JP2863534B2 - Pharmaceutical composition - Google Patents
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- JP2863534B2 JP2863534B2 JP63266272A JP26627288A JP2863534B2 JP 2863534 B2 JP2863534 B2 JP 2863534B2 JP 63266272 A JP63266272 A JP 63266272A JP 26627288 A JP26627288 A JP 26627288A JP 2863534 B2 JP2863534 B2 JP 2863534B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体の如き化合物およ
びアゼチジン−２−カルボン酸／プロリン／ピペコリン
酸誘導体の組合せを含む医薬組成物並びにその製法に関
する。この組成物は、とりわけ高血圧症の治療に有用で
あり、該製法はその組成物を調製できる。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound such as a benzothiazepine derivative and a combination of an azetidine-2-carboxylic acid / proline / pipecolic acid derivative and a method for producing the same. The composition is particularly useful for treating hypertension, and the process can prepare the composition.
高血圧病および関連疾患の治療は、種々の薬物を用い
て行われている。このような薬物には、アンギオテンシ
ン変換酵素の抑制剤、いわゆるACE抑制剤、β−アドレ
ナリンブロッカー、いわゆるβ−ブロッカー、およびカ
ルシウムイオン流入抑制剤、いわゆるカルシウム拮抗薬
が含まれ、更にしばしば利尿薬が含まれる。Treatment of hypertension and related disorders has been performed using various drugs. Such drugs include angiotensin converting enzyme inhibitors, so-called ACE inhibitors, β-adrenergic blockers, so-called β-blockers, and calcium ion influx inhibitors, so-called calcium antagonists, and more often include diuretics. It is.
しかし、高血圧症およびその関連疾患については、比
較的に理解が乏しい病因学が存する。従って、その治療
は一般に経験的になされている。However, there is a relatively poorly understood etiology of hypertension and its related diseases. Thus, the treatment is generally empirical.
本発明は、一面においてカプトリルの如きACE抑制剤
およびジルチアゼム又はその医薬として許容し得る塩の
如きカルシウム拮抗薬の組合せ物を同時投与することを
含んでなる高血圧症の治療方法である。また、他の面に
おいて該ACE抑制剤と該カルシウム拮抗剤を含んでなる
医薬組成物に関する。更に他の面は、該組成物が調製さ
れるような条件下で該カルシウム拮抗薬と共に該ACE抑
制剤を導入することを含んでなる、本発明の組成物の調
製方法も含む。The present invention is a method of treating hypertension comprising, in one aspect, co-administration of a combination of an ACE inhibitor such as captoril and a calcium antagonist such as diltiazem or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the ACE inhibitor and the calcium antagonist. Yet another aspect also includes a method of preparing a composition of the invention comprising introducing the ACE inhibitor together with the calcium antagonist under conditions such that the composition is prepared.
本発明の方法および組成物は、特に高血圧症の治療に
有効である。これらの特徴的事項により、該ACE抑制剤
又は該カルシウム拮抗剤のいずれか一つによって得られ
る抑制よりも桁はずれに著るしい高血圧症の抑制を得る
ことができる。従って、これらの面は、高血圧症を煩う
患者の治療に特に困難な高血圧症に対し予期できない劇
的な抑制を与えることができる。更に、これらの面は、
該ACE抑制剤又はカルシウム拮抗薬が単独で奏すること
が期待されるよりもはるかに改善されたレベルまで一定
の患者において腎臓機能を著るしく改善する。かくし
て、組成物の調製方法は、このような治療の可能性を与
える。The methods and compositions of the present invention are particularly effective for treating hypertension. Due to these characteristics, it is possible to obtain an extremely significant suppression of hypertension more than the inhibition obtained by either the ACE inhibitor or the calcium antagonist. Thus, these aspects can provide unexpected and dramatic control over hypertension, which is particularly difficult to treat in patients suffering from hypertension. In addition, these aspects
The ACE inhibitors or calcium antagonists significantly improve renal function in certain patients to much improved levels than would be expected to work alone. Thus, the method of preparing the composition offers such therapeutic potential.
本発明のACE抑制剤は周知であり、これは商業的に入
手できるか、又は公知方法により調製できる。このよう
なプロセスは、オンデチ等（米国特許第4,046,889号（1
977年、９月６日）に記載される。該オンデチ等の特許
は、参考のため本発明で引用される。The ACE inhibitors of the present invention are well known and are commercially available or can be prepared by known methods. Such a process is described in Ondetti et al. (U.S. Pat. No. 4,046,889 (1).
977, September 6). The Ondechi et al. Patent is cited in the present invention for reference.
従って、本発明のACE抑制剤はまた、一般に「アゼチ
ジン−２−カルボン酸／プロリン／ピペコリン酸誘導
体」と称される。この種の誘導体には、次式： （式中、Ｒはヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキ
シであり、R1およびR4の各々は水素、低級アルキルもし
くはフェニル−低級アルキルであり、R2は水素又はR5−
COであり、R3は水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであ
り、R5は低級アルキル、フェニル又はフェニル−低級ア
ルキルであり、ｍは1,2又は３であり、更にｎは0,1又は
２である） で表わされる化合物又はその非毒性の生理学的に許容し
得る塩が含まれる。Accordingly, the ACE inhibitors of the present invention are also commonly referred to as "azetidine-2-carboxylic acid / proline / pipecolic acid derivatives". Derivatives of this type have the formula: Wherein R is hydroxy, amino or lower alkoxy, each of R 1 and R 4 is hydrogen, lower alkyl or phenyl-lower alkyl, and R 2 is hydrogen or R 5-
CO, R 3 is hydrogen, hydroxy or lower alkyl, R 5 is lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, m is 1, 2 or 3, and n is 0, 1 or 2. Or a non-toxic physiologically acceptable salt thereof.
本発明のACE抑制剤の内、カプトプリルが好ましい。 Among the ACE inhibitors of the present invention, captopril is preferred.
カプトプリルは、１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンである。Captopril is 1- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline.
本発明のカルシウム拮抗等は、周知であり、商業的に
入手できるか、又は公知方法で製造できる。このプロセ
スは、クギタ等の米国特許3,562,257（1971年２月９
日）に記載されている。他のプロセスには、井上等の米
国特許4,420,628（1983年12月５日）およびガイノ等の
米国特許4,438,035（1984年３月20日）に記載のプロセ
スが含まれ、これらの特許は本発明で引用される。The calcium antagonists and the like of the present invention are well-known, commercially available, or can be produced by a known method. This process is described in U.S. Pat. No. 3,562,257 to Kugita et al.
Date). Other processes include those described in U.S. Pat. No. 4,420,628 to Inoue et al. (December 5, 1983) and U.S. Pat. No. 4,438,035 to Gaino et al. (March 20, 1984), which are incorporated herein by reference. Quoted.
従って、本発明のカルシウム拮抗薬は、一般に「ベン
ゾチアゼピン誘導体」と称される。この種の誘導体には
次式： （式中、R1′はＣ１〜３の低級アルキル、低級アルコキ
シ又はハロゲン原子によって置換されていてもよいフェ
ニル基を表わし、R2′は水素原子又は低級アルカノイル
を表わし、R3′およびR4′は各々低級アルキルであり、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、更にＹはＣ
２〜３アルキレンである） で表われる化合物又はその非毒性の生理学的に許容し得
る塩が含まれる。Therefore, the calcium antagonist of the present invention is generally referred to as "benzothiazepine derivative". This type of derivative has the formula: (Wherein R 1 ′ represents a phenyl group optionally substituted by a C 1-3 lower alkyl, lower alkoxy or halogen atom, R 2 ′ represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl, R 3 ′ and R 3 ′ 4 'is each lower alkyl;
X is a hydrogen atom or a halogen atom, and Y is C
It includes appearing compounds or physiologically acceptable salts thereof nontoxic 2-3 alkylene and is).
本発明のカルシウム拮抗薬の内、ジルチアゼム、特に
その塩酸塩が好ましい。ジルチアゼムは、（＋）−シス
−３−（アセチルオキシ）−５−（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）オンであ
る。Among the calcium antagonists of the present invention, diltiazem, particularly its hydrochloride, is preferred. Diltiazem is (+)-cis-3- (acetyloxy) -5- (2- (dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl) -1,5-benzothiazepine -4 (5H) ON.
本発明の組成物は、通常本発明のACE抑制剤の任意量
と本発明のカルシウム抗拮薬の任意量とから製剤化され
得る。適当な量は、典型的にはACE抑制剤に対するカル
シウム拮抗剤の重量比が約2:1〜約3:1（好ましくは2.4:
1）であり、これらの比は1:1〜5:1の範囲内にある。The composition of the present invention can usually be formulated from any amount of the ACE inhibitor of the present invention and any amount of the calcium antagonist of the present invention. A suitable amount is typically a weight ratio of calcium antagonist to ACE inhibitor of from about 2: 1 to about 3: 1 (preferably 2.4:
1) and these ratios are in the range of 1: 1 to 5: 1.
日用量は所期の結果をもたらす量である。これらの日
用量には、約60mg〜240mgを含ましめるため約60〜約360
mgのカルシウム拮抗薬の量並びに約25〜100mgを含まし
めるため約25〜約125mgのACE抑制剤が含まれる。Daily doses are those that produce the desired result. These daily doses can include about 60 mg to 240 mg to provide about 60 to about 360 mg.
About 25 to about 125 mg of the ACE inhibitor is included to contain the amount of mg of calcium antagonist as well as about 25 to 100 mg.
本発明の組成物は、公知方法により、静脈内および経
口投与形態を含めるための適当な医薬投与形態に調製で
きる。経口投与形態、例えば、固体、例えばカプセル
剤、錠剤、又は液剤、例えばシロップ糖剤等が特に好ま
しい。The compositions of the present invention can be prepared by known methods into suitable pharmaceutical dosage forms for inclusion in intravenous and oral dosage forms. Particular preference is given to oral dosage forms such as solids, for example capsules, tablets or liquids, for example syrup sugars.
経口投与形態に関し、好ましくはカルシウム拮抗薬が
持続性の形態において与えられる。この持続性の形態
は、好ましくは全てのカルシウム拮抗薬が１日又はそれ
以内で実質的に放出されるように作られている。１日に
２回投与（BID）は好都合である（但し、BIDは例えば抵
用量においては用いる必要はないが）。For oral dosage forms, preferably the calcium antagonist is provided in a sustained form. This sustained release form is preferably arranged so that all calcium antagonists are substantially released within one day or less. Twice daily dosing (BID) is advantageous (although BID does not need to be used, for example, at lower doses).
用量の放出は、本発明のカルシウム拮抗薬の実質的線
状状態の放出となるように計画されるのが好ましい。例
えば、約90重量％のカルシウム拮抗剤（これは、本発明
の進歩的組合せにおいて有用であり、および／又は本発
明の進歩的方法で投与できる）は、約12〜15時間又は16
時間適当に放出され、一般にカルシウム拮抗剤の１時間
当たり同量が投与の初期時間から該時間にわたって放出
される。The release of the dose is preferably designed to be a substantially linear release of the calcium antagonist of the invention. For example, about 90% by weight of a calcium antagonist, which is useful in the inventive combinations of the invention and / or can be administered in the inventive methods of the invention, is administered for about 12-15 hours or 16 hours.
Timely release, generally the same amount of calcium antagonist per hour is released from the initial time of administration over that time.
このことは達成するため、公知方法が用いられる。例
えば、直径約0.5mmの丸形糖種がろうおよびイソプロパ
ノール混合物からなるコーチングにより適当なろうでコ
ートされ得る。イソプロパノール部分は次に公知方法で
蒸発させる。この後、ろうがけ糖種子を粉末と混合し、
この粉末は、又は排他的であるが、常法により、すなわ
ちステンレスコーチングパン中で再たび本発明のカルシ
ウム拮抗剤を含有する。この段階で、好ましい結果に
は、例えば約49重量％の糖種子、約１重量％のビーズが
ろうであり、残りがカルシウム拮抗薬であるような薬物
コートビーズが含まれる。次に、これらの薬物コートビ
ーズを、空気懸濁コーター、例えば周知のグラット空気
懸濁コーター（通常、ウルスターコーターと称される）
に装入する。ここで、薬物コートビーズは空気で流動化
され、そして適当なポリマーフイルムのスプレーコーチ
ングがミスト法又はスプレー法によりそこに一般に適用
される。ミスト法又はスプレー法は一般にポリマーに対
しての溶剤が用いられ、そして溶剤は引続き蒸発せしめ
られる。適当なポリマーフイルムはアクリルポリマーフ
イルム、例えばオイドラギット（ロームファルム社）フ
イルムであってよい。好ましくは、用いられるオイドラ
ギットは、約５％のRL種および約95％のRS種の混合物で
あり、更に約９〜35重量％のポリマーコートビーズがポ
リマーである。ポリマーフイルムコートビーズサンプル
は、好都合には、二種のモード分布のポリマーフイルム
コートビーズを含有し、約半分はポリマーを有する最終
ポリマーコートビーズ約12〜17.5重量％であり、残りは
ポリマーを有する最終ポリマーコートビーズ約20〜30重
量％である。Known methods are used to achieve this. For example, round sugar species of about 0.5 mm in diameter can be coated with a suitable wax by coating with a mixture of wax and isopropanol. The isopropanol moiety is then evaporated in a known manner. After this, the waxed sugar seeds are mixed with the powder,
This powder, or exclusively, contains the calcium antagonist of the invention again in a conventional manner, ie in a stainless steel coating pan. At this stage, favorable results include drug coated beads, eg, about 49% by weight sugar seeds, about 1% by weight beads, the remainder being calcium antagonists. The drug-coated beads are then applied to an air suspension coater, such as the well-known Gratt air suspension coater (commonly referred to as a Wurster coater).
To charge. Here, the drug-coated beads are fluidized with air and spray coating of a suitable polymer film is generally applied thereto by a mist or spray method. The mist or spray method generally employs a solvent for the polymer, and the solvent is subsequently evaporated. Suitable polymer films may be acrylic polymer films, such as Eudragit (Rohm Film) films. Preferably, the Eudragit used is a mixture of about 5% RL species and about 95% RS species, and about 9-35% by weight polymer-coated beads are polymer. The polymer film-coated bead sample advantageously contains two modes of distribution of the polymer film-coated beads, with about half being about 12-17.5% by weight of the final polymer-coated beads with the polymer and the remainder being the final with the polymer. Polymer coated beads are about 20-30% by weight.
以下の実施例により更に本発明を説明する。いわゆる
単一療法部は、比較の目的を意図しており、併用療法は
本発明の特に例証的なものである。The following examples further illustrate the invention. The so-called monotherapy department is intended for comparative purposes, and the combination therapy is particularly illustrative of the present invention.
塩酸ジルチアゼム（マリオンラボラトリー社）をブル
スターコーター内でオイドラギットフイルムコートビー
ズに形成した。これによりコートされたビーズは、約0.
5mm直径を有する約49重量％の多彩色糖種子、約１重量
％のろうおよび粉末からその上にコートした約50重量％
の塩酸ジルチアゼムを含有していた。ビーズと共にコー
トされたオイドラギットフイルムは、二種のモード分布
を有し、その約半分は約12〜17.5重量％のポリマーフイ
ルムコーチングを有し、残りは約20〜30重量％のポリマ
ーフイルムコーチングを有する。これらの持続性ビーズ
を錠剤化した。また、トリブチルシトレート又はアセチ
ルトリブチルシトレートも用いた。Diltiazem hydrochloride (Marion Laboratory) was formed into Eudragit film-coated beads in a Bullstar coater. The beads coated with this are approximately 0,0.
About 49% by weight of multicolored sugar seeds having a diameter of 5 mm, about 1% by weight of wax and about 50% by weight coated from powder
Of diltiazem hydrochloride. The Eudragit film coated with the beads has a bimodal distribution, about half of which has about 12 to 17.5% by weight of the polymer film coating, and the remainder has about 20 to 30% by weight of the polymer film coating. Have. These sustained beads were tableted. Also, tributyl citrate or acetyl tributyl citrate was used.
カプトプリルを得、カポテン（CAPOTEN）錠剤（E.R.
スキッブアンドサンズ社）として用いた。高血圧症を緩
和するには軽いことが明らかであるヒト（患者）につい
て実験を行った。４〜６週間の単一盲基準線フェース
を、各患者があおむけに休んだときの拡張期血圧95〜11
4mmHgを有するために用いた。適当な患者を二種の処置
群の一方、すなわち上記のように錠剤化した塩酸ジルチ
アゼム、又はカプトプリルの一方に任意抽出した。８週
間、二重盲任意手規定期間、患者にジルチアゼムを120,
240又は360mg/日で経口投与し、一方カプトプリルの用
量は50,100又は150mg/日であった。組合わせ療法では、
ジルチアゼム及びカプトプリルをそれぞれ、120及び50m
g/日、240及び100mg/日、又は360及び150mg/日で単独療
法を終了してから８週間にわたり経口投与した。DBP目
標応答を次のいずれかとして定義した。Captopril was obtained, and CAPOTEN tablets (ER
(Skib and Sons). Experiments were performed on humans (patients) who were apparently mild to alleviate hypertension. Diastolic blood pressure 95-11 when each patient rests on a single blind baseline face for 4-6 weeks
Used to have 4 mmHg. Appropriate patients were randomized to one of the two treatment groups: diltiazem hydrochloride tableted as described above, or captopril. Eight weeks, double-blind voluntary treatment period, patients receive diltiazem for 120,
Administered orally at 240 or 360 mg / day, while the dose of captopril was 50,100 or 150 mg / day. In combination therapy,
Diltiazem and captopril, respectively, 120 and 50 m
Gavage was administered orally for 8 weeks after ending monotherapy at g / day, 240 and 100 mg / day, or 360 and 150 mg / day. The DBP target response was defined as one of the following:
1.100mmHg超又は100mmHgに等しい基準の患者に対しては
90mmHg未満のDBP 2.95〜99mmHgの基準を有する患者に対し少なくとも10mm
HgのDBPの減少。1.For patients with criteria greater than or equal to 100 mmHg
DBP less than 90 mmHg at least 10 mm for patients with criteria of 2.95-99 mmHg
Hg DBP reduction.
８週間の単一療法を更に８週間後行ったがこの期間併
用療法は、DBP目標応答を示さない患者に対して上記の
経口用量を用い反対の薬物を投与して行った。単一療法
に対し、199人の患者について行った。この患者は、ジ
ルチアゼム又はカプトプリルのいずれかを投与するため
任意抽出し、113人を有効性に対して評価できる患者の
活性の数とした。この単一療法期間中、ジルチアゼパム
を投与した患者はDBPが、2,4,6および８週目にそれぞれ
5.3,7.5,8.7および10.7mmHg減少した。同時期にカプト
プリルを投与した患者は、それぞれ平均6.8,6.8 ,7.4および8.0の減少を示した。An 8-week monotherapy was given after an additional 8 weeks, during which time the combination therapy was given to patients who did not show a DBP target response, using the oral dose described above and the opposite drug. Monotherapy was performed on 199 patients. The patients were randomized to administer either diltiazem or captopril, and 113 were the number of patient activities that could be evaluated for efficacy. During this monotherapy period, patients receiving diltiazepam had DBPs at weeks 2, 4, 6, and 8, respectively.
5.3,7.5,8.7 and 10.7mmHg decreased. Patients receiving captopril at the same time showed a mean decrease of 6.8, 6.8, 7.4 and 8.0, respectively.
単一療法のDBP目標応答を示す患者の％は、2,4,6、お
よび８週目にそれぞれジルチアゼムに対し15％、28％、
32％および39％であった。カプトプリルに対し対応する
％は、23％、25％、32％および37％であった。The percentage of patients with a DBP target response to monotherapy was 15%, 28%, and 2 weeks, respectively, for diltiazem at weeks 2, 4, 6, and 8.
32% and 39%. The corresponding percentages for captopril were 23%, 25%, 32% and 37%.
併用療法に対し、カプロプリルとジアゼパムを投与し
た患者（ｎ＝30〜34）は10,12,14および16週目にそれぞ
れDBPが7.7,9.7,11.3および12.8mmHg低下した。ジルチ
アゼムとカプトプリルを投与した患者（ｎ＝31〜33）は
これらの対応週に平均低下6.2,5.5,6.5および5.6mmHgを
示した。Patients receiving capropril and diazepam (n = 30-34) reduced DBP by 7.7,9.7, 11.3 and 12.8 mmHg at 10, 12, 14 and 16 weeks, respectively, against the combination therapy. Patients receiving diltiazem and captopril (n = 31-33) showed a mean decrease of 6.2, 5.5, 6.5 and 5.6 mmHg during these corresponding weeks.
目標応答者となった患者に投与したカプロプリルとジ
アゼムの％は、10,12,14、および16週目のそれぞれに29
％、27％、39％、および47％であった。The percentage of capropril and diazem administered to patients who became target responders was 29% at 10, 12, 14, and 16 weeks, respectively.
%, 27%, 39%, and 47%.
ジルチアゼムに対し無作為抽出された患者（ｎ＝30〜
34）に対する収縮期の血圧（SBP）における基線からの
平均低下は、2,4,6,8週目のそれぞれに3.5,7.7,81.1お
よび8.7mmHgであった。カプトプリに対し無作為抽出さ
れた患者に対し、各々の平均低下は、9.2,9.2,10.6およ
び9.8mmHgであった。Patients randomized to diltiazem (n = 30-
The mean decrease from baseline in systolic blood pressure (SBP) relative to 34) was 3.5, 7.7, 81.1 and 8.7 mmHg at 2, 4, 6, and 8 weeks, respectively. For patients randomized to captopuri, the respective mean reductions were 9.2, 9.2, 10.6 and 9.8 mmHg.
ジアゼパムにカプトプリルを添加して投与した患者
（ｎ＝31〜33）は、10,12,14および16周目にそれぞれ7.
5,12.1,13.0および14.5mmHgの平均SBP低下を示した。カ
プトプリルにジアゼパムを添加して投与した患者（ｎ＝
31〜33）は、平均SBP低下10.3,12.9,13.6および13.0を
示した。Patients receiving diazepam plus captopril (n = 31-33) had 7.
The average SBP reduction was 5, 12.1, 13.0 and 14.5 mmHg. Patients treated with diazepam plus captopril (n =
31-33) showed mean SBP reductions of 10.3, 12.9, 13.6 and 13.0.
単一療法中に、心泊の平均変化はジルチアゼムに対し
毎分−0.6から−3.8（bpm）に変化し、カプトプリルを
投与された患者に対しては＋0.2から−2.1bpmに変化し
た。併用療法中に、カプトプリルとジルチアゼムの双方
を投与した患者は、−1.6から＋0.5bpmの平均変化を有
し、一方他の組合せ処理群は、−2.5から3.0bpmの平均
変化を示した。During monotherapy, the mean change in heart rate varied from -0.6 to -3.8 (bpm) per minute for diltiazem and from +0.2 to -2.1 bpm for patients receiving captopril. Patients receiving both captopril and diltiazem during the combination therapy had a mean change from -1.6 to +0.5 bpm, while the other combination treatment groups showed a mean change from -2.5 to 3.0 bpm.
これらの結果は、以下の内容を示している。すなわ
ち、両方の単一療法はDBPの５〜11mgの比較できる（可
能な８週間を除いて）低下と関連しており、約15〜39％
の患者は目標応答を達成した。併用療法を受けた患者
（一般に、単一療法に対し非応答者）は、８〜13mmHgの
DBPの平均低下を示し、15％〜47％が目標応答に達し
た。These results indicate the following: That is, both monotherapies are associated with a comparable (except 8 weeks possible) reduction in DBP of 5-11 mg, with approximately 15-39%
Patients achieved a target response. Patients who received combination therapy (generally non-responders to monotherapy) had 8-13 mmHg
It showed a mean decrease in DBP, with 15% to 47% reaching the target response.
更に詳しい結果を次表に示す。 The more detailed results are shown in the following table.
表中、「Ｎ」はほヾ同一視される患者の数を表わし、
「SD」はＮ人の患者に対して示される平均（MEAN）値か
らの標準偏差を表わす。In the table, "N" represents the number of patients to be almost identified,
"SD" represents the standard deviation from the mean value shown for N patients.
このことは、本発明の組合せが高血圧症の治療に対し
診断上の選択を実質的に進めていることを実証してい
る。従って、意義ある結果が、単一療法のこれらのタイ
プに一般に応答しない患者に関して特にそのような併用
療法に対し実証されており、また単一療法のみの反対の
タイプはそのような非応答患者において高血圧症を軽減
するのに有効であると言うのは一般的ルームではない。 This demonstrates that the combination of the present invention substantially advances the diagnostic choice for the treatment of hypertension. Therefore, meaningful results have been demonstrated for patients that do not generally respond to these types of monotherapy, especially for such combination therapies, and the opposite type of monotherapy alone has been demonstrated in such non-responders. It is not a common room to say that it is effective in reducing hypertension.
かくして本発明が提供されたものである。種々の変形
および適用が、特に特許請求の範囲で示された精神およ
び範囲から逸脱することなく本発明の範囲に含ましめら
れるように当業者によりなし得ることができる。Thus, the present invention has been provided. Various modifications and adaptations may be made by those skilled in the art to include within the scope of the invention without departing from the spirit and scope particularly as set forth in the appended claims.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−141934（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−116457（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−242674（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−225174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−202871（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/55 A61K 31/395 A61K 31/40 A61K 31/445──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (56) References JP-A-63-141934 (JP, A) JP-A-52-116457 (JP, A) JP-A-62-242674 (JP, A) JP-A-59-24 225174 (JP, A) JP-A-60-202871 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) A61K 31/55 A61K 31/395 A61K 31/40 A61K 31/445
Claims (14)
チアゼムの単独療法に対しては応答性でない被検体の高
血圧症の治療のための医薬組成物であって、カプトプリ
ル又はその医薬的に許容される塩とジルチアゼム又はそ
の医薬的に許容される塩とを2:1〜3:1の重量比で含んで
成る医薬組成物。A pharmaceutical composition for the treatment of hypertension in a human subject or a subject who is not responsive to monotherapy of captopril or diltiazem, comprising captopril or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising diltiazem or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a weight ratio of 2: 1 to 3: 1.
る、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。2. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is in a pharmaceutically acceptable intravenous administration form.
特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。3. A pharmaceutically acceptable oral dosage form.
The pharmaceutical composition according to claim 1.
その医薬的に許容される塩が12時間から１日にわたって
実質的に線状状態で持続的に放出されるものである、特
許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。4. The method according to claim 3, wherein said diltiazem or a pharmaceutically acceptable salt thereof is continuously released in a substantially linear state from 12 hours to 1 day in a human subject. The pharmaceutical composition according to Item.
項記載の医薬組成物。5. The method according to claim 4, which is in the form of a capsule.
The pharmaceutical composition according to Item.
載の医薬組成物。6. The pharmaceutical composition according to claim 4, which is in the form of a tablet.
１、２、３、４、５又は６項記載の医薬組成物。7. The pharmaceutical composition according to claim 1, 2, 3, 4, 5, or 6, wherein said ratio is 2.4: 1.
チアゼム塩酸塩の単独療法に対しては応答性でない被検
体の高血圧症の治療のための医薬組成物であって、カプ
トプリルとジルチアゼムとを2:1〜3:1の重量比で含んで
成る医薬組成物。8. A pharmaceutical composition for treating hypertension in a human subject or a subject that is not responsive to monotherapy of captopril or diltiazem hydrochloride, wherein captopril and diltiazem are administered in a ratio of 2: 1 to 2: 1. A pharmaceutical composition comprising a 3: 1 weight ratio.
る、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。9. The pharmaceutical composition according to claim 8, which is in a pharmaceutically acceptable intravenous dosage form.
る、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。10. The pharmaceutical composition according to claim 8, which is in a pharmaceutically acceptable oral dosage form.
酸塩が12時間から１日にわたって実質的に線状状態で持
続的に放出されるものである、特許請求の範囲第10項記
載の医薬組成物。11. The pharmaceutical composition according to claim 10, wherein said diltiazem hydrochloride is continuously released in a substantially linear state from 12 hours to 1 day in a human subject.
11項記載の医薬組成物。12. The method according to claim 1, which is in a capsule form.
Item 12. The pharmaceutical composition according to Item 11,
記載の医薬組成物。13. The pharmaceutical composition according to claim 4, which is in the form of a tablet.
第８、９、10、11、12又は13項記載の医薬組成物。14. The pharmaceutical composition according to claim 8, 9, 10, 11, 12, or 13, wherein said ratio is 2.4: 1.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP63266272A JP2863534B2 (en) | 1988-10-24 | 1988-10-24 | Pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP63266272A JP2863534B2 (en) | 1988-10-24 | 1988-10-24 | Pharmaceutical composition |
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|---|---|
| JPH02138122A JPH02138122A (en) | 1990-05-28 |
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ID=17428663
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP63266272A Expired - Lifetime JP2863534B2 (en) | 1988-10-24 | 1988-10-24 | Pharmaceutical composition |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB8315364D0 (en) * | 1983-06-03 | 1983-07-06 | Tanabe Seiyaku Co | 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives |
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| FR2597097B1 (en) * | 1986-04-15 | 1988-12-02 | Synthelabo | BENZOTHIAZEPINE-1, 5 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
| FR2607004B1 (en) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DILTIAZEM AND AN ANGIOTENSIN CONVERSION ENZYME INHIBITOR |
-
1988
- 1988-10-24 JP JP63266272A patent/JP2863534B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02138122A (en) | 1990-05-28 |
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