JP2756727B2 - Amino acid derivatives - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常
に起因する疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供
するものである。TECHNICAL FIELD The present invention provides a novel compound useful as a therapeutic agent for diseases caused by various immune disorders such as immunodeficiency and autoimmune diseases.
背景技術 近年、種々の免疫異常に起因する疾患や、抗癌剤の副
作用等による免疫能の低下に関する研究が盛んになって
おり、その治療剤についての研究も数多くなされてい
る。胸腺で産生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で
構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレックスを形成し
て、低下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知
られており、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物と
なる可能性が示唆されている。しかしながら、まだ不明
な点も多く、特にサイムリン様活性を示す合成化合物に
ついての研究は、ほとんどなされていない。BACKGROUND ART In recent years, studies on diseases caused by various immune abnormalities and reduction of immunity due to side effects of anticancer drugs have been actively conducted, and many studies on therapeutic agents thereof have been made. Thymulin, which is produced in the thymus, is a peptide consisting of 9 amino acids. It is known to form a complex with zinc and to restore the reduced immune function. It has been suggested that it may be an effective drug for the disease. However, there are still many unclear points, and studies on synthetic compounds exhibiting thymulin-like activity have been scarcely made.
サイムリンは胸腺で産生される微量物質であり、ま
た、生体成分であるため、生体内にある分解酵素により
分解されやすく、臨床の場に応用するには問題も多い。
そこで、本発明者等は、サイムリンの効果発現機序に着
目し、硫黄原子を含む種々のアミノ酸誘導体を合成し、
そのサイムリン様活性を調べた。Since simullin is a trace substance produced in the thymus and a biological component, it is easily degraded by a degrading enzyme in the living body, and there are many problems in applying it to a clinical setting.
Therefore, the present inventors focused on the mechanism of expression of thymulin, synthesized various amino acid derivatives containing a sulfur atom,
The thymulin-like activity was examined.
発明の開示 本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物および
その塩類に関する。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to a compound represented by the following general formula [I] and salts thereof.
［式中、R1およびR2は同一かまたは異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニルカ
ルボニル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル低
級アルコキシカルボニル基を示し、フェニルカルボニル
基、フェニル低級アルキル基およびフェニル低級アルコ
キシカルボニル基のフェニル環は低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されていてもよい。 [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower alkyl group or a phenyl lower alkoxycarbonyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower The phenyl ring of the alkyl group and the phenyl lower alkoxycarbonyl group may be substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a halogen atom.
R3はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基または
低級アルキルアミノ基を示す。R 3 represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group or a lower alkylamino group.
R4はヒドロキシ基、 または−COR7を示す。R 4 is a hydroxy group, Or an -COR 7.
R5およびR6は同一かまたは異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基、フェニル低級アルコキシカルボニル基または を示し、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基およびフェニル低級アルコキシカルボニル基のフェニ
ル環は低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower alkyl group, a phenyl lower alkoxycarbonyl group or And the phenyl ring of the phenylcarbonyl group, phenyl lower alkyl group and phenyl lower alkoxycarbonyl group may be substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a halogen atom.
R7はR3と同義。R 7 is synonymous with R 3 .
Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。A, B and X are the same or different and each represents a linear or branched lower alkylene group.
ｍは０または１を示す。以下同じ。］ 上記で規定したグループをさらに詳しく説明すると、低
級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、低級アルカ
ノイルとは、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、
イソプロピオニル、ｔ−ブタノイル等の２〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示し、低
級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等の１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ
を示す。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
を示す。m represents 0 or 1. same as below. The lower alkyl group is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, hexyl, isopropyl and t-butyl. Shown, lower alkanoyl is acetyl, propionyl, hexanoyl,
A straight-chain or branched alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms such as isopropionyl, t-butanoyl and the like, and a lower alkoxy is methoxy, ethoxy, propoxy,
1 such as hexyloxy, isopropoxy, t-butoxy, etc.
Indicate straight or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms. Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
塩類とは、医薬として許容される有機または無機の酸
および塩基との塩類を示し、例として、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等が
挙げられる。Salts refer to salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids and bases, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, lactate, maleate, fumaric acid Salts, oxalates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, zinc salts, ammonium salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts and the like.
本発明化合物は以下に示すような方法により合成する
ことができる。The compound of the present invention can be synthesized by the following method.
式［II］で表わされる化合物と式［III］で表わされ
る化合物をペプチド合成に汎用されるN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合させる
か、式［II］で表わされる化合物を酸クロリド、酸無水
物、混合酸無水物、活性エステル等の活性誘導体に導
き、式［III］で表わされる化合物を反応させて式
［Ｉ］で表わされる化合物を得る。 The compound represented by the formula [II] and the compound represented by the formula [III] are condensed using a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide widely used for peptide synthesis, or the compound represented by the formula [II] To an active derivative such as an acid chloride, an acid anhydride, a mixed acid anhydride, or an active ester, and reacting the compound represented by the formula [III] to obtain a compound represented by the formula [I].
上記の反応は、ペプチド合成に汎用される方法で、反
応条件等特に限定する必要はなく、汎用される条件を用
いればよい。The above reaction is a method commonly used for peptide synthesis, and there is no need to particularly limit the reaction conditions and the like, and generally used conditions may be used.
まず、式［IV］で表わされる化合物と式［III］で表
わされる化合物を１）項で説明したのと同様の方法で反
応させ式［Ｖ］で表わされる化合物を得る。この反応に
おいて、式［IV］で表わされる化合物のアミノ基は、ｔ
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
等ペプチド合成の際に汎用される保護基で保護してお
き、反応後除去してもよい。 First, a compound represented by the formula [IV] is reacted with a compound represented by the formula [III] in the same manner as described in the section 1) to obtain a compound represented by the formula [V]. In this reaction, the amino group of the compound represented by the formula [IV]
It may be protected with a protecting group commonly used in peptide synthesis such as -butoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group, and removed after the reaction.
次いで、上記で得られた化合物［Ｖ］と式［VI］で表
わされる化合物を１）項で説明したのと同様にして反応
させ、式［Ｉ］で表わされる化合物を得る。Next, the compound [V] obtained above is reacted with the compound represented by the formula [VI] in the same manner as described in the section 1) to obtain a compound represented by the formula [I].
１）および２）項で示した各化合物において、R1、
R2、R3およびR4が低級アルカノイル、低級アルコキシ、
低級アルコキシカルボニルやフェニル環に置換基を有し
てもよいフェニルカルボニル、フェニル低級アルキルま
たはフェニル低級アルコキシカルボニルを含む様なグル
ープであって、それらが保護基の目的で使用される場合
は、１）および２）項の反応後または反応途中で除去し
てもよい。In each of the compounds shown in 1) and 2), R 1 ,
R 2 , R 3 and R 4 are lower alkanoyl, lower alkoxy,
A group containing lower alkoxycarbonyl or phenylcarbonyl which may have a substituent on the phenyl ring, phenyl lower alkyl or phenyl lower alkoxycarbonyl, when they are used for the purpose of protecting group, 1) And may be removed after or during the reaction of item 2).
上記の方法によって得られた化合物は、常法により前
述の様な塩類とすることができる。The compound obtained by the above method can be converted into the salts as described above by a conventional method.
本発明化合物は不斉炭素を有するので、光学異性体が
存在するが、それらはいずれも本発明に包含される。Since the compound of the present invention has an asymmetric carbon, there are optical isomers, all of which are included in the present invention.
本発明化合物はサイムリン様活性を示し、免疫不全や
自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起因する疾患の治療
剤として有用なものである。サイムリンは胸腺で産生さ
れる微量物質で、亜鉛とコンプレックスを形成して、低
下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知られて
いる。The compound of the present invention exhibits thymulin-like activity and is useful as a therapeutic agent for diseases caused by various immune disorders such as immunodeficiency and autoimmune diseases. Thymulin is a trace substance produced in the thymus, and is known to form a complex with zinc to have an effect of restoring reduced immune function.
しかしながら、サイムリンを臨床の場に応用するには
種々の問題がある。そこで本発明者等は、サイムリンの
効果発現機序に着目し、硫黄原子を含む種々のアミノ酸
誘導体を合成し、そのサイムリン様活性を調べた結果、
後述の薬理試験の項で示す様に、本発明化合物は優れた
活性を示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異
常に起因する疾患の治療剤として有用であることを見い
出した。However, there are various problems in applying thymulin to a clinical setting. Therefore, the present inventors focused on the mechanism of expression of the effect of thymulin, synthesized various amino acid derivatives containing a sulfur atom, and examined the thymulin-like activity.
As shown in the pharmacological test described below, the compound of the present invention exhibited excellent activity and was found to be useful as a therapeutic agent for diseases caused by various immune abnormalities such as immunodeficiency and autoimmune diseases.
免疫異常に起因する疾患には種々のものがあり、例え
ば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全身性エリテマ
トーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロブリン血症等
が挙げられ、本発明化合物はそれらの種々の疾患に対し
て有用なものである。There are various diseases caused by immune abnormalities, such as rheumatoid arthritis, chronic hepatitis, anemia, systemic lupus erythematosus, primary immunodeficiency, hypoγ-globulinemia, and the like. Is useful for various diseases.
本発明化合物はサイムリンと同様、亜鉛とコンプレッ
クスを形成して効果発現すると考えられるが、実際に臨
床で用いる際は、生体内に存在する微量の亜鉛を利用
し、コンプレックスを形成させることも可能であると考
えられ、また塩化亜鉛等の亜鉛塩を併用してもよい。Like the thymulin, the compound of the present invention is considered to form a complex with zinc and exert its effects.However, when actually used in clinical practice, it is possible to form a complex using a trace amount of zinc present in a living body. It is considered that there is a zinc salt such as zinc chloride.
本発明化合物は経口または非経口投与することができ
る。投与剤型としては錠剤、カプセル剤、注射剤等が挙
げられ、通常の製剤方法として汎用されている技術を用
いて製剤化することができる。投与量は症状、剤型等に
より適宜選択でき、特に限定されるものではない。The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include tablets, capsules, injections, and the like, and the preparation can be made using a technique widely used as a usual preparation method. The dose can be appropriately selected depending on the condition, dosage form, and the like, and is not particularly limited.
発明を実施するための最良の形態 実施例１ Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−
ジメチルプロピオニル）−Ｄ−システイニル］グリシン
エチルエステル （化合物１） Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｄ−システイン（0.32g）およびグ
リシン エチルエステル塩酸塩（0.12g）のN,N′−ジメ
チルホルムアミド（DMF、3ml）溶液に、氷冷撹拌下、Ｎ
−メチルホルモリン（NMM、0.19ml）、１−ヒドロキシ
ジベンゾトリアゾール（HOBt、0.17g）、次いでN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC、0.18g）のDMF
（2ml）溶液を加える。０℃で２時間、室温で２時間撹
拌した後一夜放置する。反応液に1N塩酸（30ml）を加
え、エーテルで抽出する。有機層を飽和重曹水次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製して標記化合物0.35g（91％）を得る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Example 1 N- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-
Dimethylpropionyl) -D-cysteinyl] glycine ethyl ester (Compound 1) S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -D-cysteine (0.32 g) and glycine ethyl ester hydrochloride (0.12 g) ) Was added to a solution of N, N'-dimethylformamide (DMF, 3 ml) under ice cooling and stirring.
-Methylformoline (NMM, 0.19 ml), 1-hydroxydibenzotriazole (HOBt, 0.17 g), and then N, N'-
DMF of dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 0.18g)
(2 ml) Add the solution. After stirring at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 2 hours, the mixture is left overnight. 1N hydrochloric acid (30 ml) is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ether. The organic layer is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting oil is purified by silica gel column chromatography to give 0.35 g (91%) of the title compound.
IR（film,cm-1）:1745,1741,1634,1519,1508,1493,145
1,1374,1196,700 ▲［α］20 D▼＋28.2°（ｃ＝1.3,メタノール） 実施例２ Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−
ジメチルプロピオニル）−Ｄ−システイニル］グリシン
アミド （化合物２） 化合物１（1.85g）のメタノール（50ml）溶液に氷冷下
アンモニアガスを15分間通じた後、室温で一夜放置す
る。反応液を減圧濃縮して標記化合物1.75g（定量的）
を得る。IR (film, cm -1 ): 1745,1741,1634,1519,1508,1493,145
1,1374,1196,700 ▲ [α] 20 D ▼ + 28.2 ° (c = 1.3, methanol) Example 2 N- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-)
Dimethylpropionyl) -D-cysteinyl] glycinamide (Compound 2) Ammonia gas was passed through a methanol (50 ml) solution of compound 1 (1.85 g) under ice-cooling for 15 minutes, and then allowed to stand at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 1.75 g of the title compound (quantitative).
Get.
IR（KBr,cm-1）:1673,1624,1528,1493,1383,1231,1223,
696 実施例３ Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｄ−システイニル］グリシンアミド （化合物
３） 化合物２（1.60g）を液体アンモニア（20ml）に溶解
し、窒素雰囲気下、金属ナトリウム（0.45g）を少量ず
つ加える。塩化アンモニウムを加えた後、アンモニアを
留去する。残渣に2N塩酸を加え酸性とした後、エーテル
で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し標記化合物0.58g（59％）を得る。IR (KBr, cm -1 ): 1673,1624,1528,1493,1383,1231,1223,
Example 3 N- [N- (2,2-dimethyl-3-mercaptopropionyl) -D-cysteinyl] glycinamide (Compound 3) Compound 2 (1.60 g) was dissolved in liquid ammonia (20 ml), and the atmosphere was nitrogen atmosphere. Below, metallic sodium (0.45 g) is added little by little. After adding ammonium chloride, the ammonia is distilled off. The residue was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained oil is purified by silica gel column chromatography to give the title compound (0.58 g, 59%).
IR（film,cm-1）:3304,2540,1654,1644,1634,1513,147
4,1418,1388,1234,558 ▲［α］20 D▼＋18.9°（ｃ＝1.2,メタノール） 実施例３と同様の方法で下記の化合物が得られる。IR (film, cm -1 ): 3304,2540,1654,1644,1634,1513,147
4,1418,1388,1234,558 ▲ [α] 20 D ▼ + 18.9 ° (c = 1.2, methanol) The following compound is obtained in the same manner as in Example 3.
・N,N′−ビス［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプト
プロピオニル）−Ｌ−システイニル］−1,5−ジアミノ
ペンタン（化合物４） N,N′−ビス［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ
−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］
−1,5−ジアミノペンタン（化合物32）を出発原料とし
て用いた。N, N'-bis [N- (2,2-dimethyl-3-mercaptopropionyl) -L-cysteinyl] -1,5-diaminopentane (compound 4) N, N'-bis [S-benzyl-N -(3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl]
-1,5-Diaminopentane (compound 32) was used as a starting material.
IR（nujol,cm-1）:3300,2924,1653,1522,1458,1376,720 ▲［α］20 D▼−27.6°（ｃ＝1.0,メタノール） ・３−アミノ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］プロピルア
ミン 塩酸塩 （化合物５） ３−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］プロピルアミン（化合物28）を出発原料として用い
た。IR (nujol, cm -1 ): 3300,2924,1653,1522,1458,1376,720 ▲ [α] 20 D ▼ -27.6 ° (c = 1.0, methanol) ・ 3-amino-N- [N- ( 2,2-dimethyl-3-mercaptopropionyl) -L-cysteinyl] propylamine hydrochloride (compound 5) 3-amino-N- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl)- [L-cysteinyl] propylamine (compound 28) was used as a starting material.
IR（nujol,cm-1）:3236,2920,1641,1515,1468,1365,124
0 ▲［α］20 D▼−19.9°（ｃ＝1.0,メタノール） ・４−アミノ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］ブチルアミ
ン 塩酸塩 （化合物６） ４−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］ブチルアミン（化合物29）を出発原料として用い
た。IR (nujol, cm -1 ): 3236,2920,1641,1515,1468,1365,124
0 ▲ [α] 20 D ▼ -19.9 ° (c = 1.0, methanol) ・ 4-amino-N- [N- (2,2-dimethyl-3-mercaptopropionyl) -L-cysteinyl] butylamine hydrochloride (compound 6) 4-Amino-N- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] butylamine (Compound 29) was used as a starting material.
IR（nujol,cm-1）:3240,2916,1640,1513,1469,1365,122
9 ▲［α］20 D▼−13.1°（ｃ＝0.9,メタノール） ・５−アミノ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］ペンチルア
ミン 塩酸塩 （化合物７） ５−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］ペンチルアミン（化合物31）を出発原料として用い
た。IR (nujol, cm -1 ): 3240,2916,1640,1513,1469,1365,122
9 ▲ [α] 20 D ▼ -13.1 ° (c = 0.9, methanol) ・ 5-amino-N- [N- (2,2-dimethyl-3-mercaptopropionyl) -L-cysteinyl] pentylamine hydrochloride ( Compound 7) 5-Amino-N- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] pentylamine (Compound 31) was used as a starting material.
IR（nujol,cm-1）:3260,2945,1648,1519,1484,1370,123
2 ▲［α］20 D▼−16.6°（ｃ＝1.0,メタノール） ・６−アミノ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］ヘキシルア
ミン 塩酸塩 （化合物８） ５−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］ヘキシルアミン（化合物30）を出発原料として用い
た。IR (nujol, cm -1 ): 3260,2945,1648,1519,1484,1370,123
2 ▲ [α] 20 D ▼ -16.6 ° (c = 1.0, methanol) ・ 6-amino-N- [N- (2,2-dimethyl-3-mercaptopropionyl) -L-cysteinyl] hexylamine hydrochloride ( Compound 8) 5-Amino-N- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] hexylamine (Compound 30) was used as a starting material.
IR（KBr,cm-1）:3260,2928,1639,1517,1468,1364,1229 ▲［α］20 D▼−14.2°（ｃ＝1.0,メタノール） ・５−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−
メルカプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］ペンチ
ルアミン （化合物９） ５−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベン
ジルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システ
イニル］ペンチルアミン（化合物33）を出発原料として
用いた。IR (KBr, cm -1 ): 3260, 2928, 1639, 1517, 1468, 1364, 1229 ▲ [α] 20 D ▼-14.2 ° (c = 1.0, methanol) ・ 5-hydroxy-N- [N- ( 2,2-dimethyl-3-
Mercaptopropionyl) -L-cysteinyl] pentylamine (Compound 9) 5-Hydroxy-N- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] pentylamine (Compound 33) Was used as starting material.
IR（film,cm-1）:3312,2936,1638,1530,1473,1365,1239 ▲［α］20 D▼−14.0°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例４ Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎε
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン メチルエステ
ル（化合物10） Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン（4.01g）、Ｎε−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン メチルエステル
（2.08g）およびNMM（1.1ml）のDMF（20ml）溶液に、氷
冷撹拌下、HOBt（2.16g）を加え、次いでDCC（1.82g）
のDMF（10ml）溶液をゆっくり加え、氷冷下１時間、室
温で18時間撹拌する。反応液に酢酸エチル−ベンゼン
（2:1）の混液（500ml）を加え、10％クエン酸水溶液、
水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記
化合物3.22g（61％）を得る。IR (film, cm -1 ): 3312, 2936, 1638, 1530, 1473, 1365, 1239 ▲ [α] 20 D ▼ -14.0 ° (c = 1.0, methanol) Example 4 N α- [S-benzyl- N- (3-benzylthio-2,2
-Dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] -N ε
-T-butoxycarbonyl-L-lysine methyl ester (compound 10) S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteine (4.01 g), N ε-
To a solution of t-butoxycarbonyl-L-lysine methyl ester (2.08 g) and NMM (1.1 ml) in DMF (20 ml) was added HOBt (2.16 g) under ice-cooling and stirring, and then DCC (1.82 g).
Of DMF (10 ml) was slowly added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour and at room temperature for 18 hours. A mixture (500 ml) of ethyl acetate-benzene (2: 1) was added to the reaction solution, and a 10% aqueous citric acid solution
Wash sequentially with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and saturated saline. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained oil is purified by silica gel column chromatography to obtain 3.22 g (61%) of the title compound.
IR（film,cm-1）:3300,2928,1741,1682,1639,1509,136
4,1244,1194,701 ▲［α］25 D▼−17.7°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例５ Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎε
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン （化合物11） 化合物10（2.21g）をジオキサンとメタノールの混液
（35ml）に溶解し、氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶液
（8ml）を加え、室温で1.5時間撹拌する。希塩酸を加え
酸性とした後、反応液に塩化ナトリウムを加え酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製して標記化合物1.98g（92％）を得る。IR (film, cm -1 ): 3300,2928,1741,1682,1639,1509,136
4,1244,1194,701 ▲ [α] 25 D ▼ -17.7 ° (c = 1.0, methanol) Example 5 N α- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2
-Dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] -N ε
-T-butoxycarbonyl-L-lysine (Compound 11) Compound 10 (2.21 g) was dissolved in a mixture of dioxane and methanol (35 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (8 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Stir. After acidification by adding dilute hydrochloric acid, sodium chloride is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate,
Concentrate under reduced pressure. The obtained oil is purified by silica gel column chromatography to give 1.98 g (92%) of the title compound.
IR（film,cm-1）:3312,2964,2924,1701,1635,1513,136
5,1243,1167,701 ▲［α］25 D▼−14.1°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例５と同様の方法で下記の化合物が得られる。IR (film, cm -1 ): 3312,2964,2924,1701,1635,1513,136
5,1243,1167,701 ▲ [α] 25 D ▼ -14.1 ° (c = 1.0, methanol) The following compound is obtained in the same manner as in Example 5.
・Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,
2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン （化合物
12） Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン メチルエス
テル（化合物20）を出発原料として用いた。· N α - [S- benzyl-N-(3- benzylthio -2,
2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] -N
ε -benzyloxycarbonyl-L-lysine (compound
12) N α - [S- benzyl-N-(3- benzylthio-2,2
-Dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] -N ε
-Benzyloxycarbonyl-L-lysine methyl ester (compound 20) was used as a starting material.
IR（KBr,cm-1）:3344,3000,2928,1717,1672,1509,1497,
1206,698 ▲［α］20 D▼−30.0°（ｃ＝1.01,メタノール） 標記化合物のジシクロヘキシルアミン塩の物性 融点 117−118℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr,cm-1）:3332,2932,2320,1691,1634,1576,1523,
1508,1497,698 ▲［α］20 D▼−22.0°（ｃ＝1.10,メタノール） ・Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−［2,2−ジメチル−３−
（４−メトキシベンジルチオ）プロピオニル］−Ｌ−シ
ステイニル］−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジン（化合物13） Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−［2,2−ジメチル−３−
（４−メトキシベンジルチオ）プロピオニル］−Ｌ−シ
ステイニル］−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジン メチルエステル（化合物19）を出発原料として
用いた。IR (KBr, cm -1 ): 3344,3000,2928,1717,1672,1509,1497,
1206,698 ▲ [α] 20 D ▼ -30.0 ° (c = 1.01, methanol) Physical properties of dicyclohexylamine salt of the title compound Melting point 117-118 ° C (ethyl acetate-n-hexane) IR (KBr, cm -1 ): 3332,2932,2320,1691,1634,1576,1523,
1508,1497,698 ▲ [α] 20 D ▼ -22.0 ° (c = 1.10, methanol) ・ N α- [S-benzyl-N- [2,2-dimethyl-3-
(4-methoxybenzylthio) propionyl] -L-cysteinyl] -N [ epsilon ] -benzyloxycarbonyl-L-
Lysine (compound 13) N α- [S-benzyl-N- [2,2-dimethyl-3-
(4-methoxybenzylthio) propionyl] -L-cysteinyl] -N [ epsilon ] -benzyloxycarbonyl-L-
Lysine methyl ester (compound 19) was used as a starting material.
IR（クロロホルム，cm-1）:2928,1715,1667,1512,1234,
1206,717 ▲［α］20 D▼−29.3°（ｃ＝1.01,メタノール） ・Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルチオ−２
−メチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎε−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン （化合物14） Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルチオ−２−
メチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン メチルエステル
（化合物18）を出発原料として用いた。IR (chloroform, cm -1 ): 2928,1715,1667,1512,1234,
1206,717 ▲ [α] 20 D ▼ -29.3 ° (c = 1.01, methanol) ・ N α- [S-benzyl-N- (2-benzylthio-2)
- methylpropionyl) -L- cysteinyl] -N epsilon -
Benzyloxycarbonyl-L-lysine (Compound 14) N α- [S-benzyl-N- (2-benzylthio-2-
Methylpropionyl) -L- cysteinyl] -N epsilon - benzyloxycarbonyl -L- lysine methyl ester (Compound 18) was used as the starting material.
IR（クロロホルム，cm-1）:3344,1716,1667,1508,1497,
1205,697 ▲［α］20 D▼−17.6°（ｃ＝0.67,メタノール） 標記化合物のジシクロヘキシルアミン塩の物性 融点 108−110℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr,cm-1）:3352,2936,2860,1690,1635,1535,1492,
1268,697 ▲［α］20 D▼−13.8°（ｃ＝1.0,メタノール） ・Ｎ［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−
ジメチルプロピオニル）−Ｄ−システイニル）グリシン
（化合物15） Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルジオ−2,2−
ジメチルプロピオニル）−Ｄ−システイニル）グリシン
エチルエステル（化合物１）を出発原料として用い
た。IR (chloroform, cm -1 ): 3344,1716,1667,1508,1497,
1205,697 ▲ [α] 20 D ▼ -17.6 ° (c = 0.67, methanol) Physical properties of dicyclohexylamine salt of the title compound Melting point 108-110 ° C (ethyl acetate-n-hexane) IR (KBr, cm -1 ): 3352,2936,2860,1690,1635,1535,1492,
1268,697 ▲ [α] 20 D ▼ -13.8 ° (c = 1.0, methanol) ・ N [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-
Dimethylpropionyl) -D-cysteinyl) glycine (compound 15) N- [S-benzyl-N- (3-benzyldio-2,2-
Dimethylpropionyl) -D-cysteinyl) glycine ethyl ester (Compound 1) was used as a starting material.
IR（film,cm-1）:3328,1729,1643,1532,1496,1453,120
8,702 ▲［α］20 D▼＋28.1°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例６ ・Ｎα−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎε−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−リジン （化合物16） 化合物11（3.83g）の無水テトラヒドロフラン（THF、
20ml）溶液を、液体アンモニア（70ml）に加える。この
溶液に金属ナトリウムを少量ずつ、溶液の青色が１分間
持続するまで加える。反応液に塩化アンモニウムを加え
た後、窒素ガスを吹き込みながらアンモニアを留去す
る。さらに減圧濃縮して得られる白色固形物に酢酸エチ
ル（200ml）と10％クエン酸水溶液（50ml）を加えて溶
解する。この溶液に塩化ナトリウムを加え、有機層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標
記化合物0.58g（65％）を白色粉末として得る。IR (film, cm -1 ): 3328,1729,1643,1532,1496,1453,120
8,702 ▲ [α] 20 D ▼ + 28.1 ° (c = 1.0, methanol) Example 6 · N α - [N- ( 2,2- dimethyl-3-mercaptopropionyl) -L- cysteinyl] -N epsilon - t-butoxycarbonyl-L-lysine (Compound 16) Compound 11 (3.83 g) in anhydrous tetrahydrofuran (THF,
20 ml) solution is added to liquid ammonia (70 ml). To this solution is added, in small portions, metallic sodium until the blue color of the solution persists for 1 minute. After adding ammonium chloride to the reaction solution, ammonia is distilled off while blowing in nitrogen gas. Further, ethyl acetate (200 ml) and a 10% aqueous citric acid solution (50 ml) are added to and dissolved in a white solid obtained by concentration under reduced pressure. Sodium chloride is added to this solution, the organic layer is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil is purified by silica gel column chromatography to give 0.58 g (65%) of the title compound as a white powder.
IR（KBr,cm-1）:3288,2916,1636,1509,1164 ▲［α］25 D▼−4.2°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例７ ・Ｎα ［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−リジン メチル
エステル塩酸塩（化合物17） 化合物16（1.03g）を4N塩化水素メタノール溶液（10m
l）に溶解し、室温で30分間撹拌した後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
して標記化合物0.58g（65％）を白色粉末として得る。 IR (KBr, cm -1): 3288,2916,1636,1509,1164 ▲ [α] 25 D ▼ -4.2 ° (c = 1.0, methanol) Example 7 · N α [N- (2,2- dimethyl -3-mercaptopropionyl) -L-cysteinyl] -L-lysine methyl ester hydrochloride (compound 17) Compound 16 (1.03 g) was dissolved in a 4N hydrogen chloride methanol solution (10 m
Dissolve in l), stir at room temperature for 30 minutes, and concentrate under reduced pressure. The resulting oil is purified by silica gel column chromatography to give 0.58 g (65%) of the title compound as a white powder.
IR（KBr,cm-1）:3204,2920,1732,1634,1508,1207 ▲［α］25 D▼−17.3°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例８ Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルチオ−２−
メチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン メチルエステル
（化合物18） Ｎα−（Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル）−Ｎε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン メチルエステル
塩酸塩（3.1g）のDMF（15ml）溶液に窒素雰囲気下氷冷
撹拌しながら、NMM（1.2g）、２−ベンジルチオ−２−
メチルプロピオン酸（1.34g）、HOBt（1.6g）を加え、
次いでDCC（1.34g）のDMF（5ml）溶液を少しずつ加えた
後、氷冷下１時間、さらに室温で16時間撹拌する。不溶
物をろ別し、減圧濃縮した後、酢酸エチル−ベンゼン
（2:1、300ml）に溶解する。この溶液を10％クエン酸水
溶液、水、５％重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物4.2g
（98％）得る。IR (KBr, cm -1 ): 3204,2920,1732,1634,1508,1207 ▲ [α] 25 D ▼ -17.3 ° (c = 1.0, methanol) Example 8 N α- [S-benzyl-N- (2-benzylthio-2-
Methylpropionyl) -L- cysteinyl] -N epsilon - benzyloxycarbonyl -L- lysine methyl ester (Compound 18) N α - (S- benzyl -L- cysteinyl) -N epsilon - benzyloxycarbonyl -L- lysine methyl ester A solution of the hydrochloride (3.1 g) in DMF (15 ml) was stirred under ice-cooling under a nitrogen atmosphere while NMM (1.2 g) and 2-benzylthio-2-
Methylpropionic acid (1.34 g) and HOBt (1.6 g) were added.
Next, a solution of DCC (1.34 g) in DMF (5 ml) is added little by little, and the mixture is stirred for 1 hour under ice cooling and further for 16 hours at room temperature. The insolubles are filtered off, concentrated under reduced pressure, and then dissolved in ethyl acetate-benzene (2: 1, 300 ml). This solution is washed with a 10% aqueous citric acid solution, water, 5% aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (4.2 g).
(98%).
IR（KBr,cm-1）:3312,1744,1686,1637,1547,1496,1252,
699 ▲［α］20 D▼−20.9°（ｃ＝0.53,メタノール） 実施例８と同様の方法で下記の化合物が得られる。IR (KBr, cm -1 ): 3312,1744,1686,1637,1547,1496,1252,
699 ［[α] 20 D −-20.9 ° (c = 0.53, methanol) The following compound is obtained in the same manner as in Example 8.
・Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−［2,2−ジメチル−３−
（４−メトキシベンジルチオ）プロピオニル）−Ｌ−シ
ステイニル］−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジン メチルエステル （化合物19） Ｎα−（Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル］−Ｎε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン メチルエステル
塩酸塩および2,2−ジメチル−３−（４−メトキシベン
ジルチオ）プロピオン酸を出発原料として用いた。・ N α- [S-benzyl-N- [2,2-dimethyl-3-
(4-methoxybenzylthio) propionyl) -L-cysteinyl] -N [ epsilon ] -benzyloxycarbonyl-L-
Lysine methyl ester (Compound 19) N α - (S- benzyl -L- cysteinyl] -N epsilon - benzyloxycarbonyl -L- lysine methyl ester hydrochloride and 2,2-dimethyl-3- (4-methoxybenzylthio) Propionic acid was used as starting material.
IR（film,cm-1）:3310,1738,1697,1643,1510,1244,751 ▲［α］20 D▼−31.0°（ｃ＝1.08,メタノール） ・Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,
2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン メチルエ
ステル（化合物20） Ｎα−（Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル）−Ｎε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン メチルエステル
塩酸塩および３−ベンジルチオ−2,2−ジメチルプロピ
オン酸を出発原料として用いた。IR (film, cm -1 ): 3310, 1738, 1697, 1643, 1510, 1244, 751 ▲ [α] 20 D ▼ -31.0 ° (c = 1.08, methanol) ・ N α- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,
2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] -N
epsilon - benzyloxycarbonyl -L- lysine methyl ester (Compound 20) N α - (S- benzyl -L- cysteinyl) -N epsilon - benzyloxycarbonyl -L- lysine methyl ester hydrochloride and 3-benzylthio-2,2 -Dimethylpropionic acid was used as starting material.
IR（film,cm-1）:3316,2948,1741,1697,1644,1522,145
4,1242,1212,751,700 ▲［α］20 D▼−30.9°（ｃ＝1.01,メタノール） 実施例９ ・Ｎα−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−リジン］ （化
合物21） 溶液アンモニアに化合物12（0.34g）のTHF（5ml）溶液
を加え、金属ナトリウムを少しずつ加える。反応終了
後、塩化アンモニウムを加え、次いでアンモニアとTHF
を減圧留去する。酢酸を加えて酸性とした後、減圧濃縮
し得られる油状物をオクタデシルシリル化シリカゲルカ
ラムクロマトで精製して標記化合物0.17g（47％）を得
る。IR (film, cm -1 ): 3316,2948,1741,1697,1644,1522,145
4,1242,1212,751,700 ▲ [α] 20 D ▼ -30.9 ° (c = 1.01, methanol) Example 9 · N α - [N- ( 2,2- dimethyl-3-mercaptopropionyl) -L- cysteinyl ] -L-Lysine] (Compound 21) Solution A solution of compound 12 (0.34 g) in THF (5 ml) is added to ammonia, and sodium metal is added little by little. After completion of the reaction, ammonium chloride was added, and then ammonia and THF
Is distilled off under reduced pressure. After acidification with acetic acid, the mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting oil is purified by octadecylsilylated silica gel column chromatography to obtain 0.17 g (47%) of the title compound.
IR（KBr,cm-1）:3304,3044,2928,2864,1642,1523,1395 ▲［α］20 D▼−26.1°（ｃ＝1.01,メタノール） 実施例９と同様の方法で下記の化合物が得られる。IR (KBr, cm -1 ): 3304, 3044, 2928, 2864, 1642, 1523, 1395 ▲ [α] 20 D ▼ -26.1 ° (c = 1.01, methanol) The following compound in the same manner as in Example 9 Is obtained.
・Ｎε,Nε−ジメチル−−Ｎα−［Ｎ−（2,2−ジメチ
ル−３−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］−Ｌ−リジン （化合物22） Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−
Ｎε,Nε−ジメチル−Ｌ−リジン 塩酸塩（化合物25）
を出発原料として用いた。N ε , N ε -dimethyl-N α- [N- (2,2-dimethyl-3-mercaptopropionyl) -L-cysteinyl] -L-lysine (Compound 22) N α- [S-benzyl-N -(3-benzylthio-2,2
-Dimethylpropionyl) -L-cysteinyl]-
N ε , N ε -dimethyl-L-lysine hydrochloride (Compound 25)
Was used as starting material.
IR（クロロホルム，cm-1）:2960,2928,1648,1497,1261,
1095,1011,807,725 ▲［α］20 D▼−19.5°（ｃ＝1.1,メタノール） ・Ｎα−［Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオ
ニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−リジン （化合物2
3） Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルチオ−２−
メチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（化合物14）を出
発原料として用いた。IR (chloroform, cm -1 ): 2960,2928,1648,1497,1261,
1095,1011,807,725 ▲ [α] 20 D ▼ -19.5 ° (c = 1.1, methanol) ・ N α- [N- (2-mercapto-2-methylpropionyl) -L-cysteinyl] -L-lysine (compound Two
3) N α- [S-benzyl-N- (2-benzylthio-2-
Methylpropionyl) -L- cysteinyl] -N epsilon - using benzyloxycarbonyl -L- lysine (Compound 14) as a starting material.
IR（KBr,cm-1）:3336,2920,2856,1648,1577,1509,1458,
1394 ▲［α］20 D▼−11.7°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例10 Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−
リジン 臭化水素酸塩（化合物24） 化合物12（2.14g）の酢酸（35ml）溶液に氷冷下25％臭
化水素−酢酸溶液（10ml）を加え、室温で50分間撹拌す
る。溶媒を減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製して標記化合物1.83g（93％）を得
る。IR (KBr, cm -1 ): 3336,2920,2856,1648,1577,1509,1458,
1394 ▲ [α] 20 D ▼ -11.7 ° (c = 1.0, methanol) Example 10 N α- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2
-Dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] -L-
Lysine hydrobromide (Compound 24) A 25% hydrogen bromide-acetic acid solution (10 mL) is added to a solution of Compound 12 (2.14 g) in acetic acid (35 mL) under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 50 minutes. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained oil is purified by silica gel column chromatography to obtain 1.83 g (93%) of the title compound.
IR（クロロホルム，cm-1）:2964,2924,1727,1642,1508,
1496,1454,1205,699 ▲［α］20 D▼−32.0°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例11 Ｎα−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−
Ｎε,Nε−ジメチル−Ｌ−リジン 塩酸塩 （化合物2
5） 化合物24（0.8g）のメタノール（25ml）溶液に氷−メタ
ノールで冷却しながら37％ホルマリン水溶液（1ml）を
加え10分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（0.
45g）を少しずつ加えさらに30分間撹拌する。希塩酸を
加えて酸性とし、減圧濃縮した後、クロロホルムで抽出
する。溶媒を減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製して標記化合物0.58g（81％）を得
る。IR (chloroform, cm -1 ): 2964,2924,1727,1642,1508,
1496,1454,1205,699 ▲ [α] 20 D ▼ -32.0 ° (c = 1.0, methanol) Example 11 N α- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2
-Dimethylpropionyl) -L-cysteinyl]-
N ε , N ε -dimethyl-L-lysine hydrochloride (Compound 2
5) To a solution of compound 24 (0.8 g) in methanol (25 ml) was added a 37% aqueous formalin solution (1 ml) while cooling with ice-methanol, and the mixture was stirred for 10 minutes.
45g) is added little by little and stirred for another 30 minutes. The mixture is acidified with dilute hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and extracted with chloroform. The oil obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography to obtain 0.58 g (81%) of the title compound.
IR（クロロホルム，cm-1）:2956,2928,2860,1731,1661,
1507,1496,1477,1465,1205,700 ▲［α］20 D▼−29.6°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例12 Ｎα−［Ｓ−アセチル−Ｎ−（３−アセチルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎε
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン （化合物26） 化合物16（0.79g）の1N水酸化ナトリウム溶液（5.5ml）
に窒素雰囲気下、塩化アセチル（0.43g）の塩化メチル
（6ml）溶液を氷冷下で激しく撹拌しながら加え、さら
に1.5時間撹拌する。塩化メチレン（30ml）で抽出し、
有機層にトリエチルアミン（0.2ml）を加え、次にヨウ
素の塩化メチレン溶液を溶液が着色され始めるまで加え
る。減圧濃縮して得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製して標記化合物0.664g（71％）を得る。IR (chloroform, cm -1 ): 2956,2928,2860,1731,1661,
1507,1496,1477,1465,1205,700 ▲ [α] 20 D ▼ -29.6 ° (c = 1.0, methanol) Example 12 N α- [S-acetyl-N- (3-acetylthio-2,2
-Dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] -N ε
-T-butoxycarbonyl-L-lysine (Compound 26) 1N sodium hydroxide solution of Compound 16 (0.79 g) (5.5 ml)
Under a nitrogen atmosphere, a solution of acetyl chloride (0.43 g) in methyl chloride (6 ml) was added with vigorous stirring under ice cooling, and the mixture was further stirred for 1.5 hours. Extract with methylene chloride (30 ml),
Triethylamine (0.2 ml) is added to the organic layer and then a solution of iodine in methylene chloride is added until the solution starts to color. The oil obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography to obtain 0.664 g (71%) of the title compound.
IR（film,cm-1）:3324,2972,2932,1692,1650,1518,136
6,1246,1168,1133,624 ▲［α］20 D▼−8.4°（ｃ＝1.3,メタノール） 実施例13 Ｎα−［Ｓ−アセチル−Ｎ−（３−アセチルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−
リジン メチルエステル塩酸塩 （化合物27） 化合物26（0.344g）のメタノール（10ml）溶液に6.5N塩
化水素−ジオキサン（0.3ml）溶液を加え、室温で１時
間撹拌する。減圧濃縮して得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製して標記化合物0.25g（79％）を
得る。IR (film, cm -1 ): 3324,2972,2932,1692,1650,1518,136
6,1246,1168,1133,624 ▲ [α] 20 D ▼ -8.4 ° (c = 1.3, methanol) Example 13 N α- [S-acetyl-N- (3-acetylthio-2,2
-Dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] -L-
Lysine methyl ester hydrochloride (Compound 27) To a solution of Compound 26 (0.344 g) in methanol (10 mL) is added a 6.5N hydrogen chloride-dioxane (0.3 mL) solution, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The oily substance obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography to obtain 0.25 g (79%) of the title compound.
IR（クロロホルム，cm-1）:2956,1745,1690,1647,1517,
1220,1135,625 ▲［α］20 D▼−16.4°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例14 ３−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］プロピルアミン （化合物28） Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン］（2.04g）および
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（0.563g）のDMF（5ml）
溶液に、氷冷下DCC（1.11g）のDMF（5ml）溶液を撹拌し
ながら滴下する。氷冷下で0.5時間、さらに室温で0.5時
間撹拌した後、不溶物をろ別する。ろ液に1,3−ジアミ
ノプロパン（1.09g）のDMF（30ml）溶液を撹拌しながら
滴下する。滴下終了後１時間撹拌した後、水を加え酢酸
エチルで抽出する。有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標
記化合物1.6g（69％）を得る。IR (chloroform, cm -1 ): 2956,1745,1690,1647,1517,
1220,1135,625 ▲ [α] 20 D ▼ -16.4 ° (c = 1.0, methanol) Example 14 3-amino-N- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] propylamine (Compound 28) DMF of S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteine] (2.04 g) and N-hydroxysuccinimide (0.563 g) 5ml)
A solution of DCC (1.11 g) in DMF (5 ml) is added dropwise to the solution with stirring under ice cooling. After stirring for 0.5 hour under ice cooling and further for 0.5 hour at room temperature, the insoluble matter is filtered off. A solution of 1,3-diaminopropane (1.09 g) in DMF (30 ml) is added dropwise to the filtrate with stirring. After stirring for 1 hour after the completion of the dropwise addition, water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil is purified by silica gel column chromatography to give 1.6 g (69%) of the title compound.
IR（film,cm-1）:3296,2924,1644,1532,1496,1453,702 ▲［α］20 D▼−15.8°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例14と同様の方法で下記の化合物が得られる。IR (film, cm -1 ): 3296,2924,1644,1532,1496,1453,702 ▲ [α] 20 D ▼ -15.8 ° (c = 1.0, methanol) The following compound in the same manner as in Example 14 Is obtained.
・４−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジ
ルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイ
ニル］ブチルアミン （化合物29） Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システインおよび1,4−ジアミ
ノブタンを出発原料として用いた。• 4-amino-N- [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] butylamine (Compound 29) S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2 -Dimethylpropionyl) -L-cysteine and 1,4-diaminobutane were used as starting materials.
IR（film,cm-1）:3296,2928,1641,1523,1496,1453,702 ▲［α］20 D▼−12.6°（ｃ＝1.0,メタノール） ・６−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジ
ルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイ
ニル］ヘキシルアミン （化合物30） Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システインおよび1,6−ジアミ
ノヘキサンを出発原料として用いた。IR (film, cm -1 ): 3296,2928,1641,1523,1496,1453,702 ▲ [α] 20 D ▼ -12.6 ° (c = 1.0, methanol) 6-amino-N- [S-benzyl -N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] hexylamine (Compound 30) S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteine and 1 , 6-Diaminohexane was used as starting material.
IR（film,cm-1）:3296,2928,1639,1531,1496,1453,701 ▲［α］20 D▼−15.1°（ｃ＝1.0,メタノール） 実施例15 ５−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］ペンチルアミン（化合物31）および N,N′−ビス［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ
−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］
1,5−ジアミノペンタン（化合物32） Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン（0.627g）のDMF（5
ml）溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（0.173g）を
加えた後、氷冷下DCC（0.34g）のDMF（5ml）溶液を撹拌
しながら滴下する。氷冷下一晩放置した後、不溶物をろ
別する。ろ液に水および酢酸エチルを加え、有機層を水
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮する。得られる油状物をクロロホル
ム（10ml）に溶解し、撹拌しながら1,5−ジアミノペン
タン（0.46g）のクロロホルム（10ml）溶液を加え、さ
らに室温で１時間撹拌する。反応液に水を加え有機層を
分取し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製して0.372g（49
％）の化合物31と0.254g（38％）の化合物32を得る。IR (film, cm -1 ): 3296,2928,1639,1531,1496,1453,701 ▲ [α] 20 D ▼ -15.1 ° (c = 1.0, methanol) Example 15 5-amino-N- [S -Benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] pentylamine (compound 31) and N, N'-bis [S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2 -Dimethylpropionyl) -L-cysteinyl]
1,5-Diaminopentane (Compound 32) DMF of S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteine (0.627 g)
N-hydroxysuccinimide (0.173 g) was added to the solution, and a solution of DCC (0.34 g) in DMF (5 ml) was added dropwise with stirring under ice cooling. After leaving overnight under ice cooling, the insoluble matter is filtered off. Water and ethyl acetate are added to the filtrate, and the organic layer is washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil is dissolved in chloroform (10 ml), a solution of 1,5-diaminopentane (0.46 g) in chloroform (10 ml) is added with stirring, and the mixture is further stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography to give 0.372 g (49
%) Of compound 31 and 0.254 g (38%) of compound 32 are obtained.
化合物31の物性 IR（film,cm-1）:3292,2928,1641,1533,1496,1453,701 ▲［α］20 D▼−17.0°（ｃ＝1.1,メタノール） 化合物32の物性 IR（film,cm-1）:3308,2932,1643,1530,1495,1453,702 ▲［α］20 D▼−19.0°（ｃ＝1.1,メタノール） 実施例16 ５−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベン
ジルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システ
イニル］ペンチルアミン （化合物33） Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン（4.18g）およびＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（1.15g）のDMF（10ml）溶
液に、氷冷下DCC（2.06g）のDMF（10ml）溶液を撹拌し
ながら滴下し、一晩氷冷下で放置する。析出した不溶物
をろ別した後、ろ液に５−アミノ−１−ペンタノール
（1.55g）のDMF（30ml）溶液を加え、室温で３時間撹拌
する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル溶液を飽和重曹水、水次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
して標記化合物3.4g（69％）をを得る。Physical properties IR (film, cm -1 ) of compound 31: 3292,2928,1641,1533,1496,1453,701 ▲ [α] 20 D ▼ -17.0 ° (c = 1.1, methanol) Physical properties of compound 32 IR (film , cm -1 ): 3308,2932,1643,1530,1495,1453,702 ▲ [α] 20 D ▼ -19.0 ° (c = 1.1, methanol) Example 16 5-hydroxy-N- [S-benzyl- N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteinyl] pentylamine (Compound 33) S-benzyl-N- (3-benzylthio-2,2-dimethylpropionyl) -L-cysteine (4.18 g) ) And N
To a solution of hydroxysuccinimide (1.15 g) in DMF (10 ml) was added dropwise a solution of DCC (2.06 g) in DMF (10 ml) with stirring under ice cooling, and the mixture was allowed to stand under ice cooling overnight. After filtering off the precipitated insoluble matter, a solution of 5-amino-1-pentanol (1.55 g) in DMF (30 ml) was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil is purified by silica gel column chromatography to give 3.4 g (69%) of the title compound.
IR（film,cm-1）:3300,2928,1636,1528,1494,1453,700 ▲［α］20 D▼−14.6°（ｃ＝1.0,メタノール） 薬理試験 本発明化合物のサイムリン様活性をJ.F.Bach等（Bul
l.Inst.Pasteur,76,325 （1978））の方法に準じて調べ
た。IR (film, cm -1 ): 3300, 2928, 1636, 1528, 1494, 1453, 700 ▲ [α] 20 D ▼ -14.6 ° (c = 1.0, methanol) Pharmacological test The thymulin-like activity of the compound of the present invention was determined by JFBach Etc. (Bul
l. Inst. Pasteur, 76 , 325 (1978)).
（実験方法） 胸腺摘出後約２週間経過したC57BL/6系雄性マウス（1
0週齢、１群４匹）の脾臓を摘出し、脾細胞浮遊液（１
×108cells/ml、Hank's溶液）を調製する。この調製液1
00μｌに、被験化合物と塩化亜鉛を1:1のモル比でHank'
s溶液に溶解した液100μｌを加え、37℃で30分間インキ
ュベートした後、アザチオプリン（50μg/ml、Hank's溶
液）50μｌを加え、同温度でさらに60分間インキュベー
トする。この溶液にsheep red blood cell（１×108cel
ls/ml、Hank's溶液）50μｌを加え混和し、４℃で一夜
インキュベーションする。次いで穏やかに振って混和し
た後、Ｅ−ロゼット形成細胞（Ｅ−RFC）を測定した。
陽性対照としてサイムリンと塩化亜鉛を1:1のモル比で
各々１×10-14Ｍの濃度となる様調製した溶液を用い
て、被験化合物の場合と同様に操作した。(Experimental method) Male C57BL / 6 mice (about 1 week after thymectomy)
The spleen of 0-week-old, 4 animals per group was excised and the spleen cell suspension (1
× 10 8 cells / ml, Hank's solution). This preparation 1
To 00 μl, add Hank ''s test compound and zinc chloride in a molar ratio of 1: 1.
After adding 100 μl of the solution dissolved in the s solution and incubating at 37 ° C. for 30 minutes, add 50 μl of azathioprine (50 μg / ml, Hank's solution) and incubate at the same temperature for another 60 minutes. In this solution, add a sheep red blood cell (1 × 10 8
ls / ml, Hank's solution) (50 μl), mix and incubate at 4 ° C. overnight. Then, after shaking gently, E-rosette forming cells (E-RFC) were measured.
As a positive control, the operation was carried out in the same manner as in the case of the test compound, using a solution prepared so that thymulin and zinc chloride each had a molar ratio of 1: 1 and a concentration of 1 × 10 −14 M.
（結果） サイムリン様活性を以下の式により求めた。(Results) The simululin-like activity was determined by the following equation.
本発明化合物を10-9Ｍの濃度で加えたときの試験結果
の一例を表に示す。 An example of the test results when the compound of the present invention was added at a concentration of 10 -9 M is shown in the table.
表に示したように、本発明化合物はいずれもサイムリ
ン様活性を有しており、本発明化合物の有用性を示し
た。 As shown in the table, all of the compounds of the present invention have thymulin-like activity, indicating the usefulness of the compounds of the present invention.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＤ ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI C07K 5/06 A61K 37/02 ABD
Claims (5)
びその塩類。 ［式中、R1およびR2は同一かまたは異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニルカ
ルボニル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル低
級アルコキシカルボニル基を示し、フェニルカルボニル
基、フェニル低級アルキル基およびフェニル低級アルコ
キシカルボニル基のフェニル環は低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されていてもよい。 R3はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基または
低級アルキルアミノ基を示す。 R4はヒドロキシ基、 または−COR7を示す。 R5およびR6は同一かまたは異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基、フェニル低級アルコキシカルボニル基または を示し、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基およびフェニル低級アルコキシカルボニル基のフェニ
ル環は低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。 R7はR3と同義。 Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。 ｍは０または１を示す。］1. A compound represented by the following general formula [I] and salts thereof. [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower alkyl group or a phenyl lower alkoxycarbonyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower The phenyl ring of the alkyl group and the phenyl lower alkoxycarbonyl group may be substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a halogen atom. R 3 represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group or a lower alkylamino group. R 4 is a hydroxy group, Or an -COR 7. R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower alkyl group, a phenyl lower alkoxycarbonyl group or And the phenyl ring of the phenylcarbonyl group, phenyl lower alkyl group and phenyl lower alkoxycarbonyl group may be substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a halogen atom. R 7 is synonymous with R 3 . A, B and X are the same or different and each represents a linear or branched lower alkylene group. m represents 0 or 1. ]
びその塩類。 ［式中、R1およびR2は同一かまたは異なって、水素原
子、低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいフェニル低級アルキル基を示す。 R3はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。 R4はヒドロキシ基、 または−COR7を示す。 R5およびR6は同一かまたは異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級
アルコキシカルボニル基または を示す。 R7はヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはアミノ基を
示す。 Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。 ｍは０または１を示す。］2. A compound represented by the following general formula [II] and salts thereof. [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkanoyl group, or a phenyl lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group. R 3 represents a hydroxy group or a lower alkoxy group. R 4 is a hydroxy group, Or an -COR 7. R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenyl lower alkoxycarbonyl group or Is shown. R 7 represents a hydroxy group, a lower alkoxy group or an amino group. A, B and X are the same or different and each represents a linear or branched lower alkylene group. m represents 0 or 1. ]
よびその塩類。 ［式中、R1およびR2は同一かまたは異なって、水素原
子、アセチル基、ベンジル基またはメトキシベンジル基
を示す。 R3はヒドロキシ基またはメトキシ基を示す。 R4はヒドロキシ基、 または−COR7を示す。 R5およびR6は同一かまたは異なって、水素原子、メチル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基または を示す。 R7はヒドロキシ基、エトキシ基またはアミノ基を示す。 Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。 ｍは０または１を示す。］3. A compound represented by the following general formula [III] and salts thereof. [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an acetyl group, a benzyl group, or a methoxybenzyl group. R 3 represents a hydroxy group or a methoxy group. R 4 is a hydroxy group, Or an -COR 7. R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group or Is shown. R 7 represents a hydroxy group, an ethoxy group or an amino group. A, B and X are the same or different and each represents a linear or branched lower alkylene group. m represents 0 or 1. ]
の塩類を有効成分とする免疫異常治療剤。4. A therapeutic agent for immunological disorders comprising a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof as an active ingredient.
の塩類 ［式中、R1およびR2は同一かまたは異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニルカ
ルボニル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル低
級アルコキシカルボニル基を示し、フェニルカルボニル
基、フェニル低級アルキル基およびフェニル低級アルコ
キシカルボニル基のフェニル環は低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されていてもよい。 R3はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基または
低級アルキルアミノ基を示す。 R4はヒドロキシ基、 または−COR7を示す。 R5およびR6は同一かまたは異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基、フェニル低級アルコキシカルボニル基または を示し、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基およびフェニル低級アルコキシカルボニル基のフェニ
ル環は低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。 R7はR3と同義。 Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。 ｍは０または１を示す。］ の製造方法であって、 １）一般式［IV］で表わされる化合物またはその活性誘
導体と一般式［Ｖ］で表わされる化合物を反応させる
か、 ２）一般式［VI］で表わされる化合物またはその活性誘
導体と一般式［Ｖ］で表わされる化合物を反応させ、次
いで一般式［VII］で表わされる化合物を反応させる方
法。 但し、上記１）、２）の反応においてR1、R2、R3、R5、
R6またはR7が保護基として用いられた場合、反応の途中
または終了時に除去することができる。5. A compound represented by the general formula [I] or a salt thereof [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower alkyl group or a phenyl lower alkoxycarbonyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower The phenyl ring of the alkyl group and the phenyl lower alkoxycarbonyl group may be substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a halogen atom. R 3 represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group or a lower alkylamino group. R 4 is a hydroxy group, Or an -COR 7. R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower alkyl group, a phenyl lower alkoxycarbonyl group or And the phenyl ring of the phenylcarbonyl group, phenyl lower alkyl group and phenyl lower alkoxycarbonyl group may be substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a halogen atom. R 7 is synonymous with R 3 . A, B and X are the same or different and each represents a linear or branched lower alkylene group. m represents 0 or 1. 1) reacting a compound represented by the general formula [IV] or an active derivative thereof with a compound represented by the general formula [V], 2) A method comprising reacting a compound represented by the general formula [VI] or an active derivative thereof with a compound represented by the general formula [V], and then reacting a compound represented by the general formula [VII]. However, in the above reactions 1) and 2), R 1 , R 2 , R 3 , R 5 ,
If R 6 or R 7 is used as a protecting group, it can be removed during or at the end of the reaction.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2515819A JP2756727B2 (en) | 1989-11-27 | 1990-11-21 | Amino acid derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
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| JP30735989 | 1989-11-27 | ||
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Publications (1)
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