JP3002117B2 - 生物起原のエストロゲン成分を含む避妊／ホルモン置換のための医薬 - Google Patents

生物起原のエストロゲン成分を含む避妊／ホルモン置換のための医薬

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、天然のエストロゲンを含む避妊
薬に関し、そしてそれは閉経期及び閉経後の両者の間、
ホルモン置換のために使用され得る高い周期安定性を有
し、そして好ましくは、２８日周期に適用される。経口
避妊薬は、今日及び未来においても、薬物性産児制限の
最とも頻繁に使用される形である。そのような避妊薬は
最初、１９６０年代の初期に市場に紹介され、そして集
中的な研究を通して連続して改良されて来た。特に、活
性成分の必要とされる用量は減じられ、その結果、今日
の経口避妊薬は一層少量で投薬される。活性成分として
ゲスターゲンを含むより低い好ましさの医薬（ミニピ
ル）の他に、経口避妊薬は一般的に、エストロゲン及び
ゲスターゲン成分から成る。ホルモンは、６日の中断に
続いて２１日間にわたって取られる段階的医薬の形で最
とも種々の組合せ及び用量で与えられる。
【０００２】そのような医薬は、たとえばドイツ特許Ｄ
Ｅ−ＰＳ３，２２９，６１２号、Ｕ．Ｓ．特許ＵＳ−Ｐ
Ｓ４，９２１，８４３号及びドイツ特許ＤＥ−ＰＳ４，
３０８，４０６号から知られている。
【０００３】ゲスターゲン成分として使用されるステロ
イドはそれらの化学構造においてまったく異なってい
る。典型的なゲスターゲンは１７β−エチニル基及び１
３−エチル基を有するステロイド、たとえばデソゲスト
レル及び３−ケトデソゲストレル、ゲストデン、レボノ
ルゲストレル及びノルゲスチメート、並びにノレチステ
ロン、１３−エチル化合物又はノレチステロンアセテー
ト、及び１７β−エチニルを有さないが、しかし１３−
メチル基を有するゲスターゲン、たとえばプロゲステロ
ン、クロルマジノンアセテート、ジプロテロンアセテー
ト、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロ
ールアセテート、ダイドロゲステロン、ジエノゲスト、
等である。種々のゲスターゲンは主に、排卵阻害及び子
宮内膜の適切な転換を担当する。それらの性ホルモンが
もはや適用されない場合、いわゆる（月経様）停止出血
が生じる。
【０００４】エストロゲン成分は主に、その周期に従っ
て子宮内膜（子宮粘膜）の正しい発育（増殖）及び従っ
て、十分な周期制御を担当する。好ましいエストロゲン
成分は、４０年間、知られている合成エストロゲンであ
るエチニルエストラジオール又はメストラノール（その
３−メチルエステル）である。後者は、吸収及び肝臓の
通過の後、エチニルエストラジオール又はその活性形に
転換されるプロドラッグである。他の合成エストロゲ
ン、たとえばスチルベン及びメキセストロールは、それ
らが有する高い毒性の危険性のために有用であること
は、わかっていない。
【０００５】１７β−エチニル基の合成的導入は、１７
β−エストラジオール、すなわち親物質のより低い有効
性のエストロンへの転換を阻止し、これは一日当たり
０．０２〜０．０３ｍｇのひじょうに低い用量でさえ、
子宮内膜上への良好な増殖効果及び良好な周期安定性を
保証する。しかしながら、エチニルエストラジオール又
はそのプロドラッグメストラノールは、多くの重度の毒
物学的及び薬物学的欠点を有する。従って、エチニルエ
ストラジオールは、胃腸管において不良に及び個人、個
人によってまったく異なって吸収される、不十分な生物
利用性をもたらす。さらに、エチニルエストラジオール
の適用は、血栓症又は血栓塞栓症の危険性を有意に高め
る。エチニルエストラジオールはまた、シトクロームＰ
−４５０システムの一定のイソ酵素に対する自殺的阻害
剤としても作用する。これは、内因性異化及び代謝路の
阻害を導びく。ゲスターゲン及び他の多くの活性成分は
それらの路を通してほとんど分解され、そして代謝され
るので、くり返しての適用は身体におけるそれらの剤の
蓄積を引き起こす。他の所望しない副作用は、肝臓にお
けるアンギオテンシノゲン又はレニンの誘発による血圧
の上昇及びこの物質の発癌性能力である（Ｂａｏ Ｔｈ
ｉｎｇ Ｚｈｕ，Ｒｏｙ Ｄ，ＬｉｅｃｈｒＪ：Ｔｈｅ
ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｉｓ ｄｅｔ
ｅｒｍｉｎｅｄ ｂｏｔｈ ｂｙ ｔｈｅｉｒ ｈｏｒ
ｍｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ
ｔｈｅｉｒ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｔｏ ｃａｔｅ
ｃｈｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ １３２：５７７−５８３，１９９３）。
【０００６】それらの相当の欠点にもかかわらず、経口
避妊薬として使用するための他の剤は見出されていな
い。避妊薬として使用するために毒物学的に安全な化合
物の高い必要性が存在する。
【０００７】使用され得る１つの毒物学的に安全な化合
物は、微粉化された形で又は脂肪酸エステル（たとえば
エストラジオールバレレート）として投与され得る内因
性１７β−エストラジオールである。この非合成ホルモ
ンは、多くの薬理学的及び毒物学的利点、たとえば低血
圧性効果（Clarkson, TB：Experimental effects ofest
radiol versus progestines on arterial wall. Gyneco
l.Endocrinol. 6, Suppl. 1, 15；1992) 、内皮により
引き起こされる血管の収縮の逆転（Jiang C, Poole-Wil
son PA, Sarrel PM, Campbell S, Collins W：Effect o
f 17β-estradiol on contraction, Ca2+ current and
intracellular free Ca2+ in guinea pig isolated car
diac myocytes. Br.J.Pharmacol. 104：Acute effect o
f 17β-estradiol on rabbit coronary artery contrac
tile responses to endothelin-I.Am.J.Physiol. 263：
H271, 1992) 、アテローム硬化症の初期段階として細胞
膜における脂質の過酸化及びＬＤＬコレステロール酸化
の阻止 (Mooradian AD： Antioxidant properties of s
teroids. J.Steroid Biochem. 45：509-511, 1993)、オ
ステオポローシス防止又は処置の一部としての破骨細胞
及び従って、骨砕き術の減速法、及びアルツハイマータ
イプの老人性痴呆症の緩和を保持する。
【０００８】１７β−エストラジオールのそれらの利点
は、たとえばドイツ特許ＤＥ−ＰＳ３，２１３，２４８
号及びＤＥ−ＰＳ２，６４５，３０７号に記載されるよ
うに女性における月経閉止及び後月経閉止の間、ホルモ
ン置換療法（ＨＲＴ）へのその使用をもたらして来た。
【０００９】避妊のための化合物製剤の唯一のエストロ
ゲン成分としての、ゲスターゲンと共にこの内因性ホル
モンの使用は、月経周期の許容できない疾患の発生によ
り妨げられており；研究者側の多くの努力にもかかわら
ず、解決策は存在しなかった。そのような化合物製剤の
ゲスターゲン成分は良好且つ安全な避妊保護を付与する
が、しかしゲスターゲンは内皮に対するエストラジオー
ルの効果を鋭く減じる内皮に含まれるエストラジオール
の高められた不活性化を引き起こす局部酵素を刺激する
ので頻発する月経間出血が存在する。これまで記載され
て来たものは、合成及び生物起原のエストロゲンの両者
を含む避妊薬化合物である。その得られる利点は、より
低い活性成分濃度が必要とされることである（ＤＥ−Ｐ
Ｓ４，３０８，４０６号）。さらに、合成エストロゲン
の使用はまだ完全には調剤されていない。
【００１０】内因性エストロゲンは満足する程度に避妊
のために使用され得ないので、生命のすべての段階で使
用される女性のための、すなわちそれらの妊娠期間にお
ける避妊のために、及び同時に、それらの卵巣における
エストラジオールの生合成が停止した後、すなわち月経
閉止及び後月経閉止の間、ホルモン置換のための許容で
きる“ピル”は、開発されていない。
【００１１】避妊のために使用される既知の化合物又は
続く製剤のもう１つの欠点は、２１〜２７日の摂取期間
の間の自然発生の月経出血を刺激する停止性出血が存在
する間の、比較的長い中断である（たとえば、ＤＥ−Ｐ
Ｓ３，２２９，６１２号を参照のこと）。たとえば、排
卵−阻止医薬は、次のようにして投与されるアメリカ特
許ＵＳ−ＰＳ４，９２１，８４３号から知られている：
第２のホルモン成分の最後の一日量を摂取した後、少な
くとも１日、好ましくは２日の中断が存在し、これは次
の周期の最初のホルモン成分の新しい一日量ホルモンを
摂取する前に、プラセーボによりその中断を満たす。こ
れは、少なくとも１日のそのような摂取中断又は効果的
エストロゲンレベルの有意な低下が停止性出血を引き起
こす条件であるという専門家の間で主流である意見に相
当する。しかし、エストロゲンが取られない場合、１日
間でさえ、頭痛を引き起こす血流の変化が存在する（た
とえば、偏頭痛）。さらに、たとえばうっ血の、他の代
謝パラメーターの短期間の変更が存在する。ＤＥ−ＰＳ
４，１０４，３８５号に記載される化合物製剤は、完全
な月経周期にわたってエストロゲン成分の中断されない
投与を意味するが、しかし提案された医薬に関しては、
生物起原のエストロゲンが使用される場合に生じる困難
性を克服するには失敗している。その結果、避妊のため
に企画された化合物製剤への内因性エストロゲンの使用
に関する危険性がまた存在する。
【００１２】本発明により解決されるべき問題は、月経
間出血及び副作用を陽性的に阻止しながら、完全な周期
制御と高い避妊安全性を兼ね備えるように、同定された
種類の排卵阻害剤をさらに開発することである。
【００１３】本発明のもう１つの問題は、内因性エスト
ロゲンの使用を可能にするような剤を供給することであ
る。月経及び後月経の間、避妊及びホルモン置換のため
に女性に使用され得る剤を供給することが本発明のさら
にもう１つの問題である。
【００１４】それらの問題は、２８日の一日量で与えら
れる、避妊及びホルモン置換のための３段階化合物製剤
を提供することによって本発明により解決され、そして
段階１が３又は４日の一日量から成り、個々は活性成分
が少なくとも１種の生物起原のエストロゲン成分である
調製物を含み、段階２が２０〜２２日の一日量から成
り、個々は活性成分が少なくとも１種の生物起原のエス
トロゲン及びＣ21−ゲスタゲン、たとえばプロゲステロ
ン、並びにジエノゲスト、デソゲストレル、３−ケトデ
ソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノル
ゲスチメート、ノレチステロン、ノレチステロンアセテ
ート及びダイドロゲステロンから成る群からの１種のゲ
スターゲン成分である調製物を含み、そして段階３が３
又は４日の一日量から成り、個々は少なくとも１種の生
物起原のエストロゲン成分である調製物を含むことを含
んで成る。
【００１５】１７β−エストラジオール又は生理学的に
許容できる酸とそのエステル、又は生理学的条件下で１
７β−エストラジオールを放す１７β−エストラジオー
ル誘導体、又はそれらの混合物が生物起原のエストロゲ
ン成分として使用されることが本発明の好ましい態様で
ある。上記で説明されたように、これは、卵胞の良好な
制御を確保し、そして摂取が短期間、中断される場合に
生じる可能性ある所望しない副作用を回避する。
【００１６】本発明は、ゲスターゲン成分の適切な選択
が、生物起原のエストロゲン成分が使用され、そして同
時に、比較的高い避妊安全性、完全な周期安定性及び月
経間出血の十分な回避を提供する、避妊のための化合物
製剤の開発を可能にする考えに基づかれている。上記の
ように、子宮内膜細胞に生じる低い有効性のエストロン
へのエストラジオールの代謝転換は子宮内膜（及び若い
女性における関連する耐えがたい周期的疾患）に対する
内因性エストロゲン１７β−エストラジオール又はその
エステルの比較的危険な効果を担当することが知られて
いる。１７β−デヒドロゲナーゼ、すなわちこの転換を
引き起こす酵素はさらに、化合物製剤を取る場合、エス
トロゲンと共に適用されるゲスターゲンにより誘発され
る。しかしながら、ゲスターゲンは、この効果に関して
有意に異なることが見出された。１７β−デヒドロゲナ
ーゼの比較的低い誘発を引き起こすそれらのゲスターゲ
ンを同定することによって、生物起原のエストロゲンを
含み、そして安全な避妊のために適切である化合物製剤
を開発することが可能である。
【００１７】本発明の化合物製剤の好ましい態様におい
ては、ゲスターゲンは、１７β−デヒドロゲナーゼの比
較的低い誘発を引き起こすゲスターゲン成分として使用
される。いわゆるＣ21ゲスターゲン及びプロゲステロン
が特に適切であることがわかった。本発明の化合物製剤
のゲスターゲン成分としてのクロルマジノンアセテート
又はジエノゲストの使用が特に好ましい。
【００１８】さらに、経口投与の後、月経周期の障害が
その周期の第２半分で主に生じ、そしてそのような障害
が生物起原のエストロゲン、たとえばエストラジオール
バレレートの追加の一日量によりこの期間において回避
され得ることが見出された。
【００１９】本発明のもう１つの好ましい態様は、第２
段階における２つのグループの一日量により特徴づけら
れ、ここでグループ（ａ）は７〜９の一日量から成り、
そしてグループ（ｂ）は１２〜１４の一日量から成り、
両グループにおける一日量は少なくとも１種のゲスター
ゲン成分の等量を含み、そして第２グループの一日量は
第１グループよりも多い量の生物起原のエストロゲン成
分を含む。
【００２０】追加のエストロゲンは好ましくは、１２〜
２５日の周期日に与えられる。適用されるエストロゲン
の量はさらに、１〜２mgの範囲で存在し得る。他の生物
起原のエストロゲンが使用される場合、類似する量が所
望する効果を得るために適用される。
【００２１】生物起原のエストロゲンが使用される場
合、本発明の化合物製剤は、避妊及び月経閉止及び後月
経閉止の間のホルモン置換のために適切であり、そして
従って、生存するすべての段階で女性のための許容でき
る“ピル”である追加の利点を有する。
【００２２】本発明の効果的な化合物製剤は、たとえば
次の活性成分を一日量当たり含むことができる： 段階１：２．０mgのエストラジオールバレレート 段階２：（ａ）２．０mgのエストラジオール ２．０mgのジエノゲスト （ｂ）４．０mgのエストラジオール ２．０mgのジエノゲスト 段階３：２．０mgのエストラジオールバレレート。
【００２３】第１段階は、月経周期の初めの４日で適用
され、第２段階の第１グループ（ａ）は７日間にわたっ
て適用され、第２段階の第２グループ（ｂ）は１４日に
わたって適用され、そして第３段階は３日間にわたって
適用される。
【００２４】本発明の活性成分の組合せは好ましくは、
経口投与のための生薬製剤の形で適用される。それらの
製剤は錠剤、ロゼンジ、ピル又はカプセルであり得る。
それらは、たとえば"Remington's Pharmaceutical Scie
nce Handbook, Hock Pub.Co., N.Y., U.S.A." に記載さ
れるように通常のアジュバンド及び物質を用いて通常の
手段で製造される。
【００２５】本発明の活性成分の組合せを適用する他の
手段は、膣用坐剤及び膣用カプセルである。それらの膣
用坐剤及びカプセルは、生薬において通常であるアジュ
バンドを用いて通常の手段で製造される。
【００２６】本発明の活性成分の組合せは、経皮治療シ
ステム（ＴＴＳ）の形でも適用され得、このためには、
それらは一般的に知られている手段でＴＴＳ中に導入さ
れる。ＴＴＳの作用原理は、イオン泳動又は拡散、又は
それらの組合せであり得る。ＴＴＳは適切な位置で身体
に接着される。活性成分は経皮に適用され；その投与の
速度はＴＴＳの大きさ及び任意に適用され得る電圧によ
り調節される。
【００２７】好ましい経口投与に関しては、本発明の避
妊及びホルモン置換のための活性成分の組合せが、一日
量を連続的な順序で調合する製剤を含む医薬包装体中に
組合される。従って、本発明のもう１つの目的はそれら
が平衡化された固定された順序で投与量の単位を含むこ
とを特徴とするそのような医薬包装体であり、ここで前
記順序は毎日の投与の段階に従っている。この医薬包装
体はたとえば圧印された包装体の形で生成され得る。毎
日の用量に関する変動、投与の形の形態、包装体の形
態、等が当業者に知られている。
【００２８】本特許出願は次の定義を使用する：“月経
周期”又は“周期”とは、月経閉止の前の妊娠可能な年
齢で通常２８日の既知の及び周期的な月経連鎖を言及す
る。そのような周期の“１日目”とは、月経の最初の日
であり；続く日は、月経が再び開始するまで数えられ；
通常の日数は２８日であるが、しかしわずかに長いか又
は短い。
【００２９】“月経閉止”とは、月経出血が１年間、停
止した後に過去にさかのぼって決定される個々の女性の
一生における最後の月経出血の日である。卵巣における
卵胞の増殖、成熟及び破壊はもはや存在しない。内因性
エストラジオール生成は鋭く低下する。“後月経閉止”
とは、月経閉止後に続く相を意味する。
【００３０】用語“エストロゲン”は、エストロゲン活
性を有する、すなわち成人の女性に内因性エストロゲン
により誘発される応答に類似する生理学的応答、たとえ
ばＦＳＨ分泌の阻害を引き起こすことができるすべての
ホルモン及び化合物をカバーする。“エストラジオー
ル”は、存在する定義に従えば、１７β−エストラジオ
ール及び内因性エストロゲンのすべてのエステルをカバ
ーする。
【００３１】“ゲスターゲン”とは、プロゲステロンの
効果に類似するプロゲスターゲン効果を示す個々の化合
物を言及する。典型的なゲスターゲンは、１７β−エチ
ニル基及び１３−エチニル基を有するステロイド、たと
えばデソゲストレル及び３−ケトデソゲストレル、ゲス
トデン、レボノルゲストレル及びノルゲスチメート、並
びにノレチステロン、１３−エチル化合物又はノレチス
テロンアセテート、及び１７β−エチニル基を有さない
が、しかし１３−メチル基を有するゲスターゲン、たと
えばプロゲステロン、クロルマジノンアセテート、ジプ
ロテロンアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテ
ート、メゲストロールアセテート、ダイドロゲステロ
ン、ジエノゲスト等である。
【００３２】次の例は、本発明を例示する：
【００３３】
【実施例】
例１ （個々の段階のための１つの錠剤の組成） 段階１（４個の錠剤） ２．０mg エストラジオールバレレート、３μｍの平均粒子サイズに微粉末 化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００３４】 段階２（ａ）（７個の錠剤） ２．０mg エストラジオール、３μｍの平均粒子サイズに微粉末化されてい る。 ２．０mg ジエノゲスト、微粉末化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００３５】 （ｂ）（１４個の錠剤） ４．０mg エストラジオール、３μｍの平均粒子サイズに微粉末化されてい る。 ２．０mg ジエノゲスト、微粉末化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００３６】 段階３（３個の錠剤） ２．０mg エストラジオールバレレート、３μｍの平均粒子サイズに微粉末 化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００３７】例２ （個々の段階のための１つの錠剤の組成） 段階１（４個の錠剤） ２．０mg エストラジオールバレレート、３μｍの平均粒子サイズに微粉末 化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００３８】 段階２（ａ）（７個の錠剤） ２．０mg エストラジオール、３μｍの平均粒子サイズに微粉末化されてい る。 ２．０mg ジエノゲスト、微粉末化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００３９】 （ｂ）（１４個の錠剤） ３．０mg エストラジオール、３μｍの平均粒子サイズに微粉末化されてい る。 ２．０mg ジエノゲスト、微粉末化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００４０】 段階３（３個の錠剤） ２．０mg エストラジオールバレレート、３μｍの平均粒子サイズに微粉末 化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００４１】例３ （個々の段階のための１つの錠剤の組成） 段階１（４個の錠剤） １．５mg エストラジオールバレレート、３μｍの平均粒子サイズに微粉末 化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００４２】 段階２（ａ）（７個の錠剤） １．５mg エストラジオール、３μｍの平均粒子サイズに微粉末化されてい る。 ２．０mg ジエノゲスト、微粉末化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００４３】 （ｂ）（１４個の錠剤） ２．５mg エストラジオール、３μｍの平均粒子サイズに微粉末化されてい る。 ２．０mg ジエノゲスト、微粉末化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００４４】 段階３（３個の錠剤） １．５mg エストラジオールバレレート、３μｍの平均粒子サイズに微粉末 化されている。 ３３．４mg ラクトース １７．２mg トウモロコシスターチ ２．１mg ポリビニルピロリドン ０．３mg ステアリン酸マグネシウム ────────────────────────────────── ５７．０mg 合計重量、通常の糖混合物を添加することによって約７５mgに高 められる。
【００４５】例４ 例１〜３に類似する錠剤組成物、但しクロルマジノンア
セテートが同じ量でジエノゲストの代わりに使用され
る。 例４ｂ 例１〜３に類似する錠剤組成物、但し、レボノルゲスト
レルがジエノゲストの代わりに０．１００mgの量で使用
される。 例４ｃ 例１〜３に類似する錠剤組成物、但し、ゲストデンがジ
エノゲストの代わりに０．０７５mgの量で使用される。 例４ｄ 例１〜３に類似する錠剤組成物、但し、ノルゲスチメー
トがジエノゲストの代わりに０．１００mgの量で使用さ
れる。
【００４６】例５ 例１〜３に類似する錠剤組成物、但し、プロゲステロン
がジエノゲストの代わりに使用され、段階２でのその量
は最初に２００mgであり、次に４００mgに高められる。 例６ 例１〜３に類似する錠剤組成物、但し、プロゲステロン
がジエノゲストの代わりに使用され、段階２でのその量
は最初に３００mgであり、次に４００mgに高められる。
【００４７】例７ 例１〜６に記載されるような錠剤組成物、ここで第１段
階は３個の錠剤から成り、第２段階は、（ａ）について
は７個の錠剤及び（ｂ）については１４個の錠剤から成
り、そして第３段階は４個の錠剤から成る。
【００４８】例８ 例１〜６に記載されるような錠剤組成物、ここで第１段
階は４個の錠剤から成り、第２段階は、（ａ）について
は７個の錠剤及び（ｂ）については１４個の錠剤から成
り、そして第３段階は３個の錠剤から成る。
【００４９】例９ 例１〜６に記載されるような錠剤組成物、ここで第１段
階は４個の錠剤から成り、第２段階は、（ａ）について
は９個の錠剤及び（ｂ）については１２個の錠剤から成
り、そして第３段階は３個の錠剤から成る。
【００５０】例１０ 例１〜６に記載されるような錠剤組成物、ここで第１段
階は３個の錠剤から成り、第２段階は、（ａ）について
は９個の錠剤及び（ｂ）については１２個の錠剤から成
り、そして第３段階は４個の錠剤から成る。
【００５１】例１１ 例１〜６に記載されるような錠剤組成物、ここで第１段
階は４個の錠剤から成り、第２段階は、（ａ）について
は８個の錠剤及び（ｂ）については１３個の錠剤から成
り、そして第３段階は３個の錠剤から成る。
【００５２】例１２ 例１〜６に記載されるような錠剤組成物、ここで第１段
階は３個の錠剤から成り、第２段階は、（ａ）について
は８個の錠剤及び（ｂ）については１３個の錠剤から成
り、そして第３段階は４個の錠剤から成る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウディア モーレ ドイツ連邦共和国，07747 イエナ，ノ ファリシュトラーセ 23 (72)発明者 トマス グレサー ドイツ連邦共和国，99097 エルフルト, ハインリッヒ−ヘルツ−シュトラーセ ７ (56)参考文献 特開 昭56−140914（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−169419（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−153219（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−132523（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502932（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/565 A61K 31/57 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ３段階から成り、そして合計２８日の一
    日量から成る避妊／ホルモン置換のための化合物製剤で
    あって、 段階１が３又は４日の一日量から成り、個々は活性成分
    が少なくとも１種の生物起原のエストロゲン成分である
    調製物を含み、 段階２が２０〜２２日の一日量から成り、個々は活性成
    分が少なくとも１種の生物起原のエストロゲン及びＣ
    ２１−ゲスターゲン、たとえばプロゲステロン、並びに
    ジエノゲスト、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレ
    ル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルゲスチメー
    ト、ノレチステロン、ノレチステロンアセテート及びダ
    イドロゲステロンから成る群からの少なくとも１種のゲ
    スターゲン成分である調製物を含み、そして段階３が３
    又は４日の一日量から成り、個々は少なくとも１種の生
    物起原のエストロゲン成分である調製物を含み、 前記第２段階が、７〜９日の一日量を包含する第１グル
    ープ（ａ）及び１２〜１４日の一日量を包含する第２グ
    ループ（ｂ）の２種のグループから成り、ここで両グル
    ープにおける一日量が等量の少なくとも１種のゲスター
    ゲン成分を含み、そして第２グループの一日量が第１グ
    ループよりも多い量の生物起原のエストロゲン成分を含
    むことを特徴とする前記製剤。
  2. 【請求項２】 前記生物起原のエストロゲン成分が１７
    β−エストラジオール又は生理学的に許容できる酸との
    そのエステル、又は生理学的条件下で１７βエストラジ
    オールを放す１７β−エストラジオール誘導体、又はそ
    れらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の製
    剤。
  3. 【請求項３】 前記ゲスターゲン成分がＣ２１−ゲスタ
    ーゲン又はプロゲステロン、又はそれらの混合物である
    ことを特徴とする請求項１記載の製剤。
  4. 【請求項４】 前記ゲスターゲン成分がクロルマジノン
    アセテート又はジエノゲスト、又はそれらの混合物であ
    ることを特徴とする請求項１記載の製剤。
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