JP2737304B2 - Chiral ferrocene derivatives - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、キラルなフェロセン誘導体に関し、さらに
詳細には、不斉合成用触媒として有用なキラルなフェロ
セン誘導体に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a chiral ferrocene derivative, and more particularly to a chiral ferrocene derivative useful as a catalyst for asymmetric synthesis.
光学活性体の製造法の1つである不斉合成法には、不
斉合成用触媒が使用されることが多い。良く知られた触
媒として、エフェドリン、プロリノール誘導体等の天然
物由来の化合物がある。In an asymmetric synthesis method, which is one of the methods for producing an optically active substance, a catalyst for asymmetric synthesis is often used. Well-known catalysts include compounds derived from natural products such as ephedrine and prolinol derivatives.
しかし、これら天然物由来の化合物は、基質特異性を
有することが多く、高いエナンチオ選択率を示す基質
と、そうでない基質とが存在する。そのために、適用で
きないか、あるいは、効率の悪い反応がある。However, these compounds derived from natural products often have substrate specificity, and there are some substrates that exhibit high enantioselectivity and others that do not. Therefore, there are reactions that are not applicable or inefficient.
そこで、このような基質特異性を低下させる目的およ
び反応効率等の特性を向上させる目的で、天然物由来の
不斉合成用触媒の改良が試みられている。しかるに、そ
れらの不斉炭素上の置換基を変更することは、容易でな
い場合が多く、所望の特性を有する不斉合成用触媒を入
手できないことが多かった。Therefore, for the purpose of reducing such substrate specificity and improving characteristics such as reaction efficiency, attempts have been made to improve catalysts for asymmetric synthesis derived from natural products. However, it is often not easy to change the substituent on the asymmetric carbon, and in many cases, an asymmetric synthesis catalyst having desired characteristics cannot be obtained.
そこで本発明の目的は、上記天然物由来の化合物に代
わる新規な不斉合成用触媒を提供することにある。Therefore, an object of the present invention is to provide a novel catalyst for asymmetric synthesis that replaces the compound derived from a natural product.
さらに本発明の目的は、不斉炭素上の置換基を比較的
容易に変更することができる不斉合成用触媒を提供する
ことにある。It is a further object of the present invention to provide a catalyst for asymmetric synthesis in which a substituent on an asymmetric carbon can be changed relatively easily.
本発明は、下記一般式〔I〕で表わされるキラルなフ
ェロセン誘導体に関する。The present invention relates to a chiral ferrocene derivative represented by the following general formula [I].
(式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示し、R2
及びR3は、同一又は異なり、炭素数1〜6の低級アルキ
ル基、フェニル基又はベンジル基を示すか、R2とR3は、
それぞれが結合する窒素原子と炭素数4〜6の複素環を
形成し、R4及びR5は、同一又は異なり、水素、炭素数2
〜6の低級アルキル基又はフェニル基を示すか、R4とR5
はそれぞれが結合する炭素原子と炭素数5〜7のシクロ
アルキル基又は10−ヒドロアントラセニル基を形成す
る。但し、R4とR5は同時に水素であることはなく、R1、
R2及びR3がメチル基である場合には、R4とR5が同時にフ
ェニル基であることもない。) 以下に本発明を詳細に説明する。 (In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 2
And R 3 are the same or different and represent a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group, or R 2 and R 3 are
Each form a heterocyclic ring having 4 to 6 carbon atoms with the nitrogen atom to which they are bonded, R 4 and R 5 are the same or different, and hydrogen, carbon 2
Represents a lower alkyl group or a phenyl group, or R 4 and R 5
Forms a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms or a 10-hydroanthracenyl group with the carbon atom to which each is bonded. However, R 4 and R 5 are not simultaneously hydrogen, and R 1 ,
When R 2 and R 3 are methyl groups, R 4 and R 5 are not phenyl groups at the same time. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
一般式〔I〕のR1、R2及びR3の炭素数1〜6の低級ア
ルキル基は、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、
iso−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、n−ペン
チル、n−ヘキシル等を挙げることができる。特に、R1
としてはメチルが好ましく、R2及びR3としてはメチル、
エチル及びiso−プロピルが好ましい。又、R2とR3と
が、結合する窒素原子とともに、形成する複素環として
は、ピロリジル、ピペリジル等を例示でき、特にピペリ
ジルであることが好ましい。The lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 3 in the general formula [I] is, for example, methyl, ethyl, n-propyl,
iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. In particular, R 1
Is preferably methyl, and R 2 and R 3 are methyl,
Ethyl and iso-propyl are preferred. Examples of the heterocyclic ring formed by R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are bonded include pyrrolidyl, piperidyl, and the like, with piperidyl being particularly preferred.
R4及びR5で示される炭素数2〜6の低級アルキル基と
しては、例えばエチル、n−プロピル、iso−プロピ
ル、n−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘ
キシル等を挙げることができる。特にiso−プロピル及
びtert−ブチルであることが好ましい。又、R4とR5と
が、結合する炭素原子とともに形成するシクロアルキル
基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルを例示でき、特にシクロヘキシルであることが
好ましい。Examples of the lower alkyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 4 and R 5 include ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. Can be. Particularly, iso-propyl and tert-butyl are preferred. Examples of the cycloalkyl group formed by R 4 and R 5 together with the carbon atom to be bonded include cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl, and cyclohexyl is particularly preferable.
表1に本発明の化合物の具体例のR1〜R5を示す。Table 1 shows R 1 to R 5 of specific examples of the compound of the present invention.
以下に本発明の化合物の製造法を説明する 本発明の化合物は一般式〔II〕で示されるフェロセン
のヨウ化物とn−ブチルリチウムを反応させてリチオ化
し、次いでリチオ化物を一般式〔III〕 で示されるケトン(又はアルデヒド)と反応させること
により得られる。 The method for producing the compound of the present invention will be described below.The compound of the present invention is lithiated by reacting ferrocene iodide represented by the general formula (II) with n-butyllithium, and then converting the lithiated compound to the general formula (III) By reacting with a ketone (or aldehyde) represented by
上記リチオ化に用いる有機リチウム化合物としては、
n−ブチルリチウム以外にsec−ブチルリチウム、t−
ブチルリチウム、メチルリチウム及びフェニルリチウム
を例示できる。これら有機リチウム化合物の使用量はフ
ェロセンのヨウ化物〔II〕に対して0.1〜2.0当量、好ま
しくは0.7〜1.5当量とすることが適当である。またこれ
らの有機リチウム化合物はヘキサンあるいはエーテルの
5〜30%溶液として使用することが好ましい。さらにリ
チウム化反応は、溶媒(例えば、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類;ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン等の炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類;又はこれ
ら溶媒の一種または二種以上の混合溶媒)の存在下、以
下の条件下で行うことが適当である。 As the organolithium compound used for the lithiation,
In addition to n-butyllithium, sec-butyllithium, t-
Butyllithium, methyllithium and phenyllithium can be exemplified. The amount of the organolithium compound to be used is suitably 0.1 to 2.0 equivalents, preferably 0.7 to 1.5 equivalents, based on ferrocene iodide [II]. These organolithium compounds are preferably used as a 5 to 30% solution of hexane or ether. Further, the lithiation reaction is carried out in a solvent (for example, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran; pentane, hexane,
In the presence of hydrocarbons such as heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and dichlorobenzene; or one or a mixture of two or more of these solvents) under the following conditions. is there.
反応温度:−30゜〜50゜、好ましくは −10゜〜30゜ 反応時間:0.1〜5時間 反応圧力:常圧から加圧、好ましくは1〜3気圧下 雰囲気 :窒素またはアルゴン下 次にリチオ化物とケトン(又はアルデヒド)〔III〕
との反応は、好ましくはケトン(又はアルデヒド)〔II
I〕のエーテル溶液を反応系に添加することにより行
う。ケトン(又はアルデヒド)〔III〕の使用量は、リ
チオ化に用いたフェロセンのヨウ化物〔II〕に対して、
0.1〜2.0当量、好ましくは0.7〜1.5当量とすることが適
当である。この反応は以下の条件で行うことが好まし
い。Reaction temperature: -30 ゜ to 50 ゜, preferably -10 ゜ to 30 ゜ Reaction time: 0.1 to 5 hours Reaction pressure: from normal pressure to pressurization, preferably under 1 to 3 atmospheres Atmosphere: under nitrogen or argon And ketone (or aldehyde) [III]
Is preferably a ketone (or aldehyde) [II
The reaction is carried out by adding an ether solution of [I] to the reaction system. The amount of the ketone (or aldehyde) [III] used is based on the ferrocene iodide [II] used in the lithiation.
It is appropriate to use 0.1 to 2.0 equivalents, preferably 0.7 to 1.5 equivalents. This reaction is preferably performed under the following conditions.
反応温度:−40〜−70℃ 好ましくは−20〜40℃ 反応時間:1〜3時間 反応圧力:常圧から加圧、好ましくは1〜3気圧下 雰囲気 :窒素又はアルゴン下 反応終了時に、反応系にリン酸水溶液を添加して反応
を停止させた後、水層をアルカリ性とした後エーテル抽
出し、カラムクロマトグラフィーにより目的生成物であ
る一般式〔I〕の化合物を分取することができる。Reaction temperature: -40 to -70 ° C, preferably -20 to 40 ° C Reaction time: 1 to 3 hours Reaction pressure: from normal pressure to pressurized, preferably 1 to 3 atm Atmosphere: under nitrogen or argon After the reaction is stopped by adding an aqueous phosphoric acid solution to the system, the aqueous layer is made alkaline, followed by ether extraction, and the target product, a compound of the general formula [I], can be fractionated by column chromatography. .
上記反応に原料化合物のうち一般式〔III〕のケトン
(又はアルデヒド)は、市販品を入手できる。又、一般
式〔II〕の化合物は、以下のようにして合成される。As the ketone (or aldehyde) of the general formula [III] among the starting compounds used in the above reaction, commercially available products can be obtained. Further, the compound of the general formula [II] is synthesized as follows.
公知化合物である一般式〔IV〕(J.Am.Chem.Soc.、92
巻、5389(1970))で表わされるフェロセン誘導体をヨ
ウ化メチルと反応させて四級アンモニウム塩とし、次い
で一級あるいは二級アミン誘導体あるいはアンモニアと
反応させることにより、適宜R2及びR3がメチル以外のフ
ェロセン誘導体〔V〕を合成できる〔G.Gokelら、Ange
w.Chem.,Int.Ed.Engl.、9巻、64(1970)。A compound represented by the general formula [IV] (J. Am. Chem. Soc., 92
Vol. 5389 (1970)) by reacting with methyl iodide to form a quaternary ammonium salt, and then reacting with a primary or secondary amine derivative or ammonia so that R 2 and R 3 are other than methyl. Can be synthesized [G. Gokel et al., Angel
w. Chem., Int. Ed. Engl., 9 , 64 (1970).
四級アンモニウム塩とする反応 MeI :0.5〜40当量 溶媒:アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類 温度:−30〜80℃、好ましくは −10〜40℃ 時間:0.1〜5時間 圧力:常圧から加圧、好ましくは1〜3気圧 雰囲気:窒素またはアルゴン下 単離:生成物が結晶化している時はろ過により、そう
でない場合はエチルエーテルあるいはヘキサンを加えて
結晶を析出させた後、ろ過する。 Reaction to form a quaternary ammonium salt MeI: 0.5 to 40 equivalents Solvents: ketones such as acetone and methyl ethyl ketone,
Nitriles such as acetonitrile, benzonitrile, etc. Temperature: -30 to 80 ° C, preferably -10 to 40 ° C Time: 0.1 to 5 hours Pressure: From normal pressure to pressurized, preferably 1 to 3 atm Atmosphere: Nitrogen or argon alone Separation: Filtration when the product is crystallized, otherwise, addition of ethyl ether or hexane to precipitate crystals, followed by filtration.
アミン又はアンモニアとの反応 HNR2R3:1〜30当量 溶 媒:アセトニトリル、ベンズニトリル等のニトリ
ル類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類 温 度:0゜〜100℃、好ましくは 10゜〜90℃ 時 間:0.5〜100時間 圧 力:常圧から加圧、好ましくは1〜3気圧 雰囲気下:窒素またはアルゴン下 単 離:再結晶化またはカラムクロマトグラフィー 一般式〔V〕のフェロセン誘導体をTetrahedron、2
6、5453(1970)に記載の方法を適用することにより、
以下のスキームに従って一般式〔II〕のハロフェロセン
誘導体を合成できる。Reaction with amine or ammonia HNR 2 R 3 : 1 to 30 equivalents Solvent: nitriles such as acetonitrile and benznitrile, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran Temperature: 0 to 100 ° C, preferably 10 to 90 C Time: 0.5 to 100 hours Pressure: From normal pressure to pressurized, preferably 1 to 3 atm Atmosphere: Under nitrogen or argon Isolation: Recrystallization or column chromatography Tetrahedron is a ferrocene derivative of the general formula [V] , 2
6 , by applying the method described in 5453 (1970)
A haloferrocene derivative of the general formula [II] can be synthesized according to the following scheme.
上記方法とは別に一般式〔V〕で表わされるフェロセ
ン誘導体を、有機リチウム化合物でリチオ化し、次いで
ハロゲン化剤と反応させることにより一般式〔II〕で表
わされるハロフェロセン誘導体を製造することができ
る。 Apart from the above method, a haloferrocene derivative represented by the general formula [II] can be produced by lithiation of a ferrocene derivative represented by the general formula [V] with an organolithium compound, followed by reaction with a halogenating agent. .
上記リチオ化に用いる有機リチウム化合物としては、
n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチ
ルリチウム、メチルリチウム及びフェニルリチウムを例
示できる。これら有機リチウム化合物の使用量はフェロ
セン誘導体〔V〕に対して0.1〜2.0当量、好ましくは0.
7〜1.5当量とすることが適当である。また、これらの有
機リチウム化合物はヘキサンあるいはエーテルの5〜30
%溶液として使用することが好ましい。さらに、リチオ
化反応は、溶媒(例えば、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン等の炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類;又はこれら溶媒
の一種または二種以上の混合溶媒)の存在下、以下の条
件下で行うことが適当である。As the organolithium compound used for the lithiation,
Examples include n-butyl lithium, sec-butyl lithium, t-butyl lithium, methyl lithium and phenyl lithium. The amount of the organic lithium compound used is 0.1 to 2.0 equivalents, preferably 0.1 equivalent, to the ferrocene derivative (V).
It is appropriate to use 7 to 1.5 equivalents. In addition, these organolithium compounds are hexane or ether 5 to 30.
% Solution is preferred. Further, the lithiation reaction may be carried out in a solvent (for example, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran; hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and dichlorobenzene); In the presence of one or a mixture of two or more of the above) under the following conditions.
反応温度:−30゜〜−50℃、好ましくは −10〜30℃ 反応時間:0.1〜5時間 反応応力:常圧から加圧、好ましくは1〜3気圧下 雰囲気:窒素またはアルゴン下 尚、リチオ化反応は既知の方法(UgiらJ.Am.Chem.So
c.、92巻、5389(1970))によっても行うことができ
る。Reaction temperature: -30 ° to -50 ° C, preferably -10 to 30 ° C Reaction time: 0.1 to 5 hours Reaction stress: from normal pressure to pressurized, preferably under 1 to 3 atmospheres Atmosphere: under nitrogen or argon The reaction is performed by a known method (Ugi et al., J. Am. Chem. So
c., Vol. 92, 5389 (1970)).
次にリチオ化物のハロゲン化は、ハロゲン化剤として
例えば、ヨウ素、臭素、塩素、N−ヨードスクシンイミ
ド、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイ
ミドを用いて行うことができる。これらハロゲン化剤は
そのままの状態、もしくは溶媒に溶解した溶液として反
応系中に加えることができる。Next, halogenation of the lithiated compound can be performed using, for example, iodine, bromine, chlorine, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, or N-chlorosuccinimide as a halogenating agent. These halogenating agents can be added to the reaction system as it is or as a solution dissolved in a solvent.
溶媒は、前記リチオ化用溶媒として例示したものを用
いることができ、ハロゲン化反応用溶媒もリチオ化用溶
媒として例示したものを用いることができる。ハロゲン
化剤の使用量はリチオ化に用いたフェロセン誘導体
〔V〕に対して0.1〜2.0当量、好ましくは0.7〜1.5当量
とすることが適当である。As the solvent, those exemplified above as the lithiation solvent can be used, and the solvents exemplified as the lithiation solvent can also be used as the halogenation reaction solvent. The amount of the halogenating agent to be used is suitably 0.1 to 2.0 equivalents, preferably 0.7 to 1.5 equivalents, relative to the ferrocene derivative [V] used for the lithiation.
ハロゲン化反応は以下の条件下で行うことが好まし
い。The halogenation reaction is preferably performed under the following conditions.
反応温度:−120゜〜0℃、好ましくは −100゜〜−30℃ 反応時間:0.1〜10時間 反応応力:常圧から加圧、好ましくは1〜3気圧下 雰囲気:窒素またはアルゴン下 ハロゲン化は、薄層クロマトグラフィーにより進行状
況を判断することができる。反応終了時に、反応系に水
を加えて反応を停止させた後、エーテル抽出し、カラム
クロマトグラフィーにより目的生成物を分取することが
できる。Reaction temperature: -120 ° to 0 ° C, preferably -100 ° to -30 ° C Reaction time: 0.1 to 10 hours Reaction stress: from normal pressure to pressurized, preferably 1 to 3 atm Atmosphere: Nitrogen or argon under halogenation Can be determined by thin layer chromatography. At the end of the reaction, the reaction is stopped by adding water to the reaction system, followed by ether extraction and fractionation of the desired product by column chromatography.
尚、一般式〔II〕のハロフェロセン誘導体のうちR2及
びR3がメチル基である化合物は、前述のヨウ化メチルに
よる四級アンモニウム塩化及び次いで一級又は二級アミ
ンとの反応により、一級及び二級アミンを適宜選ぶこと
により、R2及びR3がメチル基以外の化合物に変換するこ
とができる〔I.Ugiら、J.Org.Chem.、37巻、3052(197
2);T.Hayashiら、Bull.Chem.Soc.Jpn、53巻、1138(19
80);G.Gokelら、Angew.Chem.,Int.Ed.Engl,9、64(19
70)〕。In the haloferrocene derivatives of the general formula (II), the compounds in which R 2 and R 3 are methyl groups are quaternary ammonium chloride by methyl iodide and then reacted with a primary or secondary amine to form primary and secondary amines. By appropriately selecting a secondary amine, R 2 and R 3 can be converted to a compound other than a methyl group [I. Ugi et al., J. Org. Chem., 37, 3052 (197
2); T. Hayashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn, 53, 1138 (19
80); G. Gokel et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 9 , 64 (19).
70)].
本発明の光学活性なフェロセン誘導体は、ルイス酸的
な金属に対して有効な配位子となり得、亜鉛、アルミニ
ウム、チタン、セリウム、ニッケル等のルイス酸的な金
属を用いる、不斉導入反応において、高鏡像面選択性を
示す触媒を提供できる。The optically active ferrocene derivative of the present invention can be an effective ligand for Lewis acidic metals, and can be used in an asymmetric introduction reaction using Lewis acidic metals such as zinc, aluminum, titanium, cerium, and nickel. And a catalyst exhibiting high mirror image surface selectivity.
本発明によれば種々の置換基を有するキラルなフェロ
セン誘導体を提供でき、この誘導体は種々の不斉合成反
応に適用できる。又、本発明の光学活性なフェロセン誘
導体を用いて不均一系不斉合成触媒及び高分子光学分割
用ゲル等として有用なポリマーを提供することもできる
(F.S.Arimotoら、J.Am.Chem.Soc.、77巻、6295(195
5);G.F.Hayesら、Polymer、18巻、1286(1977)参
照)。According to the present invention, a chiral ferrocene derivative having various substituents can be provided, and this derivative can be applied to various asymmetric synthesis reactions. The optically active ferrocene derivatives of the present invention can also be used to provide polymers useful as heterogeneous asymmetric synthesis catalysts and gels for polymer optical resolution (FS Arimoto et al., J. Am. Chem. Soc. , 77, 6295 (195
5); see GF Hayes et al., Polymer, 18, 1286 (1977)).
参考例1 アルゴン雰囲気下、撹拌機を有する100mlガラス製常
圧反応装置に(+)−(R)−N,N−ジメチル−1−フ
ェロセニルエチルアミン2.66g(10.3mmol)を加え、エ
ーテル25mlに溶解させた。氷冷後、第二級ブチルリチウ
ムのシクロヘキサン溶液12.4ml(0.94M、11.7mmol)を
滴下した。氷冷下で1時間反応させた。ドライアイス−
アセトン浴で冷却後、ヨウ素3.00g(11.7mmol)をテト
ラヒドロフラン25mlに溶解させた溶液を滴下した。冷却
下、1時間反応させた後、水を加えて反応を停止させ
た。水層をアルカリ性とし、エーテルで抽出した。有機
層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーにより分
離したところ、(−)−(R)−N,N−ジメチル−1−
〔(S)−2−ヨードフェロセニル〕エチルアミンが3.
12g(製造収率79%)得られた。さらに、アセトニトリ
ルから再結晶化した。REFERENCE EXAMPLE 1 Under an argon atmosphere, (+)-(R) -N, N-dimethyl-1-ferrocenylethylamine (2.66 g, 10.3 mmol) was added to a 100 ml glass atmospheric pressure reactor having a stirrer, and 25 ml of ether was added. Was dissolved. After cooling with ice, 12.4 ml (0.94 M, 11.7 mmol) of a solution of secondary butyllithium in cyclohexane was added dropwise. The reaction was performed for 1 hour under ice cooling. Dry ice-
After cooling in an acetone bath, a solution of 3.00 g (11.7 mmol) of iodine dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After reacting for 1 hour under cooling, water was added to stop the reaction. The aqueous layer was made alkaline and extracted with ether. The organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was separated by alumina column chromatography to give (-)-(R) -N, N-dimethyl-1-.
[(S) -2-iodoferrocenyl] ethylamine is 3.
12 g (production yield 79%) were obtained. Further, it was recrystallized from acetonitrile.
▲〔α〕22 D▼=−8.98゜(C1.0,EtOH)m.p.78〜9℃ 60MHz 1H NMR(δ,CDCl3);1.50(3H,d,J=8.0Hz) 2.15(6H,s)、3.15(1H,q,J=7.5Hz) 4.13(7H,s)、4.40〜4.60(1H,m) IR(KBr)3100、2970、2940、2802、2760、1100、1000c
m-1 参考例2 アルゴン雰囲気下で、撹拌機を有するガラス製常圧反
応装置に参考例1で得た(R)−N,N−ジメチル−1−
〔(S)−2−ヨードフェロセニル〕エチルアミン3.83
g(10.0mmol)を加え、アセトン20mlに溶解させた。室
温下でヨウ化メチル2.86ml(46mmol)を加え、10分間反
応させた。エチルエーテル100mlを加えて、沈澱を生じ
させ、ろ過により、四級アンモニウム塩5.25g(10.0mmo
l)を得た。 ▲ [α] 22 D ▼ = −8.98 ゜ (C1.0, EtOH) mp 78-9 ° C. 60 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 1.50 (3H, d, J = 8.0 Hz) 2.15 (6H, s) , 3.15 (1H, q, J = 7.5 Hz) 4.13 (7H, s), 4.40 to 4.60 (1H, m) IR (KBr) 3100, 2970, 2940, 2802, 2760, 1100, 1000c
m -1 Reference Example 2 (R) -N, N-dimethyl-1- obtained in Reference Example 1 in a glass-made atmospheric pressure reactor having a stirrer under an argon atmosphere.
[(S) -2-iodoferrocenyl] ethylamine 3.83
g (10.0 mmol) was added and dissolved in 20 ml of acetone. At room temperature, 2.86 ml (46 mmol) of methyl iodide was added and reacted for 10 minutes. A precipitate was formed by adding 100 ml of ethyl ether, and 5.25 g (10.0 mmo) of a quaternary ammonium salt was collected by filtration.
l) got.
引き続いて、得られた四級アンモニウム塩は、アセト
ニトリル130mlに溶解させた後、ジエチルアミン26ml(2
50mmol)を加え、30℃で48時間攪拌した。エチルエーテ
ルを加え、水洗した。エチルエーテル溶液は無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣はエチルアル
コールを用いて再結晶化を行ない、(R)−N,Nジエチ
ル−1−〔(S)−2−ヨードフェロセニル〕エチルア
ミン3.70g(9.0mmol、製造収率90%)を得た。Subsequently, the resulting quaternary ammonium salt was dissolved in 130 ml of acetonitrile and then dissolved in 26 ml of diethylamine (2
50 mmol) and stirred at 30 ° C. for 48 hours. Ethyl ether was added and washed with water. The ethyl ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized using ethyl alcohol to give (R) -N, N diethyl-1-[(S) -2-iodoferrocenyl] ethylamine 3.70 g (9.0 mmol, production yield 90%). Obtained.
▲〔α〕27 D▼−58.6゜(C 0.596EtOH) 融点 49℃ 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);0.98(6H,t,J=7.2Hz) 1.39(3H,d,J=6.6Hz)2.39(2H,q,J=6.9Hz) 2.42(2H,q,J=6.9Hz)3.90(1H,q,J=6.6Hz) 4.09(5H,s)4.15〜4.21(2H,m)4.38〜4.44(1H,m) IR(KBr)3100、2980、2820、1104、1001、820cm-1 参考例3、4 ジエチルアミンの代わりに表1に示すアミンを使用し
たこと以外は参考例2と同様な操作を繰り返して表1に
生成物を得た。 ▲ [α] 27 D ▼ -58.6 ゜ (C 0.596 EtOH) Melting point 49 ° C 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 0.98 (6H, t, J = 7.2 Hz) 1.39 (3H, d, J = 6.6 Hz) ) 2.39 (2H, q, J = 6.9 Hz) 2.42 (2H, q, J = 6.9 Hz) 3.90 (1H, q, J = 6.6 Hz) 4.09 (5H, s) 4.15 to 4.21 (2H, m) 4.38 to 4.44 (1H, m) IR (KBr) 3100, 2980, 2820, 1104, 1001, 820 cm -1 Reference Examples 3, 4 Same operation as Reference Example 2 except that the amine shown in Table 1 was used instead of diethylamine. Was repeated to obtain a product in Table 1.
参考例3の生成物 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);1.16〜1.50(6H,m) 1.50(3H,d,J=6.3Hz)2.36(3H,t,J=5.1Hz) 3.70(1H,q,J=7.2Hz)4.10(5H,s)4.16〜4.25(2H,
m)4.39〜4.49(1H,m) IR(KBr)3100、2950、2860、2805、2760、1108、100
2、820cm-1 参考例4の生成物 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);0.96(6H,d,J=6.0Hz) 1.06(6H,d,J=6.0Hz)1.49(3H,d,J=6.3Hz) 2.89〜3.37(2H,m)4.03(1H,q,J=6.6Hz)4.06(5H,
s)4.10〜4.28(2H,m)4.36〜4.45(1H,m) IR(KBr)3105、2995、2898、1365、1195、1109、100
2、820cm-1 実施例1 アルゴン雰囲気下、攪拌機を有するガラス製常圧反応
装置に参考例3で得た(R)−1−〔(S)−2−ヨー
ドフェロセニル〕−1−ピペリジノエタン2.12g(5.0mm
ol)を加え、エチルエーテル12mlに溶解させた。氷冷
後、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液3.13ml(1.60
M、5.0mmol)を滴下した。氷冷下で5分間反応させた
後、ベンゾフェノン911mg(5.0mmol)のエチルエーテル
溶液15mlを加えた。室温下で1時間反応させた。8%リ
ン酸水溶液を加えて反応を停止させた。エチルエーテル
で酸性液を洗浄後、濃アルカリ水溶液を加えて、この酸
性液を強アルカリ性とした。エチルエーテルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残
渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:AcO
Et)により分離したところ、(−)−(R)−1−
〔(S)−2−ジフェニルヒドロキシメチルフェロセニ
ル〕−1−ピペリジノエタンが1.80g(3.75mmol、製造
収率75%)得られた。Product of Reference Example 3 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 1.16 to 1.50 (6 H, m) 1.50 (3 H, d, J = 6.3 Hz) 2.36 (3 H, t, J = 5.1 Hz) 3.70 (1 H , q, J = 7.2 Hz) 4.10 (5H, s) 4.16 to 4.25 (2H,
m) 4.39 to 4.49 (1H, m) IR (KBr) 3100, 2950, 2860, 2805, 2760, 1108, 100
2, 820 cm -1 The product of Reference Example 4 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 0.96 (6H, d, J = 6.0 Hz) 1.06 (6H, d, J = 6.0 Hz) 1.49 (3H, d, J = 6.3Hz) 2.89 to 3.37 (2H, m) 4.03 (1H, q, J = 6.6Hz) 4.06 (5H,
s) 4.10-4.28 (2H, m) 4.36-4.45 (1H, m) IR (KBr) 3105, 2995, 2898, 1365, 1195, 1109, 100
2,820cm -1 Example 1 2.12 g (5.0 mm) of (R) -1-[(S) -2-iodoferrocenyl] -1-piperidinoethane obtained in Reference Example 3 in a glass-made atmospheric pressure reactor having a stirrer under an argon atmosphere.
ol) and dissolved in 12 ml of ethyl ether. After cooling on ice, 3.13 ml of a hexane solution of n-butyllithium (1.60 ml)
M, 5.0 mmol) was added dropwise. After reacting for 5 minutes under ice cooling, 911 mg (5.0 mmol) of benzophenone (15 ml) in ethyl ether was added. The reaction was performed at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped by adding an 8% aqueous phosphoric acid solution. After washing the acidic solution with ethyl ether, a concentrated alkaline aqueous solution was added to make the acidic solution strongly alkaline. Extract with ethyl ether,
Dry over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was subjected to alumina column chromatography (hexane: AcO
(-)-(R) -1-
1.80 g (3.75 mmol, production yield 75%) of [(S) -2-diphenylhydroxymethylferrocenyl] -1-piperidinoethane were obtained.
▲〔α〕25 D▼−203.6゜(C 0.48,EtOH) 融点 62〜69℃ 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);0.29〜1.70(6H,m) 1.24(3H,d,J=6.3Hz)2.25(4H,t,J=5.7Hz) 3.80(5H,s)3.89〜4.01(1H,m)4.03〜4.20(1H,m) 4.20〜4.37(1H,m)4.40(1H,q,J=6.9Hz) 6.98〜7.45(8H,m)7.50〜7.75(2H,m)8.72(1H,s,O
H) IR(KBr)3460、3100、3070、2950、2840、1600、144
4、1104、1002、820、762、753、703cm-1 実施例2〜6 (R)−1−〔(S)−2−ヨードフェロセニル〕−
1−ピペリジノエタン、およびケトンとして、ベンゾフ
ェノンの代わりに表2に示す原料を使用したこと以外は
実施例1と同様な操作を繰り返して表2に示す生成物を
得た。 ▲ [α] 25 D ▼ -203.6 ゜ (C 0.48, EtOH) Melting point 62-69 ° C 90MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 0.29-1.70 (6H, m) 1.24 (3H, d, J = 6.3Hz) ) 2.25 (4H, t, J = 5.7Hz) 3.80 (5H, s) 3.89 to 4.01 (1H, m) 4.03 to 4.20 (1H, m) 4.20 to 4.37 (1H, m) 4.40 (1H, q, J = 6.9Hz) 6.98-7.45 (8H, m) 7.50-7.75 (2H, m) 8.72 (1H, s, O
H) IR (KBr) 3460, 3100, 3070, 2950, 2840, 1600, 144
4, 1104, 1002, 820, 762, 753, 703 cm -1 Examples 2 to 6 (R) -1-[(S) -2-iodoferrocenyl]-
The same operation as in Example 1 was repeated except that the raw materials shown in Table 2 were used instead of benzophenone as 1-piperidinoethane and ketone, to obtain products shown in Table 2.
実施例2の生成物 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);0.37(3H,d,J=6.6Hz) 0.85(3H,d,J=6.3Hz)1.29(6H,d,J=6.6Hz) 1.45(3H,d,J=6.6Hz)1.60〜1.97(1H,m) 2.10(6H,s)2.30〜2.68(1H,m)3.78〜3.95(1H,m) 4.09(5H,s)4.11〜4.23(3H,m)7.69(1H,s,−OH) IR(KBr)3420、3100、2998、2898、2800、1108、100
4、828、820cm-1 実施例3の生成物 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);1.21(3H,d,J=6.3Hz) 1.30〜2.42(10H,m)2.09(6H,s)3.90〜4.09(3H,m) 4.12(5H,s)4.29(1H,q,J=6.3Hz)7.18(1H,s,−OH) IR(KBr)3450、3100、2950、2800、1105、822cm-1 実施例4の生成物 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);0.63(6H,t,J=7.2Hz) 1.20(3H,d,J=6.0Hz)1.89〜2.58(4H,m) 3.78(5H,s)3.89〜4.03(1H,m)4.07〜4.20(1H,m) 4.20〜4.31(1H,m)4.65(1H,q,J=6.9Hz) 6.98〜7.48(8H,m)7.53〜7.76(2H,m)8.70(1H,s,−O
H) IR(KBr)3450、3100、3060、2995、2860、1598、110
9、1003、820、755、702cm-1 実施例5の生成物 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);1.32(3H,d,J=6.0Hz) 1.35〜1.95(6H,m)2.64(4H,t,J=5.4Hz) 3.20〜3.39(1H,m)3.50(5H,s)3.70〜3.90(1H,m) 3.90〜4.02(1H,m)4.02〜4.18(1H,m) 4.20〜4.60(2H,m)7.06〜7.50(4H,m)7.60〜7.83(1
H,m)7.89〜8.09(1H,m) IR(KBr)3460、3100、3150、2950、2830、1108、100
1、820、760、747cm-1 実施例6の生成物 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);0.69(6H,d,J=6.0Hz) 1.09(6H,d,J=6.0Hz)1.38(3H,d,J=6.3Hz) 2.85〜3.22(2H,m)3.70(5H,s)3.90〜4.10(1H,m) 4.10〜4.23(1H,m)4.23〜4.37(1H,m)4.82(1H,q,J=
6.9Hz)6.98〜7.47(8H,m)7.60〜7.83(2H,m) 8.45(1H,s,−OH) IR(KBr)3450、3100、3070、2990、2890、1600、110
5、1000、819、750、700cm-1 実施例7〜9 (R)−1−〔(S)−2−ヨードフェロセニル〕−
1−ピペリジノエタンの代わりに表3に示す原料を使用
し、さらにカルボニル化合物としてベンゾフェノンの代
わりに表3に示すアルデヒドを使用したこと以外は実施
例1と同様な操作を繰り返した。なお、生成物は二種類
のジアステレオマーとなるが、アルミナ、あるいはシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより分離して各生成物を
得、それぞれの物性値を示した。結果を表3に示す。 Product of Example 2 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 0.37 (3H, d, J = 6.6 Hz) 0.85 (3H, d, J = 6.3 Hz) 1.29 (6H, d, J = 6.6 Hz) 1.45 (3H, d, J = 6.6Hz) 1.60-1.97 (1H, m) 2.10 (6H, s) 2.30-2.68 (1H, m) 3.78-3.95 (1H, m) 4.09 (5H, s) 4.11-4.23 (3H, m) 7.69 (1H, s, -OH) IR (KBr) 3420, 3100, 2998, 2898, 2800, 1108, 100
4,828,820 cm -1 The product of Example 3 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz) 1.30 to 2.42 (10H, m) 2.09 (6H, s) 3.90 ~ 4.09 (3H, m) 4.12 (5H, s) 4.29 (1H, q, J = 6.3Hz) 7.18 (1H, s, -OH) IR (KBr) 3450,3100,2950,2800,1105,822cm -1 Product of Example 4 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 0.63 (6H, t, J = 7.2 Hz) 1.20 (3H, d, J = 6.0 Hz) 1.89 to 2.58 (4H, m) 3.78 (5H , s) 3.89 to 4.03 (1H, m) 4.07 to 4.20 (1H, m) 4.20 to 4.31 (1H, m) 4.65 (1H, q, J = 6.9Hz) 6.98 to 7.48 (8H, m) 7.53 to 7.76 ( 2H, m) 8.70 (1H, s, -O
H) IR (KBr) 3450, 3100, 3060, 2995, 2860, 1598, 110
9,1003,820,755,702Cm -1 product 90 MHz 1 H NMR of Example 5 (δ, CDCl 3); 1.32 (3H, d, J = 6.0Hz) 1.35~1.95 (6H, m) 2.64 (4H , t, J = 5.4Hz) 3.20 to 3.39 (1H, m) 3.50 (5H, s) 3.70 to 3.90 (1H, m) 3.90 to 4.02 (1H, m) 4.02 to 4.18 (1H, m) 4.20 to 4.60 ( 2H, m) 7.06 to 7.50 (4H, m) 7.60 to 7.83 (1
H, m) 7.89 to 8.09 (1H, m) IR (KBr) 3460, 3100, 3150, 2950, 2830, 1108, 100
1,820,760,747 cm -1 The product of Example 6 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 0.69 (6H, d, J = 6.0 Hz) 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz) 1.38 ( 3.85 to 3.22 (2H, m) 3.70 (5H, s) 3.90 to 4.10 (1H, m) 4.10 to 4.23 (1H, m) 4.23 to 4.37 (1H, m) 4.82 (1H , q, J =
6.9Hz) 6.98-7.47 (8H, m) 7.60-7.83 (2H, m) 8.45 (1H, s, -OH) IR (KBr) 3450, 3100, 3070, 2990, 2890, 1600, 110
5, 1000, 819, 750, 700 cm -1 Examples 7 to 9 (R) -1-[(S) -2-iodoferrocenyl]-
The same operation as in Example 1 was repeated, except that the raw materials shown in Table 3 were used instead of 1-piperidinoethane, and the aldehydes shown in Table 3 were used instead of benzophenone as the carbonyl compound. The products were two kinds of diastereomers, and were separated by chromatography on alumina or silica gel to obtain each product, and the physical properties of each product were shown. Table 3 shows the results.
実施例7 生成物1 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);1.36(3H,d,J=6.6Hz) 2.22(6H,s)3.38〜3.58(1H,m)3.80〜4.40(3H,m) 4.03(5H,s)5.94(1H,s)7.12〜7.68(5H,m) 7.70〜8.02(1H,s,OH). IR(neat)3102、3049、2998、2849、2800、1605、110
5、1000、819、738、700cm-1 生成物2 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);1.23(3H,d,J=6.0Hz) 2.19(6H,s)3.80(5H,s)3.90〜4.35(4H,m) 5.47(1H,s)6.00〜6.70(1H,−OH) 7.09〜7.68(5H,m) IR(neat)3370、3100、3040、2998、2798、1600、110
4、1000、818、719、700cm-1 実施例8 生成物1 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);0.94(9H,s)1.29(3H,d,J
=6.6Hz)2.07(6H,s)2.62(1H,−OH)3.80(1H,q,J=
7.5Hz)3.97〜4.17(4H,m)4.16(5H,s) IR(KBr)3480、3105、2999、2970、2840、2800、110
6、1102、818cm-1 生成物2 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);1.18(9H,s)1.29(3H,d,J
=6.0Hz)2.15(6H,s)4.00(5H,s)4.05〜4.18(3H,
m)4.19〜4.34(1H,m)4.52(1H,s)7.40〜7.80(1H,−
OH) IR(KBr)3450、3102、3000、2960、2850、2800、110
8、1005、820cm-1 実施例9 生成物1 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);0.99(9H,s)1.27(3H,d,J
=5.4Hz)1.18〜1.55(6H,m)2.20〜2.60(4H,m) 3.79(1H,q,J=7.2Hz)3.97〜4.37(4H,m) 4.11(5H,s) IR(neat)3100、3000、2950、2820、1105、1000、820c
m-1 生成物2 90MHz 1H NMR(δ,CDCl3);1.20(9H,s)1.33(3H,d,J
=6.0Hz)1.29〜1.56(6H,m)2.32〜2.57(4H,m)4.00
(5H,s)4.03〜4.20(3H,m)4.20〜4.37(1H,m)4.50
(1H,s) IR(neat)3250、3105、3000、2960、2840、1112、100
9、822cm-1 Example 7 Product 1 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 1.36 (3H, d, J = 6.6 Hz) 2.22 (6H, s) 3.38-3.58 (1H, m) 3.80-4.40 (3H, m) 4.03 (5H, s) 5.94 (1H, s) 7.12 to 7.68 (5H, m) 7.70 to 8.02 (1H, s, OH). IR (neat) 3102, 3049, 2998, 2849, 2800, 1605, 110
5, 1000, 819, 738, 700 cm -1 Product 2 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 1.23 (3H, d, J = 6.0 Hz) 2.19 (6H, s) 3.80 (5H, s) 3.90- 4.35 (4H, m) 5.47 (1H, s) 6.00 to 6.70 (1H, -OH) 7.09 to 7.68 (5H, m) IR (neat) 3370, 3100, 3040, 2998, 2798, 1600, 110
4, 1000, 818, 719, 700 cm -1 Example 8 Product 1 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 0.94 (9H, s) 1.29 (3H, d, J
= 6.6Hz) 2.07 (6H, s) 2.62 (1H, -OH) 3.80 (1H, q, J =
7.5Hz) 3.97-4.17 (4H, m) 4.16 (5H, s) IR (KBr) 3480, 3105, 2999, 2970, 2840, 2800, 110
6, 1102, 818 cm -1 Product 2 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 1.18 (9H, s) 1.29 (3H, d, J
= 6.0Hz) 2.15 (6H, s) 4.00 (5H, s) 4.05 to 4.18 (3H,
m) 4.19-4.34 (1H, m) 4.52 (1H, s) 7.40-7.80 (1H,-
OH) IR (KBr) 3450, 3102, 3000, 2960, 2850, 2800, 110
8, 1005, 820 cm -1 Example 9 Product 1 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 0.99 (9H, s) 1.27 (3H, d, J
= 5.4Hz) 1.18 to 1.55 (6H, m) 2.20 to 2.60 (4H, m) 3.79 (1H, q, J = 7.2Hz) 3.97 to 4.37 (4H, m) 4.11 (5H, s) IR (neat) 3100 , 3000, 2950, 2820, 1105, 1000, 820c
m -1 product 2 90 MHz 1 H NMR (δ, CDCl 3 ); 1.20 (9 H, s) 1.33 (3 H, d, J
= 6.0Hz) 1.29 to 1.56 (6H, m) 2.32 to 2.57 (4H, m) 4.00
(5H, s) 4.03 to 4.20 (3H, m) 4.20 to 4.37 (1H, m) 4.50
(1H, s) IR (neat) 3250, 3105, 3000, 2960, 2840, 1112, 100
9,822cm -1
Claims (1)
ェロセン誘導体。 (式中、R1は炭素数1〜6の低級アルキル基を示し、R2
及びR3は、同一又は異なり、炭素数1〜6の低級アルキ
ル基、フェニル基又はベンジル基を示すか、R2とR3は、
それぞれが結合する窒素原子と炭素数4〜6の複素環を
形成し、R4及びR5は、同一又は異なり、水素、炭素数2
〜6の低級アルキル基又はフェニル基を示すか、R4とR5
はそれぞれが結合する炭素原子と炭素数5〜7のシクロ
アルキル基又は10−ヒドロアントラセニル基を形成す
る。但し、R4とR5は同時に水素であることはなく、R1、
R2及びR3がメチル基である場合には、R4とR5が同時にフ
ェニル基であることもない。)1. A chiral ferrocene derivative represented by the following general formula [I]. (In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 2
And R 3 are the same or different and represent a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group, or R 2 and R 3 are
Each form a heterocyclic ring having 4 to 6 carbon atoms with the nitrogen atom to which they are bonded, R 4 and R 5 are the same or different, and hydrogen, carbon 2
Represents a lower alkyl group or a phenyl group, or R 4 and R 5
Forms a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms or a 10-hydroanthracenyl group with the carbon atom to which each is bonded. However, R 4 and R 5 are not simultaneously hydrogen, and R 1 ,
When R 2 and R 3 are methyl groups, R 4 and R 5 are not phenyl groups at the same time. )
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