JP2741627B2 - Inclusion compound of β- and / or γ-cyclodextrin and method for separating and purifying β- and / or γ-cyclodextrin - Google Patents
Inclusion compound of β- and / or γ-cyclodextrin and method for separating and purifying β- and / or γ-cyclodextrinInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、新規なβ−及び/又はγ−サイクロデキス
トリンの包接化合物に関する。更に、本発明は、β−及
び/又はγ−サイクロデキストリンを含有する各種サイ
クロデキストリン混合物からβ−及び/又はγ−サイク
ロデキストリンを効率的に分離精製する方法に関する。The present invention relates to novel inclusion compounds of β- and / or γ-cyclodextrin. Furthermore, the present invention relates to a method for efficiently separating and purifying β- and / or γ-cyclodextrin from various cyclodextrin mixtures containing β- and / or γ-cyclodextrin.
[従来の技術] サイクロデキストリン類(以下、CD類と略称する。)
は、澱粉にバチルスマセランス菌やバチルスステアロサ
ーモフィラス菌が生産するサイクロデキストリングルカ
ノトランスフェラーゼ(以下、CGTaseと略称する。)が
作用して生成されることは古くから知られている。この
生成CD類には、6個のグルコールが環状にα−1−4結
合したα−サイクロデキストリン(以下、α−CDと略称
する。)等と共に、7個のグルコールが環状に結合した
β−サイクロデキストリン(以下、β−CDと略称す
る。)や8個のグルコースが環状に結合したγ−サイク
ロデキストリン(以下、γ−CDと略称する。)が含まれ
る。また、アミノペクチンの多いモチトウモロコシや分
岐デキストリンにCGTaseを作用させると分岐サイクロデ
キストリン類が生成されると共に上記のような通常のCD
類も生成される。[Prior Art] Cyclodextrins (hereinafter abbreviated as CDs)
It has been known for a long time that starch is produced by the action of cyclodextrin glucanotransferase (hereinafter abbreviated as CGTase) produced by Bacillus macerans or Bacillus stearothermophilus. The resulting CDs include α-cyclodextrin (hereinafter abbreviated as α-CD) in which 6 glycols are α-1-4 linked cyclically, and β-cyclodextrin in which 7 glycols are linked cyclically. Cyclodextrin (hereinafter abbreviated as β-CD) and γ-cyclodextrin (hereinafter abbreviated as γ-CD) in which eight glucoses are bound in a cyclic manner are included. In addition, when CGTase is applied to waxy maize or branched dextrin that is rich in aminopectin, branched cyclodextrins are generated and the normal CD as described above is used.
Kinds are also created.
これらのCD類は一般に各種物質を包接する性質がある
が、CD(ホスト)の種類により取り込まれる物質(ゲス
ト)の選択性が有り、CDの空洞の大きさとゲスト分子の
立体的大きさが適合した時に安定化し、包接され易いと
考えられている。CD類は、水難溶性物質の可溶化機能、
不安定物質の安定化機能、揮発性物質の揮発防止機能、
異臭マスキング機能、化学反応触媒機能等を発揮する
が、これらの機能は、CD類の立体的空洞の中に親油性物
質が包み込まれる包接作用と関連していると考えられて
いる。このようなことから、目的とする発現機能によっ
ては、各種CD類が互いに機能を阻害し合う場合も多い。
このような場合、高純度のCD単体を使用するのが理想的
である。These CDs generally have the property of enclosing various substances, but the selectivity of the substance (guest) to be taken in depends on the type of CD (host), and the size of the cavity of the CD matches the steric size of the guest molecule. It is believed that it stabilizes when exposed and is easy to be included. CDs have a function of solubilizing poorly water-soluble substances,
Stabilization function for unstable substances, volatilization prevention function for volatile substances,
It exerts off-odor masking function, chemical reaction catalysis function, etc., and these functions are thought to be related to the inclusion function in which lipophilic substances are wrapped in the three-dimensional cavities of CDs. For this reason, depending on the desired expression function, various CDs often interfere with each other.
In such a case, it is ideal to use a high-purity CD alone.
β−CD及びγ−CDは、例えば、医薬関連用途として
は、薬剤の保有安定化、可溶化、体内吸収促進、潮解性
の防止や、油脂基剤の粉末化等に有用であり、化粧品関
連用途としては、薬剤の可溶化、皮膚への浸透促進や刺
激の抑制、並びに香料の安定化、油脂基剤の粉末化等に
有用である。しかるに、かかる機能をより効果的に発揮
させるためには、上述したところにより、β−CDやγ−
CDが高純度を有することが望ましいことは当然のことで
ある。β-CD and γ-CD are useful, for example, in pharmaceutical-related applications, such as stabilization, solubilization, promotion of absorption in the body, prevention of deliquescence, and powdering of oil bases, etc. It is useful for solubilization of drugs, promotion of penetration into skin and suppression of irritation, stabilization of perfume, and powdering of oil base. However, in order to exhibit such a function more effectively, as described above, β-CD or γ-
Naturally, it is desirable for the CD to have high purity.
ところで、上述のような澱粉にCGTaseを反応させて得
られる反応混合物中には、上記のような種々のCD類や非
環状デキストリンが含有されており、この中からβ−CD
やγ−CDのみを分離することは、β−CDはγ−CDより水
溶解度は低いが、γ−CDは水への溶解性が高く結晶し難
い物質であるため非常に困難で、更に溶剤等を使用して
純度を上げるのに高コストを要していた。By the way, the reaction mixture obtained by reacting CGTase with the starch as described above contains various CDs and acyclic dextrins as described above, and β-CD
And γ-CD alone are difficult to separate because β-CD has a lower water solubility than γ-CD, but γ-CD is a substance that has high solubility in water and is difficult to crystallize. High cost was required to increase the purity by using such methods.
これまでに知られている上記のような反応混合物から
のCD類の代表的分離法として、次ぎのような方法があ
る。The following methods are known as typical methods for separating CDs from the above reaction mixture.
(1)糖液にアセトン等の有機溶媒を加えてCD類を沈澱
させる方法(特公昭52−8385号公報参照)。(1) A method in which an organic solvent such as acetone is added to a sugar solution to precipitate CDs (see Japanese Patent Publication No. 52-8385).
(2)陰イオン交換樹脂を用いて精製する方法(特公昭
46−9223号公報参照)。(2) Purification method using anion exchange resin
No. 46-9223).
(3)多孔性ポリマーからなる疎水性の合成吸収樹脂を
用いる方法(特開昭56−805号公報参照)。(3) A method using a hydrophobic synthetic absorbent resin composed of a porous polymer (see JP-A-56-805).
(4)強酸性イオン交換樹脂のアルカリ金属塩で分画す
る方法(特開昭57−30702号公報参照)。(4) A method of fractionating with an alkali metal salt of a strongly acidic ion exchange resin (see JP-A-57-30702).
[発明が解決しようとする問題点] しかしながら、上記の方法(1)、(2)、(3)及
び(4)は、CD類を他のオリゴ糖やデキストリン等から
分離する場合にはある程度効果的であるが、これらの方
法はβ−CD及び/又はγ−CDだけを工業的に高純度で分
離する目的には高コストとなり使用することができない
ものである。[Problems to be Solved by the Invention] However, the above methods (1), (2), (3) and (4) are somewhat effective when CDs are separated from other oligosaccharides or dextrins. However, these methods are expensive and cannot be used for the purpose of industrially separating only β-CD and / or γ-CD with high purity.
本発明は、かかる従来技術の問題点を解決し、各種CD
類混合物から高純度のβ−CD及び/又はγ−CDを容易に
分離精製することができる方法を適用することを目的と
する。また、本発明は、例えば、上記のβ−CD及び/又
はγ−CDの分離精製法における最終製品たるβ−CD及び
/又はγ−CDの中間体としてのβ−CD及び/又はγ−CD
の包接化合物を提供することをも目的とする。The present invention solves the above-mentioned problems of the prior art and provides various CDs.
It is an object of the present invention to apply a method capable of easily separating and purifying high-purity β-CD and / or γ-CD from a class mixture. In addition, the present invention provides, for example, β-CD and / or γ-CD as an intermediate of β-CD and / or γ-CD as a final product in the above-mentioned method for separating and purifying β-CD and / or γ-CD.
Another object of the present invention is to provide an inclusion compound.
[問題点を解決するための手段] 本発明者等は、上述のような当業界の実状に鑑みて、
効率良く実用的なβ−CD及び/又はγ−CDの分離法を見
出すべく鋭意研究を重ねた結果、ポリプロピレングリコ
ールがβ−CD及びγ−CDとのみ選択的に包接することを
見出した。即ち、本発明者等は、CD類の包接作用に関す
る研究が殆ど低分子化合物との相互作用に限られている
ことに鑑みて、種々の水溶性ポリマーとCD類との相互作
用について検討した。第1表は、各水溶性ポリマーの20
mgをβ−CDの場合はβ−CD飽和水溶液5mlに加え、γ−C
Dの場合はγ−CD飽和水溶液1mlに加え、約25℃で10分間
超音波撹はんし、1時間静置した場合のポリマーとβ−
CD又はγ−CDの包接化合物の収率を列挙したものであ
る。[Means for Solving the Problems] In view of the above-mentioned situation in the art, the present inventors have
As a result of intensive studies to find an efficient and practical method for separating β-CD and / or γ-CD, it was found that polypropylene glycol selectively included only β-CD and γ-CD. That is, the present inventors have studied the interaction between various water-soluble polymers and CDs in view of the fact that studies on the inclusion function of CDs are mostly limited to interactions with low molecular weight compounds. . Table 1 shows 20 of each water-soluble polymer.
mg in the case of β-CD is added to 5 ml of β-CD saturated aqueous solution, and γ-C
In the case of D, add 1 ml of a saturated aqueous solution of γ-CD, ultrasonically stir at about 25 ° C for 10 minutes, and leave the polymer and β-
It is a list of the yields of inclusion compounds of CD or γ-CD.
更に、第1表におけると同様の実験の結果、β−CD及
びγ−CD以外のCD類(分岐CD類も含む。)を含むオリゴ
糖や多糖類、及び単糖類はポリプロピレングリコールと
包接化合物等の錯体を形成しないことが分かった。 Furthermore, as a result of the same experiment as shown in Table 1, oligosaccharides and polysaccharides including CDs (including branched CDs) other than β-CD and γ-CD, and monosaccharides were included in polypropylene glycol and inclusion compounds. No complex was formed.
本発明は、上記の知見に基いて完成されたものであ
る。The present invention has been completed based on the above findings.
即ち、本発明は、包接格子を構成するβ−及び/又は
γ−サイクロデキストリン分子にポリプロピレングリコ
ール分子が包接されているβ−及び/又はγ−サイクロ
デキストリンの包接化合物を提供するものである。That is, the present invention provides an inclusion compound of β- and / or γ-cyclodextrin in which a polypropylene glycol molecule is included in β- and / or γ-cyclodextrin molecules constituting an inclusion lattice. is there.
更に、本発明は、β−及び/又はγ−サイクロデキス
トリンを含有する各種サイクロデキストリンの混合物と
ポリプロピレングリコールとを混合し、不溶性のβ−及
び/又はγ−サイクロデキストリンの包接化合物を生成
させ、次いで前記β−及び/又はγ−サイクロデキスト
リン包接化合物からポリプロピレングリコールを除去す
ることを特徴とするβ−及び/又はγ−サイクロデキス
トリンの分離精製法を提供するものである。Further, the present invention provides a mixture of various cyclodextrins containing β- and / or γ-cyclodextrin and polypropylene glycol to form an insoluble inclusion compound of β- and / or γ-cyclodextrin, The present invention further provides a method for separating and purifying β- and / or γ-cyclodextrin, which comprises removing polypropylene glycol from the β- and / or γ-cyclodextrin inclusion compound.
以下に、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明のβ−CD及び/又はγ−CDの包接化合物を形成
し得るポリプロピレングリコールは、その最低分子量に
おいて制限されている。第2表は、平均分子量の異なっ
たポリプロピレングリコールの各20mgを、β−CDの場合
はβ−CD飽和水溶液5mlに加え、γ−CDの場合はγ−CD
飽和水溶液1mlに加え、約25℃で10分間超音波撹はん
し、1時間静置した場合のポリプロピレングリコール
(PPG)とβ−CD又はγ−CDの包接化合物の収率を列挙
したものである。The polypropylene glycols capable of forming the inclusion compound of β-CD and / or γ-CD of the present invention are limited in their minimum molecular weight. Table 2 shows that 20 mg of each of polypropylene glycols having different average molecular weights was added to 5 ml of a β-CD saturated aqueous solution for β-CD, and γ-CD for γ-CD.
Lists the yields of inclusion compounds of polypropylene glycol (PPG) and β-CD or γ-CD when added to 1 ml of a saturated aqueous solution, ultrasonically stirred at about 25 ° C. for 10 minutes, and allowed to stand for 1 hour. It is.
なお、使用したポリプロピレングリコールは、平均分
子量400、425及び725のものは、アルドリッチジャパン
インクより入手したもので、平均分子量1000、2000、30
00及び4000(平均分子量は、水酸基価より求めた。)の
ものは、和光純薬工業(株)より入手したものである。The polypropylene glycol used had an average molecular weight of 400, 425 and 725 and was obtained from Aldrich Japan Ink and had an average molecular weight of 1000, 2000 and 30.
Those having a molecular weight of 00 and 4000 (the average molecular weight was determined from the hydroxyl value) were obtained from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
第2表から、β−CD及びγ−CDは、ジプロピレングリ
コール、トリプロピレングリコールのような分子量の小
さいものとは、包接化合物を形成しないことがわかる。
β−CDやγ−CDと包接化合物を形成するために最低どれ
だけの分子量をポリプロピレングリコールが有しなけれ
ばならないかは、例えば平均分子量400といっても平均
値の上下各100を越える範囲を持って分子量分布してい
るポリプロピレングリコールしか得られないのが、一般
的であるので、上述の実験では正確に特定することはで
きない。ただ、β−CDの場合は、第2表から、平均分子
量400のポリプロピレングリコールでは包接化合物収率
が1%であり、平均分子量425のポリプロピレングリコ
ールでは包接化合物収率が27%であるので、分子量425
の近辺に必要な最低分子量が有るであろうと推測され
る。また、γ−CDの場合は、第2表から、分子量192の
トリプロピレングリコールでは包接化合物収率が0%で
あり、平均分子量400のポリプロピレングリコールでは
包接化合物収率が76%であるので、分子量200と400との
中間に必要な最低分子量が有るであろうと推測される。
上記のようなことから、本発明のβ−CD及び/又はγ−
CDの包接化合物におけるポリプロピレングリコールの最
低分子量としては、β−CD及び/又はγ−CDと包接化合
物を形成しうるに必要な最低分子量とのみ特定する。 Table 2 shows that β-CD and γ-CD do not form inclusion compounds with those having a low molecular weight such as dipropylene glycol and tripropylene glycol.
The minimum molecular weight that the polypropylene glycol must have to form an inclusion compound with β-CD or γ-CD is, for example, an average molecular weight of 400 even though the average molecular weight is 400 above and below the average. Since it is common to obtain only polypropylene glycol having a molecular weight distribution having the following formula, it cannot be specified accurately in the above-described experiment. However, in the case of β-CD, from Table 2, the inclusion compound yield was 1% for polypropylene glycol having an average molecular weight of 400 and the inclusion compound yield was 27% for polypropylene glycol having an average molecular weight of 425. , Molecular weight 425
It is speculated that there will be the required minimum molecular weight around. In addition, in the case of γ-CD, from Table 2, the inclusion compound yield is 0% for tripropylene glycol having a molecular weight of 192 and the inclusion compound yield is 76% for polypropylene glycol having an average molecular weight of 400. It is assumed that there will be a required minimum molecular weight between 200 and 400.
From the above, the β-CD and / or γ-
The minimum molecular weight of polypropylene glycol in the inclusion compound of CD is specified only as the minimum molecular weight necessary for forming an inclusion compound with β-CD and / or γ-CD.
第2表では、β−CD及びγ−CDの両者は、平均分子量
400以上のポリプロピレングリコールと包接化合物を形
成しているが、その収率において、β−CDの方は平均分
子量725ないし2000のポリプロピレングリコールと包接
化合物を形成し易いのに対し、γ−CDの方は400ないし1
000といくらか低い平均分子量のポリプロピレングリコ
ールと包接化合物を形成し易いことが分かる。このこと
から、β−CDとγ−CDとの分離は、平均分子量が異なる
プロピレングリコールを使い分けることにより可能であ
ることが理解される。In Table 2, both β-CD and γ-CD are average molecular weights.
An inclusion compound is formed with 400 or more polypropylene glycols.In the yield, β-CD is easier to form an inclusion compound with polypropylene glycol having an average molecular weight of 725 to 2000, whereas γ-CD 400 to 1
It can be seen that it is easy to form an inclusion compound with polypropylene glycol having an average molecular weight somewhat lower than 000. From this, it is understood that separation of β-CD and γ-CD is possible by using propylene glycol having different average molecular weights properly.
次に、β−CDと平均分子量1000のポリプロピレングリ
コールの包接化合物の形成について研究した結果、生成
される包接化合物の量はβ−CD水溶液に加えるポリプロ
ピレングリコールの量の増加とともに増加し、反応が飽
和状態、即ち、それ以上反応不可能な状態に達し、化学
量論的に包接化反応することが分かった。Next, as a result of studying the formation of an inclusion compound of β-CD and polypropylene glycol having an average molecular weight of 1000, the amount of the generated inclusion compound increased with the increase in the amount of polypropylene glycol added to the β-CD aqueous solution, and the reaction was observed. Reached a saturated state, that is, a state where it could no longer react, and a stoichiometric inclusion reaction was found.
包接化合物形成の定量的な検討の結果、ポリプロピレ
ングリコールの2モノマー単位に対して1分子のβ−CD
が結合していることが分かった。これは、1H−NMRスペ
クトルによっても確認された。また、2分子のプロピレ
ングリコールの長さが、β−CDの空洞の長さに相当する
ことも分かってる。第1図は、この結果から推定したポ
リプロピレングリコールとβ−CDとの包接化合物の構造
のモデル図である。第1図において、斜線が施されてい
る部分がβ−CDの断面と考えればよい。ポリプロピレン
グリコールとγ−CDとの包接化合物の場合も、同様と推
定される。As a result of quantitative study of the formation of the inclusion compound, one molecule of β-CD
Was found to be bound. This was also confirmed by the 1 H-NMR spectrum. It has also been found that the length of two molecules of propylene glycol corresponds to the length of the cavity of β-CD. FIG. 1 is a model diagram of the structure of an inclusion compound of polypropylene glycol and β-CD estimated from the results. In FIG. 1, the hatched portion may be considered to be a cross section of β-CD. The same is presumed for the inclusion compound of polypropylene glycol and γ-CD.
第2図は、平均分子量1000のポリプロピレングリコー
ルとβ−CDとの包接化合物の粉末X線回折パターンを示
す線図である。第2図において、横座標のθは回折角を
表わすものであり、縦座標のCPSは反射強度(カウント
/秒)を表わすものである。第2図より、この包接化合
物は結晶性であり、その粉末X線回折パターンがプロピ
オン酸やプロパノールのような低分子量の化合物とβ−
CDとの包接錯体の粉末X線回折パターンと異なってお
り、ポリプロピレングリコールとβ−CDとの包接化合物
がいわゆる篭形構造と同形結晶では無いことを示してい
る。FIG. 2 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of an inclusion compound of polypropylene glycol having an average molecular weight of 1000 and β-CD. In FIG. 2, the abscissa θ indicates the diffraction angle, and the ordinate CPS indicates the reflection intensity (count / sec). As shown in FIG. 2, this clathrate is crystalline, and its powder X-ray diffraction pattern is similar to that of a low molecular weight compound such as propionic acid or propanol.
This is different from the powder X-ray diffraction pattern of the inclusion complex with CD, which indicates that the inclusion compound of polypropylene glycol and β-CD is not a so-called cage-shaped structure and is not an isomorphous crystal.
また、熱重量分析においては、β−CDが310℃より低
い温度で溶融分解するのに対して、平均分子量1000のポ
リプロピレングリコールとβ−CDとの包接化合物は、32
0℃を越える分解温度を示した。In thermogravimetric analysis, β-CD melted and decomposed at a temperature lower than 310 ° C., whereas the inclusion compound of polypropylene glycol having an average molecular weight of 1000 and β-CD was 32.
Decomposition temperatures above 0 ° C were noted.
第3図は、平均分子量1000のポリプロピレングリコー
ルとγ−CDとの包接化合物の粉末X線回折パターンを示
す線図である。第3図における横座標と縦座標は第2図
の場合と同様である。第3図より、この包接化合物が結
晶性であることが分かる。FIG. 3 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of an inclusion compound of polypropylene glycol having an average molecular weight of 1000 and γ-CD. The abscissa and ordinate in FIG. 3 are the same as in FIG. FIG. 3 shows that this clathrate compound is crystalline.
次ぎに、本発明のβ−CD及び/又はγ−CDの分離精製
法を詳しく説明する。本方法は、例えば、各種のCD類、
更には非環状デキストリン等を含有する糖液とポリプロ
ピレングリコールとを接触混合させて、β−CD及び/又
はγ−CDとポリプロピレングリコールとの不溶性の包接
化合物の沈澱を生成させ、次いで、この沈澱を混合物か
ら固液分離し、後述する操作によりポリプロピレングリ
コールを遊離させ、β−CD及び/又はγ−CDを分離する
方法である。Next, the method for separating and purifying β-CD and / or γ-CD of the present invention will be described in detail. The method includes, for example, various CDs,
Further, a sugar solution containing acyclic dextrin or the like is contact-mixed with polypropylene glycol to form a precipitate of an insoluble clathrate compound of β-CD and / or γ-CD with polypropylene glycol. Is separated from the mixture by solid-liquid separation, polypropylene glycol is released by an operation described later, and β-CD and / or γ-CD are separated.
上記のような糖液とポリプロピレングリコールとの混
合比は、通常、β−CD及び/又はγ−CD1モルに対しプ
ロピレングリコールユニットとして2モル以上となるよ
うにすればよく、ポリプロピレングリコールを必要以上
に多量に使用することはコスト的に高くつき好ましく無
い。The mixing ratio between the sugar solution and the polypropylene glycol as described above may be usually 2 mol or more as a propylene glycol unit per 1 mol of β-CD and / or γ-CD. It is not preferable to use a large amount in terms of cost.
固液分離は、ろ過、遠心分離、限外ろ過膜等を使用し
た膜分離などの一般的な分離手段により行うことができ
る。Solid-liquid separation can be performed by a general separation means such as filtration, centrifugation, or membrane separation using an ultrafiltration membrane.
β−CD及び/又はγ−CDがポリプロピレングリコール
と包接化合物を生成する速度は、ポリプロピレングリコ
ールの分子量(従って、平均分子量)に依存する。即
ち、ポリプロピレングリコールの平均分子量が小さい
と、一般に包接化反応が速く、反応時間は数分で充分で
ある。ポリプロピレングリコールの平均分子量が大きく
なると反応速度は遅くなるが、例えば、超音波による撹
はんを10分間程行った後、1時間程約25℃で放置すれば
包接化反応はほぼ完結し、包接化合物は沈澱してくる。
また、超音波撹はんは、ポリプロピレングリコールを糖
液に加えると二層に分離する場合が有るので、分散を均
一にするという意義が有る。The rate at which β-CD and / or γ-CD forms an inclusion compound with polypropylene glycol depends on the molecular weight (and thus the average molecular weight) of the polypropylene glycol. That is, if the average molecular weight of the polypropylene glycol is small, the inclusion reaction is generally fast, and a reaction time of several minutes is sufficient. When the average molecular weight of the polypropylene glycol increases, the reaction rate decreases.For example, after stirring for about 10 minutes by ultrasonic waves, if left at about 25 ° C. for about 1 hour, the clathration reaction is almost completed, The clathrate precipitates.
In addition, the ultrasonic stirring may be separated into two layers when the polypropylene glycol is added to the sugar solution, and thus has the significance of making the dispersion uniform.
本発明のβ−CD及び/又はγ−CDの分離精製法に使用
されるポリプロピレングリコールの平均分子量は、第2
表から分かるように、β−CDに対しては約425ないし約4
000が好ましく、約725ないし約2000が更に好ましく、一
方、γ−CDに対しては約400ないし約4000が好ましく、
約400ないし約1500が更に好ましい。The average molecular weight of the polypropylene glycol used in the method for separating and purifying β-CD and / or γ-CD of the present invention is as follows.
As can be seen from the table, about 425 to about 4 for β-CD
000 is preferred, about 725 to about 2000 is more preferred, while about 400 to about 4000 is preferred for γ-CD,
More preferably, about 400 to about 1500.
β−CD及びγ−CDの両者を含む混合物(糖液)からこ
れらを互いに分離したい場合、混合物に先ず平均分子量
約425以下、好ましくは400前後のポリプロピレングリコ
ールを加え、γ−CDの実質的単独又はγ−CD・リッチの
包接化合物を生成し、この包接化合物を固液分離し、次
いでポリプロピレングリコールを該包接化合物から除去
する。こうして得られた物質が実質的に純γ−CDであれ
ば、上記手順一回でγ−CDの分離精製は終了することに
なるが、該物質にβ−CDも混在している場合、該物質に
対し上記手順を必要回繰り返せば実質的に純粋なγ−CD
を分離することができる。しかし、工業的にはβ−CDが
或る程度含まれていても差支え無い場合も有り得るの
で、γ−CDの純度は用途に応じて必要な程度とすればよ
い。When it is desired to separate β-CD and γ-CD from a mixture (sugar solution) containing both, first, polypropylene glycol having an average molecular weight of about 425 or less, preferably about 400, is added to the mixture, and γ-CD is substantially isolated. Alternatively, a γ-CD rich inclusion compound is produced, the inclusion compound is subjected to solid-liquid separation, and then the polypropylene glycol is removed from the inclusion compound. If the substance thus obtained is substantially pure γ-CD, the separation and purification of γ-CD will be completed in one step of the above procedure, but if the substance also contains β-CD, Substantially pure γ-CD if the above procedure is repeated as necessary for the substance
Can be separated. However, industrially, it is possible that β-CD may be contained to a certain extent, so that the purity of γ-CD may be set to a necessary level according to the application.
上述の場合のβ−CDの分離は、上記操作でγ−CDの実
質的単独又はγ−CD・リッチの包接化合物を分離した残
りの混合物(糖液)にβ−CDと包接化合物を生成し易い
平均分子量のポリプロピレングリコールを選んで加え、
β−CDの実質的単独又はβ−CD・リッチの包接化合物を
生成し、この包接化合物を固液分離し、次いでポリプロ
ピレングリコールを該包接化合物から除去する。上記残
存混合物(糖液)にγ−CDがまだ含まれている場合に
は、上述のγ−CD分離手順を繰り返して実質的にγ−CD
を含有しなくなった残存混合物(糖液)を使用すればよ
い。しかし、工業的にはγ−CDが或る程度含まれていて
も差支え無い場合も有り得るので、β−CDの純度は用途
に応じて必要な程度とすればよい。In the above-mentioned case, β-CD is separated from β-CD and the inclusion compound in the mixture (sugar solution) obtained by substantially separating γ-CD or the γ-CD-rich inclusion compound by the above operation. Select and add polypropylene glycol with an average molecular weight that is easy to produce,
A substantially pure or β-CD rich inclusion compound of β-CD is produced, the inclusion compound is subjected to solid-liquid separation, and then the polypropylene glycol is removed from the inclusion compound. If the remaining mixture (sugar solution) still contains γ-CD, the above γ-CD separation procedure is repeated to substantially
May be used as a residual mixture (sugar solution) which no longer contains. However, industrially, there may be no problem even if γ-CD is contained to a certain extent, so that the purity of β-CD may be set to a necessary level according to the application.
次ぎに、ポリプロピレングリコールとβ−CD及び/又
はγ−CDとの包接化合物からポリプロピレングリコール
を遊離除去する操作について説明する。反応混合物から
分離、洗浄した包接化合物の沈澱を、必要に応じて乾燥
した後、適当な有機溶剤を加え、撹はんすると、ポリプ
ロピレングリコールは包接化合物から遊離されて溶剤中
に溶け込んでいき、β−CD及び/又はγ−CDは沈澱のま
ま残る。この懸濁物から、ろ過、遠心分離、限外ろ過膜
等を使用した膜分離などの一般的な固液分離手段によ
り、ポリプロピレングリコールを含有する溶剤を除去す
ると、β−CD及び/又はγ−CDの結晶が得られる。上記
の有機溶剤の具体例としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール類、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素類を挙げることができる。ま
た、他の方法として、包接化合物の沈澱を水中に懸濁
し、80℃以上の温度に加熱すると、包接力が弱まりポリ
プロピレングリコールが遊離して行き、ポリプロピレン
グリコールとβ−CD及び/又はγ−CDの両者は水中に溶
解するので、得られる水溶液を、例えばカラムクロマト
グラフィーに比較的高温で掛けるか、濃縮後熱ろ過して
両者を分離することもできる。更に別の方法として、包
接化合物の沈澱を水中に懸濁し、安息香酸、フェノー
ル、その他のポリプロピレングリコールよりβ−CD及び
/又はγ−CDとの包接力の大きい物質を加えると、かか
る物質がβ−CD及び/又はγ−CDに包接されているポリ
プロピレングリコールと置換して包接され、ポリプロピ
レングリコールは遊離してくる。ポリプロピレングリコ
ールと新たな包接化合物は水中に溶解することが多いの
で、その場合、得られる水溶液を、例えばカラムクロマ
トグラフィーに掛けるか、濃縮後ろ過して、両者を分離
することもできる。この新たな包接化合物が有用な用途
を有するものであれば、これから更にβ−CD及び/又は
γ−CDを分離精製する必要は無く、合理的である。Next, an operation of removing polypropylene glycol from an inclusion compound of polypropylene glycol and β-CD and / or γ-CD will be described. The precipitate of the clathrate separated and washed from the reaction mixture is dried, if necessary, and then an appropriate organic solvent is added thereto.When the mixture is agitated, the polypropylene glycol is released from the clathrate and dissolved in the solvent. , Β-CD and / or γ-CD remain as precipitate. When the solvent containing polypropylene glycol is removed from the suspension by a general solid-liquid separation means such as filtration, centrifugation, or membrane separation using an ultrafiltration membrane, β-CD and / or γ- CD crystals are obtained. Specific examples of the organic solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane. As another method, when the precipitate of the clathrate is suspended in water and heated to a temperature of 80 ° C. or more, the clathrate is weakened and the polypropylene glycol is liberated, and the polypropylene glycol and β-CD and / or γ- Since both of the CDs are dissolved in water, the resulting aqueous solution can be subjected to, for example, column chromatography at a relatively high temperature, or concentrated and then subjected to hot filtration to separate the two. As yet another method, the precipitate of the inclusion compound is suspended in water, and benzoic acid, phenol, or another substance having a higher inclusion power with β-CD and / or γ-CD than polypropylene glycol is added. It is replaced by the polypropylene glycol included in β-CD and / or γ-CD and is included, and the polypropylene glycol is released. Since the polypropylene glycol and the new inclusion compound are often dissolved in water, the resulting aqueous solution can be separated by, for example, column chromatography or concentration and filtration. If the new clathrate has a useful application, there is no need to further separate and purify β-CD and / or γ-CD, which is reasonable.
[実施例] 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明が実施例に限定されるものでないことは言うまでも
無い。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to Examples.
実施例1 10重量%のCD混合物(組成は、α−CD30重量%、β−
CD15重量%、γ−CD5重量%、デキストリン50重量%)
を含む水溶液100mlに15重量%のポリプロピレングリコ
ール(平均分子量:400)を含む水溶液を加え、常温で10
分間超音波撹はん混合し、1時間静置後、ポリプロピレ
ングリコールとγ−CDとの包接化合物を沈澱させた。得
られた懸濁液を孔径0.45μmのろ紙を用いたろ過器でろ
過し、上記包接化合物の沈澱を分離した後、200mlの純
水で洗浄した。Example 1 10% by weight of a CD mixture (composition: α-CD 30% by weight, β-CD
(CD 15% by weight, γ-CD 5% by weight, dextrin 50% by weight)
An aqueous solution containing 15% by weight of polypropylene glycol (average molecular weight: 400) is added to 100 ml of an aqueous solution containing
After ultrasonic stirring and mixing for 1 minute, and left for 1 hour, an inclusion compound of polypropylene glycol and γ-CD was precipitated. The resulting suspension was filtered with a filter using a filter paper having a pore size of 0.45 μm to separate the precipitate of the clathrate, and then washed with 200 ml of pure water.
次いで、上記のろ過操作で得られたろ液に15重量%の
ポリプロピレングリコール(平均分子量:1000)を含む
水溶液を加え、常温で10分間超音波撹はん混合し、1時
間静置後、ポリプロピレングリコールとのβ−CD・リッ
チの包接化合物を沈殿させた。得られた懸濁物を前記と
同様にろ過し、沈殿を分離した後、200mlの純水で洗浄
した。Next, an aqueous solution containing 15% by weight of polypropylene glycol (average molecular weight: 1000) was added to the filtrate obtained by the above-mentioned filtration operation, mixed by ultrasonic stirring at room temperature for 10 minutes, and allowed to stand for 1 hour. And a β-CD-rich inclusion compound was precipitated. The obtained suspension was filtered in the same manner as described above, and the precipitate was separated and washed with 200 ml of pure water.
こうして得られた二つの沈澱物をそれぞれ別のビーカ
ーに移し、それぞれに99.5%エタノール100mlを加え、
撹はんすると実質的にポリプロピレングリコールのみが
エタノール中に溶け込んで行き遊離するので、得られた
各懸濁液をそれぞれろ過し、残さを99.5%エタノールで
洗浄することにより、実質的に純粋なγ−CDとかなり純
度の高いβ−CDを得ることができた。The two precipitates thus obtained were transferred to separate beakers, and 100 ml of 99.5% ethanol was added to each,
When the mixture is stirred, substantially only the polypropylene glycol dissolves in the ethanol and is released. Therefore, each of the obtained suspensions is filtered, and the residue is washed with 99.5% ethanol to obtain substantially pure γ. It was possible to obtain β-CD having considerably high purity with respect to -CD.
[効果] 本発明のβ−CD及び/又はγ−CDの包接化合物は、純
粋なβ−CD及び/又はγ−CDを調製するための中間体と
して使用できるものであり、β−CD及び/又はγ−CDを
含む各種サイクロデキストリンの混合物とポリプロピレ
ングリコールとを水の存在下に混合することによって沈
澱として容易に調製することができる。[Effect] The inclusion compound of β-CD and / or γ-CD of the present invention can be used as an intermediate for preparing pure β-CD and / or γ-CD. And / or a mixture of various cyclodextrins containing γ-CD and polypropylene glycol can be easily prepared as a precipitate by mixing in the presence of water.
本発明のβ−CD及び/又はγ−CDの分離精製法によれ
ば、上記のβ−CD及び/又はγ−CDの包接化合物を調製
した後、容易にポリプロピレングリコールを該包接化合
物から除去することができるので、高純度のβ−CD及び
/又はγ−CDを安価に製造することができる。According to the method for separating and purifying β-CD and / or γ-CD of the present invention, after preparing the above-mentioned inclusion compound of β-CD and / or γ-CD, polypropylene glycol is easily converted from the inclusion compound. Since it can be removed, high-purity β-CD and / or γ-CD can be produced at low cost.
第1図は、本発明のポリエチピレングリコールとβ−CD
との包接化合物の推定構造のモデル図であり、斜線部の
β−CDの空洞の中にプロピレングリコール単位が包接さ
れた状態を示す。 第2図は、平均分子量1000のポリプロピレングリコール
とβ−CDとの本発明包接化合物の粉末X線回折パターン
を示す線図である。 第3図は、平均分子量1000のポリプロピレングリコール
とγ−CDとの本発明包接化合物の粉末X線回折パターン
を示す線図である。FIG. 1 shows the relationship between the polyethylene glycol of the present invention and β-CD
FIG. 3 is a model diagram of the estimated structure of an inclusion compound with a propylene glycol unit included in the hatched β-CD cavity. FIG. 2 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the inclusion compound of the present invention comprising polypropylene glycol having an average molecular weight of 1000 and β-CD. FIG. 3 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the inclusion compound of the present invention comprising polypropylene glycol having an average molecular weight of 1000 and γ-CD.
Claims (6)
イクロデキストリン分子にポリプロピレングリコール分
子が包接されているβ−及び/又はγ−サイクロデキス
トリンの包接化合物。1. An inclusion compound of β- and / or γ-cyclodextrin in which polypropylene glycol molecules are included in β- and / or γ-cyclodextrin molecules constituting an inclusion lattice.
を含有する各種サイクロデキストリンの混合物とポリプ
ロピレングリコールとを水の存在下に混合し、不溶性の
β−及び/又はγ−サイクロデキストリン包接化合物を
生成させ、次いで前記β−及び/又はγ−サイクロデキ
ストリン包接化合物から前記ポリプロピレングリコール
を除去することを特徴とするβ−及び/又はγ−サイク
ロデキストリンの分離精製法。2. A mixture of various cyclodextrins containing β- and / or γ-cyclodextrin and polypropylene glycol are mixed in the presence of water to form an insoluble β- and / or γ-cyclodextrin clathrate. A method for separating and purifying β- and / or γ-cyclodextrin, which comprises producing the product and then removing the polypropylene glycol from the β- and / or γ-cyclodextrin inclusion compound.
量が約400ないし約4000であることを特徴とする特許請
求の範囲第2項記載の分離精製法。3. The method according to claim 2, wherein said polypropylene glycol has an average molecular weight of about 400 to about 4,000.
β−及びγ−サイクロデキストリンを含有し、前記ポリ
プロピレングリコールの平均分子量が約425以下であ
り、生成される包接化合物がγ−サイクロデキストリン
の実質的単独又はγ−サイクロデキストリン・リッチの
包接化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第2
項又は第3項記載の分離精製法。4. The mixture of various cyclodextrins contains β- and γ-cyclodextrin, the average molecular weight of the polypropylene glycol is about 425 or less, and the formed inclusion compound is substantially the same as that of γ-cyclodextrin. Claim 2 wherein the compound is a clathrate compound alone or in a γ-cyclodextrin-rich state.
Item 4. The method for separation and purification according to Item 3 or 3.
特許請求の範囲第4項記載のγ−サイクロデキストリン
の実質的単独又はγ−サイクロデキストリン・リッチの
包接化合物を除いて、同第4項において得られた残存の
各種サイクロデキストリンの混合物であり、前記ポリプ
ロピレングリコールの平均分子量が約425ないし約4000
であり、生成される包接化合物がβ−サイクロデキスト
リンの実質的単独又はβ−サイクロデキストリン・リッ
チの包接化合物であることを特徴とする特許請求の範囲
第2項記載の分離精製法。5. The mixture of various cyclodextrins according to claim 4, except that the mixture of substantially cyclodextrin or the clathrate compound rich in γ-cyclodextrin is described in claim 4. A mixture of the remaining various cyclodextrins, wherein the average molecular weight of the polypropylene glycol is about 425 to about 4000.
3. The method for separation and purification according to claim 2, wherein the clathrate compound produced is substantially a β-cyclodextrin alone or a β-cyclodextrin-rich clathrate compound.
リン包接化合物に有機溶剤を加えることにより、前記β
−及び/又はγ−サイクロデキストリン包接化合物から
前記ポリプロピレングリコールを除去することを特徴と
する特許請求の範囲第2項ないし第5項のいづれかに記
載の分離精製法。6. An organic solvent is added to the β- and / or γ-cyclodextrin clathrate to obtain the β- and / or γ-cyclodextrin inclusion compound.
The method according to any one of claims 2 to 5, wherein the polypropylene glycol is removed from the-and / or γ-cyclodextrin inclusion compound.
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