JP2876224B2 - New whitening agent - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明はS−ラクトイルグルタチオンおよび/または
その塩を含有することを特徴とする新規美白剤に関す
る。The present invention relates to a novel whitening agent containing S-lactoylglutathione and / or a salt thereof.
(従来の技術) 一般にシミ、ソバカス、日焼けなどに見られる皮膚の
色素沈着は、皮膚内に存在するメラニン色素生成細胞
が、メラニン色素を過剰に生成することが原因とされて
いる。この色素沈着の治療には、従来よりメラニンを分
解する処置(即ち、ハイドロキノン及びその誘導体など
の外用)や副腎皮質ホルモンの外用、内服あるいはチロ
ジナーゼ活性阻害剤としてグルタチオン、あるいは皮膚
組織内で容易にグルタチオンに復帰する誘導体、アスコ
ルビン酸などの還元性物質が利用されてきた。(Prior art) Skin pigmentation generally observed in spots, freckles, sunburn, and the like is caused by excessive production of melanin by melanocyte-producing cells present in the skin. Conventionally, the treatment of this pigmentation is a treatment to degrade melanin (ie, topical use of hydroquinone and its derivatives), topical use of adrenocortical hormone, oral administration, glutathione as a tyrosinase activity inhibitor, or glutathione easily in skin tissue. Derivatives that have been reverted to, reducing substances such as ascorbic acid have been utilized.
(発明が解決しようとする課題) しかし、これらの薬剤は皮膚本来の生理機能を損い、
副作用として白斑や色素異常、かぶれなどを伴うものも
あり、またグルタチンオン、あるいは皮膚組織内で容易
にグルタチオンに復帰する誘導体は十分な効果が得られ
ない。L−アスコルビン酸は高級脂肪酸のエステル誘導
体などにして経時安定性を改良しているが、油溶性にな
ったり、優れた美白効果が得られないなどの問題点があ
る。(Problems to be solved by the invention) However, these drugs impair the natural physiological functions of the skin,
Some side effects are accompanied by vitiligo, pigment abnormalities, rash, and the like, and glutathione or a derivative that easily returns to glutathione in skin tissue cannot provide a sufficient effect. Although L-ascorbic acid is improved in stability over time by using an ester derivative of a higher fatty acid or the like, it has problems such as becoming oil-soluble or failing to obtain an excellent whitening effect.
そこで、本発明者らは、これらの問題点を解決すべく
鋭意研究を重ねた結果、動物、植物及び微生物等の生体
内に広く分布するグルタチオンの乳酸誘導体であるS−
ラクトイルグルタチオン及び/またはその塩が、皮膚組
織内で置換基を脱離し、容易にグルタチオンに復帰して
美白効果を発現するグルタチオン誘導体とは異なる作用
機序で美白効果を発揮し、かつ、グルタチオン、あるい
は皮膚組織内で容易にグルタチオンに復帰する誘導体よ
りも優れた美白効果を有することを発見し、本発明を完
成するに至った。Thus, the present inventors have conducted intensive studies to solve these problems, and as a result, lactic acid derivative of glutathione, which is widely distributed in living bodies such as animals, plants, and microorganisms, has been found to be S-lactic acid.
Lactoyl glutathione and / or a salt thereof exerts a whitening effect by a mechanism different from that of a glutathione derivative which releases a substituent in skin tissue and easily returns to glutathione to express a whitening effect; and Alternatively, the present inventors have found that the derivative has a superior whitening effect as compared with a derivative which returns to glutathione easily in skin tissue, and completed the present invention.
(課題を解決するための手段) すなわち、本発明は、美白効果を有するS−ラクトイ
ルグルタチオンおよび/またはその塩を配合した新規美
白剤を提供するものである。(Means for Solving the Problems) That is, the present invention provides a novel whitening agent containing S-lactoylglutathione and / or a salt thereof having a whitening effect.
本発明で使用するS−ラクトイルグルタチオンは市販
品を用いてもよいが、グリオキサラーゼIによって酵素
的にメチルグリオキサールとグルタチオンから製造する
こともできる。Although S-lactoylglutathione used in the present invention may be a commercially available product, it can also be produced enzymatically from methylglyoxal and glutathione by glyoxalase I.
S−ラクトイルグルタチオンの塩としては、ナトリウ
ム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩およびモノエタノールアミン、トリエタノール
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペラジ
ン、アルギニンなどのアミン類との塩そしてそれらの塩
酸塩などが挙げられる。これらのS−ラクトイルグルタ
チオンの塩は、常法によりS−ラクトイルグルタチオン
より製造することができる。Salts of S-lactoylglutathione include alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts and monoethanolamine, triethanolamine, diethylamine, triethylamine, piperazine, arginine And salts with amines and their hydrochlorides. These salts of S-lactoyl glutathione can be produced from S-lactoyl glutathione by a conventional method.
本発明の美白剤は、経口投与、非経口投与(筋肉内、
皮内、皮下、静脈内、坐薬、軟膏等)または浴用にて使
用できる。成人投与量として、通常一回当り約0.3mg−
3,000mg、好ましくは約300mgである。The whitening agent of the present invention can be administered orally, parenterally (intramuscularly,
Intradermal, subcutaneous, intravenous, suppository, ointment, etc.) or bath. For adult doses, usually about 0.3 mg per dose
3,000 mg, preferably about 300 mg.
本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分
野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、坐薬、軟膏等の剤型が採用されうる。すな
わち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形剤、
さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。In order to formulate the compound of the present invention, dosage forms such as tablets, granules, powders, capsules, injections, suppositories, ointments and the like can be adopted by a usual method in the technical field of formulation. That is, when preparing a solid preparation for oral use,
If necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents,
After adding a flavoring agent and the like, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like are prepared in a usual manner.
注射剤を調製する場合には、主薬の必要によりpH調製
剤、可溶化剤、懸濁化剤、安定化剤、保存剤などを添加
し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。When preparing an injection, a pH adjusting agent, a solubilizing agent, a suspending agent, a stabilizing agent, a preservative, etc. are added according to the necessity of the main drug, and a subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection is prepared by a conventional method. And
次にS−ラクトイルグルタチオン、S−ラクトイルグ
ルタチオンナトリウム塩、S−ラクトイルグルタチオン
カルシウム塩、S−ラクトイルグルタチオンモノエタノ
ールアミン塩、S−ラクトイルグルタチオン塩酸塩につ
いて、それぞれマウスに経口、皮下、静注投与したが、
いずれも経口投与では8000mg/kg以下、皮下投与では800
0mg/kg以下、静注投与では5000mg/kg以下の投与量では
マウスは死ななかった。Next, S-lactoyl glutathione, S-lactoyl glutathione sodium salt, S-lactoyl glutathione calcium salt, S-lactoyl glutathione monoethanolamine salt, S-lactoyl glutathione hydrochloride were orally administered to mice, subcutaneously, respectively. Was given intravenously,
8000 mg / kg or less for oral administration and 800 for subcutaneous administration
Mice did not die at doses of 0 mg / kg or less and 5000 mg / kg or less by intravenous administration.
(実施例) 次に本発明の代表的な実施例を挙げるが、本発明はこ
れに限定されるものではない。(Examples) Next, typical examples of the present invention will be described, but the present invention is not limited thereto.
実施例1 錠剤 S−ラクトイルグルタチオン 5g トウモロコシデンプン 10g 精製白糖 20g カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g 微結晶セルロース 40g ポリビニルピロリドン 5gタルク 10g 全 量 100g S−ラクトイルグルタチオン、トウモロコシデンプ
ン、精製白糖、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、微結晶セルロースを混合し、次いでポリビニルピロ
リドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化
した。これに滑沢剤としてタルクを加えて配合した後、
1錠100mgの錠剤に打錠した。Example 1 Tablets S-lactoylglutathione 5 g corn starch 10 g purified sucrose 20 g carboxymethylcellulose calcium 10 g microcrystalline cellulose 40 g polyvinylpyrrolidone 5 g talc 10 g total amount 100 g S-lactoylglutathione, corn starch, purified sucrose, carboxymethylcellulose calcium, microcrystals The cellulose was mixed, and then an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone was added as a binder and granulated by a conventional method. After adding and adding talc as a lubricant to this,
One tablet was compressed into a tablet of 100 mg.
実施例2 錠剤 S−ラクトイルグルタチオンカリウム塩 5g トウモロコシデンプン 10g 精製白糖 20g カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g 微結晶セルロース 40g ポリビニルピロリドン 5gタルク 10g 全 量 100g S−ラクトイルグルタチオン、トウモロコシデンプ
ン、精製白糖、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、微結晶セルロースを混合し、次いでポリビニルピロ
リドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化
した。これに滑沢剤としてタルクを加えて配合した後、
1錠100mgの錠剤に打錠した。Example 2 tablets S-lactoyl glutathione potassium salt 5 g corn starch 10 g purified sucrose 20 g carboxymethyl cellulose calcium 10 g microcrystalline cellulose 40 g polyvinylpyrrolidone 5 g talc 10 g total amount 100 g S-lactoyl glutathione, corn starch, purified sucrose, carboxymethyl cellulose calcium, Microcrystalline cellulose was mixed, and then an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone was added as a binder and granulated by a conventional method. After adding and adding talc as a lubricant to this,
One tablet was compressed into a tablet of 100 mg.
実施例3 カプセル剤 S−ラクトイルグルタチオン 5g ロウモロコシデンプン 20g 微結晶セルロース 80g 乳糖 22gポリビニルピロリドン 3g 全 量 130g 上記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプ
セルに充填した。Example 3 Capsules S-lactoylglutathione 5 g waxy sorghum starch 20 g microcrystalline cellulose 80 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidone 3 g total amount 130 g The above ingredients were granulated by a conventional method and then filled into hard gelatin capsules.
実施例4 カプセル剤 S−ラクトイルグルタチオンマグネシウム 5g トウモロコシデンプン 20g 微結晶セルロース 80g 乳糖 22gポリビニルピロリドン 3g 全 量 130g 上記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプ
セルに充填した。Example 4 Capsules Magnesium S-lactoylglutathione 5 g Corn starch 20 g Microcrystalline cellulose 80 g Lactose 22 g Polyvinylpyrrolidone 3 g Total amount 130 g The above ingredients were granulated by a conventional method, and then filled into hard gelatin capsules.
実施例5 散剤 S−ラクトイルグルタチオン 50g トウモロコシデンプン 400g微結晶セルロース 550g 全 量 1000g S−ラクトイルグルタチオン、トウモロコシデンプ
ン、微結晶セルロースを混合し、常法により散剤とし
た。Example 5 Powder S-lactoylglutathione 50 g Maize starch 400 g Microcrystalline cellulose 550 g Total 1000 g S-lactoylglutathione, corn starch and microcrystalline cellulose were mixed to obtain a powder in a conventional manner.
実施例6 散剤 S−ラクトイルグルタチオンモノエタノールアミン塩 50g トウモロコシデンプン 400g微結晶セルロース 550g 全 量 1000g S−ラクトイルグルタチオンモノエタノールアミン
塩、トウモロコシデンプン、微結晶セルロースを混合
し、常法により散剤とした。Example 6 Powder S-lactoylglutathione monoethanolamine salt 50 g Maize starch 400 g Microcrystalline cellulose 550 g Total amount 1000 g S-lactoylglutathione monoethanolamine salt, corn starch and microcrystalline cellulose were mixed and used as a powder in a conventional manner. .
実施例7 注射剤 S−ラクトイルグルタチオン 10g Nikkol HCO−60 37g ゴマ油 2g 塩化ナトリウム 9g プロピレングリコール 40gリン酸緩衝液(0.1M、pH6.0) 100cc 蒸留水 全量 1000cc S−ラクトイルグルタチオン、Nikkol HCO−60、ゴ
マ油及び半量のプロピレングリコールを混合して約80℃
で加温溶解し、これにリン酸緩衝液及び塩化ナトリウム
とプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水を約80℃
に加温して加え、全量1000ccの水溶液とした。Example 7 Injection S-lactoyl glutathione 10 g Nikkol HCO-60 37 g sesame oil 2 g sodium chloride 9 g propylene glycol 40 g phosphate buffer (0.1 M, pH 6.0) 100 cc distilled water total 1000 cc S-lactoyl glutathione, Nikkol HCO- 60, mix sesame oil and half amount of propylene glycol to about 80 ° C
Heat and dissolve in distilled water, and add phosphate buffer and distilled water in which sodium chloride and propylene glycol have been previously dissolved to about 80 ° C.
The mixture was heated and added to give a total volume of 1000 cc aqueous solution.
この水溶液を1ccのアンプルに分注して熔閉した後、
加熱滅菌した。After dispensing this aqueous solution into 1 cc ampules and sealing,
Heat sterilized.
実施例8 注射剤 S−ラクトイルグルタチオン塩酸塩 10g Nikkol HCO−60 37g ゴマ油 2g 塩化ナトリウム 9g プロピレングリコール 40gリン酸緩衝液(0.1M、pH6.0) 100cc 蒸留水 全量 1000cc S−ラクトイルグルタチオン塩酸塩、Nikkol HCO−6
0、ゴマ油及び半量のプロピレングリコールを混合して
約80℃で加温溶解し、これにリン酸緩衝液及び塩化ナト
リウムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水を
約80℃に加温して加え、全量1000ccの水溶液とした。Example 8 Injection S-lactoyl glutathione hydrochloride 10 g Nikkol HCO-60 37 g Sesame oil 2 g Sodium chloride 9 g Propylene glycol 40 g Phosphate buffer (0.1 M, pH 6.0) 100 cc distilled water Total 1000 cc S-lactoyl glutathione hydrochloride , Nikkol HCO-6
0, sesame oil and half amount of propylene glycol are mixed and dissolved by heating at about 80 ° C., and a phosphate buffer solution and distilled water in which sodium chloride and propylene glycol are previously dissolved are heated to about 80 ° C. and added. A total of 1000 cc aqueous solution was obtained.
この水溶液を1ccのアンプルに分注して熔閉した後、
加熱滅菌した。After dispensing this aqueous solution into 1 cc ampules and sealing,
Heat sterilized.
実施例9 軟膏剤 (1)S−ラクトイルグルタチオン 5.0g (2)精製ラノリン 5.0g (3)サラシミツロウ 5.0g(4)白色ワセリン 85.0g 全 量 100.0g 各成分を加熱溶解して混合した後、冷却し製品とす
る。Example 9 Ointment (1) 5.0 g of S-lactoylglutathione (2) 5.0 g of purified lanolin (3) 5.0 g of white beeswax (4) 85.0 g of white petrolatum A total of 100.0 g , And cooled.
(本発明の効果) 本発明の美白剤は優れたメラニン生成抑制及び美白効
果を有する。次に実験例を挙げて、本発明の美白剤の効
果をさらに詳しく説明する。(Effects of the Present Invention) The whitening agent of the present invention has excellent melanin production suppression and whitening effects. Next, the effects of the whitening agent of the present invention will be described in more detail with reference to experimental examples.
実験例−1 B16マウスメラノーマを用いたメラニン生成 抑制試験 対数増殖期にあるメラノーマをφ60mm dishに2x104細
胞播種し、最終濃度1または2mMになるようにS−ラク
トイルグルタチオン、還元型グルタチオン、D−乳酸、
還元型グルタチオンとD−乳酸等モル、アルコルビン酸
をそれぞれ含むEagles'MEM(10%FCSを含む)を加え、3
7℃、5%CO2条件下にて培養した。培養3日後培養液を
交換し、6日後細胞をdishから剥離し、細胞数を計測し
た後、細胞の沈澱を10%TCAにて処理した。遠心後、生
じた沈澱に10%DMSOを含む0.1NNaOHを1x106細胞/mlとな
るように加え、そのOD475の測定値をメラニン量とし
た。Experimental Example-1 Inhibition test of melanin production using B16 mouse melanoma Melanoma in logarithmic growth phase was seeded at 2 × 10 4 cells in a φ60 mm dish, and S-lactoyl glutathione, reduced glutathione, D -Lactic acid,
Eagles' MEM (containing 10% FCS) containing reduced glutathione, equimolar D-lactic acid, and ascorbic acid, respectively, was added.
The cells were cultured under conditions of 7 ° C. and 5% CO 2 . After 3 days of culture, the culture solution was replaced. After 6 days, the cells were detached from the dish, the number of cells was counted, and the cells were treated with 10% TCA. After centrifugation, 0.1NNaOH containing 10% DMSO was added to the resulting precipitate to a concentration of 1 × 10 6 cells / ml, and the measured value of OD 475 was defined as the amount of melanin.
その結果、表1に示すようにS−ラクトイルグルタチ
オンは細胞毒性がなく、濃度依存性にメラノーマのメラ
ニン生成を抑制した。この効果はグルタチオン、D−乳
酸と比較して著しく強かった。また、S−ラクトイルグ
ルタチオンはグルタチオンの乳酸誘導体であることか
ら、グルタチオンとD−乳酸を等モル同時に処理したも
のと効果を比較した。その結果においても、S−ラクト
イルグルタチオンのほうが強いメラニン生成抑制効果を
有していた。なお、アスコルビン酸は毒性が強く、効果
が弱かった。As a result, as shown in Table 1, S-lactoylglutathione had no cytotoxicity and inhibited melanoma production of melanoma in a concentration-dependent manner. This effect was significantly stronger than glutathione and D-lactic acid. In addition, since S-lactoylglutathione is a lactic acid derivative of glutathione, its effect was compared with that obtained by simultaneously treating glutathione and D-lactic acid in equimolar amounts. Also in the results, S-lactoylglutathione had a stronger melanin production inhibitory effect. In addition, ascorbic acid was highly toxic and its effect was weak.
実験例2 臨床例 炎症後色素沈着患者4名に対して実施例9に示す軟膏
剤をを一日一回患部に塗布し、最高3カ月まで観察し
た。同時にS−ラクトイルグルタチオンを含まない軟膏
剤についても患者4名に同試験を行った。効果の判定は
−:変わらない+:うすくなった++:ほとんど消えた
+++:完全に消えたの4段階とした。また副作用は全
例に認められなかった。 Experimental Example 2 Clinical Example The ointment shown in Example 9 was applied to the affected area once a day for four patients with post-inflammatory pigmentation and observed for up to three months. At the same time, an ointment containing no S-lactoylglutathione was subjected to the same test for four patients. The effect was judged in four steps:-: unchanged +: faint ++: almost disappeared +++: completely disappeared. No side effects were observed in all cases.
その結果、表2に示すように75%(4名中3名)に効
果が見られた。S−ラクトイルグルタチオンを含まない
軟膏剤を使用した患者には効果が認められなかった。As a result, as shown in Table 2, the effect was observed in 75% (3 out of 4). No effect was observed in patients who used an ointment containing no S-lactoylglutathione.
S−ラクトイルグルタチオンを含まない軟膏剤 使用群 Ointment containing no S-lactoyl glutathione
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小西 宏明 愛知県名古屋市西区鳥見町2丁目130番 地 日本メナード化粧品株式会社中央研 究所内 審査官 福井 悟 (56)参考文献 特開 昭63−267711(JP,A) 特公 昭48−29139(JP,B1) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 7/00 - 7/50 C07K 5/02 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuing from the front page (72) Inventor Hiroaki Konishi 2-130 Tori-cho, Nishi-ku, Nagoya-shi, Aichi Japan Menard Cosmetics Co., Ltd.Examiner at Central Research Institute Satoru Fukui (56) References JP-A-63-267711 (JP, A) JP 48-29139 (JP, B1) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) A61K 7/00-7/50 C07K 5/02
Claims (1)
の塩を有効成分として配合することを特徴とする新規美
白剤。(1) General formula A novel whitening agent characterized by comprising S-lactoylglutathione and / or a salt thereof represented by the formula (1) as an active ingredient.
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JP27093089A JP2876224B2 (en) | 1989-10-18 | 1989-10-18 | New whitening agent |
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