JP2802996B2 - Production method of optically active compound - Google Patents
Production method of optically active compoundInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、3,4−ジヒドロ−3,8−ジヒドロキシ−2H−
1−ベンゾピラン(I)の光学異性体である(3R)異性
体(以下(I)−R体と略称する)及び(3S)異性体
(以下(I)−S体と略称する)の新規な製造法に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to 3,4-dihydro-3,8-dihydroxy-2H-
New 1-benzopyran (I) optical isomers (3R) isomer (hereinafter abbreviated as (I) -R isomer) and (3S) isomer (hereinafter abbreviated as (I) -S isomer) Related to manufacturing method.
(I)−R体及び(I)−S体は次式で示され、循環
系薬剤として有用な化合物、例えば3,4−ジヒドロ−8
−(2′−ヒドロキシ−3′−イソプロピルアミノ)プ
ロポキシ−3−ニトロキシ−2H−1−ベンゾピラン(以
下、K−351と略称する)の光学異性体(特開昭60−208
973号公報参照)の製造用中間体として有用である。The (I) -R form and the (I) -S form are represented by the following formulas, and are useful as circulating agents, for example, 3,4-dihydro-8.
The optical isomer of-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino) propoxy-3-nitroxy-2H-1-benzopyran (hereinafter abbreviated as K-351) (Japanese Patent Laid-Open No. 60-208)
973).
K−351は次式で示され、ベンゾピラン環の第3位及
び側鎖の第2位に不斉炭素原子があるため、4種の光学
異性体が存在する。 K-351 is represented by the following formula. Since there are asymmetric carbon atoms at the third position of the benzopyran ring and the second position of the side chain, there are four types of optical isomers.
すなわち、K−351には、(2′S),(3S)、
(2′R),(3R)、(2′S),(3R)及び(2′
R),(3S)である4種の光学異性体が存在する。これ
らの光学異性体のうち、(2′R),(3R)である化合
物(以下R−R・K−351と略称する)及び(2′
S),(3R)である化合物(以下S−R・K−351と略
称する)の2種の異性体が特に優れた薬効を有している
ことが認められている(前記明細書参照)。 That is, (2'S), (3S),
(2'R), (3R), (2'S), (3R) and (2 '
There are four optical isomers, R) and (3S). Among these optical isomers, compounds (2′R) and (3R) (hereinafter abbreviated as RR · K-351) and (2′R)
It has been recognized that two isomers of compounds (S) and (3R) (hereinafter abbreviated as SR-K-351) have particularly excellent medicinal effects (see the above specification). .
これらの異性体を立体特異的に製造する方法は前記明
細書中に記載されている。すなわち、3,4−ジヒドロ−
8−ヒドロキシ−3−ニトロキシ−2H−1−ベンゾピラ
ン(ラセミ体)に光学活性のアミノ酸又はその反応性誘
導体、例えばN−メシル−L−フエニルアラニンを作用
させてエステルとし、(3R)である化合物を分取し、こ
れを加水分解して(3R)−3,4−ジヒドロ−8−ヒドロ
キシ−3−ニトロキシ−2H−1−ベンゾピラン(II)を
得、これに(2R)−又は(2S)−2,3−エポキシプロパ
ノールのスルホニルエステルを、次いでイソプロピルア
ミンを作用させて目的の(2′R),(3R)であるK−
351及び(2′R),(3S)であるK−351を得る。A method for stereospecifically producing these isomers is described in the above specification. That is, 3,4-dihydro-
8-Hydroxy-3-nitroxy-2H-1-benzopyran (racemate) is reacted with an optically active amino acid or a reactive derivative thereof, for example, N-mesyl-L-phenylalanine to form an ester, which is (3R). The compound was separated and hydrolyzed to obtain (3R) -3,4-dihydro-8-hydroxy-3-nitroxy-2H-1-benzopyran (II), to which (2R)-or (2S ) The sulfonyl ester of -2,3-epoxypropanol is reacted with isopropylamine to give the desired (2'R), (3R) K-
351 and K-351 which are (2'R) and (3S) are obtained.
しかしこの方法では(3R)及び(3S)のエステルを分
割して(3R)エステルのみを分取するため、この工程の
収率を50%以上に上げることは不可能である。またこの
2種の異性体の薄層クロマトグラフイにおけるRf値が非
常に近似しているため、分割方法としてクロマトグラフ
イを用いることは好ましくなく、工業的に不利な再結晶
法を行わなければならないという欠点がある。However, in this method, since the (3R) and (3S) esters are separated and only the (3R) ester is fractionated, it is impossible to increase the yield of this step to 50% or more. Further, since the R f values in thin-layer chromatography of these two isomers are very similar, it is not preferable to use chromatography as a separation method, and an industrially disadvantageous recrystallization method must be performed. There is a disadvantage that it must be done.
本発明者らは、前記の欠点を克服すべく、検討した結
果、3位がR配置であるR−R・K−351及びS−R・
K−351を製造するための重要な化合物である(3R)−
3,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−3−ニトロキシ−2H
−1−ベンゾピラン(II)に特異的に転換させることが
できる(I)−R体及び(I)−S体の新規かつ工業的
に有用な製造法を見出した。The present inventors have studied to overcome the above-mentioned drawbacks, and as a result, have found that R-K-351 and S-R-
An important compound for producing K-351 (3R)-
3,4-dihydro-8-hydroxy-3-nitroxy-2H
A novel and industrially useful method for producing (I) -R-form and (I) -S-form which can be specifically converted to -1-benzopyran (II) has been found.
本発明は、一般式 (式中A*は光学活性なアミノ酸より導かれるアシル
基、Zは水素原子又は水酸基の保護基を示す)で表わさ
れる化合物をカラムクロマトグラフイに付して、3位の
配置がRである化合物とSである化合物を各々分取し、
次いでこれらの化合物のアシル基及び水酸基の保護基を
任意の順序で脱離することを特徴とする、(3R)−又は
(3S)−3,4−ジヒドロ−3,8−ジヒドロキシ−2H−1−
ベンゾピランの製造法である。 The present invention has the general formula (Wherein A * represents an acyl group derived from an optically active amino acid, Z represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group), and the compound at the 3-position is R by column chromatography. A compound and a compound that is S are fractionated,
Then, the protecting groups for the acyl group and the hydroxyl group of these compounds are eliminated in an arbitrary order, and are characterized in that (3R)-or (3S) -3,4-dihydro-3,8-dihydroxy-2H-1. −
This is a method for producing benzopyran.
式IIIの化合物は、下記の2種の方法で製造すること
ができる。Compounds of formula III can be prepared in two ways:
(1)一般式 (式中Zは前記の意味を有する)で表わされる化合物に
一般式(V) A*−OH (V) (式中A*は前記の意味を有する)で表わされる化合物
又はそのカルボキシル基における反応性誘導体を作用さ
せる。(1) General formula (Wherein Z has the above-mentioned meaning) and a compound represented by the general formula (V) A * -OH (V) (where A * has the above-mentioned meaning) or a reaction at a carboxyl group thereof Activated derivative.
(2)一般式 (式中Zは前記の意味を有する)で表わされる化合物に
式Vの化合物を作用させて一般式 (式中の各記号は前記の意味を有する)で表わされる化
合物とし、これに過酸を作用させて、一般式 (式中の各記号は前記の意味を有する)で表わされる化
合物とし、この化合物(VIII)にハロゲノアルカリ又は
四級アンモニウムハライドを作用させる。(2) General formula (Wherein Z has the above-mentioned meaning) by reacting a compound of the formula V with a compound of the general formula (Each symbol in the formula has the same meaning as described above), which is reacted with a peracid to form a compound represented by the general formula (Wherein each symbol has the same meaning as described above), and a halogeno alkali or a quaternary ammonium halide is allowed to act on this compound (VIII).
本発明はさらに、一般式 (式中Zは前記の意味を有する)で表わされる化合物を
酵母を用いて還元し、次いで必要に応じ、水酸基の保護
基を脱離することによる、(I)−R体の製造法であ
る。The present invention further provides a compound of the general formula (Wherein Z has the above-mentioned meaning) is a method for producing an (I) -R-form by reducing a compound represented by the formula (I) with yeast, and then removing a hydroxyl-protecting group, if necessary. .
式IXの化合物は、例えば特開昭59−29681号明細書に
記載の方法に従つてo−バニリンをアクリロニトリルを
用いて閉環し、次いでシアノ基を加水分解して、一般式 (式中Zは前記の意味を有する)で表わされる化合物と
し、これをアジド化したのち加水分解することによつて
製造することができる。The compound of the formula IX can be obtained by subjecting o-vanillin to ring closure with acrylonitrile according to the method described in JP-A-59-29681, and then hydrolyzing the cyano group to give a compound of the general formula (Wherein Z has the meaning described above), which can be produced by subjecting this compound to azido conversion and hydrolysis.
式Xの化合物のアジド化を、一般式 Alk−OH (XI) (式中Alkは低級アルキル基を示す)で表わされる化合
物の存在下で行い、一般式 (式中の各記号は前記の意味を有する)で表わされる転
移化合物を単離したのち、加水分解することによつて高
収率で製造することもできる。The azidation of the compound of formula X is carried out in the presence of a compound of the general formula Alk-OH (XI) (where Alk represents a lower alkyl group), (The symbols in the formula have the same meanings as described above.) The compound can also be produced in a high yield by isolating and then hydrolyzing the compound.
本発明方法は次の反応式で示される。 The method of the present invention is represented by the following reaction formula.
式III、V、VII及びVIIIの化合物のA*を導く光学活
性のアミノ酸としては、L−アラニン、L−フエニルア
ラニンなどが挙げられ、これらアミノ酸のアミノ基は保
護しておくことが好ましい。アミノ基の保護基として
は、ペプチド合成の分野で通常用いられているものが利
用できるが、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル
基、p−ニトロベンゾイル基等のアシル基、メシル基、
ベンゼンスルホニル基、トシル基等のスルホニル基、ア
ルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカル
ボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリール
オキシカルボニル基などを用いることが好ましい。 Examples of optically active amino acids that lead to A * of the compounds of formulas III, V, VII and VIII include L-alanine, L-phenylalanine and the like, and it is preferable to protect the amino group of these amino acids. As the protecting group for the amino group, those usually used in the field of peptide synthesis can be used, and an acyl group such as an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group, a p-nitrobenzoyl group, a mesyl group,
It is preferable to use a sulfonyl group such as a benzenesulfonyl group and a tosyl group, an alkyloxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and an aryloxycarbonyl group.
式III、IV及びVI〜XIIの化合物のZのための水酸基の
保護基としては、低級アルキル基、アリール基、低級ア
ルコキシカルボニル基、低級アシル基、ハロアシル基、
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などが挙
げられる。Hydroxyl protecting groups for Z in compounds of formulas III, IV and VI-XII include lower alkyl, aryl, lower alkoxycarbonyl, lower acyl, haloacyl,
Examples thereof include an alkylsulfonyl group and an arylsulfonyl group.
次に各工程の反応につき説明する。 Next, the reaction of each step will be described.
(1) 化合物(IV)に式Vの光学活性なアミノ酸を作
用させると、化合物(III)が得られる。(1) Compound (III) is obtained by reacting compound (IV) with an optically active amino acid of formula V.
反応は化合物(IV)に光学活性なアミノ酸の遊離酸を
脱水剤あるいは縮合剤の存在下に作用させるか、化合物
(IV)に光学活性なアミノ酸の反応性誘導体を作用させ
ることによつて行われる。この反応で用いられる脱水剤
としては、例えばN,N′−ジシクロカルボジイミド、縮
合剤としては、例えばクロル炭酸エステル類、亜リン酸
エステル類などが挙げられる。アミノ酸の反応性誘導体
としては、例えば酸塩化物、アジド、酸無水物、混合酸
無水物、活性エステル例えばフエニルエステル、シアノ
メチルエステル、N−オキシコハク酸イミドエステル、
N−オキシフタル酸イミドエステルなどの他ペプチド合
成において使用されているものを利用できる。The reaction is carried out by reacting compound (IV) with the free acid of an optically active amino acid in the presence of a dehydrating agent or a condensing agent, or by reacting compound (IV) with a reactive derivative of an optically active amino acid. . Examples of the dehydrating agent used in this reaction include N, N'-dicyclocarbodiimide, and examples of the condensing agent include chlorocarbonates and phosphites. Reactive derivatives of amino acids include, for example, acid chlorides, azides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters such as phenyl esters, cyanomethyl esters, N-oxysuccinimide esters,
Those used in the synthesis of other peptides, such as N-oxyphthalimide ester, can be used.
縮合反応は化合物(IV)、光学活性なアミノ酸及び脱
水剤又は縮合剤、もしくは式Iの化合物及び光学活性な
アミノ酸の反応性誘導体を溶媒中で塩基の存在下又は不
在下に0〜100℃で1〜30時間反応させることによつて
行われる。The condensation reaction is carried out by subjecting the compound (IV), an optically active amino acid and a dehydrating agent or a condensing agent, or a compound of the formula I and a reactive derivative of the optically active amino acid to 0-100 ° C. in a solvent in the presence or absence of a base. It is carried out by reacting for 1 to 30 hours.
溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン等
のハロゲン化炭化水素、n−ヘキサン、ベンゼン、トル
エン等の炭化水素、エーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ピリジン、酢酸エチルなど、
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
アミノピリジンなどが挙げられる。As the solvent, for example, chloroform, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, n-hexane, benzene, hydrocarbons such as toluene, ethers, dioxane, ethers such as tetrahydrofuran, pyridine, ethyl acetate and the like,
Examples of the base include triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
こうして得られるエステル(III)はRf値の相違によ
りカラムクロマトグラフイによつて容易にR体とS体に
分離することができる。カラムに用いる担体としては、
シリカゲル、シラナイズドシリカゲル、アルミナなどが
挙げられる。溶出溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
n−ヘキサン等の炭化水素、メタノール、エタノール等
のアルコール、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、
アセトニトリル、水などを単独又は組み合せて利用する
ことができる。溶出方法は通常の方法を採用することが
でき、例えばベンゼンー酢酸エチル又はヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒で溶出する場合はS体が先に、次いで
R体が溶出される。溶出液より、通常の方法によつて目
的物を分離、精製することができる。The ester (III) thus obtained can be easily separated into R-form and S-form by column chromatography due to the difference in Rf value. As the carrier used for the column,
Examples include silica gel, silanized silica gel, and alumina. As the elution solvent, benzene, toluene,
Hydrocarbons such as n-hexane, alcohols such as methanol and ethanol, ethyl acetate, acetone, chloroform,
Acetonitrile, water and the like can be used alone or in combination. As the elution method, a usual method can be adopted. For example, when eluting with a mixed solvent of benzene-ethyl acetate or hexane-ethyl acetate, the S form is eluted first, and then the R form is eluted. The target substance can be separated and purified from the eluate by a usual method.
(2) 化合物(III)のR体又はS体を加水分解し、
次いで水酸基の保護基を脱離すると、目的の(I)−R
体又は(I)−S体が得られる。(2) hydrolyzing the R-form or S-form of compound (III),
Then, when the protecting group for the hydroxyl group is eliminated, the desired (I) -R
Or (I) -S form.
加水分解としてはアルカリ加水分解が好ましい。加水
分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、水酸化カルシ
ウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属類、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類
などが挙げられる。反応は、化合物(III)と塩基を溶
媒中で0〜100℃で数分間ないし数時間撹拌することに
よつて行われる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル、アセトン、アセトニトリ
ルなどを利用できる。As the hydrolysis, alkali hydrolysis is preferable. As the base used for hydrolysis, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, calcium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide,
And alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. The reaction is carried out by stirring compound (III) and a base in a solvent at 0 to 100 ° C for several minutes to several hours. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; acetone; and acetonitrile.
水酸基の保護基の脱離は、用いる保護基によつて反応
条件が異なるが、例えば低級アルキル基によつて保護し
た場合には、ハロゲン化水素、例えば臭化水素を用いて
脱離することができる。反応は、例えば臭化水素の水溶
液に加水分解した(III)−R体又は(III)−S体を加
え、室温ないし200℃で、数分間ないし数時間で進行す
る。The reaction conditions for the elimination of the hydroxyl-protecting group vary depending on the protecting group used.For example, when the hydroxyl group is protected by a lower alkyl group, the elimination can be carried out using a hydrogen halide, for example, hydrogen bromide. it can. The reaction proceeds, for example, by adding the hydrolyzed (III) -R form or (III) -S form to an aqueous solution of hydrogen bromide, at room temperature to 200 ° C. for several minutes to several hours.
上記の加水分解反応及び脱離反応は、いずれを先に行
つてもよく、また同時に両反応を行うこともできる。Either the hydrolysis reaction or the elimination reaction may be performed first, or both reactions may be performed simultaneously.
(3) 化合物(VI)に光学活性なアミノ酸(V)を作
用させると、化合物(VII)が得られる。(3) Compound (VII) is obtained by reacting compound (VI) with an optically active amino acid (V).
反応は前記(1)と同様の方法で行うことができる。 The reaction can be carried out in the same manner as in the above (1).
(4) 化合物(VII)に過酸を作用させると、化合物
(VIII)が得られる。(4) Compound (VIII) is obtained by reacting compound (VII) with a peracid.
過酸としては、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、メ
タクロル過安息香酸などが用いられる。反応は溶媒中で
化合物(VII)と過酸を0〜100℃で1〜40時間撹拌する
ことによつて進行する。溶媒としては、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、n−ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
が用いられる。As the peracid, hydrogen peroxide, peracetic acid, perbenzoic acid, methachloroperbenzoic acid and the like are used. The reaction proceeds by stirring compound (VII) and the peracid in a solvent at 0 to 100 ° C for 1 to 40 hours. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, hydrocarbons such as n-hexane, benzene, and toluene, and ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran.
(5) 化合物(VIII)にハロゲノアルカリ又は四級ア
ンモニウムハライドを作用させると、化合物(III)が
得られる。(5) Compound (VIII) is reacted with halogenoalkali or quaternary ammonium halide to give compound (III).
ハロゲノアルカリとしては、例えば沃化ナトリウム、
沃化カリウム、臭化カリウムなどが用いられ、四級アン
モニウムハライドとしては、例えばテトラ−n−ブチル
アンモニウムブロミド、テトラ−t−ブチルアンモニウ
ムクロライド、テトラ−n−ブチルアンモニウムアイオ
ダイドなどが用いられる。Examples of halogenoalkali include sodium iodide,
Potassium iodide, potassium bromide and the like are used. As the quaternary ammonium halide, for example, tetra-n-butylammonium bromide, tetra-t-butylammonium chloride, tetra-n-butylammonium iodide and the like are used.
反応は溶媒中、室温ないし200℃で0.5〜10時間撹拌す
ることによつて進行する。溶媒としては、例えばアセト
ン、ジメチルホルムアミド、イソプロピルアルコール、
t−ブチルアルコール、ピリジン、トルエンなどが用い
られる。The reaction proceeds by stirring in a solvent at room temperature to 200 ° C. for 0.5 to 10 hours. As the solvent, for example, acetone, dimethylformamide, isopropyl alcohol,
T-butyl alcohol, pyridine, toluene and the like are used.
こうして得られる化合物(III)は前記の方法によつ
て(I)−R体又は(I)−S体に導くことができる。The compound (III) thus obtained can be converted to the (I) -R form or (I) -S form by the above-mentioned method.
(6) 化合物(X)を化合物(XI)の存在下にアジド
化すると、化合物(XII)が得られる。アジド化剤とし
ては、ジフエニルリン酸アジドなどが用いられる。また
化合物(X)の活性アジド誘導体、例えば塩基の存在下
にクロル炭酸エチルを作用して得られる混合酸無水物に
溶媒中アジ化ナトリウムを作用させて酸アジド体とした
のち、化合物(XI)の存在下加熱することによつても化
合物(XII)が得られる。反応は溶媒中、塩基の存在下
又は不存在下に0〜200℃、0.5〜10時間で進行する。溶
媒としては種々のものを用いることができるが、式(X
I)のアルコールを過剰に用いて溶媒を兼ねることもで
きる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジンなどを用いることができ
る。(6) Azide compound (X) in the presence of compound (XI) gives compound (XII). As the azidating agent, diphenylphosphoric acid azide and the like are used. Further, an active azide derivative of compound (X), for example, a mixed acid anhydride obtained by the action of ethyl chlorocarbonate in the presence of a base is reacted with sodium azide in a solvent to form an acid azide, and then the compound (XI) Compound (XII) can also be obtained by heating in the presence of The reaction proceeds in a solvent in the presence or absence of a base at 0 to 200 ° C for 0.5 to 10 hours. Various solvents can be used as the solvent.
It is also possible to use the alcohol of I) in excess to double as a solvent. As the base, for example, triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like can be used.
(7) 化合物(XII)を加水分解すると、化合物(I
X)が得られる。(7) The compound (XII) is hydrolyzed to give the compound (I
X) is obtained.
加水分解は酸又はアルカリを用いて行われるが、酸に
よる加水分解が好ましい。酸としては、塩酸、硫酸など
の鉱酸を用いることが好ましい。反応は溶媒中、0〜10
0℃で0.5〜10時間で終了する。溶媒としては、例えばク
ロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、n
−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類な
どが用いられる。The hydrolysis is carried out using an acid or an alkali, but hydrolysis with an acid is preferred. As the acid, a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is preferably used. The reaction is carried out in a solvent at 0 to 10
Finish in 0.5-10 hours at 0 ° C. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, n
-Hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; ethers such as ether, dioxane, and tetrahydrofuran;
(8) 化合物(IX)を酵母によつて還元すると、3位
がR配置の化合物(XIII)が得られる。この時に用いる
酵母としては、サツカロミセス属に属する酵母が好まし
く、特にパン酵母〔サツカロミセス・セルビシエ(Sacc
haromyces cervisiae)〕が好ましい。その他、ケトン
体をアルコールに還元する工程で通常用いられている微
生物も使用することもできる。本反応は水性媒体中で化
合物(IX)と、2重量倍以上の酵母を、0〜60℃、好ま
しくは室温付近で、0.5〜20時間反応させることによつ
て終了する。本反応系には、グルコース、蔗糖等の糖類
の他乳化剤、アルコール類、アセトンなど、本反応の進
行を促進する物質を添加することもできる。(8) Reduction of compound (IX) with yeast gives compound (XIII) having an R configuration at the 3-position. As the yeast used at this time, yeast belonging to the genus Saccharomyces is preferable, and especially baker's yeast [Saccharomyces cerevisiae (Sacc.
haromyces cervisiae)] is preferred. In addition, microorganisms commonly used in the step of reducing ketone bodies to alcohols can also be used. This reaction is completed by reacting the compound (IX) with 2 times or more by weight of yeast in an aqueous medium at 0 to 60 ° C, preferably at about room temperature, for 0.5 to 20 hours. In addition to substances such as glucose, sucrose and the like, emulsifiers, alcohols, acetone, and other substances that promote the progress of the reaction can be added to the reaction system.
(9) 化合物(XIII)の水酸基の保護基を脱離すると
目的の(I)−R体が得られる。(9) The desired protecting group (I) -R is obtained by removing the hydroxyl-protecting group of compound (XIII).
反応は前記(2)と同様にして行うことができる。 The reaction can be performed in the same manner as in the above (2).
本発明により得られた(I)−R体は、8位の水酸基
を保護したのち、硝酸アセチルが作用させ、次いで水酸
基の保護基を脱離することによつて化合物(II)に導く
ことができる(特公昭60−54317号明細書参照)。The (I) -R form obtained according to the present invention can be converted into the compound (II) by protecting the hydroxyl group at the 8-position, reacting with acetyl nitrate, and then removing the hydroxyl-protecting group. (See Japanese Patent Publication No. 60-54317).
また、他方の目的化合物である(I)−S体は、好ま
しくは8位の水酸基を保護したのち、3位の水酸基をス
ルホン酸エステル化し、次いで有機四級アンモニウムの
硝酸塩と反応させ、必要に応じて水酸基の保護基を脱離
することによつて化合物(II)に導くことができる(特
開昭61−15847号明細書参照)。Further, the other target compound (I) -S isomer is preferably protected by protecting the hydroxyl group at the 8-position, then sulfonating the hydroxyl group at the 3-position, and then reacting with a nitrate of an organic quaternary ammonium, and The compound (II) can be obtained by removing the protecting group for the hydroxyl group accordingly (see JP-A-61-15847).
従つて、本発明によつて有利に製造できる化合物
(I)−R体及び(I)−S体は何れも化合物(II)に
導くことができるので、本発明方法は従来法のように中
間の工程で生成物を約50%廃棄する必要がなく、全てを
利用することができ、工業的にきわめて有利な方法であ
る。Therefore, the compound (I) -R form and (I) -S form which can be advantageously produced according to the present invention can be converted to the compound (II). In this step, it is not necessary to discard about 50% of the product, and all of the product can be used, which is an industrially advantageous method.
実施例1 (a) 3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−8−メトキ
シ−2H−1−ベンゾピラン0.95gをピリジン7mlに溶解
し、冷却撹拌下にN−メシル−L−フエニルアラニルク
ロリド1.80gを加えて室温で20時間撹拌した。反応後に
水0.7mlを加えて室温でさらに20分間撹拌したのち、ピ
リジンを減圧下に留去した。残査にクロロホルム及び2N
−塩酸を加え、クロロホルム層を分取し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び水で洗浄したのち、乾燥してクロ
ロホルムを留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムに付し、ベンゼン−酢酸エチル(5:1)の混合溶媒で
溶出し、常法により処理すると、先の溶出液より(3S)
−3,4−ジヒドロ−3−(N−メシル−L−フエニルア
ラニルオキシ)−8−メトキシ−2H−1−ベンゾピラン
0.97g(収率45.3%)が得られ、後の溶出液より(3R)
−3,4−ジヒドロ−3−(N−メシル−L−フエニルア
ラニルオキシ)−8−メトキシ−2H−1−ベンゾピラン
0.99g(収率46.3%)が得られた。Example 1 (a) 0.95 g of 3,4-dihydro-3-hydroxy-8-methoxy-2H-1-benzopyran was dissolved in 7 ml of pyridine, and N-mesyl-L-phenylalanyl chloride 1.80 was dissolved under cooling and stirring. g was added and stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction, 0.7 ml of water was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 20 minutes, and then pyridine was distilled off under reduced pressure. Chloroform and 2N for residue
-Hydrochloric acid was added, the chloroform layer was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried, and the chloroform was distilled off. The obtained oil was applied to a silica gel column, eluted with a mixed solvent of benzene-ethyl acetate (5: 1), and treated in a conventional manner to give (3S)
-3,4-Dihydro-3- (N-mesyl-L-phenylalanyloxy) -8-methoxy-2H-1-benzopyran
0.97 g (45.3% yield) was obtained.
-3,4-Dihydro-3- (N-mesyl-L-phenylalanyloxy) -8-methoxy-2H-1-benzopyran
0.99 g (46.3% yield) was obtained.
(S体) 無色ガラス状物質 比旋光度:▲〔α〕22 D▼−36.8゜(c=3.33、CHCl3) 1737、1329、1149 2.62(3H、s、CH3SO2−) 2.78〜3.26(4H、m、−CH2−Ar及びC4−2H) 3.88(3H、s、CH3O−) 4.08〜4.44(3H、m、CH−NH及びC2−2H) 4.82(H、d、J=9Hz、−NH−) 5.26〜5.34(H、m、C3−H) 6.62〜6.80(2H、m、C5−H及びC7−H) 6.88(H、t、J=8Hz、C6−H) 7.14〜7.40(5H、m、芳香族H) マスクペクトル値:m/z405(M+) (R体) 無色針状晶 融点:126.0〜127.5℃ 比旋光度:▲〔α〕22 D▼−1.8゜(c=3.33、CHCl3) 3212、1743、1321、1166 2.65(3H、s、CH3SO2−) 2.74〜3.24(4H、m、−CH2−Ar及びC4−2H) 3.88(3H、s、CH3O−) 4.12〜4.48(3H、m、CHNH及びC2−2H) 4.82(1H、d、J=9Hz、−NH−) 5.24〜5.34(1H、m、C3−H) 6.62〜6.80(2H、m、C5−H及びC7−H) 6.88(1H、t、J=8Hz、C6−H) 7.06〜7.15 7.20〜7.33 マススペクトル値:m/z405(M+) 元素分析値:C20H23NO6Sとして C H N 計算値(%) 59.25 5.72 3.45 実測値(%) 59.09 5.81 3.48 (b) (a)で得られた(3S)−エステル化合物864m
gをメタノール10mlに溶解し、室温で撹拌下に2N−水酸
化ナトリウム水溶液2.2mlを加えて1時間撹拌した。反
応液に4N−塩酸を加えて中性としたのち、メタノールを
留去した。残査にクロロホルム及び水を加えクロロホル
ム層を分取し、水洗後乾燥してクロロホルムを留去し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイ〔溶出
液:酢酸エチル−n−ヘキサン(1:1)〕で精製し、酢
酸エチル−n−ヘキサンから再結晶すると、融点102〜1
03.5℃の(3S)−3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−8
−メトキシ−2H−1−ベンゾピラン366mg(収率95.3
%)が得られた。(S form) Colorless glassy substance Specific rotation: ▲ [α] 22 D ▼ -36.8 ゜ (c = 3.33, CHCl 3 ) 1737, 1329, 1149 2.62 (3H, s, CH 3 SO 2 -) 2.78~3.26 (4H, m, -CH 2 -Ar , and C 4 -2H) 3.88 (3H, s, CH 3 O-) 4.08~4.44 (3H, m, C H -NH and C 2 -2H) 4.82 (H, d, J = 9Hz, -NH-) 5.26~5.34 (H, m, C 3 -H) 6.62~6.80 (2H, m, C 5 -H and C 7 -H) 6.88 (H, t, J = 8Hz, C 6 -H) 7.14~7.40 (5H, m, aromatic H) Masukupekutoru value: m / z405 (M +) (R form) colorless needles Crystal Melting point: 126.0-127.5 ° C Specific rotation: ▲ [α] 22 D ▼ -1.8 ゜ (c = 3.33, CHCl 3 ) 3212, 1743, 1321, 1166 2.65 (3H, s, CH 3 SO 2 -) 2.74~3.24 (4H, m, -CH 2 -Ar , and C 4 -2H) 3.88 (3H, s, CH 3 O-) 4.12~4.48 (3H, m, C H NH and C 2 -2H) 4.82 (1H, d, J = 9Hz, -NH-) 5.24~5.34 (1H, m, C 3 -H) 6.62~6.80 (2H, m, C 5 -H and C 7− H) 6.88 (1H, t, J = 8 Hz, C 6 −H) 7.06 to 7.15 7.20 to 7.33 Mass spectrum: m / z 405 (M + ) Elemental analysis: C N calculated as C 20 H 23 NO 6 S (%) 59.25 5.72 3.45 Found (%) 59.09 5.81 3.48 (b) Obtained with (a) (3S) -ester compound 864m
g was dissolved in 10 ml of methanol, and 2.2 ml of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide was added thereto with stirring at room temperature, followed by stirring for 1 hour. The reaction solution was neutralized by adding 4N-hydrochloric acid, and then methanol was distilled off. Chloroform and water were added to the residue, the chloroform layer was separated, washed with water and dried, and chloroform was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography [eluent: ethyl acetate-n-hexane (1: 1)] and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give a melting point of 102-1.
(3S) -3,4-dihydro-3-hydroxy-8 at 03.5 ° C
-Methoxy-2H-1-benzopyran 366 mg (yield 95.3)
%)was gotten.
比旋光度▲〔α〕23 D▼−16.4゜(c=4、CHCl3) 3483 2.10(1H、d、J=8Hz、−OH) 2.74〜3.16(2H、m、C4−2H) 3.88(3H、s、CH3O−) 4.14〜4.22(2H、m、C2−2H) 4.20〜4.32(1H、m、C3−H) 6.64〜6.78(2H、m、C5−H及びC7−H) 6.86(1H、t、J=8Hz、C6−H) 元素分析値:C10H12O3として C H 計算値(%) 66.65 6.71 実測値(%) 66.70 6.60 (c) 47%臭化水素水溶液4.3mlに(b)で得られた
(3S)−8−メトキシ化合物712mgを加え、浴温115℃で
70分間反応させた。反応混合物を氷水で冷却し、撹拌下
に水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH2としたのち酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄したのち
乾燥して溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ(溶出液:クロロホルム−アセトン(1:
1)〕で精製し、アセトン−n−ヘキサンから再結晶す
ると、融点154〜156.5℃の(3S)−3,4−ジヒドロ−3,8
−ジヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン592mg(収率90.
2%)が得られた。Specific rotation ▲ [α] 23 D ▼ -16.4 ゜ (c = 4, CHCl 3 ) 3483 2.10 (1H, d, J = 8Hz, -OH) 2.74~3.16 (2H, m, C 4 -2H) 3.88 (3H, s, CH 3 O-) 4.14~4.22 (2H, m, C 2 -2H) 4.20~4.32 (1H, m, C 3 -H) 6.64~6.78 (2H, m, C 5 -H and C 7 -H) 6.86 (1H, t, J = 8Hz, C 6 -H) elemental analysis: C 10 H 12 O 3 Calculated CH (%) 66.65 6.71 Found (%) 66.70 6.60 (c) (3S) -8-methoxy compound obtained in (b) in 4.3 ml of 47% aqueous hydrogen bromide solution Add 712mg and at bath temperature 115 ° C
The reaction was performed for 70 minutes. The reaction mixture was cooled with ice water, adjusted to pH 2 by adding an aqueous sodium hydroxide solution with stirring, and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform-acetone (1: 1).
1)] and recrystallized from acetone-n-hexane to give (3S) -3,4-dihydro-3,8 with a melting point of 154 to 156.5 ° C.
592 mg of dihydroxy-2H-1-benzopyran (yield 90.
2%).
比旋光度:▲〔α〕22 D▼+45.6゜(c=3、THF) 3360(OH) 2.52〜3.18(2H、m、C4−2H) 3.80〜4.28(3H、m、C2−2H及びC3−H) 6.44〜6.78(3H、m、芳香族H) 元素分析値:C9H10O3として C H 計算値(%) 65.05 6.07 実測値(%) 65.03 6.06 実施例2 (a) 実施例1(a)で得られた(3R)−エステル化
合物864mgを用いて実施例1(b)と同様に反応、処理
し、酢酸エチル−n−ヘキサンより再結晶すると、融点
102〜103.5℃の(3R)−3−ヒドロキシ−8−メトキシ
−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン376mg(収率9
8.0%)が得られた。Specific rotation: ▲ [α] 22 D ▼ + 45.6 ゜ (c = 3, THF) 3360 (OH) 2.52~3.18 (2H, m, C 4 -2H) 3.80~4.28 (3H, m, C 2 -2H and C 3 -H) 6.44~6.78 (3H, m, aromatic H) Elemental analysis: C 9 H Calculated CH (%) as 10 O 3 65.05 6.07 Actual value (%) 65.03 6.06 Example 2 (a) Example 1 (864 mg of the (3R) -ester compound obtained in Example 1 (a)) was used. Reaction and treatment in the same manner as in b), and recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave a melting point of
376 mg of (3R) -3-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran at 102-103.5 ° C (yield 9
8.0%).
比旋光度▲〔α〕23 D▼+16.1゜(c=4、CHCl3) IR値:(3S)一体と同じ1 H−NMR値:(3S)一体と同じ 元素分析値:C10H12O3として C H 計算値(%) 66.65 6.71 実測値(%) 66.69 6.77 (b) (a)で得られた(3R)−8−メトキシ化合物
780mgを用いて実施例1(c)と同様に反応、処理し、
アセトン−n−ヘキサンから再結晶すると、融点154〜1
56.5℃の(3R)−3,4−ジヒドロ−3,8−ジヒドロキシ−
2H−1−ベンゾピラン662mg(収率92.0%)が得られ
た。Specific rotation ▲ [α] 23 D ▼ + 16.1 DEG (c = 4, CHCl 3) IR value: (3S) same 1 H-NMR value integral: (3S) same elemental analysis integral: C 10 H Calculated CH (%) as 12 O 3 66.65 6.71 Found (%) 66.69 6.77 (b) (3R) -8-methoxy compound obtained in (a)
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 (c) using 780 mg,
Recrystallization from acetone-n-hexane gave a melting point of 154-1.
(3R) -3,4-dihydro-3,8-dihydroxy-
662 mg (92.0% yield) of 2H-1-benzopyran was obtained.
比旋光度:▲〔α〕22 D▼−45.8゜(c=3、THF) IR値:S体と同じ1 H−NMR値:R体と同じ 元素分析値:C9H10O3として C H 計算値(%) 65.05 6.07 実測値(%) 65.15 6.05 実施例3 (a) 2−アリル−6−メトキシフエノール1.67gを
ピリジン16mlに溶解し、氷冷撹拌下にN−メシル−L−
フエニルアラニルクロリド4.0gを加えて、室温で15時間
撹拌した。反応液に水2.5mlを加え、室温で20分間撹拌
したのち、減圧下でピリジンを留去した。残査をクロロ
ホルムに溶解し、2N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び順次洗浄したのち乾燥してクロロホルムを留去
すると、粗結晶3.8gが得られた。これをメタノールから
再結晶すると、融点141〜142℃の2−アリル−6−メト
キシフエニル−N−メシル−L−フエニルアラニレート
3.6g(収率90.8%)が得られた。Specific rotation: ▲ [α] 22 D ▼ -45.8 ゜ (c = 3, THF) IR value: same as S form 1 H-NMR value: same as R form Elemental analysis value: C 9 H 10 O 3 as C H Calculated value (%) 65.05 6.07 Actual value (%) 65.15 6.05 Example 3 (a) Dissolve 1.67 g of 2-allyl-6-methoxyphenol in 16 ml of pyridine, and add N-mesyl-L- under ice-cooling and stirring.
4.0 g of phenylalanyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After adding 2.5 ml of water to the reaction solution and stirring at room temperature for 20 minutes, pyridine was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, washed successively with 2N-hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and dried, and the chloroform was distilled off to obtain 3.8 g of crude crystals. This was recrystallized from methanol to give 2-allyl-6-methoxyphenyl-N-mesyl-L-phenylalanylate having a melting point of 141-142 ° C.
3.6 g (90.8% yield) was obtained.
比旋光度:▲〔α〕22 D▼−32.4゜(c=4、CHCl3) 3267、1767、1327、1144 2.70(3H、s、CH3SO2−) 3.06〜3.46(2H、m、−CH2 −CH=CH2) 3.24(2H、d、J=7Hz、−CH2−Ar) 3.80(3H、s、CH3O−) 4.62〜4.74(H、m、CH−NH−) 4.88〜5.12(3H、m、−NH及び−CH=CH2 ) 5.76〜5.96(H、m、−CH=CH2) 6.82〜6.92(2H、m、C3−H及びC5−H) 7.18(1H、t、J=8Hz、C4−H) 7.34(5H、s、芳香族H) 元素分析値:C20H23NO5Sとして C H N 計算値(%) 61.68 5.95 3.60 実測値(%) 61.72 6.00 3.61 (b) (a)で得られたエステル1.8gをクロロホルム
14mlに溶解し、m−クロル過安息香酸1.4gを加えて室温
で20時間撹拌した。Specific rotation: ▲ [α] 22 D ▼ -32.4 ゜ (c = 4, CHCl 3 ) 3267, 1767, 1327, 1144 2.70 (3H, s, CH 3 SO 2 -) 3.06~3.46 (2H, m, -C H 2 -CH = CH 2) 3.24 (2H, d, J = 7Hz, -CH 2 -Ar) 3.80 (3H, s, CH 3 O-) 4.62~4.74 ( H, m, C H -NH-) 4.88~5.12 (3H, m, -NH and -CH = C H 2) 5.76~5.96 ( H, m, -C H = CH 2) 6.82~6.92 (2H, m, C 3 -H and C 5 -H) 7.18 (1H, t, J = 8Hz, C 4 -H) 7.34 (5H, s, aromatic H) elemental analysis : C 20 H 23 NO 5 S CH N Calculated value (%) 61.68 5.95 3.60 Observed value (%) 61.72 6.00 3.61 (b) 1.8 g of the ester obtained in (a) was subjected to chloroform.
The solution was dissolved in 14 ml, and 1.4 g of m-chloroperbenzoic acid was added, followed by stirring at room temperature for 20 hours.
析出した白色沈殿をクロロホルム20mlを加えて溶解
し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を次いで水で洗浄したのち、乾燥して溶媒を
留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
〔溶出液クロロホルム−メタノール(100:1)〕で精製
すると、融点126〜129℃の無色結晶として、2−(2,3
−エポキシ)プロピル−6−メトキシフエニル−N−メ
シル−L−フエニルアラニレート1.8g(収率96.0%)が
得られた。The precipitated white precipitate was dissolved by adding 20 ml of chloroform, washed with an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite and an aqueous solution of saturated sodium hydrogen carbonate and then dried, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography [eluent chloroform-methanol (100: 1)] to give 2- (2,3
1.8 g (96.0% yield) of -epoxy) propyl-6-methoxyphenyl-N-mesyl-L-phenylalanilate were obtained.
比旋光度:▲〔α〕22 D▼−31.8゜(c=4、CHCl3) 3260、1771、1314、1145 マススペクトル値:m/z405(M+) (c) (b)で得られたエポキシ化合物1.0gをアセト
ン5mlに溶解し、沃化ナトリウム0.37gを加えて浴温55℃
で3時間撹拌した。Specific rotation: ▲ [α] 22 D ▼ -31.8 ゜ (c = 4, CHCl 3 ) 3260, 1771, 1314, 1145 Mass spectral value: m / z 405 (M + ) (c) 1.0 g of the epoxy compound obtained in (b) was dissolved in 5 ml of acetone, and 0.37 g of sodium iodide was added thereto, and the bath temperature was 55%. ° C
For 3 hours.
反応液よりアセトンを留去し、残査をクロロホルムに
溶解して水洗後乾燥した。溶媒を留去して得られた油状
物を実施例1(a)と同様にカラムクロマトグラフイで
分離、精製すると、R体473mg(収率47.3%)及びS体4
76mg(収率47.6%)が得られた。Acetone was distilled off from the reaction solution, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and dried. The oil obtained by distilling off the solvent was separated and purified by column chromatography in the same manner as in Example 1 (a) to obtain 473 mg of the R-form (yield 47.3%) and the S-form 4
76 mg (47.6% yield) was obtained.
(S体) 比旋光度:▲〔α〕22 D▼−37.4゜(c=3.33、CHCl3) IR値:1(a)で得られたS体と同じ1 H−NMR値:1(a)で得られたS体と同じ マススペクトル値:m/z405(M+) (R体) 融点:125〜127℃ 比旋光度:▲〔α〕22 D▼−1.8゜(c=3.33、CHCl3) IR値:1(a)で得られたR体と同じ1 H−NMR値:1(a)で得られたR体と同じ マススペクトル値:m/z405(M+) 実施例4 (a) 3−(8−メトキシ−2H−1−ベンゾピラン)
カルボン酸15.0g、ジフエニルリン酸アジド20.0g及びト
リエチルアミン7.4gをt−ブチルアルコール170mlに加
え、浴温100℃で3時間還流した。(S-form) Specific rotation: ▲ [α] 22 D ▼ -37.4 ゜ (c = 3.33, CHCl 3 ) IR value: 1 H-NMR value: 1 (a) same as S-form obtained in (a) Mass spectrum value: m / z 405 (M + ) (R-form) Melting point: 125-127 ° C. Specific rotation: ▲ [α] 22 D ▼ -1.8 ゜ (c = 3.33, CHCl 3 ) IR value: the same 1 H-NMR value as the R-form obtained in 1 (a): the same as the R-form obtained in 1 (a) Mass spectrum value: m / z 405 (M + ) Example 4 ( a) 3- (8-methoxy-2H-1-benzopyran)
15.0 g of carboxylic acid, 20.0 g of diphenylphosphoric acid azide and 7.4 g of triethylamine were added to 170 ml of t-butyl alcohol, and the mixture was refluxed at a bath temperature of 100 ° C. for 3 hours.
反応液よりt−ブチルアルコールを減圧下で留去し、
残査をベンゼンに溶解して2N−水酸化ナトリウム水溶液
で2回、次いで飽和食塩水で2回洗浄した。溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイ(溶出
液:クロロホルム)で精製し、エーテル−n−ヘキサン
から再結晶すると、融点134〜136.5℃の3−(N−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)−8−メトキシ−2H−
1−ベンゾピラン15.2g(収率75.3%)が得られた。From the reaction solution, t-butyl alcohol was distilled off under reduced pressure.
The residue was dissolved in benzene and washed twice with a 2N aqueous solution of sodium hydroxide and then twice with a saturated saline solution. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) and recrystallized from ether-n-hexane to give 3- (Nt-m.p.
(Butyloxycarbonylamino) -8-methoxy-2H-
15.2 g (75.3% yield) of 1-benzopyran was obtained.
3331、1732 1.50(9H、s、−C(CH3)3) 3.86(3H、s、CH3O−) 4.80(2H、s、C2−2H) 6.02(1H、br.s、−NH−又はC4−H) 6.48(1H、br.s、−NH−又はC4−H) 6.58〜6.74(2H、m、C5−H及びC7−H) 6.84(1H、t、J=8Hz、C6−H) 元素分析値:C15H19NO4として C H N 計算値(%) 64.97 6.91 5.05 実測値(%) 64.94 6.84 5.03 (b) (a)で得られた3−アミノ化合物10.4gをテ
トラヒドロフラン45mlに溶解し、室温で6N−塩酸34mlを
加えて4時間撹拌した。 3331, 1732 1.50 (9H, s, -C ( CH 3) 3) 3.86 (3H, s, CH 3 O-) 4.80 (2H, s, C 2 -2H) 6.02 (1H, br.s, -NH- or C 4 -H) 6.48 (1H, br.s, -NH- or C 4 -H) 6.58~6.74 (2H, m, C 5 -H and C 7 -H) 6.84 (1H, t, J = 8Hz, C 6 -H) elemental analysis: C 15 C H N calcd H 19 NO 4 (percent) 64.97 6.91 5.05 Found (%) 64.94 6.84 5.03 (b) (a) obtained in 3-amino compound 10.4g It was dissolved in 45 ml of tetrahydrofuran, 34 ml of 6N hydrochloric acid was added at room temperature, and the mixture was stirred for 4 hours.
反応後、氷冷撹拌下に炭酸水素ナトリウムを少量ずつ
加えてpH7とし、ベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し
乾燥したのち溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ〔溶出液:ベンゼン−クロロホルム(2:
1)〕で精製し、ベンゼン−n−ヘキサンから再結晶す
ると融点78〜81℃の3,4−ジヒドロ−8−メトキシ−3
−オキソ−2H−1−ベンゾピラン5.1g(収率76.3%)が
得られた。After the reaction, sodium hydrogen carbonate was added little by little under ice-cooling and stirring to adjust the pH to 7, followed by extraction with benzene. The extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography [eluent: benzene-chloroform (2:
1)] and recrystallized from benzene-n-hexane to give 3,4-dihydro-8-methoxy-3 having a melting point of 78-81 ° C.
-Oxo-2H-1-benzopyran (5.1 g, yield 76.3%) was obtained.
1725 3.62(2H、s、C4−2H) 3.92(3H、s、CH3O−) 4.47(2H、s、C2−2H) 6.74(1H、d、J=8Hz、C5−H又はC7−H) 6.86(1H、d、J=8Hz、C5−H又はC7−H) 7.01(1H、t、J=8Hz、C6−H) 元素分析値:C10H10O3として C H 計算値(%) 67.41 5.66 実測値(%) 67.58 5.58 (c) (b)で得られた3−オキソ化合物3.0g及びド
ライイースト(商品名:スーパーカメリヤ、日清製粉社
製)15gを水120mlに加え、室温で4時間撹拌した。 1725 3.62 (2H, s, C 4 -2H) 3.92 (3H, s, CH 3 O-) 4.47 (2H, s, C 2 -2H) 6.74 (1H, d, J = 8Hz, C 5 -H or C 7 -H) 6.86 (1H, d, J = 8Hz, C 5 -H or C 7 -H) 7.01 (1H, t, J = 8Hz, C 6 -H) elemental analysis: C, as C 10 H 10 O 3 H Calculated value (%) 67.41 5.66 Actual value (%) 67.58 5.58 (c) 3.0 g of the 3-oxo compound obtained in (b) and 15 g of dry yeast (trade name: Super Camellia, manufactured by Nisshin Seifun KK) The mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
反応後に酢酸エチルを加えて10分間撹拌したのち過
し、液より酢酸エチル層を分取した。この溶液を飽和
食塩水で洗浄したのち乾燥して溶媒を留去した。得られ
た粗結晶をn−ヘキサンで洗浄し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイ〔溶出液:クロロホルム−メタノール
(30:1)〕で精製すると、無色結晶2.84g(収率93.6
%)が得られた。これを酢酸エチル−n−ヘキサンより
再結晶すると、融点100〜102℃の無色針状晶として、
(3R)−3−ヒドロキシ−8−メトキシ−3,4−ジヒド
ロ−2H−1−ベンゾピラン2.61g(収率86.0%)が得ら
れた。After the reaction, ethyl acetate was added, and the mixture was stirred for 10 minutes and passed through, and the ethyl acetate layer was separated from the liquid. The solution was washed with a saturated saline solution, dried, and the solvent was distilled off. The obtained crude crystals were washed with n-hexane and purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (30: 1)] to give 2.84 g of colorless crystals (yield 93.6 g).
%)was gotten. This was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give colorless needles having a melting point of 100 to 102 ° C.
2.61 g (86.0% yield) of (3R) -3-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran was obtained.
比旋光度:▲〔α〕22 D▼+15.0゜(c=4、CHCl3) IR値:実施例2(a)の化合物と同じ1 H−NMR値:実施例2(a)の化合物と同じ 光学純度:88.4%ee(3−メシルオキシ化合物に誘導後
キラル高速液体クロマトグラフイにより測定) 元素分析値:C10H12O3として C H 計算値(%) 66.65 6.71 実測値(%) 66.46 6.70 この化合物をさらに酢酸エチル−n−ヘキサンから再
結晶すると、回収率90%で光学純度91.6%eeのものが得
られた。Specific rotation: ▲ [α] 22 D ▼ + 15.0 ° (c = 4, CHCl 3 ) IR value: 1 H-NMR value same as the compound of Example 2 (a): Compound of Example 2 (a) Same as optical purity: 88.4% ee (measured by chiral high performance liquid chromatography after derivation to 3-mesyloxy compound) Elemental analysis: Calculated C H as C 10 H 12 O 3 (%) 66.65 6.71 Actual measurement (%) 66.46 6.70 This compound was further recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain a compound having an optical purity of 91.6% ee with a recovery of 90%.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 311/64 REGISTRY(STN) CA(STN)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Field surveyed (Int.Cl. 6 , DB name) C07D 311/64 REGISTRY (STN) CA (STN)
Claims (7)
基、Zは水素原子又は水酸基の保護基を示す)で表わさ
れる化合物をカラムクロマトグラフイに付して、3位の
配置がRである化合物とSである化合物を各々分取し、
次いでこれらの化合物のアシル基及び水酸基の保護基を
任意の順序で脱離することを特徴とする、(3R)−又は
(3S)−3,4−ジヒドロ−3,8−ジヒドロキシ−2H−1−
ベンゾピランの製造法。(1) General formula (Wherein A * represents an acyl group derived from an optically active amino acid, Z represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group), and the compound at the 3-position is R by column chromatography. A compound and a compound that is S are fractionated,
Then, the protecting groups for the acyl group and the hydroxyl group of these compounds are eliminated in an arbitrary order, and are characterized in that (3R)-or (3S) -3,4-dihydro-3,8-dihydroxy-2H-1. −
Method for producing benzopyran.
を保護したL−アラニン又はL−フエニルアラニンであ
る第1請求項に記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein the optically active amino acid that leads to A * is L-alanine or L-phenylalanine whose amino group is protected.
される化合物に、一般式 A*−OH (V) (式中A*は光学活性なアミノ酸より導かれるアシル基
を示す)で表わされる化合物又はそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を作用させ、こうして得られた式II
Iの化合物を用いることを特徴とする、第1請求項に記
載の方法。3. The general formula (Wherein Z represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group) represented by the general formula A * -OH (V) (where A * represents an acyl group derived from an optically active amino acid). Compound or its reactive derivative at the carboxyl group, and the thus obtained formula II
2. The method according to claim 1, wherein the compound of I is used.
される化合物に、一般式 A*−OH (V) (式中A*は光学活性なアミノ酸より導かれるアシル基
を示す)で表わされる化合物又はそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を作用させ、一般式 (式中の各記号は前記の意味を有する)で表わされる化
合物とし、これに過酸を作用させ、得られた一般式 (式中の各記号は前記の意味を有する)で表わされる化
合物に、ハロゲノアルカリ又は四級アンモニウムハライ
ドを作用させ、こうして得られた式IIIの化合物を用い
ることを特徴とする、第1請求項に記載の方法。4. General formula (Wherein Z represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group) represented by the general formula A * -OH (V) (where A * represents an acyl group derived from an optically active amino acid). Compound or its reactive derivative at the carboxyl group, (Each symbol in the formula has the same meaning as described above), which is reacted with peracid to obtain a compound represented by the general formula (1) a compound represented by the formula III, wherein a halogeno alkali or a quaternary ammonium halide is allowed to act on a compound represented by the formula (wherein each symbol has the above-mentioned meaning), and the compound of the formula III thus obtained is used. The method described in.
される化合物を酵母を用いて還元し、次いで必要に応じ
水酸基の保護基を脱離することを特徴とする、(3R)−
3,4−ジヒドロ−3,8−ジヒドロキシ−2H−1−ベンゾピ
ランの製造法。5. The general formula (Wherein Z represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group), using a yeast, and then, if necessary, removing the hydroxyl-protecting group. (3R)-
A method for producing 3,4-dihydro-3,8-dihydroxy-2H-1-benzopyran.
ことを特徴とする第5請求項に記載の方法。6. The method according to claim 5, wherein the reduction is carried out using baker's yeast in an aqueous medium.
される化合物を酸アジド化合物としたのち、一般式 Alk−OH (XI) (式中Alkは低級アルキル基を示す)で表わされる化合
物を作用させ、得られた一般式 (式中の各記号は前記の意味を有する)で表わされる化
合物を加水分解し、こうして得られた式IXの化合物を用
いることを特徴とする、第5請求項に記載の方法。7. The general formula A compound represented by the general formula Alk-OH (XI) (wherein, Alk represents a lower alkyl group) after a compound represented by the formula (Z represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group) is taken as an acid azide compound. And the resulting general formula The method according to claim 5, characterized in that the compound of the formula (IX) is hydrolyzed and the compound of the formula IX thus obtained is used.
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JP63170810A JP2802996B2 (en) | 1988-07-11 | 1988-07-11 | Production method of optically active compound |
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JPH0222272A JPH0222272A (en) | 1990-01-25 |
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US6077850A (en) | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
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1988
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Chem.Pharm.Bull.,33[7] (1985) P.2735−2742 |
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