JP3004041B2 - Quinoline derivatives, their preparation and use - Google Patents
Quinoline derivatives, their preparation and useInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、新規キノリン誘導体、その製法および用
途に関する。この発明の化合物は、優れたアシル−CoA:
コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害
作用を有する。ことに、この発明の化合物は、哺乳動物
においてコレステロールの腸管からの吸収を阻害し、動
脈壁でのコレステロールエステルの蓄積を抑制するの
で、高コレステロール血症、アテロール性動脈硬化症及
びこれらに起因する各種疾患（例、心筋梗塞などの虚血
性心疾患および脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害など）
の予防・治療薬として有用である。The present invention relates to a novel quinoline derivative, its production method and use. The compounds of this invention have excellent acyl-CoA:
Has cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory action. In particular, the compound of the present invention inhibits absorption of cholesterol from the intestinal tract in mammals and suppresses the accumulation of cholesterol ester in the arterial wall, and is therefore caused by hypercholesterolemia, atherosclerosis and the like. Various diseases (eg, ischemic heart disease such as myocardial infarction and cerebrovascular accident such as cerebral infarction and stroke)
It is useful as a prophylactic / therapeutic drug.
（ロ）従来の技術 特公昭55−5502号公報、イギリス特許1,387,477号明
細書には、６−クロロ−４−フェニル−３−（３−フェ
ニルウレイド）キノリン（化合物Ａ）、６−クロロ−３
−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−フェ
ニルキノリン（化合物Ｂ）及び３−（３−ベンジルウレ
イド）−6,7−ジメトキシ−４−フェニルキノリン（化
合物Ｃ）が抗潰痕作用を有すると記載されている。(B) Prior art JP-B-55-5502 and British Patent 1,387,477 disclose 6-chloro-4-phenyl-3- (3-phenylureido) quinoline (compound A) and 6-chloro-3.
-[3- (4-Chlorophenyl) ureido] -4-phenylquinoline (compound B) and 3- (3-benzylureido) -6,7-dimethoxy-4-phenylquinoline (compound C) have an anti-ulcer effect. It is described as having.
しかし、これらの化合物のACAT阻害作用、血中コレス
テロール低下作用など、動脈硬化用剤として有用な薬理
作用については何ら報告も記載もなく、その後も全く検
討されていない。従って、これらの化合物A,B,C及びそ
の類縁化合物が動脈硬化用剤として有用か否かは全く不
明であった。However, no pharmacological action such as ACAT inhibitory action, blood cholesterol lowering action, etc. useful as an arteriosclerotic agent has been reported or described, and has not been studied at all thereafter. Therefore, it was completely unknown whether these compounds A, B, C and their analogous compounds were useful as arteriosclerosis agents.
（ハ）発明が解決しようとする課題 この発明は、優れたアシル−CoA:コレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ阻害作用を有し、上記した失病の
予防・治療薬として有用な新規化合物を提供することを
主たる課題とする。さらにこの発明はそのような新規化
合物の工業的に優れた製造法および当該新規化合物を含
有する医薬として有用な組成物をも提供することを課題
とする。(C) Problems to be Solved by the Invention The main object of the present invention is to provide a novel compound which has an excellent acyl-CoA: cholesterol acyltransferase inhibitory activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for the above-mentioned disease elimination. And Another object of the present invention is to provide an industrially excellent method for producing such a novel compound and a composition containing the novel compound which is useful as a medicament.
この発明の発明者らは、上記の化合物A,B,C及びその
類縁化合物につき種々検討した結果、２位にオキソ基、
アルキル基あるいはアルコキシ基を有し、上記公報、特
許には具体的に記載されていない種々の新規化合物が強
力なACAT阻害作用を示し、動脈硬化用剤として有用なこ
とを見いだし、さらに鋭意研究を行い本発明を完成し
た。The inventors of the present invention have conducted various studies on the above compounds A, B, C and their analogs, and as a result, have found that an oxo group at the 2-position,
Various novel compounds having an alkyl group or an alkoxy group, which are not specifically described in the above-mentioned gazettes and patents, show a strong ACAT inhibitory action and are useful as arteriosclerosis agents. The present invention was completed.
（ニ）課題を解決するための手段 すなわちこの発明は （１）一般式（Ｉ） ［式中Ａ環、Ｂ環及びＣ環は置換基を有していてもよ
く、ｎまたは０または１を示し、Ｘは （R1は水素原子または低級アルキル基を示す）または （R2は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す）
を示す］で表されるキノリン誘導体またはその塩、 （２）一般式（Ｉ）で表わされるキノリン誘導体または
その塩を有効成分として含有してなるACAT阻害剤、 （３）一般式（Ｉ）で表わされる新規キノリン誘導体ま
たはその塩の製造法に関するものである。(D) Means for Solving the Problems That is, the present invention provides: (1) General formula (I) [In the formula, the A ring, the B ring and the C ring may have a substituent, and represent n or 0 or 1, and X is (R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or (R 2 represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group)
A) a quinoline derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof; (2) an ACAT inhibitor comprising the quinoline derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient; The present invention relates to a method for producing the novel quinoline derivative or a salt thereof.
一般式（Ｉ）中Ｘは または で表される。かかるR1,R2で示される低級アルキル基と
しては、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のものが含
まれる。その具体例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなどが挙げられる。X in the general formula (I) Or It is represented by The lower alkyl group represented by R 1 and R 2 includes a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
R2で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜
６の直鎖状または分枝状のものが含まれる。その具体例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ
る。The lower alkoxy group represented by R 2 has 1 to 1 carbon atoms.
6 linear or branched ones. Specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, ter
t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy,
Neopentyloxy, hexyloxy and the like can be mentioned.
ｎは０または１を示すが、ｎは０である場合の方がよ
り好ましい。n represents 0 or 1, and it is more preferable that n is 0.
Ａ環、Ｂ環及びＣ環は、置換基を有してもよいフェニ
ル核である。その置換基の例としては、ハロゲン、ハロ
ゲン化されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン化さ
れていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよい低級アルキルチオ基、ニトロ基、エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基、水酸基、C1-4アシルオ
キシ基（たとえばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニ
ルオキシ等）、C1-3アシル基（たとえばオルミル、アセ
チル、プロピオニル基）等が挙げられる。このような置
換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素がある。ハロゲン化されていてもよい低級
アルキル基としては、上記の低級アルキル及びこれらの
ハロゲン原子２〜５個の置換したもの等がある。その具
体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペン
タフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプ
ロピル、イソプロピル、２−トリフルオロメチルエチ
ル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、
４−トリフルオロメチルブチル、ヘキシル、6,6,6−ト
リフルオロヘキシル、５−トリフルオロメチルペンチル
などが挙げられる。ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキル
チオ基としては、たとえば上記低級アルキル基またはハ
ロゲン化された低級アルキル基と、それぞれ酸素原子及
び硫黄原子とが結合してできるハロゲン化されていても
よい低級アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい低級
アルキルチオ基が挙げられる。また、エステル化されて
いてもよいカルボキシル基としては、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
など炭素数１〜６のアルキルでエステル化されたカルボ
キシル基等が挙げられる。Rings A, B and C are phenyl nuclei which may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen, a lower alkyl group which may be halogenated, a lower alkoxy group which may be halogenated, a lower alkylthio group which may be halogenated, a nitro group, and an esterified group. Carboxyl group, hydroxyl group, C 1-4 acyloxy group (for example, formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, 2-methylpropionyloxy, etc.), C 1-3 acyl group (for example, oryl, acetyl, propionyl group), etc. Is mentioned. Examples of halogen as such a substituent include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples of the lower alkyl group which may be halogenated include the above-mentioned lower alkyl groups and those substituted with 2 to 5 halogen atoms. Specific examples thereof include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl,
2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, 2-trifluoromethylethyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl,
4-trifluoromethylbutyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl, 5-trifluoromethylpentyl and the like. The lower alkoxy which may be halogenated and the lower alkylthio group which may be halogenated include, for example, the lower alkyl group or the halogenated lower alkyl group which is bonded to an oxygen atom and a sulfur atom, respectively. Examples include a lower alkoxy which may be halogenated and a lower alkylthio group which may be halogenated. Further, as the carboxyl group which may be esterified, for example, methyl,
Examples thereof include a carboxyl group esterified with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
かかるＡ環、Ｂ環、Ｃ環の置換基は、それぞれの環の
いずれの位置に置換していてもよく、かつそれぞれ同一
または異なって１〜４個置換していてもよいが、中でも
特に好ましい位置としては、Ａ環の場合、キノリン骨格
の６位、７位および／または８位であり、Ｂ環の場合は
２位であり、Ｃ環の場合は２位、４位および／または６
位である。The substituents on the A ring, the B ring and the C ring may be substituted at any position of each ring, and may be substituted with 1 to 4 identical or different substituents, but among them, particularly preferred The position is position 6, position 7 and / or position 8 of the quinoline skeleton in the case of ring A, position 2 in the case of ring B, position 2, position 4 and / or position 6 in the case of ring C.
Rank.
一般式（Ｉ）の化合物は、特にＸが であるとき、酸（例えば、塩酸など無機酸またはベンゼ
ンスルホン酸などの有機酸）との塩、または、カルボキ
シル基のような酸性基を含むとき、無機塩基との塩（例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩）を形成することがで
きる。これらの塩は、薬理学的に許容しうる塩であるの
が好ましい。The compound of the general formula (I) is preferably such that X is And a salt with an acid (eg, an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as benzenesulfonic acid), or a salt with an inorganic base when containing an acidic group such as a carboxyl group (eg, sodium salt, potassium Salt). Preferably, these salts are pharmacologically acceptable salts.
一般式（Ｉ）で表わされるキノリン誘導体は、例えば
一般式（II） で表わされる化合物またはその塩と一般式（III） で表わされる化合物またはその塩とを反応させる［上記
式（II）、（III）中Q1、Q2はそれぞれ異なって−NH2ま
たは−NCOを示す］ことにより製造することができる。The quinoline derivative represented by the general formula (I) is, for example, a compound represented by the general formula (II) Or a salt thereof and a compound represented by the general formula (III) [Wherein Q 1 and Q 2 in the above formulas (II) and (III) are different from each other and represent —NH 2 or —NCO].
一般式（II）および（III）において、Ｘが であるときまたはQ1あるいはQ2が−NH2であるとき、上
記一般式（Ｉ）の塩と同様の塩を形成する。記載を簡略
化するために以下のこの発明の説明において、化合物
（Ｉ）、化合物（II）および化合物（III）の記載は、
それぞれの化合物が塩である場合も含むものとする。上
記の方法は、化合物（II）、（III）のうちどちらか一
方がアミンのとき他方はイソシアネートを用い、両者を
反応させることにより行われる。本反応は通常、適宜の
溶媒中で行われる。使用される溶媒は反応に悪影響を与
えないものであればいかなるものでもよく、例えばエチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ピリジン、
N,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応は
通常約０℃〜150℃、好ましくは約15℃〜120℃で行われ
る。イソシアネートの使用量はアミンに対し通常約１〜
５当量、好ましくは約１〜３当量である。反応時間は、
用いられるげ量、溶媒、反応温度等によりことなるが、
通常５分〜48時間、好ましくは15分〜20時間である。In the general formulas (II) and (III), X is Or when Q 1 or Q 2 is —NH 2 , a salt similar to the salt of the above general formula (I) is formed. In order to simplify the description, in the following description of the present invention, description of compound (I), compound (II) and compound (III) is as follows:
This includes the case where each compound is a salt. The above method is carried out by reacting one of the compounds (II) and (III) with an isocyanate and the other using an isocyanate. This reaction is usually performed in an appropriate solvent. The solvent used may be any solvent as long as it does not adversely affect the reaction, for example, ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. , Methyl acetate, esters such as ethyl acetate, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, pyridine,
N, N-dimethylformamide and the like are used. The reaction is usually carried out at about 0 ° C to 150 ° C, preferably about 15 ° C to 120 ° C. The amount of isocyanate used is usually about 1 to amine.
5 equivalents, preferably about 1 to 3 equivalents. The reaction time is
Depending on the amount used, solvent, reaction temperature, etc.,
It is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 15 minutes to 20 hours.
上記の方法で製造した化合物（Ｉ）中、A,BまたはＣ
環に低級アルコキシ基を含む場合、必要によりこれを例
えば三臭化ホウ素などと反応させることにより、水酸基
に変換することもできる。本反応は通常溶媒（例、ジク
ロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、ト
ルエンなど）中約−20℃〜80℃、好ましくは約０℃〜30
℃で行われ、三臭化ホウ素の使用量は低級アルコキシ基
１個に対し、約１〜10当量好ましくは約１〜５当量であ
る。In the compound (I) produced by the above method, A, B or C
When the ring contains a lower alkoxy group, it can be converted to a hydroxyl group by reacting it with, for example, boron tribromide, if necessary. This reaction is usually carried out in a solvent (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, etc.) at about -20 ° C to 80 ° C, preferably at about 0 ° C to 30 ° C.
C., and the amount of boron tribromide used is about 1-10 equivalents, preferably about 1-5 equivalents, per lower alkoxy group.
上記の方法で製造した化合物（Ｉ）中、A,BまたはＣ
環にエステル化されたカルボキシル基またはアシルオキ
シ基を含む場合、必要によりこれらを加水分解すること
によりそれぞれカルボキシル基または水酸基に変換する
ことができる。本加水分解反応は通常溶媒（例、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類な
ど）の存在下に例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類
金属の水酸化物を用いて行うことができる。反応温度は
約０℃〜100℃、好ましくは約20℃〜80℃である。In the compound (I) produced by the above method, A, B or C
When the ring contains a carboxyl group or an acyloxy group esterified, these can be converted to a carboxyl group or a hydroxyl group, respectively, by hydrolyzing them, if necessary. In the present hydrolysis reaction, a hydroxide of an alkali or alkaline earth metal such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or the like is usually added in the presence of a solvent (eg, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol). It can be performed using: The reaction temperature is about 0 ° C to 100 ° C, preferably about 20 ° C to 80 ° C.
また、上記の方法で製造した化合物（Ｉ）中、A,Bま
たはＣ環に水酸基を含む場合、必要によりこれをアルキ
ル化またはアシル化反応することにより、それぞれアル
コキシまたはアシルオキシ基に変換することができる。
アルキル化反応は、溶媒（例、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジメトキシエタン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトン、N,N−ジメチルホルムア
ミドなど）中、塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下
に、置換基を有していてもよいアルカンのハライド
（例、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エ
ステルまたはスルホン酸エステル（例、メタンスルホネ
ート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネー
トなど）などのアルキル化剤を反応させることにより行
われる。反応温度は通常−10℃〜100℃、好ましくは約
０℃〜80℃である。これらアルキル化剤の使用量は原料
フェノール性誘導体に対し約１〜２当量、好ましくは約
１〜1.5当量である。Further, in the compound (I) produced by the above method, when a hydroxyl group is contained in the ring A, B or C, it can be converted to an alkoxy or acyloxy group by an alkylation or acylation reaction, if necessary. it can.
The alkylation reaction is carried out in a solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, acetone, N, N-dimethylformamide, etc.) in a base (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, hydroxide). An optionally substituted alkane halide (eg, chloride, bromide, iodide, etc.), sulfate or sulfonate (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate) in the presence of sodium or the like The reaction is carried out by reacting an alkylating agent such as The reaction temperature is usually -10C to 100C, preferably about 0C to 80C. The amount of the alkylating agent to be used is about 1-2 equivalents, preferably about 1-1.5 equivalents, relative to the starting phenolic derivative.
アシル化反応は所望のカルボン酸またはその反応性誘
導体を反応させることにより行われる。反応性誘導体を
用いる場合、本反応はその種類、原料フェノール性誘導
体の種類によっても異なるが、通常溶媒（例、ベンゼ
ン、トルエン、エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンなど）中行
われ、反応促進のため適宜の塩基（例、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンな
ど）を加えることもできる。かかる反応性誘導体として
は、酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド（例、クロリ
ド、ブロミド）などが用いられる。反応温度は通常約０
℃〜150℃、好ましくは約10℃〜100℃である。The acylation reaction is performed by reacting a desired carboxylic acid or a reactive derivative thereof. When a reactive derivative is used, this reaction differs depending on the type of the raw material and the type of the starting phenolic derivative, but usually a solvent (eg, benzene, toluene, ethyl ether, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, N, N -Dimethylformamide, pyridine and the like, and an appropriate base (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, triethylamine, pyridine and the like) can be added to promote the reaction. As such a reactive derivative, an acid anhydride, a mixed acid anhydride, an acid halide (eg, chloride, bromide) and the like are used. The reaction temperature is usually about 0
C. to 150.degree. C., preferably about 10.degree.
以上の方法で得られるこの発明の化合物（Ｉ）は、そ
れ自体公知の分離精製手段（例、濃縮、溶媒抽出、カラ
ムクロマトグラフィー、再結晶など）を用いることによ
り、精製、採取することができる。The compound (I) of the present invention obtained by the above method can be purified and collected by using a separation and purification means known per se (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.). .
この発明の化合物（Ｉ）は優れたアシル−CoA:コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害作用
を有し、かつ低毒性である。ACATは細胞内でのコレステ
ロールの高級脂肪酸エステル化に関わる酵素で、小腸に
おけるコレステロールの吸収及び細胞内でのコレステロ
ールエステルの蓄積に重要な役割を果たしていることが
知られている。従って、ACAT阻害剤は、食事性コレステ
ロールの腸管からの吸収を阻害し、血中コレステロール
値の上昇を抑制するとともに、動脈硬化巣における細胞
内コレステロールエステルの蓄積を抑え、粥状硬化の進
展を妨げることができる。この発明の化合物（Ｉ）は、
従って哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウ
サギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ザル、ヒトな
ど）における高コレステロール血症、アテロール性動脈
硬化症及びこれらに起因する疾患（例、心筋梗塞などの
虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中などの脳血管障害な
ど）に対する安全な予防・治療剤として有用である。The compound (I) of the present invention has excellent acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory action and low toxicity. ACAT is an enzyme involved in higher fatty acid esterification of cholesterol in cells and is known to play an important role in cholesterol absorption in the small intestine and cholesterol ester accumulation in cells. Therefore, ACAT inhibitors inhibit the absorption of dietary cholesterol from the intestinal tract, suppress the rise of blood cholesterol level, suppress the accumulation of intracellular cholesterol ester in atherosclerotic lesions, and prevent the progression of atherosclerosis be able to. Compound (I) of the present invention
Accordingly, hypercholesterolemia, atherosclerosis, and diseases caused by these (eg, myocardium) in mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, horses, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) It is useful as a safe prophylactic / therapeutic agent for ischemic heart disease such as infarction and cerebrovascular disorder such as cerebral infarction and stroke.
かくして、この発明の１つの観点によれば、この発明
の化合物（Ｉ）またはその塩（ことに医薬的に受容な
塩）を有効成分として含有することからなるACAT阻害剤
が提供される。Thus, according to one aspect of the present invention, there is provided an ACAT inhibitor comprising the compound (I) of the present invention or a salt thereof (particularly a pharmaceutically acceptable salt) as an active ingredient.
この発明のACAT阻害剤は、有効成分と、適当な薬理学
的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とからな
る。これらの剤の例としては、乳糖、澱粉及び水があ
る。この発明のACAT阻害剤は、経口投与用の製剤（例、
粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤など）または非経口投与
用の製剤（例、注射剤）として用いられる。これらの製
剤は、当該分野で公知の技術を利用して容易に製造する
ことができる。The ACAT inhibitor of the present invention comprises an active ingredient and a suitable pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent. Examples of these agents are lactose, starch and water. The ACAT inhibitor of the present invention is a preparation for oral administration (eg,
Powder, granules, tablets, capsules, etc.) or a preparation for parenteral administration (eg, injection). These preparations can be easily produced by using techniques known in the art.
この発明のACAT阻害剤をコレステロールの吸収阻害の
目的に使用するときは経口的に投与することがより好ま
しい。When the ACAT inhibitor of the present invention is used for the purpose of inhibiting cholesterol absorption, it is more preferably administered orally.
投与量は化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年
令などによっても異なるが、例えば成人の高コレステロ
ール血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重1k
gあたり約0.005〜50mg、好ましくは約0.05〜10mg、さら
に好ましくは約0.2〜4mgで、この量を１日１〜３回に分
割投与するのが好ましい。The dose varies depending on the type of compound, administration route, symptoms, age of the patient, and the like. For example, when administered orally to an adult hypercholesterolemia patient, the daily dose is 1k body weight
It is preferable to administer this amount in about 0.005 to 50 mg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg per g, in 1 to 3 times a day.
この発明の化合物（Ｉ）を製造するための原料キノリ
ン化合物（II）は自体公知の方法により製造しうるが、
例えばつぎのようにして工業的に有利に製造することが
できる。下記する化合物は化合物（Ｉ）、（II）、（II
I）と同様に所望により塩であってもよい。The starting quinoline compound (II) for producing the compound (I) of the present invention can be produced by a method known per se,
For example, it can be produced industrially advantageously as follows. The following compounds are compounds (I), (II), (II
As in the case of I), it may be a salt, if desired.
［Ａ法］ ［式中R3は低級アルキル基を、他の記号は前記と同意義
を示す］ 化合物（IV）中のR3で示される低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど
炭素数１〜５のものが挙げられる。[Method A] [Wherein R 3 is a lower alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above] Examples of the lower alkyl group represented by R 3 in compound (IV) include methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Examples thereof include those having 1 to 5 carbon atoms such as butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
本法では、まずキノリン−３−カルボン酸エステルを
加水分解してカルボン酸（Ｖ）とした後、これをアジド
化後加熱することにより３−イソシアナト誘導体（II
a）とする。（IV）の加水分解反応は、通常溶媒（例、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類など）の存在下に、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどのア
ルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行う
ことができる。反応温度は約０℃〜100℃、好ましくは
約20℃〜80℃である。アルカリの使用量はIVに対し約１
〜５当量である。つぎにカルボン酸を酸アジドに変換す
る方法は文献上種々知られており、本法の化合物（Ｖ）
に対してそのいずれの方法も応用することができる。例
えばアジド化剤としてジフェニルホスホリルアジド（DP
PA）などを用いることにより（Ｖ）の酸アジドを製造す
ることができる。本反応は通常、反応に不活性な溶媒、
例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ピ
リジン、N,N−ジメチルホルムアミドなど中で行うこと
ができる。また塩基（例、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下に反応
を進めてもよい。反応温度は通常約０℃〜200℃、好ま
しくは約10℃〜100℃である。DPPAの使用量は（Ｖ）に
対し通常約１〜２当量、好ましくは約１〜1.5当量であ
る。生成した酸アジドは自体公知の手段により単離精製
することもできるが、通常単離することなくそのまま反
応液を加熱し、イソシアナト体（II a）に変換する。こ
の変換反応はアジド化に用いたと同様の溶媒を用いるの
がよく、通常約60℃〜200℃、好ましくは約60℃〜150℃
に加熱することにより行われる。得られる（II a）は自
体公知の手段で単離するか、または単離することなく、
本発明の化合物（Ｉ）を製造するための原料とすること
ができ、また他の原料である３−アミノ体（II b）を製
造するための原料とすることができる。In this method, first, a quinoline-3-carboxylic acid ester is hydrolyzed to a carboxylic acid (V), which is then azido-formed and then heated to give a 3-isocyanato derivative (II).
a). The hydrolysis reaction of (IV) is usually carried out with a solvent (eg,
In the presence of alcohols such as methanol, ethanol and propanol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane) in the presence of alkali or alkaline earth metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide. It can be performed using an object. The reaction temperature is about 0 ° C to 100 ° C, preferably about 20 ° C to 80 ° C. The amount of alkali used is about 1 per IV
~ 5 equivalents. Next, various methods for converting a carboxylic acid into an acid azide are known in the literature, and the compound (V) of the present method is used.
Any of these methods can be applied. For example, diphenylphosphoryl azide (DP
By using (PA) or the like, the acid azide (V) can be produced. This reaction is usually a solvent inert to the reaction,
For example, ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; and pyridine , N, N-dimethylformamide and the like. The reaction may be carried out in the presence of a base (eg, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, etc.). The reaction temperature is usually about 0 ° C to 200 ° C, preferably about 10 ° C to 100 ° C. The amount of DPPA to be used is generally about 1-2 equivalents, preferably about 1-1.5 equivalents, relative to (V). The produced acid azide can be isolated and purified by a method known per se. However, the reaction solution is generally heated without isolation to convert it into the isocyanate form (IIa). This conversion reaction may use the same solvent as that used for the azidation, usually about 60 ° C to 200 ° C, preferably about 60 ° C to 150 ° C.
This is done by heating to. The obtained (IIa) is isolated by a method known per se or without isolation.
It can be used as a raw material for producing the compound (I) of the present invention, or as a raw material for producing another 3-amino compound (IIb) as a raw material.
すなわち、（II a）を加水分解することによりアミノ
体（II b）とすることができる。本加水分解反応は通常
溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類などのほか、（Ｖ）の
アジド化に用いられる溶媒など）中、アルカリ（例、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムな
ど）を用いて行うことができる。反応温度は０℃〜150
℃、好ましくは約10℃〜100℃、アルカリの使用量は（I
I a）に対し約１〜５当量である。That is, the amino form (IIb) can be obtained by hydrolyzing (IIa). This hydrolysis reaction is usually carried out in a solvent (eg, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, etc., ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc., and a solvent used for azidation of (V)) in an alkali ( For example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, etc.). Reaction temperature is 0 ° C ~ 150
℃, preferably about 10 ℃ ~ 100 ℃, the amount of alkali used is (I
It is about 1 to 5 equivalents to Ia).
なお、化合物（II b）は米国特許3202661号明細書に
記載の方法で製造することもできる。Compound (IIb) can also be produced by the method described in US Pat. No. 3,206,661.
化合物（IV）は例えばつぎのようにして製造すること
ができる。Compound (IV) can be produced, for example, as follows.
［Ｂ法］ ［式中の記号は前記と同意義を示す］ ［Ｃ法］ ［式中R2aは低級アルキル基を、他の記号は前記と同意
義を示す］ ［Ｄ法］ ［式中R1aは低級アルキル基を、Ｙは脱離基を示し、他
の記号は前記と同意義を示す］ ［Ｅ法］ ［式中R1aは前記と同意義を示す］ 上記式中R1a,R2aで示される低級アルキル基はそれぞ
れR1,R2について述べたと同様の低級アルキル基を示
す。またＹで示される脱離基としては、例えばハロゲン
（例、塩基、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニルオキ
シ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トリエンスルホニルオキシな
ど）、アルコキシスルホニルオキシ基（例、メトキシス
ルホニルオキシ、エトキシスルホニルオキシなど）が用
いられる。[Method B] [The symbols in the formula are as defined above.] [Method C] [Wherein R 2a represents a lower alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above] [Method D] [Wherein R 1a represents a lower alkyl group, Y represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above] [Method E] [In the formula, R 1a has the same meaning as described above.] In the above formula, the lower alkyl groups represented by R 1a and R 2a represent the same lower alkyl groups as described for R 1 and R 2 respectively. Examples of the leaving group represented by Y include, for example, halogen (eg, base, bromine, iodine), alkylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.), arylsulfonyloxy (eg, benzenesulfonyloxy, p-trienesulfonyloxy, etc.) and an alkoxysulfonyloxy group (eg, methoxysulfonyloxy, ethoxysulfonyloxy, etc.) are used.
［Ｂ法］ まず、２−アミノベンゾフェノン誘導体（VI）とマロ
ン酸ジエステル（VII）を反応させるか、（VI）を化合
物（VIII）と反応させ、ついで塩基を用い脱水閉環させ
ることにより（IV a）を製造することができる。（VI）
と（VII）から（IV a）を製造する場合は通常無溶媒で
加熱することにより行われ、この際ピペリジン、ピロリ
ジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に行うこと
が好ましい。反応温度は通常約100℃〜200℃、好ましく
は約130〜170℃である。（VII）の使用量は（VI）に対
し約１〜５当量、好ましくは約１〜３当量、塩基の使用
量は（VI）に対し約0.1〜１当量である。（VI）と（VII
I）との反応は通常溶媒（例、エチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ピ
リジン、ジメチルホルムアミドなど）中、必要により塩
基（例、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなど）及び水の存在下に行われる。化合物（VIII）の
使用量は（VI）に対し約１〜５当量、好ましくは約１〜
２当量、塩基の使用量は（VI）に対し１〜５当量、好ま
しくは約１〜２当量である。反応温度は通常約０℃〜10
0℃、好ましくは約０℃〜60℃である。本反応では式 ［式中、記号は前記と同意義を示す］ で表わされる化合物（XIV）が生成するので、これを単
離するかまたは単離することなく塩基を用いて閉環し化
合物（IV a）を製造する。本閉環反応は通常溶媒（例、
ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンなど）中で行われる。塩
基としては例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、ピペリジン、ピロ
リジン、トリエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ［4,
3,0］ノン−５−エン（DBN）,1,8−ジアザヒビシクロ
［5,4,0］−７−ウンデセン（DBU）,1,4−ジアザビシク
ロ［2,2,2］オクタン（DABCO）などが用いられる。反応
温度は用いる塩基の種類により異なるが、通常約０℃〜
200℃、好ましくは約20℃〜150℃である。塩基の使用量
は化合物（XIV）に対し約0.1〜２当量、好ましくは約0.
1〜1.5当量である。さらに必要により反応促進のため
に、反応系に生成する水をDean−Stark（ディーン−ス
ターク）装置を用いて除去しながら行うこともできる。[Method B] First, a 2-aminobenzophenone derivative (VI) is reacted with a malonic acid diester (VII) or (VI) is reacted with a compound (VIII), followed by dehydration and ring closure using a base (IVa ) Can be manufactured. (VI)
The production of (IVa) from (VII) and (VII) is usually carried out by heating without a solvent, and in this case, it is preferably carried out in the presence of a base such as piperidine, pyrrolidine or triethylamine. The reaction temperature is usually about 100-200 ° C, preferably about 130-170 ° C. The amount of (VII) used is about 1 to 5 equivalents, preferably about 1 to 3 equivalents to (VI), and the amount of base used is about 0.1 to 1 equivalent to (VI). (VI) and (VII
The reaction with I) is usually carried out with a solvent (eg, ethers such as ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate and ethyl acetate;
Bases (eg, triethylamine, pyridine, potassium carbonate, etc.) in halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, pyridine, dimethylformamide and the like.
(Sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, etc.) and water. The amount of compound (VIII) to be used is about 1-5 equivalents, preferably about 1-5 equivalents, relative to (VI).
The use amount of 2 equivalents and the base is 1 to 5 equivalents, preferably about 1 to 2 equivalents to (VI). The reaction temperature is usually about 0 ° C to 10 ° C.
0 ° C., preferably about 0 ° C. to 60 ° C. In this reaction, the formula [Wherein the symbols have the same meanings as described above], the compound (XIV) represented by the formula (I) is produced, and the compound (IVa) is produced by isolating the compound (XIV) or cyclizing it with a base without isolation. I do. This ring closure reaction is usually carried out with a solvent (eg,
Benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran,
Dioxane, dimethoxyethane, etc.). As the base, for example, potassium t-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, piperidine, pyrrolidine, triethylamine, 1,5-diazabicyclo [4,
3,0] Non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), etc. Is used. The reaction temperature varies depending on the type of the base used, but is usually about 0 ° C.
200 ° C., preferably about 20 ° C. to 150 ° C. The amount of the base to be used is about 0.1-2 equivalents, preferably about 0.1 equivalent, relative to compound (XIV).
1 to 1.5 equivalents. Further, if necessary, in order to promote the reaction, the reaction can be carried out while removing water generated in the reaction system using a Dean-Stark apparatus.
［Ｃ法］ 本反応では化合物（IX）とアシル酢酸エステル（Ｘ）
とを反応させ化合物（IV b）を製造する。本反応は通常
溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸などの有機酸類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなど）中、酸触媒の存在下に行われる。
しかし、溶媒なしに化合物（IX）と化合物（Ｘ）を酸触
媒の存在下に反応させてもよい。酸触媒としては、塩
酸、硫酸、リン酸などの鉱酸類、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温
度は通常10℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃であり、
化合物（Ｘ）の使用量は化合物（IX）に対し１〜10当
量、好ましくは約１〜３当量である。酸触媒の使用量は
通常化合物（IX）に対し0.001〜２当量、好ましくは0.0
1〜１当量である。[Method C] In this reaction, compound (IX) and acyl acetate (X)
To produce compound (IVb). This reaction is usually carried out in a solvent (eg, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane, organic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide). It is performed in the presence of a catalyst.
However, compound (IX) and compound (X) may be reacted in the presence of an acid catalyst without a solvent. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid. The reaction temperature is usually 10 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C,
The amount of compound (X) to be used is 1 to 10 equivalents, preferably about 1 to 3 equivalents, relative to compound (IX). The amount of the acid catalyst to be used is generally 0.001-2 equivalents, preferably 0.02 equivalents, relative to compound (IX).
1 to 1 equivalent.
［Ｄ法］ 本法ではまず化合物（IV c）を化合物（XI）を用いて
アルキル化することによりＮ−アルキル体（IV d）およ
び／または０−アルキル体（IV e）を製造する。本反応
は通常溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなど）中、塩基の存在下に行われる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどが用いられる。本反応ではまず
化合物（IV c）の溶媒中に塩基を加え、化合物（IV c）
との塩を形成させた後化合物（XI）を反応させるか、あ
るいは塩基と化合物（XI）を同時に存在させて反応を行
ってもよい。通常本反応では化合物（IV d）と化合物
（IV e）との混合物が生成するので、これらを再結晶あ
るいはクロマトグラフィーによりそれぞれ分離して使用
することができる。また化合物（IV c）の種類あるいは
反応条件によってどちらか一方が優先的に生成すること
もある。反応温度は通常約０℃〜150℃、好ましくは約1
0℃〜60℃、塩基及び化合物（XI）の使用量は化合物（I
V c）に対してそれぞれ通常１〜３当量、好ましくは１
〜1.5当量である。[Method D] In this method, first, an N-alkyl compound (IVd) and / or a 0-alkyl compound (IVe) are produced by alkylating compound (IVc) with compound (XI). This reaction is usually performed in a solvent (eg, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like) in the presence of a base.
As the base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium amide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like are used. In this reaction, first, a base is added to the solvent of the compound (IVc) to give the compound (IVc).
The compound (XI) may be reacted after forming a salt with the compound, or the reaction may be carried out in the presence of the base and the compound (XI) simultaneously. Usually, in this reaction, a mixture of the compound (IVd) and the compound (IVe) is produced, and these can be used by being separated from each other by recrystallization or chromatography. Either one may be preferentially formed depending on the type of the compound (IVc) or the reaction conditions. The reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C, preferably about 1 ° C.
0 ° C. to 60 ° C., the amount of the base and the compound (XI) used is the amount of the compound (I
Each is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to V c).
~ 1.5 equivalents.
また化合物（IV c）をクロル化剤と反応させて化合物
（XI）とし、これをアルコール（XII）とを反応させて
化合物（IV e）とすることもできる。化合物（IV c）の
クロル化剤としては例えば塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、五塩化リンなどが用いられ、とりわけ
オキシ塩化リンが好ましい。本反応は通常無溶媒で化合
物（IV c）とクロル化剤とを約50℃〜150℃、好ましく
は約70℃〜120℃に加熱することにより行われるが、必
要により不活性溶媒（例、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなど）中で行ってもよく、反応を促進
させるため、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミドな
どの存在下に行ってもよい。クロル化剤の使用量は通常
化合物（IV c）に対し１〜50当量、好ましくは１〜20当
量である。得られた化合物（XI）は単離精製することも
できるが、精製することなく化合物（XII）と反応させ
て化合物（IV e）とすることもできる。化合物（XI）と
化合物（XII）との反応は塩基の存在下に行うのが好ま
しく、本塩基としてはR1aOHと金属とのアルコキシドの
形で用いるのが好ましい。かかるアルコキシドを形成す
る金属としては例えばナトリウム、カリウムなどが用い
られる。金属アルコキシドの使用量は化合物（XI）に対
し通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。反応
温度は通常約20℃〜120℃、好ましくは約50℃〜100℃で
ある。また溶媒としては化合物（XII）自身を用いるの
が好ましい。Further, compound (IVc) can be reacted with a chlorinating agent to give compound (XI), and this can be reacted with alcohol (XII) to give compound (IVe). As a chlorinating agent for the compound (IVc), for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like are used, and phosphorus oxychloride is particularly preferable. This reaction is usually carried out without solvent by heating the compound (IVc) and the chlorinating agent to about 50 ° C to 150 ° C, preferably about 70 ° C to 120 ° C. If necessary, an inert solvent (eg, (Chloroform, benzene, toluene, xylene, etc.), or in the presence of pyridine, N, N-dimethylformamide, etc. to promote the reaction. The amount of the chlorinating agent to be used is generally 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (IVc). The obtained compound (XI) can be isolated and purified, but can also be reacted with compound (XII) without purification to obtain compound (IVe). The reaction between compound (XI) and compound (XII) is preferably carried out in the presence of a base, and the base is preferably used in the form of an alkoxide of R 1a OH and a metal. As a metal forming such an alkoxide, for example, sodium, potassium and the like are used. The amount of the metal alkoxide to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (XI). The reaction temperature is usually about 20 ° C to 120 ° C, preferably about 50 ° C to 100 ° C. It is preferable to use the compound (XII) itself as a solvent.
［Ｅ法］ 本法では化合物（IV c）にトリアルキルオキソニウム
フルオロボレート（XIII）を反応させて化合物（IV e）
を製造することができる。本反応は通常溶媒（例、ジク
ロルメタン、クロロホルムなど）中、約０℃〜60℃、好
ましくは約15℃〜40℃で行うことができる。化合物（XI
II）の使用量は化合物（IV c）に対し通常１〜10モル、
好ましくは１〜３モルである。[Method E] In this method, compound (IVe) is reacted with compound (IVc) and trialkyloxonium fluoroborate (XIII).
Can be manufactured. This reaction can be carried out usually in a solvent (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) at about 0 ° C to 60 ° C, preferably at about 15 ° C to 40 ° C. Compound (XI
The amount of II) to be used is generally 1 to 10 mol, based on compound (IV c),
Preferably it is 1-3 mol.
（ホ）作用 以下にこの発明の化合物（Ｉ）またはその塩の薬理試
験の結果を示す。(E) Action The results of the pharmacological test of compound (I) of the present invention or a salt thereof are shown below.
アシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ACAT）阻害作用。Acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory action.
［実験法］ 酵素標本ACATはハイデル［Heider］らのジャーナル
オブ リピット リサーチ［Journal of Lipid Researc
h］,24巻,1127頁（1982年）に記載の方法に従って、20
時間絶食させた６週齢雄性スプレイグードウリイ［Spra
gue−Dawley］ラットの小腸粘膜ミクロゾーム画分から
調製した。[Experimental method] Enzyme specimen ACAT is a journal of Heidel et al.
Journal of Lipid Researc
h], vol. 24, p. 1127 (1982).
6-week-old male sprayed gourd wool [Spra
gue-Dawley] from the microsomal fraction of the rat small intestinal mucosa.
ACAT活性はヘルゲルード［Helgerud］らの方法（ジャ
ーナル オブ リピット リサーチ,22巻,271頁,1981
年）に従って、［１−14C］オレオイル−CoAと内因性コ
レステロールからのラベル化コレステロールエステルの
生成量を測定することによって算出した。ACAT activity was measured by the method of Helgerud et al. (Journal of Research, 22, 271, 1981).
Accordance year) were calculated by measuring the production amount of labeled cholesterol ester from [1- 14 C] oleoyl -CoA and endogenous cholesterol.
［結 果］ 表１には被験化合物を10-6M添加したときのラベル化
コレステロールエステル生成阻害率（％）をACAT阻害作
用の指標として示す。また複数濃度での阻害率をプロッ
トすることにより求めた50％阻害濃度（IC50）を示す。[Results] Table 1 shows the inhibitory rate (%) of labeled cholesterol ester formation when a test compound was added at 10 -6 M as an index of ACAT inhibitory action. In addition, the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) obtained by plotting the inhibition rate at a plurality of concentrations is shown.
この表１は、キノリン誘導体（Ｉ）またはその塩が優
れたACAT阻害作用を有していることを明らかに立証して
いる。 This Table 1 clearly demonstrates that the quinoline derivative (I) or a salt thereof has an excellent ACAT inhibitory action.
2.コレステロール負荷ラットにおける血漿コレステロー
ル低下作用 ［実験法］ ７週齢の雄性スプレイグードウリー［Sprague Dawle
y］ラットを体重でグループ分けした後、１％コレステ
ロール食（0.5％コール酸及び５％オリーブ油を含む）
に、0.0003％の被験化合物を加え、７日間飼育した。飽
食状態で午前8:30〜10:00の間に採血し、血漿コレステ
ロール値を酵素的に測定した。化合物の摂取量は摂餌量
から計算して求めた。2. Plasma cholesterol-lowering effect in cholesterol-loaded rats [Experimental method] Male Sprague-Dawle, 7 weeks old [Sprague Dawle
y] 1% cholesterol diet (containing 0.5% cholic acid and 5% olive oil) after grouping rats by body weight
Was added with 0.0003% of a test compound, and reared for 7 days. Blood was collected between 8:30 and 10:00 in the fed state and plasma cholesterol levels were measured enzymatically. The intake of the compound was calculated from the food intake.
［結 果］ 表２に示すように、被検化合物はコレステロール負荷
時の血漿コレステロールを有意に低下した。[Results] As shown in Table 2, the test compound significantly reduced plasma cholesterol during cholesterol loading.
この表２は、キノリン誘導体（Ｉ）またはその塩が優
れた血漿コレステロール低下作用を有していることを明
らかに立証している。 This Table 2 clearly demonstrates that the quinoline derivative (I) or a salt thereof has an excellent plasma cholesterol lowering effect.
（ヘ）実施例 次に、参考例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるべ
きものではない。(F) Examples Next, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention should not be limited to these Examples.
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける
溶出はTLC（Thin Layer Chromatograwphy,薄層クロマト
グラフィー）による観察下に行われた。TLC観察におい
ては、TLCプレートとしてメルク（Merck）社製のシリカ
ゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムグマトグラフィ
ーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV
検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク
社製のシリカゲル60（70〜230メッシュ）を用いた。Elution in column chromatography in Reference Examples and Examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatograwphy, thin layer chromatography). In the TLC observation, silica gel 60F 254 manufactured by Merck was used as a TLC plate, the solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent, and UV was used as a detection method.
A detector was adopted. Silica gel 60 (70-230 mesh) also manufactured by Merck was used as the silica gel for the column.
なお、実施例、参考例で用いる略号は、次のような意
義を有する。The abbreviations used in the examples and reference examples have the following meanings.
mg:ミリグラム、g:グラム、ml:ミリリーター、mp:融
点。mg: milligram, g: gram, ml: milliliter, mp: melting point.
また室温とあるのは約15〜25℃を意味する。 Room temperature means about 15 to 25 ° C.
実施例１ ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（348mg）とジフェニルホスホリルアジド（330mg）
のベンゼン（4ml）溶液中にトリエチルアミン（0.14m
l）をかき混ぜながら滴下した。さらに室温で20分、還
流下に30分かき混ぜ６−クロロ−４−（２−クロロフェ
ニル）1,2−ジヒドロ−３−イソシアナト−１−メチル
−２−オキソキノリンの溶液を得た。冷後これに2,4−
ジフルオロアニリン（0.12ml）を加え、室温で30分、還
流下に２時間かき混ぜた後、反応液を水洗、乾燥（MgSO
4）し、濃縮した。残留物を２−プロパノールから結晶
化し、Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−キノ
リル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素（637
mg,77.4％）を得た。エタノールから再結晶することに
より無色プリズム晶を得た。mp204−206℃ 元素分析値 C23H15Cl2F2N3O2として 計算値:C,53.25;H,3.19;N,8.86 実測値:C,53.54;H,3.06;N,8.90 以下同様にして実施例２〜13に示す化合物を得た。Example 1 6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid (348 mg) and diphenylphosphoryl azide (330 mg)
Triethylamine (0.14m) in benzene (4ml) solution
l) was added dropwise with stirring. The mixture was further stirred at room temperature for 20 minutes and under reflux for 30 minutes to obtain a solution of 6-chloro-4- (2-chlorophenyl) 1,2-dihydro-3-isocyanato-1-methyl-2-oxoquinoline. After cooling, add 2,4-
Difluoroaniline (0.12 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and under reflux for 2 hours. The reaction solution was washed with water and dried (MgSO 4).
4 ) and concentrated. The residue was crystallized from 2-propanol to give N- [6-chloro-4- (2-chlorophenyl)
-1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxo-3-quinolyl] -N '-(2,4-difluorophenyl) urea (637
mg, 77.4%). Recrystallization from ethanol gave colorless prisms. mp 204-206 ° C Elemental analysis: C 23 H 15 Cl 2 F 2 N 3 O 2 Calculated: C, 53.25; H, 3.19; N, 8.86 Found: C, 53.54; H, 3.06; N, 8.90 Thus, the compounds shown in Examples 2 to 13 were obtained.
実施例２ Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,
2−ジヒドロ−１−メチル）−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチルフェニ
ル）尿素：収率76.5％.mp148−150℃ （エチルエーテルから再結晶） 元素分析値 C27H25Cl2N3O2として 計算値:C,65.59;H,5.10;N,8.50 実測値:C,65.58;H,5.11;N,8.49 実施例３ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,6,7−トリメ
チル−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率50.3％.
mp242−244℃（エタノール−クロルホルムから再結晶） 元素分析値 C25H20ClF2N3O2として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,64.14;H,4.26;N,8.88 実施例４ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,8−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率66.4％.
mp225−227℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 C25H20ClF2N3O2として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,64.22;H,4.32;N,8.99 実施例５ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,8−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）尿
素：収率63.9％.mp203−204℃（酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶） 元素分析値 C29H30ClN3O2として 計算値:C,71.37;H,6.20;N,8.61 実測値:C,71.66;H,6.46;N,8.49 実施例６ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−１−エチル−1,
2−ジヒドロ−6,8−ジメチル−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率6
5.4％.mp168−188℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 C26H22ClF2N3O2として 計算値:C,64.80;H,4.60;N,8.72 実測値:C,65.09;H,4.58;N,8.44 実施例７ Ｎ−（６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−４−フェニル−３−キノリル）−Ｎ′−（2,
4−ジフルオロフェニル）尿素：収率66.2％.mp204−206
℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 C23H16ClF2N3O2として 計算値:C,62.81;H,3.67;N,9.55 実測値:C,62.67;H,3.63;N,9.66 実施例８ Ｎ−（６−クロロ−２−エトキシ−４−フェニル−３
−キノリル）−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿
素：収率61.0％.mp238−239℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 C24H18ClF2N3O2として 計算値:C,63.51;H,4.00;N,9.26 実測値:C,63.59;H,3.89;N,9.17 実施例９ Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２
−メトキシ−３−キノリル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）尿素（1/2エタノールソルベート）：収率8
0.1％.mp217−218℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 C23H15Cl2F2N3O2・1/2C2H6Oとして 計算値:C,57.96;H,3.65;N,8.45 実測値:C,57.72;H,3.85;N,8.21 実施例10 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−［1,2−ジ
ヒドロ−1,6,7−トリメチル−４−（２−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−３−キノリル］尿素：収率79.4％.m
p225−226℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 C26H23F2N3O2として 計算値:C,69.79;H,5.18;N,9.39 実測値:C,69.74;H,5.10;N,9.36 実施例11 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−［1,2−ジ
ヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,6−ジメ
チル−２−オキソ−３−キノリル］尿素：収率83.3％.m
p231−233℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 C26H23F2N3O4として 計算値:C,65.13;H,4.83;N,8.76 実測値:C,65.22;H,4.80;N,8.77 実施例12 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−
6,8−ジメチル−３−キノリル］−Ｎ′−（2,4−ジフル
オロフェニル）尿素：収率89.5％.mp231−232℃（アセ
トンから再結晶） 画素分析値 C25H20ClF2N3O2として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,63.98;H,4.31;N,8.88 実施例13 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−2,6,8−トリメ
チル−３−キノリル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）尿素：収率86.9％.mp234−235℃（アセトンから
再結晶） 元素分析値 C25H20ClF2N3Oとして 計算値:C,66.45;H,4.46;N,9.30 実測値:C,66.43;H,4.50;N,9.23 実施例14 ３−アミノ−６−クロロ−４−フェニル−２（1H）−
キノロン（160mg）,2,4−ジフルオロフェニルイソシア
ネート（0.09ml）、無水テトライドロフラン（2ml）の
混合物を一夜室温で放置した。析出結晶をろ取し、含水
DMFから再結晶することによりＮ−（６−クロロ−1,2−
ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−３−キノリル）
−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素（185mg,73.
4％）を無色針状晶として得た。mp222−224℃ 元素分析値 C22H14ClF2N3O2として 計算値:C,62.05;H,6.31;N,9.87 実施値:C,62.02;H,3.26;N,9.78 実施例15 ４−アセトキシ−3,4−ジメトキシ安息香酸（672m
g），ジフェニルホスホリルアジド（990mg），ベンゼン
（15ml）の混合物中に、かき混ぜながらトリエチルアミ
ン（0.42ml）を滴下した。これを室温で20分、還流下に
30分かき混ぜることにより４−アセトキシ−3,5−ジメ
トキシフェニルイソシアネートのベンゼン溶液を調製し
た。これに３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−
1,6,7−トリメチル−２（1H）−キノロン（624mg）を加
え、2.5時間加熱還流した。水、炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、希塩酸、水の順に洗浄し、乾燥（MgSO4）後
濃縮した。残留物をエタノール−イソプロピルエーテル
から再結晶することにより、Ｎ−（４−アセトキシ−3,
5−ジメトキシフェニル）−Ｎ′−［４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−２−
オキソ−３−キノリル］尿素（840mg,76.4％）を結晶と
して得た。さらにアセトン−イソプロピルエーテルから
再結晶し無色針状晶を得た。mp233−234℃ 元素分析値 C29H28ClN3O6として 計算値:C,63.33;H,5.13;N,7.64 実測値:C,63.43;H,5.19;N,7.56 実施例16 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−［1,2−ジ
ヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,6−ジメ
チル−２−オキソ−３−キノリル］尿素（0.35g）のジ
クロロメタン（10ml）溶液に氷冷下かき混ぜながら三臭
化ホウ素−ジクロロメタン（1:2,1.0ml）溶液を滴下し
た。１時間氷冷下にかき混ぜた後、氷水中に加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出液は水洗乾燥（MgSO4）後溶媒を
留去してＮ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−
［1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）
−1,6−ジメチル−２−オキソ−３−キノリル］尿素を
結晶として得た。エタノールから再結晶することにより
無色針状晶を得た（0.25g,75.8％）。mp204−205℃ 元素分析値 C24H19F2N3O4として 計算値:C,63.86;H,4.24;N,9.31 実測値:C,63.59;H,4.19;N,9.24 実施例１と同様にして以下の実施例17−24に示す化合
物を得た。Example 2 N- [6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -1,
2-Dihydro-1-methyl) -2-oxo-3-quinolyl] -N '-(2-isopropyl-6-methylphenyl) urea: yield 76.5%. Mp 148-150 ° C (recrystallized from ethyl ether) analysis C 27 H 25 Cl 2 N 3 O 2 calculated: C, 65.59; H, 5.10 ; N, 8.50 Found: C, 65.58; H, 5.11 ; N, 8.49 example 3 N- [4- ( 2-chlorophenyl) -1,6,7-trimethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-quinolyl]-
N '-(2,4-difluorophenyl) urea: 50.3% yield.
mp 242-244 ° C (recrystallized from ethanol-chloroform) Elemental analysis: C 25 H 20 ClF 2 N 3 O 2 Calculated: C, 64.17; H, 4.31; N, 8.98 Found: C, 64.14; H, 4.26 N, 8.88 Example 4 N- [4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,8-trimethyl-2-oxo-3-quinolyl]-
N '-(2,4-difluorophenyl) urea: yield 66.4%.
mp 225-227 ° C (recrystallized from acetone) Elemental analysis: C 25 H 20 ClF 2 N 3 O 2 Calculated: C, 64.17; H, 4.31; N, 8.98 Found: C, 64.22; H, 4.32; N , 8.99 Example 5 N- [4- (2-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,8-trimethyl-2-oxo-3-quinolyl]-
N '-(2-isopropyl-6-methylphenyl) urea: yield 63.9%. Mp 203-204 ° C (recrystallized from ethyl acetate-hexane) Elemental analysis: C 29 H 30 ClN 3 O 2 Calculated: C, 71.37; H, 6.20; N, 8.61 Found: C, 71.66; H, 6.46; N, 8.49. Example 6 N- [4- (2-chlorophenyl) -1-ethyl-1,
2-dihydro-6,8-dimethyl-2-oxo-3-quinolyl] -N '-(2,4-difluorophenyl) urea: yield 6
5.4% .mp 168-188 ° C (recrystallized from ethanol) Elemental analysis: C 26 H 22 ClF 2 N 3 O 2 Calculated: C, 64.80; H, 4.60; N, 8.72 Found: C, 65.09; H, 4.58; N, 8.44 Example 7 N- (6-chloro-1,2-dihydro-1-methyl-2
-Oxo-4-phenyl-3-quinolyl) -N '-(2,
4-difluorophenyl) urea: yield 66.2% .mp 204-206
° C (recrystallized from ethanol) Elemental analysis: C 23 H 16 ClF 2 N 3 O 2 Calculated: C, 62.81; H, 3.67; N, 9.55 Found: C, 62.67; H, 3.63; N, 9.66 Example 8 N- (6-chloro-2-ethoxy-4-phenyl-3
-Quinolyl) -N '-(2,4-difluorophenyl) urea: yield 61.0%. Mp 238-239 ° C (recrystallized from acetone) Elemental analysis: C 24 H 18 ClF 2 N 3 O 2 Calculated: C , 63.51; H, 4.00; N, 9.26 Found: C, 63.59; H, 3.89; N, 9.17 Example 9 N- [6-Chloro-4- (2-chlorophenyl) -2
-Methoxy-3-quinolyl] -N '-(2,4-difluorophenyl) urea (1/2 ethanol sorbate): yield 8
0.1% .mp217-218 ℃ (recrystallized from ethanol) Elemental analysis C 23 H 15 Cl 2 F 2 N 3 O 2 · 1 / 2C 2 H 6 O Calculated: C, 57.96; H, 3.65 ; N, 8.45 found: C, 57.72; H, 3.85; N, 8.21 Example 10 N- (2,4-difluorophenyl) -N '-[1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-4- ( 2-methylphenyl) -2-oxo-3-quinolyl] urea: yield 79.4% .m
p225-226 ° C (recrystallized from acetone) Elemental analysis: C 26 H 23 F 2 N 3 O 2 Calculated: C, 69.79; H, 5.18; N, 9.39 Found: C, 69.74; H, 5.10; N , 9.36 Example 11 N- (2,4-difluorophenyl) -N '-[1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,6-dimethyl-2-oxo-3-quinolyl ] Urea: Yield 83.3% .m
p231-233 ° C (recrystallized from acetone) Elemental analysis: C 26 H 23 F 2 N 3 O 4 Calculated: C, 65.13; H, 4.83; N, 8.76 Found: C, 65.22; H, 4.80; N , 8.77 Example 12 N- [4- (2-chlorophenyl) -2-methoxy-
6,8-Dimethyl-3-quinolyl] -N '-(2,4-difluorophenyl) urea: 89.5% yield. Mp 231-232 ° C (recrystallized from acetone) Pixel analysis C 25 H 20 ClF 2 N 3 As O 2 Calculated: C, 64.17; H, 4.31; N, 8.98 Found: C, 63.98; H, 4.31; N, 8.88 Example 13 N- [4- (2-chlorophenyl) -2,6,8 -Trimethyl-3-quinolyl] -N '-(2,4-difluorophenyl) urea: yield 86.9%. Mp234-235 ° C (recrystallized from acetone) Elemental analysis: Calculated as C 25 H 20 ClF 2 N 3 O. Value: C, 66.45; H, 4.46; N, 9.30 Found: C, 66.43; H, 4.50; N, 9.23 Example 14 3-Amino-6-chloro-4-phenyl-2 (1H)-
A mixture of quinolone (160 mg), 2,4-difluorophenylisocyanate (0.09 ml) and anhydrous tetraidrofuran (2 ml) was left overnight at room temperature. The precipitated crystals are collected by filtration and
By recrystallization from DMF, N- (6-chloro-1,2-
Dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-quinolyl)
-N '-(2,4-difluorophenyl) urea (185 mg, 73.
4%) as colorless needles. mp 222-224 ° C Elemental analysis: C 22 H 14 ClF 2 N 3 O 2 Calculated: C, 62.05; H, 6.31; N, 9.87 Run: C, 62.02; H, 3.26; N, 9.78 Example 154 -Acetoxy-3,4-dimethoxybenzoic acid (672m
g), triphenylamine (0.42 ml) was added dropwise to a mixture of diphenylphosphoryl azide (990 mg) and benzene (15 ml) with stirring. This is refluxed for 20 minutes at room temperature
By stirring for 30 minutes, a benzene solution of 4-acetoxy-3,5-dimethoxyphenylisocyanate was prepared. To this, 3-amino-4- (2-chlorophenyl)-
1,6,7-Trimethyl-2 (1H) -quinolone (624 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. The extract was washed with water, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, dilute hydrochloric acid and water in that order, dried (MgSO 4 ) and concentrated. The residue was recrystallized from ethanol-isopropyl ether to give N- (4-acetoxy-3,
5-Dimethoxyphenyl) -N '-[4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-
[Oxo-3-quinolyl] urea (840 mg, 76.4%) was obtained as crystals. Recrystallization from acetone-isopropyl ether gave colorless needles. mp233-234 ° C Elemental analysis: C 29 H 28 ClN 3 O 6 Calculated: C, 63.33; H, 5.13; N, 7.64 Found: C, 63.43; H, 5.19; N, 7.56 Example 16 N- ( 2,4-Difluorophenyl) -N '-[1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,6-dimethyl-2-oxo-3-quinolyl] urea (0.35 g) in dichloromethane (10 ml), a boron tribromide-dichloromethane (1: 2, 1.0 ml) solution was added dropwise to the solution while stirring under ice cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, the mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried (MgSO 4 ), and the solvent was distilled off to give N- (2,4-difluorophenyl) -N′-.
[1,2-dihydro-4- (3,4-dihydroxyphenyl)
[1,6-Dimethyl-2-oxo-3-quinolyl] urea was obtained as crystals. Recrystallization from ethanol gave colorless needles (0.25 g, 75.8%). mp 204-205 ° C Elemental analysis: C 24 H 19 F 2 N 3 O 4 Calculated: C, 63.86; H, 4.24; N, 9.31 Found: C, 63.59; H, 4.19; N, 9.24 Similarly, the compounds shown in the following Examples 17 to 24 were obtained.
実施例17 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−６−エチル−１−メチル−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率8
4.6％、mp192−195℃（エタノール−ヘキサンから再結
晶）。Example 17 N- [4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-6-ethyl-1-methyl-2-oxo-3-quinolyl] -N '-(2,4-difluorophenyl) urea: Yield 8
4.6%, mp192-195 ° C (recrystallized from ethanol-hexane).
元素分析値 C25H20ClF2N3O2として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,64.40;H,4.29;N,8.70 実施例18 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−６−エチル−１−メチル−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチルフェニ
ル）尿素：収率88.7％、mp198−199℃（エタノールから
再結晶）。Elemental analysis: C 25 H 20 ClF 2 N 3 O 2 Calculated: C, 64.17; H, 4.31; N, 8.98 Found: C, 64.40; H, 4.29; N, 8.70 Example 18 N- [4- (2-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-6-ethyl-1-methyl-2-oxo-3-quinolyl] -N '-(2-isopropyl-6-methylphenyl) urea: 88.7% yield, mp198 -199 ° C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 C29H30ClN3O2として 計算値:C,71.37;H,6.20;N,8.61 実測値:C,71.57;H,6.30;N,8.57 実施例19 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−３−キ
ノリル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素（1
/3ヘキサン ソルベート）：収率70.6％、mp152−156℃
（エタノール−ヘキサンから再結晶）。Elemental analysis: C 29 H 30 ClN 3 O 2 Calculated: C, 71.37; H, 6.20; N, 8.61 Found: C, 71.57; H, 6.30; N, 8.57 Example 19 N- [4- (2 -Chlorophenyl) -1,2-dihydro-6-isopropyl-1-methyl-2-oxo-3-quinolyl] -N '-(2,4-difluorophenyl) urea (1
/ 3 hexane sorbate): 70.6% yield, mp 152-156 ° C
(Recrystallized from ethanol-hexane).
元素分析 C26H22ClF2N3O2・1/3C6H14として 計算値:C 65.86;H 5.26;N 8.23 実測値:C,66.09;H,5.26;N,8.27 実施例20 Ｎ−［６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４
−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率8
5.0％、mp163−165℃（エタノール−ヘキサンから再結
晶）。Elemental analysis C 26 H 22 ClF 2 N 3 O 2 · 1 / 3C 6 H 14 Calculated: C 65.86; H 5.26; N 8.23 Found: C, 66.09; H, 5.26 ; N, 8.27 Example 20 N- [6-Chloro-1,2-dihydro-1-methyl-4
-(2-Methylphenyl) -2-oxo-3-quinolyl] -N '-(2,4-difluorophenyl) urea: yield 8
5.0%, mp 163-165 ° C (recrystallized from ethanol-hexane).
元素分析値 C24H18ClF2N3O2として 計算値:C,63.51;H,4.00;N,9.26 実測値:C,63.73;H,4.23;N,8.94 実施例21 Ｎ−［６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４
−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチルフェニ
ル）尿素：収率83.5％、mp195−196℃（エタノール−ヘ
キサンから再結晶）。Elemental analysis: as C 24 H 18 ClF 2 N 3 O 2 Calculated: C, 63.51; H, 4.00; N, 9.26 Found: C, 63.73; H, 4.23; N, 8.94 Example 21 N- [6- Chloro-1,2-dihydro-1-methyl-4
-(2-Methylphenyl) -2-oxo-3-quinolyl] -N '-(2-isopropyl-6-methylphenyl) urea: 83.5% yield, mp 195-196 ° C (recrystallized from ethanol-hexane).
元素分析値 C28H28ClN3O2として 計算値:C,70.95;H,5.95;N,8.86 実測値:C,70.95;H,6.14;N,8.67 実施例22 Ｎ−［1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−1,6−ジメチル−３−キノリル］−Ｎ′−（２−
イソプロピル−６−メチルフェニル）尿素：収率96.6
％、mp190−193℃（エタノール−イソプロピルエーテル
から再結晶）。Elemental analysis: C 28 H 28 ClN 3 O 2 Calculated: C, 70.95; H, 5.95; N, 8.86 Found: C, 70.95; H, 6.14; N, 8.67 Example 22 N- [1,2- Dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,6-dimethyl-3-quinolyl] -N '-(2-
Isopropyl-6-methylphenyl) urea: yield 96.6
%, Mp 190-193 ° C (recrystallized from ethanol-isopropyl ether).
元素分析値 C30H33N3O2として 計算値:C,72.12;H,6.66;N,8.41 実測値:C,72.17;H,7.00;N,8.07 実施例23 Ｎ−［６−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメ
トキシフェニル）−１−メチル−３−キノリル］−Ｎ′
−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）尿素（1/
2ハイドレート）：収率77.5％、mp200−201℃（エタノ
ールから再結晶）。Elemental analysis: C 30 H 33 N 3 O 2 Calculated: C, 72.12; H, 6.66; N, 8.41 Found: C, 72.17; H, 7.00; N, 8.07 Example 23 N- [6-chloro- 1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-3-quinolyl] -N '
-(2-isopropyl-6-methylphenyl) urea (1 /
2 hydrate): yield 77.5%, mp200-201 ° C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 C29H30NClN3O4・1/2H2Oとして 計算値:C,65.84;H,5.91;N,7.94 実測値:C,65.99;H,5.86;N,7.91 実施例24 Ｎ−［７−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−（２−メチ
ルフェニル）−1,6−ジメチル−２−オキソ−３−キノ
リル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収
率93.1％、mp227−229℃（エタノールクロロホルムから
再結晶）。Elemental analysis C 29 H 30 NClN 3 O 4 · 1 / 2H 2 O Calculated: C, 65.84; H, 5.91 ; N, 7.94 Found: C, 65.99; H, 5.86 ; N, 7.91 Example 24 N -[7-chloro-1,2-dihydro-4- (2-methylphenyl) -1,6-dimethyl-2-oxo-3-quinolyl] -N '-(2,4-difluorophenyl) urea: yield 93.1%, mp 227-229 ° C (recrystallized from ethanol-chloroform).
元素分析値 C25H20ClF2N3O2として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,63.91;H,4.54;N,9.16 実施例25 ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−1,6,7−
トリメチル−２（1H）−キノロン（156mg）,4−クロロ
フェニルイソシアネート（115mg），ベンゼン（4ml）の
混合物を1.5時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残
留結晶をろ取しイソプロピルエーテルで洗浄することに
よりＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−［４−（２−
クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル
−２−オキソ−３−キノリル］尿素を得た（188mg,80.7
％）。アセトン−ヘキサから再結晶することにより無色
針状晶を得た。mp207−209℃。Elemental analysis: C 25 H 20 ClF 2 N 3 O 2 Calculated: C, 64.17; H, 4.31; N, 8.98 Found: C, 63.91; H, 4.54; N, 9.16 Example 25 3-amino-4 -(2-chlorophenyl) -1,6,7-
A mixture of trimethyl-2 (1H) -quinolone (156 mg), 4-chlorophenylisocyanate (115 mg) and benzene (4 ml) was heated under reflux for 1.5 hours, and then the solvent was distilled off. The residual crystals are collected by filtration and washed with isopropyl ether to give N- (4-chlorophenyl) -N '-[4- (2-
[Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3-quinolyl] urea (188 mg, 80.7).
%). Recrystallization from acetone-hexa gave colorless needles. mp 207-209 ° C.
元素分析値 C25H21Cl2N3O2として 計算値:C,64.39;H,4.54;N,9.01 実測値:C,64.11;H,4.54;N,8.86 実施例25と同様にして以下の実施例26−29に示す化合
物を得た。Elemental analysis: C 25 H 21 Cl 2 N 3 O 2 Calculated: C, 64.39; H, 4.54; N, 9.01 Found: C, 64.11; H, 4.54; N, 8.86 The compounds shown in Examples 26 to 29 were obtained.
実施例26 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,7−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素：収率
88.8％、mp175−176℃（エタノールから再結晶）。Example 26 N- [4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3-quinolyl]-
N '-(3-trifluoromethylphenyl) urea: yield
88.8%, mp 175-176 ° C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 C26H21ClF3N3O2として 計算値:C,62.47;H,4.23;N,8.41 実測値:C,62.36;H,4.28;N,8.37 実施例27 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,7−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−フェニル尿素：収率41.4％、mp218−219℃（アセ
トンから再結晶）。Elemental analysis: C 26 H 21 ClF 3 N 3 O 2 Calculated: C, 62.47; H, 4.23; N, 8.41 Found: C, 62.36; H, 4.28; N, 8.37 Example 27 N- [4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3-quinolyl]-
N'-phenylurea: yield 41.4%, mp 218-219 ° C (recrystallized from acetone).
元素分析値 C25H22ClN3O2として 計算値:C,69.52;H,5.13;N,9.73 実測値:C,69.50;H,5.20;N,9.72 実施例28 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,7−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素：収率73.0％、mp21
0−211℃（アセトンから再結晶）。Elemental analysis value: C 25 H 22 ClN 3 O 2 Calculated: C, 69.52; H, 5.13; N, 9.73 Found: C, 69.50; H, 5.20; N, 9.72 Example 28 N- [4- (2 -Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3-quinolyl]-
N '-(3-methylphenyl) urea: 73.0% yield, mp21
0-211 ° C (recrystallized from acetone).
元素分析値 C26H24ClN3O2として 計算値:C,70.03;H,5.42;N,9.42 実測値:C,69.86;H,5.67;N,9.35 実施例29 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,7−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（３−ニトロフェニル）尿素：収率73.5％、mp19
0−192℃（アセトンから再結晶）。Elemental analysis: as C 26 H 24 ClN 3 O 2 Calculated: C, 70.03; H, 5.42; N, 9.42 Found: C, 69.86; H, 5.67; N, 9.35 Example 29 N- [4- (2 -Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3-quinolyl]-
N '-(3-nitrophenyl) urea: yield 73.5%, mp19
0-192 ° C (recrystallized from acetone).
元素分析値 C25H24ClN4O4として 計算値:C,62.96;H,4.44;N,11.75 実測値:C,62.82;H,4.35;N,11.65 実施例１と同様にして以下の実施例30−33に示す化合
物を得た。Elemental analysis: C 25 H 24 ClN 4 O 4 Calculated: C, 62.96; H, 4.44; N, 11.75 Found: C, 62.82; H, 4.35; N, 11.65 Perform the following in the same manner as in Example 1. The compounds shown in Examples 30-33 were obtained.
実施例30 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−
２−オキソ−３−キノリル］尿素（1/2エタノールソル
ベート）：収率78.7％、mp208−210℃（エタノールから
再結晶）。Example 30 N- (3-chlorophenyl) -N '-(4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-
[2-oxo-3-quinolyl] urea (1/2 ethanol sorbate): yield 78.7%, mp 208-210 ° C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 C25H21Cl2N3O2・1/2C2H6Oとして 計算値:C,63.81;H,4.94;N,8.59 実測値:C,63.93;H,4.95;N,8.62 実施例31 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−３−キ
ノリル］−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）
尿素：収率78.1％、mp209−210℃（アセトン−ヘキサン
から再結晶）。Elemental analysis: C 25 H 21 Cl 2 N 3 O 2・ 1 / 2C 2 H 6 O Calculated: C, 63.81; H, 4.94; N, 8.59 Found: C, 63.93; H, 4.95; N, 8.62 Example 31 N- [4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-6-isopropyl-1-methyl-2-oxo-3-quinolyl] -N '-(3-trifluoromethylphenyl)
Urea: yield 78.1%, mp209-210 ° C (recrystallized from acetone-hexane).
元素分析値 C27H23ClF3N3O2として 計算値:C,63.10;H,4.51;N,8.18 実測値:C,63.40;H,4.55;N,8.12 実施例32 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−2,6,8−トリメ
チル−３−キノリル］−Ｎ′−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）尿素：収率87.6％、mp146−147℃（アセト
ン−ヘキサンから再結晶）。Elemental analysis: C 27 H 23 ClF 3 N 3 O 2 Calculated: C, 63.10; H, 4.51; N, 8.18 Found: C, 63.40; H, 4.55; N, 8.12 Example 32 N- [4- (2-Chlorophenyl) -2,6,8-trimethyl-3-quinolyl] -N '-(3-trifluoromethylphenyl) urea: 87.6% yield, mp 146-147 ° C (recrystallized from acetone-hexane).
元素分析値 C26H21ClF3N3Oとして 計算値:C,64.53;H,4.37;N,8.68 実測値:C,64.75;H,4.24;N,8.67 実施例33 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−
6,8−ジメチル−３−キノリル］−Ｎ′−（３−トフル
オロメチルフェニル）尿素：収率91.4％、mp151−153℃
（アセトン−ヘキサンから再結晶）。Elemental analysis value: C 26 H 21 ClF 3 N 3 O Calculated: C, 64.53; H, 4.37; N, 8.68 Found: C, 64.75; H, 4.24; N, 8.67 Example 33 N- [4- ( 2-chlorophenyl) -2-methoxy-
6,8-Dimethyl-3-quinolyl] -N '-(3-trifluoromethylphenyl) urea: 91.4% yield, mp 151-153 ° C.
(Recrystallized from acetone-hexane).
元素分析値C26H21ClF3N3O2として 計算値:C,62.47;H,4.23;N,8.41 実測値:C,62.64;H,4.64;N,8.10 参考例１ ２−アミノ−5,2′−ジクロロベンゾフェノン（3.99
g），マロン酸ジエチル（3.6g）及びピペリジン（0.3m
l）の混合物を170℃で15時間加熱した。冷後エタノール
を加えて結晶化することにより、６−クロロ−４−（２
−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル（3.60g,66.3％）を得た。
エタノール−クロロホルムから再結晶し無色プリズム晶
を得た。mp223−224℃ 元素分析値C18H13Cl2NO3として 計算値:C,59.69;H,3.62;N,3.87 実測値:C,59.75;H,3.62;N,3.92 参考例２ ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（1.81g）、粉末炭酸カリウム（0.7g）及びN,N−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）（20ml）の混合物中にかき混ぜ
ながらヨウ化メチル（0.37g）を滴下した。これを2.5時
間かき混ぜた後水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、残留物を
イソプロピルエーテルから結晶化することにより、６−
クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル（1.63g,86.7％）を得た。エタノールから再結晶し
無色プリズム晶を得た。mp139−140℃ 元素分析値 C19H15Cl2NO3として 計算値:C,60.66;H,4.02;N,3.72 実測値:C,60.65;H,4.00;N,3.72 参考例３ ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル（1.3g）、エタノール（6.0ml）及び水酸化
カリウム（0.6g）の混合物を15分加熱還流した。水で希
釈後、2N−塩酸で酸性として析出した結晶をろ取し、エ
タノールから再結晶することにより、６−クロロ−４−
（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸（1.20g,85.0
％）を無色板状晶として得た。mp197−198℃ 元素分析値 C17H11Cl2NO3として 計算値:C,58.64;H,3.18;N,4.02 実測値:C,58.66;H,3.10;N,4.02 参考例４ ２−アミノ−２′−クロロ−4,5−ジメチルベンゾフ
ェノン（4.0g）、トリエチルアミン（4.3ml）及び酢酸
エチル（80ml）の混合物中に、氷冷下かき混ぜながらメ
チルマロニルクロリド（3.77g）を滴下した。氷冷下に
１時間かき混ぜた後水洗、乾燥（MgSO4）し、溶媒を留
去することにより油状物を得た。これをトルエン（60m
l）に溶解し、ピペリジン（0.4ml）を加え、Dean−Star
k装置で水分を除きながら１時間加熱した。水洗、乾燥
（MgSO4）後濃縮し、４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−6,7−ジメチル−２−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸メチルの結晶（4.40g,83.7％）を得た。エ
タノール−クロロホルムから再結晶し、無色プリズム晶
を得た。mp288−289℃ 元素分析値 C19H16ClNO3として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.52;H,4.62;N,4.05 参考例５ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−6,7−
ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル
を参考例２と同様にしてメチル化し、４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−２−
オキソ−３−キノリンカルボン酸メチルを得た。収率8
0.3％.mp202−203℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis value: C 26 H 21 ClF 3 N 3 O 2 Calculated value: C, 62.47; H, 4.23; N, 8.41 Actual value: C, 62.64; H, 4.64; N, 8.10 Reference Example 1 2-amino-5 , 2'-Dichlorobenzophenone (3.99
g), diethyl malonate (3.6 g) and piperidine (0.3 m
The mixture of l) was heated at 170 ° C. for 15 hours. After cooling, ethanol was added for crystallization to give 6-chloro-4- (2
-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-3
-Ethyl quinolinecarboxylate (3.60 g, 66.3%) was obtained.
Recrystallization from ethanol-chloroform gave colorless prisms. mp 223-224 ° C Elemental analysis: C 18 H 13 Cl 2 NO 3 Calculated: C, 59.69; H, 3.62; N, 3.87 Found: C, 59.75; H, 3.62; N, 3.92 Reference Example 2 6-chloro Ethyl-4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-3-quinolinecarboxylate (1.81 g), powdered potassium carbonate (0.7 g) and N, N-dimethylformamide (DMF) (20 ml) While stirring, methyl iodide (0.37 g) was added dropwise to the mixture. This was stirred for 2.5 hours, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4 ), evaporated, and the residue was crystallized from isopropyl ether to give 6-
Ethyl chloro-4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate (1.63 g, 86.7%) was obtained. Recrystallization from ethanol gave colorless prisms. mp139-140 ° C Elemental analysis: C 19 H 15 Cl 2 NO 3 Calculated: C, 60.66; H, 4.02; N, 3.72 Found: C, 60.65; H, 4.00; N, 3.72 Reference Example 3 6-chloro A mixture of ethyl 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate (1.3 g), ethanol (6.0 ml) and potassium hydroxide (0.6 g) was prepared. The mixture was heated under reflux for 15 minutes. After dilution with water, the crystals precipitated as acid with 2N-hydrochloric acid were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 6-chloro-4-.
(2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (1.20 g, 85.0
%) As colorless platelets. Mp197-198 ° C. Elemental analysis C 17 H 11 Cl 2 NO 3 Calculated: C, 58.64; H, 3.18 ; N, 4.02 Found: C, 58.66; H, 3.10 ; N, 4.02 Reference Example 4 2-Amino Methylmalonyl chloride (3.77 g) was added dropwise to a mixture of -2'-chloro-4,5-dimethylbenzophenone (4.0 g), triethylamine (4.3 ml) and ethyl acetate (80 ml) with stirring under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, the mixture was washed with water, dried (MgSO 4 ), and the solvent was distilled off to obtain an oil. Toluene (60m
l), piperidine (0.4 ml) was added, and Dean-Star was added.
The mixture was heated for 1 hour while removing water with a k-unit. After washing with water, drying (MgSO 4 ) and concentration, 4- (2-chlorophenyl) -1,2
Crystals of methyl dihydro-6,7-dimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate (4.40 g, 83.7%) were obtained. Recrystallization from ethanol-chloroform gave colorless prisms. mp288-289 ° C Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 3 Calculated: C, 66.77; H, 4.72; N, 4.10 Found: C, 66.52; H, 4.62; N, 4.05 Reference Example 5 4- (2- (Chlorophenyl) -1,2-dihydro-6,7-
Methyl dimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was methylated in the same manner as in Reference Example 2 to give 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-
Methyl oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 8
0.3% .mp 202-203 ° C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 C20H18ClNO3として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.65;H,5.08;N,3.85 参考例６ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7
−トリメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メ
チルを参考例３と同様にして加水分解し、４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。収率93.8
％.mp251−252℃（クロロホルムエタノールから再結
晶）。Calculated elemental analysis C 20 H 18 ClNO 3: C , 67.51; H, 5.10; N, 3.94 Found: C, 67.65; H, 5.08 ; N, 3.85 Reference Example 6 4- (2-chlorophenyl) -1 , 2-dihydro-1,6,7
-Methyl trimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-
2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. 93.8 yield
% .Mp 251-252 ° C (recrystallized from chloroform ethanol).
元素分析値 C19H16ClNO3として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,67.00;H,4.68;N,4.10 参考例７ ２′−クロロ−3,5−ジメチル−２−メチルアミノベ
ンゾフェノン（5.0g）、トリエチルアミン（7.8ml）及
び酢酸エチル（100ml）の混合物中に、氷冷下かき混ぜ
ながらメチルマロニルクロリド（6.7g）を滴下した。氷
冷下に1.5時間かき混ぜた後水洗、乾燥（MgSO4）し、溶
媒を留去することにより油状物を得た。これをテトラヒ
ドロフラン（50ml）に溶解し、氷冷下かき混ぜながらカ
リウムｔ−ブトキシド（2.3g）を少量ずつ加えた。氷冷
下に30分かき混ぜ、2N−塩酸（10ml）を加えた後水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥（Mg
SO4）後シリカゲル（100g）を用いてカラムクロマトで
精製［溶出液：ベンゼン−アセト（4:1,v/v）］した。
イソプロピルエーテルで結晶化することにより、４−
（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,8−トリ
メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル
（3.85g,59.2％）を得た。エタノールから再結晶し無色
プリズム晶を得た。mp128−129℃ 元素分析値 C20H18ClNO3として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.37;H,5.07;N,3.92 参考例８ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,8
−トリメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メ
チルを参考例３と同様にして加水分解し、４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,8−トリメチル−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。収率76.5
％.mp162−163℃（エタノールから再結晶）。Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 3 Calculated: C, 66.77; H, 4.72; N, 4.10 Found: C, 67.00; H, 4.68; N, 4.10 Reference Example 7 2'-chloro-3,5- Methylmalonyl chloride (6.7 g) was added dropwise to a mixture of dimethyl-2-methylaminobenzophenone (5.0 g), triethylamine (7.8 ml) and ethyl acetate (100 ml) with stirring under ice-cooling. After stirring under ice cooling for 1.5 hours, the mixture was washed with water, dried (MgSO 4 ), and the solvent was distilled off to obtain an oil. This was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and potassium t-butoxide (2.3 g) was added little by little while stirring under ice cooling. The mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, 2N-hydrochloric acid (10 ml) was added, the mixture was diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried (Mg
After SO 4 ), purification was carried out by column chromatography using silica gel (100 g) [eluent: benzene-aceto (4: 1, v / v)].
By crystallization with isopropyl ether, 4-
Methyl (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,8-trimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate (3.85 g, 59.2%) was obtained. Recrystallization from ethanol gave colorless prisms. Mp128-129 ° C. Elemental analysis C 20 H 18 ClNO 3 Calculated: C, 67.51; H, 5.10 ; N, 3.94 Found: C, 67.37; H, 5.07 ; N, 3.92 Reference Example 8 4- (2- (Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,8
-Methyl trimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate is hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,8-trimethyl-
2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 76.5
% .Mp 162-163 ° C (recrystallized from ethanol).
元素分析値C19H16ClNO3として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.72;H,4.71;N,4.11 参考例９ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−6,7−
ジメチル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸メチル
（1.7g）のDMF（20ml）溶液中に60％油性水素化ナトリ
ウム（0.21g）を少量ずつ加え、さらに室温で20分かき
混ぜた。これにヨウ化エチル（0.48ml）を滴下し、室温
で３時間かき混ぜた後水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、得
られた油状物をシリカゲル（40g）を用いてカラムクロ
マトで精製［溶出液：ベンゼン−アセトン（4:1,v/
v）］することにより４−（２−クロロフェニル−１−
エチル−1,2−ジヒドロ−6,7−ジメチル−２−オキソ−
３−キノリンカルボン酸メチル（0.76g,41.3％）を結晶
として得た。エタノールから再結晶し無色プリズム晶を
得た。mp172−173℃ 元素分析値 C21H20ClNO3として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.28;H,5.51;N,3.72 参考例10 ４−（２−クロロフェニル）−１−エチル−1,2−ジ
ヒドロ−6,7−ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸メチルを参考例３と同様にして加水分解し、４
−（２−クロロフェニル）−１−エチル−1,2−ジヒド
ロ−6,7−ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を得た。収率92.5％.mp168−170℃（クロロホルム
−エタノールから再結晶）。Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 3 Calculated: C, 66.77; H, 4.72; N, 4.10 Found: C, 66.72; H, 4.71; N, 4.11 Reference Example 9 4- (2-chlorophenyl) -1 , 2-Dihydro-6,7-
To a solution of methyl dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate (1.7 g) in DMF (20 ml) was added 60% oily sodium hydride (0.21 g) little by little, and the mixture was further stirred at room temperature for 20 minutes. Ethyl iodide (0.48 ml) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4 ), and the solvent was distilled off. The obtained oil was purified by column chromatography using silica gel (40 g) [eluent: benzene-acetone (4: 1, v / v)
v)] to give 4- (2-chlorophenyl-1-
Ethyl-1,2-dihydro-6,7-dimethyl-2-oxo-
Methyl 3-quinolinecarboxylate (0.76 g, 41.3%) was obtained as crystals. Recrystallization from ethanol gave colorless prisms. mp172-173 ° C Elemental analysis: C 21 H 20 ClNO 3 Calculated: C, 68.20; H, 5.45; N, 3.79 Found: C, 68.28; H, 5.51; N, 3.72 Reference Example 10 4- (2- Chlorophenyl) -1-ethyl-1,2-dihydro-6,7-dimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 4
-(2-Chlorophenyl) -1-ethyl-1,2-dihydro-6,7-dimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 92.5% .mp 168-170 ° C (recrystallized from chloroform-ethanol).
元素分析値 C20H18ClNO3として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.48;H,5.09;N,3.97 参考例11 ２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（6.93g）、
マロン酸ジエチル（7.2g）及びピペリジン（0.3ml）の
混合物を170℃で４時間加熱した。冷後イソプロピルエ
ーテルを加えて結晶化することにより、６−クロロ−1,
2−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−３−キノリ
ンカルボン酸エチル（7.77g,79.3％）を得た。エタノー
ルから再結晶し淡黄色針状晶を得た。mp223−224℃ 元素分析値 C18H14ClNO3として 計算値:C,65.96;H,4.31;N,4.27 実測値:C,66.01;H,4.31;N,4.40 参考例12 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェ
ニル−３−キノリンカルボン酸エチル（2.62g）、DMF
（24ml）の混合物中に60％油性水素化ナトリウム（0.35
g）を少量ずつ加え、さらに室温で30分かき混ぜた。こ
れを氷冷し、かき混ぜながらヨウ化メチル（0.6g）を滴
下後、室温でさらに３時間かき混ぜた。水で希釈後酢酸
エチルで抽出し、抽出液は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒
を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから結晶化
することにより６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−４−フェニル−３−キノリンカルボン
酸エチル（2.35g,92.7％）を得た。エタノールから再結
晶し無色針状晶を得た。mp124−125℃ 元素分析値 C19H16ClNO3として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.72;H,4.72;N,3.97 参考例13 ５−クロロ−２−メチルアミノベンゾフェノン（1.23
g）、マロン酸ジエチル（1.6g）及びピペリジン（0.1m
l）の混合物を170−180℃で３時間加熱した。冷後イソ
プロピルエーテルから結晶化し、ついでエタノールから
再結晶することにより６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−４−フェノル−３−キノリンカ
ルボン酸エチル（1.25g,73.1％）を得た。mp124−125
℃。本品は参考例12で得たものと同一であった。Calculated elemental analysis C 20 H 18 ClNO 3: C , 67.51; H, 5.10; N, 3.94 Found: C, 67.48; H, 5.09 ; N, 3.97 Reference Example 11 2-Amino-5-chloro benzophenone ( 6.93g),
A mixture of diethyl malonate (7.2 g) and piperidine (0.3 ml) was heated at 170 ° C. for 4 hours. After cooling, isopropyl ether was added for crystallization to give 6-chloro-1,1.
Ethyl 2-dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarboxylate (7.77 g, 79.3%) was obtained. Recrystallization from ethanol gave pale yellow needles. mp 223-224 ° C Elemental analysis: C 18 H 14 ClNO 3 Calculated: C, 65.96; H, 4.31; N, 4.27 Found: C, 66.01; H, 4.31; N, 4.40 Reference Example 12 6-Chloro-1 , 2-Dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarboxylate (2.62 g), DMF
(24 ml) in a mixture of 60% oily sodium hydride (0.35
g) was added little by little, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. This was ice-cooled, and methyl iodide (0.6 g) was added dropwise while stirring, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. After dilution with water, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO 4 ), and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from isopropyl ether to give ethyl 6-chloro-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarboxylate (2.35 g, 92.7%). Recrystallization from ethanol gave colorless needles. mp124-125 ° C Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 3 Calculated: C, 66.77; H, 4.72; N, 4.10 Found: C, 66.72; H, 4.72; N, 3.97 Reference Example 13 5-chloro-2 -Methylaminobenzophenone (1.23
g), diethyl malonate (1.6 g) and piperidine (0.1 m
The mixture of l) was heated at 170-180 ° C for 3 hours. After cooling, it was crystallized from isopropyl ether and then recrystallized from ethanol to give 6-chloro-1,2-dihydro-1.
This gave ethyl -methyl-2-oxo-4-phenol-3-quinolinecarboxylate (1.25 g, 73.1%). mp124-125
° C. This product was the same as that obtained in Reference Example 12.
参考例14 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−４−フェニル−３−キノリンカルボン酸エチルを参
考例３と同様にして加水分解し、６−クロロ−1,2−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−３−
キノリンカルボン酸を得た。収率96.7％.mp242−243℃ 元素分析値 C17H12ClNO3として 計算値:C,65.08;H,3.86;N,4.46 実測値:C,64.90;H,3.78;N,4.48 参考例15 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェ
ニル−３−キノリンカルボン酸エチル（3.27g）のジク
ロルメタン（30ml）溶液中にトリエチルオキソニウムフ
ルオロボレート（5.0g）を加え、室温で４時間かき混ぜ
た。炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後乾燥（Mg
SO4）した。溶媒を留去して得られた油状物をエタノー
ル（30ml）に溶解し、水酸化カリウム（1.68g）を加え
て３時間加熱還流した。水で希釈後、2N塩酸でpH2に調
整し、析出結晶をろ取することにより６−クロロ−２−
エトキシ−４−フェニル−３−キノリンカルボン酸（2.
48g,75.8％）を得た。エタノールから再結晶し無色プリ
ズム晶を得た。mp191−192℃ 元素分析値 C18H14ClNO3として 計算値:C,65.96;H,4.31;N,4.27 実測値:C,65.92;H,4.31;N,4.21 参考例16 ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（1.0g）、オキシ塩化リン（5ml）及びピリジン（0.5m
l）の混合物を16時間加熱還流した。減圧下に濃縮し、
残留物に水を加えることにより2,6−ジクロロ−４−
（２−クロロフェニル）−３−キノリンカルボン酸エチ
ル（0.7g）を得た。ついでこれをメタノール（20ml）に
溶解し、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（0.
5ml）を加え３時間加熱還流した。水で希釈することに
より６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メ
トキシ−３−キノリンカルボン酸メチル（0.61g、61.0
％）を結晶として得た。メタノールから再結晶し無色針
状晶を得た。mp151−152℃ 元素分析値 C18H13Cl2NO3として 計算値:C,59.69;H,3.62;N,3.87 実測値:C,59.91;H,3.61;N,3.87 参考例17 ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メト
キシ−３−キノリンカルボン酸メチルを参考例３と同様
にして加水分解することにより、６−クロロ−４−（２
−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−キノリンカル
ボン酸を無色プリズム晶として得た。収率76.3％.mp188
−190℃ 元素分析値 C17H11Cl2NO3として 計算値:C,58.64;H,3.18;N,4.02 実測値:C,58.43;H,3.07;N,4.13 参考例18 ２−アミノ−4,5,2′−トリメチルベンゾフェノン
（4.8g），トリエチルアミン（5.6ml）、酢酸エチル（8
0ml）の混合物中に、氷冷下かき混ぜながらメチルマロ
ニルクロリド（4.88g）を滴下した。氷冷下に１時間か
き混ぜた後水洗、乾燥（MgSO4）し溶媒を留去すること
により油状物を得た。これをトルエン（60ml）に溶解
し、DBU（0.3g）を加え、Dean−Strak装置で水分を除き
ながら30分加熱還流した。希塩酸及び水で洗浄後乾燥
（MgSO4）し濃縮することにより1,2−ジヒドロ−6,7−
ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−
３−キノリンカルボン酸メチル（5.3g,82.6％）を結晶
として得た。エタノール−クロロホルムから再結晶し、
無色針状晶を得た。mp288−289℃ 元素分析値 C20H19NO3として 計算値:C,74.75;H,5.96;N,4.36 実測値:C,74.77;H,5.91;N,4.38 参考例19 1,2−ジヒドロ−6,7−ジメチル−４−（２−メチルフ
ェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル
を参考例２と同様にしてメチル化し、1,2−ジヒドロ−
1,6,7−トリメチル−４−（２−メチルフェニル）−２
−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチルを得た。収率
91.3％.mp170−171℃（エタノールから再結晶）。Reference Example 14 Ethyl 6-chloro-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 6-chloro-1,2. -Dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3-
A quinoline carboxylic acid was obtained. Yield 96.7% .mp 242-243 ° C Elemental analysis: C 17 H 12 ClNO 3 Calculated: C, 65.08; H, 3.86; N, 4.46 Found: C, 64.90; H, 3.78; N, 4.48 Reference Example 15 Triethyloxonium fluoroborate (5.0 g) was added to a solution of ethyl 6-chloro-1,2-dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarboxylate (3.27 g) in dichloromethane (30 ml), and the mixture was added at room temperature. Stir for 4 hours. Wash with sodium bicarbonate solution and water and dry (Mg
SO 4 ). The oil obtained by distilling off the solvent was dissolved in ethanol (30 ml), potassium hydroxide (1.68 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After dilution with water, the pH was adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 6-chloro-2-.
Ethoxy-4-phenyl-3-quinolinecarboxylic acid (2.
48g, 75.8%). Recrystallization from ethanol gave colorless prisms. mp 191-192 ° C Elemental analysis: C 18 H 14 ClNO 3 Calculated: C, 65.96; H, 4.31; N, 4.27 Found: C, 65.92; H, 4.31; N, 4.21 Reference Example 16 6-Chloro-4 Ethyl-(2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-3-quinolinecarboxylate (1.0 g), phosphorus oxychloride (5 ml) and pyridine (0.5 m
The mixture of l) was heated at reflux for 16 hours. Concentrate under reduced pressure,
2,6-Dichloro-4- by adding water to the residue
Ethyl (2-chlorophenyl) -3-quinolinecarboxylate (0.7 g) was obtained. Then, this was dissolved in methanol (20 ml), and a 28% sodium methoxide methanol solution (0.
5 ml) and heated under reflux for 3 hours. Dilution with water gives methyl 6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -2-methoxy-3-quinolinecarboxylate (0.61 g, 61.0 g).
%) As crystals. Recrystallization from methanol gave colorless needles. mp 151-152 ° C Elemental analysis: C 18 H 13 Cl 2 NO 3 Calculated: C, 59.69; H, 3.62; N, 3.87 Found: C, 59.91; H, 3.61; N, 3.87 Reference Example 17 6-chloro By hydrolyzing methyl 4- (2-chlorophenyl) -2-methoxy-3-quinolinecarboxylate in the same manner as in Reference Example 3, 6-chloro-4- (2
-Chlorophenyl) -2-methoxy-3-quinolinecarboxylic acid was obtained as colorless prism crystals. Yield 76.3% .mp188
-190 ° C Elemental analysis: C 17 H 11 Cl 2 NO 3 Calculated: C, 58.64; H, 3.18; N, 4.02 Found: C, 58.43; H, 3.07; N, 4.13 Reference Example 18 2-amino- 4,5,2'-trimethylbenzophenone (4.8 g), triethylamine (5.6 ml), ethyl acetate (8
0 ml), methylmalonyl chloride (4.88 g) was added dropwise while stirring under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, the mixture was washed with water, dried (MgSO 4 ), and the solvent was distilled off to obtain an oil. This was dissolved in toluene (60 ml), DBU (0.3 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes while removing water with a Dean-Strak apparatus. After washing with dilute hydrochloric acid and water, drying (MgSO 4 ) and concentration, 1,2-dihydro-6,7-
Dimethyl-4- (2-methylphenyl) -2-oxo-
Methyl 3-quinolinecarboxylate (5.3 g, 82.6%) was obtained as crystals. Recrystallized from ethanol-chloroform,
Colorless needles were obtained. mp 288-289 ° C Elemental analysis: C 20 H 19 NO 3 Calculated: C, 74.75; H, 5.96; N, 4.36 Found: C, 74.77; H, 5.91; N, 4.38 Reference Example 19 1,2-dihydro Methyl -6,7-dimethyl-4- (2-methylphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate was methylated in the same manner as in Reference Example 2 to give 1,2-dihydro-
1,6,7-trimethyl-4- (2-methylphenyl) -2
Methyl -oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. yield
91.3% .mp 170-171 ° C (recrystallized from ethanol).
元素分析値 C21H21NO3として 計算値:C,75.20;H,6.31;N,4.18 実測値:C,75.20;H,6.38;N,4.11 参考例20 1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−４−（２−メチ
ルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メ
チルを参考例３と同様にして加水分解し、1,2−ジヒド
ロ−1,6,7−トリメチル−４−（２−メチルフェニル）
−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。収率9
7.4％.mp236−237℃（アセトンから再結晶）。Elemental analysis: C 21 H 21 NO 3 Calculated: C, 75.20; H, 6.31; N, 4.18 Found: C, 75.20; H, 6.38; N, 4.11 Reference Example 20 1,2-dihydro-1,6 Methyl 7,7-trimethyl-4- (2-methylphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl- 4- (2-methylphenyl)
-2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 9
7.4% .mp 236-237 ° C (recrystallized from acetone).
元素分析値 C20H19NO3として 計算値:C,74.75;H,5.96;N,4.36 実測値:C,74.82;H,6.00;N,4.31 参考例21 ２−アミノ−３′４′−ジメトキシベンゾフェノン
（4.07g），マロン酸ジエチル（4.8g）,DBU（0.12ml）
の混合物を150−160℃で２時間加熱した。冷後エタノー
ルから結晶化し、1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル（5.0g,90.9％）を結晶として得た。
エタノール−クロロホルムから再結晶し無色プリズム晶
を得た。mp220−221℃ 元素分析値 C21H21NO5として 計算値:C,68.65;H,5.76;N,3.81 実測値:C,68.91;H,5.80;N,3.74 参考例22 1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−
６−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルを参考例２と同様にしてメチル化し、1,2−ジヒドロ
−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,6−ジメチル−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収
率85.6％.mp109−110℃（２−プロパノールから再結
晶） 元素分析値 C22H23NO5として 計算値:C,69.28;H,6.08;N,3.63 実測値:C,69.37;H,6.16;N,3.63 参考例23 1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−
６−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルを参考例３と同様にして加水分解し、1,2−ジヒドロ
−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−６−メチル−２
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。収率86.9
％.mp240−241℃（エタノール−クロロホルムから再結
晶） 元素分析値 C20H19NO5として 計算値:C,67.98;H,5.42;N,3.96 実測値:C,68.03;H,5.45;N,3.97 参考例24 参考例１と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−6,8−ジメチル−２−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルを得た。収率77.5％.mp257−258
℃（エタノール−クロロホルムから再結晶） 元素分析値 C20H18ClNO3として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.70;H,5.01;N,4.02 参考例25 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−6,8−
ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（0.71g）、粉末炭酸カリウム（0.28g）、DMF（8ml）の
混合物中にかき混ぜながらヨウ化メチル（0.15ml）を滴
下した。これを室温で15分かき混ぜた後水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層は水洗、乾燥（MgSO4）後
濃縮し、４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−
6,8−ジメチル−３−キノリンカルボン酸エチルを得
た。収率90.3％.mp135−136℃（エタノールから再結
晶） 元素分析値 C21H20ClNO3として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.27;H,5.47;N,3.82 参考例26 ４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−6,8−
ジメチル−３−キノリンカルボン酸エチルを参考例３と
同様にして加水分解することにより４−（２−クロロフ
ェニル）−２−メトキシ−6,8−ジメチル−３−キノリ
ンカルボン酸を得た。収率78.4％.mp179−180℃（イソ
プロピルエーテル−ヘキサンから再結晶） 元素分析値 C19H16ClNO3として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.96;H,4.82;N,4.05 参考例27 ２−アミノ−２′−クロロ−3,5−ジメチルベンゾフ
ェノン（2.6g）、アセト酢酸メチル（2.32g）、濃硫酸
（0.1ml）、酢酸（30ml）の混合物を３時間加熱還流し
た。感圧下に濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶
液でアルカリ性とした後酢酸エチルで抽出した、有機層
は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、イソプロピル
エーテルを加えて結晶化することにより、４−（２−ク
ロロフェニル）−2,6,8−トリメチル−３−キノリンカ
ルボン酸メチル（2.53g,74.4％）を得た。エタノールか
ら再結晶し、無色プリズム晶を得た。mp119−120℃ 元素分析値 C20H18ClNO2として 計算値:C,70.69;H,5.34;N,4.12 実測値:C,70.67;H,5.37;N,4.08 参考例28 ４−（２−クロロフェニル）−2,6,8−トリメチル−
３−キノリンカルボン酸メチルを参考例３と同様にして
加水分解することにより、４−（２−クロロフェニル）
−2,6,8−トリメチル−３−キノリンカルボン酸を得
た。収率89.1％.mp278−279℃（エタノール−クロロホ
ルムから再結晶） 元素分析値 C19H16ClNO2として 計算値:C,70.05;H,4.95;N,4.30 実測値:C,69.88;H,4.94;N,4.25 参考例29 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7
−トリメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（1.71g）、ジフェニルホスホリルアジド（1.65g）、ベ
ンゼン（25ml）の混合物中に、かき混ぜながらトリエチ
ルアミン（0.7ml）を滴下した。これを室温て15分、還
流下に30分かき混ぜた後溶媒を留去した。残留物をジオ
キサン（20ml）と1N−水酸化ナトリウム（7.5ml）の混
液に溶解し、15分加熱還流した。2N−塩酸で酸性とし、
室温で20分かき混ぜた後再び2N−水酸化ナトリウムでア
ルカリ性とした。析出結晶をろ取し、クロロホルム−エ
タノールから再結晶することにより、３−アミノ−４−
（２−クロロフェニル）−1,6,7−トリメチル−２（1
H）−キノロン（1.08g,69.2％）を無色針状晶として得
た。mp242−243℃ 元素分析値 C18H17ClN2Oとして 計算値:C,69.12;H,5.48;N,8.96 実測値:C,69.09;H,5.40;N,8.82 参考例30 参考例21と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−エチル−２−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルを得た。収率95.0％.mp199−200℃
（エタノールから再結晶） 元素分析値 C20H18ClNO3として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.98 実測値:C,67.25;H,5.20;N,3.92 参考例31 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−
エチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを
参考例２と同様にしてメチル化して４−（２−クロロフ
ェニル）−1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収
率96.2％.mp125−126℃（エタノール−ヘキサンから再
結晶） 元素分析値 C21H20ClNO3として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.20;H,5.42;N,3.78 参考例32 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−
エチル−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、４−
（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−エチル
−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
得た。収率94.4％.mp200−201℃（エタノールから再結
晶） 元素分析値 C19H16ClNO3として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.84;H,4.75;N,4.07 参考例33 参考例21と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−２−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルを得た。収率63.0％.mp173−
174℃（エタノール−ヘキサンから再結晶） 元素分析値 C21H20ClNO3として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.37;H,5.51;N,3.82 参考例34 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−
イソプロピル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルを参考例２と同様にしてメチル化して４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−
１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルを得た。収率65.7％.mp140−142℃（エタノールから
再結晶） 元素分析値 C22H22ClNO3として 計算値:C,68.84;H,5.78;N,3.65 実測値:C,68.96;H,5.78;N,3.65 参考例35 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−
イソプロピル−１−メチル２−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、４
−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−イソ
プロピル−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を得た。収率88.5％.mp184−185℃（エタノール
から再結晶） 元素分析値 C20H18ClNO3として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.49;H,5.07;N,3.92 参考例36 参考例21と同様にして６−クロロ−1,2−ジヒドロ−
４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルを得た。収率84.2％.mp215−216℃
（エタノールから再結晶） 元素分析値 C19H16ClNO3として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.84;H,4.47;N,4.14 参考例37 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−（２−メチルフェ
ニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを
参考例２と同様にしてメチル化して６−クロロ−1,2−
ジヒドロ−１−メチル−４−（２−メチルフェニル）−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収
率88.5％.mp113−114℃（エタノールから再結晶） 元素分析値C20H18ClNO3として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.60;H,5.17;N,3.90 参考例38 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４−（２
−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、６−ク
ロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４−（２−メチル
フェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。収率88.2％.mp202−203℃（エタノールから再結
晶） 元素分析値 C18H14ClNO3として 計算値:C,65.96;H,4.31;N,4.27 実測値:C,65.91;H,4.38;N,4.24 参考例39 参考例21と同様にして６−クロロ−1,2−ジヒドロ−
４−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルを得た。収率76.8％.mp209−
210℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 C20H18ClNO5として 計算値:C,61.94;H,4.68;N,3.61 実測値:C,61.77;H,4.65;N,3.58 参考例40 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキシ
フェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルを参考例２と同様にしてメチル化して６−クロロ−1,
2−ジヒドロ−１−メチル−４−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを
得た。収率99.6％.mp104−106℃（エタノールから再結
晶） 元素分析値 C21H20ClNO5として 計算値:C,62.77;H,5.02;N,3.49 実測値:C,62.88;H,5.01;N,3.43 参考例41 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４−（3,4
−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、６
−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４−（3,4−ジ
メトキシフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を得た。収率93.0％.mp230−232℃（エタノール−
クロロホルムから再結晶） 元素分析値 C19H16ClNO5として 計算値:C,61.05;H,4.31;N,3.75 実測値:C,61.00;H,4.24;N,3.79 参考例42 参考例21と同様にして７−クロロ−1,2−ジヒドロ−
６−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収率93.8％.m
p290−291℃（エタノール−クロロホルムから再結晶） 元素分析値 C20H18ClNO3として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.82;H,5.17;N,3.92 参考例43 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−６−メチル−４−（２
−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルを参考例２と同様にしてメチル化して７−ク
ロロ−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−４−（２−メチ
ルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルを得た。収率89.7％.mp121−123℃（エタノール−
ヘキサンから再結晶） 元素分析値 C21H20ClNO3として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.32;H,5.46;N,3.77 参考例44 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−４−
（２−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、７
−クロロ−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−４−（２−
メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を得た。収率97.8％.mp204−205℃（エタノールから
再結晶） 元素分析値 C19H16ClNO3として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.82;H,4.71;N,4.09Calculated elemental analysis C 20 H 19 NO 3: C , 74.75; H, 5.96; N, 4.36 Found: C, 74.82; H, 6.00 ; N, 4.31 Reference Example 21 2-Amino -3'4'- Dimethoxybenzophenone (4.07g), diethyl malonate (4.8g), DBU (0.12ml)
Was heated at 150-160 ° C for 2 hours. After cooling, it was crystallized from ethanol to give ethyl 1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate (5.0 g, 90.9%) as crystals. .
Recrystallization from ethanol-chloroform gave colorless prisms. mp 220-221 ° C Elemental analysis: C 21 H 21 NO 5 Calculated: C, 68.65; H, 5.76; N, 3.81 Found: C, 68.91; H, 5.80; N, 3.74 Reference Example 22 1,2-dihydro -4- (3,4-dimethoxyphenyl)-
Ethyl 6-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was methylated in the same manner as in Reference Example 2 to give 1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,6-dimethyl-
Ethyl 2-oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 85.6% .mp109-110 ℃ (2- propanol from recrystallization) Elemental analysis C 22 H 23 NO 5 Calculated: C, 69.28; H, 6.08 ; N, 3.63 Found: C, 69.37; H, 6.16; N, 3.63 Reference Example 23 1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-
Ethyl 6-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2.
-Oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 86.9
% .Mp240-241 ℃ (ethanol - recrystallized from chloroform) Elemental analysis C 20 H 19 NO 5 Calculated: C, 67.98; H, 5.42 ; N, 3.96 Found: C, 68.03; H, 5.45 ; N , 3.97 Reference Example 24 In the same manner as in Reference Example 1, 4- (2-chlorophenyl)-
Ethyl 1,2-dihydro-6,8-dimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 77.5% .mp257-258
° C. (ethanol - recrystallized from chloroform) Elemental analysis C 20 H 18 ClNO 3 Calculated: C, 67.51; H, 5.10 ; N, 3.94 Found: C, 67.70; H, 5.01 ; N, 4.02 Reference Example 25 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-6,8-
Methyl iodide (0.15 ml) was added dropwise to a mixture of ethyl dimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate (0.71 g), powdered potassium carbonate (0.28 g), and DMF (8 ml) with stirring. This was stirred at room temperature for 15 minutes, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried (MgSO 4 ) and then concentrated to give 4- (2-chlorophenyl) -2-methoxy-
Ethyl 6,8-dimethyl-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 90.3% .mp 135-136 ° C (recrystallized from ethanol) Elemental analysis: C 21 H 20 ClNO 3 Calculated: C, 68.20; H, 5.45; N, 3.79 Found: C, 68.27; H, 5.47; N, 3.82 Reference Example 26 4- (2-chlorophenyl) -2-methoxy-6,8-
Ethyl dimethyl-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to obtain 4- (2-chlorophenyl) -2-methoxy-6,8-dimethyl-3-quinolinecarboxylic acid. Yield 78.4% .mp 179-180 ° C (recrystallized from isopropyl ether-hexane) Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 3 Calculated: C, 66.77; H, 4.72; N, 4.10 Found: C, 66.96; H , 4.82; N, 4.05 Reference Example 27 A mixture of 2-amino-2'-chloro-3,5-dimethylbenzophenone (2.6 g), methyl acetoacetate (2.32 g), concentrated sulfuric acid (0.1 ml), and acetic acid (30 ml) Was heated to reflux for 3 hours. The mixture was concentrated under pressure, the residue was made alkaline with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried (MgSO 4 ), evaporated, and then crystallized by adding isopropyl ether. This gave methyl 4- (2-chlorophenyl) -2,6,8-trimethyl-3-quinolinecarboxylate (2.53 g, 74.4%). Recrystallization from ethanol gave colorless prisms. mp 119-120 ° C Elemental analysis: C 20 H 18 ClNO 2 Calculated: C, 70.69; H, 5.34; N, 4.12 Found: C, 70.67; H, 5.37; N, 4.08 Reference Example 28 4- (2- (Chlorophenyl) -2,6,8-trimethyl-
By hydrolyzing methyl 3-quinolinecarboxylate in the same manner as in Reference Example 3, 4- (2-chlorophenyl)
-2,6,8-Trimethyl-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 89.1% .mp 278-279 ° C (recrystallized from ethanol-chloroform) Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 2 Calculated: C, 70.05; H, 4.95; N, 4.30 Found: C, 69.88; H, 4.94; N, 4.25 Reference Example 29 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1,6,7
Triethylamine (0.7 ml) was added dropwise to a mixture of -trimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (1.71 g), diphenylphosphoryl azide (1.65 g) and benzene (25 ml) with stirring. This was stirred at room temperature for 15 minutes and under reflux for 30 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in a mixture of dioxane (20 ml) and 1N-sodium hydroxide (7.5 ml) and heated under reflux for 15 minutes. Acidify with 2N hydrochloric acid,
After stirring at room temperature for 20 minutes, the mixture was made alkaline again with 2N-sodium hydroxide. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from chloroform-ethanol to give 3-amino-4-
(2-chlorophenyl) -1,6,7-trimethyl-2 (1
H) -Quinolone (1.08 g, 69.2%) was obtained as colorless needles. Mp242-243 ° C. Elemental analysis C 18 H 17 ClN 2 O Calculated: C, 69.12; H, 5.48 ; N, 8.96 Found: C, 69.09; H, 5.40 ; N, 8.82 Reference Example 30 Reference Example 21 Similarly, 4- (2-chlorophenyl)-
Ethyl 1,2-dihydro-6-ethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 95.0% .mp199-200 ° C
(Recrystallized from ethanol) Elemental analysis C 20 H 18 ClNO 3 Calculated: C, 67.51; H, 5.10 ; N, 3.98 Found: C, 67.25; H, 5.20 ; N, 3.92 Reference Example 31 4- ( 2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-6-
Ethyl 2-oxo-3-quinolinecarboxylate was methylated in the same manner as in Reference Example 2 to give 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-6-ethyl-1-methyl-
Ethyl 2-oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 96.2% .mp 125-126 ° C (recrystallized from ethanol-hexane) Elemental analysis: C 21 H 20 ClNO 3 Calculated: C, 68.20; H, 5.45; N, 3.79 Found: C, 68.20; H, 5.42; N, 3.78 Reference Example 32 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-6
Ethyl-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 4-
(2-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-6-ethyl-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 94.4% .mp 200-201 ° C (recrystallized from ethanol) Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 3 Calculated: C, 66.77; H, 4.72; N, 4.10 Found: C, 66.84; H, 4.75; N, 4.07 Reference Example 33 In the same manner as in Reference Example 21, 4- (2-chlorophenyl)-
1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-3-
Ethyl quinolinecarboxylate was obtained. Yield 63.0% .mp173-
174 ° C (recrystallized from ethanol-hexane) Elemental analysis: C 21 H 20 ClNO 3 Calculated: C, 68.20; H, 5.45; N, 3.79 Found: C, 68.37; H, 5.51; N, 3.82 Reference example 34 4- (2-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-6
Ethyl isopropyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was methylated in the same manner as in Reference Example 2 to give 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-6-isopropyl-
Ethyl 1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 65.7% .mp 140-142 ° C (recrystallized from ethanol) Elemental analysis: Calculated for C 22 H 22 ClNO 3 Calculated: C, 68.84; H, 5.78; N, 3.65 Found: C, 68.96; H, 5.78; N, 3.65 Reference Example 35 4- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-6
Ethyl isopropyl-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 4
-(2-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-6-isopropyl-1-methyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 88.5% .mp 184-185 ° C (recrystallized from ethanol) Elemental analysis: Calculated for C 20 H 18 ClNO 3 Calculated: C, 67.51; H, 5.10; N, 3.94 Found: C, 67.49; H, 5.07; N, 3.92 Reference Example 36 6-chloro-1,2-dihydro-
Ethyl 4- (2-methylphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 84.2% .mp215-216 ° C
(Recrystallized from ethanol) Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 3 Calculated: C, 66.77; H, 4.72; N, 4.10 Found: C, 66.84; H, 4.47; N, 4.14 Reference Example 37 6-chloro Ethyl-1,2-dihydro-4- (2-methylphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate was methylated in the same manner as in Reference Example 2 to give 6-chloro-1,2-
Dihydro-1-methyl-4- (2-methylphenyl)-
Ethyl 2-oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield: 88.5% .mp113-114 ℃ (recrystallized from ethanol) Elemental analysis C 20 H 18 ClNO 3 Calculated: C, 67.51; H, 5.10 ; N, 3.94 Found: C, 67.60; H, 5.17 ; N, 3.90 Reference Example 38 6-chloro-1,2-dihydro-1-methyl-4- (2
-Methylphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 6-chloro-1,2-dihydro-1-methyl-4- (2-methylphenyl)- 2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 88.2% .mp 202-203 ° C (recrystallized from ethanol) Elemental analysis: C 18 H 14 ClNO 3 Calculated: C, 65.96; H, 4.31; N, 4.27 Found: C, 65.91; H, 4.38; N, 4.24 Reference Example 39 6-chloro-1,2-dihydro-
4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-oxo-3-
Ethyl quinolinecarboxylate was obtained. Yield 76.8% .mp209-
210 ° C. (recrystallized from ethanol) Elemental analysis C 20 H 18 ClNO 5 Calculated: C, 61.94; H, 4.68 ; N, 3.61 Found: C, 61.77; H, 4.65 ; N, 3.58 Reference Example 40 6 Ethyl-chloro-1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate was methylated in the same manner as in Reference Example 2 to give 6-chloro-1,
There was obtained ethyl 2-dihydro-1-methyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate. Yield 99.6% .mp 104-106 ° C (recrystallized from ethanol) Elemental analysis: C 21 H 20 ClNO 5 Calculated: C, 62.77; H, 5.02; N, 3.49 Found: C, 62.88; H, 5.01; N, 3.43 Reference Example 41 6-chloro-1,2-dihydro-1-methyl-4- (3,4
-Dimethoxyphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 6
-Chloro-1,2-dihydro-1-methyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 93.0% .mp 230-232 ° C (ethanol-
(Recrystallized from chloroform) Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 5 Calculated: C, 61.05; H, 4.31; N, 3.75 Found: C, 61.00; H, 4.24; N, 3.79 Reference Example 42 Reference Example 21 Similarly, 7-chloro-1,2-dihydro-
Ethyl 6-methyl-4- (2-methylphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 93.8% .m
p290-291 ℃ (ethanol - recrystallized from chloroform) Elemental analysis C 20 H 18 ClNO 3 Calculated: C, 67.51; H, 5.10 ; N, 3.94 Found: C, 67.82; H, 5.17 ; N, 3.92 Reference Example 43 7-chloro-1,2-dihydro-6-methyl-4- (2
-Methylphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate is methylated in the same manner as in Reference Example 2 to give 7-chloro-1,2-dihydro-1,6-dimethyl-4- (2-methylphenyl) Ethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxylate was obtained. Yield 89.7% .mp 121-123 ° C (ethanol-
Recrystallized from hexane) Elemental analysis: C 21 H 20 ClNO 3 Calculated: C, 68.20; H, 5.45; N, 3.79 Found: C, 68.32; H, 5.46; N, 3.77 Reference Example 44 7-Chloro- 1,2-dihydro-1,6-dimethyl-4-
Ethyl (2-methylphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylate was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 3 to give 7
-Chloro-1,2-dihydro-1,6-dimethyl-4- (2-
Methylphenyl) -2-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained. Yield 97.8% .mp 204-205 ° C (recrystallized from ethanol) Elemental analysis: C 19 H 16 ClNO 3 Calculated: C, 66.77; H, 4.72; N, 4.10 Found: C, 66.82; H, 4.71; N, 4.09
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4704 Ａ６１Ｋ 31/47 ６０１ Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI A61K 31/4704 A61K 31/47 601
Claims (3)
く、ｎは０または１を示し、Ｘは （R1は水素原子または低級アルキル基を示す） または （R2は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す）
を示す］で表わされるキノリン誘導体またはその塩。1. The compound of the general formula (I) [Where A ring, B ring and C ring may have a substituent, n represents 0 or 1, and X represents (R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or (R 2 represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group)
A quinoline derivative or a salt thereof.
誘導体またはその塩を有効成分として含有することから
なるアシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ阻害剤。2. An acyl-CoA: cholesterol acyltransferase inhibitor comprising the quinoline derivative of the formula (I) according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.
特徴とする一般式 ［上記式中Q1とQ2はそれぞれ異なって−NH2または−NCO
基を示し、他の記号は請求項１の定義と同意義を有す］
で表わされるキノリン誘導体の製造法。3. The general formula Or a salt thereof and a general formula A compound represented by the formula or a salt thereof: [Each of the above formula Q 1, Q 2 are different and -NH 2 or -NCO
And the other symbols have the same meaning as defined in claim 1]
A method for producing a quinoline derivative represented by the formula:
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
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| JP1-262782 | 1989-10-06 | ||
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| JP1-322290 | 1989-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH03223254A JPH03223254A (en) | 1991-10-02 |
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Family
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