JP2940621B2 - Monoclonal antibodies against catecholamine metabolites and their production - Google Patents
Monoclonal antibodies against catecholamine metabolites and their productionInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はカテコールアミン代謝産物に対するモノクロ
ーナル抗体とその製造法に関するものである。The present invention relates to a monoclonal antibody against a catecholamine metabolite and a method for producing the same.
一般に、ヒト尿中に出現するカテコールアミン代謝産
物、とりわけ、バニリルマンデル酸（以下VMAと略す）
とホモバニリン酸（以下HVAと略す）が、種々の疾患の
かかわるマーカーとなっていることが見出されている。Catecholamine metabolites that generally appear in human urine, especially vanillyl mandelic acid (hereinafter abbreviated as VMA)
And homovanillic acid (hereinafter abbreviated as HVA) have been found to be markers related to various diseases.
しかし、最近になって、HVA、VMAの両者は、特にHVA
は神経細胞腫において高値を示すことが分かり、新生児
における神経細胞腫のスクリーニング項目として重要な
意味を持つようになってきた。However, recently, both HVA and VMA
Was found to be high in neurocytomas, and has become important as a screening item for neurocytomas in neonates.
本発明のカテコールアミン代謝産物に対するモノクロ
ーナル抗体は、HVA、VMAを定量するのに重要な役割をは
たすものである。The monoclonal antibody against catecholamine metabolites of the present invention plays an important role in quantifying HVA and VMA.
（従来技術及び問題点） 従来、VMA、HVAを迅速にかつ簡便に分別定量する方法
が知られていない。(Prior art and problems) Conventionally, there is no known method for quickly and easily separating and quantifying VMA and HVA.
従来法としては尿中に狭雑する物質を分離する工程
（前処理）と抽出されたHVA、VMAを分別定量する工程
（分析）とからなっているが、はん雑な前処理やHPLC
（高速液体クロマトグラフィー）を使用する分析など処
理操作を含めてはん雑であり、また分析に時間を要する
など種々の欠点がみられるのである。The conventional method consists of the step of separating contaminants in urine (pretreatment) and the step of separating and quantifying extracted HVA and VMA (analysis).
It is complicated including processing operations such as analysis using (high-performance liquid chromatography), and has various drawbacks such as time-consuming analysis.
従来技術の問題点を次に列挙する。 The problems of the prior art are listed below.
1.VMA、HVA以外の狭雑物を有機溶媒処理等により除去す
る必要がある。1. It is necessary to remove contaminants other than VMA and HVA by organic solvent treatment or the like.
2.測定法によっては、VMA、HVAを各々誘導体に変換する
必要があり（ガスクロマト法）、分析操作手順がはん雑
である。2. Depending on the measurement method, it is necessary to convert VMA and HVA into derivatives (gas chromatography method), and the analysis procedure is complicated.
3.特別な装置を必要とし（ガスクロマト法、HPLC法、GC
−MS法）、自動分析システムとしての応用がむずかし
い。3. Requires special equipment (gas chromatography, HPLC, GC
-MS method), difficult to apply as an automatic analysis system.
4.分析装置もしくは分析方法が特殊であり、誰でも、迅
速に、簡便に測定できるようにはなっていない。4. The analyzer or method of analysis is special, and no one can measure quickly and easily.
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、VMA、HVAを免疫学的に測定できるよう
になれば、きわめて簡便にVMAを測定できるのではない
かとの発想のものに鋭意研究した結果、本発明において
はVMA、HVAの定量に使用できるモノクローナル抗体を得
ることに成功した。(Means for Solving the Problems) The present inventors have intensively studied the idea that VMA can be measured very easily if VMA and HVA can be measured immunologically. As a result, in the present invention, a monoclonal antibody that can be used for quantification of VMA and HVA was successfully obtained.
本発明は、３−メトキシ、４−ヒドロキシル基を有す
るカテコールアミン代謝産物に対するモノクローナル抗
体に関するものである。The present invention relates to a monoclonal antibody against a catecholamine metabolite having a 3-methoxy, 4-hydroxyl group.
本発明のモノクローナル抗体は、3,4−ジヒドロキシ
ル基を有するカテコールアミン誘導体及びその代謝産物
には反応しないものである。The monoclonal antibody of the present invention does not react with a catecholamine derivative having a 3,4-dihydroxyl group and a metabolite thereof.
また、本発明のモノクローナル抗体はカテコールアミ
ン代謝産物のうちバニリルマンデル酸とホモバニリン酸
とに特によく反応するものである。Moreover, the monoclonal antibody of the present invention reacts particularly well with vanillyl mandelic acid and homovanillic acid among catecholamine metabolites.
本発明のモノクローナル抗体は、カテコールアミン代
謝産物をBALB/Cマウスに免疫して、抗血清中に本免疫抗
原に対する抗体価が、酵素免疫分析法（EIA）等の方法
により有意に認められたのち、脾細胞を摘出し、マウス
ミエローマ細胞株（ヒポキサンチン．グアニンホスホリ
ボシルトランスファラーゼ;HGRP欠損株、HAT倍地感受
性、XAg8.6.5.3等）との細胞融合により本抗原に対する
モノクローナル抗体を産生する細胞を不死化させ、当該
ハイブリドーマ細胞株を培養することで、本発明のモノ
クローナル抗体は製造される。The monoclonal antibody of the present invention is obtained by immunizing a BALB / C mouse with a catecholamine metabolite, and in an antiserum, an antibody titer against the present immunizing antigen is significantly recognized by a method such as enzyme immunoassay (EIA). Splenocytes are excised and cells that produce monoclonal antibodies against this antigen by cell fusion with a mouse myeloma cell line (hypoxanthine.guanine phosphoribosyltransferase; HGRP-deficient strain, HAT medium sensitive, XAg8.6.5.3, etc.) Is immortalized, and the hybridoma cell line is cultured to produce the monoclonal antibody of the present invention.
免疫抗原としてのカテコールアミン代謝産物として
は、３−メトキシ、４−ヒドロキシル基を有するカテコ
ールアミン代謝産物、例えばVMA、HVA、メタネフリンな
どがあるが、いずれでもよい。Catecholamine metabolites as immunizing antigens include catecholamine metabolites having 3-methoxy and 4-hydroxyl groups, such as VMA, HVA, and metanephrine, and any of them may be used.
３−メトキシ、４−ヒドロキシル基を有するカテコー
ルアミン代謝産物、例えば市販のd,l−VMAはキャリアー
蛋白質、例えば、KLHやBSA等に架橋化試薬の作用のもの
とに結合させることで抗原が調製される。A catecholamine metabolite having a 3-methoxy or 4-hydroxyl group, such as a commercially available d, l-VMA, is prepared by binding to a carrier protein, such as KLH or BSA, which acts as a cross-linking reagent, to prepare an antigen. You.
得られたd,l−VMA抗原をBALB/Cマウス腹腔内に、フレ
ンド完全アジュバントまたは不完全アジュバントととも
に免疫する。免疫後、部分採血を行ない、抗血清中のd,
l−VMAに対する抗体価を免疫分析法、例えば受身擬集反
応、EIA、RIA、望ましくはEIA法にて測定する。The obtained d, l-VMA antigen is immunized intraperitoneally with BALB / C mice together with a friend complete adjuvant or incomplete adjuvant. After immunization, partial blood collection was performed, and d,
The antibody titer to l-VMA is measured by an immunoassay method, for example, passive recruitment reaction, EIA, RIA, preferably EIA method.
EIA法にて測定する場合は、例えば固相化VMA抗原に対
する抗体価を、２次抗体として西洋ワサビペルオキシダ
ーゼ標識ウサギ抗マウスIgG抗体を使用して、VMA抗原と
反応して、反応後固相VMA抗原に結合した抗血清中に存
在するマウスイムノグロブリン量を測定することができ
る。In the case of measurement by the EIA method, for example, the antibody titer against the immobilized VMA antigen is reacted with the VMA antigen using a horseradish peroxidase-labeled rabbit anti-mouse IgG antibody as a secondary antibody. The amount of mouse immunoglobulin present in the antiserum bound to the antigen can be measured.
しかるべき抗体価の上昇が認められれば、さらにVMA
免疫抗原を追加免疫した後、免疫動物より脾細胞を摘
出、調製し、不死化しているマウスミエローマ細胞株
（XAg8.6.5.3）と一般的なポリエチレングリコール（M
W.1,500）を融合剤として使用し、マウスミエローマ細
胞を得ることができる。HAT選択倍地にて、融合細胞の
みを増殖させ、培養上血清中に存在するVMA抗原に特異
的な抗体活性を、上記EIA法にて見出することにより、
本発明のモノクロナール抗体が得られるものである。If an appropriate increase in antibody titer is observed, VMA
After booster immunization, spleen cells are excised and prepared from the immunized animal, and an immortalized mouse myeloma cell line (XAg8.6.5.3) and common polyethylene glycol (M
W. 1,500) can be used as a fusion agent to obtain mouse myeloma cells. In the HAT selection medium, only the fused cells were grown, and the antibody activity specific to the VMA antigen present in the serum on culture was found by the EIA method described above.
The monoclonal antibody of the present invention is obtained.
次に本発明の実施例を示す。 Next, examples of the present invention will be described.
実施例 1.BALB/Cマウスの免疫及び細胞融合。Example 1. Immunization and cell fusion of BALB / C mice.
市販d,l−バニリルマンデル酸（VMA）を予め水溶性カ
ルボジイミド（EDC）を用い、Keyhdelimpethemocyanin
（KLH）を結合させ、得られた50μｇのVMA−KLH結合体
をBALB/Cマウス（♂、４週令）にフレンド完全アジュバ
ントと共に腹腔内注射した。その後隔週毎に２度同量の
VMA−KLH結合体をフレンド不完全アジュバントと共に追
加免疫を実施した。マウスミエローマ細胞（XAg8.6.5.
3）との細胞融合を行なう３〜４日前に、10μｇのVMA−
KLHをPBS（−）に溶解し、腹腔内にブースター注射をし
た。Commercially available d, l-vanillyl mandelic acid (VMA) was prepared using water-soluble carbodiimide (EDC) in advance,
(KLH) was conjugated, and 50 μg of the obtained VMA-KLH conjugate was intraperitoneally injected into BALB / C mice (♂, 4 weeks old) together with friend's complete adjuvant. After that, twice every other week
The VMA-KLH conjugate was boosted with incomplete friend adjuvant. Mouse myeloma cells (XAg8.6.5.
3-4 days before cell fusion with 3), 10 μg of VMA-
KLH was dissolved in PBS (-) and a booster injection was given intraperitoneally.
得られた脾細胞とマウスミエローマ細胞とは、通常の
方法に従い、50％（w/v）ポリエチレングリコール（MW.
1,500）を用いて細胞融合をした。融合細胞は48穴−マ
イクロプレート（コースター社）に1Well当たり106個に
なるようにして播種し、15％FCSを含むHAT倍地（ヒポキ
サンチン、アミノプテリン、チミジンを含んだRPMI−16
40倍地）にてその後、ハイブリドーマ細胞のみを選択培
養した。The obtained splenocytes and mouse myeloma cells were subjected to 50% (w / v) polyethylene glycol (MW.
1,500) for cell fusion. The fused cells were seeded on a 48-well microplate (Coaster) at 10 6 cells per well, and HAT medium containing 15% FCS (RPMI-16 containing hypoxanthine, aminopterin and thymidine).
Thereafter, only hybridoma cells were selectively cultured.
2.カテコールアミン代謝産物に特異的なモノクローナル
抗体のスクリーニングとその反応特性。2. Screening of monoclonal antibodies specific for catecholamine metabolites and their reaction characteristics.
VMA−BSA結合体を物理化学的に吸着したEIA用マイク
ロタイタープレート（ヌンク社）を用い、そこに、ハイ
ブリドーマ細胞株を培養して得られた上清を添加、反応
させ３−メトキシ−、４−ヒドロキシル基を有するカテ
コールアミン代謝産物に特異的なモノクロナール抗体の
スクリーニング法とした。Using a microtiter plate for EIA (Nunc) to which the VMA-BSA conjugate was physicochemically adsorbed, the supernatant obtained by culturing the hybridoma cell line was added thereto and reacted to obtain 3-methoxy-4, -A screening method for a monoclonal antibody specific to a catecholamine metabolite having a hydroxyl group.
実際の測定法は、100μｌのハイブリドーマ細胞培養
上清を先のVMA−BSA固相化マイクロタイタープレートに
添加し、37℃で60分間インキュベートした後、よく洗浄
後、吸着したマウスイムノグロブリンにHRPOD（西洋ワ
サビペルオキシダーゼ）標識したウサギ抗マウスIgG
（Ｈ＆Ｌ鎖）抗体（マイルズ社）を同様の条件にて反応
させ、100μｌの10mg/mlのo-フェニレンジアミン、0.01
％（v/v）H2O2を含む0.1Mリン酸カリウムbuffer（pH6.
0）を酵素反応液として添加し、4N HClで反応停止後A49
0nmの吸光度を測定した。The actual assay was performed by adding 100 μl of the hybridoma cell culture supernatant to the VMA-BSA-immobilized microtiter plate, incubating at 37 ° C. for 60 minutes, washing well, and then adsorbing HRPOD ( Rabbit anti-mouse IgG labeled with horseradish peroxidase
(H & L chain) antibody (Miles) was reacted under the same conditions, and 100 μl of 10 mg / ml o- phenylenediamine, 0.01
% (V / v) H 2 O 2 containing 0.1 M potassium phosphate buffer (pH 6.
0) was added as an enzyme reaction solution, and the reaction was stopped with 4N HCl.
The absorbance at 0 nm was measured.
上記スクリーニング法にて選択されたモノクローナル
抗体のカテコールアミン代謝産物及びそのカテコール体
に対する反応特性を調べた結果を第１図に示す。測定法
は、競合的EIA法を用い、抗体とともに種々の濃度でカ
テコールアミン代謝産物及びそのカテコール体を添加
し、上記スクリーニング法の反応条件に準じて測定した
ものである。図中，縦軸は、抗体の見かけ上のカテコー
ルアミン代謝産物に対する反応性を示し、各々の抗原に
対するIC50値（反応系を50％阻害するのに必要な抗原濃
度）は、下記の様になる。FIG. 1 shows the results obtained by examining the catecholamine metabolites of the monoclonal antibody selected by the above screening method and the reaction characteristics with respect to the catechol body. The measurement was performed by using a competitive EIA method, adding catecholamine metabolites and catechol derivatives thereof at various concentrations together with the antibody, and measuring according to the reaction conditions of the above-mentioned screening method. In the figure, the vertical axis indicates the reactivity of the antibody to the apparent catecholamine metabolite, and the IC 50 value for each antigen (the antigen concentration required to inhibit the reaction system by 50%) is as follows: .
バニリルマンデル酸 2.8×10-7M ホモバニリン酸 6.8×10-7M 3,4−ジヒドロキシマンデル酸 1.4×10-3M 3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸 ＞1.4×10-3M 3.カテコールアミン代謝産物に特異的なモノクローナル
抗体の製造法。Vanillyl mandelic acid 2.8 × 10 -7 M homovanillic acid 6.8 × 10 -7 M 3,4-dihydroxymandelic acid 1.4 × 10 -3 M 3,4-dihydroxyphenyl acetic acid> 1.4 × 10 -3 M 3.Specific for catecholamine metabolites Production method of monoclonal antibody.
カテコールアミン代謝産物に特異的なモノクローナル
抗体を産生分泌するハイブリドーマ細胞株（５×10
6個）を予め１週間前にプリスタンを0.5ml/体の割合で
投与しておいたBALB/Cマウス（♂、４週令以降のもの）
の腹腔内に注射した。10〜14日後、腹水を採集し、腹水
中に含まれる本モノクローナル抗体をプロティンＡ固定
セファロース4Bゲルを用いたアフィーニティークロマト
グラフィーにより精製した。その結果を第２図に示す。
詳しくは腹水と同量の3M NaClをふくむ1.5Mグリシリンb
uffer（pH9.0）をよく混合し、同じbufferにて平衡化し
たプロティンＡゲルカラムにチャージする。A hybridoma cell line that produces and secretes a monoclonal antibody specific to catecholamine metabolites (5 × 10
6) a BALB / C mice that had been administered pristane at the rate of 0.5 ml / body in advance one week before (♂, those after 4 weeks old)
Was injected intraperitoneally. After 10 to 14 days, ascites was collected, and the monoclonal antibody contained in the ascites was purified by affinity chromatography using Protein A-fixed Sepharose 4B gel. The result is shown in FIG.
Specifically, 1.5M glycillin b containing 3M NaCl in the same amount as ascites
The buffer (pH 9.0) is mixed well and charged onto a protein A gel column equilibrated with the same buffer.
非吸着画分を除去したあと、カラムをよくPBS（−）
にて洗浄し、カラムに特異的に吸着したモノクローナル
抗体は、0.1M酢酸buffer（pH3.0）にて溶出した。After removing the non-adsorbed fraction, wash the column well with PBS (-)
And the monoclonal antibody specifically adsorbed to the column was eluted with 0.1 M acetate buffer (pH 3.0).
第１図は、実施例において、３−メトキシ、４−ヒドロ
キシル基を有するカテコールアミン代謝産物と3,4−ジ
ヒドロキシル基を有するカテコールアミン代謝産物に対
する本発明モノクローナル抗体の反応性をみた図であ
り、第２図はプロティンＡ固定化ゲルによる本発明のモ
ノクローナル抗体の精製を示す図である。FIG. 1 is a diagram showing the reactivity of the monoclonal antibody of the present invention with a catecholamine metabolite having a 3-methoxy, 4-hydroxyl group and a catecholamine metabolite having a 3,4-dihydroxyl group in Examples. FIG. 2 is a diagram showing purification of the monoclonal antibody of the present invention using a protein A-immobilized gel.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 林 長蔵 兵庫県西宮市高畑町１―２―610 (56)参考文献 特開 昭62−11165（ＪＰ，Ａ) Ｂｉｏｇｅｎｉｃ Ａｍｉｎｅｓ ４ ［３］（1987）Ｐ．229−235 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (72) Inventor Chozo Hayashi 1-2-610 Takahata-cho, Nishinomiya-shi, Hyogo (56) References JP-A-62-11165 (JP, A) Biogenic Amines 4 [3] (1987) P. 229-235
Claims (2)
て、キャリアー蛋白質を共有結合せしめた、３−メトキ
シ、４−ヒドロキシル基を有するカテコールアミン代謝
産物を抗原として、動物（ヒトを除く）に免疫し、得ら
れた免疫動物より脾細胞を得、この脾細胞とミエローマ
細胞を融合して得られたハイブリドーマ細胞を培養する
ことを特徴とする、3,4−ジヒドロキシル基を有するカ
テコールアミン誘導体及び代謝産物とは、反応しない
が、３位のメトキシ基、４位のヒドロキシル基を有する
カテコールアミン代謝産物とは特異的に反応するモノク
ローナル抗体の製造方法。1. An animal (excluding human) using a catecholamine metabolite having a 3-methoxy or 4-hydroxyl group to which a carrier protein is covalently bound by using a carboxyl group (COOH) at position 1 as an antigen. Immunize, obtain spleen cells from the obtained immunized animal, characterized by culturing the hybridoma cells obtained by fusing the spleen cells and myeloma cells, a catecholamine derivative having a 3,4-dihydroxyl group and A method for producing a monoclonal antibody that does not react with metabolites but specifically reacts with catecholamine metabolites having a methoxy group at the 3-position and a hydroxyl group at the 4-position.
ジヒドロキシル基を有するカテコールアミン誘導体及び
代謝産物とは、反応しないが、３位のメトキシ基、４位
のヒドロキシル基を有するカテコールアミン代謝産物と
は特異的に反応するモノクローナル抗体。2. The method according to claim 1, wherein the 3,4-
A monoclonal antibody that does not react with catecholamine derivatives and metabolites having a dihydroxyl group, but specifically reacts with catecholamine metabolites having a methoxy group at the 3-position and a hydroxyl group at the 4-position.
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|---|---|---|---|
| JP63188323A JP2940621B2 (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | Monoclonal antibodies against catecholamine metabolites and their production |
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| Ｂｉｏｇｅｎｉｃ Ａｍｉｎｅｓ ４［３］（１９８７）Ｐ．２２９−２３５ |
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