JP2825608B2 - Optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and process for producing the same - Google Patents
Optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and process for producing the sameInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、光学活性トレオ−３−アミノ−２−ヒドロ
キシペンタン酸並びに光学活性トレオ−３−アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸の製造中間体である 一般式 （式中Ｒは還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される光学活性トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸及びその
光学活性１−（１−ナフチル）エチルアミン塩に関す
る。The present invention relates to an optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and an optically active threo-3-amino-2.
General formula which is an intermediate for producing hydroxypentanoic acid (Wherein R represents an organic residue reductively or hydrolytically substituted with hydrogen or an amino-protecting group used in ordinary peptide synthesis) represented by the formula:
The present invention relates to protected 3-amino-2-hydroxypentanoic acid and its optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine salt.
また、本発明は、 一般式 （式中Ｒは還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される（±）−トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸に、光学
活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンを作用させ
て、生成したジアステレオマー塩をその溶解度差を利用
して光学分割し、得られた光学活性なジアステレオマー
塩を分解し、光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸を採取することを特徴とする
光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸の製造法及びこのようにして採取した光学
活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸のアミノ基の保護基を除去することを特徴とす
る光学活性トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸の製造法に関する。さらに、本発明は、トレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸とエリトロ−３−
アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸の混合物を、その溶
解度差を利用して分離することを特徴とするトレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸及びエリトロ−３
−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸の製造法に関す
る。Further, the present invention provides a compound represented by the general formula: (Wherein R represents an organic residue which is reductively or hydrolytically substituted with hydrogen or a protecting group for an amino group used in ordinary peptide synthesis) (±) -threo-N-
Optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine was allowed to act on protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid, and the resulting diastereomer salt was optically resolved by utilizing the difference in solubility. The optically active diastereomer salt is decomposed to give an optically active threo-N-protected-3-amino-
Method for producing optically active threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid, characterized by collecting 2-hydroxypentanoic acid, and optically active threo-N-protected-3-ion thus collected The present invention relates to a method for producing optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid, which comprises removing an amino-protecting group of amino-2-hydroxypentanoic acid. Furthermore, the present invention provides threo-3
-Amino-2-hydroxypentanoic acid and erythro-3-
Threo-3, wherein a mixture of amino-2-hydroxypentanoic acids is separated by utilizing the difference in solubility.
-Amino-2-hydroxypentanoic acid and erythro-3
-Amino-2-hydroxypentanoic acid.
光学活性トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸及び光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸は、加水分解酵素阻害剤ポストス
タチンの合成中間体として最近とみに重要性が高まって
きた物質である。Optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and optically active threo-N-protected-3-amino-2-
Hydroxypentanoic acid is a substance that has recently become increasingly important as a synthetic intermediate for the hydrolase inhibitor poststatin.
［従来の技術］ 光学活性でなく、しかも２位と３位の立体関係が不明
の３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸の合成方法は
すでに知られている（Bull.Chem.Soc.Jpn.,49,3181（19
76）．）。しかしながら、３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸には、（2R,3S）、（2S,3R）、（2R,3R）及
び（2S,3S）の４種類の光学異性体が理論的に存在し、
従来これらを分離し、それぞれを単離する方法は知られ
ていない。従って、光学活性トレオ−３−アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸を取得した例は知られていない。
また、光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシペンタン酸にも、同様に４種類の光学異性体が
理論的に存在するが、ペプチド合成に常用されるｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等でアミノ基を
保護した化合物であるトレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸は知られていない。従って、
光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸を取得した例も知られていない。[Prior Art] A method for synthesizing 3-amino-2-hydroxypentanoic acid which is not optically active and has an unknown steric relationship between the 2-position and the 3-position is already known (Bull. Chem. Soc. Jpn., 49,3181 (19
76). ). However, 3-amino-2-hydroxypentanoic acid theoretically has four optical isomers of (2R, 3S), (2S, 3R), (2R, 3R) and (2S, 3S). ,
Conventionally, there is no known method for separating these and isolating each. Therefore, optically active threo-3-amino-2-
There is no known example of obtaining hydroxypentanoic acid.
Similarly, optically active threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid also theoretically has four kinds of optical isomers, but p-methoxybenzyloxycarbonyl which is commonly used for peptide synthesis is also present. Group, a benzyloxycarbonyl group, a compound in which an amino group is protected with a t-butoxycarbonyl group, or the like,
2-hydroxypentanoic acid is not known. Therefore,
There is no known example of obtaining optically active threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid.
［発明が解決しようとする問題点］ 天然物より得られる加水分解酵素阻害剤ポストスタチ
ンは光学活性な物質であるため、その製造に際しては、
加水分解酵素阻害剤の構成単位の合成原料である３−ア
ミノ−２−ヒドロキシペンタン酸も光学活性体である必
要がある。しかしながら、従来は光学活性なトレオ−３
−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸及び光学活性なト
レオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸を取得することができず、天然型の加水分解酵素阻害
剤の立体配置を決定することが困難なこと及び天然型の
加水分解酵素阻害剤を製造することが困難なことなどの
問題点を有していた。[Problems to be Solved by the Invention] Since the hydrolase inhibitor poststatin obtained from a natural product is an optically active substance,
3-Amino-2-hydroxypentanoic acid, which is a raw material for synthesizing a structural unit of a hydrolase inhibitor, also needs to be an optically active substance. However, conventionally, optically active threo-3 was used.
The determination of the configuration of natural hydrolase inhibitors, where amino-2-hydroxypentanoic acid and optically active threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid cannot be obtained. And it is difficult to produce a natural type hydrolase inhibitor.
［問題点を解決するための手段］ そこで本発明者らは、上記問題点を克服するべく鋭意
検討した結果、まず、（±）−トレオ−３−アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸と（±）−エリトロ−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシペンタン酸を溶解度差を利用して分
離できることを見出した。ちなみに、トレオ体とエリト
ロ体の確認は、例えば参考例に示すごとくオキサゾリド
ン化し、芝らの方法（Bull.Chem.Soc.Jpn.,46,3308（19
73）．）によりNMRスペクトルのα水素の結合定数を比
較することで容易に区別することができる。[Means for Solving the Problems] Accordingly, the present inventors have conducted intensive studies to overcome the above problems, and as a result, first, (±) -threo-3-amino-2
It has been found that -hydroxypentanoic acid and (±) -erythro-3-amino-2-hydroxypentanoic acid can be separated by utilizing the difference in solubility. Incidentally, the confirmation of the threo form and the erythro form is carried out, for example, as shown in Reference Example, by oxazolidone conversion and the method of Shiba et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, 3308 (19)
73). ) Can be easily distinguished by comparing the α hydrogen coupling constant in the NMR spectrum.
次いで、（±）−トレオ体のアミノ基を保護し、得ら
れた新規な（±）−トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸に、光学活性な１−（１−ナフ
チル）エチルアミンを作用させて、生成したジアステレ
オマー塩をその溶解度差を利用して光学分割し、得られ
た光学活性なジアステレオマー塩を分解することで、光
学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸を取得できること、さらに必要ならばこの光
学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸のアミノ基の保護基を除去することで、光学
活性トレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸を
製造できることを見出した。Then, the amino group of the (±) -threo compound is protected, and the resulting novel (±) -threo-N-protected-3-amino-2 is obtained.
-Optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine is allowed to act on -hydroxypentanoic acid, and the resulting diastereomer salt is subjected to optical resolution utilizing the difference in solubility to obtain an optically active diastereomer salt To obtain optically active threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid, and if necessary, the optically active threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid. It has been found that the optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid can be produced by removing the protecting group of the amino group.
本発明は、上記知見により完成されたものである。 The present invention has been completed based on the above findings.
本発明をさらに詳しく説明すると、化合物（Ｉ）のＲ
としては、還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基が挙げられ、例えば、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基などがあるが、還元による方
法及び酸処理による方法いずれでも除去が可能であるこ
とからｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基が好ま
しい。The present invention will be described in more detail.
Examples thereof include an organic residue which is reductively or hydrolytically substituted with hydrogen or a protecting group for an amino group used in ordinary peptide synthesis. Examples thereof include a p-methoxybenzyloxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group. Group,
Although there is a t-butoxycarbonyl group and the like, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group is preferable because it can be removed by either a method using reduction or a method using acid treatment.
本発明の実施にあたっては、まず通常の合成方法で得
られるトレオ体とエリトロ体の混合物である３−アミノ
−２−ヒドロキシペンタン酸を、例えばエタノール水系
溶媒で処理してトレオ体とエリトロ体を分離する。ちな
みに、トレオ体とエリトロ体の確認は、例えば参考例に
示したように、オキサゾリドン化し、NMRスペクトルを
比較することで容易に区別することができる。次いで、
（±）−トレオ体のアミノ基を保護し、得られた新規化
合物である（±）−トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸に、光学活性な１−（１−ナフ
チル）エチルアミン及び溶媒を加え、加熱溶解して過飽
和となし、必要あれば２種類のジアステレオマー塩のう
ち当該溶媒に対する溶解度がより小さいほうのジアステ
レオマー塩を少量接種した後、０℃〜室温に冷却し、析
出する難溶性塩を分離する。In carrying out the present invention, first, 3-amino-2-hydroxypentanoic acid, which is a mixture of a threo form and an erythro form, obtained by an ordinary synthesis method, is treated with, for example, an aqueous ethanol solvent to separate the threo form and the erythro form. I do. Incidentally, the confirmation of the threo form and the erythro form can be easily distinguished by, for example, oxazolidone conversion and comparison of NMR spectra as shown in Reference Examples. Then
The (±) -threo-N-protected-3-amino-2 is a novel compound obtained by protecting the amino group of the (±) -threo compound.
Optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine and a solvent are added to -hydroxypentanoic acid and dissolved by heating to make supersaturation. If necessary, two diastereomeric salts having a lower solubility in the solvent are used. After inoculating a small amount of the diastereomer salt of the above, the mixture is cooled to 0 ° C. to room temperature, and the hardly soluble salt precipitated is separated.
本発明で用いられる溶媒としては、通常、メタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、イソプロピルエーテル、ヘキサン、
ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、酢酸メチル、
酢酸エチル及びこれらの有機溶媒の適当な組み合わせか
らなる混合溶媒あるいは水溶性有機溶媒と水との混合溶
媒などが挙げられるが、好ましくは、メタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのア
ルコール類が良い。また、その使用量はジアステレオマ
ー塩1gに対して約１〜20容量倍量程度が良く、好ましく
は、約１〜５容量倍量程度が良い。As the solvent used in the present invention, usually, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, acetone, methyl ethyl ketone, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, isopropyl ether, hexane,
Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, methyl acetate,
Examples thereof include a mixed solvent of ethyl acetate and a suitable combination of these organic solvents or a mixed solvent of a water-soluble organic solvent and water, and preferably alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol. Is good. The amount of the diastereomer salt is preferably about 1 to 20 times by volume, preferably about 1 to 5 times by volume, per 1 g of the diastereomer salt.
分割剤として用いる光学活性な１−（１−ナフチル）
エチルアミンと（±）−トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ
−２−ヒドロキシペンタン酸とのモル比は、特に限定す
るものではないが、後者に対して前者を0.5〜1.5当量、
好ましくは0.8〜1.0当量用いるのが分割効率の点から良
い。また、光学活性な１−（１−ナフチル）エチルアミ
ンは、合成光学分割剤であるため両鏡像異性体の入手が
可能であり、使用する光学活性な１−（１−ナフチル）
エチルアミンの施光性の違いにより、施光性の異なる光
学活性なトレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸を作り分けすることも可能である。ここで
例えば（±）−トレオ−３−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸を
用いた場合、（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ンを用いると（−）−トレオ体が得られ、（＋）−１−
（１−ナフチル）エチルアミンを用いると（＋）−トレ
オ体を得る事が可能である。Optically active 1- (1-naphthyl) used as a resolving agent
The molar ratio of ethylamine to (±) -threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid is not particularly limited, but the former is 0.5 to 1.5 equivalents to the latter,
Preferably, 0.8 to 1.0 equivalent is used from the viewpoint of division efficiency. Since optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine is a synthetic optical resolving agent, both enantiomers are available, and the optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine used is used.
It is also possible to produce optically active threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acids having different light-emitting properties depending on the light-emitting properties of ethylamine. Here, for example, when (±) -threo-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid is used, when (−)-1- (1-naphthyl) ethylamine is used, (−) − The threo form was obtained, and (+)-1-
When (1-naphthyl) ethylamine is used, a (+)-threo compound can be obtained.
このようにして得られたジアステレオマー塩の結晶
は、必要あればこれを再結晶した後、塩酸、硫酸等の鉱
酸を作用させて分解し、遊離した光学活性トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸を酢酸エ
チル、エーテル、クロロホルム、トルエン等の有機溶媒
で抽出するか、ジアステレオマー塩を水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、アンモニア等の水溶性塩基で処理
し、遊離した１−（１−ナフチル）エチルアミンを酢酸
エチル、エーテル、クロロホルム、トルエン等の有機溶
媒で抽出した後、先と同様に、鉱酸処理、有機溶媒抽出
することにより純度の高い目的物を得ることができる。The crystals of the diastereomeric salt thus obtained are recrystallized, if necessary, and then decomposed by the action of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and the released optically active threo-N-
Protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, chloroform or toluene, or a diastereomer salt is treated with a water-soluble base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or ammonia. Then, the extracted 1- (1-naphthyl) ethylamine is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, chloroform, toluene, etc., and then treated with a mineral acid and extracted with an organic solvent in the same manner as described above to obtain a highly purified target compound. Can be obtained.
このようにして得られた光学活性トレオ−Ｎ−保護−
３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸は、そのままで
ペプチド合成用の中間体として使用できるが、必要あれ
ば保護基を除去することで光学活性トレオ−３−アミノ
−２−ヒドロキシペンタン酸を得ることができる。The optically active threo-N-protection thus obtained is
3-Amino-2-hydroxypentanoic acid can be used as it is as an intermediate for peptide synthesis, but it is possible to obtain an optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid by removing a protecting group if necessary. Can be.
［発明の効果］ 本発明によると、従来製造が困難であった光学活性な
新規トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸及び光学活性なトレオ−３−アミノ−２−ヒド
ロキシペンタン酸を、高純度、高収率で得ることができ
る。[Effects of the Invention] According to the present invention, novel optically active threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and optically active threo-3-amino-2-hydroxypentane, which were conventionally difficult to produce, The acid can be obtained with high purity and high yield.
［実施例］ 以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれにより限定されるものではない。[Examples] Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１ （１）トレオ（2R,3S），（2S,3R） −とエリトロ（2R,3R），（2S,3S）−３−アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸の分離 （2RS,3RS）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸4.78g（35.9mmol）を水40mlに加熱溶解後、エタノー
ル40mlを加え室温まで冷却し、４時間静置した。析出し
た結晶を濾取し、水−エタノール（1:1）溶液3mlで３回
洗浄後、乾燥することでトレオ（2R,3S）−及び（2S,3
R）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸2.28gを得
た。一方、濾液及び洗液を合わせて活性炭処理後、溶媒
留去し、乾燥することでエリトロ（2R,3R）−及び（2S,
3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸2.45gを
得た。Example 1 (1) Threo (2R, 3S), (2S, 3R)-and erythro (2R, 3R), (2S, 3S) -3-amino-2-
Separation of hydroxypentanoic acid After heating and dissolving 4.78 g (35.9 mmol) of (2RS, 3RS) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid in 40 ml of water, 40 ml of ethanol was added, the mixture was cooled to room temperature, and allowed to stand for 4 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed three times with 3 ml of a water-ethanol (1: 1) solution, and dried to obtain threo (2R, 3S)-and (2S, 3
2.28 g of R) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid were obtained. On the other hand, the combined filtrate and washings were treated with activated carbon, and the solvent was distilled off and dried to give erythro (2R, 3R)-and (2S,
2.45 g of 3S) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid were obtained.
（２）トレオ（2R,3S），（2S,3R）−３−（ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸の合成 トレオ（2R,3S），（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシペンタン酸1.80g（13.5mmol）にＳ−4,6−ジメチ
ルピリジン−２−イルチオールカルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジル4.52g（14.9mmol）、水7.4ml、ジオキサン7.4m
l及びトリエチルアミン2.84ml（20.3mmol）を加え、室
温で19時間撹拌した。反応終了後、水20mlを加え、酢酸
エチル30mlで２回洗浄後、水層を氷浴で冷却した。水層
で5N塩酸4.5mlを加えpH2に調整後、酢酸エチル20mlで１
回及び10mlで２回抽出した。油層を５％塩酸15mlで３回
及び飽和食塩水15mlで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒留去することで、トレオ（2R,3S），（2
S,3R）−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシペンタン酸2.83gを得た。(2) Synthesis of threo (2R, 3S), (2S, 3R) -3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid threo (2R, 3S), (2S, 3R) -3- To 1.80 g (13.5 mmol) of amino-2-hydroxypentanoic acid, 4.52 g (14.9 mmol) of p-methoxybenzyl S-4,6-dimethylpyridin-2-ylthiolcarboxylate, 7.4 ml of water, 7.4 m of dioxane
l and 2.84 ml (20.3 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. After completion of the reaction, 20 ml of water was added, and the mixture was washed twice with 30 ml of ethyl acetate, and the aqueous layer was cooled with an ice bath. The aqueous layer was adjusted to pH 2 by adding 4.5 ml of 5N hydrochloric acid, and then diluted with 20 ml of ethyl acetate.
Extracted twice with 10 ml. The oil layer was washed three times with 15 ml of 5% hydrochloric acid and three times with 15 ml of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain threo (2R, 3S), (2
2.83 g of (S, 3R)-(p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid were obtained.
1H−NMR（CDCl3,内部標準TMS） δ（ppm）:0.98（3H,t,J＝7.2Hz,CH3） 1.5〜1.78（2H,m,CH2） 3.40（br,OH,COOH） 3.81（3H,s,CH3O） 4.93〜4.0（1H,m,NHCH） 4.24（1H,br d,J＝1.8Hz,HOCHCOOH） 4.99,5.07（2H,d,d,J＝11.6Hz,CH2C6H4） 5.21（1H,d,J＝9.9Hz,NH） 6.84〜6.91,7.21〜7.32（4H,m,C6H4） 元素分析 C14H19NO6としての 計算値:C56.56,H6.44,N4.71,O32.29. 実測値:C56.69,H6.42,N4.52,O32.39. （３）トレオ（2R,3S），（2S,3R）−３−（ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸の光学分割 トレオ（2R,3S），（2S,3R）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸743.2mgに（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン432.0mgを加え、エタノール2.5mlに加熱溶解後、
室温で１時間静置した。析出した結晶を濾取し、エタノ
ール0.2mlで１回、0.3mlで２回洗浄後、乾燥することで
（2R,3S）−（−）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸・
（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩604.3mg
を得た。▲［α］28 D▼−8.0゜、▲［α］28 436▼−16.
2゜（c1.14,メタノール）。1H-NMR (CDCl3, internal standard TMS) δ (ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3) 1.5 to 1.78 (2H, m, CH2) 3.40 (br, OH, COOH) 3.81 (3H, s, CH3O) 4.93 to 4.0 (1H, m, NHCH) 4.24 (1H, br d, J = 1.8Hz, HOCHCOOH) 4.99,5.07 (2H, d, d, J = 11.6Hz, CH2C6H4) 5.21 (1H, d , J = 9.9Hz, NH) 6.84 to 6.91, 7.21 to 7.32 (4H, m, C6H4) Elemental analysis Calculated as C14H19NO6: C56.56, H6.44, N4.71, O32.29. Observed: C56 .69, H6.42, N4.52, O32.39. (3) Optics of threo (2R, 3S), (2S, 3R) -3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid Separation To 743.2 mg of threo (2R, 3S), (2S, 3R) -3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid was added 432.0 mg of (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine. After heating and dissolving in 2.5 ml of ethanol,
It was left at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed once with 0.2 ml of ethanol and twice with 0.3 ml, and dried to give (2R, 3S)-(-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2. -Hydroxypentanoic acid
(-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt 604.3mg
I got ▲ [α] 28 D ▼ -8.0 ゜, ▲ [α] 28 436 ▼ -16.
2 ゜ (c1.14, methanol).
このようにして得られた（−）−３−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
塩490.4mgをエタノール1.6mlに加熱溶解後、室温で1.5
時間静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール0.2m
lで２回洗浄後、乾燥することで（−）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロ
キシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン塩427.9mgを得た。▲［α］24 D▼−9.7゜、▲
［α］24 436▼−20.4゜（c1.00,メタノール）。490.4 mg of (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt thus obtained was heated in 1.6 ml of ethanol. After dissolution, at room temperature 1.5
Let stand for hours. The precipitated crystals were collected by filtration, and ethanol 0.2m
After washing twice with l and drying, 427.9 mg of (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt was obtained. Was. ▲ [α] 24 D ▼ −9.7 ゜, ▲
[Α] 24 436 ▼ -20.4 ゜ (c1.00, methanol).
実施例２ 実施例１と同様にして得られた（−）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロ
キシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン塩100.1mgに0.5N水酸化ナトリウム水溶液2.0mlを
加え、クロロホルム2.0mlで２回洗浄後、0.5N塩酸2.6ml
を加え、pH2に調整した。この酸性溶液を酢酸エチル2.0
mlで３回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去することで（−）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸30.1mgを得た。▲［α］28 D▼−26.1゜、▲
［α］28 436▼−54.1゜（c2.01,メタノール）。Example 2 (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt obtained in the same manner as in Example 1 100.1 mg 2.0 ml of 0.5N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, and the mixture was washed twice with 2.0 ml of chloroform, and then 2.6 ml of 0.5N hydrochloric acid.
Was adjusted to pH2. This acidic solution is treated with ethyl acetate 2.0
The mixture was extracted three times with ml, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 30.1 mg of (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid. ▲ [α] 28 D ▼ -26.1 ゜, ▲
[Α] 28 436 ▼ -54.1 ゜ (c2.01, methanol).
実施例３ 実施例１と同様にして得られた（−）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロ
キシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン塩321.2mgをエタノール1.4mlに加熱溶解後、室温
で3.5時間静置した。析出した結晶を濾取し、エタノー
ル0.2mlで３回洗浄後、乾燥することで（−）−３−
（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２
−ヒドロキシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン塩285.2mgを得た。▲［α］27 D▼−1
0.1゜、▲［α］26 436▼−21.5゜（c1.04,メタノー
ル）。Example 3 321.2 mg of (−)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (−)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt obtained in the same manner as in Example 1. Was heated and dissolved in 1.4 ml of ethanol, and then allowed to stand at room temperature for 3.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed three times with 0.2 ml of ethanol, and dried to obtain (-)-3-
(P-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2
285.2 mg of -hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt was obtained. ▲ [α] 27 D ▼ -1
0.1 ゜, ▲ [α] 26 436 ▼ -21.5 ゜ (c1.04, methanol).
実施例４ 実施例３で得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）アミノ２−ヒドロキシペンタミ
ン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩28
5.2mgに0.5N塩酸1.6mlを加えて酸分解し、酢酸エチル3m
lで３回抽出した。抽出液を0.5N塩酸2ml及び飽和食塩水
4mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
することで（2R,3S）−（−）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸181.0mgを得た。▲［α］27 D▼−37.0゜、▲
［α］27 436▼−78.3゜（c1.81,メタノール）。Example 4 (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentamic acid (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt obtained in Example 3 28
To 1.6 mg of 0.5 mg hydrochloric acid was added 1.6 ml of acid to decompose, and ethyl acetate 3 m
Extracted three times with l. 2 ml of 0.5N hydrochloric acid and saturated saline
After washing with 4 ml, drying over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent, 181.0 mg of (2R, 3S)-(−)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid was obtained. . ▲ [α] 27 D ▼ -37.0 ゜, ▲
[Α] 27 436 ▼ -78.3 ゜ (c1.81, methanol).
この様にして得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸のアミノ基の保護基を除去し、3,5−ジニトロベ
ンゾイル化した後、メチルエステル化することで得られ
たアミド体を光学活性体カラム（住友化学工業株式会社
製OA−1000）を用いて高速液体クロマトグラフィーによ
り分析したところ、鏡像異性体のピークは認められなか
った。The protective group of the amino group of the (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid thus obtained was removed, and after the 3,5-dinitrobenzoylation, the methyl ester When the amide obtained by the conversion was analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active substance column (OA-1000 manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.), no enantiomeric peak was observed.
実施例５ （１）トレオ（2R,3S），（2S,3R）−とエリトロ（2R,3
R），（2S,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン
酸の分離 （2RS,3RS）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸31.75g（0.238mol）を水260mlに加熱溶解後、エタ
ノール260mlを加え室温まで冷却し、一晩静置した。析
出した結晶を濾取し、水−エタノール（1:1）溶液15ml
で２回洗浄後、乾燥することでトレオ（2R,3S）−及び
（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸14.
66gを得た。一方、濾液及び洗液を合わせて溶媒留去
し、乾燥することでエリトロ（2R,3R）−及び（2S,3S）
−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸17.13gを得
た。Example 5 (1) Treo (2R, 3S), (2S, 3R)-and erythro (2R, 3
R), Separation of (2S, 3S) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid 31.75 g (0.238 mol) of (2RS, 3RS) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid was dissolved in 260 ml of water by heating, and ethanol was dissolved. 260 ml was added, the mixture was cooled to room temperature, and allowed to stand overnight. The precipitated crystals are collected by filtration, and water-ethanol (1: 1) solution 15 ml
And then dried to obtain threo (2R, 3S)-and (2S, 3R) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid 14.
66 g were obtained. On the other hand, the filtrate and the washing solution are combined, and the solvent is distilled off and dried to obtain erythro (2R, 3R)-and (2S, 3S).
17.13 g of -3-amino-2-hydroxypentanoic acid was obtained.
（2RS,3RS）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸（エリトロ体10.7％含有のトレオ体）14.58g（0.11
0mol）に水50ml及びエタノール75mlを加え浴温80℃で加
熱しながら1.5時間懸濁後、室温まで冷却し一晩静置し
た。析出した結晶を濾取し、水−エタノール（1:1.5）
溶液10mlで２回洗浄後、乾燥することでトレオ（2R,3
S）−及び（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸14.00gを得た。一方、濾液及び洗液を合わせて溶
媒留去し、乾燥することでエリトロ（2R,3R）−及び（2
S,3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸0.58g
を得た。14.58 g of (2RS, 3RS) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid (threo form containing 10.7% of erythro form) (0.11 g
(0 mol), 50 ml of water and 75 ml of ethanol were added, and the mixture was suspended for 1.5 hours while heating at a bath temperature of 80 ° C., cooled to room temperature, and allowed to stand overnight. Precipitated crystals are collected by filtration, and water-ethanol (1: 1.5)
After washing twice with 10 ml of the solution and drying, threo (2R, 3
14.00 g of (S)-and (2S, 3R) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid were obtained. On the other hand, the filtrate and the washing solution are combined, the solvent is distilled off, and the residue is dried to obtain erythro (2R, 3R)-and (2
0.58 g of (S, 3S) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid
I got
（2RS,3RS）−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸（エリトロ体10.7％含有のトレオ体）14.58g（0.11
0mol）に水110ml及びエタノール110mlを加え浴温80℃で
加熱しながら1.5時間懸濁後、室温まで冷却し、一晩静
置した。析出した結晶を濾取し、水−エタノール（1:
1）溶液10mlで２回洗浄後、乾燥することでトレオ（2R,
3S）−及び（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸13.22gを得た。mp236〜239℃（dec）。一方、
濾液及び洗液を合わせて溶媒留去し、乾燥することでエ
リトロ（2R,3R）−及び（2S,3S）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシペンタン酸1.29gを得た。14.58 g of (2RS, 3RS) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid (threo form containing 10.7% of erythro form) (0.11 g
(0 mol), 110 ml of water and 110 ml of ethanol were added, and the mixture was suspended for 1.5 hours while heating at a bath temperature of 80 ° C., cooled to room temperature, and allowed to stand overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and mixed with water-ethanol (1: 1).
1) After washing twice with 10 ml of the solution and drying, threo (2R,
13.22 g of (3S)-and (2S, 3R) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid were obtained. mp 236-239 ° C (dec). on the other hand,
The filtrate and washings were combined, the solvent was distilled off, and the residue was dried to obtain 1.29 g of erythro (2R, 3R)-and (2S, 3S) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid.
（２）トレオ（2R,3S），（2S,3R）−３−（ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸の合成 トレオ（2R,3S），（2S,3R）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシペンタン酸5.99g（45.0mmol）にＳ−4,6−ジメチ
ルピリミジン−２−イルチオールカルボン酸ｐ−メトキ
シベンジル15.07g（49.5mmol）、水25ml、ジオキサン25
ml及びトリエチルアミン9.45ml（67.5mmol）を加え、室
温で24時間撹拌した。反応終了後、水65mlを加え、酢酸
エチル100mlで２回洗浄後、水層を氷浴で冷却した。水
層に5N塩酸22mlを加えpH2に調整後、酢酸エチル65mlで
１回及び30mlで２回抽出した。油層を５％塩酸50mlで３
回及び飽和食塩水50mlで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒留去することで、トレオ（2R,3S），
（2S,3R）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸9.65gを得
た。(2) Synthesis of threo (2R, 3S), (2S, 3R) -3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid threo (2R, 3S), (2S, 3R) -3- To 5.99 g (45.0 mmol) of amino-2-hydroxypentanoic acid, 15.07 g (49.5 mmol) of p-methoxybenzyl S-4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthiolcarboxylate, 25 ml of water, 25 dioxane
ml and triethylamine (9.45 ml, 67.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, 65 ml of water was added, and the mixture was washed twice with 100 ml of ethyl acetate, and the aqueous layer was cooled with an ice bath. The aqueous layer was adjusted to pH 2 by adding 22 ml of 5N hydrochloric acid, and extracted once with 65 ml of ethyl acetate and twice with 30 ml of ethyl acetate. Wash the oil layer with 50 ml of 5% hydrochloric acid 3
And three times with 50 ml of a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain threo (2R, 3S),
9.65 g of (2S, 3R) -3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid was obtained.
（３）トレオ（2R,3S），（2S,3R）−３−（ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸の光学分割 トレオ（2R,3S），（2S,3R）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸9.65gに（−）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン5.56gを加え、エタノール30mlに加熱溶解後、室温
で一晩静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール5m
lで２回で２回洗浄後、乾燥することで（2R,3S）−
（−）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸・（−）−１−
（１−ナフチル）エチルアミン塩10.16gを得た。▲
［α］22 D▼−5.9゜、▲［α］22 436▼−12.1゜（c1.0
1,メタノール）。(3) Optical resolution of threo (2R, 3S), (2S, 3R) -3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid threo (2R, 3S), (2S, 3R) -3 5.56 g of (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine was added to 9.65 g of-(p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid, dissolved by heating in 30 ml of ethanol, and allowed to stand at room temperature overnight. . The precipitated crystals were collected by filtration, and ethanol 5m
After washing twice twice with l, and drying (2R, 3S)-
(-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid (-)-1-
10.16 g of (1-naphthyl) ethylamine salt was obtained. ▲
[Α] 22 D ▼ -5.9 ゜, ▲ [α] 22 436 ▼ -12.1. ゜ (c1.0
1, methanol).
このようにして得られた（−）−３−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
塩10.16gをエタノール35mlに加熱溶解後、室温で一晩静
置した。析出した結晶を濾取し、エタノール5mlで２回
洗浄後、乾燥することで（−）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩
6.83gを得た。▲［α］22 D▼−9.6゜、▲［α］22 436▼
−20.9゜（c1.01,メタノール）。10.16 g of the thus obtained (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt is dissolved by heating in 35 ml of ethanol. Then, it was left still at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with 5 ml of ethanol, and dried to give (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1 -Naphthyl) ethylamine salt
6.83 g were obtained. ▲ [α] 22 D ▼ -9.6 ゜, ▲ [α] 22 436 ▼
-20.9 ゜ (c1.01, methanol).
実施例６ 実施例５と同様にして得られた（−）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロ
キシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン塩6.83gをエタノール29mlに加熱溶解後、室温で
１時間静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール5m
lで３回洗浄後、乾燥することで（−）−３−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロ
キシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン塩6.24gを得た。▲［α］24 D▼−10.2゜、▲
［α］24 436▼−21.6゜（c1.01,メタノール）。mp154.5
〜156.5℃。Example 6 6.83 g of (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt obtained in the same manner as in Example 5. Was dissolved in 29 ml of ethanol by heating, and allowed to stand at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, and ethanol 5m
After washing three times with l, drying was performed to obtain 6.24 g of (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt. Was. ▲ [α] 24 D ▼ -10.2 ゜, ▲
[Α] 24 436 ▼ -21.6 ゜ (c1.01, methanol). mp154.5
~ 156.5 ° C.
実施例７ 実施例６で得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩6.
23gに0.5N塩酸35mlを加えて酸分解し、酢酸エチル60ml
で３回抽出した。抽出液を0.5N塩酸40ml及び飽和食塩水
80mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
することで（2R,3S）−（−）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸3.95gを得た。▲［α］27 D▼−37.0゜、▲［α］
27 436▼−78.3゜（c1.81,メタノール）。Example 7 (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt obtained in Example 6 6.
35 g of 0.5N hydrochloric acid was added to 23 g to acid-decompose, and 60 ml of ethyl acetate was added.
Extracted three times. Extract solution is 0.5N hydrochloric acid 40ml and saturated saline
After washing with 80 ml, drying over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent, 3.95 g of (2R, 3S)-(-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid was obtained. . ▲ [α] 27 D ▼ -37.0 ゜, ▲ [α]
27 436 ▼ -78.3 ゜ (c1.81, methanol).
この様にして得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸のアミノ基の保護基を除去し、3,5−ジニトロベ
ンゾイル化した後、メチルエステル化することで得られ
たアミド体を光学活性体カラム（住友化学工業株式会社
製OA−1000）を用いて高速液体クロマトグラフィーによ
り分析したところ、鏡像異性体のピークは認められなか
った。The protective group of the amino group of the (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid thus obtained was removed, and after the 3,5-dinitrobenzoylation, the methyl ester When the amide obtained by the conversion was analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active substance column (OA-1000 manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.), no enantiomeric peak was observed.
実施例８ トレオ（2R,3S），（2S,3R）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸1486.8mgに（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン857.2mgを加え、メタノール3.0mlに加熱溶解後、
室温で2.5時間静置した。析出した結晶を濾取し、メタ
ノール0.4mlで３回洗浄後、乾燥することで（−）−３
−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸・（−）−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン塩922.0mgを得た。▲［α］30 D▼−9.
8゜、▲［α］30 436▼−20.7゜（c1.02,メタノール）。Example 8 To 1486.8 mg of threo (2R, 3S), (2S, 3R) -3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid was added 857.2 mg of (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine. After heating and dissolving in 3.0 ml of methanol,
The mixture was allowed to stand at room temperature for 2.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed three times with 0.4 ml of methanol, and dried to obtain (-)-3.
-(P-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-
There was obtained 922.0 mg of 2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt. ▲ [α] 30 D ▼ -9.
8 ゜, ▲ [α] 30 436 ▼ -20.7 ゜ (c1.02, methanol).
実施例９ 実施例８で得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩92
2.0mgをメタノール2.3mlに加熱溶解後、室温で14時間静
置した。析出した結晶を濾取し、メタノール0.3mlで３
回洗浄後、乾燥することで（−）−３−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペ
ンタン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン
塩828.9mgを得た。▲［α］25 D▼−10.5゜、▲［α］25
436▼−22.2゜（c1.01,メタノール）。mp155.5〜157.5
℃ 実施例10 実施例９で得られた（−）−３−（ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸・（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩82
8.5mgに0.5N塩酸4.6mlを加えて酸分解し、酢酸エチル3m
lで３回抽出した。抽出液を0.5N塩酸5ml及び飽和食塩水
5mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
することで（2R,3S）−（−）−３−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸525.6mgを得た。▲［α］26 D▼−37.6゜、▲
［α］26 436▼−79.4゜（c2.10,メタノール）。Example 9 (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt 92 obtained in Example 8
After 2.0 mg was dissolved in 2.3 ml of methanol by heating, the mixture was allowed to stand at room temperature for 14 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, and 0.3 ml of methanol was added.
After washing twice and drying, (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid / (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt 828.9 mg was obtained. ▲ [α] 25 D ▼ -10.5 ゜, ▲ [α] 25
436 ▼ -22.2 ゜ (c1.01, methanol). mp155.5 ~ 157.5
° C Example 10 (-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid obtained in Example 9 (-)-1- (1-naphthyl) ethylamine salt 82
To 8.5 mg, add 4.6 ml of 0.5N hydrochloric acid to acid-decompose, and add 3 m of ethyl acetate.
Extracted three times with l. 5 ml of 0.5N hydrochloric acid and saturated saline
After washing with 5 ml, drying over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent, 525.6 mg of (2R, 3S)-(-)-3- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid was obtained. . ▲ [α] 26 D ▼ -37.6 ゜, ▲
[Α] 26 436 ▼ -79.4 ゜ (c2.10, methanol).
実施例11 実施例４で得られた（2R,3S）−（−）−３−（ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒド
ロキシペンタン酸86.0mgにアニソール0.1ml及びトリフ
ルオロ酢酸0.5mlを加え、室温で30分撹拌後、溶媒留去
した。ここに水1mlを加え、エーテル1mlで２回洗浄後、
強酸性イオン交換樹脂でトリフルオロ酢酸をはずすこと
で、（2R,3S）−（＋）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ペンタン酸36.0mgを得た。▲［α］25 D▼14.8゜、▲
［α］25 436▼＋27.3゜（c2.09,水）。mp212.0〜213.0
℃（dec.）。Example 11 (2R, 3S)-(−)-3- (p−) obtained in Example 4
0.1 ml of anisole and 0.5 ml of trifluoroacetic acid were added to 86.0 mg of methoxybenzyloxycarbonyl) amino-2-hydroxypentanoic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then the solvent was distilled off. After adding 1 ml of water and washing twice with 1 ml of ether,
By removing trifluoroacetic acid with a strongly acidic ion exchange resin, 36.0 mg of (2R, 3S)-(+)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid was obtained. ▲ [α] 25 D ▼ 14.8 ゜, ▲
[Α] 25 436 ▼ +27.3 ゜ (c2.09, water). mp212.0-213.0
° C (dec.).
参考例 （4R,5S），（4S,5R）−４−エチル−２−オキソ−オキ
サゾリジン−５−カルボン酸の合成 実施例１（１）で得られた難溶性の３−アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸250.3mg（0.841mmol）に0.5N水酸
化ナトリウム水溶液3.36ml（1.68mmol）を加え、室温で
4.5時間撹拌した。反応液を、エーテル3mlで２回洗浄
後、3N塩酸0.6ml（1.80mmol）を加えて酸性とし、酢酸
エチル3mlで３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒留去することで粗オキサゾリドン68.2
mgを得た。この粗オキサゾリドンの一部を薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝90:10:
5）で精製することで （4R,5S），（4S,5R）−４−エチル−２−オキソ−オキ
サゾリジン−５−カルボン酸6.7mgを得た。Reference Example Synthesis of (4R, 5S), (4S, 5R) -4-ethyl-2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid Poorly soluble 3-amino-2- obtained in Example 1 (1).
To 250.3 mg (0.841 mmol) of hydroxypentanoic acid was added 3.36 ml (1.68 mmol) of a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was added at room temperature.
Stir for 4.5 hours. The reaction solution was washed twice with 3 ml of ether, acidified by adding 0.6 ml (1.80 mmol) of 3N hydrochloric acid, and extracted three times with 3 ml of ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to give crude oxazolidone 68.2.
mg was obtained. A part of the crude oxazolidone was subjected to thin layer chromatography (chloroform: methanol: acetic acid = 90: 10:
Purification in 5) yielded 6.7 mg of (4R, 5S), (4S, 5R) -4-ethyl-2-oxo-oxazolidin-5-carboxylic acid.
MS m/z 160/M＋１）＋ 1H−NMR（CD3 OD,内部標準TMS） δ（ppm）:0.98（t,3H,J＝7.4Hz,CH3） 1.69（dq,2H,J＝7.4Hz,J＝6.2Hz,CH2） 3.78（dt,1H,J＝6.2Hz,J＝4.8Hz,CH） 4.68（d,1H,J＝4.8Hz,CH） （4R,5R），（4S,5S）−４−エチル−２−オキソ−オキ
サゾリジン−５−カルボン酸の合成 実施例１（１）で得られた易溶性の３−アミノ−２−
ヒドロキシペンタン酸148.7mg（0.500mmol）に0.5N水酸
化ナトリウム水溶液2.0ml（0.25mmol）を加え、室温で
５時間撹拌した。反応液を、エーテル2mlで２回洗浄
後、1N塩酸1.0ml（1.00mmol）を加えて酸性とし、溶媒
留去した。次いでトルエン2mlを加え、十分に溶媒留去
することで粗オキサゾリドンと食塩の混合物を得た。こ
の粗オキサゾリドンを少量のメタノールに溶解し、薄層
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝90:10:5）で精製することで白色結晶として（4R,5
R），（4S,5S）−４−エチル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−５−カルボン酸17.7mgを得た。MS m / z 160 / M + 1) + 1H-NMR (CD3 OD, internal standard TMS) δ (ppm): 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) 1.69 (dq, 2H, J = 7.4 Hz, J) = 6.2Hz, CH2) 3.78 (dt, 1H, J = 6.2Hz, J = 4.8Hz, CH) 4.68 (d, 1H, J = 4.8Hz, CH) (4R, 5R), (4S, 5S) -4 Synthesis of -ethyl-2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid The readily soluble 3-amino-2- obtained in Example 1 (1)
To 148.7 mg (0.500 mmol) of hydroxypentanoic acid was added 2.0 ml (0.25 mmol) of a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was washed twice with 2 ml of ether, acidified by adding 1.0 ml (1.00 mmol) of 1N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off. Then, 2 ml of toluene was added, and the solvent was sufficiently distilled off to obtain a mixture of crude oxazolidone and salt. This crude oxazolidone was dissolved in a small amount of methanol and purified by thin-layer chromatography (chloroform: methanol: acetic acid = 90: 10: 5) to give (4R, 5
R), (4S, 5S) -4-Ethyl-2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid, 17.7 mg.
MS m/z 160/M＋１）＋ 1H−NMR（CD3 OD,内部標準TMS） δ（ppm）:0.97（t,3H,J＝7.4Hz,CH3） 1.22〜1.90（m,2H,CH2） 4.05（ddd,1H,J＝9.0Hz,J＝9.0Hz,J＝4.5Hz,CH）、5.13
（d,1H,J＝9.0Hz,CH）MS m / z 160 / M + 1) + 1H-NMR (CD3 OD, internal standard TMS) δ (ppm): 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) 1.22 to 1.90 (m, 2H, CH2) 4.05 ( ddd, 1H, J = 9.0Hz, J = 9.0Hz, J = 4.5Hz, CH), 5.13
(D, 1H, J = 9.0Hz, CH)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６５ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６５ Ｃ０７Ｄ 263/24 Ｃ０７Ｄ 263/24 (56)参考文献 特開 昭63−63646（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−41848（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−76847（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/22,227/20,227/34,269/08,27 1/22 C07B 57/00 C07D 263/24 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification symbol FI // C07B 57/00 365 C07B 57/00 365 C07D 263/24 C07D 263/24 (56) References JP-A-63-63646 ( JP, A) JP-A-58-41848 (JP, A) JP-A-55-76847 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07C 229 / 22,227 / 20,227 / 34,269 / 08,27 1/22 C07B 57/00 C07D 263/24 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)
Claims (6)
キシペンタン酸。1. An optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid.
キシペンタン酸の製造中間体である 一般式 （＋）−又は（−）− （式中Ｒは還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される光学活性トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸。2. A compound of the general formula (+)-or (-)-which is an intermediate for producing optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid. (Wherein R represents an organic residue reductively or hydrolytically substituted with hydrogen or an amino-protecting group used in ordinary peptide synthesis) represented by the formula:
Protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid.
キシペンタン酸の製造中間体である 一般式 （＋）−又は（−）− （式中Ｒは還元的に、又は加水分解的に水素に置換され
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される光学活性トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸の光学活
性１−（１−ナフチル）エチルアミン塩。3. An intermediate for producing an optically active threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid, represented by the general formula (+)-or (-)- (Wherein R represents an organic residue reductively or hydrolytically substituted with hydrogen or an amino-protecting group used in ordinary peptide synthesis) represented by the formula:
Optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine salt of protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid.
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される（±）−トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸に、光学
活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンを作用させ
て、生成したジアステレオマー塩をその溶解度差を利用
して光学分割し、得られた光学活性なジアステレオマー
塩を分解し、光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸を採取することを特徴とする
光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキ
シペンタン酸の製造法。4. The general formula (±) − (Wherein R represents an organic residue which is reductively or hydrolytically substituted with hydrogen or a protecting group for an amino group used in ordinary peptide synthesis) (±) -threo-N-
Optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine was allowed to act on protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid, and the resulting diastereomer salt was optically resolved by utilizing the difference in solubility. The optically active diastereomer salt is decomposed to give an optically active threo-N-protected-3-amino-
A process for producing optically active threo-N-protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid, comprising collecting 2-hydroxypentanoic acid.
る有機残基または通常のペプチド合成に用いられるアミ
ノ基の保護基を示す）で表される（±）−トレオ−Ｎ−
保護−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸に、光学
活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンを作用させ
て、生成したジアステレオマー塩をその溶解度差を利用
して光学分割し、得られた光学活性なジアステレオマー
塩を分解し、光学活性トレオ−Ｎ−保護−３−アミノ−
２−ヒドロキシペンタン酸を採取した後、アミノ基の保
護基を除去することを特徴とする光学活性トレオ−３−
アミノ−２−ヒドロキシペンタン酸の製造法。5. The general formula (±) − (Wherein R represents an organic residue which is reductively or hydrolytically substituted with hydrogen or a protecting group for an amino group used in ordinary peptide synthesis) (±) -threo-N-
Optically active 1- (1-naphthyl) ethylamine was allowed to act on protected-3-amino-2-hydroxypentanoic acid, and the resulting diastereomer salt was optically resolved by utilizing the difference in solubility. The optically active diastereomer salt is decomposed to give an optically active threo-N-protected-3-amino-
An optically active threo-3- compound comprising removing a protecting group for an amino group after collecting 2-hydroxypentanoic acid.
A method for producing amino-2-hydroxypentanoic acid.
タン酸とエリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシペンタ
ン酸の混合物を、その溶解度差を利用して分離すること
を特徴とするトレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸及びエリトロ−３−アミノ−２−ヒドロキシペン
タン酸の製造法。6. A method of separating a mixture of threo-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and erythro-3-amino-2-hydroxypentanoic acid by utilizing the difference in solubility. A method for producing amino-2-hydroxypentanoic acid and erythro-3-amino-2-hydroxypentanoic acid.
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