JP3000713B2 - Inner ear microcirculation improver containing dihydropyridine compound - Google Patents
Inner ear microcirculation improver containing dihydropyridine compoundInfo
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Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】この発明は、新規な内耳微小循環
改善剤に関する。The present invention relates to a novel agent for improving microcirculation of the inner ear.
【0002】[0002]
【発明の目的】この発明の目的は、ジヒドロピリジン化
合物またはその医薬として許容される塩を含有する内耳
微小循環改善剤を提供することである。An object of the present invention is to provide an inner ear microcirculation improving agent containing a dihydropyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0003】[0003]
【発明の構成】この発明は式: [式中、R1はニトロフェニル、R2、R3およびR4
は、それぞれ低級アルキルを意味する]で示されるジヒ
ドロピリジン化合物またはその医薬として許容される塩
を含有する新規な内耳微小循環改善剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Wherein R 1 is nitrophenyl, R 2 , R 3 and R 4
Each represents a lower alkyl], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0004】化合物(I)の医薬として許容される好適
な塩としては、例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリ
ウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カル
シウム、マグネシウム等)、アンモニウム等の無機塩基
との塩;例えば、有機アミン(例えば、トルエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン等)等の有機塩基との塩;で
示される様な慣用の無毒性塩が挙げられる。[0004] Suitable pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic bases such as alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), ammonium and the like. Salts with organic bases such as organic amines (eg, toluethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine); Conventional non-toxic salts.
【0005】[0005]
【従来の技術】この発明で使用されるジヒドロピリジン
化合物(I)は既知であり、例えば英国特許第2,03
6,722号等に記載されている。さらに、ジヒドロピ
リジン化合物(I)の薬理的作用としては、Ca2+拮
抗作用に基づく血管拡張作用を有し、狭心症治療剤或は
血圧降下剤として、或は脳循環改良剤や抗動脈硬化剤と
して有用であることが知られている。The dihydropyridine compounds (I) used in the present invention are known and are described, for example, in British Patent 2,033.
No. 6,722 and the like. Further, the pharmacological action of the dihydropyridine compound (I) has a vasodilatory action based on Ca 2+ antagonism, and is used as a therapeutic agent for angina pectoris or a hypotensive agent, or as a cerebral circulation improving agent or an anti-atherosclerotic agent. It is known to be useful as
【0006】[0006]
【問題点を解決するための手段】鋭意研究の結果、この
発明の発明者らはジヒドロピリジン化合物(I)または
医薬として許容されるその塩が、上記の諸作用に加え
て、内耳の微小循環改善作用をも有することを見い出
し、この発明を完成した。[Means for Solving the Problems] As a result of intensive studies, the present inventors have found that the dihydropyridine compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can improve the microcirculation of the inner ear in addition to the above-mentioned actions. It has been found that the present invention also has an effect, and the present invention has been completed.
【0007】ジヒドロピリジン化合物(I)または医薬
として許容されるその塩の内耳微小循環改善作用は、内
耳の微小循環障害の主因と考えられる微小血栓の形成阻
害及びスパスム防止に基づく新規の薬理的作用であると
考えられ、前記の諸作用とは薬理的に異なると言えるも
のである。従って、この発明の目的は、内耳微小循環障
害の改善および予防のためにジヒドロピリジン化合物
(I)または医薬として許容されるその塩を含有する新
規内耳微小循環改善剤を提供することにある。内耳微小
循環障害により引き起こされる疾患としては難聴、めま
い、等が挙げられる。[0007] The effect of dihydropyridine compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof on the improvement of the inner ear microcirculation is a novel pharmacological action based on inhibition of microthrombus formation and prevention of spasm, which is considered to be the main cause of microcirculation disorder of the inner ear. It is considered that the above-mentioned effects are pharmacologically different. Therefore, an object of the present invention is to provide a novel inner ear microcirculation improving agent containing dihydropyridine compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for improving and preventing inner ear microcirculation disorder. Diseases caused by inner ear microcirculation disorder include hearing loss, dizziness, and the like.
【0008】ジヒドロピリジン化合物(I)に関して、
R1、R2、R3およびR4の定義並びにその好適な例
について下記の如く詳細に説明する。With respect to the dihydropyridine compound (I),
The definitions of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 and preferred examples thereof will be described in detail below.
【0009】R1で示される「ニトロフェニル」の好適
な例としては、2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニ
ル、4−ニトロフェニルが挙げられ、その好ましい例と
しては3−ニトロフェニルが挙げられる。Preferable examples of "nitrophenyl" represented by R 1 include 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, and 4-nitrophenyl, and preferable examples thereof include 3-nitrophenyl.
【0010】R2、R3およびR4で示される「低級ア
ルキル」の好適な例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2級−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−また
は2−メチルブチル、ヘキシル等の1〜6個の炭素原子
を有するアルキルが挙げられ、その好ましい例としては
C1−C4アルキルが、R2の最も好ましい例としては
イソプロピルが、R3およびR4のおのおのの最も好ま
しい例としてはメチルが挙げられる。Preferred examples of the "lower alkyl" represented by R 2 , R 3 and R 4 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Or alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as 2-methylbutyl, hexyl, etc., of which preferred examples are C 1 -C 4 alkyl, most preferred examples of R 2 are isopropyl, R 3 and The most preferred example of each of R 4 is methyl.
【0011】この発明の内耳微小循環改善剤は、ヒトを
含む哺乳動物へ、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠
剤、顆粒剤、粉末、トローチ剤、丸剤、軟膏剤、坐剤、
注射液、シロップ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経口ま
たは非経口投与することができる。The agent for improving microcirculation of the inner ear of the present invention can be administered to mammals including humans in capsules, microcapsules, tablets, granules, powders, troches, pills, ointments, suppositories,
It can be administered orally or parenterally in the form of conventional pharmaceutical preparations such as injections, syrups and the like.
【0012】この発明の内耳微小循環改善剤は、例えば
スクロース、でん粉、マンニット、ソルビット、ラクト
ース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ
プロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、スクロース、でん粉等の結合剤、例
えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルでん粉、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メントール、グ
リシン、オレンジ末等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリ
ウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピル
パラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリ
ウム、酢酸等の安定化剤、例えばメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸
濁化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等
の分散剤、例えば水等の希釈剤、例えばカカオバター、
白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基材ワック
スのような製剤化に慣用の有機または無機の各種担体を
用いる常法によって製造することができる。The agent for improving microcirculation of the inner ear of the present invention includes excipients such as sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate, etc.
Methylcellulose, hydroxymethylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, binders such as starch, for example, starch, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, disintegrants such as calcium citrate, for example Lubricants such as magnesium stearate, aerosil, talc, sodium lauryl sulfate and the like, for example, flavoring agents such as citric acid, menthol, glycine, orange powder and the like, preservatives such as sodium benzoate, sodium bisulfite, methylparaben, propylparaben, For example, stabilizers such as citric acid, sodium citrate, and acetic acid; for example, suspending agents such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and aluminum stearate; Dispersing agents such as Russia carboxymethyl cellulose, such as diluents such as water, for example cocoa butter,
It can be produced by a conventional method using various organic or inorganic carriers commonly used for formulation such as a base wax such as white petrolatum or polyethylene glycol.
【0013】有効成分化合物(I)の投与量は、患者の
体重および/または年令ならびに/または疾病の程度さ
らには投与経路のような種々の要因によって変化する
が、通常は、経口投与により、1日当り0.5〜100
0mg、好ましくは1〜500mgを投与する。有効な
1回投与量は、患者の体重1kgあたり0.01〜20
mgの範囲、好ましくは0.05〜2mgの範囲内で選
択される。The dose of the active ingredient compound (I) varies depending on various factors such as the weight and / or age of the patient and / or the degree of the disease and the route of administration. 0.5-100 per day
0 mg, preferably 1-500 mg, is administered. Effective single doses range from 0.01 to 20 per kg of patient weight.
mg, preferably in the range of 0.05 to 2 mg.
【0014】[0014]
【発明の効果】この発明の内耳微小循環改善剤に使用さ
れるジヒドロピリジン化合物(I)または医薬として許
容されるその塩の有用性を示すために、この化合物の薬
理試験データを以下に示す。In order to show the usefulness of the dihydropyridine compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the inner ear microcirculation improving agent of the present invention, pharmacological test data of this compound are shown below.
【0015】試験1:試験法 動物はウイスター(Wistar)系雄性ラット(体重
240〜260g)を用い、ペントバルビタール麻酔
後、大腿静脈よりローズベンガル(RB)溶液(生食溶
解10mg/ml)を24μ moles/kg/hr
の速度で注入する。ローズベンガルの持続注入開始後、
左の中耳を開放し蝸電図の記録のため正円窓誘導法によ
る電極を装着する。首部分の皮膚、筋肉を切開後、中耳
腔をミニドリルで開け、正円窓に銀ボール電極を挿入し
活性電極とする。不関電極及びアース電極は活性電極近
くの首筋肉内に差し込む。ローズベンガル水溶液注入開
始後30分に蝸牛外側壁へ緑色光(540nm)を光源
から光ファイバー(Fiber)で誘導し照射する。
(L−3306−01A、浜松ホトニクス製)。この際
ファイバーの先は蝸牛外側壁から、約5mm離れた位置
にマニピュレータで固定する。以後1分置きにアクショ
ンポテンシャル(AP)を記録する。蝸電図の記録は、
日本光電社のニューロパックII(Neuropack
II)を用い8kHzのクリック音を、100dBSP
Lで、128回加算し行う。溶媒[ポリエチレングリコ
ール400と水(容量比1:1)の混液]または試験化
合物(同溶媒に溶解)は光照射10分前に静注する。Test 1: Test Method Male Wistar rats (body weight 240-260 g) were used, and after pentobarbital anesthesia, a rose bengal (RB) solution (saline dissolution 10 mg / ml) was introduced into the femoral vein at 24 μmoles. / Kg / hr
Inject at a speed of After starting continuous injection of Rose Bengal,
The left middle ear is opened, and electrodes are inserted by a round window lead method for recording an electrocochleogram. After incising the skin and muscles of the neck, the middle ear cavity is opened with a mini drill, and a silver ball electrode is inserted into a round window to make an active electrode. The indifferent and ground electrodes are inserted into the neck muscle near the active electrode. Thirty minutes after the start of the injection of the Rose Bengal aqueous solution, green light (540 nm) is guided from the light source to the outer wall of the cochlea using an optical fiber, and irradiated.
(L-3306-01A, manufactured by Hamamatsu Photonics). At this time, the tip of the fiber is fixed with a manipulator at a position about 5 mm away from the outer wall of the cochlea. Thereafter, the action potential (AP) is recorded every other minute. The recording of the electrocochleogram
Nihon Kohden's Neuropack II
II) using 8kHz click sound with 100dBSP
L is added 128 times. A solvent [mixture of polyethylene glycol 400 and water (volume ratio 1: 1)] or a test compound (dissolved in the same solvent) is injected intravenously 10 minutes before light irradiation.
【0016】試験化合物 6−シアノ−5−メトキシカルボニル−2−メチル−4
−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−3−カルボン酸のイソプロピルエステル(以下ジヒド
ロピリジン化合物Aと称する) Test compound 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4
Isopropyl ester of-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (hereinafter referred to as dihydropyridine compound A)
【0017】 [0017]
【0018】組織学的には、光照射後1時間で外側壁部
の血管条に損傷、24時間には有毛細胞の脱落が認めら
れ、ロバート・キムラ(Robert Kimura)
らの報告[Annals of Otology,Rh
inology and Laryngology,6
7,pp6−24(1958)]と類似の内耳特有の虚
血性変化が観察された。形態学的な虚血性変化も認めら
れ、ヘパリンの前投与(光照射5分前)によってAP消
失時間が延長されることから、このAPの消失は、血管
内皮細胞が損傷され血栓が生成、内耳の微小循環を障害
したためと考えられる。Histologically, one hour after the light irradiation, the stria vascularis on the outer wall was damaged, and the hair cells were lost 24 hours after the irradiation. Robert Kimura (Robert Kimura)
[Annals of Otology, Rh.
innovation and Laryngology, 6
7 , pp6-24 (1958)]. Morphological ischemic changes were also observed, and the pre-administration of heparin (5 minutes before light irradiation) prolonged the AP elimination time. It is thought that the microcirculation of the stomach was disrupted.
【0019】試験2:試験法 ペントバルビタール麻酔下、体温を37度にヒーティン
グパットで維持したラットに、大腿静脈からローズベン
ガル水溶液を持続注入する。中耳を開放し、内耳に障害
を与えないように鼓膜、キヌタ骨、ツチ骨を取り除く。
緑色光は540nmの光で、浜松ホトニクス製のキセノ
ンランプよりファイバーで誘導し卵円窓に照射する。フ
ァイバーの先端から外側壁まではマニュピレーターにて
約3ミリメーターの所に固定する。ローズベンガル注入
開始20分後より光照射を始め、試験化合物はポリエチ
レングリコール400と水(容量比1:1)の混液に溶
解し、光照射開始時に静脈内投与する。40分光照射を
した後に、光照射とローズベンガルの持続注入を終了
し、傷を縫合し、麻酔の醒めるのを待ち、終了24時間
後に眼振の有無と遊泳検査を行い平衡障害を評価する。Test 2: Test Method Under pentobarbital anesthesia, rats maintained at 37 ° C. with a heating pad are continuously infused with a rose bengal aqueous solution through the femoral vein. Open the middle ear and remove the eardrum, kinuta bone, and thigh bone so as not to damage the inner ear.
The green light is 540 nm light, which is guided by a fiber from a xenon lamp manufactured by Hamamatsu Photonics and irradiates the oval window. From the tip of the fiber to the outer wall, fix it at about 3 mm with a manipulator. Light irradiation is started 20 minutes after the start of the injection of rose bengal, and the test compound is dissolved in a mixture of polyethylene glycol 400 and water (volume ratio 1: 1) and administered intravenously at the start of the light irradiation. After the 40 spectral irradiations, the light irradiation and the continuous infusion of Rose Bengal are terminated, the wound is closed, and the patient is allowed to wait for the anesthesia to wake up. Twenty-four hours after the termination, the presence of nystagmus and a swimming test are performed to evaluate the imbalance.
【0020】試験化合物 ジヒドロピリジン化合物A Test compound Dihydropyridine compound A
【0021】 [0021]
【0022】以上の結果から、ジヒドロピリジン化合物
Aは、内耳の微小循環障害を改善することにより、アク
ションポテンシャル(AP)の消失時間を延長し、眼振
および平衡障害の発生(めまい)を抑制し、微小循環改
善剤として有用であることが理解される。From the above results, the dihydropyridine compound A improves the microcirculation disorder of the inner ear, prolongs the disappearance time of the action potential (AP), suppresses the occurrence of nystagmus and impaired balance (vertigo), It is understood that it is useful as a microcirculation improving agent.
【0023】[0023]
【実施例】以下、実施例に従ってこの発明を説明する。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described below with reference to embodiments.
【0024】実施例1 ジヒドロピリジン化合物A 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g ジヒドロピリジン化合物Aを無水エタノール(5リット
ル)に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを加え懸濁液を調製する。次いで、有機溶媒を
減圧下に除去し、固形分散組成物を得る。 Example 1 Dihydropyridine compound A 100 g Hydroxypropyl methylcellulose 500 g Dihydropyridine compound A is dissolved in anhydrous ethanol (5 L), and hydroxypropylmethylcellulose is added to this solution to prepare a suspension. Next, the organic solvent is removed under reduced pressure to obtain a solid dispersion composition.
【0025】実施例2 ジヒドロピリジン化合物A 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g スクロース 9.4kg ジヒドロピリジン化合物Aおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの無水エタノール(5リットル)中懸濁
液にスクロースを加え、得られる混合物を攪拌する。次
いで、有機溶媒を減圧下に除去し、固形分散組成物を得
る。この組成物を常法によって細粒剤とする。 Example 2 Dihydropyridine compound A 100 g Hydroxypropyl methylcellulose 500 g Sucrose 9.4 kg Sucrose is added to a suspension of dihydropyridine compound A and hydroxypropylmethylcellulose in absolute ethanol (5 L) and the resulting mixture is stirred. Next, the organic solvent is removed under reduced pressure to obtain a solid dispersion composition. This composition is made into fine granules by a conventional method.
【0026】実施例3 ジヒドロピリジン化合物A 100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 500g ラクトース 6.87k
g 低級置換ヒドロキシプロピルセルロース 1.5kg ステアリン酸マグネシウム 30g ジヒドロピリジン化合物Aおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの無水エタノール(5リットル)中懸濁
液に、ラクトースおよび低級置換ヒドロキシプロピルセ
ルロースを加え、得られる混合物を攪拌し、次いで有機
溶媒を減圧下に除去して、固形分散組成物を得る。この
組成物を常法によって顆粒剤とした後、ステアリン酸マ
グネシウムを加え常法によって錠剤とする。この錠剤は
1錠中に2mgのジヒドロピリジン化合物Aを含有す
る。 Example 3 Dihydropyridine compound A 100 g Hydroxypropyl methylcellulose 500 g Lactose 6.87 k
g Lower-substituted hydroxypropylcellulose 1.5 kg Magnesium stearate 30 g To a suspension of dihydropyridine compound A and hydroxypropylmethylcellulose in absolute ethanol (5 L), lactose and lower-substituted hydroxypropylcellulose were added, and the resulting mixture was stirred. Then, the organic solvent is removed under reduced pressure to obtain a solid dispersion composition. After granulating this composition by a conventional method, magnesium stearate is added to form a tablet by a conventional method. This tablet contains 2 mg of dihydropyridine compound A per tablet.
【0027】実施例4 実施例3で得られる各錠剤を、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース(5.1mg)、二酸化チタン(1.6m
g)、ポリエチレングリコール6000(0.8m
g)、タルク(0.4mg)、黄色酸化鉄(0.1m
g)よりなるコーティング層で常法によってフィルムコ
ートして、1錠中に2mgのジヒドロピリジン化合物A
を含有するフィルムコーティング錠を得る。 Example 4 Each tablet obtained in Example 3 was mixed with hydroxypropylmethylcellulose (5.1 mg) and titanium dioxide (1.6 m).
g), polyethylene glycol 6000 (0.8 m
g), talc (0.4 mg), yellow iron oxide (0.1 m
g), and 2 mg of dihydropyridine compound A per tablet.
To obtain a film-coated tablet.
【0028】実施例5 5−カルボキシ−2−シアノ−6−メチルー4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カ
ルボン酸メチルのラセミ体(16.7g)およびシンコ
ニジン(14.4g)のメタノール(100ml)溶液
を15分間還流した後、反応溶液を常温で放置する。生
成する沈殿を濾取し、メタノールで洗浄後風乾して、
(−)−5−カルボキシ−2−シアノ−6−メチル−4
−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−3−カルボン酸メチルのシンコニジン塩(11.74
g)を得る。母液の溶媒を減圧下に留去する。結晶性残
渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液で洗浄
し、2N塩酸(40ml)を加えた後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後溶媒を減圧下に留去して、5−カルボキシ−
2−シアノ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルの
(+)−体および(−)−体の混合物(11.15g)
を得る。この混合物(11.15g)およびシンコニン
(9.54g)を酢酸エチルに加熱下で溶解し、次いで
溶液を常温で放置する。生成する沈殿を濾取した後酢酸
エチルで洗浄し、エタノールから再結晶して、(+)−
5−カルボキシ−2−シアノ−6−メチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カ
ルボン酸メチルのシンコニン塩(7.62g)を得る。 Example 5 5-carboxy-2-cyano-6-methyl-4- (3-
After refluxing a solution of racemic (nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (16.7 g) and cinchonidine (14.4 g) in methanol (100 ml) for 15 minutes, the reaction solution is left at room temperature. . The resulting precipitate is collected by filtration, washed with methanol and air-dried,
(-)-5-carboxy-2-cyano-6-methyl-4
Cinchonidine salt of methyl- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (11.74
g). The solvent of the mother liquor is distilled off under reduced pressure. The crystalline residue is washed with a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether, and 2N hydrochloric acid (40 ml) is added, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 5-carboxy-.
2-cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)
Mixture of (+)-form and (-)-form of methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (11.15 g)
Get. This mixture (11.15 g) and cinchonine (9.54 g) are dissolved in ethyl acetate under heating, and the solution is left at room temperature. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with ethyl acetate, recrystallized from ethanol, and treated with (+)-
5-carboxy-2-cyano-6-methyl-4- (3-
A cinchonine salt of methyl (nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (7.62 g) is obtained.
【0029】実施例6 (+)−5−カルボキシ−2−シアノ−6−メチル−4
−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−3−カルボン酸メチルのシンコニン塩(7.41g)
の酢酸エチル(50ml)懸濁液に、2N塩酸(20m
l)を攪拌下に加え、次いで水層を除去する。有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧下に留去して、(+)−5−カルボキシ−2−シア
ノ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4
−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(3.67
g)を得る。 NMR(DMSO−d6,δ):2.34(3H,
s),3.71(3H,s),5.13(1H,s),
7.56−7.82(2H,m),7.91−8.25
(2H,m),10.25(1H,ブロード s) Example 6 (+)-5-Carboxy-2-cyano-6-methyl-4
Cinchonine salt of methyl-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (7.41 g)
To a suspension of ethyl acetate (50 ml) in 2N hydrochloric acid (20 m
l) is added under stirring and then the aqueous layer is removed. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (+)-5-carboxy-2-cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-. 1,4
-Methyl dihydropyridine-3-carboxylate (3.67
g). NMR (DMSO-d 6, δ ): 2.34 (3H,
s), 3.71 (3H, s), 5.13 (1H, s),
7.56-7.82 (2H, m), 7.91-8.25
(2H, m), 10.25 (1H, broad s)
【0030】実施例7 五塩化燐(2.46g)を(+)−5−カルボキシ−2
−シアノ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−
1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
(3.12g)の塩化メチレン(30ml)懸濁液に氷
冷下で加え、30分間攪拌する。次いで、これにイソプ
ロピルアルコール(1.4g)の塩化メチレン(10m
l)溶液を10分間かけて滴下する。20分間攪拌後、
5%炭酸ナトリウム水溶液(30ml)を反応溶液に加
え、常温で1時間攪拌する。有機層を分取し、水層を塩
化メチレンで抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲル(75g)を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼンと酢酸エチルの混液
(10:1)で溶出して精製する。溶出液の溶媒を減圧
下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化
させて、(+)−2−シアノ−6−メチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸5−イソプロピル3−メチル(3.34
g)を得る。 Example 7 Phosphorus pentachloride (2.46 g) was converted to (+)-5-carboxy-2
-Cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-
To a suspension of methyl 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (3.12 g) in methylene chloride (30 ml) is added under ice-cooling, and the mixture is stirred for 30 minutes. Then, methylene chloride (10 m) of isopropyl alcohol (1.4 g) was added thereto.
l) The solution is added dropwise over 10 minutes. After stirring for 20 minutes,
A 5% aqueous sodium carbonate solution (30 ml) is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Separate the organic layer and extract the aqueous layer with methylene chloride. The combined organic layers are washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (75 g), eluting with a mixture of benzene and ethyl acetate (10: 1). The solvent of the eluate was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from diisopropyl ether to give (+)-2-cyano-6-methyl-4- (3-
(Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5
-5-isopropyl 3-methyl dicarboxylate (3.34
g).
【0031】実施例8 実施例5で得られた(−)−5−カルボキシ−2−シア
ノ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4
−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルのシンコニ
ジン塩(11.74g)をメタノールから再結晶して精
製物(9.36g)を得る。 この生成物(9.05g)の酢酸エチル(50ml)懸
濁液に、2N塩酸(20ml)を攪拌下に加え、次いで
水層を除去する。有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、(−)−5
−カルボキシ−2−シアノ−6−メチル−4−(3−ニ
トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カル
ボン酸メチル(5.11g)を得る。 Example 8 (-)-5-Carboxy-2-cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4 obtained in Example 5
Recrystallize the cinchonidine salt of methyl-dihydropyridine-3-carboxylate (11.74 g) from methanol to obtain a purified product (9.36 g). To a suspension of this product (9.05 g) in ethyl acetate (50 ml) is added 2N hydrochloric acid (20 ml) with stirring, then the aqueous layer is removed. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (-)-5.
-Methyl carboxy-2-cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylate (5.11 g) is obtained.
【0032】実施例9 実施例7と同様にして、(−)−5−カルボキシ−2−
シアノ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−
1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
(4.47g)に五塩化燐(3.62g)およびイソプ
ロピルアルコール(2.5g)を反応させて、(−)−
2−シアノ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸5
−イソプロピル3−メチル(4.9g)を得る。 Example 9 In the same manner as in Example 7, (-)-5-carboxy-2-
Cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-
Methyl 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (4.47 g) was reacted with phosphorus pentachloride (3.62 g) and isopropyl alcohol (2.5 g) to give (-)-
2-cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)
-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 5
-Isopropyl 3-methyl (4.9 g) is obtained.
Claims (2)
は、それぞれ低級アルキルを意味する]で示されるジヒ
ドロピリジン化合物またはその医薬として許容される塩
を含有する内耳微小循環改善剤。1. The formula: Wherein R 1 is nitrophenyl, R 2 , R 3 and R 4
Each represents a lower alkyl], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
−5−メトキシカルボニル−2−メチル−4−(3−ニ
トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カル
ボン酸のイソプロピルエステルである請求項1に記載の
内耳微小循環改善剤。2. The method according to claim 1, wherein the dihydropyridine compound is 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester. The agent for improving microcirculation of the inner ear according to the above.
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JP2-122110 | 1990-05-10 | ||
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CA2791360A1 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | A pharmaceutical for preventing or treating an inner ear disorder |
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- 1991-02-19 JP JP3111213A patent/JP3000713B2/en not_active Expired - Lifetime
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