JP2965262B2

JP2965262B2 - Method for producing steroid derivative

Info

Publication number: JP2965262B2
Application number: JP2291999A
Authority: JP
Inventors: 陽二橘
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1990-10-31
Publication date: 1999-10-18
Anticipated expiration: 2014-10-18
Also published as: JPH04169596A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、１α,25−ジヒドロキシ−20−オキサ−21
−ノルビタミンD₃、１α,25−ジヒドロキシ−22−オキ
サビタミンD₃およびその誘導体を製造する際の中間体と
しての有用性が期待される１α,3β−ジアセトキシ−ア
ンドロスタ−5,7−ジエン−17−オールまたは１α,3β
−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,7−ジエン−17−オ
ンの新規な製造法並びに上記化合物の製造過程で得られ
る新規な中間体化合物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to 1α, 25-dihydroxy-20-oxa-21.
1α, 3β-diacetoxy-androsta-5,7-diene which is expected to be useful as an intermediate in the production of -norvitamin D ₃ , 1α, 25-dihydroxy-22-oxavitamin D ₃ and derivatives thereof -17-ol or 1α, 3β
The invention relates to a novel process for the preparation of diacetoxy-androsta-5,7-dien-17-one and to novel intermediate compounds obtained in the course of the production of said compounds.

[Conventional technology]

１α,25−ヒドロキシビタミンD₃は高い生物活性を有
する活性型ビタミンD₃であることが知られている。さら
に、最近になっていわゆるビタミンＤ活性の他に分化誘
導作用をも有することが解明された。しかしながら、従
来の活性型ビタミンD₃を分化誘導作用に基づいて制ガン
剤として使用する場合、そのビタミン活性はかえって副
作用となる。従ってこれら作用の分離を目的としてビタ
ミンＤ活性を有しない活性型ビタミンＤ誘導体とその合
成法の研究が行われ、その代表的なものとして１α,25
−ジヒドロキシ−20−オキサ−21−ノルビタミンD₃（N.
Kubodera,Chem.Pharm.Bull.,34,2286（1986））あるい
は１α,25−ジヒドロキシ−22−オシサビタミンD₃（E.M
urayama,Chem.Pharm.Bull.,34,4410（1986））が知られ
ている。It is known that 1α, 25-hydroxyvitamin D ₃ is an active vitamin D ₃ having high biological activity. Furthermore, it has recently been elucidated to have a differentiation-inducing effect in addition to the so-called vitamin D activity. However, when used as a carcinostatic agent based on conventional activated vitamin D ₃ in inducing differentiation action, the vitamin activity rather becomes a side effect. Therefore, active vitamin D derivatives having no vitamin D activity and their synthetic methods have been studied for the purpose of separating these actions.
- dihydroxy-20-oxa-21-nor-vitamin D ₃ (N.
Kubodera, Chem. Pharm. Bull., 34 , 2286 (1986)) or 1α, 25-dihydroxy-22-oxysa vitamin D ₃ (EM
urayama, Chem. Pharm. Bull., 34 , 4410 (1986)).

これらの活性型ビタミンD₃の合成は一般にそのプロビ
タミンD₃を光照射ついで生成したプレビタミンD₃を熱異
性化することにより行われている。プロビタミンD₃の合
成においては、ステロイド骨格への１α位水酸基の導入
と、5,7−ジエン部の構築がキーステップとなる。The synthesis of these active vitamin D ₃ is generally carried out by irradiating the provitamin D ₃ with light and then thermally isomerizing the previtamin D ₃ produced. In the synthesis of the pro-vitamin D _3, and the introduction of the 1α-position hydroxyl group of the steroid skeleton, the construction of 5,7-diene unit is a key step.

上記活性型ビタミンD₃の合成はデヒドロエピアンドロ
ステロンを酵素処理して得られる１α−ヒドロキシ−デ
ヒドロエピアンドステロンを共通の中間体として5,7−
ジエン部を構築した後側鎖を導入あるいは側鎖を合成
後、5,7−ジエン部を構築することによって行われてい
る。しかし、上記出発物質のデヒドロエピアンドロステ
ロンの１α位水酸化は収率も低く、処理も困難である。
また、通常の5,7−ジエンの構築法（ブロム化脱HBr）は
よく知られている様に異性体である4,6−ジエンを大量
に副生し、一般にその収率は低くかつ精製も困難であ
る。Synthesis of the active vitamin D ₃ is obtained the dehydroepiandrosterone by enzymatic treatment 1α- hydroxy - 5,7 a dehydroepiandrosterone and progesterone as a common intermediate
It is performed by introducing a side chain after synthesizing the diene portion or synthesizing the side chain, and then constructing a 5,7-diene portion. However, the 1-hydroxylation of dehydroepiandrosterone as a starting material at the 1α-position has a low yield and is difficult to treat.
As is well known, the usual method for constructing 5,7-diene (debromination-free HBr) produces a large amount of isomer 4,6-diene as a by-product, and its yield is generally low and purification is difficult. Is also difficult.

[Technical issues to be solved]

従って活性型ビタミンＤ誘導体を効率よく得るために
はプロビタミンＤ化合物のより簡便でかつまた高収率で
目的物を得る合成方法とそのための中間体化合物の開発
が求められている。Therefore, in order to efficiently obtain an active vitamin D derivative, there is a need for a simpler method for synthesizing a provitamin D compound to obtain a desired product in a higher yield and an intermediate compound therefor.

〔問題を解決するための技術的手段〕本発明者らは、これらの課題を解決すべく鋭意研究を
重ねた結果、１α位に水酸基を有する活性型ビタミンＤ
のプロ体合成における重要中間体である次の式（XIII）
および（XIV）で示される化合物と、その新規な製造方法とを見い出し
て本発明を完成したのである。[Technical Means for Solving the Problems] The present inventors have conducted intensive studies in order to solve these problems, and as a result, active vitamin D having a hydroxyl group at 1α-position
The following formula (XIII), which is an important intermediate in the pro-form synthesis of
And (XIV) The present invention has been completed by finding a compound represented by the formula (1) and a novel production method thereof.

すなわち本発明は次の式で示される17−ヒドロキシトリエノン化合物を出発物質
としてこれまでに知られていない反応工程を比較的少な
い工程でかつ高収率で上記した式（XIII）および（XI
V）を製造する方法、並びにこの方法の中間過程で、得
られる新規な化合物に関するものである。That is, the present invention uses the following formula: Starting from the 17-hydroxytrienone compound of the formula (XIII) and (XI) in a relatively small number of steps and in high yield,
V) as well as novel compounds obtained in the course of this process.

本発明の方法は次の式（Ｉ）で示される17−ヒドロキシトリエノン化合物の17位の水
酸基を保護して次の式（II）（但しＸは水酸基の保護基である）で示される化合物と
し、次いでこの式（II）の化合物をイソプロペニルアセ
テートを用いるエノールアセチル化反応に付して次の式
（III）で示される1,3,5,7−テトラエン化合物とし、次いでこ
の式（III）の化合物を還元反応に付して次の式（IV）で示される３β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン化合物
とし、次いでこの式（IV）の化合物を４−フェニル−1,
2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン（以下PTADと略称す
る）と反応させて次の式（Ｖ）で示されるディールス−アルダー型付加反応生成物であ
る化合物とし、次いでこの式（Ｖ）の化合物の３位の水
酸基をかさ高い保護基で保護して次の式（VI）（但しＹ
はかさ高い水酸基の保護基である）で示される化合物とし、引き続きこの式（VI）の化合物
の17位の保護基を除去して次の式（VII）で示される化合物とし、引き続きこの式（VII）の化合
物の17位水酸基をあとの工程で使用する水素化アルミニ
ウムアルカリ金属または水素化ほう素アルカリ金属に安
定である保護基で保護して次の式（VIII）（但しＺは水素化アルミニウムアルカリ金属または水素
化ほう素アルカリ金属に安定な水酸基の保護基である）で示される化合物とし、次いでこの式（VIII）の化合物
をエポキシ化試剤で処理して次の式（IX）で示される１α,2α−エポキシ化合物とし、次いでこの
式（IX）の化合物の３位の水酸基のかさ高い保護基を除
去して次の式（Ｘ）で示される化合物とし、そして引き続きこの式（Ｘ）の
化合物を水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化
ほう素アルカリ金属を用いる還元反応に付して次の式
（XI）で示される5,7−ジエン化合物とし、次いでこの式（X
I）の化合物の１位および３位の水酸基をアセチル化反
応に付して次の式（XII）で示される化合物とし、次いでこの式（XII）の化合物
の17位の保護基を除去して次の式（XIII）で示される１α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,
7−ジエン−17−オールを得るか、更にこの式（XIII）
の化合物を酸化して次の式（XIV）で示される１α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,
7−ジエン−17−オンを得ることを特徴とするものであ
る。The method of the present invention comprises the following formula (I) The 17-hydroxytrienone compound represented by the following formula (II) is protected by protecting the hydroxyl group at position 17. (Where X is a protecting group for a hydroxyl group), and then the compound of formula (II) is subjected to an enol acetylation reaction using isopropenyl acetate to obtain the following formula (III) And then subjecting the compound of formula (III) to a reduction reaction to give the following formula (IV) And the compound of formula (IV) is converted to 4-phenyl-1,5
By reacting with 2,4-triazoline-3,5-dione (hereinafter abbreviated as PTAD), the following formula (V) And then protecting the hydroxyl group at the 3-position of the compound of formula (V) with a bulky protecting group to give the following formula (VI) (where Y
Is a bulky hydroxyl-protecting group) Then, the protecting group at the 17-position of the compound of the formula (VI) is removed to obtain the compound of the following formula (VII) And then protecting the hydroxyl group at the 17-position of the compound of formula (VII) with a protecting group that is stable to the alkali metal aluminum hydride or alkali metal borohydride used in the subsequent step. (VIII) (Wherein Z is a hydroxyl-protecting group stable to alkali metal aluminum hydride or borohydride), and then the compound of formula (VIII) is treated with an epoxidation reagent to give Formula (IX) And then removing the bulky protecting group at the 3-position hydroxyl group of the compound of the formula (IX) by the following formula (X) And then subjecting the compound of formula (X) to a reduction reaction using an alkali metal aluminum hydride or an alkali metal borohydride to obtain a compound of the following formula (XI) And a 5,7-diene compound represented by the formula (X
The hydroxyl groups at the 1- and 3-positions of the compound of the formula I) are subjected to an acetylation reaction to give the following formula (XII) And then removing the protecting group at the 17-position of the compound of the formula (XII) to give the compound of the following formula (XIII) 1α, 3β-diacetoxy-androsta-5 represented by
To obtain 7-dien-17-ol or to obtain the compound of formula (XIII)
To oxidize the compound of formula (XIV) 1α, 3β-diacetoxy-androsta-5 represented by
7-dien-17-one is obtained.

上記の方法において反応工程の中間において得られる
化合物（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、
（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XII）で示
される化合物は文献未載の新規化合物である。Compounds (III), (IV), (V), (VI), (VII) and (VII) obtained in the middle of the reaction steps in the above method
The compounds represented by (VIII), (IX), (X), (XI) and (XII) are novel compounds which have not been published in any literature.

上記した本発明方法は具体的は反応操作において、出
発化合物の式（Ｉ）の化合物はその17位の水酸基がはじ
めに保護されるが、この保護基にはその後の反応処理に
おける酸性条件化で安定であるような基、例えばアセチ
ル基、ベンゾイル基、ベンジル基等を用いることが可能
である。しかしながら、反応生および脱離性の容易さを
考慮するとアセチル基が好ましい。このアセチル化は慣
用の無水酢酸−ピリジン、塩化アセチル−ピリジンなど
を用いて容易に行うことができる。このようにして得ら
れた式（II）の化合物は酸性条件下においてイソプロペ
ニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に付さ
れて式（III）のテトラエン化合物とされる。ここで、
反応を酸性条件をするために用いられる酸としてはパラ
トルエンスルホン酸、メタルスルホン酸などがあげら
れ、これらは式（II）の化合物に対して0.1〜2.0当量の
量で用いられ、またイソプロペニルアセテートは１〜50
倍当量の量で用いられる。この反応は一般に有機溶媒中
で還流下に行うことができ、また反応体のイソプロペニ
ルアセテート自体を溶媒として使用することもできる。In the method of the present invention described above, specifically, in the reaction operation, the compound of formula (I) as a starting compound is protected at the hydroxyl group at position 17 first, and this protecting group is stable under acidic conditions in the subsequent reaction treatment. It is possible to use such groups as, for example, acetyl, benzoyl, benzyl and the like. However, an acetyl group is preferred in consideration of the ease of reaction and elimination. This acetylation can be easily performed using conventional acetic anhydride-pyridine, acetyl chloride-pyridine and the like. The compound of formula (II) thus obtained is subjected to an enol acetylation reaction using isopropenyl acetate under acidic conditions to give a tetraene compound of formula (III). here,
Examples of the acid used for making the reaction acidic include paratoluenesulfonic acid, metalsulfonic acid, and the like. These are used in an amount of 0.1 to 2.0 equivalents to the compound of the formula (II), and isopropenyl is used. Acetate 1-50
Used in double equivalents. This reaction can be generally carried out in an organic solvent under reflux, and the reactant isopropenyl acetate itself can be used as a solvent.

このようにして得られた式（III）の化合物は、次い
で17位の水酸基の保護基を分解しないような還元剤例え
ばNaBH₄、Ca（BH₄）_２、Zn（BH₄）_２等を用いて還元処
理して式（IV）の３β−ヒドロキシ−1,5,7−トリエン
化合物を生成させる。The compound of formula (III) thus obtained is then treated with a reducing agent such as NaBH ₄ , Ca (BH ₄ ) ₂ , Zn (BH ₄ ) ₂ or the like which does not decompose the hydroxyl-protecting group at the 17-position. To give a 3β-hydroxy-1,5,7-triene compound of formula (IV).

得られた式（IV）の化合物をPTADと反応させて式
（Ｖ）のディールス−アルダー型付加反応生成物とし、
次いでこの生成物の３位の水酸基をかさ高い保護基、例
えばｔ−ブチルジメチルシリル基で保護して式（IV）の
化合物とし、この式（VI）の化合物の17位の保護基を除
去（例えばアセチル基の場合、水酸化カリウムを用いて
加水分解）して式（VII）の化合物とした後、その水酸
基をさらに別の保護基で保護して式（VIII）の化合物と
する。この場合の保護基としては次の工程で使用される
水素化アルミニウムアルカリ金属または水素化ほう素ア
ルカリ金属に安定であるような基、例えばテトラヒドロ
ピラニル基、ベンジル基、モノメトキシメチル基等が用
いられる。この工程は好ましくはピリジニウムパラトル
エンスルホネート（以下PPTSと略称する）の存在下に、
ジヒドロピランを用いて処理して17位の水酸基をテトラ
ヒドロピラニルエーテルとして保護することで行われ
る。Reacting the obtained compound of the formula (IV) with PTAD to obtain a Diels-Alder type addition reaction product of the formula (V),
The 3-position hydroxyl group of the product is then protected with a bulky protecting group, for example a t-butyldimethylsilyl group, to give a compound of formula (IV), and the 17-position protecting group of the compound of formula (VI) is removed ( For example, in the case of an acetyl group, the compound is hydrolyzed with potassium hydroxide to give a compound of the formula (VII), and the hydroxyl group is further protected with another protecting group to give a compound of the formula (VIII). As the protecting group in this case, a group which is stable to the alkali metal aluminum hydride or the alkali metal borohydride used in the next step, for example, a tetrahydropyranyl group, a benzyl group, a monomethoxymethyl group, or the like is used. Can be This step is preferably performed in the presence of pyridinium paratoluenesulfonate (hereinafter abbreviated as PPTS).
It is carried out by treating with dihydropyran to protect the hydroxyl group at position 17 as tetrahydropyranyl ether.

次いでこの式（VIII）の化合物はエポキシ化試剤、例
えばｍ−クロロ過安息香酸で処理して選択的に式（IV）
のα−エポキシ化合物とされる。This compound of formula (VIII) is then treated with an epoxidation reagent, for example m-chloroperbenzoic acid, to selectively form a compound of formula (IV)
Α-epoxy compound.

この式（IX）の化合物は次いでその３位の保護基を除
去して式（Ｘ）の化合物とされる。この脱保護工程は例
えば保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、
Bu₄NFのテトラヒドロフラン溶液で処理することで行わ
れる。The compound of formula (IX) is then removed from its 3-position protecting group to give a compound of formula (X). This deprotection step is performed, for example, when the protecting group is a t-butyldimethylsilyl group.
It is performed by treating with a solution of Bu ₄ NF in tetrahydrofuran.

次いでこの式（Ｘ）の化合物は水素化アルミニウムア
ルカリ金属または水素化ほう素アルカリ金属、例えばLi
AH₄、NaAlH₄、KAlH₄、LiBH₄、NaBH₄、KBH₄などで還元
して式（IX）の化合物とされる。The compound of formula (X) is then converted to an alkali metal aluminum hydride or alkali metal borohydride such as Li
Reduction with AH ₄ , NaAlH ₄ , KAlH ₄ , LiBH ₄ , NaBH ₄ , KBH ₄ or the like gives the compound of formula (IX).

この式（XI）の化合物は慣用方法、例えば無水酢酸−
ピリジン、または塩化アセチル−ピリジンを用いてアセ
チル化して式（XII）の化合物とされる。The compound of formula (XI) can be prepared by a conventional method, for example, acetic anhydride-
Acetylation using pyridine or acetyl chloride-pyridine provides the compound of formula (XII).

このようにして得られた式（XII）の化合物について1
7位の保護基が除去される。例えば保護基がテトラヒド
ロピラニル基の場合、PPTSまたはパラトルエンスルホン
酸の存在下にエタノール中処理することによりこの保護
基は脱離し、かくして目的化合物の１つである式（XII
I）の化合物、すなわち、１α,3β−ジアセトキシ−ア
ンドロスタ−5,7−ジエン−17−オールが得られる。About the compound of the formula (XII) thus obtained, 1
The protecting group at position 7 is removed. For example, when the protecting group is a tetrahydropyranyl group, the protecting group is eliminated by treating with ethanol in the presence of PPTS or paratoluenesulfonic acid, and thus one of the target compounds represented by the formula (XII)
The compound of I), namely 1α, 3β-diacetoxy-androsta-5,7-dien-17-ol, is obtained.

本発明の方法に従って更に式（XIII）の17−オール化
合物はピリジニウムクロロクロメート（PCC）またはピ
リジニウムジクロロクロメート（PDC）などを用いる酸
化処理に付し、目的化合物の他の１つである式（XIV）
で示される化合物、１α,3β−ジアセトキシ−アンドロ
スタ−5,7−ジエン−17−オンを得ることができる。According to the method of the present invention, the 17-ol compound of the formula (XIII) is further subjected to an oxidation treatment using pyridinium chlorochromate (PCC) or pyridinium dichlorochromate (PDC), and the other compound of the formula (XIV) )
Can be obtained. 1α, 3β-diacetoxy-androsta-5,7-dien-17-one can be obtained.

本発明の方法を具体的な反応試薬を用いる反応によっ
て例示すると、次の反応スキームで示される。Illustrating the method of the present invention by a reaction using a specific reaction reagent is shown in the following reaction scheme.

以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明する
が、これらの実施例は本発明を具体例によって説明する
ための目的で記載するものであって、これらによって本
発明は限定的に解釈されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but these Examples are described for the purpose of describing the present invention by specific examples, and the present invention is limitedly interpreted by these. Not something.

実施例１ 3,17−ジアセトキシ−アンドロスタ−1,3,5,7−テトラ
エン（化合物III） 17−アセトキシ−アンドロスタ−1,4,6−トリエン−
３−オン（化合物II）6.5gをイソプロペニルアセテート
（65ml）酢酸ブチル（130ml）に溶解し、パラトルエン
スルホン酸（3.5g）を加え、10時間還流下に加熱した反
応混合物を重ソウ水、ブラインで洗浄後、乾燥し（MgSO
₄）、溶媒を留去した。残留物をメタノールより結晶化
し、化合物IIIを3.8g得た（52％）。Example 1 3,17-diacetoxy-androsta-1,3,5,7-tetraene (compound III) 17-acetoxy-androsta-1,4,6-triene-
6.5 g of 3-one (compound II) was dissolved in isopropenyl acetate (65 ml) and butyl acetate (130 ml), paratoluenesulfonic acid (3.5 g) was added, and the reaction mixture heated under reflux for 10 hours was mixed with sodium bicarbonate water, After washing with brine, dry (MgSO 4
₄ ), The solvent was distilled off. The residue was crystallized from methanol to obtain 3.8 g of compound III (52%).

融点160〜161℃;m/z 369（M⁺）,309（M⁺−CH₃COOH）,24
9（309−CH₃COOH）;¹H NMR（CDCl₃）δ5.57〜6.04（5H,
m,H−1,H−2,H−4,H−6,H−７）,4.75（1H,m,H−17）,
2.06,2.20（6H,s,COCH₃）。Mp 160~161 ℃; m / z 369 ( M +), 309 (M + -CH 3 COOH), 24
_{9 (309-CH 3 COOH)} ; 1 H NMR (CDCl 3) δ5.57~6.04 (5H,
m, H-1, H-2, H-4, H-6, H-7), 4.75 (1H, m, H-17),
_{2.06,2.20 (6H, s, COCH 3} ).

実施例２ 17−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−５α,8α−（3,5
−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−トリアゾリジノ）
−アンドロスタ−1,6−ジエン（化合物Ｖ）塩化カルシウム（20g）をメタノール（100ml）に溶解
し、０〜−５℃に冷却しながら、これに水素化ほう素ナ
トリウム（10g）のエタノール溶液（150ml）を滴下して
加え、同温度で１時間保った。Example 2 17-acetoxy-3β-hydroxy-5α, 8α- (3,5
-Dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino)
-Androsta-1,6-diene (compound V) Dissolve calcium chloride (20 g) in methanol (100 ml) and, while cooling to 0 to -5 ° C, add a solution of sodium borohydride (10 g) to ethanol. (150 ml) was added dropwise and kept at the same temperature for 1 hour.

次いでこのようにして得られた混合物に実施例１で得
た化合物（III）（3.8g）のエーテル溶液（150ml）を−
10゜〜−15℃で滴下して加え、同温度で２時間、撹拌し
た後、室温に一夜保った。ついで50％酢酸水溶液を加え
て過剰の試薬を分解後酢酸エチルで抽出し、抽出液を重
ソウ水、ブラインで洗浄した。Subsequently, an ether solution (150 ml) of the compound (III) (3.8 g) obtained in Example 1 was added to the mixture thus obtained.
The mixture was added dropwise at 10 to -15 ° C, stirred at the same temperature for 2 hours, and kept at room temperature overnight. Then, 50% aqueous solution of acetic acid was added to decompose excess reagent, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with sodium bicarbonate water and brine.

このようにして得られた溶液に４−フェニル−1,2,4
−トリアゾリジン−3,5−ジオンを溶液の色が赤くなる
まで加えた後、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロ
ホルム＝1/9）で精製し、化合物（Ｖ）を4.2g得た（80
％）。4-phenyl-1,2,4,4-phenyl-1,2,4
-Triazolidine-3,5-dione was added until the color of the solution turned red, and then ethyl acetate was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate / chloroform = 1/9) to give 4.2 g of compound (V) (80
%).

m/z 329（M⁺−175）;¹H NMR（CDCl₃）δ7.40（5H,m,C₆H
₅）,6.29,6.43（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−6,H−７）,5.71
（2H,s,H−1,H−２）,5.00（1H,t,H−３）,4.76（1H,t,
H−17）,2.04（3H,s,COCH₃）。m / z 329 (M ⁺ -175); ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 7.40 (5H, m, C ₆ H
₅ ), 6.29,6.43 (2H, ABq, J = 8.0Hz, H-6, H-7), 5.71
(2H, s, H-1, H-2), 5.00 (1H, t, H-3), 4.76 (1H, t,
H-17), 2.04 (3H , s, COCH 3).

実例例３ 17−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−５α,8α−（3,5−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−
トリアゾリジノ）−アンドロスタ−1,6−ジエン（化合
物VI）実施例２で得られた化合物Ｖ（4.2g）をジメチルホル
ムアミド（20ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド（2.1g）およびイミダゾール（2.1g）を加
え、40℃で１時間保持した。反応混合物をエーテルで抽
出し、ブラインで洗浄後、乾燥した（MgSO₄）。エーテ
ルを留去し、残留物にメタノールを加えると結晶が析出
した。結晶を過して化合物VIを4.0g得た（78％）。Example 3 17-acetoxy-3β-t-butyldimethylsilyloxy-5α, 8α- (3,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-
Triazolidino) -androsta-1,6-diene (compound VI) Compound V (4.2 g) obtained in Example 2 was dissolved in dimethylformamide (20 ml), and t-butyldimethylsilyl chloride (2.1 g) and imidazole were dissolved. (2.1 g) was added and kept at 40 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ether, washed with brine, dried (MgSO _4). The ether was distilled off, and methanol was added to the residue to precipitate crystals. The crystals were filtered to obtain 4.0 g of compound VI (78%).

融点205〜206℃;m/z 443（M⁺−175）;¹H NMR（CDCl₃）
δ7.41（5H,m,C₆H₅）,6.28,6.41（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−
6,H−７）,5.70（2H,s,H−1,H−２）,4.98（1H,m,H−
３）,4.76（1H,m,H−17）,2.03（3H,s,COCH₃）。205-206 ° C; m / z 443 (M ⁺ -175); ¹ H NMR (CDCl ₃ )
_{δ7.41 (5H, m, C 6} H 5), 6.28,6.41 (2H, ABq, J = 8.0Hz, H-
6, H-7), 5.70 (2H, s, H-1, H-2), 4.98 (1H, m, H-
3), 4.76 (1H, m , H-17), 2.03 (3H, s, COCH 3).

実施例４３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α,8α−（3,
5−ジオキソ−４−フェニル−トリアゾリジノ）−アン
ドロスタ−1,6−ジエン−17−オール（化合物VII）実施例３で得られた化合物VI（4.0g）を水酸化カリウ
ム（2.0g）を含むエタノール（50ml）に溶解し、室温で
30分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄
後、溶媒を留去した。化合物VIIを3.4g得た（粉末）（9
0％）。Example 4 3β-t-butyldimethylsilyloxy-5α, 8α- (3,
5-Dioxo-4-phenyl-triazolidino) -androsta-1,6-dien-17-ol (Compound VII) Compound VI (4.0 g) obtained in Example 3 contains potassium hydroxide (2.0 g). Dissolve in ethanol (50ml) and at room temperature
Stir for 30 minutes. After extraction with ethyl acetate and washing with brine, the solvent was distilled off. 3.4 g of compound VII was obtained (powder) (9
0%).

m/z 401（M⁺−175）,383（401−H₂O）;¹H NMR（CDCl₃）
δ7.40（5H,m,C₆H₅）,6.24,6.46（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−
6,H−７）,5.69（2H,s,H−1,H−２）,4.94（1H,t,H−
３）,3.76（1H,m,H−17）。 ^{m / z 401 (M + -175} ), 383 (401-H 2 O); 1 H NMR (CDCl 3)
_{δ7.40 (5H, m, C 6} H 5), 6.24,6.46 (2H, ABq, J = 8.0Hz, H-
6, H-7), 5.69 (2H, s, H-1, H-2), 4.94 (1H, t, H-
3), 3.76 (1H, m, H-17).

実施例５３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α,8α−（3,
5−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−トリアゾリジノ）
−17−テトラヒドロピラニロキシ−アンドロスタ−1,6
−ジエン（化合物VIII）実施例４で得た化合物（VII）3.4gをジクロロメタン
（50ml）に溶解し、ジヒドロピラン（1.5g）、ピリジニ
ウムパラトルエンスルホナート（300mg）を加え、室温
で４時間撹拌した。ブラインで洗浄後、乾燥し（MgS
O₄）、ジクロロメタンを留去した。化合物VIIIを3.6g得
た（オイル）（92％）。Example 5 3β-t-butyldimethylsilyloxy-5α, 8α- (3,
5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino)
-17-tetrahydropyraniloxy-androsta-1,6
-Diene (compound VIII) 3.4 g of compound (VII) obtained in Example 4 was dissolved in dichloromethane (50 ml), and dihydropyran (1.5 g) and pyridinium paratoluenesulfonate (300 mg) were added, followed by stirring at room temperature for 4 hours. did. After washing with brine, dry (MgS
O ₄ ) and dichloromethane were distilled off. 3.6 g of compound VIII was obtained (oil) (92%).

m/z 485（M⁺−175）,401（485−THP）;¹H NMR（CDCl₃）
δ 7.40（5H,m,C₆H₅）,6.26,6.44（2H,ABq,J＝8.0Hz,H
−6,H−７）,5.66（2H,s,H−1,H−２）,4.94（1H,t,H−
３）,4.57（1H,s,THP）,3.80（2H,m,THP,H−17）,3.49
（1H,m,THP）。m / z 485 (M ⁺ -175), 401 (485-THP); ¹ H NMR (CDCl ₃ )
δ 7.40 (5H, m, C ₆ H ₅ ), 6.26,6.44 (2H, ABq, J = 8.0Hz, H
-6, H-7), 5.66 (2H, s, H-1, H-2), 4.94 (1H, t, H-
3), 4.57 (1H, s, THP), 3.80 (2H, m, THP, H-17), 3.49
(1H, m, THP).

実質例６３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１α,2α−エポ
キシ−５α,8α−（3,5−ジオキソ−４−フェニル−1,
2,4−トリアゾリジノ）−17−テトラヒドロピラニロキ
シ−アンドロスタ−６−エン（化合物IX）実例例５で得た化合物VIII（3.6g）をクロロホルム
（100ml）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（4.0g）を
加え、一夜室温で撹拌した。反応混合物を10％炭酸カリ
ウム水溶液、次いでブラインで洗浄後、乾燥し（MgS
O₄）、クロロホルムを留去した。化合物IXを3.5g得た
（オイル）（95％）。Substantial Example 6 3β-t-butyldimethylsilyloxy-1α, 2α-epoxy-5α, 8α- (3,5-dioxo-4-phenyl-1,
2,4-triazolidino) -17-tetrahydropyraniloxy-androst-6-ene (compound IX) The compound VIII (3.6 g) obtained in Example 5 was dissolved in chloroform (100 ml), and m-chloroperbenzoic acid was dissolved. (4.0 g) and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was washed with a 10% aqueous potassium carbonate solution and then with brine, and then dried (MgS
O ₄ ) and chloroform were distilled off. 3.5 g of compound IX was obtained (oil) (95%).

m/z 501（M⁺−175）;¹H NMR（CDCl₃）δ 7.41（5H,m,C₆
H₅）,6.21,6.46（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−6,H−７）,5.01
（1H,m,H−３）,4.62（1H,s,THP）,3.80（2H,m,THP,H−
17）,3.50（1H,m,THP）,3.22（2H,m,H−1,H−２）。m / z 501 (M ⁺ -175); ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 7.41 (5H, m, C ₆
_{H 5), 6.21,6.46 (2H,} ABq, J = 8.0Hz, H-6, H-7), 5.01
(1H, m, H-3), 4.62 (1H, s, THP), 3.80 (2H, m, THP, H-
17), 3.50 (1H, m, THP), 3.22 (2H, m, H-1, H-2).

実施例７１α,2α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５α,8α−
（3,5−ジオキソ−４−フェニル−1,2,4−トリアゾリジ
ノ）−17−テトラヒドロピラニロキシ−アンドロスタ−
６−エン（化合物Ｘ）実施例６で得た化合物（IX）（3.5g）をテトラヒドロ
フラン（50ml）に溶解し、これに1Mテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（テトラヒドロフラン溶液）（15m
l）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルで抽出し、ブラインで洗浄後溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エ
チル、クロロホルム＝1/9）で精製して化合物（Ｘ）を
2.0g得た（オイル）（70％）。Example 7 1α, 2α-epoxy-3β-hydroxy-5α, 8α-
(3,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino) -17-tetrahydropyraniloxy-androsta
6-ene (compound X) The compound (IX) (3.5 g) obtained in Example 6 was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and 1M tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran solution) (15 m
l) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate, chloroform = 1/9) to give compound (X).
2.0 g (oil) (70%) were obtained.

m/z 387（M⁺−175）;¹H NMR（CDCl₃）δ 7.41（5H,m,C₆
H₅）,6.23,6.47（2H,ABq,J＝8.0Hz,H−6,H−７）,5.03
（1H,t,H−３）,4.63（1H,s,THP）,3.83（2H,m,THP,H−
17）,3.51（1H,m,THP）,3.23（2H,m,H−1,H−２）。m / z 387 (M ⁺ -175); ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 7.41 (5H, m, C ₆
_{H 5), 6.23,6.47 (2H,} ABq, J = 8.0Hz, H-6, H-7), 5.03
(1H, t, H-3), 4.63 (1H, s, THP), 3.83 (2H, m, THP, H-
17), 3.51 (1H, m, THP), 3.23 (2H, m, H-1, H-2).

実施例８ 17−テトラヒドロピラニロキシ−アンドロスタ−5,7−
ジエン−１α,3β−ジオール（化合物XI）実施例７で得た化合物（Ｘ）（2.0g）のテトラヒドロ
フラン溶液（40ml）をLIAH₄（4.0g）を含むテトラヒ
ドロフラン溶液（100ml）に滴下して加え、さらに１時
間加熱還流した。反応物に水を加えて過剰のLiAH₄を
分解したのち、固形物を過して除きクロロホルムで抽
出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥した（MgS
O₄）。化合物（XI）を930mg得た（オイル）（67％）。Example 8 17-Tetrahydropyraniloxy-androsta-5,7-
Diene-1α, 3β-diol (Compound XI) A tetrahydrofuran solution (40 ml) of compound (X) (2.0 g) obtained in Example 7 was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (100 ml) containing LIAH ₄ (4.0 g). The mixture was further heated under reflux for 1 hour. After adding excess water to the reaction product to decompose excess LiAH ₄ , the solid matter was removed and extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried (MgS
O ₄ ). 930 mg of compound (XI) was obtained (oil) (67%).

m/z 389（M⁺）;¹H NMR（CDCl₃）δ 5.41,5.76（2H,m,H
−6,H−７）,4.70（1H,m,THP）,3.94（1H,m,THP）,3.80
（1H,m,H−17）,3.54（1H,m,THP）。m / z 389 (M ⁺ ); ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 5.41,5.76 (2H, m, H
−6, H−7), 4.70 (1H, m, THP), 3.94 (1H, m, THP), 3.80
(1H, m, H-17), 3.54 (1H, m, THP).

実施例９１α,3α−ジアセトキシ−17−テトラヒドロピラニロキ
シ−アンドロスタ−5,7−ジエン（化合物XII）実施例８で得た化合物（XI）（930mg）をピリジン（1
0ml）に溶解し、無水酢酸（2ml）を加え、90℃に１時間
加熱撹拌した、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を重ソウ水、ブラインで洗浄し、乾燥した。酢酸エチ
ルを留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（CHCl₃で溶出）し、化合物XIIを1.0g得た（粉末）（92
％）。Example 9 1α, 3α-diacetoxy-17-tetrahydropyranyloxy-androsta-5,7-diene (Compound XII) The compound (XI) (930 mg) obtained in Example 8 was converted to pyridine (1
0 ml), acetic anhydride (2 ml) was added, and the mixture was stirred while heating at 90 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with sodium bicarbonate water, brine, and dried. Ethyl acetate was distilled off, and the residue was subjected to silica gel chromatography (eluted with CHCl ₃ ) to obtain 1.0 g of compound XII (powder) (92
%).

m/z 413（M⁺−CH₃COOH）;¹H NMR（CDCl₃）δ5.40,5.67
（2H,m,H−6,H−７）,4.98（2H,m,H−1,H−３）,4.63
（1H,s,THP）,3.87（1H,m,THP）,3,74（1H,m,H−17）,
3.49（1H,m,THP）,2.03,2.08（6H,s,COCH₃）。m / z 413 (M ⁺ -CH ₃ COOH); ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 5.40, 5.67
(2H, m, H-6, H-7), 4.98 (2H, m, H-1, H-3), 4.63
(1H, s, THP), 3.87 (1H, m, THP), 3,74 (1H, m, H-17),
3.49 (1H, m, THP) , 2.03,2.08 (6H, s, COCH 3).

実施例 10 １α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,7−ジエン
−17−オール（化合物XIII）実施例９で得た化合物（XII）（1.0g）をエタノール
（20ml）に溶解し、ピリジウムパラトルエンスルホナー
ト（200mg）を加え、40〜45℃で３時間撹拌下に反応さ
せた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗
浄したのち、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲ
ル素クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロ
ホルム＝1/9）で精製し化合物（XIII）を660mg得た（80
％）。Example 10 1α, 3β-Diacetoxy-androsta-5,7-dien-17-ol (Compound XIII) The compound (XII) (1.0 g) obtained in Example 9 was dissolved in ethanol (20 ml), and pyridium was added. Paratoluenesulfonate (200 mg) was added, and the mixture was reacted at 40 to 45 ° C for 3 hours with stirring. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and washed with brine, after which ethyl acetate was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate / chloroform = 1/9) to obtain 660 mg of compound (XIII) (80
%).

融点174〜175℃;m/z 329（M⁺−CH₃COOH）,269（329−CH
₃COOH）;UV λ_max282nm（ε＝12,000,エタノール）;¹H
NMR（CDCl₃）δ5.43,5.68（2H,m,H−6,H−７）,5.01,
（2H,m,H−1,H−３）,3.77（1H,m,H−17）,2.03.2.08
（6H,s,COCH₃）。Mp 174~175 ℃; m / z 329 ( M + -CH 3 COOH), 269 (329-CH
₃ COOH); UV λ _max 282 nm (ε = 12,000, ethanol); ¹ H
NMR (CDCl ₃ ) δ 5.43, 5.68 (2H, m, H-6, H-7), 5.01,
(2H, m, H-1, H-3), 3.77 (1H, m, H-17), 2.03.2.08
_{(6H, s, COCH 3)} .

実施例 11 １α,3β−ジアセトキシ−アンドロスタ−5,7−ジエン
−17−オン（化合物XIV）実施例10で化合物（XIII）（300mg）をジクロロメタ
ン（50ml）に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート
（500mg）を加え、室温で１時間撹拌下に反応させた。
反応後不溶物を過して除き、液を濃縮し、得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム／ヘキサン＝4/1）にて精製し、化合物（XIV）
を195mg得た（65％）。Example 11 1α, 3β-Diacetoxy-androsta-5,7-dien-17-one (Compound XIV) In Example 10, compound (XIII) (300 mg) was dissolved in dichloromethane (50 ml), and pyridinium chlorochromate (500 mg) was dissolved. ) Was added and reacted at room temperature for 1 hour with stirring.
After the reaction, insolubles were removed by filtration, the solution was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (eluent: chloroform / hexane = 4/1) to give compound (XIV)
195 mg (65%).

融点220〜222℃;m/z 327（M⁺−CH₃COOH）;¹H NMR（CDCl
₃）δ5.57,5.71（2H,m,H−6,H−７）,5.00（2H,m,H−1,
H−３）,2.04,2.09（6H,s,COCH₃）。Mp 220~222 ℃; m / z 327 ( M + -CH 3 COOH); 1 H NMR (CDCl
₃ ) δ 5.57, 5.71 (2H, m, H-6, H-7), 5.00 (2H, m, H-1,
H-3), 2.04,2.09 (6H , s, COCH 3).

Claims

(57) [Claims]

(1) Expression (Where X represents a protecting group for a hydroxyl group).
Hydroxy-1,5,7-triene compound.

(2) In the 17-hydroxytriene compound represented by the formula, (Where X represents a protecting group for a hydroxyl group), and then the compound of formula (II) is subjected to an enol acetylation reaction using isopropenyl acetate to give a compound of formula (Where Ac represents an acetyl group) 1,3,5,7-
A tetraene compound and then subjecting the compound of formula (III) to a reduction reaction A method for producing a 3β-hydroxy-1,5,7-triene compound represented by the formula:

3. The expression (However, Z is a hydroxyl-protecting group stable to alkali metal aluminum hydride or alkali metal borohydride, and Ac represents an acetyl group).

(4) In the 17-hydroxytriene compound represented by the formula, (Where X represents a protecting group for a hydroxyl group), and then the compound of the formula (II) is subjected to an enol acetylation reaction using isopropenyl acetate to give the following formula (Where Ac represents an acetyl group) 1,3,5,7-
A tetraene compound, and then subjecting the compound of formula (III) to a reduction reaction And the compound of formula (IV) is converted to 4-phenyl-1,5
Reaction with 2,4-triazoline-3,5-dione yields the formula A compound which is a Diels-Alder type addition reaction product represented by the following formula: and then protecting the hydroxyl group at position 3 of the compound of formula (V) with a bulky protecting group. (Where Y is a protecting group for a bulky hydroxyl group), the compound of the formula (VI) is subsequently removed by removing the 17-position protecting group. And then protecting the hydroxyl group of the formula (VII) with a protecting group that is stable to the alkali metal aluminum hydride or alkali metal borohydride used in the subsequent step. (Where Z represents a hydroxyl-protecting group that is stable to alkali metal aluminum hydride or alkali metal borohydride), and then the compound of formula (VIII) is treated with an epoxidation reagent. formula And then deprotecting the 3-position hydroxyl group of the compound of formula (IX) to obtain a compound of formula (IX) And then subjecting the compound of formula (X) to a reduction reaction with an alkali metal aluminum hydride or alkali metal borohydride to give a compound of the formula And a 5,7-diene compound represented by the formula (X
A compound comprising subjecting the 1- and 3-position hydroxyl groups of the compound of I) to an acetylation reaction A method for producing a compound represented by the formula:

(5) In the 17-hydroxytriene compound represented by the formula, (Where X represents a protecting group for a hydroxyl group), and then the compound of formula (II) is subjected to an enol acetylation reaction using isopropenyl acetate to give a compound of formula (Where Ac represents an acetyl group) 1,3,5,7-
A tetraene compound, and then subjecting the compound of formula (III) to a reduction reaction And the compound of formula (IV) is converted to 4-phenyl-1,5
Reaction with 2,4-triazoline-3,5-dione yields the formula A compound which is a Diels-Alder type addition reaction product represented by the following formula: and then protecting the hydroxyl group at position 3 of the compound of formula (V) with a bulky protecting group. (Where Y is a protecting group for a bulky hydroxyl group), the compound of the formula (VI) is subsequently removed by removing the 17-position protecting group. And then protecting the hydroxyl group of the formula (VII) with a protecting group that is stable to the alkali metal aluminum hydride or alkali metal borohydride used in the subsequent step. (Where Z represents a hydroxyl-protecting group that is stable to alkali metal aluminum hydride or alkali metal borohydride), followed by treating the compound of formula (VIII) with an epoxidation reagent And then deprotecting the 3-position hydroxyl group of the compound of formula (IX) to obtain a compound of formula (IX) And then subjecting the compound of formula (X) to a reduction reaction with an alkali metal aluminum hydride or alkali metal borohydride to give a compound of the formula And a 5,7-diene compound represented by the formula (X
The hydroxyl group at the 1-position and 3-position of the compound of the formula I) is subjected to an acetylation reaction, And then removing the protecting group at position 17 of the compound of formula (XII) to give a compound of formula (XII) 1α, 3β-diacetoxy-androsta-5 represented by
A compound comprising obtaining 7-dien-ol and then oxidizing compound (XIII) 1α, 3β-diacetoxy-androsta-5 represented by
A method for producing 7-dien-17-one.