JP2763214B2 - Method for producing L-proline derivative - Google Patents
Method for producing L-proline derivativeInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なN-(D−α−
アルキル−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリンの
工業的に効率のよい製造法に関する。The present invention relates to an optically active N- (D-α-
The present invention relates to an industrially efficient method for producing alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline.
【０００２】[0002]
【従来の技術】次式（II）：2. Description of the Related Art The following equation (II):
【０００３】 [0003]
【０００４】(式中、R2は低級アルキル基を表す。)で示
される光学活性なN-(D−α−アルキル−β−メルカプト
プロピオニル)-L-プロリンは、M.A. Ondetti 等により
合成されたものであり、そのうちR2がメチル基である化
合物、即ちN-(D−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル)-L-プロリン (一般名: カプトプリル) は、アンジ
オテンシン変換酵素阻害作用に基づく抗高血圧作用を示
し、血圧降下剤として極めて有用であることが見出され
ているものである(Biochemistry,16,5487(1977))。An optically active N- (D-α-alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline represented by the formula (wherein R 2 represents a lower alkyl group) was synthesized by MA Ondetti et al. Wherein R 2 is a methyl group, i.e., N- (D-α-methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline (generic name: captopril) is an anti-hypertensive drug based on angiotensin converting enzyme inhibitory action. It has an effect and has been found to be extremely useful as a hypotensive agent (Biochemistry, 16 , 5487 (1977)).
【０００５】従来、N-(D−α−アルキル−β−メルカプ
トプロピオニル)-L-プロリン (II)の製造法としては、
脱酸縮合剤の存在下、D −α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライドとL-プロリンを縮合させ、N-(D
−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロ
リンを合成、単離精製した後、脱アシル化することによ
り、目的とするN-(D−α−アルキル−β−メルカプトプ
ロピオニル)-L-プロリンを得る方法 (特開昭56-18958
号) などが知られている。Heretofore, N- (D-α-alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline (II) has been prepared by the following method.
In the presence of a deacidifying condensing agent, D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide is condensed with L-proline, and N- (D
-Α-alkyl-β-acylthiopropionyl) -L-proline is synthesized, isolated and purified, and then deacylated to obtain the desired N- (D-α-alkyl-β-mercaptopropionyl) -L -Method for obtaining proline (JP-A-56-18958)
No.) are known.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
方法は、いったんN-(D−α−アルキル−β−アシルチオ
プロピオニル)-L-プロリンを単離、精製するために有機
溶剤を使用して目的物を抽出するのであるが、そのため
大量の抽出溶剤を必要とすること、及び抽出操作ロスに
よる不経済性がその欠点として挙げられる。更に、脱ア
シル化工程において、記載された方法は、pHをコントロ
ールするものでないために、反応を完結するのに長時間
を要し、その上、副反応による目的物以外の副生物を生
成せしめるため、工業的に有利な方法とはいい難い。However, the conventional method uses an organic solvent once to isolate and purify N- (D-α-alkyl-β-acylthiopropionyl) -L-proline. The target product is extracted, but the drawback is that it requires a large amount of extraction solvent, and the uneconomical cost due to the loss of the extraction operation. Furthermore, in the deacylation step, the described method does not control the pH, so that it takes a long time to complete the reaction, and furthermore, it produces by-products other than the target product by side reactions. Therefore, it is difficult to say that this is an industrially advantageous method.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者等は、N-(D-α
−アルキル−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリン
（II）の製造法において、従来問題となっていたN-(D-
α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロリ
ンを単離、精製するために大量の抽出溶剤を必要とする
こと及び抽出操作に係わる目的物のロスを回避し得る手
段について種々検討した結果、D-α−アルキル−β−ア
シルチオプロピオン酸ハライドを、L-プロリンと脱酸縮
合剤を含む塩基性水性媒体中に加え、反応させた後、N-
(D-α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プ
ロリンを分離することなく、引き続きアルカリ条件下で
脱アシル化反応を継続しても、未反応物質等の夾雑物質
による副反応は生じず高収率でN-(D-α−アルキル−β
−メルカプトプロピオニル)-L-プロリン（II）を生成す
ることを見い出し本発明を完成させた。Means for Solving the Problems The present inventors have proposed N- (D-α
-Alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline (II) in the process for producing N- (D-
The results of various studies on the necessity of using a large amount of extraction solvent for isolating and purifying (α-alkyl-β-acylthiopropionyl) -L-proline and means for avoiding the loss of the target substance involved in the extraction operation , D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide is added to a basic aqueous medium containing L-proline and a deacidifying condensing agent and reacted, and then N-
Without separation of (D-α-alkyl-β-acylthiopropionyl) -L-proline, subsequently under alkaline conditions
Even if the deacylation reaction is continued, N- (D-α-alkyl-β
-Mercaptopropionyl) -L-proline (II) was produced and the present invention was completed.
【０００８】即ち、本発明の製造法は、次式（Ｉ）：That is, the production method of the present invention comprises the following formula (I):
【０００９】 [0009]
【００１０】（式中、R1はアシル基を表し、R2は低級ア
ルキル基を表し、X はハロゲン原子を表す。)で示され
るD-α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハライ
ドと次式：(Wherein, R 1 represents an acyl group, R 2 represents a lower alkyl group, and X represents a halogen atom) and a D-α-alkyl-β-acylthiopropionic halide represented by the following formula: formula:
【００１１】 [0011]
【００１２】で示されるL-プロリンから次式（II）:From L-proline represented by the following formula (II):
【００１３】 [0013]
【００１４】（式中、R2は前記と同義である。）で示さ
れるL-プロリン誘導体を製造する方法において、前記式
（Ｉ）で示されるD-α−アルキル−β−アシルチオプロ
ピオン酸ハライドを、L-プロリンと脱酸縮合剤を含む塩
基性水性媒体中に加え、アミド化物を生成せしめた後、
引き続き一定のアルカリ条件下に維持しつつ脱アシル化
反応を継続し、該反応終了液から前記式（II）で示され
るL-プロリン誘導体を得ることを特徴とするものであ
る。(Wherein R 2 has the same meaning as described above). In the method for producing an L-proline derivative represented by the formula (I), a D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid represented by the above formula (I) is used. After adding the halide to a basic aqueous medium containing L-proline and a deacidifying condensing agent to form an amidate,
Subsequently, the deacylation reaction is continued while maintaining under a constant alkaline condition, and an L-proline derivative represented by the above formula (II) is obtained from the reaction-terminated liquid.
【００１５】前記式 (Ｉ) においてR1で表されるアシル
基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基等の
炭素数２〜７のアルカノイル基、非置換の、又は低級ア
ルキル基もしくはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されたベンゾイル基
等のアロイル基が挙げられる。また、R2で表される低級
アルキル基とは、炭素数１〜７の直鎖状又は分枝状のア
ルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基が挙げられる。In the above formula (I), the acyl group represented by R 1 is, for example, an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms such as an acetyl group or a propionyl group, an unsubstituted or lower alkyl group or a halogen atom ( And an aroyl group such as a benzoyl group substituted with a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. The lower alkyl group represented by R 2 is a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
【００１６】前記式 (Ｉ) において Xで表されるハロゲ
ン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子が挙げられる。本発明において原料として用いる前記
式 (Ｉ) で示される酸ハライドは、公知化合物であり、
例えば、特開平1-222798号公報記載の方法により得られ
る対応するカルボン酸を、常法により、無機酸ハライ
ド、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リ
ン、三臭化リン; スルホン酸ハライド、例えば塩化メシ
ル、塩化トシル; アルキル炭酸ハライド、例えばクロロ
炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル; 等のハロゲン化剤
で処理することにより製造することができる。In the formula (I), examples of the halogen atom represented by X include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. The acid halide represented by the formula (I) used as a raw material in the present invention is a known compound,
For example, the corresponding carboxylic acid obtained by the method described in JP-A 1-222798, by a conventional method, an inorganic acid halide, for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide; sulfonic acid halide, For example, it can be produced by treating with a halogenating agent such as mesyl chloride and tosyl chloride; an alkyl carbonate halide such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate.
【００１７】本発明の製造法において、酸ハライド
(Ｉ) とL-プロリンとの縮合反応は反応を円滑に進行さ
せるべく水性媒体の共存下で実施することが好ましい。
水性媒体としては、水、又は水と有機溶媒の混合物が用
いられる。用いうる有機溶媒としては、一般式 (Ｉ) で
示される酸ハライドに反応性を示さないものが好都合で
あり、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類; アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類; ベンゼン、トルエン等の炭化水素
類; ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭
化水素類; ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N-メチルピロリド
ン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。In the production method of the present invention, the acid halide
The condensation reaction between (I) and L-proline is preferably carried out in the coexistence of an aqueous medium so that the reaction proceeds smoothly.
As the aqueous medium, water or a mixture of water and an organic solvent is used. As the organic solvent which can be used, those which do not show reactivity to the acid halide represented by the general formula (I) are convenient, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; benzene And hydrocarbons such as toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; and aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide and N-methylpyrrolidone.
【００１８】好適に用いられる脱酸縮合剤としては、無
機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等又
は有機塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジメチルア
ニリン、N,N-ジメチルベンジルアミン等が挙げられる。
反応温度は、通常50℃以下、好ましくは−20℃〜40℃で
ある。The deacidifying condensing agent preferably used is an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate or the like, or an organic base such as triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine and the like.
The reaction temperature is generally 50C or lower, preferably -20C to 40C.
【００１９】反応方法は、限定されるものではないが、
脱酸縮合剤を含むL-プロリン溶液にD-α−アルキル−β
−アシルチオプロピオン酸ハライド (Ｉ) を、40℃以
下、状況によっては冷却下に加え反応させることが、副
生物の抑制に有効である。また、通常、反応の進行にと
もなってpHは低下するが、反応系に塩基を添加するなど
して、pHを９〜10に維持することが好ましい。反応時間
は、通常10分から10時間、好ましくは２〜４時間であ
る。Although the reaction method is not limited,
D-α-alkyl-β is added to the L-proline solution containing the deacidifying condensing agent.
Addition and reaction of acylthiopropionic halide (I) at a temperature of 40 ° C. or lower, and in some cases under cooling, is effective for suppressing by-products. In addition, although the pH usually decreases as the reaction proceeds, it is preferable to maintain the pH at 9 to 10 by adding a base to the reaction system. The reaction time is generally 10 minutes to 10 hours, preferably 2 to 4 hours.
【００２０】次に、酸ハライド（Ｉ）とL-プロリンを反
応させた反応液からは、通常の方法によりN-(D−α−ア
ルキル−β−アシルチオプロピオニル)-L-プロリンを単
離、精製できるが、本発明の製造法においては、該化合
物を単離することなく、同一反応器内で該反応液を引き
続きアルカリ条件下で処理して脱アシル化反応を行う。Next, N- (D-α-alkyl-β-acylthiopropionyl) -L-proline was isolated from the reaction solution obtained by reacting the acid halide (I) with L-proline by a conventional method. In the production method of the present invention, the reaction solution is successively treated in the same reactor under an alkaline condition to carry out a deacylation reaction without isolation of the compound.
【００２１】脱アシル化の条件としては、一般には酸性
条件又は塩基性条件による反応を挙げることができ、酸
性条件反応で用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、p-
トルエンスルホン酸等が、塩基性条件反応で用いる塩基
としてはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸
化物、炭酸アルカリ金属、アンモニア等が挙げられる
が、本発明のように同一反応器内で連続的に反応を行う
場合には、縮合工程で塩基性の脱酸縮合剤を使用してい
る関係上、脱アシル化工程でも塩基性条件による反応を
行うことが必要となる。反応溶媒としては、水、又は水
と有機溶媒の混合物が用いられるが、縮合工程で用いら
れた溶媒系をそのまま利用するのが好ましい。The deacylation conditions generally include a reaction under an acidic condition or a basic condition. As the acid used in the acidic condition reaction, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-
Toluenesulfonic acid and the like, as the base used in the basic condition reaction, include an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal carbonate, ammonia and the like, but in the same reactor as in the present invention. When the reaction is carried out continuously, it is necessary to carry out the reaction under basic conditions even in the deacylation step, since a basic deacidification condensing agent is used in the condensation step. Water or a mixture of water and an organic solvent is used as the reaction solvent, but it is preferable to use the solvent system used in the condensation step as it is.
【００２２】脱アシル化反応は、アルカリ条件下で反応
温度を10℃以上にすれば容易に進行するが、反応時間短
縮のためには20℃以上にすることが好ましくpHが7.5〜1
0の範囲では40〜60℃に、pHが10〜12の範囲では40〜50
℃に加熱するのが特に好ましい。通常、反応の進行にと
もなってpHが低下するが、反応系に塩基を添加するなど
して所定のpHに維持することが副生物の抑制に有効であ
る。反応時間は、通常10分から10時間、好ましくは２〜
４時間である。The deacylation reaction proceeds easily when the reaction temperature is raised to 10 ° C. or higher under alkaline conditions. However, the reaction is preferably performed at 20 ° C. or higher for shortening the reaction time, and the pH is preferably 7.5 to 1 ° C.
40 to 60 ° C in the range of 0, 40 to 50 in the range of pH 10 to 12.
It is particularly preferred to heat to ° C. Usually, the pH decreases with the progress of the reaction, but maintaining the pH at a predetermined value by adding a base to the reaction system is effective for suppressing by-products. The reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 2 to 10 hours.
4 hours.
【００２３】一方、pHが12以上の強アルカリ領域のpHで
あれば、反応温度が10℃以下でも脱アシル化反応は進行
するが、10℃以上にすれば反応時間を短縮することがで
きる。また、脱アシル化の反応は、窒素ガス、ヘリウム
ガス、アルゴンガス等の不活性ガスの気流下に行うこと
が好ましい。On the other hand, if the pH is in a strong alkaline region of 12 or more, the deacylation reaction proceeds even at a reaction temperature of 10 ° C. or less, but if it is 10 ° C. or more, the reaction time can be shortened. In addition, the deacylation reaction is preferably performed in a stream of an inert gas such as a nitrogen gas, a helium gas, and an argon gas.
【００２４】反応終了液は、反応系に鉱酸を加えるなど
して、反応液を酸性化し、生成したN-(D−α−アルキル
−β−メルカプトプロピオニル)-L-プロリンを、ジクロ
ルメタン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、脱水後、
減圧乾固又は再結晶を行うことにより目的物を単離、採
取できる。The reaction mixture is acidified by, for example, adding a mineral acid to the reaction system, and the N- (D-α-alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline formed is converted into dichloromethane, acetic acid and the like. After extraction with an organic solvent such as ethyl and dehydration,
The desired product can be isolated and collected by drying under reduced pressure or recrystallization.
【００２５】[0025]
【実施例】以下、実施例、比較例により本発明を更に詳
細に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples and Comparative Examples, which do not limit the scope of the present invention.
【００２６】[0026]
【実施例１】Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピ
オン酸250g（〔α〕D, 25-56.3°(C=2.0クロロホルム))
及びDMF1mlを加えた溶液に室温攪拌下、塩化チオニル20
5gを約１時間で加え、室温にて一夜反応させた後、減圧
下蒸留し、Ｄ−α−メチル−β−アセチルチオプロピオ
ン酸クロリド249.5g(bp 81〜82℃/6mmHg) を得た。Example 1 250 g of D-α-methyl-β-acetylthiopropionic acid ([α] D, 25 -56.3 ° (C = 2.0 chloroform))
And 1 ml of DMF were added to the solution with stirring at room temperature while thionyl chloride 20 was added.
5 g was added in about 1 hour, the mixture was reacted at room temperature overnight, and then distilled under reduced pressure to obtain 249.5 g of D-α-methyl-β-acetylthiopropionic acid chloride (bp 81 to 82 ° C./6 mmHg).
【００２７】1N水酸化ナトリウム水溶液 110mlにL-プロ
リン6.9gを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷却し10
℃以下で上記反応にて得たＤ−α−メチル−β−アセチ
ルチオプロピオン酸クロリド9.0gを滴下した。滴下終了
後、室温にてpHが９〜10になるように調整しながら３時
間反応させた。なお、反応は窒素気流下で行った。更
に、この反応液を氷水にて冷却し10℃以下で5N水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、室温にてpHが13になるように調
整しながら３時間反応させた。反応後、濃塩酸にてpHを
２以下とし、ジクロルメタンにて抽出し、溶媒留去後、
10.4ｇの油状物を得た。この油状物の高速液体クロマト
グラフィー分析により目的とするＮ−（Ｄ−α−メチル
−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンのモル
収率は78.4％であった。6.9 g of L-proline was added to and dissolved in 110 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and this solution was cooled with ice water to obtain a solution.
At a temperature of not more than ° C, 9.0 g of D-α-methyl-β-acetylthiopropionic chloride obtained by the above reaction was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at room temperature for 3 hours while adjusting the pH to 9 to 10. The reaction was performed under a nitrogen stream. Further, the reaction solution was cooled with ice water, a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added at 10 ° C. or lower, and the mixture was reacted at room temperature for 3 hours while adjusting the pH to 13. After the reaction, the pH was adjusted to 2 or less with concentrated hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the solvent was distilled off.
10.4 g of an oil was obtained. The high-performance liquid chromatography analysis of this oil showed that the molar yield of the target N- (D-α-methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline was 78.4%.
【００２８】[0028]
【実施例２】1N水酸化ナトリウム水溶液 110mlにL-プロ
リン6.9gを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷却し10
℃以下で実施例１の反応にて得たＤ−α−メチル−β−
アセチルチオプロピオン酸クロリド9.0gを滴下した。滴
下終了後、室温にてpHが９〜10になるように調整しなが
ら３時間反応させた。なお、反応は窒素気流下で行っ
た。更に、この反応液を、pH９〜10のままで窒素気流下
で温水浴で反応液の温度を50℃まで上昇させた。反応液
温度上昇につれて反応液のpHが低下し始めたので５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを９〜10に維持しつ
つ、脱アシル化反応を３時間行った。反応後、濃塩酸に
てpHを２以下とし、ジクロルメタンにて摘出し、溶媒留
去後10.2ｇの油状物を得た。この油状物の高速液体クロ
マトグラフィー分析により目的とするＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの
モル収率は79.8％であった。Example 2 6.9 g of L-proline was added to and dissolved in 110 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and the solution was cooled with ice water to obtain a solution.
D-α-methyl-β- obtained in the reaction of Example 1 below
9.0 g of acetylthiopropionic chloride was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at room temperature for 3 hours while adjusting the pH to 9 to 10. The reaction was performed under a nitrogen stream. Further, the temperature of the reaction solution was raised to 50 ° C. in a warm water bath under a nitrogen stream while maintaining the pH at 9 to 10. Since the pH of the reaction solution began to decrease as the temperature of the reaction solution increased, the deacylation reaction was performed for 3 hours while maintaining the pH at 9 to 10 by adding a 5N aqueous sodium hydroxide solution. After the reaction, the pH was adjusted to 2 or less with concentrated hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the solvent was distilled off to obtain 10.2 g of an oil. The high-performance liquid chromatography analysis of this oil showed that the target N- (D-α-methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline had a molar yield of 79.8%.
【００２９】[0029]
【比較例１】１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液110mlにＬ−
プロリン6.9ｇを加え溶解させ、この溶液を氷水にて冷
却し10℃以下で実施例１の反応にて得たＤ−α−メチル
−β−アセチルチオプロピオン酸クロリド9.0ｇを滴下
した。滴下終了後、常温にてpHが９〜10になるように調
整しながら３時間反応させた。なお、反応は窒素気流下
で行った。反応後、濃塩酸にてpHを２以下とし、酢酸エ
チルで抽出、乾燥、濾過後、酢酸エチル摘出層を濃縮
し、10.4ｇの油状物を得た。この油状物の高速液体クロ
マトグラフィー分析により目的とするＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−アセチルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
のモル収率は64.4％であった。更にこの油状物を精製す
ることなく５Ｎ水酸化ナトリウム20mlに氷冷下溶解し、
室温にてpHが13になるように調整しながら３時間反応さ
せた。反応後、濃塩酸にてpHを２以下とし、ジクロルメ
タンにて抽出し、溶媒留去後7.8ｇの油状物を得た。こ
の油状物の高速液体クロマトグラフィー分析により目的
とするＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンのモル収率は57.2％であった。[Comparative Example 1] L-
6.9 g of proline was added and dissolved, and this solution was cooled with ice water, and 9.0 g of D-α-methyl-β-acetylthiopropionic acid chloride obtained by the reaction of Example 1 was added dropwise at 10 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the reaction was carried out at room temperature for 3 hours while adjusting the pH to 9 to 10. The reaction was performed under a nitrogen stream. After the reaction, the pH was adjusted to 2 or less with concentrated hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried, and filtered. The extracted layer of ethyl acetate was concentrated to obtain 10.4 g of an oily substance. The high-performance liquid chromatography analysis of this oil showed that the molar yield of the target N- (D-α-methyl-β-acetylthiopropionyl) -L-proline was 64.4%. The oily substance was further dissolved in 20 ml of 5N sodium hydroxide under ice-cooling without purification.
The reaction was carried out at room temperature for 3 hours while adjusting the pH to 13. After the reaction, the pH was adjusted to 2 or less with concentrated hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the solvent was distilled off to obtain 7.8 g of an oily substance. High-performance liquid chromatography analysis of this oily substance revealed that the target N- (D-α-methyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline had a molar yield of 57.2%.
【００３０】[0030]
【比較例２】実施例１で得られるN-(D−α−メチル−β
−アセチルチオプロピオニル)-L-プロリンの反応液を氷
水にて冷却し10℃以下で5N水酸化ナトリウム水溶液を加
えpHを13とした。その後、室温にてpHを調整することな
く、脱アセチル化反応の進行を高速液体クロマトグラフ
ィーで、原料となるN-(D−α−メチル−β−アセチルチ
オプロピオニル)-L-プロリンの消失を追跡した結果、10
時間の反応時間を必要とした。反応後、濃塩酸にてpHを
２以下とし、ジクロルメタンにて抽出し、溶媒留去後、
8.5ｇ油状物を得た。この油状物の高速液体クロマトグ
ラフィー分析により目的とするN-(D−α−メチル−β−
メルカプトプロピオニル)-L-プロリンのモル収率は55％
であった。。Comparative Example 2 N- (D-α-methyl-β obtained in Example 1
The reaction solution of -acetylthiopropionyl) -L-proline was cooled with ice water, and the pH was adjusted to 13 by adding a 5N aqueous sodium hydroxide solution at 10 ° C or lower. Then, without adjusting the pH at room temperature, the progress of the deacetylation reaction was monitored by high performance liquid chromatography to confirm the disappearance of N- (D-α-methyl-β-acetylthiopropionyl) -L-proline as a raw material. As a result of tracking, 10
Time required reaction time. After the reaction, the pH was adjusted to 2 or less with concentrated hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the solvent was distilled off.
8.5 g oil was obtained. The desired N- (D-α-methyl-β-
The molar yield of mercaptopropionyl) -L-proline is 55%
Met. .
【００３１】[0031]
【発明の効果】本発明によれば、光学活性なＤ−α−ア
ルキルβ−アシルチオプロピオン酸ハライドを出発原料
として、一段階で高純度かつ高収率で、医薬品の原料と
なるN-(D−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニ
ル)-L-プロリンを製造することができる。According to the present invention, starting from an optically active D-α-alkylβ-acylthiopropionic acid halide as a starting material, N- ( D-α-alkyl-β-mercaptopropionyl) -L-proline can be produced.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 沼沢 亮三 広島県大竹市御幸町20番１号 三菱レイ ヨン株式会社 中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭56−18958（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/16 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Ryozo Numazawa 20-1 Miyukicho, Otake City, Hiroshima Prefecture, Central Research Laboratory Mitsubishi Rayon Co., Ltd. (56) References JP-A-56-18958 (JP, A) (58) 6) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 207/16 A61K 31/40 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)
Claims (2)
し、Xはハロゲン原子を表す。）で示されるD-α−アル
キル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドと次式： で示されるL-プロリンから次式（II）： （式中、R2は前記と同義である。）で示されるL-プロリ
ン誘導体を製造する方法において、前記式（Ｉ）で示さ
れるD-α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸ハラ
イドを、L-プロリンと脱酸縮合剤を含む塩基性水性媒体
中に加え、アミド化物を生成せしめた後、引き続きアル
カリ条件下でpH調整しながら脱アシル化反応を継続し、
該反応終了液から前記式（II）で示されるL-プロリン誘
導体を得ることを特徴とするL-プロリン誘導体の製造
法。1. The following formula (I): (Wherein, R 1 represents an acyl group, R 2 represents a lower alkyl group, and X represents a halogen atom), and a D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide represented by the following formula: From L-proline represented by the following formula (II): (Wherein, R 2 has the same meaning as described above.) In the method for producing an L-proline derivative represented by the formula, the D-α-alkyl-β-acylthiopropionic acid halide represented by the formula (I) is After addition to a basic aqueous medium containing L-proline and a deacidifying condensing agent to form an amidated product, the deacylation reaction is continued while adjusting the pH under alkaline conditions,
A method for producing an L-proline derivative, comprising obtaining an L-proline derivative represented by the formula (II) from the reaction-terminated liquid.
メチル基であり、アルカリ条件を前段のアミド化物を生
成させた時のpHに維持し、10℃以上の反応温度で行うこ
とを特徴とする請求項１記載の製造法。2. In the formulas (I) and (II), R 2 is a methyl group, and the reaction is carried out at a reaction temperature of 10 ° C. or more while maintaining the alkaline condition at the pH at which the amidated compound was formed in the preceding step. The method according to claim 1, wherein:
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Applications Claiming Priority (3)
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| JPS5618958A (en) * | 1979-07-25 | 1981-02-23 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of n- d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl -l- proline derivative |
-
1991
- 1991-09-14 JP JP3262945A patent/JP2763214B2/en not_active Expired - Fee Related
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| JPH0517435A (en) | 1993-01-26 |
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