JP2772070B2 - ホスホネート化合物及びその製造方法 - Google Patents

ホスホネート化合物及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、13−シス−レチノイン酸（アキュテイン
（Accutane:商品名））、レチン−Ａおよびベーターカ
ロチンをはじめとする様々な生理活性物質の前駆物質と
して利用できる新規のホスホネート化合物に関する。
〔従来の技術〕
本発明のホスホネート化合物は、２−メチル−４−
（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−２−ブテナールのようなシクロヘキセニル基含有
のＣ−14乃至Ｃ−16アルデヒドとメチレンビスホスホン
酸テトラエチルエステルのようなホスホン酸エステルと
の反応によって合成される。ベーターイオノンからビタ
ミンＡ酢酸塩を生成する方法は、ReifおよびGrassner
〔Chemie−Ing.Tech.，45,646−652（1973）〕に記載さ
れている。すなわち、下記の通りである。
同様に、PommerおよびKuhn〔Angew.Chem.，72,911（1
960）〕は、Reifらの合成方の過程で生成する下記の同
じベーターイオノンから誘導されたトリフェニルホスホ
ニウム塩からベーターカロチンを調製する方法を詳述し
ている。
〔発明が解決しようとする問題点〕 これら方法における欠点として、これら合成に必要な
トリフェニルホスフィン反応生成物が比較的高価であ
り、該諸反応の副産物であるPH3POが水溶性でないため
に、所望の生成物の分離が困難であったことが挙げられ
る。SurmatisとThommenは、Wittig型反応においてホス
ホネートを利用したベーターカロチンの調製法を詳述し
ている〔J.Org.Chem.，34,559（1969）〕。この方法の
必須の反応段階には、次に示したＣ−20ジブロモ化合物
と亜リン酸トリアルキルとの反応が含まれている。
SurmatisらのＣ−20ジブロモ化合物は、亜リン酸トリ
アルキルと反応させることが可能であるが、文献では構
造的に関連したＣ−15ハロゲン化物についての類似反応
は報告されていない。実際、該文献には１−ブロモ−３
−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−2,4−ペンタジエンが、室温では不
安定であることを実証している。〔Bull.Soc.Chim.Fr.,
Part II,746−750（1973）〕。
レチノイド中間物質およびベーターカロチンを調製す
る他の方法は、先行技術でもある、Bablerの米国特許第
4,175,204号;F.Frickel,“The Retinoid",M.B.Sporn,A.
B.RobertsおよびD.S.Goodman編著、Academic Press（Or
land,Florida,1984）,pp.77−145;およびR.S.H.Liuおよ
びA.E.Asato,Tetrahedron,40,1931−1969（1984）に示
されている。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明による新規なホスホネート化合物は下記の構造
式を有するものである。
構造式中、Ｒは４個までの炭素原子を有するアルキル
基、およびR1は３位のアルキル基がメチル、エチルある
いはプロピル基である３−アルキルペンタジエニル基で
ある。この３−アルキルペンタジエニル基中の２つの二
重結合は１、３位あるいは２、４位（共役）または１、
４位（非共役）にある。
本発明の化合物は、アルキルホスホン酸のエステルと
して系統的に命名されているものである。従って、R1が で、Ｒがエチル基であれば、この化合物は３−メチル
−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−2,4−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエ
ステルと命名される。R1が で、Ｒがイソプロピル基であれば、この化合物は３−
メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホスホン酸ジイ
ソプロピルエステルと命名される。
本発明の範囲にある他の化合物には次のものがある。
３−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−1,3−ペンタジエニルホスホン
酸ジエチルエステル； ３−エチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホスホン
酸ジエチルエステル； ３−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホスホン
酸ジメチルエステル； ３−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホスホン
酸ジプロピルエステル； ３−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホスホン
酸ジブチルエステル； ３−プロピル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−1,3−ペンタジエニルホスホ
ン酸ジエチルエステル；そして、 ３−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホスホン
酸ジイソプロピルエステルである。
生理活性物質の生成能力を有する、３−メチル−５−
（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−2,4−ペンタジエニルホスホン酸ジアルキルエス
テル類が、特に好ましい。
本発明の化合物は、下記の構造を有するＣ−14乃至Ｃ
−16アルデヒドの塩基促進反応によって生成される。
式中、R2は、 あるいは、 であり、またR3はメチル、エチルまたはプロピル基で
あり、下記の構造を有するメチレンビスホスホン酸エス
テルを伴う。
式中、それぞれのＲは同一あるいは別異の４個までの
炭素原子を有するアルキル基から構成されたグループか
ら選ばれた官能基である。好ましいアルデヒド類は、ベ
ーターイオノンから誘導されたＣ−14物質である。室温
におけるアルデヒドとビスホスホン酸エステルとの反応
は、１等量の塩基（例えば、第一族金属アルコキシドあ
るいは水素化ナトリウム）を含有する有機溶媒中で急速
（30分以内）に下記の反応段階を経て進む。
ここで、R1は先に定義したように３−アルキルペンタ
ジエニル基であり、ＲはC1乃至C4のアルキル基である。
ホスホネートエステル化合物は様々な有機溶媒に可溶で
あり、従来の方法によっても反応混合物から分離でき
る。収率は、一般に90％を超える。
極性および非極性の様々な有機溶媒が前記の反応で使
用できる。すなわち、これらにはベンゼン、ヘキサン、
シクロヘキサン、およびトルエンのような炭化水素類；
テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルのようなエ
ーテル類；エチルアルコール；ジメチルフォルムアミド
およびジメチルスルホキシドのような極性溶媒；あるい
は、このような有機溶媒の混合物が挙げられる。適当な
塩基としては、水素化ナトリウム、第一族金属アルコキ
シドおよびアルカリ金属炭酸塩がある。
前述したように、ペンタジエニル部分中の二重結合
は、1,3−;1,4−あるいは2,4−の位置にある。この1,3
−および1,4−化合物は第一族金属アルコキシド、すな
わち、KOC（CH3）３、NaOCH3あるいはNaOCH2CH3を、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）のような有機溶媒と共に用
いることによって、好ましい2,4−ペンタジエニルホス
ホネート化合物に異性化できる。
一般に、反応生成物が溶解する有機溶媒を上記２つの
反応段階（すなわち、ホスホネートエステルとその異性
化化合物の調製）に用いてもよい。共役酸のpKaが約８
以上の塩基は、上記の反応を促進するために使用でき
る。
ホスホネートエステルの合成に用いるアルデヒド反応
生成物〔例えば、２−メチル−４−（２′,6′,6′−ト
リメチル−１′−シクロヘキセン−１′−イル）−３−
ブテナール〕は公知の方法により調製できる。例えば、
このようなアルデヒドをベーターイオノンから合成する
方法は、O.Isler,et al.,Helv.Chim.Acta.，30,1911（1
947）;V.Ramamurthy,et al.,Tetrahedron，31,193（197
5）；あるいはM.Rosenberger,et al.,Helv.Chim.Act
a.，63,1665（1980）に示されている。
メチレンビスホスホン酸エーテル反応物は、B.Costis
ella,J.fur prakt.Chemie，324,537（1982）に示した方
法に従って、臭化メチレンと亜リン酸トリアルキル〔Ｐ
（OR）３〕とを反応させて下記のように調製することが
可能であり、この場合、メチレンビスホスホン酸テトラ
イソプロピルエステルの収率は73％であった。
本発明の化合物は、レチノイド類あるいはベーターカ
ロチンの合成に用いることができる。新規なホスホネー
ト化合物を用いた、３つの例を前頁と前々頁に示した。
〔実施例〕
以下に本発明の実施例を示した。具体的には、（ｉ）
本発明のホスホネート化合物を生成する際に用いられる
中間物質の調製（実施例１〜５）；（ii）代表的な新規
ホスホネート化合物の調製（実施例６〜11）；（iii）
生理活性物質を生成するために本発明の化合物と反応で
きる中間物質の調製（実施例12〜14）；および、（iv）
本発明の新規なホスホネート化合物を使用して得られる
生理活性物質の調製（実施例15〜17）について、さらに
詳細に例示した。
なお、以下の実施例は例示目的で開示されたものであ
り、これらの開示に基づいて本願発明が限定的に解釈さ
れるべきでないことは勿論である。
実施例1:メチレンビスホスホン酸テトラエチルエステル H.Grossらの提案した方法〔Journal fur prakt.Chemi
e，324,537（1982）〕に従って、ジブロモメタン4.00ml
（57.0mmoles）および亜リン酸トリエチル30ml（175mmo
les）の混合物を15分間にわたって、90℃まで徐々に温
めた。さらに、温度を90℃に保ったままで10分間置いた
後に、この混合物を160℃（外部バス温度）まで温め、
同温度でさらに15分間加熱し、この間に臭化メチルを該
反応混合物からゆっくりと蒸溜した。次に、過剰量の亜
リン酸トリエチルを反応フラスコから蒸溜し、続いて微
量のエチルホスホン酸ジエチルエステルを蒸溜で除去し
た。この時、所望の化合物は減圧下で、ビスホスホート
〔沸点145〜160℃（バス温度、0.25mm）〕として9.03g
（収率55％）が得られた。H.Grossらは大規模（ジブロ
モメタン150mmoles）な調製を行い、該化合物で70％の
収率を報告している。
実施例2:メチルビスホスホン酸テトライソプロピルエス
テル ジブロモメタン1.00ml（14.25mmoles）および亜リン
酸トリイソプロピル11.0ml（44.5mmoles）の混合物に対
して、実施例１に記載の方法と同様にして加熱を行っ
た。過剰量の亜リン酸トリイソプロピル、さらに微量の
イソプロピルホスホン酸ジイソプロピルエステルを減圧
下で蒸溜した後、蒸発的蒸溜〔バス温度:138〜152℃
（0.25mm）〕を行い、所望のビスホスホネート3.57g（7
3％の収率）が得られた。
実施例3:2−メチル−２−［２−（2,6,6−トリメチル−
１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル〕オキシラン （鉱物油中の60％分散液として保存された、DMSOの添
加前にヘキサンで該鉱物油を洗浄・除去した）水素化ナ
トリウム762mg（19.1mmoles）と無水ジメチルスルホキ
シド（DMSO）6.0mlとの混合物を、約45分間、バス温度6
5℃で大気中の湿度から保護しながら水素の発生が止む
まで加熱した。この混合物を室温まで冷却した後に、大
気中の湿度から保護し、氷食塩水バスで約−５℃に冷却
しながら無水DMSO:テトラヒドロフラン＝1:1（v/v）の1
2ml中に沃化トリメチルスルホニウム3.954g（19.38mmol
es）の撹拌スラリーに、10分間にわたって一滴ずつ加え
た。生じた灰色の懸濁液をさらに５分間撹拌した後、無
水テトラヒドロフラン3.00mlに溶解したベーターイオノ
ン1.42g（7.38mmoles）の溶液を急いで一滴ずつ加え
た。そして、この混合物を、約０℃で、２時間撹拌した
後、室温まで温めた。この生成物は、水1mlを加えられ
た後に、ペンタン50mlおよび10％塩化ナトリウム水溶液
100mlで希釈することにより反応物が急冷されて、分離
された。層の分離に続いて、有機層を10％塩化ナトリウ
ム水溶液（２×100ml）、水（１×100ml）、飽和食塩水
（１×100ml）の順で洗浄した。次に、この有機抽出物
は無水硫化ナトリウム上で乾燥してから濾過した。ペン
タンおよびテトラヒドロフランを減圧下での蒸溜により
除去することにより、所望のエポキシド1.52g（100％の
収率）が得られた。
実施例4:2−メチル−４−（2,6,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−３−ブテナール 実施例３に記載の方法で調製したエポキシド1.502g
（7.28mmoles）を無水エーテル6mlに溶解した溶液を、
５分間にわたって、10℃、大気中の湿度から保護しなが
ら臭化マグネシウム〔355mg（1.88mmoles）の1,2−ジブ
ロモメタンおよび48mg（1.98ミリグラム原子）のマグネ
シウム削り屑から用時調製したもの〕を無水エーテル3.
00mlに加えてできた撹拌懸濁液に一滴ずつ加えた。生成
した混合物をさらに５分間、−10℃で、撹拌した後に、
溶媒エーテル20mlで希釈した。この有機層を水15ml、食
塩水15mlの順で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥してから濾過した。減圧下での蒸溜によってエーテ
ルを除去することにより、所望のアルデヒド1.40g（93
％の収率）が得られた。この化合物の構造はNMR解析に
よって確認された〔δ9.69、ダブレット、Ｊ＝1.8Hz、C
HO;δ1.25、ダブレット、Ｊ＝7Hz、CHCH3〕。実施例３
および実施例４で用いた方法は、M.Rosenbergerらによ
って開発されたものである〔（Helv.Chim.Acta.，63,16
65（1980）〕。このアルデヒドの他の反応経路として、
O.Islerら、Helv.Chim.Acta.，30,1911（1974）に見る
ことができるが、これは後に、R.S.M.Liuら、Tetrahedr
on，31,193（1975）によって修正された。
実施例5:2−メチル−４−（2,6,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−２−ブテナール 実施例４に記載の方法で調製したアルデヒド920mg
（4.46mmoles）と、水0.05mlを含有するメチルアルコー
ル3.0mlに溶解した水酸化カリウム45mgからなるペレッ
ト状の混合物を35分間、20℃で大気中の湿度から保護し
ながら撹拌した。該混合物をペンテン：エーテル＝1:1
（v/v）の30mlで希釈し、続いて10％の塩化ナトリウム
水溶液25mlおよび飽和食塩水で洗浄して、生成物を分離
した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
続いて減圧下でのペンタンおよびエーテルの濾過ならび
に除去によって、異性化アルデヒド916mg（99.6％の収
率）が得られ、この化合物の構造の同一性はNMR解析に
よって確認された（δ9.45、シングレット、CHO）。
実施例6:3−メチル−５−（2,2,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−1,3−ペンタジエニルホス
ホン酸ジエチルエステル 実施例１に記載の方法で調製したメチレンビスホスホ
ン酸テトラエチルエーテル508mg（1.76mmoles）を、ベ
ンゼン2.5mlと無水硫酸テトラヒドロフラン（THF）1.5m
lに溶解した溶液を、（鉱物油中の60％分散液として保
存され、反応前にヘキサンで該鉱物油を洗浄・除去し
た）水素化ナトリウム69mg（1.7mmoles）とベンゼン1.0
mlの撹拌混合物に５分間にわたって、大気中の湿度から
保護しながら、外部冷却水浴の温度を15〜20℃に保って
ゆっくりと一滴ずつ加えた。この混合物をさらに15分間
撹拌した後に、実施例５に記載の方法で調製したアルデ
ヒド208mg（1.01mmole）をベンゼン2.5mlに溶解した溶
液を急いで一滴ずつ加えた。この混合物を室温で25分間
撹拌した後に、ペンタン：エーテル＝1:1（v/v）の20ml
で希釈し、過剰量のビスホスホネートを除去するため
に、1M水酸化ナトリウム水溶液：メチルアルコール＝7:
3（v/v）（２×40ml）の溶液、続いて飽和食塩水（20m
l）で洗浄した。次に、このときの有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、続いて濾過した。ペンタン、エ
ーテル、およびベンゼンを減圧下で蒸発することによ
り、所望のビニルホスホネート320mg（93％の収率）が
得られた。
実施例7:3−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−1,3−ペンタジエニルホス
ホン酸ジイソプロピルエステル このイライドは、実施例６に記載の方法に従い、実施
例２に従って生成したメチレンビスホスホン酸テトライ
ソプロピルエステル605mg（1.76mmoles）を60％水素化
ナトリウム69mg（1.7mmoles）と反応させて調製した。
次に、実施例５に従って生成した非飽和アルデヒド195m
g（0.95mmoles）を加え、この混合物を20℃で25分間撹
拌することにより同反応を完了させた。このときの生成
物をペンタン：エーテル混合物＝1:1（v/v）の20mlで希
釈し、過剰量のビスホスホネートを除去するために、1M
水酸化ナトリウム水溶液：メチルアルコール＝1:1（v/
v）（２×40ml）、飽和食塩水（20ml）の順に洗浄した
後に分離された。このときの有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し続いて濾過した。ペンタン、エーテル、
およびベンゼンを減圧下で蒸発することにより、所望の
ビニルホスホネート313mg（90％の収率）が得られた。
実施例8:3−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−1,4−ペンタジエニルホス
ホン酸ジエチルエステル この反応は、実施例６に記載の方法で行った。その
際、次の試薬を用いた。実施例１に記載の方法に従って
生成したメチレンビスホスホン酸テトラエチルエステル
2.96g（10.25mmoles）を、ベンゼン：無水硫酸テトラヒ
ドロフラン＝3:2（v/v）の20mlに溶解したもの;60％水
素化ナトリウム413mg（10.3mmoles）をベンゼン8.0mlに
溶解したもの；および、実施例４に記載の方法に従って
生成した非飽和アルデヒド1.204g（5.85mmoles）をベン
ゼン12.0mlに溶解したもの。実施例６に記載の方法によ
り生成物を分離することにより、所望のビニルホスホネ
ート1.901g（95.5％の収率）が得られた。
実施例9:3−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）−1,4−ペンタジエニルホス
ホン酸ジイソプロピルエステル この反応は、実施例７に記載の方法で行った。この
際、次の試薬を用いた。実施例２に従って生成したメチ
レンビスホスホン酸テトライソプロピルエステル303mg
（0.88mmoles）をベンゼン：無水テトラヒドロフラン＝
3:2（v/v）の2.5mlに溶解したもの;60％の水素化ナトリ
ウム36mg（0.90mmoles）をベンゼン1.0mlに溶解したも
の；および、実施例４に従って生成した非飽和アルデヒ
ド98g（0.47mmoles）をベンゼン1.5mlに溶解したもの。
実施例７に記載の方法により生成物を分離することによ
って、所望のビニルホスホネート104mg（60％の収率）
が得られた。
実施例10:3−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホ
スホン酸ジエチルエステル 実施例８に従って生成したビニルホスホネート（943m
g、2.77mmoles）および第３級ブトキサイド・カリウム9
9mg（0.88mmoles）を無水ジメチルスルホキシド（DMS
O）12mlに溶解して得た混合物を、20℃で80分間、大気
中の湿度から保護しながら撹拌した。このときの生成物
を、該反応混合物をエーテル100mlで希釈し、続いて120
ml単位の10％塩化ナトリウム水溶液（４×120ml）で洗
浄して分離した。次に、このときの有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過した。エーテルを減圧下で
蒸発・除去することで、所望のアリルホスホネート718m
g（76％の収率）が得られた。この化合物の構造はNMR解
析によって確認された〔δ2.75、ダブレットのダブレッ
ト、Ｊ＝8Hzおよび22Hz、CH2P〕。同様に、このアリル
ホスホネートは、実施例６に従って生成した３−メチル
−５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−1,3−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエ
ステルの異性化によっても調製できた。
実施例11:3−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホ
スホン酸ジイソプロピルエステル 実施例７に従って生成されたビニルホスホネート（30
8mg、0.84mmole）および第３級ブトキサイドカリウム88
mg（0.78mmole）を無水ジメチルスルホキシド4mlに溶解
して得た混合物を、20℃で、30分間、大気中の湿度から
保護しながら撹拌した。該生成物を実施例10に記載の方
法により分離することで、所望のアリルフォスホネート
238mg（77％の収率）が得られた。この後者の化合物は
また、実施例９に従って生成した３−メチル−５−（2,
6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−
1,4−ペンタジエニルホスホン酸の異性化ででも調製で
きた。
実施例12:2−ブテニル−1,4−ビスホスホン酸テトラエ
チルエステル トランス−1,4−ジクロロ−２−ブテン2.00ml（18.9m
moles）を亜リン酸トリエチル3.00ml（17.5mmoles）に
溶解した溶液を、25分間、約140℃（外部油浴温度）に
保った亜リン酸トリエチル5.00ml（29.2mmoles）が入っ
たフラスコにゆっくりと一滴ずつ加えた。この混合物
を、さらに12時間、140℃で加熱し、この間塩化エチル
を絶えずこの反応フラスコから蒸留した。この時点で外
部油浴温度を180℃まで上昇させて、残留している亜リ
ン酸トリエチルをできるだけ蒸溜した。減圧下の分別蒸
留により、所望の生成物ビスホスホネート5.40g（87.5
％の収率）、沸点161〜184℃（浴温度、0.25mm）が得ら
れた。
実施例13:1,1,8,8−テトラメトキシ−2,7−ジメチル−
2,4,6−オクタトリエン 実施例12に従って生成した２−ブテニル−1,4−ビス
ホスホン酸テトラエチルエステル312mg（0.95mmole）、
およびAldrich Chemical社から市販されているピルビン
アルデヒドジメチルアセタール0.25ml（2.07mmoles）
を、無水テトラヒドロフラン：ジメチルスルホキシド＝
12:1（v/v）の3.25mlに溶解した溶液に、大気中の湿度
から保護しながら外部氷水浴を用いて約５℃の温度に保
って、第３級ブトキサイドカリウム211mg（1.88mmole
s）を加えた。得られた混合物を次に、冷所で15分間撹
拌してから、室温にて７時間撹拌した。該混合物を、エ
ーテル：ペンタン＝1:1（v/v）の30mlで希釈し、続いて
有機層を10％塩化ナトリウム水溶液（３×30ml）で洗浄
することで生成物は分離された。次に、この有機層を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。揮発性の有機
溶媒を減圧下で蒸発・除去することにより、ビスアセタ
ール151mg（62％の収率）が得られた。
実施例14:2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジア
ール 実施例13に従って生成した1,1,8,8−テトラメトキシ
−2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエン150mg（0.585
mmole）を、氷酢酸：テトラヒドロフラン：水＝4:2:1
（v/v/v）の3.5mlに溶解した溶液を３時間、45℃（外部
油浴温度）で加熱した。該溶液を室温まで冷却した後
に、該混合物をエーテル：ジクロロメタン＝4:1（v/v）
の25mlで希釈し、さらに該有機層を飽和食塩水（２×25
ml）、飽和食塩水:1M水酸化ナトリウム水溶液＝4:1（v/
v）（２×25ml）、飽和食塩水（25ml）の順に洗浄する
ことで、生成物を分離した。次に、この有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。揮発性有機溶媒
を減圧下で蒸発・除去し、H.Pommerら、Agnew,Chem.,7
2,911（1960）の方法に従って、所望のビスアルデヒド8
6mg（90％の収率）を得た。
実施例15:ベーターカロチンの調製 実施例10に従って生成した３−メチル−５−（2,6,6
−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−2,4
−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエステル192mg
（0.564mmole）、および実施例14に従って生成した2,7
−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアール41mg（0.2
5mmole）を、無水テトラヒドロフラン：ジメチルスルホ
キシド＝8:1（v/v）の2.25mlに溶解した溶液に、大気中
の湿度から保護しながら外部氷水浴を用いて約５℃の温
度を保って、第３級ブトキサイドカリウム59mg（0.526m
mole）を加えた。次に、この混合物を冷所で15分間、さ
らに室温で3.5時間撹拌した。該混合物を、エーテル：
ジクロロメタン＝4:1（v/v）の25mlで希釈し、続いて該
有機層を25ml単位の10％塩化ナトリウム水溶液（３×25
ml）で洗浄し、生成物を分離した。次に、この有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。この揮発
性有機溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて未反応の出発原
料を除去するためにシリカゲルの小カラム（10ml、60〜
200mesh、ヘキサン：ベンゼン＝3:1（v/v）の40mlで溶
離）に通して濾過することにより、深紅の結晶82mg（61
％の収率）が得られ、この化合物はNMR解析によってベ
ーターカロチン、融点183〜185℃、と同定された。
実施例16:全−トランス−レチノイン酸エチルエステル R.W.Curleyら、J.Org.Chem.，51,256（1986）に記載
の方法に従って調製されたエチル−３−メチル−オキソ
ブテノアート57mg（0.40mmole）［この化合物の他の合
成法は、A.Guingantら、J.Org.Chem.，52,4788（1987）
に記載されており、また、この化合物はFluka Chemical
社、Ron Kon Koma,New York 11779から市販されてい
る］および実施例10に従って生成された３−メチル−５
−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−2,4−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエステ
ル132mg（0.388mmole）を、無水テトラヒドロフラン：
ジメチルスルホキシド＝6:1（v/v）の3.5mlに溶解して
得た溶液に、大気中の湿度から保護しながら氷浴を用い
て約５℃に温度を保ちながら、第３級ブトキシドカリウ
ム43mg（0.38mmole）を加えた。次に、この混合物を冷
所で10分間、さらに室温で６時間撹拌した。該混合物を
ペンタン：エーテル＝1:1（v/v）の30mlで希釈し、続い
て該有機層を30ml単位の10％塩化ナトリウム水溶液（３
×30ml）で洗浄して、生成物を分離した。次に、このと
きの有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
た。揮発性有機溶媒を減圧下で蒸発し、続いて未反応の
出発原料を除去するためにシリカゲルの小カラム（15m
l、60〜200mesh、ヘキサン−４％−エーテルの75mlで溶
離）に通して濾過して除去し、高周波（300MHz）NMRに
より全トランス立体異性体が優勢と占めていることが確
認されたレチノイン酸エチル76mg（61％の収率）が得ら
れた。この生成物は、δ2.37、2.02および1.73に同一強
度の３つの幅広いシングレット（３つのビニルメチル
基）を特徴としていた。レチノイドの分光光度的性質の
表については、R.S.H.Liuら、Terrahedran，40,1931〜1
969（1984）を参照されたい。レチノイン酸エチルはま
た、実施例11に従って生成された３−メチル−４−オキ
ソブテノエート、および３−メチル−５−（2,6,6−ト
リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−2,4−ペ
ンタジエニルホスホン酸ジイソプロピルエステルからも
同様の操作で調製できた。
実施例17:13−シス−レチノイン酸 実施例10に従って生成した３−メチル−５−（2,6,6
−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−2,4
−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエステル88mg（0.
258mmole）およびG.Pattedenら、J.Chem.Soc.（Ｃ）,19
84（1968）に従って調製した（他の合成法は、C.G.Werm
uthら、J.Org.Chem.，46,4889（1981）に記載されてい
る）５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（5H）フラノン
37mg（0.324mmole）を、無水テトラヒドロフラン：ジメ
チルスルホキシド＝8:1（v/v）の2.25mlに溶解した溶液
を、大気中の湿度から保護しながら氷水浴を用いて約５
℃の温度を保って、第３級ブトキサイドカリウム64mg
（0.57mmole）を加えた。次に、この混合物を冷所で15
分間、続いて室温で3.5時間撹拌した。該混合物に、2M
塩酸0.50mlを加えて酸性化した後に、これをエーテル：
ジクロロメタン＝4:1（v/v）の25mlで希釈した。このと
きの有機層は、10％塩化ナトリウム水溶液（２×25m
l）、水（１×25ml）、飽和食塩水（１×25ml）の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しながら、濾過
した。揮発性有機溶媒を減圧下で蒸発・除去し、続いて
未反応の出発原料を除去するためにシリカゲルの小カラ
ム（6ml、40〜140mesh、ペンタン−20％エーテル25mlで
溶離）に通して濾過することにより、橙色の結晶44mg
（57％の収率）が得られた。この化合物はCDCl3溶液を
用いたNMR解析により、立体異性体の混合物であること
が確認された。この圧倒的多数の立体異性体（該混合物
の約75〜80％）は、（Ｊ＝15Hzで）δ7.81にダブレット
（Ｃ−12に結合したビニル水素）、δ5.68に幅広いシン
グレット（Ｃ−14に結合したビニル水素）、δ2.11に幅
広いシングレット（Ｃ−13に結合したCH3）を特徴とし
ていた。Pattendenら〔J.Chem.Soc.,C.,1984〜1997（19
68）〕によって報告されたNMRのデータを様々なレチノ
イン酸の立体異性体について比較したとき、この主たる
成分が13−シス−レチノイン酸であることが実証され
た。該生成物中の他の（少数）成分は、δ5.82（Ｃ−14
に結合したビニル水素）ならびにδ2.37（Ｃ−13に結合
したCH3）に幅広いシングレットを、また全−トランス
−レチノイン酸の吸収特性を示していた。

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式 を有するホスホネート化合物であって、前記構造式中、
    Ｒは４個までの炭素原子を有するアルキル基であり、お
    よびR1は、 からなるグループから選択された構造を有する、ことを
    特徴とするホスホネート化合物。
  2. 【請求項２】前記ホスホネート化合物が、３−メチル−
    ５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
    イル）−1,3−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエス
    テルである請求項１に記載のホスホネート化合物。
  3. 【請求項３】前記ホスホネート化合物が、３−メチル−
    ５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
    イル）−1,3−ペンタジエニルホスホン酸ジイソプロピ
    ルエステルである請求項１に記載のホスホネート化合
    物。
  4. 【請求項４】前記ホスホネート化合物が、３−メチル−
    ５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
    イル）−1,4−ペンタジエニルホスホン酸ジエチルエス
    テルである請求項１に記載のホスホネート化合物。
  5. 【請求項５】前記ホスホネート化合物が、３−メチル−
    ５−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
    イル）−1,4−ペンタジエニルホスホン酸ジイソプロピ
    ルエステルである請求項１に記載のホスホネート化合
    物。
  6. 【請求項６】ホスホネートエステルの製造方法であっ
    て、以下の工程、すなわち； （Ａ）以下の有機溶媒中、すなわち、 （ｉ）構造式 を有するアルデヒドであって、 前記構造式中、R2は、 であり、及びR3は、メチル、エチルあるいはプロピル基
    であり； （ii）構造式 を有するメチレンビスホスホン酸エステルであって、 前記構造式中、Ｒは同一または別異の４個までの炭素原
    子を有するアルキル基であり；および （iii）少なくとも１等量の塩基、 にて反応混合物を生成させ、および （Ｂ）前記反応混合物からホスホネートエステルを分離
    する、 工程を含むことを特徴とするホスホネートエステルの製
    造方法。
  7. 【請求項７】前記アルデヒドが、 からなるグループから選択された構造を有するアルデヒ
    ドである請求項６に記載の製造方法。
  8. 【請求項８】前記メチレンビスホスホン酸エステルが、
    メチレンビスホスホン酸テトライソプロピルエステルで
    ある請求項７に記載の製造方法。
  9. 【請求項９】３−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−
    １−シクロヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニ
    ルホスホン酸ジアルキルエステルの製造方法であって、
    以下の工程、すなわち； （Ａ）以下の有機溶媒中、すなわち、 （ｉ）構造式 からなるグループから選択された構造を有するＣ−14ア
    ルデヒド； （ii）構造式 を有するメチレンビスホスホン酸エステル；および （iii）少なくとも１等量の塩基、にて第一反応混合物
    を生成し、 （Ｂ）前記第一反応混合物からペンタジエニルホスホン
    酸ジアルキルエステル中間物質を分離し、 （Ｃ）以下の物質、すなわち、 （ｉ）工程Ｂで得られたジアルキルエステル、 （ii）有機溶媒、および、 （iii）塩基性触媒、を含む第二反応混合物を生成し、
    および、 （Ｄ）前記第二反応混合物から３−メチル−５−（2,6,
    6−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−2,4
    −ペンタジエニルホスホン酸ジアルキルエステルを分離
    する、 工程を含むことを特徴とする３−メチル−５−（2,6,6
    −トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−2,4
    −ペンタジエニルホスホン酸ジアルキルエステルの製造
    方法。
  10. 【請求項１０】ベーターカロチンの製造方法であって、
    以下の工程、すなわち； （Ａ）以下の有機溶媒、すなわち、 （ｉ）３−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シ
    クロヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホス
    ホン酸ジアルキルエステル、 （ii）塩基、および、 （iii）2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアー
    ル、にて反応混合物を生成し、および、 （Ｂ）ベーターカロチンを前記反応混合物から分離す
    る、 工程を含むことを特徴とするベーターカロチンの製造方
    法。
  11. 【請求項１１】全−トランス−レチノイン酸のアルキル
    エステルの製造方法であって、以下の工程、すなわち、 （Ａ）以下の有機溶媒、すなわち、 （ｉ）３−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シ
    クロヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホス
    ホン酸ジアルキルエステル、 （ii）塩基、および、 （iii）構造式 を有するアルデヒドであって、 前記構造式中、Ｒは４個までの炭素原子を有するアルキ
    ル基であるアルデヒドにて反応混合物を生成し、および （Ｂ）前記反応混合物からレチノイン酸のアルキルエス
    テルを分離する、 工程を含むことを特徴とする全−トランス−レチノイン
    酸のアルキルエステルの製造方法。
  12. 【請求項１２】13−シス−レチノイン酸の製造方法であ
    って、以下の工程、すなわち； （Ａ）以下の有機溶媒、すなわち、 （ｉ）３−メチル−５−（2,6,6−トリメチル−１−シ
    クロヘキセン−１−イル）−2,4−ペンタジエニルホス
    ホン酸ジアルキルエステル、 （ii）塩基、および、 （iii）５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（5H）フラ
    ノン、 にて反応混合物を生成し、および （Ｂ）前記反応混合物から13−シス−レチノイン酸を分
    離する、 工程を含むことを特徴とする13−シス−レチノイン酸の
    製造方法。
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