JP2831776B2 - Isomer separation method - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアジリジン誘導体の光学異性体の分離法に関
するものであり、本発明の異性体分離方法は医薬を中心
とするファインケミストリーの分野で利用することがで
きる。例えば、光学活性なアジリジン誘導体からは、光
学活性なポリアミン、光学活性な３−ピロロリン誘導
体、光学活性なβ−ラクタムを合成することができる。The present invention relates to a method for separating optical isomers of an aziridine derivative, and the method for separating isomers of the present invention is used in the field of fine chemistry mainly for pharmaceuticals. can do. For example, from an optically active aziridine derivative, an optically active polyamine, an optically active 3-pyrrololine derivative, and an optically active β-lactam can be synthesized.
アジリジン誘導体は、多種の反応によって容易に合成
でき、また反応性に富むことから、合成中間体として工
業的に重要な位置をしめる。このアジリジン誘導体を通
常の方法で化学合成した場合には、これが不斉中心をも
つ場合には、光学異性体の1:1比での混合物で、いわゆ
るラセミ体となり、また複数の置換基を有するアジリジ
ン環を有する場合には、それらの置換基がシスあるいは
トランスである幾何異性体を生ずることもある。従っ
て、これら幾何異性体を分離精製し、あるいは光学異性
体の混合物を光学分解して光学活性体とする技術は、工
業的に極めて重要である。なかでも光学異性体について
は、その分離が特に困難であるが、近年医薬等の分野に
おいて光学異性体間で著しく生理活性が異なる事例が見
出され、一方の光学異性体含量の大きい、いわゆる光学
活性体の製造技術が重要視されている。Aziridine derivatives can be easily synthesized by various kinds of reactions, and are highly reactive, and thus are industrially important as synthetic intermediates. When this aziridine derivative is chemically synthesized by an ordinary method, if it has an asymmetric center, it is a mixture of optical isomers at a 1: 1 ratio, so-called a racemic form, and has a plurality of substituents. When the compound has an aziridine ring, the substituent may be a cis or trans geometric isomer. Therefore, a technique of separating and purifying these geometric isomers or optically decomposing a mixture of optical isomers to obtain an optically active substance is extremely important industrially. Above all, it is particularly difficult to separate the optical isomers, but in recent years, in the field of medicine and the like, there has been found a case where the optical activity is significantly different between the optical isomers. The manufacturing technique of the active substance is regarded as important.
例えば、光学活性アジリジン誘導体の入手という点か
ら見ると、以下の状況がある。一般的なアジリジン誘導
体の合成は、モノエタノールアミンを硫酸エステル化
し、次いでアルカリ分解する方法、あるいは二塩化エチ
レンをアンモニアで脱塩素して得る方法が工業的に用い
られている。しかし、これをエナンチオ選択的に行い、
光学活性体を得るためには、ある限られた基質に応用で
きる手法が知られているにとどまる。従って、アミノ酸
などの天然に得られる光学活性化合物から、煩雑な多段
階の化学変換によって調製することが多い。この他、生
化学的な手法もあるが、応用範囲や到達できる光学純
度、簡便さに問題がある。For example, from the viewpoint of obtaining an optically active aziridine derivative, there are the following situations. For general synthesis of aziridine derivatives, a method in which monoethanolamine is sulfated and then alkali-decomposed, or a method in which ethylene dichloride is obtained by dechlorination with ammonia is industrially used. However, doing this enantioselectively,
In order to obtain an optically active substance, only a technique applicable to a limited substrate is known. Therefore, it is often prepared from naturally obtained optically active compounds such as amino acids by complicated multi-stage chemical conversion. In addition, there are biochemical methods, but there are problems in the applicable range, the optical purity that can be achieved, and simplicity.
本発明者らはアジリジン誘導体の光学異性体を分離す
ることの重要性を考え、鋭意検討を行った結果、trans
−1,2−二置換環状化合物とのクラスレート化合物形成
を利用することにより、上記光学異性体の分離が効果的
に達成されることを見出し、本発明に到達した。The present inventors have considered the importance of separating optical isomers of aziridine derivatives, and as a result of intensive studies, trans
The present inventors have found that the separation of the optical isomer can be effectively achieved by utilizing the formation of a clathrate compound with a 1,2-disubstituted cyclic compound, and have reached the present invention.
即ち、本発明は、アジリジン誘導体の光学異性体の混
合物を、スピロ縮合したジオキソラン化合物から選ばれ
るtrans−1,2−二置換環状化合物を用いて光学分割する
ことを特徴とする光学異性体分離法に関わるものであ
る。That is, the present invention provides a method for separating optical isomers, which comprises optically resolving a mixture of optical isomers of an aziridine derivative using a trans-1,2-disubstituted cyclic compound selected from spiro-condensed dioxolane compounds. It is related to.
本発明にいうアジリジン誘導体とは次の（Ｉ）式 〔式中、R1は水素原子、或いは炭素数１〜10からなるグ
ループを表し、R2は式−COOR′（Ｒ′は炭素数１〜５か
らなるアルキル基）で示されるアルコキシカルボニル
基、式−CONHR′（Ｒ′は炭素数１〜５からなるアルキ
ル基）で示されるＮ−アルキルカルバモイル基、或いは
炭素数１〜５からなるアルキル基を表し、R3は水素原
子、或いは炭素数１〜５からなるアルキル基を表す。〕
で示されるものであり、本発明の方法において、適当な
trans−1,2−二置換環状化合物とクラスレート化合物を
形成するものであれば、如何なるものであってもよい。
工業的に重要な化合物を例示するなら、次の式（Ｉ−
１）或いは（Ｉ−２）で表せるものが挙げられる。The aziridine derivative referred to in the present invention is represented by the following formula (I) [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a group consisting of 1 to 10 carbon atoms, R 2 represents an alkoxycarbonyl group represented by the formula —COOR ′ (R ′ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), formula -CONHR '(R' is an alkyl group comprising 1 to 5 carbon atoms) alkyl group consisting of N- alkylcarbamoyl group or a 1 to 5 carbon atoms, represented by, R 3 is a hydrogen atom or a carbon atoms, 1 Represents an alkyl group consisting of ]
In the method of the present invention,
Any compound may be used as long as it forms a clathrate compound with the trans-1,2-disubstituted cyclic compound.
To illustrate industrially important compounds, the following formula (I-
1) or (I-2).
〔式中、R1は水素原子、或いは炭素数１〜10からなるグ
ループを表し、R2は式−COOR′（Ｒ′は炭素数１〜５か
らなるアルキル基）で示されるアルコキシカルボニル
基、式−CONHR′（Ｒ′は炭素数１〜５からなるアルキ
ル基）で示されるＮ−アルキルカルバモイル基、或いは
炭素数１〜５からなるアルキル基を表す。〕 〔式中、R1は水素原子、或いは炭素数１〜10からなるグ
ループを表し、R2は式−COOR′（Ｒ′は炭素数１〜５か
らなるアルキル基）で示されるアルコキシカルボニル
基、式−CONHR′（Ｒ′は炭素数１〜５からなるアルキ
ル基）で示されるＮ−アルキルカルバモイル基、或いは
炭素数１〜５からなるアルキル基を表し、R3は炭素数１
〜５からなるアルキル基を表す。〕 上記式（Ｉ−１）で表される化合物は、光学異性体の
分離に特に関心が持たれている。また式（Ｉ−２）で表
される化合物は、光学異性体に加え、幾何異性体の分離
にも意味がある。 [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a group consisting of 1 to 10 carbon atoms, R 2 represents an alkoxycarbonyl group represented by the formula —COOR ′ (R ′ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), Represents an N-alkylcarbamoyl group represented by the formula -CONHR '(R' is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms) or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ] [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a group consisting of 1 to 10 carbon atoms, R 2 represents an alkoxycarbonyl group represented by the formula —COOR ′ (R ′ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), represents the formula -CONHR '(R' is an alkyl group comprising 1 to 5 carbon atoms) N- alkylcarbamoyl group represented by, or an alkyl group consisting of 1 to 5 carbon atoms, R 3 is C 1 -C
Represents an alkyl group consisting of The compound represented by the formula (I-1) is of particular interest for separating optical isomers. Further, the compound represented by the formula (I-2) has significance in separating geometric isomers in addition to optical isomers.
本発明でいうtrans−1,2−二置換環状化合物とは、次
の式（II）で示される。The trans-1,2-disubstituted cyclic compound referred to in the present invention is represented by the following formula (II).
式中の環状構造は、スピロ縮合したジオキソラン環であ
る。 The cyclic structure in the formula is a spiro-fused dioxolane ring.
式（II）中のＲは、炭素数30以下より成る原子団であ
り、ヘテロ原子を含んでも良い。R in the formula (II) is an atomic group having 30 or less carbon atoms and may include a hetero atom.
本発明に使用するtrans−1,2−二置換環状化合物は、
式（II）で表される構造を有し、分割対象となるアジリ
ジン誘導体とクラスレート化合物を形成する物であれ
ば、いかなるものであっても良い。但し、クラスレート
化合物の作り易さはその化学構造に大きく依存し、好ま
しくはＲ中、あるいは環上に、更に剛直な環状原子団を
含むものである。また、Ｒ中には、更に、アジリジン環
と相互作用するための極性基を含むことが望ましい。The trans-1,2-disubstituted cyclic compound used in the present invention is
Any substance may be used as long as it has a structure represented by the formula (II) and forms a clathrate compound with the aziridine derivative to be resolved. However, the ease with which the clathrate compound can be prepared depends greatly on its chemical structure, and preferably contains a more rigid cyclic atomic group in R or on the ring. It is desirable that R further contains a polar group for interacting with the aziridine ring.
分離の対象が光学異性体である場合には、言うまでも
なく、該trans−1,2−二置換環状化合物は光学活性体で
なければならない。光学活性な該化合物は、いかなる方
法で得てもよいが、酒石酸から誘導するのが、その容易
さと、原料の入手し易さにおいて、優れた方法である
（例えば実施例中で用いられている化合物１は酒石酸よ
り導かれたものである。）。When the object to be separated is an optical isomer, it goes without saying that the trans-1,2-disubstituted cyclic compound must be an optically active isomer. The optically active compound may be obtained by any method. Derivation from tartaric acid is an excellent method in terms of its easiness and availability of raw materials (for example, as used in Examples). Compound 1 is derived from tartaric acid.)
本発明の方法におけるクラスレート化合物の製造には
いかなる方法を用いても良い。最も一般的な方法は、分
割対象となるアジリジン誘導体と、tarns−1,2−二置換
環状化合物の適当量を溶媒に溶解し、温度変化、溶媒蒸
発、あるいは貪溶媒の添加などによってクラスレート化
合物を析出させる。あるいは分離対象となるアジリジン
誘導体の光学異性体の混合物自体を溶媒として用いるこ
ともできる。また、両者が固体であっても、単に混合に
よってクラスレート化合物を生成する場合もある。この
ようにして得られた固体が、出発物質とは異なった物理
的性状（融点や結晶形など）を示し、両出発物質を含む
ものであれば、クラスレート化合物を形成していること
がわかる。該クラストレート化合物から、分離対象とす
る化合物を回収する方法はいかなるものであっても良い
が、最も簡便なのは、減圧蒸留によって、沸点の低い成
分のみを別の容器に分離することである。こうした操作
によって、目的とするアジリジン誘導体の中の特定の異
性体の含量を高めることができる。また、純度をより高
めたい場合には、クラスレート化合物の段階で再結晶す
るのが良い方法であるが、回収後に再結晶操作を適用で
きる場合もある。またクラスレート化合物の形成によっ
て、不要な異性体を除去することも可能である。Any method may be used for producing the clathrate compound in the method of the present invention. The most common method is to dissolve an aziridine derivative to be resolved and an appropriate amount of a tarns-1,2-disubstituted cyclic compound in a solvent, change the temperature, evaporate the solvent, or add a clathrate solvent to the clathrate compound. Is precipitated. Alternatively, the mixture of the optical isomers of the aziridine derivative to be separated can itself be used as the solvent. Further, even if both are solids, the clathrate compound may be produced simply by mixing. The solid thus obtained shows physical properties (melting point, crystal form, etc.) different from those of the starting material, and if it contains both starting materials, it is understood that a clathrate compound is formed. . The method of recovering the compound to be separated from the crust compound may be any method, but the simplest method is to separate only components having a low boiling point into another vessel by distillation under reduced pressure. By such an operation, the content of the specific isomer in the target aziridine derivative can be increased. In order to further increase the purity, it is a good method to recrystallize at the stage of the clathrate compound, but in some cases, a recrystallization operation can be applied after the recovery. Unnecessary isomers can also be removed by forming a clathrate compound.
本発明の方法がアジリジン誘導体の光学異性体分離に
適している理由は明らかでないが、本発明のtrans−1,2
−二置換環状化合物が、アジリジン環と相互作用し易い
大きさと極性を持っており、クラスレート化合物を形成
し易いものと考えられる。It is not clear why the method of the present invention is suitable for the optical isomer separation of an aziridine derivative.
-It is considered that the disubstituted cyclic compound has a size and polarity that easily interacts with the aziridine ring, and thus easily forms a clathrate compound.
本発明の方法に用いるtrans−1,2−二置換環状化合物
は、例えば酒石酸などから簡単に導くことができ、また
繰り返し利用することができる。従って本発明は工業的
に有用なアジリジン誘導体を高い純度で多量に供給する
ことを可能とするものである。The trans-1,2-disubstituted cyclic compound used in the method of the present invention can be easily derived from, for example, tartaric acid or the like, and can be repeatedly used. Therefore, the present invention makes it possible to supply industrially useful aziridine derivatives in large amounts with high purity.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、
本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまで
もない。Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples.
It goes without saying that the present invention is not limited to these.
尚、本実施例中で用いたtarns−1,2−二置換環状化合
物は下式の構造を有し、酒石酸より誘導した光学活性体
である。The tarns-1,2-disubstituted cyclic compound used in this example has the following structure and is an optically active substance derived from tartaric acid.
実施例１ 化合物1a 2.5g（4.9mmol）と次式 で表される１−エチル−２−エトキシカルボニルアジリ
ジン2 1.4g（9.8mmol）をベンゼン20mlに加熱溶解し、
ヘキサン10mlを加えて室温で５時間放置すると1aと
（−）−２の1:1クラスレート化合物が結晶として1.9g
析出した（mp127〜131℃，〔α〕Ｄ−92.3゜（c0.2,CHC
l3），収率59％）。 Example 1 Compound 1a 2.5 g (4.9 mmol) and the following formula 2 g (9.8 mmol) of 1-ethyl-2-ethoxycarbonylaziridine represented by the formula is dissolved by heating in 20 ml of benzene,
Add 10 ml of hexane and leave at room temperature for 5 hours. 1.9 g of 1a and (-)-2 1: 1 clathrate compounds as crystals
Precipitated (mp127-131 ° C, [α] D- 92.3 ゜ (c0.2, CHC
l 3 ), yield 59%).
これを減圧下（20mmHg）、150℃に加熱すると（−）
−２が0.24g留出した（100％e.e.,〔α〕Ｄ−92.3゜（c
0.2,CHCl3），収率34％）。なお、光学純度はNMR法によ
り決定した。Heat this to 150 ° C under reduced pressure (20mmHg) (-)
-2 distilled out 0.24 g (100% ee, [α] D- 92.3 ゜ (c
0.2, CHCl 3 ), yield 34%). The optical purity was determined by the NMR method.
実施例２ 実施例１と同様にして、化合物1bを用いて、下記式で
表される２−メチルアジリジン３の分離を行った結果、
（＋）−３が収率30％（〔α〕Ｄ＋4.2゜（c0.2,CHC
l3））で得られた。Example 2 As a result of separating 2-methylaziridine 3 represented by the following formula using compound 1b in the same manner as in Example 1,
(+)-3 yield 30% ([α] D +4.2 ゜ (c0.2, CHC
l 3 )).
実施例３ 実施例１と同様にして、化合物1bを用いて、下記式で
表される１−エチル−２−メトキシカルボニルアジリジ
ン４の分離を行った結果、（＋）−４が収率43％（64％
e.e.,〔α〕Ｄ＋92.1゜（c0.2,CHCl3））で得られた。 Example 3 In the same manner as in Example 1, the compound 1b was used to separate 1-ethyl-2-methoxycarbonylaziridine 4 represented by the following formula. As a result, (+)-4 was 43% in yield. (64%
ee, [α] D + 92.1 ° (c0.2, CHCl 3 )).
実施例４ 実施例１と同様にして、化合物1aを用いて、下記式で
表される１−ｎ−プロピル−２−エトキシカルボニルア
ジリジン５の分離を行った結果、（−）−５が収率32％
（〔α〕Ｄ−122.0゜（c0.2,CHCl3））で得られた。 Example 4 In the same manner as in Example 1, the compound 1a was used to separate 1-n-propyl-2-ethoxycarbonylaziridine 5 represented by the following formula. As a result, (-)-5 was obtained in a yield. 32%
([Α] D- 122.0 ゜ (c0.2, CHCl 3 )).
実施例５ 実施例１と同様にして、化合物1bを用いて、下記式で
表される１−ｎ−プロピル−２−メトキシカルボニルア
ジリジン６の分離を行った結果、（−）−６が収率44％
（100％e.e.,〔α〕Ｄ−121.3゜（c0.2,CHCl3））で得
られた。 Example 5 In the same manner as in Example 1, 1-n-propyl-2-methoxycarbonylaziridine 6 represented by the following formula was separated from compound 1b, and as a result, (-)-6 was obtained in a yield. 44%
(100% ee, [α] D- 121.3 ゜ (c0.2, CHCl 3 )).
実施例６ 実施例１と同様にして、化合物1aを用いて、下記式で
表される１−ｎ−プロピル−２−メトキシカルボニル−
３−メチルアジリジン７の分離を行った結果、（−）−
７が収率28％（100％e.e.,〔α〕Ｄ−78.7゜（c0.2,CHC
l3））で得られた。 Example 6 In the same manner as in Example 1, using compound 1a, 1-n-propyl-2-methoxycarbonyl- represented by the following formula was used.
As a result of separating 3-methylaziridine 7, (-)-
7 yield 28% (100% ee, [α] D- 78.7 (c0.2, CHC
l 3 )).
実施例７ 実施例１と同様にして、化合物1aを用いて、下記式で
表される１−ｉ−プロピル−２−メトキシカルボニル−
３−メチルアジリジン８の分離を行った結果、（−）−
８が収率33％（100％e.e.,〔α〕Ｄ−60.0゜（c0.2,CHC
l3））で得られた。 Example 7 In the same manner as in Example 1, using compound 1a, 1-i-propyl-2-methoxycarbonyl- represented by the following formula was used.
As a result of separating 3-methylaziridine 8, (-)-
8 was 33% in yield (100% ee, [α] D- 60.0 ゜ (c0.2, CHC
l 3 )).
実施例８ 実施例１と同様にして、化合物1aを用いて、下記式で
表される１−エチル−２−エチルカルバモイルアジリジ
ン９の分離を行った結果、（−）−９が収率42％
（〔α〕Ｄ−103.9゜（c0.2,CHCl3））で得られた。 Example 8 In the same manner as in Example 1, the compound 1a was used to separate 1-ethyl-2-ethylcarbamoylaziridine 9 represented by the following formula. As a result, (-)-9 was obtained in a yield of 42%.
([Α] D -103.9 ゜ (c0.2, CHCl 3 )).
実施例９ 実施例１と同様にして、化合物1aを用いて、下記式で
表される１−ｎ−プロピル−２−ｎ−プロピルカルバモ
イルアジリジン10の分離を行った結果、（＋）−10が収
率74％（〔α〕Ｄ＋31.2゜（c0.2,CHCl3））で得られ
た。 Example 9 In the same manner as in Example 1, 1-n-propyl-2-n-propylcarbamoylaziridine 10 represented by the following formula was separated using compound 1a, and as a result, (+)-10 was The yield was 74% ([α] D +31.2 ゜ (c0.2, CHCl 3 )).
Claims (1)
を、スピロ縮合したジオキソラン化合物から選ばれるtr
ans−1,2−二置換環状化合物を用いて光学分割すること
を特徴とする光学異性体分離法。A mixture of optical isomers of an aziridine derivative is selected from spiro-condensed dioxolane compounds.
An optical isomer separation method characterized by optical resolution using ans-1,2-disubstituted cyclic compound.
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| JPH03220174A JPH03220174A (en) | 1991-09-27 |
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