JP2726563B2 - Triazole angiotensin containing substituted benzyl element (II) antagonist - Google Patents
Triazole angiotensin containing substituted benzyl element (II) antagonistInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本出願は1990年2月13日に出願した出願番号第479,77
9号の一部継続出願である。Description: BACKGROUND OF THE INVENTION This application is filed on Feb. 13, 1990 with application number 479,77.
This is a continuation-in-part application of No. 9.
レニン−アンギオテンシン系(RAS)は正常な血圧調
節に対して重要な働きを行ない、うっ血性心不全をはじ
め高血圧の昂進や継続に重要な関わりをもつているよう
である。アンギオテンシンII(AII)は、肺、腎その他
の多くの器官の血管内皮細胞に局在しているアンギオテ
ンシン転換酵素(ACE)によってアンギオテンシンIの
開裂中に主として血液中に生ずるオクタペプチドホルモ
ンである。これはレニン−アンギオテンシン系(RAS)
の最終生成物であり、又細胞膜上に存在する特殊なレセ
プターと相互作用することによってその作用をあらわす
強力な血管収縮因子である。RASを調節する可能な一方
法はアンギオテンシンIIレセプターの拮抗作用である。
AIIの若干のペプチド類似物は、レセプターを拮抗的に
ブロツキングして本ホルモンの作用を阻止することが知
られているが、これらペプチド類似物の実験的及び臨床
的応用例は局部的なアゴニスト活性及び経口吸収の欠如
により制限をうけてきた。〔エム.アントナキオ(M.An
tonaccio)によるClin.Exp.HypertensA4,27〜46頁(198
2年);ディ.エイチ.ピー,ストリーテン及びジー.
エイチ.アンダーソン,ジュニャー(D.H.P.Streeten a
nd G.H.Anderson,Jr.)によるハンドブック オブハイ
パーテンション、クリニカルファーマコロジー オブ
アンチハイパーテンシブ ドラッグズ エー.イー.ド
イル(A.E.Doyle)編集,第5巻246〜271頁,エルセビ
ィーア サイエンス パブリッシャー(Elsevier Scien
ce Publisher)社,オランダ国アムステルダム,1984
年〕。The renin-angiotensin system (RAS) plays an important role in normal blood pressure regulation and appears to have an important role in increasing and sustaining hypertension, including congestive heart failure. Angiotensin II (AII) is an octapeptide hormone produced primarily in the blood during the cleavage of angiotensin I by angiotensin converting enzyme (ACE), which is localized on vascular endothelial cells in the lung, kidney and many other organs. This is the renin-angiotensin system (RAS)
Is a potent vasoconstrictor that exerts its action by interacting with special receptors present on cell membranes. One possible way of regulating RAS is antagonism of the angiotensin II receptor.
Although some peptide analogs of AII are known to antagonistically block the receptor and block the action of this hormone, experimental and clinical applications of these peptide analogs have shown local agonist activity. And lack of oral absorption. [M. Antonakio (M.An
tonaccio), Clin. Exp. Hypertens A4, pp. 27-46 (198
2 years); H. P, Streeten and G.
H. Anderson, Jr. (DHPStreeten a
nd GHAnderson, Jr.) Handbook of High
Partition, Clinical Pharmacology of
Anti-hypertensive Drugs A. E. Edited by AEDoyle, Vol. 5, pp. 246-271, Elsevier Scien
ce Publisher), Amsterdam, The Netherlands, 1984
Year〕.
最近、若干の置換されたイミダゾールがAII拮抗物質
として報告されている。このような化合物の実例が米国
特許第4,207,324;4,340,598;4,576,958;4,582,847;4,88
0,804号、及びヨーロッパ特許出願第028,834;254,637;2
53,310;291,969;324,377号,エー.ティー.チイウなど
(A.T.Chiu,et al.)による論文〔Eur.J.Pharm.Exp.The
rap,157,13〜21頁(1988年)〕,ピー.シー.ウォング
など(P.C.Wong et al.)による論文〔J.Pharm.Exp.The
rap,247,1〜7頁(1988年)〕に開示されている。これ
ら米国特許の全部と、ヨーロッパ特許出願の第028,834
号と第253,310号と、二つの論文とには、一般的に的ア
ルキル基ブリッジにより置換フェニルに結合している置
換イミダゾール化合物が開示されている。ヨーロッパ特
許出願第245,637には血圧降下剤として4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−2H−イミダゾ〔4,5,−c〕−ピリジン−6−カ
ルボン酸及びその類似物が開示されている。Recently, some substituted imidazoles have been reported as AII antagonists. Examples of such compounds are described in U.S. Patent Nos. 4,207,324; 4,340,598; 4,576,958; 4,582,847; 4,88.
0,804, and European Patent Application 028,834; 254,637; 2
53,310; 291,969; 324,377, A. tea. Chiiu such as (ATChiu, et al.) Article by [Eur.J.Pharm.Exp.The
rap, 157 , pp. 13-21 (1988)]. C. Wang et al. (PCWong et al.) [ J. Pharm . Exp.
rap, 247 , pp. 1-7 (1988)]. All of these U.S. patents and European Patent Application 028,834
No. 253,310 and two articles disclose substituted imidazole compounds which are generally attached to substituted phenyl by a general alkyl group bridge. European Patent Application 245,637 discloses 4,5,6,7-tetrahydro-2H-imidazo [4,5, -c ] -pyridine-6-carboxylic acid and analogs thereof as hypotensive agents.
本出願に開示されている化合物はいかなる米国特許、
ヨーロッパ出願又は論文にも見られないものである。本
発明の化合物はメチレンブリッジによって新規な置換フ
ェニル要素に結合された置換トリアゾールである。デュ
ポン社も置換ピロール、ピラゾーメ及びトリアゾールを
カバーしたヨーロッパ出願(EPO0,323,841)を出願して
いる。本発明はトリアゾール部分に結合している新規な
置換ベンジル要素を含む新規な拮抗物質をカバーしてい
る。上記出願をここに参考として述べるが、置換トリア
ゾールの製造の情報源として役立てるためである。審理
中のメルク社の出願第382,138号には他の新規なトリア
ゾールが開示され、そしてこれらトリアゾールの合成経
路がスキームI−1ないしI−14に記載され、置換ベン
ジル要素の取り込み(incorporation)がスキームI−1
5ないしI−30に記載されている。The compounds disclosed in this application may be obtained from any U.S. patent,
It is not found in European applications or papers. The compounds of the present invention are substituted triazoles linked to a novel substituted phenyl element by a methylene bridge. DuPont has also filed a European application (EPO 0,323,841) covering substituted pyrroles, pyrazomes and triazoles. The present invention covers novel antagonists containing a novel substituted benzyl moiety attached to a triazole moiety. The above application is incorporated herein by reference to serve as a source of information for the manufacture of substituted triazoles. In co-pending Merck application no. 382,138, other novel triazoles are disclosed, and the synthetic routes of these triazoles are described in Schemes I-1 through I-14, wherein the incorporation of substituted benzyl elements is described in Schemes. I-1
5 to I-30.
本発明の化合物は中枢神経系(CNS)活性を有してい
る。これら化合物はアルツハイマー病、記憶喪失及び老
人性痴呆をはじめとする認識機能障害の治療に有用であ
る。又これら化合物は不安緩解及び抗うつ的性質を有
し、したがって不安や緊張の症状緩和や抑圧された又は
不快な精神状態にある患者の治療に有用である。The compounds of the present invention have central nervous system (CNS) activity. These compounds are useful for treating cognitive dysfunction, including Alzheimer's disease, memory loss and senile dementia. These compounds also have anxiolytic and antidepressant properties and are therefore useful in alleviating symptoms of anxiety and tension and in treating patients with a suppressed or uncomfortable mental state.
さらに、これら化合物は抗ドーパミン的性質を示し、
したがって精神分裂病のようなドーパミン機能不全を含
む疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物は高
血圧又はうっ血性心不全の症状をも示す患者におけるこ
うした状態の治療にとくに有効である。In addition, these compounds exhibit anti-dopamine properties,
Therefore, it is useful for treating diseases including dopamine dysfunction, such as schizophrenia. The compounds of the present invention are particularly useful for treating such conditions in patients who also exhibit symptoms of hypertension or congestive heart failure.
発明の詳細な説明 本発明は式Iの化合物及び該化合物の医薬的(薬理
的)に許容される塩に関するものであるが、式Iは: であり、式中R1は: (a) (C1-C6)−アルキル,(C2-C6)−アルケニル
又は(C2-C6)−アルキニルであってこれら各々は、 i) アリール〔ここでアリールは、 (1) Cl,Br,I,F、 (2) (C1-C4)−アルキル、 (3) (C1-C4)−アルコキシ、 (4) NO2、 (5) CF3、 (6) SO2NR2aR2a、 (7) (C1-C4)−アルキルチオ、 (8) ヒドロキシ、 (9) アミノ、 (10) (C3-C7)−シクロアルキル、 (11) (C3-C10)−アルケニル からなる群から選んだ1又は2個の置換基で置換されて
いるか非置換のフェニル又はナフチルである〕;及び ii) (C3-C7)−シクロアルキル、 iii) Cl,Br,I,F、又は iv) COOR2、 v) −CF2CF3、又は vi) −CH2CF3からなる群から選んだ1個以上の置換基
で置換されているか非置換のものであり;及び (b) ペルフルオロ−(C1-C4)−アルキル、又は (c) 非置換又は(C1-C4)−アルコキシ,(C1-C4)
−アルキル−チオ,ペルフルオロ−(C1-C4)−アルキ
ル,ヒドロキシ、又はF,Cl,Br,Iからなる群から選んだ
1個以上の置換基で置換した(C3-C6)−シクロアルキ
ルである;及び Bは: (a) 単結合、 (b) −S(O)n(CH2)s−、又は (c) −O−である;及び nは0ないし2であり;及び sは0ないし5であり;及び R2は: (a) H、又は (b) (C1-C6)−アルキルであり;及び R2aは: (a) R2、 (b) CH2−アリール、又は (c) アリール;及び (d) R2とR2aが同一窒素上のアルキル置換基であ
るならばR2とR2aは結合してリングを形成することがで
きる; そして この場合、2個以上のR2a基が式Iの定義に含まれるな
ら、これらの基は同一な基又は異なった基であってもか
まわない;及び R9及びR10は互いに独立に; (a) H、 (b) 非置換又は(C3-C7)−シクロアルキルで置換
した(C1-C6)−アルキル、 (c) (C2-C6)−アルケニル、 (d) (C2-C6)−アルキニル、 (e) Cl,Br,F,I、 (f) (C1-C6)−アルコキシル、 (g) 隣接した炭素にR9とR10がある場合はこれら
の基は結合してフェニルリング形成することができ、 (h) ペルフルオロ−(C1-C6)−アルキル、 (i) 非置換又は(C1-C6)−アルキルで置換した(C
3-C7)−シクロアルキル、 (j) アリール;及び Xは: (a) −O−、 (b) −S(O)n−、 (c) −NR13−、 (d) −CH2O−、 (e) −CH2S(O)n−、 (f) −CH2NR13−、 (g) −OCH2−、 (h) −NR13CH2−、 (i) −S(O)nCH2−、 (j) −CH2−、 (k) −(CH2)2−、 (l) 単結合、又は (m) −CH=、〔ここでYとR12は存在せず、ZとR
11を有する炭素への−C=C−ブリッジを形成してい
る〕;及びYは: (a) 単結合、 (b) −O−、 (c) −S(O)n−、 (d) −NR13−、又は (e) −CH2−であり;及び ただしZに結合した炭素原子が同時に2つの異原子
(O,N,S,SO,SO2)に結合するようにXとYとを定義しな
い。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to compounds of Formula I and pharmaceutically (pharmacologically) acceptable salts of said compounds, wherein Formula I comprises: Wherein R 1 is: (a) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl or (C 2 -C 6 ) -alkynyl, each of which is i) Aryl [where aryl is (1) Cl, Br, I, F, (2) (C 1 -C 4 ) -alkyl, (3) (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (4) NO 2 , (5) CF 3 , (6) SO 2 NR 2a R 2a , (7) (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (8) hydroxy, (9) amino, (10) (C 3 -C 7 )- cycloalkyl, (11) (C 3 -C 10) - selected from the group consisting of alkenyl is unsubstituted phenyl or naphthyl or substituted with 1 or 2 substituents]; and ii) (C 3 - C 7) - cycloalkyl, iii) Cl, Br, I , F, or iv) COOR 2, v) -CF 2 CF 3, or vi) 1 or more substituents chosen from the group consisting of -CH 2 CF 3 Substituted or unsubstituted with a group Yes; and (b) perfluoro - (C 1 -C 4) - alkyl, or (c) unsubstituted or (C 1 -C 4) - alkoxy, (C 1 -C 4)
-Alkyl-thio, perfluoro- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, or (C 3 -C 6 ) -substituted with one or more substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I And B is: (a) a single bond, (b) —S (O) n (CH 2 ) s —, or (c) —O—; and n is 0 to 2; And s is 0 to 5; and R 2 is: (a) H, or (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl; and R 2a is: (a) R 2 , (b) CH 2 -aryl, or (c) aryl; and (d) R 2 and R 2a can combine to form a ring if R 2 and R 2a are alkyl substituents on the same nitrogen; and In this case, if more than one R 2a group is included in the definition of formula I, these groups can be the same or different groups; and R 9 and R 10 (A) H, (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, unsubstituted or substituted by (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (c) (C 2 -C 6 )- Alkenyl, (d) (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (e) Cl, Br, F, I, (f) (C 1 -C 6 ) -alkoxyl, (g) R 9 and R When there are 10, these groups can be combined to form a phenyl ring, (h) perfluoro- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (i) unsubstituted or (C 1 -C 6 ) -alkyl (C
3 -C 7) - cycloalkyl, (j) aryl; and X is: (a) -O-, (b ) -S (O) n -, (c) -NR 13 -, (d) -CH 2 O-, (e) -CH 2 S (O) n -, (f) -CH 2 NR 13 -, (g) -OCH 2 -, (h) -NR 13 CH 2 -, (i) -S ( O) n CH 2- , (j) -CH 2- , (k)-(CH 2 ) 2- , (l) a single bond or (m) -CH =, wherein Y and R 12 are present Z, R
Forming a -C = C-bridge to a carbon having 11 ]; and Y is: (a) a single bond, (b) -O-, (c) -S (O) n- , (d) -NR 13 -, or (e) -CH 2 - and is, and although carbon atom bonded to Z at the same time two heteroatoms (O, N, S, sO , sO 2) to couple the X and Y Do not define
R11とR12は独立であって: (a) H、 (b) i) アリール、又は ii) (C3-C7)−シクロアルキル で置換した又は非置換(C1-C6)−アルキル、 (c) i) Cl,Br,I,F、 ii) (C1-C4)−アルキル、 iii) 〔(C1-C5)−アルケニル〕CH2−、 iv) 〔(C1-C5)−アルキニル〕CH2−、 v) (C1-C4)−アルコキシ、又は vi) (C1-C4)−アルキルチオ からなる群から選んだ1ないし5個の置換した又は非置
換アリール、及び (d) アリール−(C1-C2)−アルキル、ただしアリ
ールは、非置換又は i) Cl,Br,I,F、 ii) (C1-C4)−アルキル、 iii) 〔(C1-C5)−アルケニル〕CH2−、 iv) 〔(C1-C5)−アルキニル〕CH2−、 v) (C1-C4)−アルコキシ、又は vi) (C1-C4)−アルキルチオ からなる群から選んだ1ないし5個の置換したものであ
る;及び (e) (C3-C7)−シクロアルキル;及び R13は: (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、 (c) アリール、 (d) アリール−(C1-C6)−アルキル−(C=O)
−、 (e) (C1-C6)−アルキル−(C=O)−、 (f) 〔(C2-C5)−アルケニル〕CH2−、 (g) 〔(C2-C5)−アルキニル〕CH2−、又は (h) アリール−CH2−、及び Zは: (a) −CO2H、 (b) −CO2−(C1-C6)−アルキル、 (c) −テトラゾール−5−イル、 (d) −CO-NH(テトラゾール−5−イル)、 (e) −CONH-SO2−アリール、 (f) −CONH-SO2−(C1-C8)−アルキル、 ただしこの場合のアルキル基は、−OH,−SH,−O(C1
-C4)−アルキル,−S−(C1-C4)−アルキル,−CF3,
Cl,Br,F,I,−NO2,−CO2H,−CO2−(C1-C4)−アルキ
ル,−NH2,−NH〔(C1-C4)−アルキル〕,−N〔(C1
-C4)−アルキル〕2からなる群から選んだ置換基で置換
又は非置換アルキル基であり、又 (g) −CONH-SO2−ペルフルオロ−(C1-C4)−アル
キル、 (h) −CONH-SO2−ヘテロアリール、又は (i) −CONHSO2NR2aR2a;及び (j) −SO2NHCO−アリール、 (k) −SO2NHCO−(C1-C8)−アルキル、 ただしこの場合のアルキル基は、非置換又は−OH,−S
H,−O(C1-C4)−アルキル,−S−(C1-C4)−アルキ
ル,−CF3,Cl,Br,F,I,−NO2,−CO2H,−CO2−(C1-C4)
−アルキル,−NH2,−NH〔(C1-C4)−アルキル〕,−
N〔(C1-C4)−アルキル〕2からなる群から選んだ置換
基で置換したアルキル基であり;及び (l) −SO2NHCO−(C1-C4)−ペルフルオロアルキ
ル、 (m) −SO2NHCO−ヘテロアリール、又は (n) −SO2NHCONR2aR2a;及び Tは: −S(O)n−,−O−,−NHCH2−,−NHC
(=O)−,−C(=O)N(R20)−、又は−N(R
20)−;及び bは0又は1;及び R15は (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、 (c) フェニル、又は (d) ベンジル;及び R16は: (a) (C1-C10)−アルキル、 (b) 置換した(C1-C10)−アルキル、この場合1個
以上の置換基(単数、複数)を、 (1) I,Br,Cl,F、 (2) ヒドロキシ、 (3) (C1-C10)−アルコキシ、 (4) (C1-C5)−アルコキシカルボニル、 (5) (C1-C5)−アシルオキシ、 (6) (C3-C8)−シクロアルキル、 (7) アリール、 (8) 置換したアリール、この場合の置換基はV及び
W、 (9) (C1-C10)−アルキル−S(O)n、 (10) (C3-C8)−シクロアルキル−S(O)n、 (11) フェニル−S(O)n、 (12) 置換したフェニル−S(O)n、この場合の置
換基はV及びW、 (13) オキソ、 (14) カルボキシ、 (15) NR2R2a、 (16) (C1-C5)−アルキルアミノカルボニル、 (17) ジ(C1-C5)−アルキルアミノカルボニル、又
は (18) シアノ、 から選ぶ、 (c) ペルフルオロ−(C1-C4)−アルキル、 (d) (C2-C10)−アルケニル、 (e) (C2-C10)−アルキニル、 (f) (C3-C8)−シクロアルキル、 (g) 置換した(C3-C8)−シクロアルキル、この場
合の置換基は、 (1) (C1-C5)−アルキル、又は (2) (C1-C5)−アルコキシ、 (3) (C1-C5)−アルコキシカルボニル、 (4) (C1-C5)−アシルオキシ、 (5) (C1-C5)−アシル、 (6) ヒドロキシ、 (7) Br,Cl,F,I、 (8) (C3-C8)−シクロアルキル、 (9) アリール、 (10) 置換したアリール、この場合の置換基はV及び
W、 (11) (C1-C10)−アリキル−S(O)n、 (12) (C3-C8)−シクロアルキル−S(O)n、 (13) フェニル−S(O)n、 (14) 置換したフェニル−S(O)n、この場合の置
換基はV及びW、 (15) オキソ、 (16) カルボキシ、 (17) NR2R2a、 (18) (C1-C5)−アルキルアミノカルボニル、 (19) ジ(C1-C5)−アルキルアミノカルボニル、又
は (20) シアノ から選ぶ。R 11 and R 12 are independent and are: (a) H, (b) i) aryl, or ii) (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )- alkyl, (c) i) Cl, Br, I, F, ii) (C 1 -C 4) - alkyl, iii) [(C 1 -C 5) - alkenyl] CH 2 -, iv) [(C 1 -C 5) - alkynyl] CH 2 -, v) (C 1 -C 4) - alkoxy, or vi) (C 1 -C 4) - to 1 selected from the group consisting of alkylthio five substituted or unsubstituted Substituted aryl, and (d) aryl- (C 1 -C 2 ) -alkyl, where aryl is unsubstituted or i) Cl, Br, I, F, ii) (C 1 -C 4 ) -alkyl, iii) [(C 1 -C 5) - alkenyl] CH 2 -, iv) [(C 1 -C 5) - alkynyl] CH 2 -, v) (C 1 -C 4) - alkoxy, or vi) (C 1 -C 4) - to 1 selected from the group consisting of alkylthio 5 Of those substituted; and (e) (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl; and R 13 is: (a) H, (b ) (C 1 -C 6) - alkyl, (c) aryl, (D) aryl- (C 1 -C 6 ) -alkyl- (C = O)
-, (E) (C 1 -C 6 ) -alkyl- (C = O)-, (f) [(C 2 -C 5 ) -alkenyl] CH 2- , (g) [(C 2 -C 5 ) - alkynyl] CH 2 -, or (h) aryl -CH 2 -, and Z is: (a) -CO 2 H, (b) -CO 2 - (C 1 -C 6) - alkyl, (c) - tetrazol-5-yl, (d) -CO-NH (tetrazol-5-yl), (e) -CONH-SO 2 - aryl, (f) -CONH-SO 2 - (C 1 -C 8) - Alkyl, wherein the alkyl group is -OH, -SH, -O (C 1
-C 4 ) -alkyl, -S- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -CF 3 ,
Cl, Br, F, I, -NO 2, -CO 2 H, -CO 2 - (C 1 -C 4) - alkyl, -NH 2, -NH [(C 1 -C 4) - alkyl], - N [(C 1
-C 4 ) -alkyl] 2 and is a substituted or unsubstituted alkyl group selected from the group consisting of: (g) -CONH-SO 2 -perfluoro- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (h) ) -CONH-SO 2 - heteroaryl, or (i) -CONHSO 2 NR 2a R 2a; and (j) -SO 2 NHCO- aryl, (k) -SO 2 NHCO- ( C 1 -C 8) - alkyl However, the alkyl group in this case is unsubstituted or -OH, -S
H, -O (C 1 -C 4 ) - alkyl, -S- (C 1 -C 4) - alkyl, -CF 3, Cl, Br, F, I, -NO 2, -CO 2 H, -CO 2- (C 1 -C 4 )
-Alkyl, -NH 2 , -NH [(C 1 -C 4 ) -alkyl],-
An alkyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of N [(C 1 -C 4 ) -alkyl] 2 ; and (l) —SO 2 NHCO— (C 1 -C 4 ) -perfluoroalkyl; m) -SO 2 NHCO- heteroaryl, or (n) -SO 2 NHCONR 2a R 2a; and T: -S (O) n -, - O -, - NHCH 2 -, - NHC
(= O) -, - C (= O) N (R 20) -, or -N (R
And b is 0 or 1; and R 15 is (a) H, (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (c) phenyl, or (d) benzyl; and R 16 is: ( a) (C 1 -C 10 ) -alkyl, (b) substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl, wherein one or more substituent (s) are (1) I, Br, Cl , F, (2) hydroxy, (3) (C 1 -C 10 ) -alkoxy, (4) (C 1 -C 5 ) -alkoxycarbonyl, (5) (C 1 -C 5 ) -acyloxy, (6) ) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (7) aryl, (8) substituted aryl, wherein the substituents are V and W, (9) (C 1 -C 10 ) -alkyl-S (O ) N , (10) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl-S (O) n , (11) phenyl-S (O) n , (12) substituted phenyl-S (O) n , The substituents are V and W, (13) oxo, (14) carboxy, (15) NR 2 R 2a , (16) (C 1 -C 5 ) -alkylaminocarbonyl, (17) di (C 1 -C 5 ) -alkylaminocarbonyl, or (18) cyano, selected from (c) perfluoro- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (d) (C 2 -C 10 ) -alkenyl, (e) (C 2 -C 10 ) -alkynyl, ( f) (C 3 -C 8) - cycloalkyl, and substituted (g) (C 3 -C 8 ) - cycloalkyl, substituents in this case, (1) (C 1 -C 5) - alkyl, or (2) (C 1 -C 5 ) -alkoxy, (3) (C 1 -C 5 ) -alkoxycarbonyl, (4) (C 1 -C 5 ) -acyloxy, (5) (C 1 -C 5 ) -Acyl, (6) hydroxy, (7) Br, Cl, F, I, (8) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (9) aryl, (10) substituted aryl, The substituents are V and W, (11) (C 1 -C 10 ) -aryl-S (O) n , (12) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl-S (O) n , (13) phenyl -S (O) n , (14) substituted phenyl-S (O) n , wherein the substituents are V and W, (15) oxo, (16) carboxy, (17) NR 2 R 2a , (18) ) (C 1 -C 5 ) -alkylaminocarbonyl, (19) di (C 1 -C 5 ) -alkylaminocarbonyl, or (20) cyano.
(h) CO2R2a、 (i) アリール、 (j) 置換したアリール、この場合の置換基はV及び
W、 (k) アリール−(CH2)r−(M1)z-(CH2)t− (l) 置換したアリール−(CH2)r−(M1)z−(CH
2)t−、この場合のアリール基はV及びWで置換、 M1は、O,S,−N(R15)−、又は−C(O)−;及
び zは0又は1;及び r及びtは0ないし2;及び V及びWはそれぞれ独立に以下の、 (a) H、 (b) (C1-C5)−アルコキシ、 (c) (C1-C5)−アルキル、 (d) ヒドロキシ、 (e) ((C1-C5)−アルキル)S(O)n、 (f) −CN、 (g) −NO2、 (h) −NR2R2a、 (i) 〔(C1-C5)−アルキル)〕CO-NR2R2a、 (j) −CO2R2a、 (k) 〔(C1-C5)−アルキル〕CO−、 (l) CF3、 (m) I,Br,Cl,F、 (n) ヒドロキシ−(C1-C4)−アルキル−、 (o) カルボキシ−(C1-C4)−アルキル−、 (p) −テトラゾール−5−イル、 (q) −NH-SO2CF3、 (r) アリール、 (s) −O−CONR2R2a、 (t) −NR2a-CO2R2a、 (u) −NR2a-CONR2aR2a、 (v) −NR2a-CON(CH2CH2)2Q1、 (w) −OCON(CH2CH2)2Q、又は (x) −CONR2R2aから選ぶ;及び Q1は: O,S(O)n、又はNR2a;及び R18は: (a) フェニル、非置換又はV及びWにて置換したも
の、 (b) (C1-C4)−アルキル、又は (c) ペルフルオロ−(C1-C4)−アルキル;及び R20は: (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、 (c) アリル、 (d) (C3-C6)−シクロアルキル、 (e) (C1-C4)−アシル、 (f) ベンジル、又は (g) フェニル;及び R24基は個々に独立して次のとおりである。(H) CO 2 R 2a , (i) aryl, (j) substituted aryl, wherein the substituents are V and W, (k) aryl- (CH 2 ) r- (M 1 ) z- (CH 2 ) t - (l) substituted aryl - (CH 2) r - ( M 1) z - (CH
2 ) t- , wherein the aryl group is substituted with V and W; M 1 is O, S, —N (R 15 ) —, or —C (O) —; and z is 0 or 1; r and t are 0 to 2; and V and W are each independently (A) H, (b) (C 1 -C 5 ) -alkoxy, (c) (C 1 -C 5 ) -alkyl, (d) hydroxy, (e) ((C 1 -C 5 ) -alkyl ) S (O) n, ( f) -CN, (g) -NO 2, (h) -NR 2 R 2a, (i) [(C 1 -C 5) - alkyl)] CO-NR 2 R 2a , (J) -CO 2 R 2a , (k) [(C 1 -C 5 ) -alkyl] CO-, (l) CF 3 , (m) I, Br, Cl, F, (n) hydroxy- ( C 1 -C 4) - alkyl -, (o) carboxy - (C 1 -C 4) - alkyl -, (p) - tetrazol-5-yl, (q) -NH-SO 2 CF 3, (r) aryl, (s) -O-CONR 2 R 2a, (t) -NR 2a -CO 2 R 2a, (u) -NR 2a -CONR 2a R 2a, ( v) —NR 2a —CON (CH 2 CH 2 ) 2 Q 1 , (w) —OCON (CH 2 CH 2 ) 2 Q, or (x) —CONR 2 R 2a ; and Q 1 is: O, S (O) n , or NR 2a ; and R 18 are: (a) phenyl, unsubstituted or substituted with V and W, (b) (C 1 -C 4 ) -alkyl, or (c) perfluoro — (C 1 -C 4 ) -alkyl; and R 20 are: (a) H, (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (c) allyl, (d) (C 3 -C 6 ) — Cycloalkyl, (e) (C 1 -C 4 ) -acyl, (f) benzyl, or (g) phenyl; and the R 24 groups are independently and independently:
(a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、(C2-C6)−アルケニル
又は(C2-C6)−アルキニルであり、これらは非置換又
は各々は(C3-C7)−シクロアルキル、Cl,Br,I,F,−OH,
NH2,−NH〔(C1-C4)−アルキル〕,−N〔(C1-C4)
−アルキル〕2,−NHSO2R25,−CO2R25,(C1-C4)−
アルコキシル、(C1-C4)−アルキルチオ,(C1-C4)−
アシル、又はC(=O)NH2からなる群から選択した置
換基で置換したものであり、 (c) 非置換又はV又はWで置換した、アリール、 (d) 非置換又はV又はWで置換した、アリール−
(C1-C4)−アルキル、 R25は: (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、 (c) アリール、又は (d) アリール−(C1-C5)−アルキルである。(A) H, (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl or (C 2 -C 6 ) -alkynyl, which are unsubstituted or each of (C 3 -C 6 ) -alkynyl. -C 7 ) -cycloalkyl, Cl, Br, I, F, -OH,
NH 2 , -NH [(C 1 -C 4 ) -alkyl], -N [(C 1 -C 4 )
-Alkyl] 2 , -NHSO 2 R 25 , -CO 2 R 25 , (C 1 -C 4 )-
Alkoxyl, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 4 )-
Acyl, or C (= O) which was substituted with the substituents selected from the group consisting of NH 2, was replaced with (c) unsubstituted or V or W, aryl, and (d) unsubstituted or V or W Substituted, aryl-
(C 1 -C 4 ) -alkyl, R 25 is: (a) H, (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (c) aryl, or (d) aryl- (C 1 -C 5 ) -Alkyl.
上に列挙したアルキル置換基は、メチル、エチル、イ
ソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル
などのような特定鎖長の直鎖炭化水素及び分枝鎖炭化水
素である。The alkyl substituents listed above are straight and branched chain hydrocarbons of a particular chain length, such as methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, neopentyl, isopentyl, and the like.
アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、上記のよ
うなアルキル基を意味し、これらはそれぞれビニル、ア
リル及び2−ブテニルのような炭素炭素二重結合又は炭
素炭素三重結合を有するように改変される。Alkenyl and alkynyl substituents refer to alkyl groups as described above, which are modified to have carbon-carbon double bonds or carbon-carbon triple bonds, such as vinyl, allyl and 2-butenyl, respectively.
シクロアルキルは3ないし8個のメチレン基からなる
リングであり、それぞれは他の炭化水素置換基で置換し
てもよいし置換しなくてもよく、そして例えばシクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び4−メチ
ルシクロヘキシルがある。Cycloalkyl is a ring of 3 to 8 methylene groups, each of which may or may not be substituted by other hydrocarbon substituents, and includes, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 4-methyl. There is cyclohexyl.
アルコキシ置換基は酸素橋によって結合した上記のよ
うなアルキル基を示す。An alkoxy substituent refers to an alkyl group as described above linked by an oxygen bridge.
上記のアリール置換基はフェニル又はナフチルを示
す。The above aryl substituent represents phenyl or naphthyl.
上記のヘテロアリール置換基は、(たとえばピリジ
ル、チエニル、フリル、イミダゾリル、及びチアゾリル
のような)窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択し
た1ないし3個のヘテロ原子を含んだ任意の5−又は6
−員芳香環である。The heteroaryl substituents described above can be any 5-membered heteroatom containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (eg, pyridyl, thienyl, furyl, imidazolyl, and thiazolyl). Or 6
-A membered aromatic ring.
本発明の好ましい化合物は次の通りである: 3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−5−(4−クロ
ロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール。Preferred compounds of the present invention are as follows: 3-butyl-4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H - 1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−5−(4−ニト
ロベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−トリアゾー
ル。3-butyl-4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -5- (4-nitrobenzyl-sulfinyl) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリ
アゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl]
5- (4-nitrobenzyl thio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−メチルフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリ
アゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-methylphenyl) methoxy] phenyl] methyl]
5- (4-nitrobenzyl thio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−5−(4−メト
キシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−5−(4−メト
キシベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−トリアゾー
ル。3-butyl-4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzyl-sulfinyl) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−ト
リアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl]
-5- (4-methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−メチルフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−ト
リアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-methylphenyl) methoxy] phenyl] methyl]
-5- (4-methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フェニルメトキ
シ)フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2−クロロフェ
ニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−ト
リアゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4 - [[4- [1-carboxy-1- (2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2−メチルフェ
ニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−ト
リアゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4 - [[4- [1-carboxy-1- (2-methylphenyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−クロ
ロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−メチルフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリ
アゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-methylphenyl) methoxy] phenyl] methyl]
5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−メチ
ルベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-methylbenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−メチルベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリ
アゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl]
5- (4-methylbenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(4−ニトロベンジルチオ)−4−
〔〔4−〔1−フェニル−1−(5−テトラゾリル)メ
トキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−トリアゾー
ル。3-butyl-5- (4-nitrobenzylthio) -4-
[[4- [1-phenyl-1- (5-tetrazolyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−フェニル−1−(5
−テトラゾリル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−
(4−ニトロベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−ト
リアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-phenyl-1- (5
-Tetrazolyl) methoxy] phenyl] methyl] -5-
(4-nitrobenzyl-sulfinyl) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−(2−クロロフェニ
ル)−1−(5−テトラゾリル)メトキシ〕フェニル〕
メチル〕−5−(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,
2,4−トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1- (2-chlorophenyl) -1- (5-tetrazolyl) methoxy] phenyl]
Methyl] -5- (4-nitrobenzyl thio) -4 H -1,
2,4-triazole.
3−ブチル−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4
−〔〔4−〔1−フェニル−1−(5−テトラゾリル)
メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−トリアゾ
ール。3-butyl-5- (4-methoxybenzylthio) -4
-[[4- [1-phenyl-1- (5-tetrazolyl)
Methoxy] phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4
−〔〔4−〔1−(2−クロロフェニル)−1−(5−
テトラゾリル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−
1,2,4−トリアゾール。3-butyl-5- (4-methoxybenzylthio) -4
-[[4- [1- (2-chlorophenyl) -1- (5-
Tetrazolyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H −
1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4
−〔〔4−〔1−(2−メチルフェニル)−1−(5−
テトラゾリル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−
1,2,4−トリアゾール。3-butyl-5- (4-methoxybenzylthio) -4
-[[4- [1- (2-methylphenyl) -1- (5-
Tetrazolyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H −
1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−〔1−フェニル−1−(5−テトラゾリ
ル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−トリ
アゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4 - [[4- [1-phenyl-1- (5-tetrazolyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−〔1−(2−クロロフェニル)−1−(5
−テトラゾリル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H
−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4-[[4- [1- (2-chlorophenyl) -1- (5
- tetrazolyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H
-1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(4−クロロベンジルチオ)−4−
〔〔4−〔1−フェニル−1−(5−テトラゾリル)メ
トキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−トリアゾー
ル。3-butyl-5- (4-chlorobenzylthio) -4-
[[4- [1-phenyl-1- (5-tetrazolyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(4−クロロベンジルチオ)−4−
〔〔4−〔1−(2−クロロフェニル)−1−(5−テ
トラゾリル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,
2,4−トリアゾール。3-butyl-5- (4-chlorobenzylthio) -4-
[[4- [1- (2-chlorophenyl) -1- (5-tetrazolyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H -1,
2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチ
ル〕−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4
−トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2,6-dichlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzylthio) -4 H -1,2,4
-Triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−メトキシフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチ
ル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−
トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-methoxyphenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-
Triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フ
ェニルメチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−5−(4
−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾー
ル。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-phenylmethyl] amino] phenyl] methyl] -5- (4
- methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔〔1−カルボキシ−1−
(2−クロロフェニル)メチル〕アミノ〕フェニル〕メ
チル〕−5−(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4
−トリアゾール。3-butyl-4-[[4-[[1-carboxy-1-
(2-chlorophenyl) methyl] amino] phenyl] methyl] -5- (4-nitrobenzyl thio) -4 H -1,2,4
-Triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−5−(4−クロ
ロベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−トリアゾー
ル。3-butyl-4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzyl-sulfinyl) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリ
アゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl]
5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−クロロベンジルスルフィニル)−4H−1,
2,4−トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl]
5- (4-chloro-benzylsulfinyl) -4 H -1,
2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ〕−3−プロピルフェニル〕メチル〕−
5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] -3-propylphenyl] methyl]-
5-phenyl -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)−3−プロピルフェニル〕メチル〕−
5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリア
ゾール。3-butyl-4-[[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3-propylphenyl] methyl]-
5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)−3−プロピルフェニル〕メチル〕−
5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリ
アゾール。3-butyl-4-[[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3-propylphenyl] methyl]-
5- (4-methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−クロロフェニル)メトキシ〕−3−プロピルフェ
ニル〕メチル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−4
H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-chlorophenyl) methoxy] -3-propylphenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzylthio) -4
H -1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−クロロフェニル)メトキシ〕−3−プロピルフェ
ニル〕メチル〕−5−(4−メトキシベンジルチオ)−
4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-chlorophenyl) methoxy] -3-propylphenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzylthio)-
4 H -1,2,4- triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−メチルフェニル)メトキシ〕−3−クロロフェニ
ル〕メチル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H
−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2-methylphenyl) methoxy] -3-chlorophenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H
-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)−3,5−ジプロピルフェニル〕メチ
ル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−
トリアゾール。3-butyl-4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3,5-dipropyl phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H -1,2,4 −
Triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)−3,5−ジプロピルフェニル〕メチ
ル〕−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4
−トリアゾール。3-butyl-4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3,5-dipropyl phenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzylthio) -4 H -1,2,4
-Triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2,5−ジプロモ−3,4−ジメトキシフェニル)メトキ
シ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−クロロベンジルチ
オ)−4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2,5 Jipuromo 3,4-dimethoxyphenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2,5−ジプロモ−3,4−ジメトキシフェニル)メトキ
シ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−メトキシベンジル
チオ)−4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-
(2,5 Jipuromo 3,4-dimethoxyphenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フェニルメトキ
シ)−3−プロピルフェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−
トリアゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3-propylphenyl] methyl] -4 H-1,2,4-
Triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2−クロロフェ
ニル)メトキシ〕−3−プロピルフェニル〕メチル〕−
4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4-[[4- [1-carboxy-1- (2-chlorophenyl) methoxy] -3-propylphenyl] methyl]-
4 H -1,2,4- triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2−メチルフェ
ニル)メトキシ〕−3−クロロフェニル〕メチル〕−4
H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4-[[4- [1-carboxy-1- (2-methylphenyl) methoxy] -3-chlorophenyl] methyl] -4
H -1,2,4-triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フェニルメトキ
シ)−3,5−ジプロピルフェニル〕メチル〕−4H−1,2,
4−トリアゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4 - [[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3,5-dipropyl phenyl] methyl] -4 H -1, 2,
4-triazole.
3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−
4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2,5−ジブロモ
−3,4−ジメトキシフェニル)メトキシ〕フェニル〕メ
チル〕−4H−1,2,4−トリアゾール。3-butyl-5- (2-carboxybenzylthio)-
4 - [[4- [1-carboxy-1- (2,5-dibromo-3,4-dimethoxyphenyl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole.
4−〔〔〔N−アリル−N−〔(1−カルボキシ−1
−フェニル)メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−3
−ブチル−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,
2,4−トリアゾール。4-[[[N-allyl-N-[(1-carboxy-1
-Phenyl) methyl] amino] phenyl] methyl] -3
- butyl-5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H -1,
2,4-triazole.
4−〔〔〔N−アリル−N−〔(1−カルボキシ−1
−フェニル)メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−3
−ブチル−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−
1,2,4−トリアゾール。4-[[[N-allyl-N-[(1-carboxy-1
-Phenyl) methyl] amino] phenyl] methyl] -3
- butyl-5- (4-methoxybenzylthio) -4 H -
1,2,4-triazole.
4−〔〔〔N−アリル−N−〔(1−カルボキシ−1
−フェニル)メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−3
−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−4H
−1,2,4−トリアゾール。4-[[[N-allyl-N-[(1-carboxy-1
-Phenyl) methyl] amino] phenyl] methyl] -3
- butyl-5- (2-carboxy-benzyl thio) -4 H
-1,2,4-triazole.
2−ブチル−4−〔〔〔N−〔(1−カルボキシ−1
−フェニル)メチル〕−N−エチルアミノ〕フェニル〕
メチル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,
2,4−トリアゾール。2-butyl-4-[[[N-[(1-carboxy-1
-Phenyl) methyl] -N-ethylamino] phenyl]
Methyl] -5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H -1,
2,4-triazole.
3,4,5−三置換−1,2,4−トリアゾール(式I)の製造 式Iの化合物は下記文献に示される典型的な種々の方
法によって得ることができる。3,4,5−三置換−1,2,4−
トリアゾールの一般的な合成法はつぎに示す書籍又は総
説論文に論じられている。Preparation of 3,4,5-Trisubstituted-1,2,4-triazoles (Formula I) Compounds of Formula I can be obtained by various typical methods described in the following references. 3,4,5-trisubstitution-1,2,4-
The general synthesis of triazoles is discussed in the following books or review articles:
(1) シー.テンプル及びジェー.エー.モントゴメ
リー(C.Temple and J.A.Montgomery)による『トリア
ゾール:1,2,4(Triazoles:1,2,4』(エー.ワイスバー
ガー及びイー.シー.テーラー(A.Weissberger and E.
C.Taylor)編集のザ ケミストリー オブ ヘテロサイ
クリック コンパウンド(The Chemistry of Heterocyc
lic Compounds)第37巻)ウイレーインターサイエンス
−,ニュー ヨーク(Wiley-Interscience,New York)
1981年。(1) C. Temple and J. A. "Triazoles: 1,2,4" by C. Temple and JA Montgomery (A. Weissberger and E. C. Taylor).
The Chemistry of Heterocyc, edited by C. Taylor
lic Compounds) Vol. 37) Wiley-Interscience, New York
1981.
(2) ジェー.ビー.ポーリヤ(J.B.Polya)による
『コンプリヘンシブ ヘテロサイクリック ケミストリ
ー(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)のザ ス
トラクチャー,リアクションズ、シンセサス アンド
ユージズ オブ ヘテロサイクリック コンパウンズ
(The Structure,Reactions Synthesis and Uses of He
terocyclic Compounds)』エー.アール.カトリッキー
及びシー.ダブリュー.リーズ(A.R.Katritzky and C.
W.Rees)編集の第5巻,パーガモン プレス,オックス
フォード(Pergamon Press,Oxford),1984年、733〜790
頁。(2) J. Bee. JBPolya's The Structure, Reactions, Synthesis and Synthesis of Comprehensive Heterocyclic Chemistry
Uses of Heterocyclic Compounds (The Structure, Reactions Synthesis and Uses of He
terocyclic Compounds) ”. R. Catricky and Sea. Wu. Leeds (ARKatritzky and C.
W. Rees, Vol. 5, Editing, Pergamon Press, Oxford, 1984, 733-790
page.
(3) ジェー.エイチ.ボイヤー(J.H.Boyer)によ
るアール.シー.エルダーフィールド(R.C.Elderfiel
d)編集の『ヘテロサイクリック コンパウンズ(Heter
ocyclic Compounds)』第7巻,ジョン ウイレー&サ
ンズ,ニュー ヨーク(John Wiley & Sones,New Yor
k),1961年,384〜461頁。(3) J. H. Earl by JHBoyer. C. Elderfield (RCElderfiel
d) Editing of Heterocyclic Compounds (Heter
ocyclic Compounds), Vol. 7, John Wiley & Sones, New Yor
k), 1961, 384-461.
一般に、式Iの化合物は、次のようにしてつくられ
る。すなわち、トリアゾールリングのN1とN2はヒドラ
ジン又はヒドラジン誘導体から誘導され、一方トリアゾ
ールのN4と4−(アリールメチル)置換基は適当に置
換されたベンジルアミンから直接的又は間接的に誘導さ
れる。Generally, compounds of formula I are made as follows. That is, the N 1 and N 2 of the triazole ring are derived from hydrazine or a hydrazine derivative, while the N 4 and 4- (arylmethyl) substituents of the triazole are directly or indirectly derived from an appropriately substituted benzylamine. You.
以下に示す反応スキームは要を得た一般的なものであ
るけれども、有機合成の当業者なら、式Iを有する所与
の化合物は1個以上の官能基を有するのである合成経路
を取り得ないことを理解するであろう。このような場合
は、別の経路、別の段階順序、又は保護と脱保護による
手法を採用することができる。すべての場合に、試薬、
溶剤、温度、及び時間に関する特定の反応条件を選び、
それらが分子の官能性と適合しなければならない。Although the reaction schemes shown below are general in nature, those skilled in the art of organic synthesis cannot take the synthetic route in which a given compound having Formula I has more than one functional group. Will understand. In such cases, alternative routes, different order of steps, or protection and deprotection approaches may be employed. In all cases, reagents,
Select specific reaction conditions for solvent, temperature, and time,
They must be compatible with the functionality of the molecule.
以下の反応スキームは簡単を旨として一般化したもの
である。トリアゾール誘導体のN4又はそれらの前駆体
に存在する“ArCH2”置換基は、式IのN4置換基の定義
に矛盾しない任意の置換したアリールメチル部分である
か、あるいはトリアゾールリング系の組立合成(Assemb
ly)の以前又は以後にその様な群(grouping)に転換さ
せることができるものであることを理解すべきである。
このような転換には式Iに示す保護及び/又は非保護、
あるいは他の変換(modification)がある。又、ほとん
どの反応スキームにおいて“ArCH2”(Ar=アリール)
置換基が式Iの定義に合致することを理解すべきであ
る。The following reaction scheme is generalized for simplicity. The “ArCH 2 ” substituent present on the N 4 of the triazole derivative or on a precursor thereof may be any substituted arylmethyl moiety not inconsistent with the definition of the N 4 substituent of formula I, or may be a triazole ring system assembly Synthesis (Assemb
It should be understood that it can be converted to such grouping before or after ly).
Such conversions include protection and / or unprotection as shown in Formula I,
Or there are other modifications. In most reaction schemes, “ArCH 2 ” (Ar = aryl)
It should be understood that the substituents meet the definition of Formula I.
以下のスキーム及び実施例に使用する略語を表1にか
かげる。The abbreviations used in the following schemes and examples are given in Table 1.
表 1 試 薬 : NBS N−ブロモスクシンイミド AIBN アゾビス(イソブチロニトリル) DDQ ジクロロジシアノキノン Ac2O 無水酢酸 TEA トリエチルアミン DMPA 4−ジメチルアミノピリジン PPh3 トリフェニルホスフィン TFA トリフルオロ酢酸 TMS-Cl 塩化トリメチルシリル Im イミダゾール AcSK チオ酢酸カリウム p−TsOH p−トルエンスルホン酸溶 剤 : DMF ジメチルホルムアミド HOAc (AcOH) 酢 酸 EtOAc(EtAc) 酢酸エチル Hex ヘキサン THF テトラヒドロフラン DMSO ジメチルスルホキシド MeOH メタノール iPrOH イソプロパノールその他 : rt 室 温 TBDMS t−ブチルジメチルシリル OTf OSO2CF3 Ph フェニル FAB-MS 高速原子衝撃質量分光法 NOE 核オーバーハウザー効果 SiO2 シリカゲル triryl トリフェニルメチル 本発明の化合物は周知の技術を用いて分割することが
できる。対掌体のジアステレオマ−塩とジアステレオマ
−エステルは分離され、そして所望の化合物は一層活性
のある立体異性体である。本発明はラセミ体混合物のほ
かに個々の立体異性体を含むことを目的とするものであ
る。本発明の化合物、その医薬的に許容される塩及びそ
れらのプロドラッグフォーム(prodrug forms)は本発
明の範囲に含まれる。Table 1 Reagents : NBS N-bromosuccinimide AIBN azobis (isobutyronitrile) DDQ dichlorodicyanoquinone Ac 2 O acetic anhydride TEA triethylamine DMPA 4-dimethylaminopyridine PPh 3 triphenylphosphine TFA trifluoroacetic acid TMS-Cl trimethylsilyl chloride Im imidazole AcSK potassium thioacetate p-TsOH p-toluenesulfonic acid solvent: DMF dimethylformamide HOAc (AcOH) acetic acid EtOAc (EtAc) ethyl acetate Hex hexane THF tetrahydrofuran DMSO dimethylsulfoxide MeOH methanol iPrOH isopropanol Others: rt room temperature TBDMS t- butyldimethylsilyl OTf OSO 2 CF 3 Ph phenyl FAB-MS fast atom bombardment mass spectrometry NOE nuclear Overhauser effect SiO 2 silica gel triryl compound of triphenylmethyl present invention can be resolved using known techniques The enantiomeric diastereomeric salts and diastereomeric esters are separated, and the desired compound is the more active stereoisomer. The present invention is intended to include individual stereoisomers in addition to the racemic mixtures. The compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts and their prodrug forms are included within the scope of the present invention.
本明細書においてさらに狭く述べない限り、下記の一
般化したスキームにおいて基R1及びR16は官能化した
又は官能化しないアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アラルキルなどをあらわす。部分R16Qはアルキル
化剤をあらわし、そのR16は代表的には官能化したある
いは官能化しないアルキル基又はアラルキル基であり、
一方Qはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホネー
ト、又はp−トルエンスルホネートのような離脱基であ
る。Unless further narrowed herein, in the generalized schemes below, the groups R 1 and R 16 represent alkylated, aryl, heteroaryl, aralkyl and the like, functionalized or unfunctionalized. The moiety R 16 Q represents an alkylating agent, wherein R 16 is typically an alkyl or aralkyl group, functionalized or unfunctionalized;
On the other hand, Q is a leaving group such as chloro, bromo, iodo, methanesulfonate, or p-toluenesulfonate.
スキームI−1は式Iの化合物に対する最も広く適用
可能な経路のいくつかのアウトラインを述べたものであ
って、その場合3−もしくは5−置換基は置換されたチ
オである。そして適当なベンジルアミン1はトリエチル
アミンのような塩基の存在下での二硫化炭素による処理
とそれに続く沃化メチルによるアルキル化とを含むワン
ポット2段階法でジチオカルバメートエステル2に変換
させることができる。2をヒドラジン(好ましくは過剰
使用)で処理すると4−置換チオセミカルバジド3が得
られる。これは又ヒドラジンとイソチオシアネート4と
の反応で容易に得られ、そしてアミン1から順次得られ
るものである〔たとえば、中間体カルベトキシジチオカ
ルバメート(carbethoxy dithiocarbamate)(ジェー.
イー.ホジキンス及びエム.ジー.エットリンガー(J.
E.Hodgkins and M.G.Ettlinger)によるJ.Org.Chem.,2
1,404頁(1956年)によるか、あるいは本文献中の他の
周知な方法のうちの1つによる〕。アシルチオセミカル
バジド5は、3と適切な酸クロリド又は酸無水物との反応
によってあるいは酸ヒドラジド(対応するエステルから
得られたもの)をイソチオシアネート4に添加すること
によって得られる。ジー.エフ.ダフィン,ジェー.デ
ィー.ケンダール及びエッチ.アール.ジェー.ワディ
ングトン(G.F.Duffin,J.D.Kendall,and H.R.J.Wadding
ton)によるJ.Chem.Soc,3799頁(1959年),エス.エ
ム.イーエル−カーワス及びエヌ.エス.ハビブ(S.M.
EL-Khawass and N.S.Habid)によるJ.Heterocyclic Che
m.,26,177頁(1989年)、及び他の多くの報文に述べら
れているように、5に関連するアシルチオセミカルバジ
ドはヒドロキシド又はアルコキシドの存在下で環化して
6に対応するメルカプトトリアゾール(トリアゾリンチ
オンとして表わされる)にすることができる。タイプ6
の化合物は又チオセミカルバジド誘導体3と適当な酸誘
導体を直接反応させても得られる。たとえば、3とトリ
メチルオルトエステルを高温で適当な溶剤中で(たとえ
ば還流下で2−メトキシエタノールを用い)反応させる
と6が得られる。メルカプトトリアゾールの同じような
合成はジー.エー.レイノルズ及びジェー.エー.バン
アラン(G.A.Reynolds and J.A.Van Allan)によるJ.Or
g.Chem.,24,1478頁(1959年)に報告されている。例え
ばエステル〔アルコキシドの存在下での:エム.ペソ
ン,ジー.ポルマンズ,及びエス.デューピン(M.Pess
on,G.Polmanss,and S.Dupin)によるCompt.Rend.,248,1
677頁(1959年)〕及びセレノエステル〔ブイ.アイ.
コーヘン(V.I.Cohen)によるJ.Heterocyclic Chem.,1
5,237頁,(1978年)〕のような他の酸誘導体も又4−
置換チオセミカルバジドと反応して6に類似したメルカ
プトトリアゾールが得られることを報告している。一部
の例では、カルボン酸自身を使用することができる。こ
のようにして4−置換チオセミカルバジドを高温でトリ
フルオロ酢酸と反応させて6(R=CF3)に類似したメル
カプトトリアゾールが得られている〔ティー.ケバロ
(T.Cebalo)による米国特許第3,625,951号(1971年)
及びイー.アイ.アオヤギ(E.I.Aoyagi)による米国特
許第4,477,459号(1984年)〕。 Scheme I-1 outlines some of the most widely applicable routes to compounds of Formula I, wherein the 3- or 5-substituent is a substituted thio. The appropriate benzylamine 1 can then be converted to the dithiocarbamate ester 2 in a one-pot two-step process involving treatment with carbon disulfide in the presence of a base such as triethylamine, followed by alkylation with methyl iodide. Treatment of 2 with hydrazine (preferably in excess) gives the 4-substituted thiosemicarbazide 3 . It is also easily obtained by the reaction of hydrazine with isothiocyanate 4 and is obtained sequentially from amine 1 [eg the intermediate carbethoxy dithiocarbamate (J.
E. Hodgkins and M. Gee. Ettlinger (J.
J. Org . Chem ., 2 by E. Hodgkins and MGEttlinger)
1, 404 (1956) or one of the other well-known methods in this document]. Acylthiosemicarbazide 5 is obtained by reacting 3 with the appropriate acid chloride or anhydride or by adding acid hydrazide (obtained from the corresponding ester) to isothiocyanate 4 . Gee. F. Duffin, J. Dee. Kendall and etch. R. J. Waddington (GFDuffin, JDKendall, and HRJWadding
ton), J. Chem . Soc, p. 3799 (1959); M. EL-Carworth and N.W. S. Habib (SM
J. Heterocyclic Che by EL-Khawass and NSHabid)
m. , 26, 177 (1989), and in many other articles, the acylthiosemicarbazide related to 5 is cyclized in the presence of a hydroxide or alkoxide.
It can be the mercaptotriazole corresponding to 6 (expressed as triazolinethione). Type 6
Can also be obtained by directly reacting thiosemicarbazide derivative 3 with a suitable acid derivative. For example, reaction of 3 with trimethyl orthoester at an elevated temperature in a suitable solvent (eg, using 2-methoxyethanol under reflux) gives 6 . A similar synthesis of mercaptotriazole is described by G.S. A. Reynolds and J. A. J.Or due to Ban'aran (GAReynolds and JAVan Allan)
g. Chem., 24, p . 1478 (1959). For example, esters [in the presence of an alkoxide: M. Pesson, G. Polmans and S. Dupin (M.Pess
on, G. Polmanss, and S. Dupin), Compt. Rend. , 248, 1
677 (1959)] and selenoesters [buoy. Eye.
J. Heterocyclic Chem. By VI Cohen , 1
5,237, (1978)].
It is reported that a mercaptotriazole similar to 6 can be obtained by reacting with a substituted thiosemicarbazide. In some cases, the carboxylic acid itself can be used. [Tea similar mercaptotriazoles is obtained in this manner a 4-substituted thiosemicarbazide is reacted with trifluoroacetic acid at elevated temperature 6 (R = CF 3). U.S. Patent No. 3,625,951 by T. Cebalo (1971)
And e. Eye. U.S. Patent No. 4,477,459 to EIAoyagi (1984)].
構造7を有するS−アルキル化したメルカプトトリア
ゾールは、トリアゾリンチオン6を適当なアルキル化剤
R16Qで処理することによって得られるが、R16QのR
16は官能化した又は官能化しないアルキル、アラルキ
ル、ヘテロサイクリル、又は類似物であり、又Qはクロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、又はp−ト
ルエンスルホネートのような脱離基である。本アルキル
化は、塩基(たとえばトルアルキルアミン、アルコキシ
ド、又はヒドロキシド)の存在下で任意な各種の溶剤
(個々の置換基いかんによってメタノール、エタノー
ル、2−メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、N,
N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び水を選
ぶ)中で行なわれる。トリアゾリンチオン(メルカプト
トリアゾール)は、極端に塩基性の条件下でなければ、
優先的にS−アルキル化した誘導体を与えることが知ら
れている(たとえば、シー.テンプル及びジェー.エ
ー.モントゴメリー(C.Temple and J.A.Montgomery)
による“Triazole:1,2,4"ウイレイ−インターサイエン
ス,ニューヨーク(Wiley-Interscience,New York)198
1年,251〜258頁を参照のこと)。上記アルキル化反応は
アルキル化剤の反応性に応じて一般に0℃ないし125℃
において行なわれる。Mercaptotriazoles that S- alkylation with structure 7 is obtained by treating the triazolinethione 6 with a suitable alkylating agent R 16 Q, the R 16 Q R
16 is a functionalized or unfunctionalized alkyl, aralkyl, heterocyclyl, or similar, and Q is a leaving group such as chloro, bromo, iodo, methanesulfonate, or p-toluenesulfonate. The alkylation can be carried out in the presence of a base (eg, tolualkylamine, alkoxide, or hydroxide) in any of a variety of solvents (methanol, ethanol, 2-methoxyethanol, tetrahydrofuran, N,
N-dimethylformamide, dichloromethane and water). Triazoline thione (mercaptotriazole), unless under extremely basic conditions,
It is known to give preferentially S-alkylated derivatives (e.g. C. Temple and JA Montgomery).
"Triazole: 1,2,4" by Wiley-Interscience, New York 198
1 year, pp. 251-258). The above alkylation reaction is generally carried out at 0 ° C to 125 ° C depending on the reactivity of the alkylating agent.
It is performed in.
トリアゾリンチオン6は別の経路で調製できる。エ
フ.マルベック,アール.ミルセント,及びジー.バー
ビア(F.Malbec,R.Milcent,and G.Barbier)の方法〔J.
Heterocycl.Chem.,21,1689頁(1984年)〕(スキームI
−2)では、イミデートヒドロクロリド8を室温でチオ
セミカルバジドと反応させるとエステルチオセミカルバ
ゾン9が得られる。9の6への変換は還流しながらDMF中で
アミン1と加熱することによって得られる。同様に、8と
3の反応によって得られるN4−置換したエステルチオセ
ミカルバゾン9aは、塩基たとえば1,8−ジアザビシクロ
{5,4,0}ウンデセ−7−エン(DBU)の存在下、テトラ
ヒドロフランのような溶剤中で加熱することによって環
化し、6にすることができる。Triazolinethione 6 can be prepared by another route. F. Malbec, Earl. Milcent and G. The method of F. Malbec, R. Milcent, and G. Barbier [ J.
Heterocycl. Chem., 21, 1689 (1984)] (Scheme I)
In -2), imidate hydrochloride 8 is reacted with thiosemicarbazide at room temperature to obtain ester thiosemicarbazone 9 . The conversion of 9 to 6 is obtained by heating with amine 1 in DMF at reflux. Similarly, 8 and
The N 4 -substituted ester thiosemicarbazone 9a obtained by reaction 3 can be converted to a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base, for example 1,8-diazabicyclo {5,4,0} undec-7-ene (DBU). It can be cyclized to 6 by heating in.
タイプ6のトリアゾリンチオンに対してR1=アリール
である場合、ティー.ラダ バクラ,ブイ.ランガ ラ
オ、及びブイ.アール.スリニバサン(T.Radha Vakul
a,V.Ranga Rao,and V.R.Srinivasan)の方法〔Indian
J.Chem., 7,577頁(1969年)〕(スキームI−3)が
利用できる。こうしてチオセミカルバジド誘導体3を芳
香族アルデヒド10と縮合するとチオセミカルバゾン11が
生ずる。11を酢酸中で臭素で処理するとトリアゾリンチ
オン12が形成される。 When R 1 = aryl for triazolinethione of type 6 , tee. Lada Bakula, buoy. Langarao and buoys. R. Srinivasan (T.Radha Vakul
a, V. Ranga Rao, and VRSrinivasan) [ Indian
J. Chem., 7 , p . 577 (1969)] (scheme I-3). When the thiosemicarbazide derivative 3 is condensed with the aromatic aldehyde 10 in this manner, thiosemicarbazone 11 is formed. Treatment of 11 with bromine in acetic acid forms triazolinethione 12 .
エル.ストレツェメカ(L.Strzemecka)の方法に従え
ば〔Polish J.Chem., 57,561頁(1983年)〕(スキー
ムI−4)、還流しながらエタノール中でアミドラゾン
13とイソチオシアネート4を反応させるとトリアゾリン
チオン6が得られる。 El. According to the method of L. Strzemecka ( Polish J. Chem., 57 , 561 (1983)) (scheme I-4), amidrazone in ethanol is refluxed.
The reaction of 13 with isothiocyanate 4 gives triazolinethione 6 .
スキームI−1(とくにR16=アリールの場合)の反
応によって得られない、式7を有する一部のS−置換メ
ルカプトトリアゾールは適当なチオールによって本トリ
アゾールの脱離基を置換することを含む別の経路(スキ
ームI−5)によって得ることができる。クロロホルム
又はジクロロメタンのような溶剤中で無水状態下でトリ
アゾリンチオン6を塩素で処理すると、主要生成物とし
てクロロトリアゾール14が得られる〔ディー.エス.デ
シパンド,ティー.ジー.スレンドラ ナース,及びブ
イ.アール.スリニバサン(D.S.Deshpande,T.G.Surend
ra Nath,and V.R.Srinivasan)によるIndia J.Chem.,1
3,852頁,(1975年)〕。さらに、対応するトリアゾリ
ノンのPOCl3/PCl5処理によるクロロトリアゾールの合成
が報告されている〔エス.ナキ及びブイ.アール.スリ
ニバサン(S.Naqui and V.R.Srinivasan)によるJ.Sci.
Industr.Res.,21B,195頁(1962年)〕。高温下でN,N−
ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で
(たとえば、還流しながらDMF中で)14とチオフェノー
ル又は他のチオールと反応させると7が得られる。類似
の反応がエイチ.ベッカー及びケー.ウエナー(H.Beck
er and K.Wehner)による英国特許第1,157,256号(1969
年)で報告されている。別に、メチルチオトリアゾール
15が(沃化メチルで6をアルキル化することによって)
得られ、ついで過酸化水素を用いてこれを、 酸化してメチルスルホン16にすることができる。14のク
ロロ基のように、16のメタンスルホニル基の置換を特に
R16=アリールの場合、塩基の存在下でR16SHによって
行なうと7が得られる。16に準ずるメタンスルホニルト
リアゾールの調製と求核置換がイー.ビー.エーカーブ
ロム及びディー.イー.エス.カメル(E.B.Akerblom a
nd D.E.S.Campbell)のJ.Med.,Chem.,16,312頁(1973
年)によって報告されている。 Some S-substituted mercaptotriazoles having formula 7 that are not obtained by the reaction of Scheme I-1 (especially when R 16 = aryl) include those that involve replacing the leaving group of the triazole with a suitable thiol. (Scheme I-5). Treatment of triazolinethione 6 with chlorine in a solvent such as chloroform or dichloromethane under anhydrous conditions gives chlorotriazole 14 as the major product [D. S. Desipend, tea. Gee. Slender nurses and buoys. R. Srinivasan (DSDeshpande, TGSurend
ra Nath, and VRSrinivasan), India J. Chem. , 1
3, 852, (1975)]. Furthermore, the synthesis of chlorotriazole by treating the corresponding triazolinone with POCl 3 / PCl 5 has been reported [S. Naki and buoy. R. J.Sci . By S. Naqui and VRSrinivasan.
Industr. Res., 21B, 195 (1962)]. N, N- at high temperature
Reaction of 14 with a thiophenol or other thiol in the presence of a base such as diisopropylethylamine (eg, in DMF at reflux) gives 7 . A similar reaction is H. Becker and K. Wehner (H.Beck
er and K. Wehner), UK Patent No. 1,157,256 (1969).
Year). Separately, methylthiotriazole
15 (by alkylating 6 with methyl iodide)
Which is then obtained using hydrogen peroxide, It can be oxidized to methyl sulfone 16 . Substitution of the methanesulfonyl group of 16 , such as the chloro group of 14 , with R 16 SH in the presence of a base, especially when R 16 = aryl, gives 7 ; Preparation and nucleophilic substitution of the methanesulfonyl triazole is E equivalent to 16. Bee. Ekablom and Dee. E. S. Camel (EBAkerblom a
nd DESCampbell), J. Med., Chem., 16, 312 (1973
Year).
S−置換メルカプトトリアゾール7は、酢酸中の過酸
化水素又は適当な過酸のような種々の試薬によって対応
するスルホオキシド17及び/又はスルホン18に変換させ
ることができる。このタイプの反応は、イー.ビー.エ
ーカーブロム及びディー.イー.エス.カメル(E.B.Ak
erblom and D.E.S.Campbell)によって述べられている
(上記文献参照のこと)。17又は18が主要な又は独占的
な生成物であるかどうかは、試薬の化学量論、反応時
間、及び温度によって決まる。 The S-substituted mercaptotriazole 7 can be converted to the corresponding sulfoxide 17 and / or sulfone 18 by various reagents such as hydrogen peroxide in acetic acid or a suitable peracid. This type of reaction is described in e. Bee. Ekablom and Dee. E. S. Camel (EBAk
erblom and DESCampbell) (see above). Whether 17 or 18 is a major or exclusive product will depend on reagent stoichiometry, reaction time, and temperature.
アール.クラフト,エイチ.ポール,及びジー.ヒル
ジェターグ(R.Kraft,H.Paul,and G.Hilgetag)の方法
は〔Chem.Ber.,101,2028頁(1968年)〕(スキームI−
7)、R16がアリール又は複素環式である構造20のトリ
アゾールを調製するのに有用である。イミデートヒドロ
クロリド8を適当なヒドラジドで処理すると(代表的に
は−10℃ないし5℃において)、アダクト19が生じ、19
はエタノール中で加熱すると、アミン1と反応しそして
環化してトリアゾール20になり得る。エム.ペソン及び
エム.アントワーヌ(M.Pesson and M.Antoine)による
〔Bull.Soc.Chim.Fr.,1590頁(1970年)〕のadaptionを
使用することによってR16が置換カルボキサミド(carb
oxamide)基である、タイプ20のトリアゾールがスキー
ムI−7における置換オキサミン酸ヒドラジドを用いる
ことによって得られる。 R. Craft, H. Paul and Gee. The method of R. Kraft, H. Paul, and G. Hilgetag is described in [ Chem. Ber ., 101, p . 2028 (1968)] (Scheme I-
7) Useful for preparing triazoles of structure 20 wherein R 16 is aryl or heterocyclic. Treatment of imidate hydrochloride 8 with a suitable hydrazide (In a typical to not -10 ° C. in 5 ° C.), it occurs adduct 19, 19
Can react with amine 1 and cyclize to triazole 20 when heated in ethanol. M. Pesson and M. By using the adaptation of Bull. Soc . Chim . Fr. , 1590 (1970) by Antoine (M. Pesson and M. Antoine), R 16 is substituted carboxamide (carb).
An oxamide) group, a type 20 triazole, is obtained by using the substituted oxamic acid hydrazide in Scheme I-7.
Bが単結合である式24のアミノトリアゾールは、スキ
ームI−8に示されるようにして調製することができ
る。類似の調製経路がイー.アケルブロム(E.Akerblo
m)のActa Chem.Scand.,19,1135頁(1965年)によって
報告されている。イソチオシアネート4と適当なアミン
の反応によってチオ尿素21が生じ、沃化メチルでアルキ
ル化するとイソチオ尿素ヒドリヨウジド(hydriodide)
22が生ずる。塩基の存在下で22とヒドラジドの反応によ
り得られるアシルアミノグアニジン23からこれを加熱環
化して24を得ることができ、そして24は異性副産物25か
ら分離する。24に類似したアミノトリアゾールの適度な
収量も、22に類似した中間体とヒドラジドの直接熱反応
によって得られている〔エル.カーレイ,ビー.ジェ
ー.プライス,ジェー.ダブリュー.クリセロウ,ジェ
ー.ブラッドシャウ,エム.マーチン−スミス,ディ
ー.イー.ベイズ,及びピー.ブラッチャー(L.Carey,
B.J.Price,J.W.Clitherow,J.Bradshaw,M.Martin-Smith,
D.E.Bays,and P.Blatcher)による米国特許第4,481,199
号(1984年)〕。 Aminotriazoles of formula 24 wherein B is a single bond can be prepared as shown in Scheme I-8. A similar preparation route is e. Akerblom (E.Akerblo
m) Acta Chem. Scand. , 19, p . 1135 (1965). Reaction of isothiocyanate 4 with an appropriate amine produces thiourea 21, which is alkylated with methyl iodide to give isothiourea hydriodide.
22 occurs. This can be heat cyclized from acylaminoguanidine 23 obtained by reaction of hydrazide with 22 in the presence of a base to give 24 , and 24 is separated from the isomeric by-product 25 . Moderate yields of aminotriazoles similar to 24 have also been obtained by direct thermal reaction of hydrazides with intermediates similar to 22 [L. Curray, Be. J. Price, J. Wu. Chrysello, J. Bradshaw, M. Martin-Smith, Dee. E. Bayes and P. Bracher (L. Carey,
BJPrice, JWClitherow, J. Bradshaw, M. Martin-Smith,
US Pat. No. 4,481,199 to DEBays, and P. Blatcher).
No. (1984)].
エル.カーレイ、などによる米国特許第4,481,199号
(1984年)によって報告された経路に従い、スキームI
−9に示される別の経路で、アミン1をS−メチルチオ
セミカルバジド誘導体26と共に加熱するとアミノグアニ
ジン27が得られる。27を適当なカルボン酸と加熱すると
アミノトリアゾール24が生じ、そしてもし異性体25があ
るならば24を25から分離する。類似した化学的現象が、
シー.エフ.クロッガー,ジー.ショックネヒト,及び
エイチ.ベイヤー(C.F.Kroger,G.Schoknecht,and H.Be
yer)によるChem.Ber.,97,396頁(1964年)、アール.
ジー.ダブリュー.スピケット及びエス.エイチ.ビ
ー.ライト(R.G.W.Spickett and S.H.B.Wtight)によ
る英国特許第1,070,243号(1967年)、及びジー.ジェ
ー.デュラント,ジー.エム.スミス,アール.ジー.
ダブリュー.スピケット及びエス.エイチ.ビー.ライ
ト(G.J.Durant,G.M.Smith,R.G.W.Spickett and S.H.B.
Wtight)によるJ.Med.Chem.,9,22頁(1966年)によって
報告されている。この最後の報文にも22に対応するイソ
チオ尿素(スキームI−8参照)のヒドラジン処理によ
る27に類似のアミノグアニジンの合成が述べられてい
る。 El. Following the route reported by U.S. Pat. No. 4,481,199 (Carley, et al., 1984), Scheme I
In another route shown at -9, amine 1 is heated with S-methylthiosemicarbazide derivative 26 to give aminoguanidine 27 . Heating 27 with the appropriate carboxylic acid gives the aminotriazole 24 and, if the isomer 25 is present, separates 24 from 25 . A similar chemical phenomenon
C. F. Krogger, G. Shocknecht and H. Bayer (CFKroger, G.Schoknecht, and H.Be
yer), Chem. Ber., 97 , p . 396 (1964), Earl.
Gee. Wu. Spiket and S. H. Bee. British Patent No. 1,070,243 (1967) by Wright (RGWS Pickett and SHBWtight); J. Durant, G. M. Smith, Earl. Gee.
Wu. Spiket and S. H. Bee. Light (GJDurant, GMSmith, RGWSpickett and SHB
Wtight), J. Med. Chem., Pp . 9, 22 (1966). This last report also describes the synthesis of an aminoguanidine analogous to 27 by hydrazine treatment of an isothiourea corresponding to 22 (see Scheme I-8).
ある種のN−(アリールメチル)アミノトリアゾール
30に対する有用な経路がスキームI−10に示されてい
る。アミノトリアゾール28(R′=H,24である)はスキ
ームI−8又はスキームI−9に従って調製でき、芳香
族アルデヒドと縮合するとシッフ塩基29を生ずる。硼水
素化ナトリウムのような適当な還元剤によって29を還元
すると30が得られる。ベンジルアミノトリアゾールの関
連した合成が、ライター(Reiter)によって報告されて
いる〔ジェー.ライター,ティー.Somorai,ピー.Dvorts
ak,及びGy.Bujtas(J.Reiter,T.Somorai,P.Dvortsak,an
d Gy.Bujtas)によるJ.Heterocycl Chem.,22,385頁(19
85年)及びジェー.ライター,エル.ポンゴ,及びピ
ー.Dvortask(J.Reiter,L.Pongo,and P.Dvortsak)によ
るJ.Heterocycl Chem.,24,127頁(1987年)〕。 Certain N- (arylmethyl) aminotriazoles
A useful route to 30 is shown in Scheme I-10. Aminotriazole 28 (where R '= H, 24 ) can be prepared according to Scheme I-8 or Scheme I-9, and condensation with an aromatic aldehyde gives Schiff base 29 . Reduction of 29 with a suitable reducing agent such as sodium borohydride gives 30 . A related synthesis of benzylaminotriazole has been reported by Reiter [J. Writer, Tea, Somorai, P. Dvorts
ak and Gy.Bujtas (J.Reiter, T.Somorai, P.Dvortsak, an
d Gy . Bujtas), J. Heterocycl Chem., 22 , 385 (19
1985) and J. Writer, El. J. Heterocycl Chem., 24, p . 127 (1987) by Pongo and P. Dvortask (J. Reiter, L. Pongo, and P. Dvortsak)].
アール.ジー.ハリソン,ダブリュー.ビー.ジャミ
ソン,ダブリュー.ジェー.ロス,及びジェー.シー.
サウンダーズ(R.G.Harrison,W.B.Jamison,W.J.Ross,an
d J.C.Saunders)によるオーストラリア特許明細書第51
8,316号の方法に従って、構造28のアミノトリアゾール
を酸無水物と加熱すると、アシルアミノトリアゾール31
が得られる。これらは水素化リチウムアルミニウムで還
元すると式32のN−置換アミノトリアゾールを得ること
ができる。 R. Gee. Harrison, W. Bee. Jamison, W. J. Ross and J. C.
Sounders (RGHarrison, WBJamison, WJRoss, an
d JCSaunders) Australian Patent Specification No. 51
Heating an aminotriazole of structure 28 with an acid anhydride according to the method of No. 8,316 gives an acylaminotriazole 31
Is obtained. These can be reduced with lithium aluminum hydride to give N-substituted aminotriazoles of formula 32 .
構造24のアミノトリアゾールは又はクロロトリアゾー
ル14又はメタンスルホニルトリアゾール16をアミンと加
熱することによって得られる。クロロトリアゾールのア
ミン置換は、エイチ.ジー.オー.ベッカー及びブイ.
アイゼンシュミット(H.G.O.Becker and V.Eisenschmid
t)のZ.Chem.,8,105頁(1968年)及びエイチ.ベツカー
及びケー.ウエーナー(H.Becker and K.Wehner)の英
国特許第1,157,256号(1969年)によって報告されてい
る。 The aminotriazole of structure 24 can be obtained by heating chlorotriazole 14 or methanesulfonyltriazole 16 with an amine. The amine substitution of chlorotriazole is described in H.K. Gee. Oh. Becker and buoy.
Eisenschmid (HGOBecker and V. Eisenschmid
t) Z. Chem., 8, 105 (1968) and H. et al . Betzker and K. Reported by H. Becker and K. Wehner, UK Patent No. 1,157,256 (1969).
構造37のアミノメルカプトトリアゾールはスキームI
−13のアウトラインに従って調製できるが、本スキーム
ではエル.イー.ビッドフレイ及びエフ.クルツァー
(L.E.Godfrey and F.Kurzer)によるJ.Chem.Soc.5137
頁(1961年),ジェー.ライター,ティー.Somorai,ピ
ー.Dvortsak,及びGy.Bujtas(J.Reiter,T.Somorai,P.Dv
ortsak,and Gy.Bujtas)によるJ.Heterocycl Chem.,22,
385頁(1985年)及びジェー.ライター,エル.ポン
ゴ,及びピー.Dvortsak(J.Reiter,L.Pongo,and P.Dvor
tsak)によるJ.Heterocycl Chem.,24,127頁(1987
年)〕の化学を利用している。イソチオシアネート4と
アミノグアニジンの反応により33が生じ、33は塩基の存
在下で環化してアミノトリアゾリンチオン34を得ること
ができる。塩基の存在下で34をアルキル化すると 5−
置換誘導体35が生ずる。さらにシッフ塩基36次いで37へ
の変換はスキームI−10のとおりである。 The aminomercaptotriazole of structure 37 is represented by Scheme I
-13 can be prepared according to the outline of E. Bid Frey and F. J. Chem. Soc. 5137 by Kleuzer (LEGodfrey and F. Kurzer)
Page (1961), J. Writers, teas, Somorai, P. Dvortsak, and Gy. Bujtas (J. Reiter, T. Somorai, P. Dv
ortsak, and Gy . Bujtas), J. Heterocycl Chem., 22,
385 (1985) and J. Writer, El. Pongo and P. Dvortsak (J. Reiter, L. Pongo, and P. Dvor
tsak), J. Heterocycl Chem., 24, 127 (1987)
Year)]. 33 is generated by the reaction of the isothiocyanate 4 and aminoguanidine, 33 can obtain the amino triazolinethione 34 is cyclized in the presence of a base. Alkylation of 34 in the presence of a base gives 5-
The substituted derivative 35 results. Further conversion to Schiff bases 36 then 37 is as in Scheme I-10.
式38のアルコキシ及びアリールオキシトリアゾール
は、クロロトリアゾール14又はメタンスルホニルトリア
ゾール16を適当なアルコキシドアニオン又はフェノキシ
ドアニオンと共に加熱することによって得られる。この
ような変換はイー.ビー.エッカーブロム及びディー.
イー.エス.キャンベル(E.B.Akerblom and D.E.S.Cam
pbell)のJ.Med.Chem.,16,312頁(1973年)に述べられ
ている。 The alkoxy and aryloxytriazoles of formula 38 are obtained by heating chlorotriazole 14 or methanesulfonyltriazole 16 with a suitable alkoxide or phenoxide anion. Such a conversion is e. Bee. Eckerblom and Dee.
E. S. Campbell (EBAkerblom and DESCam)
pbell), J. Med. Chem., 16, 312 (1973).
スキームI−15において、p−ヒドロキシベンジルア
ミン39は、トリエチルアミン存在下二硫化炭素で最初室
温で処理し、次いで、ヨードメタンで−10乃至+20℃で
処理して、ジチオカルバメート誘導体40を得る。エタノ
ール中過剰のヒドラジンとともに加熱し、これをチオセ
ミカルバジド41に変換する。41とN,N−ジメチルホルム
アミド(DMF)中イミデート42との室温における反応に
よって、置換エステルチオセミカルバゾン43を得、これ
は、無水テトラヒドロフラン(THF)のような適当な溶
媒中の1,8−ジアザビシクロ{5,4,0}ウンデセ−7−エ
ン(DBU)のような塩基と共に加熱してトリアゾリンチ
オン44に環化する。次に、2−メトキシエタノールのよ
うな溶媒中第3級アミン塩基、好適にはN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン存在下、アルキル化剤(例 アルキ
ル又はアラルキルプロミド)によって44を処理して、主
要なすなわち独占的な産物として一般にS−アルキル化
誘導体45を得る。この反応は、前記アルキル化剤の反応
性に応じて、典型的には20〜100℃で行われる。DMF中又
はジメチルスルホキシド(DMSO)中水素化ナトリ又は無
水炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、適切なα−ブ
ロモフェニル酢酸エステル46で45を処理して、O−アル
キル化産物を得、これを次に酸47に鹸化する。最終段階
は、前記中間体エステルをメタノール水溶液中過剰の水
酸化ナトリウム又はカリウムで処理し、次いで酸性にす
ることによって、達成される。類似の手順が、環置換4
−ヒドロキシベンジルアミン(39のアナログ)から出発
して実施できる。 In Scheme I-15, p-hydroxybenzylamine 39 is first treated with carbon disulfide in the presence of triethylamine at room temperature, then with iodomethane at -10 to + 20 ° C to give the dithiocarbamate derivative 40 . Heat with excess hydrazine in ethanol, which is converted to thiosemicarbazide 41 . Reaction of 41 with imidate 42 in N, N-dimethylformamide (DMF) at room temperature gave the substituted ester thiosemicarbazone 43 , which was 1,8 in a suitable solvent such as anhydrous tetrahydrofuran (THF). Cyclize to triazolinethione 44 by heating with a base such as diazabicyclo {5,4,0} undec-7-ene (DBU). The 44 is then treated with an alkylating agent (eg, alkyl or aralkylpromide) in the presence of a tertiary amine base, preferably N, N-diisopropylethylamine, in a solvent such as 2-methoxyethanol to give the primary That is, the S-alkylated derivative 45 is generally obtained as an exclusive product. This reaction is typically performed at 20 to 100 ° C., depending on the reactivity of the alkylating agent. Treatment of 45 with the appropriate α-bromophenylacetic ester 46 in DMF or in the presence of a base such as sodium hydride or anhydrous sodium carbonate in dimethyl sulfoxide (DMSO) gives the O-alkylated product, which is Then saponify to acid 47 . The final step is achieved by treating the intermediate ester with an excess of sodium or potassium hydroxide in aqueous methanol and then acidifying. A similar procedure is used for ring substitution 4
-Can be carried out starting from hydroxybenzylamine ( 39 analogs).
トリアゾリンチオン44は、別の方法でも調製できる
(スキームI−16)。これらの内の1つでは、前記のチ
オセミカルバジド41が、好適には還流中の2−メトキシ
エタノール中トリメチルオルトエステルと反応させる。
別の方法では、41を酸クロリド又は無水物で処理して、
アシル誘導体48を得る。アルコール性又は水性溶媒中の
ナトリウムエトキシド又は水酸化物のような塩基ととも
に48を加熱すると環が閉鎖し、44となる(及び、又、48
の合成の副産物として存在できるフェノール性O−アシ
ル基をすべて除去する)。Triazolinethione 44 can be prepared in another way (Scheme I-16). In one of these, the thiosemicarbazide 41 is reacted with trimethyl orthoester in 2-methoxyethanol, preferably at reflux.
In another method, 41 is treated with an acid chloride or anhydride,
The acyl derivative 48 is obtained. Heating 48 with a base such as sodium ethoxide or hydroxide in an alcoholic or aqueous solvent closes the ring to 44 (and also 48).
To remove any phenolic O-acyl groups that may be present as a by-product of the synthesis of).
構造47の化合物が、同様に、酢酸中過酸化水素によっ
て又はスキームI−6に記載したような適切な過酸によ
って処理して、対応するスルホキシド又はスルホンに酸
化できる。前記酸化は、スキームI−15のエステル加水
分解の前後のいずれかにおいて実施できる。Compounds of structure 47 can also be oxidized to the corresponding sulfoxide or sulfone by treatment with hydrogen peroxide in acetic acid or with a suitable peracid as described in Scheme I-6. The oxidation can be performed either before or after the ester hydrolysis of Scheme I-15.
スキームI−17に示したように、スキームI−15のよ
うにして調製した中間体エステル49は、メタノール性ア
ンモニアによる処理で第1級アミドに変換できる。前記
アミドを、トリエチルアミン存在下、0℃でリンオキシ
クロリドで処理し脱水すると、シアノ誘導体50が得られ
る。50をトルエン中トリメチルスズアジドと還流下反応
させ、酸及び/又はシリカゲルによる処理によってトリ
メチルスズを除去して、対応するテトラゾール51を得
る。As shown in Scheme I-17, the intermediate ester 49 prepared as in Scheme I-15 can be converted to a primary amide by treatment with methanolic ammonia. The amide is treated with phosphorus oxychloride at 0 ° C. in the presence of triethylamine and dehydrated to give the cyano derivative 50 . 50 is reacted with trimethyltin azide in toluene under reflux and the trimethyltin is removed by treatment with acid and / or silica gel to give the corresponding tetrazole 51 .
スキームI−18に示したように、4−(アミノメチ
ル)−安息香酸(52)を水素化リチウムアルミニウム又
はジボランによって対応するベンジルアルコール53に還
元でき、これを、先に記載の方法でトリアゾール54に変
換する。54がSwern酸化条件に供されると、アルデヒド5
5が生成し、これを用いて還元的にフェニルアラニンメ
チルエステルをシアノボロヒドリドナトリウム存在下ア
ルキル化する。生成した産物56をアシル化し57を得、次
にこれを遊離酸58にまで鹸化する。中間体56を同様に鹸
化して、59を得る。 As shown in Scheme I-18, 4- (aminomethyl) -benzoic acid ( 52 ) can be reduced to the corresponding benzyl alcohol 53 by lithium aluminum hydride or diborane, which is converted to the triazole 54 by the method described previously. Convert to When 54 is subjected to Swern oxidation conditions, aldehyde 5
5 , which is used to reductively alkylate phenylalanine methyl ester in the presence of sodium cyanoborohydride. The resulting product 56 is acylated to give 57 , which is then saponified to the free acid 58 . Intermediate 56 is similarly saponified to give 59 .
スキームI−19において、4−ニトロベンジルアミン
(60)は、先に記載の方法によってトリアゾール61に変
換される。このニトロ基の塩化スズ(II)還元によって
アミン62を得、これをα−ブロモフェニル酢酸エステル
46によってアルキル化でき、63を得る。63のアシル化に
よる64の生成及び次に65への鹸化は、通常の条件下で進
行する。中間体63は、又、直接的に鹸化でき、66を得
る。 In Scheme I-19, 4-nitrobenzylamine ( 60 ) is converted to triazole 61 by the method described above. The amine ( 62 ) was obtained by tin (II) chloride reduction of this nitro group, and this was converted to α-bromophenyl acetate
Alkylation by 46 gives 63 . The production of 64 by acylation of 63 and then saponification to 65 proceeds under normal conditions. Intermediate 63 can also be directly saponified to give 66 .
アルデヒド55は、又、ベンジルアミン及びトリメチル
シリルシアニドと反応でき、付加物67を生成する(スキ
ームI−20)。トリエチルアミン存在下、酸クロリドで
67を処理して、アシル誘導体68を得る。最後に、このシ
アノ基をテトラゾールにトリメチルスズアジドとともに
加熱して変換して、ターゲット69を得る。 Aldehyde 55 can also react with benzylamine and trimethylsilyl cyanide to form adduct 67 (Scheme I-20). With acid chloride in the presence of triethylamine
Treatment of 67 gives the acyl derivative 68 . Finally, the cyano group is converted to tetrazole by heating with trimethyltin azide to obtain target 69 .
スキームI−21において、4−メチルベンゾフェノン
(70)は、ベンゾイルペルオキサイド又はアゾビス(イ
ソブチロニトリル)のようなラジカル開始剤の存在下、
N−ブロモスクシンイミドによりα−臭素化する。生成
したブロモ誘導体71をアジド72に変換して、これを次に
トリフェニルホスフィンによってアミン73に還元する。
先に記載の方法によって、73をトリアゾール74に変換す
る。クラウンエーテル存在下74をトリメチルシリルシア
ニド・シアン化カリウム混合物で処理し、保護シアノヒ
ドリン75を得る。75を過剰のトリメチルスズアジドとと
もに加熱後酸処理し、α−ヒドロキシテトラゾール76を
得る。 In Scheme I-21, 4-methylbenzophenone ( 70 ) is prepared in the presence of a radical initiator such as benzoyl peroxide or azobis (isobutyronitrile).
Α-Bromination with N-bromosuccinimide. The resulting bromo derivative 71 is converted to an azide 72 , which is then reduced to an amine 73 with triphenylphosphine.
73 is converted to triazole 74 by the method described above. Treatment of 74 with a mixture of trimethylsilyl cyanide and potassium cyanide in the presence of crown ether gives protected cyanohydrin 75 . Heating 75 with excess trimethyltin azide followed by acid treatment gives α-hydroxytetrazole 76 .
スキームI−22及びI−23は、4−(α−カルボキシ
ベンジルオキシ)ベンジル側鎖(スキームI−15及びI
−16も参照)が、トリアリゾール環生成前に完全に構築
される典型的合成を示している。最初に、圧力容器中に
おいて濃硫酸存在下イソブチレンと反応させ、適当なフ
ェニル酢酸77をそのt−ブチルエステル78に変換する。
制御条件下で78を臭素と反応させ、α−臭素化物79を得
る。p−クレゾール(80)は、(たとえば、18−クラウ
ン−6存在下水素化カリウム又はカリウムt−ブトキサ
イドによって、あるいはDMF中無水炭酸カリウムによっ
て)その陰イオンに変換され、79で処理し81を得る。ア
ゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)又はベンゾイル
ペルオキサイド存在下N−ブロモスクシンイミドによる
臭素化によって82が得られ、これは、(たとえば、DMSO
中リチウムアジドによって)アジド誘導体83に容易に変
換される。O.Tsuge,S.Kanemasa,及びK.Matsuda〔J.Org.
Chem.,49,2688(1984)〕の方法を用いて、トリフェニ
ルホスフィン及び二硫化炭素との反応によってアジド83
を直接イソチオシアナート84に変換できる。84は精製せ
ずに使用でき、これを室温でTHF又はエタノールのよう
な溶媒中でヒドラジンと反応させ、チオセミカルバジド
85を得る。トリメチルオルトホルメートによる85の環閉
鎖によって86を得、次に86をアルキル化して87を得る反
応は、それぞれ、スキームI−16及びI−15に記載のよ
うに進行する。最後に、87中のt−ブチル保護基を室温
でトリフルオロ酢酸によって除去し、このようにして、
遊離の酸88を得る。 Schemes I-22 and I-23 use a 4- (α-carboxybenzyloxy) benzyl side chain (Scheme I-15 and I-
-16) shows a typical synthesis that is completely assembled before the triarizole ring formation. First, the appropriate phenylacetic acid 77 is converted to its t-butyl ester 78 by reaction with isobutylene in the presence of concentrated sulfuric acid in a pressure vessel.
Reaction of 78 with bromine under controlled conditions gives α-bromide 79 . p-Cresol ( 80 ) is converted to its anion (e.g., by potassium hydride or potassium t-butoxide in the presence of 18-crown-6 or by anhydrous potassium carbonate in DMF) and treated with 79 to give 81 . . Bromination with N-bromosuccinimide in the presence of azobis (isobutyronitrile) (AIBN) or benzoyl peroxide gives 82, which can be obtained, for example, from DMSO
It is easily converted to azide derivative 83 ( by medium lithium azide). O. Tsuuge, S. Kanemasa, and K. Matsuda [ J. Org.
Chem., 49, 2688 (1984)] by reacting azide 83 with triphenylphosphine and carbon disulfide.
Can be directly converted to isothiocyanate 84 . 84 can be used without purification and is reacted with hydrazine in a solvent such as THF or ethanol at room temperature to give thiosemicarbazide.
Get 85 . The reaction of ring closure of 85 with trimethyl orthoformate to yield 86 , and then alkylation of 86 to 87 proceeds as described in Schemes I-16 and I-15, respectively. Finally, the t-butyl protecting group in 87 was removed by trifluoroacetic acid at room temperature, thus:
The free acid 88 is obtained.
スキームI−21中の手順と同様のスキームI−22の変
形において、中間体83は直接第1級アミンに還元され、
次に、先に記載の方法の1つによってトリアゾールに変
換される。In a variation of Scheme I-22 similar to the procedure in Scheme I-21, intermediate 83 was reduced directly to a primary amine,
It is then converted to a triazole by one of the methods described above.
式I(式中、Zは−CONHSO2R18である)の化合物類
は、スキームI−24に概説したように対応するカルボン
酸誘導体類(I)から調製できる。このカルボン酸(I)
は、還流チオニルクロリド又は好適にはオキサリルクロ
リド及び触媒量のジメチルホルムアミドによる処理によ
って低温で対応する酸クロリドに変換できる〔A.W.Burg
atahler,L.O.Weigel,及びC.G.Shaefer,Synthesis,767
(1976)〕。この酸クロリドを次にR18SO2NH2のアルカ
リ金属塩によって処理でき、所望のアシルスルホンアミ
ド89を形成する。これとは別に、これらのアシルスルホ
ンアミド類を、N,N−ジフェニルカルバモイル無水物中
間体類を用いてカルボン酸類から調製できる(F.J.Brow
nら-European Patent Application,EP,100543;K.L.Shep
ard及びW.Halczenko-J.Het.Chem.,16,321(1979)〕。
好適には、このカルボン酸類はアシルイミダゾール中間
体類に変換でき、次にこれを適切なアリール又はアルキ
ルスルホンアミド及びジアザビシクロウンデセン(DB
U)によって処理でき、所望のアシルスルホンアミド89
を得る〔J.T.Drummond及びG.Johnson-Tetrahedran Let
t. -29,1653(1988)〕。 Formula I wherein Z is -CONHSOTwoR18) Compounds
Is the corresponding carboxyl as outlined in Scheme I-24.
Acid derivatives (I). This carboxylic acid (I)
Is refluxing thionyl chloride or preferably oxalyl chloride
By treatment of lido and catalytic amounts with dimethylformamide
Can be converted to the corresponding acid chloride at low temperature [A.W.Burg
atahler, L.O.Weigel, and C.G.Shaefer,Synthesis, 767
(1976)]. This acid chloride is then replaced with R18SOTwoNHTwoArca
Can be treated with a metal salt and the desired acyl sulfonamide
Do89To form Separately, these acyl sulfo
Amides in N, N-diphenylcarbamoyl anhydride
It can be prepared from carboxylic acids using intercalators (F.J.Brow
n et-European Patent Application, EP, 100543; K.L.Shep
ard and W. Halczenko-J.Het.Chem., 16, 321 (1979)].
Preferably, the carboxylic acids are acyl imidazole intermediates
Which can then be converted to the appropriate aryl or alkyl
Rusulfonamide and diazabicycloundecene (DB
U) and the desired acylsulfonamide89
[J.T.Drummond and G.Johnson-Tetrahedran Let
t. -29, 1653 (1988)].
*別法: a) (i) SOCl2,還流(ii)R18SO2NH-M+(式
中、MはNa又はLi) b) (i) (COCl)2,DMF,−20℃; (ii) R18SO2NH-M+ c) (i) N−(N,N−ジフェニルカルバモイル)
ピリジニウムクロリド、NaOH水溶液; (ii) R18SO2NH-M+ スキームI−15で使用されたような中間体環置換メチ
ルα−ブロモフェニル酢酸エステル類46は、スキームI
−25に示したように調製できる。1個以上の環置換基類
を有するフェニル酢酸誘導体77は、Hell-Volhard-Zelin
sky条件下で臭素及びチオニルクロリドと反応でき、メ
タノール処理後、46を生成する。 * Alternative: a) (i) SOCl 2 , reflux (ii) R 18 SO 2 NH - M + (where M is Na or Li) b) (i) (COCl) 2 , DMF, -20 ° C; (ii) R 18 SO 2 NH - M + c) (i) N- (N, N- diphenylcarbamoyl)
(Ii) R 18 SO 2 NH — M + intermediate ring-substituted methyl α-bromophenylacetic esters 46 as used in Scheme I-15 can be obtained by reacting with Scheme I
Can be prepared as shown in -25. A phenylacetic acid derivative 77 having one or more ring substituents can be obtained from Hell-Volhard-Zelin
Reacts with bromine and thionyl chloride under sky conditions to produce 46 after methanol treatment.
これとは別に、置換ベンズアルデヒド89をトリメチル
シリルシアニドとシアン化カリウム及び18−クラウン−
6の存在下で反応させ、シアノヒドリン90を生成する。
メタノール中無水HClによる90の処理によって、α−ヒ
ドロキシエステル91が得られる。最後に、四臭化炭素及
びトリフェニルホスフィンとの91の反応によって、前記
のα−ブロモエステル46が得られる。Separately, substituted benzaldehyde 89 can be prepared by adding trimethylsilyl cyanide to potassium cyanide and 18-crown-
6 in the presence of 6 to produce cyanohydrin 90 .
Treatment of 90 with anhydrous HCl in methanol gives α-hydroxy ester 91 . Finally, the reaction of 91 with carbon tetrabromide and triphenylphosphine gives the α-bromo ester 46 described above.
ベンジル部分に3−置換基を有する式Iの化合物類へ
の方法を、スキームI−26に例示した。EP193,853に従
って、2−エチルフェノール(92)のような2−置換フ
ェノールを、四塩化炭素、50%水酸化ナトリウム水溶
液、及び銅粉末によって加熱還流して選択的にカルボキ
シル化でき、置換4−ヒドロキシ安息香酸93を得る。前
記酸のエステル化、次に、前記フェノールのシリル化及
び前記エステルの水素化リチウムアルミニウムによる還
元によって、ベンジルアルコール94が得られる。これ
は、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンによってベ
ンジルブロミドに変換でき、次に、DMSO中リチウムアジ
ドによってアジド95に変換できる。このアジドのトリフ
ェニルホスフィン還元及びテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドによる脱シリル化によって、置換4−ヒドロキ
シベンジルアミン誘導体96が得られ、これは、スキーム
I−15の方法によって型97のトリアゾールに変換でき
る。 A method for compounds of formula I having a 3-substituent on the benzyl moiety is illustrated in Scheme I-26. According to EP 193,853, 2-substituted phenols such as 2-ethylphenol ( 92 ) can be selectively carboxylated by heating to reflux with carbon tetrachloride, 50% aqueous sodium hydroxide and copper powder to give the substituted 4-phenol. Hydroxybenzoic acid 93 is obtained. Esterification of the acid followed by silylation of the phenol and reduction of the ester with lithium aluminum hydride affords benzyl alcohol 94 . It can be converted to benzyl bromide by carbon tetrabromide and triphenylphosphine and then to azide 95 by lithium azide in DMSO. Reduction of the azide with triphenylphosphine and desilylation with tetrabutylammonium fluoride gives the substituted 4-hydroxybenzylamine derivative 96 , which can be converted to the type 97 triazole by the methods of Scheme I-15.
アリルフェニルエーテル類のクライゼン(Claisen)
転位は、式Iの化合物中のベンジル部分の位置3に、ア
ルキル又はアルケニル置換基類(R9又はR10)を取り
入れるための中間体へのもう1つの有用な経路である。
例として(スキームI−27)、4−ヒドロキシ安息香酸
メチル(98)を標準条件下でアリルブロミドでアルキル
化する。o−ジクロロベンゼン中で185℃で加熱するこ
とによって生成物99にクライゼン転位を起こさせ、100
にする。フェノールのシリル化、続いて、ロジウム炭素
のような触媒の存在下、アリル基の水素化を行い、n−
プロピル誘導体101を得る。次にこのエステルを水素化
リチウムアルミニウム還元して、102を得る。スキーム
I−26について記載の方法によって、これを置換4−ヒ
ドロキシベンジルアミン誘導体103に変換する。スキー
ムI−15の方法を用いて、103を構造104のトリアゾール
に変換できる。 Claisen of allyl phenyl ethers
Rearrangement is another useful route to intermediates for incorporating alkyl or alkenyl substituents (R 9 or R 10 ) at position 3 of the benzyl moiety in compounds of formula I.
As an example (Scheme I-27), methyl 4-hydroxybenzoate ( 98 ) is alkylated with allyl bromide under standard conditions. to cause a Claisen rearrangement to the product 99 by heating at 185 ° C. in o- dichlorobenzene, 100
To The silylation of phenol followed by hydrogenation of the allyl group in the presence of a catalyst such as rhodium carbon gives n-
The propyl derivative 101 is obtained. This ester is then reduced with lithium aluminum hydride to give 102 . This is converted to the substituted 4-hydroxybenzylamine derivative 103 by the method described for Scheme I-26. 103 can be converted to a triazole of structure 104 using the method of Scheme I-15.
連続クライゼン転位を用いて、2個のm−アルキル又
はアルケニル置換基類(R9及びR10)を式Iの化合物
のベンジル部分に導入できる。従って、スキームI−27
のアリルフェノール100をアリルエーテルに変換し次に
第2クライゼン転位をさせジアリルフェノール105を得
る(スキームI−28)。先のスキーム類について記載の
方法によって、105を4−ヒドロキシベンジルアミン誘
導体106に変換でき、次に構造107のトリアゾールに変換
できる。 Using a continuous Claisen rearrangement, two m-alkyl or alkenyl substituents (R 9 and R 10 ) can be introduced into the benzyl moiety of the compound of formula I. Thus, Scheme I-27
Converting the allyl phenol 100 allyl ether obtained diallyl phenol 105 to a second Claisen rearrangement to the next (Scheme I-28). 105 can be converted to the 4-hydroxybenzylamine derivative 106 and then to the triazole of structure 107 by the methods described for the previous schemes.
式Iの化合物のベンジル基上にm−アルキル置換基
(R9又はR10)を取り込むもう1つの例を、スキーム
I−29に示した。この経路は、基R16がアリール又はヘ
テロサイクリル(heterocyclyl)でありかつトリアゾー
ル環に直接結合している(スキームI−7参照)トリア
ゾールの調製に有用である。中間体102(スキームI−2
7由来)は、テトラブチルアンモニウムフルオリドによ
って脱シリル化でき、次に、α−ブロモフェニル酢酸メ
チル(46)によって炭酸カリウムのような塩基の存在下
アルキル化でき、108を得る。先に記載のスキームと同
様、108のベンジル性アルコール(benzylic alcohol)
を臭素、次にアジドによって置換できる。このアジド基
のトリフェニルホスフィン還元によって、ベンジルアミ
ン誘導体109が生成する。109のエタノール中エステルア
シルヒドラゾン19(スキームI−7由来)との高温にお
ける反応によって、トリアゾール110が得られる。最後
に、メチルエステルを鹸化して、111を得る。 Another example of incorporating an m-alkyl substituent (R 9 or R 10 ) on the benzyl group of a compound of Formula I is shown in Scheme I-29. This route is useful for preparing triazoles where the group R 16 is aryl or heterocyclyl and is directly attached to the triazole ring (see Scheme I-7). Intermediate 102 (Scheme I-2
7) can be desilylated with tetrabutylammonium fluoride and then alkylated with methyl α-bromophenylacetate ( 46 ) in the presence of a base such as potassium carbonate to give 108 . 108 benzylic alcohol, similar to the scheme described above
Can be replaced by bromine and then azide. The benzylamine derivative 109 is produced by the triphenylphosphine reduction of this azide group. Reaction of 109 with ester acylhydrazone 19 in ethanol (from Scheme I-7) at elevated temperature gives triazole 110 . Finally, the methyl ester is saponified to give 111 .
式I(式中、X=NR(R=アルキル,アルケニルな
ど))の化合物類の合成をスキームI−30に示した。p
−アミノベンジルトリアゾール62(スキームI−19由
来)は、t−ブトキシカルボニル(Boc)誘導体112とし
て保護できる。水素化ナトリウムのような強塩基を用い
てカルバモイル化したNHを脱プロトン化でき、次に、適
当なハロゲン化アルキル(又はアリルなど)によってア
ルキル化する。トリフルオロ酢酸によりこのBoc基を次
に除去して、モノアルキル化アニリン113を得る。この
アニリンNHは、再度水素かナトリウムによって脱プロト
ン化でき、α−ブロモエステル46によってアルキル化
し、114を得る。これとは別に、114は、リチウムビス
(トリメチルシリル)アミドのような強塩基によって中
間体63(スキームI−19由来)を脱プロトン化し、次
に、アルキル化剤RBr処理によって調製できる。114のメ
チルエステルを鹸化して、目的化合物115を得る。 The synthesis of compounds of Formula I (where X = NR (R = alkyl, alkenyl, etc.)) is shown in Scheme I-30. p
-Aminobenzyltriazole 62 (from Scheme I-19) can be protected as a t-butoxycarbonyl (Boc) derivative 112 . The carbamoylated NH can be deprotonated using a strong base such as sodium hydride and then alkylated with a suitable alkyl halide (or allyl, etc.). This Boc group is then removed with trifluoroacetic acid to give the monoalkylated aniline 113 . The aniline NH can be deprotonated again with hydrogen or sodium and alkylated with α-bromoester 46 to give 114 . Alternatively, 114 can be prepared by deprotonating intermediate 63 (from Scheme I-19) with a strong base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, followed by treatment with an alkylating agent RBr. The methyl ester of 114 is saponified to obtain the target compound 115 .
本発明の化合物類は、種々の無機及び有機酸類及び塩
基類と塩類を形成し、これも又、本発明の範囲内にあ
る。このような塩類として、アンモニウム塩類、ナトリ
ウム及びカリウム塩類のようなアルカリ金属塩類、カル
シウム及びマグネシウム塩類のようなアルカリ土類金属
塩類、たとえばジシクロヘキシルアミン塩類、N−メチ
ル−D−グルカミン塩類、アルギニン、リシンなどのよ
うなアミノ酸類との塩類などのような有機塩基類との塩
類が挙げられる。又、たとえば、HCl,HBr,H2SO4,H3P
O4,メタンスルホン酸,トルエンスルホン酸,マレイン
酸,フマール酸,カンホスルホン酸のような有機及び無
機酸類との塩類も調製できる。無毒の生理的に許容可能
な塩類も好適であり、ただし、他の塩類もたとえば、生
成物の単離又は精製において有用である。 The compounds of the present invention form salts with various inorganic and organic acids and bases, which are also within the scope of the present invention. Such salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, for example, dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamine salts, arginine, lysine And salts with organic bases such as salts with amino acids. Also, for example, HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 P
Salts with organic and inorganic acids such as O 4 , methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, camphosulfonic acid can also be prepared. Non-toxic physiologically acceptable salts are also suitable, although other salts are useful, for example, in isolating or purifying the product.
前記塩類は、1当量以上の適当な塩基又は酸を生成物
の遊離酸又は遊離塩基形態と、塩類が不溶である溶媒又
は媒体中、又は、次に真空中でもしくは凍結乾燥により
除去される水のような溶媒中で反応させること又は適当
なイオン交換樹脂により別の陽イオンへ既存塩類の陽イ
オン類を交換することのような従来法で形成できる。Said salts may be prepared by adding one or more equivalents of a suitable base or acid to the free acid or free base form of the product and a solvent or medium in which the salts are insoluble, or water which is then removed in vacuo or by lyophilization. Or by exchanging the cations of the existing salts for another cation with a suitable ion exchange resin.
アンギオテンシンII(AII)は強力な動脈血管収縮剤
であり、細胞幕上に存在する特異的受容体との相互作用
によってその作用を発現する。本発明に記載の化合物類
は、受容体上でAIIの競合的アンタゴニスト類として作
用する。AIIアンタゴニスト類を識別しかつそれらの効
果をインピトロで決定するため、下記の2種のリガンド
・受容体結合アッセイを確立した。Angiotensin II (AII) is a potent arterial vasoconstrictor, and exerts its action by interacting with specific receptors present on the cell curtain. The compounds according to the invention act as competitive antagonists of AII on the receptor. To identify AII antagonists and to determine their effects in vitro, the following two ligand-receptor binding assays were established.
ウサギ大動脈膜調製物を用いた受容体結合アッセイ 3つの凍結ウサギ大動脈(ペルフリーズバイオロジカ
ルズ(Pel-Freeze Biologicals)から得た)を5mMトリ
ス−0.25Mショ糖緩衝液、pH7.4(50mL)に懸濁してホモ
ジナイズし、次の遠心分離した。この混合物をチーズク
ロスでろ過し、この上清を4℃で30分間、20,000rpmで
遠心分離した。このようにして得たペレットを、0.2%
ウシ血清アルブミン及び0.2mg/mlバシトラシンを含有す
る50mMトリス−5mM MgCl2緩衝液30ml中に再懸濁し、こ
の懸濁物をアッセイ試験管100本に使用した。スクリー
ニングのために試験した試料は、二重に行った。この膜
調製物(0.25ml)に対して、125I-Sar1IlE8−アンギオ
テンシンII〔New England Nuclearから得た〕(10ml;2
0,000cpm)を被試験料とともに又は試料なしで添加し、
この混合物を37℃で90分間インキュベートした。次にこ
の混合物を氷冷した50mMトリス−0.9%NaCl,pH7,4(4m
l)で希釈し、ガラス繊維フィルター(GF/B ワットマ
ン(Whatman)2.4″直径)でろ過した。このフィルター
をシンチレーションカクテル(10ml)に浸漬し、パッカ
ード(Packard)2660トライカーブ(Tricarb)液体シン
チレーションカウンターを用いて放射能を計測した。特
異的に結合した総125I-Sar1Ile8−アンギオテンシンII
を50%置換する潜在的AIIアンタゴニストの阻害濃度
(IC50)を、AIIアンタゴニスト類としてのこのような
化合物類の効果の尺度値として示した。Receptor binding assay using rabbit aortic membrane preparation Three frozen rabbit aortas (obtained from Pel-Freeze Biologicals) were prepared from 5 mM Tris-0.25 M sucrose buffer, pH 7.4 (50 mL) , And homogenized, followed by centrifugation. The mixture was filtered through cheesecloth and the supernatant was centrifuged at 4 ° C. for 30 minutes at 20,000 rpm. 0.2% of the pellet thus obtained
The suspension was resuspended in 30 ml of 50 mM Tris-5 mM MgCl 2 buffer containing bovine serum albumin and 0.2 mg / ml bacitracin, and this suspension was used for 100 assay tubes. Samples tested for screening were performed in duplicate. For this membrane preparation (0.25ml), 125 I-Sar 1 IlE 8 - [obtained from New England Nuclear] Angiotensin II (10 ml; 2
0,000 cpm) with or without the test sample,
This mixture was incubated at 37 ° C. for 90 minutes. The mixture was then cooled to ice with 50 mM Tris-0.9% NaCl, pH 7.4 (4 mM
l) and filtered through a glass fiber filter (GF / B Whatman 2.4 ″ diameter), immersed in scintillation cocktail (10 ml) and packed with Packard 2660 Tricarb liquid scintillation counter. The radioactivity was measured using a total of 125 I-Sar 1 Ile 8 -angiotensin II specifically bound.
The inhibitory concentration of a potential AII antagonist that replaces by 50% (IC 50 ) was given as a measure of the effect of such compounds as AII antagonists.
ウシ副腎皮質調製物を用いた受容体アッセイ ウシ副腎皮質をAII受容体源として選択した。秤量し
た組織(アッセイ管100本当たり0.1gが必要であった)
をトリスHCl(50mM)、pH7.7緩衝液に懸濁し、ホルモゲ
ナイズした。このホモジネートを20,000rpmで15分間遠
心分離した。上清を捨て、ペレットを〔フェニルメタン
スルホニルフルオライド(PMSF)(0.1mM)含有Na2HPO4
(10mM)−NaCl(120mM)−EDTA二ナトリウム(5mM)〕
緩衝液に再懸濁した(化合物のスクリーニングには、一
般に試験管は二重に用いる。)。膜調製物(0.5ml)に
対して、被試験料とともに又は試料なしで3H−アンギオ
テンシンII(50mM)(10ml)を添加し、この混合物を37
℃で1時間インキュベートした。次にこの混合物をトリ
ス緩衝液(4mL)で希釈し、ガラス繊維フィルター(GF/
B Whatman2.4″直径)でろ過した。このフィルターをシ
ンチレーションカクテル(10ml)に浸漬し、パッカード
(Packard)2660トライカーブ(Tricarb)液体シンチレ
ーションカウンターを用いて放射能を計測した。特異的
に結合した総3H−アンギオテンシンIIを50%置換する
潜在的AIIアンタゴニストの阻害濃度(IC50)を、AII
アンタゴニスト類としてのこのような化合物類の効果の
尺度として示した。Receptor assay using bovine adrenal cortex preparation Bovine adrenal cortex was selected as the source of AII receptor. Weighed tissue (0.1 g needed for 100 assay tubes)
Was suspended in Tris HCl (50 mM), pH 7.7 buffer and subjected to formogenization. This homogenate was centrifuged at 20,000 rpm for 15 minutes. The supernatant was discarded, and the pellet [phenylmethanesulfonyl fluoride (PMSF) (0.1mM) containing Na 2 HPO 4
(10 mM) -NaCl (120 mM) -disodium EDTA (5 mM)]
Resuspended in buffer (duplicate test tubes are generally used for compound screening). To the membrane preparation (0.5 ml), with or without sample, 3H-angiotensin II (50 mM) (10 ml) was added and the mixture was added to 37 ml.
Incubated for 1 hour at ° C. Next, this mixture was diluted with Tris buffer (4 mL) and the mixture was diluted with a glass fiber filter (GF /
B Whatman 2.4 ″ diameter). The filter was immersed in scintillation cocktail (10 ml) and the radioactivity was counted using a Packard 2660 Tricarb liquid scintillation counter. The inhibitory concentration (IC 50 ) of a potential AII antagonist that replaces 50% of the total 3 H-angiotensin II was determined by the AII
It is shown as a measure of the effect of such compounds as antagonists.
本発明に記載の本化合物の潜在的抗高血圧効果を、下
記に記載の方法を用いて評価できる:雄性チャールズリ
バーSprague-Dawleyラット(300〜375g)をメソヘキシ
タール(ブレビタール(Brevital);50mg/kgi.p.)で麻
酔し、気管にPE205チューブをカニューレ挿管した。ス
テンレス鋼穿刺ロッド(1.5mm厚,150mm長)を右目眼か
ら脊柱下方にまで挿入した。ラットをすぐにハーバード
ローデントベンチレーター(Harvard Rodent Ventilato
r)(速度−60ストローク/分、容量−体重100グラム当
たり1.1cc)に入れた。右の頸動脈を結索し、左及び右
の両方の迷走神経を切断し、薬剤投与のため左頸動脈に
PE50チューブをカニューレ挿管し、直腸温度プローブか
ら情報を受ける恒温制御加熱パッドによって体温を37℃
に維持した。アトロピン(1mg/kgi.v.)を次に投与し
て、15分後、プロプラノロール(1mg/kgi.v.)を投与し
た。30分後、アンギオテンシンII又はその他のアゴニス
ト類を30分間隔で静注投与し、拡張期圧増加を薬剤又は
賦形薬投与前後で記録した。The potential anti-hypertensive effect of the compounds according to the invention can be evaluated using the method described below: Male Charles River Sprague-Dawley rats (300-375 g) are treated with mesohexital (Brevital; 50 mg / kgi. p.), and the trachea was cannulated with a PE205 tube. A stainless steel puncture rod (1.5 mm thick, 150 mm long) was inserted from the right eye to the lower spine. Rats are immediately harvested with a Harvard Rodent Ventilato
r) (speed-60 strokes / min, volume-1.1 cc per 100 grams of body weight). Tie the right carotid artery, cut both the left and right vagus nerves,
PE50 tube is cannulated and body temperature is 37 ° C with constant temperature control heating pad receiving information from rectal temperature probe
Maintained. Atropine (1 mg / kgi.v.) Was then administered and 15 minutes later propranolol (1 mg / kgi.v.) Was administered. Thirty minutes later, angiotensin II or other agonists were administered intravenously at 30 minute intervals and the diastolic pressure increase was recorded before and after drug or vehicle administration.
上記に記載の方法を用いて、本発明の代表的化合物類
を評価し、少なくともIC50<50mMの活性を示すことが見
いだされ、それによって、本発明の化合物類の効果的A
IIアンタゴニスト類としての用途を明らかにしかつ確認
した。Using the methods described above, representative compounds of the present invention have been evaluated and found to exhibit an activity of at least IC 50 <50 mM, thereby indicating an effective A of the compounds of the present invention.
The use as II antagonists has been clarified and confirmed.
従って、本発明の化合物類は、高血圧治療に有用であ
る。それらは又、急性及び慢性うっ血性心不全続発性ア
ルドステロン症、原発性及び続発性肺性アルドステロン
症、原発性及び続発性肺性高血圧、腎不全及び腎血管性
高血圧の処置、及び片頭痛又はレイノー症候群のような
血管性疾患の処置に価値を有する。本発明の化合物類の
これら及び類似疾患への適用は、当業者に明らかであろ
う。Therefore, the compounds of the present invention are useful for treating hypertension. They may also be used to treat acute and chronic congestive heart failure secondary aldosteronism, primary and secondary pulmonary aldosteronism, primary and secondary pulmonary hypertension, renal failure and renal vascular hypertension, and migraine or Raynaud's syndrome It has value in the treatment of vascular diseases such as The application of the compounds of the present invention to these and similar disorders will be apparent to those skilled in the art.
本発明の化合物類は、又、眼内圧上昇の処理に有用で
あり、かつ、錠剤、カプセル剤、注射剤、ならびに、液
剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤などの形態の局所眼用製剤の
ような典型的医薬製剤によってこのような処置を必要と
している患者に投与できる。The compounds of the present invention are also useful for treating increased intraocular pressure and are useful in the form of tablets, capsules, injections, and topical ophthalmic preparations in the form of solutions, ointments, inserts, gels, and the like. Some typical pharmaceutical formulations can be administered to patients in need of such treatment.
眼内圧治療のために調製された薬剤は、通常、約0.1
重量%乃至約15重量%、好適には約0.5重量%乃至約2.0
重量%の本発明化合物を眼するであろう。Drugs prepared for intraocular pressure treatment are typically about 0.1
% To about 15% by weight, preferably about 0.5% to about 2.0% by weight.
% By weight of the compounds of the invention.
高血圧及び上記に示した臨床状態の処置において、本
発明化合物類は、経口投与用錠剤、カプセル剤又はエレ
キシル剤、直腸投与用座剤、非経口又は筋注投与用無菌
液剤又は懸濁剤などのような組成物類として利用でき
る。本発明の化合物類は、最適薬剤効果を付与するよう
な用量でこのような処置を必要としている患者(動物及
びヒト)に投与できる。この用量は疾患特性及び重篤
度、患者の体重、その当時患者が従っていた特定食事療
法、併用薬物、及び当業者が認識するようなその他の因
子類に応じて患者毎に異なるであろうが、用量範囲は、
一般に、患者1人1日当たり約1乃至1000mgであろう
し、これは、単回又は複数回で投与できる。好適には、
用量範囲は、患者1人1日当たり約2.5乃至250mgであろ
う;さらに好適には、患者1人1日当たり約2.5乃至75m
gであろう。In the treatment of hypertension and the aforementioned clinical conditions, the compounds of the present invention may be used in the form of tablets, capsules or elixirs for oral administration, suppositories for rectal administration, sterile solutions or suspensions for parenteral or intramuscular administration, and the like. Such compositions can be used. The compounds of the present invention can be administered to patients (animals and humans) in need of such treatment at dosages that provide optimal pharmacological effect. This dose will vary from patient to patient depending on the nature and severity of the disease, the patient's weight, the particular diet the patient followed at that time, the concomitant medications, and other factors as will be recognized by those skilled in the art. , The dose range is
Generally, it will be about 1-1000 mg per patient per day, which can be administered in single or multiple doses. Preferably,
The dose range will be about 2.5 to 250 mg per patient per day; more preferably, about 2.5 to 75 mg per patient per day.
g.
本発明の化合物類は、又、他の血圧降下剤及び/又は
利尿剤及び/又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び
/又はカルシウムチャンネルブロッカーと併用投与でき
る。たとえば、本発明の化合物類は、アミロリド、アテ
ノロール、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、
クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセテー
ト類及びクリプテナミンタンネート類、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチジンサルフェート、ヒドララジ
ン塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、メトプ
ロロールタルテート、メチルクロチアジド、メチルドー
パ、メチルドーペート塩酸塩、ミノキシジル、パルギリ
ン塩酸塩、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノー
ル、ラウフォルフィアセルペンチナ(rauwolfia serpen
tina)、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロ
プルシド、スピロノラクトン、チモロールマレアート、
トリクロロメチアジド、トリメトファンカムシレート、
ベンズチアジド、キネタゾーン、チクリナファン、トリ
アムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シ
クロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレトキシ
リンプロカイン、ナトリウムエタクリネート、カプトプ
リル、デラプリル塩酸塩、エナラプリル、エナラプリレ
ート、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペント
プリル、キナプリル塩酸塩、ラマプリル、テプロチド、
ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンな
ど、ならびにそれらの混合物類及び併用物類のような化
合物類と併用して投与できる。The compounds of the present invention can also be co-administered with other antihypertensive and / or diuretic and / or angiotensin converting enzyme inhibitors and / or calcium channel blockers. For example, compounds of the invention include amiloride, atenolol, bendroflumethiazide, chlorthalidone,
Chlorothiazide, clonidine, cryptenamine acetates and cryptenamine tannates, deserpidine,
Diazoxide, guanethidine sulfate, hydralazine hydrochloride, hydrochlorothiazide, metrazone, metoprolol tartrate, methylclothiazide, methyldopa, methyldopeate hydrochloride, minoxidil, pargyline hydrochloride, polythiazide, prazosin, propranol, raufofia serpentina (rauwolfia) serpen
tina), resinamine, reserpine, sodium nitroprusside, spironolactone, timolol maleate,
Trichloromethiazide, trimethophan camsylate,
Benzthiazide, quinetazone, ticulinaphan, triamterene, acetazolamide, aminophylline, cyclothiazide, ethacric acid, furosemide, meletoxyline procaine, sodium ethacrine, captopril, delapril hydrochloride, enalapril, enalaprilate, fosinopril sodium, Lisinopril, pentopril, quinapril hydrochloride, ramapril, teprotide,
It can be administered in combination with compounds such as zofenopril calcium, diflucinal, diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, nildipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine and the like, and mixtures and combinations thereof.
典型的には、これらの併用物類のそれぞれの一日用量
は、それらが単剤投与されたとき最低勧告臨床投与量の
約5分の1から最大勧告量にまでの範囲にある。Typically, the daily dose of each of these combinations will range from about one-fifth of the lowest recommended clinical dose to the highest recommended dose when they are administered alone.
これらの併用物を例示するため、1日当たり2.5〜250
mg範囲で臨床的に有効な本発明のアンギオテンシンIIア
ンタゴニスト類の1つは、0.5〜250mg日投与量範囲のレ
ベルで、下記1日用量を示した下記の化合物類と有効に
併用できる:ヒドロクロロチアジド(15〜200mg)、ク
ロロチアジド(125〜2000mg)、エタクリン酸(15〜200
mg)、アミロリド(5〜20mg)、フロセミド(5〜80m
g)、プロプラノール(20〜480mg)、チモロールマレア
ート(5〜60mg)、メチルドーパ(65〜2000mg)、フェ
ロジピン(5〜60mg)、ニフェジピン(5〜60mg)及び
ニトレンジピン(5〜60mg)。さらに、ヒドロクロロチ
アジド(15〜200mg)とミロリド(5〜20mg)と本発明
のアンギオテンシンIIアンタゴニスト(3〜200mg)又
はヒドロクロロチアジド(15〜200mg)とチモロールマ
レアート(5〜60mg)と本発明のアンギオテンシンIIア
ンタゴニスト(0.5〜250mg)又はヒドロクロロチアジド
(15〜200mg)とニフェジピン(5〜60mg)と本発明の
アンギオテンシンIIアンタゴニスト(0.5〜250mg)の3
種薬剤併用物類も高血圧患者における血圧を制御するた
めに有効な併用物である。これらの薬剤用量は、当然、
分割1日用量を可能とするために必要な単位基準で調製
でき、しかも、上記にも述べたように、この用量は、疾
患の性質及び重篤度、患者の体重、特定食事療法、及び
その他の因子類に応じて異なるであろう。To illustrate these combinations, 2.5 to 250 per day
One of the angiotensin II antagonists of the present invention, which is clinically effective in the mg range, can be effectively used in combination with the following compounds, which exhibit the following daily doses, at levels in the 0.5-250 mg daily dose range: hydrochlorothiazide ( 15-200 mg), chlorothiazide (125-2000 mg), ethacrynic acid (15-200 mg)
mg), amiloride (5-20 mg), furosemide (5-80 m
g), propranol (20-480 mg), timolol maleate (5-60 mg), methyldopa (65-2000 mg), felodipine (5-60 mg), nifedipine (5-60 mg) and nitrendipine (5-60 mg). Furthermore, hydrochlorothiazide (15 to 200 mg) and mylolide (5 to 20 mg) and the angiotensin II antagonist of the present invention (3 to 200 mg) or hydrochlorothiazide (15 to 200 mg) and timolol maleate (5 to 60 mg) and the angiotensin II antagonist of the present invention (0.5-250 mg) or hydrochlorothiazide (15-200 mg), nifedipine (5-60 mg) and angiotensin II antagonist of the present invention (0.5-250 mg).
Seed drug combinations are also effective combinations for controlling blood pressure in hypertensive patients. These drug doses, of course,
It can be prepared on a unit basis necessary to allow for a fractional daily dose, and as noted above, this dose will vary depending on the nature and severity of the disease, the weight of the patient, the specific diet, and other factors. Will vary depending on the factors.
通常、これらの併用物類は、下記に記載のように薬剤
組成物類として処方できる。Generally, these combinations can be formulated as pharmaceutical compositions as described below.
容認された薬剤学慣習による単位投与形態で、式Iの
化合物又は生理的に許容できる塩の化合物又は該化合物
の混合物約1〜100mgを生理的に許容できるビヒクル、
担体、賦形剤、バインダー、保存剤、安定剤、矯味矯臭
剤などと配合する。これらの組成物すなわち調製物中に
おける活性物質の量は、前記範囲の適切な用量が得られ
るようなものである。A physiologically acceptable vehicle comprising a compound of Formula I or a compound of a physiologically acceptable salt or a mixture of said compounds, in a unit dosage form according to accepted pharmaceutical practice;
It is blended with carriers, excipients, binders, preservatives, stabilizers, flavoring agents and the like. The amount of active substance in these compositions or preparations is such that a suitable dosage in the above range will be obtained.
錠剤、カプセル剤などに取り込まれるアジュバンド類
の例として、下記が挙げられる:トラガントゴム、アラ
ビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのようなバイダ
ー類;微結晶セルロースのような賦形剤;コーンスター
チ、前ゼラチン化スターチ、アルギン酸などのような崩
壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤;ショ
糖、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤;ペッパ
ーミント、ウィンターグリーン又はチェリーのオイルの
ような芳香剤。投与形態がカプセルである場合、それ
は、上記種類の物質に加えて脂肪油のような液体担体を
含有できる。その他種々の物質がコーティングとして存
在できるか、又は、そうでない場合には前記投与単位の
物理形態を改変するために存在できる。たとえば、錠剤
は、シェラック、砂糖又はその両方でコーティングでき
る。シロップ又はエリキシルは、前記活性化合物、甘味
剤としてのショ糖、保存剤としてのメチル及びプロピル
パラベン類、染料及びチェリー又はオレンジフレーバー
のような芳香剤を含有できる。Examples of adjuvants incorporated into tablets, capsules and the like include: binders such as tragacanth gum, acacia, corn starch or gelatin; excipients such as microcrystalline cellulose; corn starch, pregelatinized starch. Disintegrating agents, such as alginic acid; lubricating agents, such as magnesium stearate; sweetening agents, such as sucrose, lactose or saccharin; and fragrances, such as peppermint, wintergreen or cherry oil. When the dosage form is a capsule, it can contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as a fatty oil. Various other materials may be present as coatings or to otherwise modify the physical form of the dosage unit. For example, tablets may be coated with shellac, sugar or both. A syrup or elixir may contain the active compound, sucrose as a sweetening agent, methyl and propylparabens as preservatives, a dye and flavoring such as cherry or orange flavor.
注射用無菌組成物類は、前記活性物質を注射用水、胡
麻油、ココナツオイル、ピーナッツオイル、綿実油など
のような天然植物油又はオレイン酸エチルなどのような
合成油脂性ビヒクルのようなビヒクル中に溶解又は懸濁
することによって従来の薬剤学慣習に従って製剤でき
る。緩衝液類、保存剤類、抗酸化剤類なども必要に応じ
て取り入れることができる。Sterile injectable compositions are obtained by dissolving the active substance in a vehicle such as water for injection, natural vegetable oils such as sesame oil, coconut oil, peanut oil, cottonseed oil or the like, or synthetic oily vehicles such as ethyl oleate. By suspending, it can be formulated in accordance with conventional pharmaceutical practice. Buffers, preservatives, antioxidants and the like can be incorporated as needed.
本発明の化合物類は、又、眼内圧上昇を治療するため
にも有用であり、このような治療を必要としている患者
に対して錠剤、カプセル剤、注射剤、ならびに、液剤、
軟膏、挿入剤、ゲル剤などの形態の局所眼用製剤のよう
な典型的医薬製剤で投与できる。眼内圧治療に調製され
た薬剤製剤は、通常、本発明の化合物の約0.1重量%乃
至15重量%、及び好適には0.5%乃至2.0重量%を含有す
るであろう。The compounds of the present invention are also useful for treating elevated intraocular pressure, providing tablets, capsules, injections, and solutions for patients in need of such treatment.
It can be administered in typical pharmaceutical preparations such as topical ophthalmic preparations in the form of ointments, inserts, gels and the like. Pharmaceutical formulations prepared for intraocular pressure therapy will generally contain from about 0.1% to 15%, and preferably from 0.5% to 2.0%, by weight of the compound of the invention.
従って、本発明の化合物類は、高血圧治療に有用であ
る。それらは、又、急性及び慢性うっ血性心不全の処
置、続発性アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高
血圧、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症などのような
腎不全、腎血管性高血圧の処置、及び左心室機能不全、
糖尿病性網膜症の処置、及び片頭痛又はレイノー症候群
のような血管性疾患の処置に価値を有する。本発明の化
合物類のこれら及び類似疾患への適用は、当業者に明ら
かであろう。Therefore, the compounds of the present invention are useful for treating hypertension. They may also be used in the treatment of acute and chronic congestive heart failure, renal failure such as secondary aldosteronism, primary and secondary pulmonary hypertension, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, scleroderma, etc. Treatment of hypertension and left ventricular dysfunction,
It is of value in the treatment of diabetic retinopathy and in the treatment of vascular diseases such as migraine or Raynaud's syndrome. The application of the compounds of the present invention to these and similar disorders will be apparent to those skilled in the art.
本発明の化合物の有用な中枢神経系(CNS)活性は、
確認アッセイによって実証されかつ例示される。Useful central nervous system (CNS) activity of the compounds of the invention
Validated and exemplified by confirmatory assays.
認知機能アッセイ これらの化合物類の認知機能増強のための有用性は、
フィゾスチグミン及びnootropic剤類のようなコリン様
作動薬が活性であることが公知であるラット受動的回避
アッセイにおいて実証できる。このアッセイにおいて
は、ラットが暗所に入るそれらの自然の性質を抑制する
よう訓練する。使用した試験装置は2室からなり、その
うちの1室は明るく照明し、他を暗くする。ラットを照
明した室に入れ、暗くした部屋に入るまでに経過した時
間を記録する。暗室に入ると、それらは、脚に短時間電
気ショックを受ける。試験動物は学習を混乱させるムス
カリンアンタゴニスト スコポラミン0.2mg/kgで前処置
し、又は、スコポラミン及びスコポラミンの効果を逆転
させる可能性について試験する化合物で処置する。24時
間後、ラットを照明室に戻す。照明室に戻ると、この訓
練を受けかつ対照ビヒクルのみの処置を受けた正常若年
ラットは、同装置に暴露されたがショックを受けなかっ
た被験動物よりも暗室に入るまでに長時間を要する。訓
練前スコポラミン処置を受けたラット類は、24時間後試
験してもこうしたためらいを示さない。有効被験化合物
類は、スコポラミンによってもたらされる学習への混乱
効果を克服できる。通常、本発明の化合物類は、約0.1m
g/kg乃至約100mg/kgの投与量範囲でこの受動的回避アッ
セイで効果的である。Cognitive Function Assay The usefulness of these compounds for enhancing cognitive function is
Choline-like agonists such as physostigmine and nootropic agents can be demonstrated in a rat passive avoidance assay known to be active. In this assay, rats are trained to suppress their natural nature of entering the dark. The test equipment used consisted of two chambers, one of which was brightly illuminated and the others darkened. Rats are placed in a lit room and the time elapsed before entering the darkened room is recorded. As they enter the darkroom, they receive a brief electric shock on their legs. Test animals are pretreated with the muscarinic antagonist scopolamine 0.2 mg / kg, which disrupts learning, or treated with scopolamine and the compound to be tested for the potential to reverse the effects of scopolamine. After 24 hours, the rats are returned to the lighting room. Returning to the light room, normal young rats trained and treated with the control vehicle alone take longer to enter the dark room than animals exposed to the device but not shocked. Rats receiving pre-training scopolamine treatment do not show such hesitation when tested 24 hours later. Effective test compounds can overcome the disruptive effects on learning provided by scopolamine. Typically, the compounds of the present invention are about 0.1 m
Doses ranging from g / kg to about 100 mg / kg are effective in this passive avoidance assay.
抗不安アッセイ(anxiolytic assay) 本発明化合物類の抗不安活性は、条件付き情動応答
(CER)アッセイにおいて実証できる。ジアゼパムは、
このアッセイにおいて活性である臨床的に有用な抗不安
薬である。CERプロトコールにおいて、雄性Sprague-Daw
leyラット類(250〜350g)を間隔変動(VI)60秒スケジ
ュールでレバーを押すように食物増強により訓練し、標
準的オペラントチェンバー中で週日訓練課程(1週当た
り5日)で行う。次に、全動物に対して、毎日20分の条
件付け課程を行い、各課程を、固定L1D1L2D2L3シークエ
ンスで交互に照明(L)5分及び暗所(D)2分の期間
を分割する。両方の期間において(L又はD)、レバー
を押すことによって、VI60秒スケジュールで飼料ペレッ
トがでてくる;暗所(D)では、レバーを押すことによ
って、VI20秒の独立したショック付与スケジュールで軽
度の脚部ショック(0.8mA,0.5秒)も受ける。レバーを
押すことが暗期間において抑制され、条件付け情動応答
(CER)の形成を反映する。Anxiolytic assay The anxiolytic activity of the compounds of the invention can be demonstrated in a conditional emotional response (CER) assay. Diazepam is
It is a clinically useful anxiolytic that is active in this assay. Male Sprague-Daw in CER protocol
The ley rats (250-350 g) are trained by food augmentation to press the levers on an interval (VI) 60-s schedule and performed in a standard operant chamber with a weekly training course (5 days per week). Next, a conditioning course of 20 minutes is performed on all animals every day, and each course is divided into a fixed L1D1L2D2L3 sequence in which the period of lighting (L) is 5 minutes and the period of darkness (D) is 2 minutes. In both periods (L or D), pressing the lever produces feed pellets on a VI 60 second schedule; in the dark (D), pressing the lever produces a mild shock on a 20 second VI independent schedule. Also receives a leg shock (0.8 mA, 0.5 seconds). Lever pressing is suppressed during the dark period, reflecting the formation of conditioned emotional response (CER).
このパラダイムにおける薬剤試験は、だんだん弱くな
るような(extinction)条件下で行われる。この消滅過
程において、動物は、暗所で食料に反応してももはや罰
せられないことを学習する。従って、暗期間における応
答率がだんだん増加し、抗不安薬処置を受けた動物は、
ビヒクル処理動物よりも応答速度のより迅速な増加を示
す。本発明の化合物類は、約0.1mg/kg乃至約100mg/kgの
範囲においてこの試験操作において有効である。Drug testing in this paradigm is performed under extinction conditions. In the process of extinction, animals learn that responding to food in the dark is no longer punished. Therefore, the response rate in the dark period gradually increased, and the animals treated with anxiolytics
It shows a more rapid increase in response speed than vehicle-treated animals. The compounds of the present invention are effective in this test procedure in the range from about 0.1 mg / kg to about 100 mg / kg.
うつアッセイ 本発明化合物類の抗うつ活性を、マウスを用いた尾宙
づり試験において実証できる。このアッセイにおいて陽
性対照として作用する臨床的に有用な抗うつ剤類は、デ
シプラミンである。本方法は、尾を宙づりされたマウス
は、苦闘と不動を交互に繰り返す時間を示すこと及び抗
うつ剤類がこれらの2種の挙動のバランスを苦悶を優先
するように修飾するという観察に基づいている。5分の
試験時間における不動時間を、実験者が各動物の識別コ
ードを付け不動時間の潜伏期、継続時間及び頻度を測定
できるようなマイコンに接続したキーパッドを用いて記
録される。本発明の化合物類は、約0.1mg/kg乃至約100m
g/kgの範囲でこの試験手技において有効である。Depression Assay The antidepressant activity of the compounds of the present invention can be demonstrated in a tail suspension test using mice. Clinically useful antidepressants that serve as positive controls in this assay are desipramine. The method is based on the observation that mice with tails suspended exhibit alternating times of struggle and immobility, and that antidepressants modify the balance of these two behaviors to favor agony. ing. The immobility time at the 5 minute test time is recorded using a keypad connected to a microcomputer that allows the experimenter to identify each animal and determine the latency, duration and frequency of the immobility time. Compounds of the present invention, from about 0.1 mg / kg to about 100 m
A range of g / kg is valid for this test procedure.
分裂病アッセイ 本発明化合物類の抗ドーパミン活性は、アポモルフィ
ン誘発常同症モデルにおいて実証できる。このアッセイ
において陽性対照として用いた臨床的に有用な抗精神病
薬剤はハロペリドールである。このアッセイ方法は、ラ
ットドーパミン系への刺激によってステレオタイプの運
動挙動がもたらされるという観察に基づく。従来の精神
安定薬によるアポモルフィン誘発ステレオタイプの阻害
及び分裂病症状防止の有効性の間には強い相関がある。
被験化合物類の有無を問わずアポモルフィンによって誘
発されたステレオタイプの挙動は、マイコンに接続した
キーパッドを用いて記録される。本発明の化合物類は、
約0.1mg/kg乃至約100mg/kgの範囲においてこのアッセイ
において有効である。Schizophrenia assay The anti-dopamine activity of the compounds of the invention can be demonstrated in an apomorphine-induced stereotypy model. The clinically useful antipsychotic used as a positive control in this assay is haloperidol. This assay method is based on the observation that stimulation of the rat dopamine system results in stereotypic motor behavior. There is a strong correlation between the inhibition of apomorphine-induced stereotypes by conventional tranquilizers and the effectiveness of preventing schizophrenia symptoms.
Apomorphine-induced stereotypic behavior, with or without test compounds, is recorded using a keypad connected to a microcomputer. The compounds of the present invention
A range of about 0.1 mg / kg to about 100 mg / kg is effective in this assay.
上記に記載の臨床状態の処置において、本発明化合物
類は、経口投与用錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、
直腸投与用座剤、非経口又は筋注投与用無菌液剤又は懸
濁剤などのような組成物類として利用できる。本発明の
化合物類は、最適薬剤効果を付与するような用量でこの
ような処置を必要としている患者(動物及びヒト)に投
与できる。この用量は疾患特性及び重篤度、患者の体
重、その当時患者が従っていた特定食事療法、併用薬
物、及び当業者が認識するようなその他の因子類に応じ
て患者毎に異なるであろうが、用量範囲は、一般に、患
者1人1日当たり約5乃至6000mgであろうし、これは、
単回又は複数回で投与できる。好適には、用量範囲は、
患者1人1日当たり約10乃至4000mgであろう;より好適
には、患者1人1日当たり約20乃至2000mgであろう。In the treatment of the clinical conditions described above, the compounds of the invention may be administered as tablets, capsules or elixirs for oral administration,
It can be used as compositions such as suppositories for rectal administration, sterile solutions or suspensions for parenteral or intramuscular administration, and the like. The compounds of the present invention can be administered to patients (animals and humans) in need of such treatment at dosages that provide optimal pharmacological effect. This dose will vary from patient to patient depending on the nature and severity of the disease, the patient's weight, the particular diet the patient followed at that time, the concomitant medications, and other factors as will be recognized by those skilled in the art. The dose range will generally be from about 5 to 6000 mg per patient per day,
It can be administered once or multiple times. Suitably, the dose range is
It will be about 10 to 4000 mg per patient per day; more preferably about 20 to 2000 mg per patient per day.
認知機能の最大増強を得るために、本発明化合物類
は、他の認知増強剤類と併用することもできる。これら
には、ヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロアク
リジン(THA;タクリン)のようなアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害薬、オキソトレモリンのようなムスカリンア
ゴニスト類、オクチルラミプリル、カプトプリル、セラ
ナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル
及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換酵素
阻害薬、ニモジピンのような中枢性作用カルシウムチャ
ンネルブロッカー類、及びピラセタムのようなnootropi
c剤類が挙げられる。The compounds of the present invention can also be used in combination with other cognition enhancers to obtain maximal enhancement of cognitive function. These include acetylcholinesterase inhibitors such as heptyl physostigmine and tetrahydroacridine (THA; tacrine), muscarinic agonists such as oxotremorine, octylramipril, captopril, seranapril, enalapril, lisinopril, fosinopril and angiotensin such as zofenopril Converting enzyme inhibitors, centrally acting calcium channel blockers such as nimodipine, and nootropi such as piracetam
c agents.
最適抗不安活性を得るため、本発明化合物類は、アル
プラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム、及びブスピロン
のような他の抗不安剤類と併用できる。For optimal anxiolytic activity, the compounds of the present invention can be used in combination with other anxiolytics such as alprazolam, lorazepam, diazepam, and buspirone.
最適抗うつ活性を得るため、本発明化合物類の他の抗
不安剤類との併用が用いられている。これらには、ノル
トリプチリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのよう
な3環性抗うつ剤類、及びトラニルサイプロミンのよう
なモノアミンオキシダーゼ阻害剤類が挙げられる。In order to obtain optimal antidepressant activity, the compounds of the present invention have been used in combination with other anxiolytics. These include tricyclic antidepressants such as nortriptyline, amitriptyline and trazodone, and monoamine oxidase inhibitors such as tranylcypromine.
最大抗精神活性を得るために、本発明化合物類は、プ
ロメタジン、フルフェナジン及びハロペリドールのよう
な他の抗精神病薬剤類と併用できる。For maximal antipsychotic activity, the compounds of the present invention can be used in combination with other antipsychotic agents such as promethazine, fluphenazine and haloperidol.
下記の実施例は、式Iの化合物類の調製及びそれらの
薬剤組成物類への取り込みを例示しており、そのような
ものとして、本文に付属の請求の範囲に記載の発明を限
定するものとみなしてはならない。The following examples illustrate the preparation of the compounds of formula I and their incorporation into pharmaceutical compositions, and as such, limit the invention described in the claims appended hereto. Should not be considered.
実施例1 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ〕フェニル〕−メチル〕−5−(4−ニト
ロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:メチルN−(4−ヒドロキシベンゾル)ジチオカ
ルバメート 4−ヒドロキシベンジルアミンヒドロヨージド(hydr
iodide)〔M.Tiffeneau,Bull.Soc.Chim,Fr.,9,819(19
11)〕8.4g(33mmol)およびトリエチルアミン10.1ml
(7.3g,73mmol)のMeOH32ml溶液を室温でN2下で撹拌し
た溶液に対して、2硫化炭素2.2ml(2.8g,38mmol)のMe
OH12ml溶液をゆっくりと添加した。1時間後、生成した
溶液を−10℃に冷却し、ゆっくりとヨードメタン2ml
(4.7g,33mmol)のMeOH6ml溶液で処理した。次に、この
溶液を室温で2時間撹拌した。次にこの溶液を少量に濃
縮して、エーテルと0.2N HClに分配した。このエーテル
相をさらに0.2N HCl、次に飽和NaClで洗浄した。エーテ
ル溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして、油状物に
濃縮し、これをゆっくりと固化して、5.98g(85%)、
融点90〜91℃;2:1ヘキサン−EtOAcによるTLCで均質なも
のを生成した。Example 1 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] -methyl] -5- (4-nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole Step A : Methyl N- (4-hydroxybenzoyl) dithiocarbamate 4-hydroxybenzylamine hydroiodide (hydr
iodide) [M. Tiffeneau, Bull. Soc. Chim, Fr. , 9 , 819 (19
11)] 8.4 g (33 mmol) and triethylamine 10.1 ml
A solution of (7.3 g, 73 mmol) in 32 mL of MeOH was stirred at room temperature under N 2 against 2.2 ml of carbon disulfide (2.8 g, 38 mmol) in Me.
A 12 ml OH solution was added slowly. One hour later, the resulting solution was cooled to -10 ° C and slowly added with 2 ml of iodomethane.
(4.7 g, 33 mmol) in 6 ml of MeOH. Then, the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was then concentrated to a small volume and partitioned between ether and 0.2N HCl. The ether phase was further washed with 0.2N HCl, then with saturated NaCl. The ether solution was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to an oil, which solidified slowly to 5.98 g (85%),
Melting point 90-91 ° C .; TLC with 2: 1 hexane-EtOAc produced homogeneous.
マススペクトル(FAB):214(M+1) 分析(C9H11NOS2): 計算:C,50.67;H,5.20;N,6.57及び 実測:C,50.76;H,5.24;N,6.411 H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ2.64(s,3H),4.81
(d,2H),6.80(d,2H),6.99(br s,1H),7.20(d,2H) 段階B:4−(4−ヒドロキシベンジル)−3−チオセミ
カルバジド メチルN−(4−ヒドロキシベンジル)ジチオカルバ
メート(実施例1、段階Aの生成物)5.98g(28mmo
l)、ヒドラジンヒドレート27ml(560mmol)、および無
水EtOH72mlの混合物を1時間還流撹拌した。本溶液をN
2でパージし、次に濃縮した。残渣の油状物をCH2Cl2100
ml、酢酸エチル100ml、およびH2O100mlで処理した。分
離した固体を最初H2O、次にエーテルで洗浄した。こ
の物質を無水EtOHから2回再結晶し、固体2.74g(50
%)、融点179〜179.5℃;19:1のCH2Cl2-MeOHによるTLC
で均質なものを得た。Mass Spectrum (FAB): 214 (M + 1) Analysis (C 9 H 11 NOS 2) : calculated: C, 50.67; H, 5.20 ; N, 6.57 and Found: C, 50.76; H, 5.24 ; N, 6.41 1 H NMR (CDCl 3 , 300MHz, ppm): δ2.64 (s, 3H), 4.81
(D, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.99 (brs, 1H), 7.20 (d, 2H) Step B: 4- (4-hydroxybenzyl) -3-thiosemicarbazide methyl N- (4-hydroxy 5.98 g (28 mmo) of benzyl) dithiocarbamate (product of Example 1, Step A)
l), a mixture of 27 ml (560 mmol) of hydrazine hydrate, and 72 ml of anhydrous EtOH were stirred under reflux for 1 hour. Put this solution in N
Purged with 2 , then concentrated. CH 2 Cl 2 100
treated with 100 ml of ethyl acetate, and 100 ml of H 2 O. The separated solid was washed first with H 2 O, then with ether. This material was recrystallized twice from absolute EtOH to give 2.74 g of solid (50
%), Mp 179~179.5 ℃; 19: TLC by first CH 2 Cl 2 -MeOH
To obtain a homogeneous product.
マススペクトル(FAB):198(M+1) 分析{C8H11N3OS・0.1C2H6O(EtOH)}: 計算:C,48.78;H,5.79;N,20.82 実測;C,48.73;H,5.52;N,20.651 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ4.47(s,2H),4.56
(d,2H),6.68(d,2H),7.13(d,2H),8.09(brs,1H),
8.67(s,1H),9.25(s,1H) 段階C:エチルバレラート 4−(4−ヒドロキシベンジ
ル)−3−チオセミカルバゾン 4−(4−ヒドロキシベンジル)−3−チオセミカル
バジド(実施例1、段階B)2.67g(13.6mmol)、エチ
ルバレリイミデート塩酸塩3.2g(19mmol)〔A.J.Hillお
よびI Rabinowitz,J.Am.Chem.Soc.,48,734(1926)〕、
および乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)30mlの混
合物を室温でN2下で一晩撹拌した。次にこれを少量に
濃縮して(オイルポンプ、50℃)、酢酸エチルとH2O
に分配した。この有機相をH2O、次に飽和NaClで洗浄
した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして、
濃縮して発泡体を得、これをシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーで精製した(CH2Cl2で初期溶出、次にCH2C
l中0.5%MeOHで溶出)。プールした生成物画分を蒸発さ
せて、粘着性の白色発泡体928mg(22%)を得た;CH2C
l2:MeOH 19:1によるTLCで均質;NMRは、シンおよびアン
チ異性体類の混合物であることを示唆していた。Mass Spectrum (FAB): 198 (M + 1) Analysis {C 8 H 11 N 3 OS · 0.1C 2 H 6 O (EtOH)}: calculated: C, 48.78; H, 5.79 ; N, 20.82 Found; C, 48.73; H, 5.52; N, 20.65 1 H NMR (DMSO-d 6, 300MHz, ppm): δ4.47 (s, 2H), 4.56
(D, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 8.09 (brs, 1H),
8.67 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) Step C: Ethylvalerate 4- (4-hydroxybenzyl) -3-thiosemicarbazone 4- (4-hydroxybenzyl) -3-thiosemicarbazide (Example) 1. Step B) 2.67 g (13.6 mmol), ethylvalerimidate hydrochloride 3.2 g (19 mmol) [AJ Hill and I Rabinowitz, J. Am . Chem . Soc ., 48, 734 (1926)],
And dry N, a mixture of N- dimethylformamide (DMF) 30 ml was stirred overnight under N 2 at room temperature. It is then concentrated to a small volume (oil pump, 50 ° C.) and ethyl acetate and H 2 O
Distributed. The organic phase was washed with H 2 O, then with saturated NaCl. The organic solution was dried (MgSO 4), filtered, and,
Concentration gave a foam which was purified by chromatography on a silica gel column (initial elution with CH 2 Cl 2 then CH 2 C
eluting with 0.5% MeOH in l). The pooled product fractions were evaporated to give 928 mg (22%) of a sticky white foam; CH 2 C
Homogeneous by TLC with l 2 : MeOH 19: 1; NMR indicated a mixture of syn and anti isomers.
マススペクトル(FAB):310(M+1) 分析(C15H23N3O2S): 計算:C,58.22;H,7.49;N,13.58及び 実測;C,58.11;H,7.41;N,13.341 H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ0.89(a,3H),1.2-1.4
(m,5H),1.50(m,2H),2.27(m,2H),3.94,4.07(mino
r and major q,total 2H),4.80(d,2H),6.80(d,2
H),7.22(d,2H),7.40(br t,1H),7.93,8.91(minor
and major s,total 1H) 段階D:5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(4−ヒドロキ
シベンジル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン エチルバレラート4−(4−ヒドロキシベンジル)−
3−チオセミカルバゾン(段階C)788mg(2.55mmol)
及び1,8−ジアザビシクロ{5.4.0}ウンデセ−7−エン
(DBU)761μl(775mg,5.10ml)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(THF)8ml溶液をN2下で24時間、還流撹拌した。
この時に、重い沈澱が出現した。冷却した混合物をろ過
し、固体をTHF、次にエーテルで洗浄した。固体(生成
物のDBU塩)は、EtOAcと0.2N HClとの間で分配した。こ
のEtOAc相をさらに0.2N HCllで洗浄し、次に飽和NaClで
洗浄した。このEtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、
かつ濃縮して、白色固体、融点156〜157℃を229mg(34
%)得た;CH2Cl2;MeOH 19:1によるTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 310 (M + 1) Analysis (C 15 H 23 N 3 O 2 S): calculated: C, 58.22; H, 7.49 ; N, 13.58 and Found; C, 58.11; H, 7.41 ; N, 13.34 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz, ppm): δ 0.89 (a, 3 H), 1.2-1.4
(M, 5H), 1.50 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 3.94, 4.07 (mino
r and major q, total 2H), 4.80 (d, 2H), 6.80 (d, 2
H), 7.22 (d, 2H), 7.40 (br t, 1H), 7.93,8.91 (minor
and major s, total 1H) Step D: 5-Butyl-2,4-dihydro-4- (4-hydroxybenzyl) -3H-1,2,4-triazole-3-thione ethylvalerate 4- (4- Hydroxybenzyl)-
788 mg (2.55 mmol) of 3-thiosemicarbazone (Step C)
A solution of 761 μl (775 mg, 5.10 ml) of 1,8-diazabicyclo {5.4.0} undec-7-ene (DBU) in 8 ml of dry tetrahydrofuran (THF) was stirred under reflux under N 2 for 24 hours.
At this time, a heavy precipitate appeared. The cooled mixture was filtered and the solid was washed with THF, then with ether. The solid (DBU salt of the product) was partitioned between EtOAc and 0.2N HCl. The EtOAc phase was further washed with 0.2N HCl and then with saturated NaCl. The EtOAc solution was dried over MgSO 4, filtered,
And concentrated to a white solid, mp 156-157 ° C., 229 mg (34
%) Obtained; CH 2 Cl 2; MeOH 19 : is homogeneous by TLC by 1.
マススペクトル(FAB):264(M+1) 分析(C13H17N3OS): 計算:C,59.29;H,6.51;N,15.96及び 実測;C,59.20;H,6.54;N,15.591 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.78(t,3H),1.23
(m,2H),1.41(m,2H),2.49(t,2H),5.11(s,2H),6.
72(d,2H),7.12(d,2H),9.45(s,1H) 段階E:3−ブチル−4−(4−ヒドロキシベンジル)−
5−(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリア
ゾール 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(4−ヒドロキシ
ベンジル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
(段階D)215mg(0.82mmol)の2−メトキシエタノー
ル3m溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン143ml(10
6mg,0.82mmol)、次に4−ニトロベンジルブロミド177m
g(0.82mmol)で処理した。本溶液を栓付きフラスコ中
で室温で撹拌した。30分以内に重い沈澱が出現した。2.
5時間後、この混合物をEtOAc100mlプラスMeOH10ml及び
0.2N HCl100mlで分配した。このEtOAc相をさらに0.2N H
Clで洗浄し次に飽和NaClで洗浄した。この有機相を(Mg
SO4)で乾燥させ、ろ過し、かつ濃縮した。真空中(オ
イルポンプ)で50℃で乾燥後、融点132〜133℃の固体32
7mg(100%)を得た; CHCl3;iPrOH 97:3によるTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 264 (M + 1) Analysis (C 13 H 17 N 3 OS ): calculated: C, 59.29; H, 6.51 ; N, 15.96 and Found; C, 59.20; H, 6.54 ; N, 15.59 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz, ppm): δ 0.78 (t, 3H), 1.23
(M, 2H), 1.41 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.
72 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 9.45 (s, 1H) Step E: 3-butyl-4- (4-hydroxybenzyl)-
5- (4-nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole 5-butyl-2,4-dihydro-4- (4-hydroxybenzyl) -3H-1,2,4-triazole-3- A solution of 215 mg (0.82 mmol) of thione (Step D) in 3 m of 2-methoxyethanol was added to 143 ml of N, N-diisopropylethylamine (10 ml).
6mg, 0.82mmol), then 177m of 4-nitrobenzyl bromide
g (0.82 mmol). The solution was stirred at room temperature in a stoppered flask. A heavy precipitate appeared within 30 minutes. 2.
After 5 hours, the mixture was mixed with 100 ml EtOAc plus 10 ml MeOH and
Partitioned with 100 ml of 0.2N HCl. The EtOAc phase was further
Washed with Cl and then with saturated NaCl. This organic phase is (Mg
Dried over SO 4 ), filtered and concentrated. After drying at 50 ° C in a vacuum (oil pump), solid 32 with melting point 132-133 ° C
7 mg (100%) were obtained; homogeneous by TLC with CHCl 3 ; iPrOH 97: 3.
マススペクトル(FAB):399(M+1)1 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.80(t,3H),1.25
(m,2H),1.48(m,2H),2.62(t,2H),4.45(s,2H),4.
93(s,2H),6.67(d,2H),6.83(d,2H),7.57(d,2H),
8.15(d,2H),9.53(br s,1H) 段階F:3−ブチル−4〔〔4−〔1−(カルボメトキ
シ)−1−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5
−(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾ
ール 3−ブチル−4−(4−ヒドロキシベンジル)−5−
(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾー
ル(実施例1、段階E)322mg(0.81mmol)、α−ブロ
モフェニル酢酸メチル278mg(1.21mmol)、無水K2CO31
68mg(1.22mmol)及び乾燥DMF 3mlの混合物を60℃でN2
下で24時間撹拌した。この混合物を真空中で(オイルポ
ンプ、50℃)濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oで分配し
た。この有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、かつ濃縮
した。残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
にかけた(CH2Cl2中0.5〜10%MeOH勾配による溶出)。T
LC CHCl3:iPrOH 97:3及びCH2Cl2:MeOH98:2)及びNMRを
用いて適切な生成物画分を識別し、これをまとめて濃縮
してゴム状生成物を得た。Mass spectrum (FAB): 399 (M + 1) 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz, ppm): δ 0.80 (t, 3H), 1.25
(M, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.
93 (s, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.57 (d, 2H),
8.15 (d, 2H), 9.53 (brs, 1H) Step F: 3-butyl-4 [[4- [1- (carbomethoxy) -1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5
-(4-nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole 3-butyl-4- (4-hydroxybenzyl) -5
(4-Nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole (Example 1, Step E) 322 mg (0.81 mmol), methyl α-bromophenylacetate 278 mg (1.21 mmol), anhydrous K 2 CO 31
A mixture of 68 mg (1.22 mmol) and 3 ml of dry DMF at 60 ° C. with N 2
Stirred under for 24 hours. The mixture was concentrated in vacuo (oil pump, 50 ° C.) and the residue was partitioned between EtOAc and H 2 O. The organic phase was dried over MgSO 4, filtered, and concentrated. The residual oil was subjected to silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 in the elution by 0.5 to 10% MeOH gradient). T
LC CHCl 3 : iPrOH 97: 3 and CH 2 Cl 2 : MeOH 98: 2) and NMR were used to identify the appropriate product fractions, which were combined and concentrated to give a gummy product.
マススペクトル(FAB):441(M+1)1 H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ0.84(t,3H),1.31
(m,2H),1.61(m,2H),2.55(t,2H),3.71(s,3H),4.
40(s,2H),4.80(s,2H),5.57(s,1H),6.82(s,4H),
7.25〜7.55(m,7H),8.10(d,2H) 段階G:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1
−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−
ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボメトキシ)−
3−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4
−ニトロベンジルチオ)−1,2,4−トリアゾール(実施
例1、段階F)16mg(0.03mmol)のCH3OH240μl溶液を
2.5N NaOH 120μl(0.3mmol)で処理した。室温で15分
間撹拌後、TLCは、出発物質の低Rf生成物への完全な変
換を示唆していた。本溶液を0.2NHCl添加によってpH1.5
に酸性とした。沈澱した固体をフィルターで回収し、H
2O、次にエーテルで洗浄して、P2O5で真空中で乾燥
させ、融点105〜106℃(前軟化)の固体として生成物9.
5mg(60%)を得た;CH2Cl2:CH3OH:CH3CO2H90:10:1によ
るTLCで均質である。Mass spectrum (FAB): 441 (M + 1) 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz, ppm): δ 0.84 (t, 3H), 1.31
(M, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.
40 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.82 (s, 4H),
7.25 to 7.55 (m, 7H), 8.10 (d, 2H) Step G: 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1
-Phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-
Nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole 3-butyl-4-[[4- [1-carbomethoxy)-
3-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4
-Nitrobenzylthio) -1,2,4-triazole (Example 1, Step F) in a 240 μl solution of 16 mg (0.03 mmol) of CH 3 OH
Treated with 120 μl (0.3 mmol) of 2.5N NaOH. After stirring at room temperature for 15 minutes, TLC indicated complete conversion of starting material to low Rf product. This solution is adjusted to pH 1.5 by adding 0.2N HCl.
Acidified. The precipitated solid was collected by filtration and
Wash with 2 O, then ether and dry in vacuo over P 2 O 5 to obtain the product as a solid, mp 105-106 ° C. (pre-softening).
Obtained 5 mg (60%); homogeneous by TLC with CH 2 Cl 2 : CH 3 OH: CH 3 CO 2 H 90: 10: 1.
マススペクトル(FAB):533(M+1) 分析〔C28H28N4O5S・0.25H2O・0.25C4H10O(エ
ーテル)〕: 計算:C,62.68;H,5.62:N,10.09 実測:C,63.05;H,5.23;N, 9.681 H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ0.75(t,3H),1.20
(m,2H),1.49(m,2H),2.57(t,2H),4.37(s,2H),4.
81(ABq,2H),5.61(s,1H),6.86(ABq,4H),7.2〜7.65
(m,7H),8.07(d,2H) 実施例2 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−ニトロ
ベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−(カルボメトキ
シ)−1−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5
−(4−ニトロベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−
トリアゾール 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−(カルボメトキシ)
−1−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−
(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾー
ル(実施例1、段階F)の乾燥CH2Cl2溶液をm−クロロ
ペルオキシ安息香酸(1当量)で処理し、生成した混合
物を室温で約30分間又はTLCが完全な反応を示唆するま
で室温で撹拌する。この時点で、混合物を酢酸エチル及
び飽和NaOCH3溶液に分配する。有機相を何回も飽和NaHC
O3で洗浄して、次にMgSO4で乾燥させ、ろ過し、次に濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、
標題化合物を得る。Mass Spectrum (FAB): 533 (M + 1) Analysis [C 28 H 28 N 4 O 5 S · 0.25H 2 O · 0.25C 4 H 10 O ( ether)]: Calculated: C, 62.68; H, 5.62 : N, 10.09 found: C, 63.05; H, 5.23; N, 9.68 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz, ppm): δ 0.75 (t, 3H), 1.20.
(M, 2H), 1.49 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.
81 (ABq, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.86 (ABq, 4H), 7.2 to 7.65
(M, 7H), 8.07 (d, 2H) Example 2 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-nitrobenzylsulfinyl)- 4H-1,2,4-triazole Step A: 3-butyl-4-[[4- [1- (carbomethoxy) -1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5
-(4-nitrobenzylsulfinyl) -4H-1,2,4-
Triazole 3-butyl-4-[[4- [1- (carbomethoxy)
-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5-
(4-nitrobenzyl thio)-4H-1,2,4-triazole (Example 1, Step F) was treated with dried in CH 2 Cl 2 and m- chloroperoxybenzoic acid (1 eq), the resulting mixture Is stirred at room temperature for about 30 minutes or at room temperature until TLC indicates complete reaction. At this point the mixture is partitioned between ethyl acetate and saturated NaOCH 3 solution. Organic phase is saturated NaHC many times
And washed with O 3, then dried over MgSO 4, filtered, and then concentrated. The residue is purified by silica gel chromatography,
Obtain the title compound.
段階B:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1
−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−
ニトロベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−トリアゾ
ール 実施例1、段階Gの操作によって、3−ブチル−4−
〔〔4−〔1−(カルボメトキシ)−1−フェニルメト
キシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−ニトロベンジル
スルフィニル)−4H−1,2,4−トリアゾール(実施例
2、段階A)を標題化合物に変換する。Step B: 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1
-Phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-
Nitrobenzylsulfinyl) -4H-1,2,4-triazole By the procedure of Example 1, Step G, 3-butyl-4-
[[4- [1- (Carbomethoxy) -1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-nitrobenzylsulfinyl) -4H-1,2,4-triazole (Example 2, Step A) Convert to the title compound.
実施例3 3−ブチル−5−(4−ニトロベンジルチオ)−4−
〔〔4−〔1−フェニル−1−(テトラゾール−5−イ
ル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−トリ
アゾール 段階A:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルバモイル−
1−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4
−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−(カルボメトキシ)
−1−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−
(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾー
ル(実施例1、段階F)のメタノール溶液を0℃で気体
状アンモニアで飽和させ、この温度で栓付き容器中で約
6時間又はTLCが完全な反応を示唆するまで撹拌する。
この混合物を次に乾燥するまで濃縮し、標題化合物を得
る。Example 3 3-butyl-5- (4-nitrobenzylthio) -4-
[[4- [1-Phenyl-1- (tetrazol-5-yl) methoxy] phenyl] methyl] -4H-1,2,4-triazole Step A: 3-butyl-4-[[4- [1- Carbamoyl-
1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4
-Nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole 3-butyl-4-[[4- [1- (carbomethoxy)
-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5-
A methanol solution of (4-nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole (Example 1, Step F) is saturated with gaseous ammonia at 0 ° C. and at this temperature for about 6 hours in a stoppered vessel. Alternatively, stir until TLC indicates complete reaction.
The mixture is then concentrated to dryness to give the title compound.
段階B:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−シアノ−1−フ
ェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−ニト
ロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルバモイル−1−
フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−ニ
トロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール(実施
例3、段階A)のリンオキシクロリド(25〜30当量)懸
濁液を約1時間にわたりトリエチルアミン(2.2当量)
を滴下しながら0℃でN2下で撹拌する。添加完了後本
混合物をゆっくりと室温に加熱し、約45分又はTLCが完
全な反応を示唆するまで加熱還流する。冷却した混合物
を真空中で濃縮し、次に残渣を氷水及びエーテル、酢酸
エチル又はトルエンのような有機溶媒で分配する。この
有機相を希NaOHで洗浄し次にH2Oで洗浄する。有機溶
液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、次に濃縮し、標題化合
物を得、これを直接に用いるか又はシリカゲルクロマト
グラフィで精製できる。Step B: 3-butyl-4-[[4- [1-cyano-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole 3-butyl -4-[[4- [1-carbamoyl-1-
A suspension of phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole (Example 3, Step A) in phosphorus oxychloride (25-30 equivalents) Triethylamine (2.2 equivalents) over 1 hour
And stirred at 0 ° C. under N 2 . After the addition is complete, the mixture is slowly heated to room temperature and heated to reflux for about 45 minutes or until TLC indicates complete reaction. The cooled mixture is concentrated in vacuo, then the residue is partitioned between ice water and an organic solvent such as ether, ethyl acetate or toluene. The organic phase was washed with dilute NaOH and washed with H 2 O to the next. The organic solution is dried over MgSO 4 , filtered and then concentrated to give the title compound, which can be used directly or purified by silica gel chromatography.
段階C:3−ブチル−5−(4−ニトロベンジルチオ)−
4−〔〔4−〔1−フェニル−1−(テトラゾール−5
−イル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−4H−1,2,
4−トリアゾール 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−シアノ−1−フェニ
ルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−ニトロベ
ンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール(実施例3、
段階B)、トリメチルスズアジド(3.5当量)、及びト
ルエンの混合物を約2日間、撹拌還流する。この混合物
を次に冷却して真空中で濃縮する。残渣を0.5N HCl及び
酢酸エチルで分配する。酢酸エチル相を乾燥させ(MgSO
4)、ろ過し、そして、濃縮する。この残渣をメタノー
ル中に取り、約1時間シリカゲル(シアノ出発物質1mmo
l当たり4〜5g)で撹拌する。この混合物を次に真空中
で蒸発させ、乾燥粉末を得、これをCH2Cl2に充填したシ
リカゲルカラムの先端にのせる。このカラムのCH2Cl2中
メタノール勾配による溶出によって、標題化合物が得ら
れる。Step C: 3-butyl-5- (4-nitrobenzylthio)-
4-[[4- [1-phenyl-1- (tetrazole-5
-Yl) methoxy] phenyl] methyl] -5-4H-1,2,
4-Triazole 3-butyl-4-[[4- [1-cyano-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole (Example 3,
A mixture of step B), trimethyltin azide (3.5 eq), and toluene is stirred at reflux for about 2 days. The mixture is then cooled and concentrated in vacuo. The residue is partitioned between 0.5N HCl and ethyl acetate. Dry the ethyl acetate phase (MgSO 4
4 ) Filter, and concentrate. The residue is taken up in methanol and treated for about 1 hour with silica gel (1 mmo of cyano starting material).
(4-5 g per liter). The mixture is then evaporated in vacuo to give a dry powder, which is loaded on top of a silica gel column packed in CH 2 Cl 2 . Elution of the column with a gradient of methanol in CH 2 Cl 2 gives the title compound.
実施例4 3−ブチル−5−(4−ニトロベンジルスルフィニル)
−4−〔〔4−〔1−フェニル−1−(テトラゾール−
5−イル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4
−トリアゾール 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−フェニル−1−(テ
トラゾール−5−イル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−ニトロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリ
アゾール(実施例3、段階C)の氷酢酸撹拌溶液に対し
て、ゆっくりと等容量の30%過酸化水素(水性)を添加
する。この生成した溶液を約15〜20時間、TLC及び/又
はNMR(アリコートの検査)が完全な反応を示唆するま
で栓付きフラスコ中で室温で撹拌する。反応混合物を次
に酢酸エチル及び希HClで分配する。酢酸エチル相を乾
燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣を
エーテルで粉砕して、標題化合物を固体として得、これ
をフィルター上に回収し、さらにエーテルで洗浄する。Example 4 3-butyl-5- (4-nitrobenzylsulfinyl)
-4-[[4- [1-phenyl-1- (tetrazole-
5-yl) methoxy] phenyl] methyl] -4H-1,2,4
-Triazole 3-butyl-4-[[4- [1-phenyl-1- (tetrazol-5-yl) methoxy] phenyl] methyl]
To a stirred solution of -5- (4-nitrobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole (Example 3, Step C) in glacial acetic acid, slowly add an equal volume of 30% hydrogen peroxide (aqueous). Is added. The resulting solution is stirred for about 15-20 hours at room temperature in a stoppered flask until TLC and / or NMR (inspection of an aliquot) indicates a complete reaction. The reaction mixture is then partitioned between ethyl acetate and dilute HCl. Dry the ethyl acetate phase (MgSO 4 ), filter and concentrate in vacuo. The residue is triturated with ether to give the title compound as a solid, which is collected on a filter and washed with more ether.
実施例5 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−5−(4−クロ
ロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:3−ブチル−5−(4−クロロベンジルチオ)−
4−(4−ヒドロキシベンジル)−4H−1,2,4−トリア
ゾール 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(4−ヒドロキシ
ベンジル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
(実施1、段階D)50mg(1.9mmol)の2−メトキシエ
タノール4ml中溶液を330μl(245mg;1.9mmol)のN,N−
ジイソプロピルエチルアミン及び306mg(1.9mmol)の4
−クロロベンジルクロリドで処理した。この混合物を5
時間、栓付きフラスコ中で室温で撹拌し、次に真空中で
少量となるまで濃縮した。残渣をEtOAc50ml及び0.2NHCl
(50ml)で分配した。有機層をさらに0.2N HCl50ml、次
に、飽和NaCl50mlによって洗浄した。このEtOAc溶液をM
gSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムでクロマトグラフィを行い(CH2Cl2中1乃至3%
イソプロパノールの勾配による溶出)、白色固体融点14
9〜150℃を411mg(56%)得た;CH2Cl2-iPrOH97:3による
TLCで均質である。Example 5 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole Step A: 3-butyl-5- (4-chlorobenzylthio)-
4- (4-hydroxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole 5-butyl-2,4-dihydro-4- (4-hydroxybenzyl) -3H-1,2,4-triazole-3-thione (Example 1, Step D) A solution of 50 mg (1.9 mmol) in 4 ml of 2-methoxyethanol was added to 330 μl (245 mg; 1.9 mmol) of N, N-
Diisopropylethylamine and 306 mg (1.9 mmol) of 4
-Treated with chlorobenzyl chloride. This mixture is
Stirred at room temperature in a stoppered flask for hours, then concentrated in vacuo to a small volume. The residue was treated with 50 ml of EtOAc and 0.2N HCl
(50 ml). The organic layer was washed with an additional 50 ml of 0.2N HCl and then with 50 ml of saturated NaCl. This EtOAc solution was added to M
dried MgSO 4, filtered, and concentrated. The residue is chromatographed on a silica gel column (1-3% in CH 2 Cl 2).
Elution with a gradient of isopropanol), white solid mp 14
411 mg (56%) of 9-150 ° C. were obtained; according to CH 2 Cl 2 -iPrOH 97: 3
Homogeneous by TLC.
マススペクトル(FAB):388(M+1) 分析(C20H22ClN3OS): 計算:C,61.92;H,5.72;N,10.83及び 実測:C,62.21;H,5.79;N,10.961 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.81(t,3H),1.26
(m,2H),1.48(m,2H),2.57(t,2H),4.30(s,2H),4.
89(s,2H),6.68(d,2H),6.78(d,2H),7.33(ABq,4
H),9.50(s,1H) 段階B:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−(カルボメトキ
シ)−1−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5
−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾ
ール 3−ブチル−5−(4−クロロベンジルチオ)−4−
(4−ヒドロキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾー
ル(段階A由来)200mg(0.52mmol)の乾燥DMF2ml溶液
を21mg(0.52mmol)の水素化ナトリウム(オイル中60
%)によって処理し、この混合物を数分間、H2発生が
停止しかつ透明な溶液が生成するまでN2下で室温で撹
拌した。これに、119mg(0.52mmol)のα−ブロモフェ
ニル酢酸メチルを添加して、N2下で室温で10分間撹拌
を継続し、次に、65℃で6時間継続した。冷却した混合
物を1mlのMeOHで処理し、次に真空中で濃縮した。この
残渣を25mlのEtOAcと30mlのH2Oで分配した。EtOAc相
を2×25mlのH2O、次に25mlの飽和NaClによって洗浄
した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し
た。残渣のシリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0.75
〜1.2%MeOH勾配溶出)によって、191mg(69%)の標題
化合物をガラス状物として得た;CH2Cl2-MeOH 97:3によ
るTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 388 (M + 1) Analysis (C 20 H 22 ClN 3 OS ): calculated: C, 61.92; H, 5.72 ; N, 10.83 and Found: C, 62.21; H, 5.79 ; N, 10.96 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz, ppm): δ 0.81 (t, 3H), 1.26
(M, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.
89 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.33 (ABq, 4
H), 9.50 (s, 1H) Step B: 3-butyl-4-[[4- [1- (carbomethoxy) -1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5
-(4-chlorobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole 3-butyl-5- (4-chlorobenzylthio) -4-
A solution of 200 mg (0.52 mmol) of (4-hydroxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole (from Step A) in 2 ml of dry DMF was treated with 21 mg (0.52 mmol) of sodium hydride (60% in oil).
%) By processing the mixture for a few minutes, and stirred at room temperature under N 2 until H 2 evolution stopped and a clear solution forms. To this, 119 mg (0.52 mmol) of methyl α-bromophenylacetate was added and stirring was continued at room temperature under N 2 for 10 minutes, then at 65 ° C. for 6 hours. The cooled mixture was treated with 1 ml of MeOH and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned with H 2 O in 25ml EtOAc and 30 ml. The EtOAc phase was washed with 2 × 25 ml of H 2 O, then with 25 ml of saturated NaCl. The organic solution was dried over MgSO 4, filtered, and concentrated. Silica gel chromatography (CH 2 Cl 2 in 0.75
(〜1.2% MeOH gradient elution) gave 191 mg (69%) of the title compound as a glass; homogeneous by TLC with CH 2 Cl 2 -MeOH 97: 3.
マススペクトル(FAB):535(M+1) 分析(C29H30ClN3O3S): 計算:C,64.97;H,5.64;N,7.84及び 実測:C,64.80;H,5.79;N,7.691 H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ0.84(t,3H),1.30
(m,2H),1.59(m,2H),2.52(t,2H),3.71(s,3H),4.
27(s,2H),4.75(s,2H),5.58(s,1H),6.80(ABq,4
H),7.15〜7.55(m,9H) 段階C:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1
−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−
クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−(カルボメトキシ)−
1−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4
−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール
(段階B由来)165mg(0.31mmol)の2.5mlMeOH溶液に2.
5N NaOH1.23ml(3.1mmol)を添加した。この生成した溶
液を室温で1時間、栓付きフラスコ中で撹拌し、次に、
pH2まで希HClの添加によって調製した。この混合物を真
空中で濃縮し、白色固体を得、希HCl(pH2)によって十
分に洗浄して次に乾燥させた。さらにEt2Oで洗浄後P2
O5で真空乾燥させ、133mg(79%)の標題化合物を融点
66〜67℃の白色固体として得た;CH2Cl2-MeOH-AcOH90:1
0:1によるTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 535 (M + 1) Analysis (C 29 H 30 ClN 3 O 3 S): calculated: C, 64.97; H, 5.64 ; N, 7.84 and Found: C, 64.80; H, 5.79 ; N, 7.69 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz, ppm): δ 0.84 (t, 3H), 1.30
(M, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.
27 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.80 (ABq, 4
H), 7.15 to 7.55 (m, 9H) Step C: 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1
-Phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-
Chlorobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole 3-butyl-4-[[4- [1- (carbomethoxy)-
1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4
-Chlorobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole (from step B) in 165 mg (0.31 mmol) of 2.5 ml MeOH solution.
1.23 ml (3.1 mmol) of 5N NaOH was added. The resulting solution was stirred in a stoppered flask at room temperature for 1 hour, then
Prepared by addition of dilute HCl to pH2. The mixture was concentrated in vacuo to give a white solid, which was washed well with dilute HCl (pH 2) and then dried. After washing with Et 2 O, P 2
Dry under vacuum with O 5 to give 133 mg (79%) of the title compound
66-67 as a ℃ white solid; CH 2 Cl 2 -MeOH-AcOH90 : 1
Homogeneous by TLC by 0: 1.
マススペクトル(FAB):522(M+1) 分析(C28H28ClN3O3S・0.2H2O・0.25C4H10O(Et
2O)): 計算:C,64.00;H,5.72;N,7.72及び 実測:C,63.69;H,5.67;N,7.771 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.80(t,3H),1.24
(m,2H),1.48(m,2H),2.59(t,2H),4.30(s,2H),4.
96(s,2H),5.81(s,1H),6.90(apparent s,4H),7.25
〜7.55(m,9H) 実施例6 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−クロロ
ベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−トリアゾール 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フ
ェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−クロ
ロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール(実施例
5由来)60mg(0.11mmol)の氷酢酸0.75ml中撹拌溶液に
90%過酸化水素水溶液0.75mlを添加した。添加時溶液は
濁ったが、数分内にほとんど透明になった。さらに酢酸
4滴を添加した後、混合物を室温で栓付きフラスコ中で
16時間、撹拌した。次に、50mlのEtOAcをよって希釈
し、50mlの希HCl(pH2.5)と撹拌した。水相をさらに3
回EtOAcによって抽出した。まとめたEtOAc画分を希釈HC
l(pH2)によって1回洗浄し、次に乾燥させ(MgS
O4)、ろ過し、そして濃縮した。残渣のEt2Oによる粉
砕によってゴム状物が生成した。このEt2Oをデカンテ
ーションしかつ真空中で乾燥させ、標題化合物31mg(51
%)が融点76〜78℃を有する硬い発泡体として得られ
た。Mass Spectrum (FAB): 522 (M + 1) Analysis (C 28 H 28 ClN 3 O 3 S · 0.2H 2 O · 0.25C 4 H 10 O (Et
2 O)): calculated: C, 64.00; H, 5.72 ; N, 7.72 and Found: C, 63.69; H, 5.67 ; N, 7.77 1 H NMR (DMSO-d 6, 300MHz, ppm): δ0.80 ( t, 3H), 1.24
(M, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.
96 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.90 (apparent s, 4H), 7.25
67.55 (m, 9H) Example 6 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzylsulfinyl) -4H-1,2 , 4-Triazole 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole Example 5) 60 mg (0.11 mmol) of a stirred solution in 0.75 ml of glacial acetic acid
0.75 ml of a 90% aqueous hydrogen peroxide solution was added. Upon addition, the solution turned cloudy but became almost clear within minutes. After the addition of 4 more drops of acetic acid, the mixture is brought to room temperature in a stoppered flask at room temperature.
Stirred for 16 hours. Then, 50 ml of EtOAc was diluted with and stirred with 50 ml of dilute HCl (pH 2.5). 3 more aqueous phases
Extracted once with EtOAc. Dilute the combined EtOAc fractions with HC
1 (pH 2) and then dried (MgS
O 4 ), filtered and concentrated. Grinding of the residue with Et 2 O produced a gum. The Et 2 O was decanted and dried in vacuo to give 31 mg (51%) of the title compound.
%) Was obtained as a rigid foam having a melting point of 76-78 ° C.
マススペクトル(FAB):538(M+1) 分析(C28H28ClN3O4S・0.5H2O・0.1C4H10O(Et2
O)): 計算:C,61.52;H,5.45;N,7.58及び 実測:C,61.56;H,5.40;N,7.521 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.80(m,3H),1.24
(m,2H),1.47(m,2H),2.62(m,2H),4.72(ABq,2H),
5.23(ABq,2H),5.81(s,1H),6.90(m,4H),7.25〜7.5
5(m,9H) 実施例7 3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−5−(4−メトキ
シベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:3−ブチル−4−(4−ヒドロキシベンジル)−
5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリ
アゾール 5−ブチル−2,4−ジヒドロ−4−(4−ヒドロキシ
ベンジル)−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
(実施例1、段階D由来)と4−メトキシベンジルクロ
リドとの実施例5、段階Aによる反応によって、標題化
合物が収率70%で融点130〜131℃を有する固体として得
られた;CH2Cl2-MeOH95:5によるTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 538 (M + 1) Analysis (C 28 H 28 ClN 3 O 4 S · 0.5H 2 O · 0.1C 4 H 10 O (Et 2
O)): calculated: C, 61.52; H, 5.45 ; N, 7.58 and Found: C, 61.56; H, 5.40 ; N, 7.52 1 H NMR (DMSO-d 6, 300MHz, ppm): δ0.80 (m , 3H), 1.24
(M, 2H), 1.47 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 4.72 (ABq, 2H),
5.23 (ABq, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.90 (m, 4H), 7.25 to 7.5
5 (m, 9H) Example 7 3-butyl-4-[[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzylthio) -4H-1,2, 4-triazole Step A: 3-butyl-4- (4-hydroxybenzyl)-
5- (4-methoxybenzylthio) -4H-1,2,4-triazole 5-butyl-2,4-dihydro-4- (4-hydroxybenzyl) -3H-1,2,4-triazole-3- Reaction of thione (from Example 1, Step D) with 4-methoxybenzyl chloride according to Example 5, Step A, afforded the title compound in 70% yield as a solid having a melting point of 130-131 ° C; CH Homogeneous by TLC with 2 Cl 2 -MeOH 95: 5.
マススペクトル(FAB):384(M+1) 分析(C21H25N3O2S): 計算:C,65.77;H,6.57;N,10.96及び 実測:C,65.89;H,6.56;N,10.771 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.81(t,3H),1.26
(m,2H),1.48(m,2H),2.57(t,2H),3.73(s,3H),4.
24(s,2H),4.87(s,2H),6.67,6.79,6.85,7.20(d,eac
h 2H),9.48(s,1H). 段階B:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−(カルボメトキ
シ)−1−フェニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5
−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリア
ゾール 段階Aからの生成物を実施例5、段階Bの操作によっ
て標題化合物に変換した。この物質は、ガム状物として
収率67%で得られた;CH2Cl2-MeOH 97:3によるTLCで均質
である。Mass Spectrum (FAB): 384 (M + 1) Analysis (C 21 H 25 N 3 O 2 S): calculated: C, 65.77; H, 6.57 ; N, 10.96 and Found: C, 65.89; H, 6.56 ; N, 10.77 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz, ppm): δ 0.81 (t, 3H), 1.26
(M, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.
24 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.67, 6.79, 6.85, 7.20 (d, eac
h 2H), 9.48 (s, 1H). Step B: 3-butyl-4-[[4- [1- (carbomethoxy) -1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5
-(4-Methoxybenzylthio) -4H-1,2,4-triazole The product from Step A was converted to the title compound by the procedure of Example 5, Step B. This material, was obtained as a gum in 67% yield; CH 2 Cl 2 -MeOH 97: is homogeneous by TLC by 3.
マススペクトル(FAB):532(M+1) 分析(C30H33N3O4S): 計算:C,67.77;H,6.26;N,7.91及び 実測:C,67.68;H,6.41;N,7.751 H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.83(t,3H),1.30
(m,2H),1.59(m,2H),2.62(t,2H),3.70,3.77(seac
h 3H),4.34(s,2H),4.78(s,2H),5.57(s,1H),6.78
(d,2H),6.81(ABq,4H),7.18(d,2H),7.3〜7.55(m,
5H) 段階C:3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1
−フェニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−5−(4−
メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール 段階Bからの生成物を実施例5、段階Cの操作によっ
て標題化合物に変換した。この物質は、融点78〜79℃の
白色固体として収率85%で得られた;CH2Cl2-MeOH-AcOH
90:10:1によるTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 532 (M + 1) Analysis (C 30 H 33 N 3 O 4 S): calculated: C, 67.77; H, 6.26 ; N, 7.91 and Found: C, 67.68; H, 6.41 ; N, 7.75 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, ppm): δ 0.83 (t, 3H), 1.30
(M, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.70, 3.77 (seac
h 3H), 4.34 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.78
(D, 2H), 6.81 (ABq, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.3 ~ 7.55 (m,
5H) Step C: 3-butyl-4-[[4- (1-carboxy-1
-Phenylmethoxy) phenyl] methyl] -5- (4-
(Methoxybenzylthio) -4H-1,2,4-triazole The product from Step B was converted to the title compound by the procedure of Example 5, Step C. This material was obtained in 85% yield as a white solid, mp 78-79 ° C .; CH 2 Cl 2 -MeOH-AcOH
Homogeneous by TLC by 90: 10: 1.
マススペクトル(FAB):518(M+1) 分析(C29H31N3O4S・0.5H2O): 計算:C,66.13;H,6.12;N,7.98及び 実測:C,65.96;H,6.10;N,7.971 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.81(t,3H),1.25
(m,2H),1.49(m,2H),2.61(t,2H),3.73(s,3H),4.
26(s,2H),4.96(s,2H),5.81(s,1H),6.8〜7.7(m,1
3H) 実施例8 3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ)フェニル〕メチル〕−5−(4−メトキ
シベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−トリアゾール 実施例6の操作によって、標題化合物を3−ブチル−
4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フェニルメトキ
シ)フェニル〕メチル〕−5−(4−メトキシベンジル
チオ)−4H−1,2,4−トリアゾール(実施例7)から調
製した。この物質は、融点74〜75℃の硬い発泡体として
収率65%で得られた; マススペクトル(FAB):534(M+1) 分析(C29H31N3O5S・H2O・0.1C4H10O(Et
2O)): 計算:C,63.16;H,6.13;N,7.52及び 実測:C,63.37;H,6.05;N,7.421 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.80(t,3H),1.23
(m,2H),1.48(m,2H),2.60(m,2H),3.75(s,3H),4.
64(ABq,2H),5.18(ABq,2H),5.80(s,1H),6.8〜7.6
(m,13H) 実施例9 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2
−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−5
−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾ
ール 段階A:2−ブロモ−2−(2−クロロフェニル)酢酸メ
チルの調製 2−クロロフェニル酢酸(5.00g,29.3mmol)と塩化チ
オニル(2.67ml,1.25当量)の混合物を加熱還流して、
一方、臭素(1.51ml,1.0当量)を15分間にわたり滴下漏
斗から添加した。この反応混合物を19.5時間加熱還流し
て、次に室温に冷却した。メタノール(30ml,25当量)
を次にゆっくりと添加して、発熱性で激しい発泡が結果
として起こった。この反応混合物を次に真空中で濃縮し
た。残渣を水とエーテルで分配して、水相を次に2度エ
ーテルで抽出した。エーテル部分をまとめて5%NaHSO3
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮
した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィカ
ラム(170×45mm)で15%酢酸エチル/ヘキサン溶出で
精製し、標題化合物2.13g(28%)を得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.8(s,3H),5.95(s,
1H),7.25,−7.45(m,3H),7.7〜7.8(m,1H) 段階B:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボメトキシ
−1−(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メ
チル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4
−トリアゾール 実施例5、段階Bの操作によって、3−ブチル−5−
(4−クロロベンジルチオ)−4−(4−ヒドロキシベ
ンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール(実施例5、段階
A)と段階A由来2−ブロモ−2−(2−クロロフェニ
ル)酢酸メチルとの反応によって、ガラス状物として標
題化合物が収率75%で得られた;CH2Cl2-MeOH 97:3によ
るTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 518 (M + 1) Analysis (C 29 H 31 N 3 O 4 S · 0.5H 2 O): calculated: C, 66.13; H, 6.12 ; N, 7.98 and Found: C, 65.96; H, 6.10; N, 7.97 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz, ppm): δ 0.81 (t, 3H), 1.25
(M, 2H), 1.49 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.
26 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.8 to 7.7 (m, 1
3H) Example 8 3-butyl-4-[[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzylsulfinyl) -4H-1,2,4-triazole By the procedure of Example 6, the title compound is converted to 3-butyl-
Prepared from 4-[[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzylthio) -4H-1,2,4-triazole (Example 7). This material was obtained as a rigid foam with a melting point of 74-75 ° C. in 65% yield; mass spectrum (FAB): 534 (M + 1) analysis (C 29 H 31 N 3 O 5 S.H 2 O · 0.1 C 4 H 10 O (Et
2 O)): calculated: C, 63.16; H, 6.13 ; N, 7.52 and Found: C, 63.37; H, 6.05 ; N, 7.42 1 H NMR (DMSO-d 6, 300MHz, ppm): δ0.80 ( t, 3H), 1.23
(M, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.
64 (ABq, 2H), 5.18 (ABq, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.8 to 7.6
(M, 13H) Example 9 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1- (2
-Chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5
-(4-Chlorobenzylthio) -4H-1,2,4-triazole Step A: Preparation of methyl 2-bromo-2- (2-chlorophenyl) acetate 2-Chlorophenylacetic acid (5.00 g, 29.3 mmol) and thionyl chloride (2.67 ml, 1.25 eq) by heating to reflux,
Meanwhile, bromine (1.51 ml, 1.0 eq) was added from the dropping funnel over 15 minutes. The reaction mixture was heated at reflux for 19.5 hours and then cooled to room temperature. Methanol (30 ml, 25 equivalents)
Was then added slowly, resulting in exothermic and vigorous foaming. The reaction mixture was then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water and ether, and the aqueous phase was then extracted twice with ether. 5% NaHSO 3
, Dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified on a silica gel flash chromatography column (170 × 45 mm) eluting with 15% ethyl acetate / hexane to give 2.13 g (28%) of the title compound. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm): δ 3.8 (s, 3H), 5.95 (s,
1H), 7.25, -7.45 (m, 3H), 7.7 to 7.8 (m, 1H) Step B: 3-butyl-4-[[4- [1-carbomethoxy-1- (2-chlorophenyl) methoxy] phenyl Methyl] -5- (4-chlorobenzylthio) -4H-1,2,4
-Triazole By the procedure of Example 5, Step B, 3-butyl-5-
(4-Chlorobenzylthio) -4- (4-hydroxybenzyl) -4H-1,2,4-triazole (Example 5, Step A) and 2-bromo-2- (2-chlorophenyl) acetic acid from Step A Reaction with methyl gave the title compound as a glass in 75% yield; homogeneous by TLC with CH 2 Cl 2 -MeOH 97: 3.
マススペクトル(FAB):570(M+1) 分析(C29H29Cl2N3O3S) 計算:C,61.05;H,5.12;N,7.37 実測:C,60.87;H,5.33;N,7.451 H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ0.84(t,3H),1.29
(m,2H),1.58(m,2H),2.51(t,2H),3.74(s,3H),4.
27(s,2H),4.75(s,2H),6.09(s,1H),6.81(ABq,4
H),7.15〜7.6(m,8H) 段階C:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1
−(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチ
ル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−
トリアゾール 段階Bからの精製物を実施例5、段階Cの操作によっ
て標題化合物に変換した。本物質は、融点100〜102℃の
白色固体として収率85%で得られた;CH2Cl2-MeOH-AcOH9
0:10:1によるTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 570 (M + 1) Analysis (C 29 H 29 Cl 2 N 3 O 3 S) calculated: C, 61.05; H, 5.12 ; N, 7.37 Found: C, 60.87; H, 5.33 ; N, 7.45 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz, ppm): δ 0.84 (t, 3H), 1.29
(M, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.
27 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.81 (ABq, 4
H), 7.15 to 7.6 (m, 8H) Step C: 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1
-(2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzylthio) -4H-1,2,4-
Triazole The purified product from Step B was converted to the title compound by the procedure of Example 5, Step C. This material was obtained in 85% yield as a melting point 100 to 102 ° C. a white solid; CH 2 Cl 2 -MeOH-AcOH9
Homogeneous by TLC by 0: 10: 1.
マススペクトル(FAB):556(M+1)(高分解能FAB) 計算:555.1150及び 実測:555.12391 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.79(t,3H),1.23
(m,2H),1.47(m,2H),2.62(t,2H),4.32(s,2H),5.
00(s,2H),6.04(s,1H),6.91(m,4H),7.25〜7.55
(m,8H) 実施例10 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2
−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−5
−(4−クロロベンジルスルフィニル)−4H−1,2,4−
トリアゾール 標題化合物は、3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カル
ボキシ−1−(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニ
ル〕メチル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−
1,2,4−トリアゾール(実施例9)から実施例6の方法
に従って調製した。本物質は、融点89〜90℃分解(前軟
化)の硬い発泡体として収率71%で得られた。Mass spectrum (FAB): 556 (M + 1) (high-resolution FAB) Calculated: 555.1150 and found: 555.1239 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz, ppm): δ 0.79 (t, 3H), 1.23
(M, 2H), 1.47 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.
00 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.91 (m, 4H), 7.25 to 7.55
(M, 8H) Example 10 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1- (2
-Chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5
-(4-chlorobenzylsulfinyl) -4H-1,2,4-
Triazole The title compound is 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1- (2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzylthio) -4H-
Prepared from 1,2,4-triazole (Example 9) according to the method of Example 6. This material was obtained in 71% yield as a rigid foam with a melting point of 89-90 ° C. decomposition (pre-softening).
マススペクトル(FAB):572(M+1) 分析(C28H27Cl2N3O4S・H2O): 計算:C,56.95;H,4.95;N,7.12 実測:C,56.71;H,4.91;N,7.001 H NMR(DMSO-d6300MHz,ppm):δ0.78(m,3H),1.21
(m,2H),1.45(m,2H),2.60(m,2H),4.72(ABq,2H),
5.23(ABq,2H),6.04(s,1H),6.90(m,4H),7.2〜7.6
(m,8H) 実施例11 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2
−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−5
−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリア
ゾール 段階A:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−(カルボメトキ
シ)−1−(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニ
ル〕メチル〕−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H
−1,2,4−トリアゾール 3−ブチル−4−(4−ヒドロキシベンジル)−5−
(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾ
ール(実施例7、段階A)の実施例9、段階Aで調製し
た2−ブロモ−2−(2−クロロフェニル)−酢酸メチ
ルとの実施例5、段階Bの操作による反応によって、標
題化合物がガラス状物として収率62%で得られた;CH2Cl
2-MeOH 97:3によるTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 572 (M + 1) Analysis (C 28 H 27 Cl 2 N 3 O 4 S · H 2 O): calculated: C, 56.95; H, 4.95 ; N, 7.12 Found: C, 56.71; H, 4.91; N, 7.00 1 H NMR (DMSO-d 6 300MHz, ppm): δ0.78 (m, 3H), 1.21
(M, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 4.72 (ABq, 2H),
5.23 (ABq, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.90 (m, 4H), 7.2 to 7.6
(M, 8H) Example 11 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1- (2
-Chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5
-(4-methoxybenzylthio) -4H-1,2,4-triazole Step A: 3-butyl-4-[[4- [1- (carbomethoxy) -1- (2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] Methyl] -5- (4-methoxybenzylthio) -4H
-1,2,4-triazole 3-butyl-4- (4-hydroxybenzyl) -5
Methyl (2-methoxybenzylthio) -4H-1,2,4-triazole (Example 7, Step A) prepared in Example 9, Step A with methyl 2-bromo-2- (2-chlorophenyl) -acetate The title compound was obtained as a glass in 62% yield by reaction according to the procedure of Example 5, Step B; CH 2 Cl
Homogeneous by TLC with 2- MeOH 97: 3.
マススペクトル(FAB):566(M+1) 分析(C30H32ClN3O4S・0.2H2O): 計算:C,63.24;H,5.73;N,7.38 実測:C,63.08;H,5.81;N,7.471 H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):δ0.83(t,3H),1.29
(m,2H),1.57(m,2H),2.51(t,2H),3.74,3.77(s,ea
ch 3H),4.25(s,2H),4.72(s,2H),6.08(s,1H),6.7
7(d,2H),6.81(ABq,4H),7.15(d,2H),7.2〜7.6(m,
4H) 段階B:3−ブチル−4〔〔4−〔1−カルボキシ−1−
(2−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕
−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−ト
リアゾール 段階Aからの生成物を実施例5、段階Cの方法によっ
て標題化合物に変換した。本物質は、白色固体として、
融点84〜86℃、収率79%で得られた;CH2Cl2-MeOH-AcOH
90:10:1によるTLCで均質である。Mass Spectrum (FAB): 566 (M + 1) Analysis (C 30 H 32 ClN 3 O 4 S · 0.2H 2 O): calculated: C, 63.24; H, 5.73 ; N, 7.38 Found: C, 63.08; H, 5.81 N, 7.47 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz, ppm): δ 0.83 (t, 3H), 1.29
(M, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 3.74,3.77 (s, ea
ch 3H), 4.25 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.7
7 (d, 2H), 6.81 (ABq, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.2 ~ 7.6 (m,
4H) Step B: 3-butyl-4 [[4- [1-carboxy-1-
(2-chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl]
-5- (4-Methoxybenzylthio) -4H-1,2,4-triazole The product from Step A was converted to the title compound by the method of Example 5, Step C. This substance, as a white solid,
Mp 84 to 86 ° C., was obtained in 79% yield; CH 2 Cl 2 -MeOH-AcOH
Homogeneous by TLC by 90: 10: 1.
マススペクトル(FAB):552(M+1) 分析(C29H30ClN3O4S・0.5H2O): 計算:C,62.07;H,5.57;N,7.49 実測:C,62.30;H,5.70;N,7.431 H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):δ0.79(t,3H),1.24
(m,2H),1.47(m,2H),2.60(t,2H),3.73(s,3H),4.
25(s,2H),4.95(s,2H),6.04(s,1H),6.8〜6.95(m,
6H),7.20(d,2H),7.40(m,2H),7.53(m,2H) 実施例12 3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ)−3−プロピルフェニル〕メチル〕−5
−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール 段階A:4−(2−プロペン−1−イルオキシ)−安息香
酸メチルの調製 2リットルのフラスコに、機械スターラー、還流コン
デンサー及び栓を付け、次に4−ヒドロキシ安息香酸メ
チル50.05g(0.329mol)、アセトン960ml、無水炭酸カ
リウム22.50g(1.625mol)、アリルブロミド80.5ml(11
2.6g,0.932mol)を入れ、この混合物を撹拌し14時間還
流した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して油状
物とした。残渣油状物を蒸留(97℃@0.03mmHg)によっ
て精製し、標題化合物53.52g(86%)を得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.84(s,3H),4.56
(d,J=7Hz,2H),5.28(dd,J=3,12Hz,1H),5.40(dd,J
=3,19Hz,1H),5.96〜6.10(m,1H),6.90(d,J=10Hz,2
H),7.96(d,J=10Hz,2H) FAB-MS:m/e193(M+1) 段階B:4−ヒドロキシ−3−(2−プロペン−1−イ
ル)−安息香酸メチルの調製 段階Aの生成物15.05g(78.3mmol)の1,2−ジクロロ
ベンゼン25ml溶液を磁気によって撹拌し、アルゴン雰囲
気下で18時間還流した(183℃)。この時点で反応混合
物を室温に冷却して、6cm直径、長さ18cmのシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィカラムにかけ、25%酢酸エ
チル−ヘキサンによって溶出して、1,2−ジクロロベン
ゼンを分離後、40%酢酸エチル−ヘキサンによって、生
成物を溶出した。生成物画分を真空中で濃縮し、残渣の
油状物をヘキサンから結晶化し、標題化合物13.70g(91
%)を得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ3.42(d,J=8Hz,2H),
3.88(s,3H),5.14〜5.20(m,2H),5.48(s,1H),5.94
〜6.06(m,1H),6.82(d,J=12Hz,1H),7.80〜7.85(m,
2H) FAB-MS:m/e193(M+1) 段階C:4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−
(2−プロペン−1−イル)−安息香酸メチルの調製 段階Bの生成物5.168g(26.9mmol)のジクロロメタン
50ml溶液に4.40ml(2.95mmol)のトリエチルアミン、4.
46g(2.95mmol)のt−ブチルジメチルクロロシラン、
0.100gの4−ジメチルアミノピリジンを添加し、この反
応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を次に50mlの
ジクロロメタンで希釈して、100mlの1N塩酸で洗浄し、
乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、かつ蒸発させた。残渣の
油状物(7.993g,97%)を精製せずに次の段階で用い
た。1 H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ0.24(s,6H),1.02
(s,9H),3.36(d,J=8Hz,2H),3.84(s,3H),4.98〜5.
08(m,2H),5.88-6.03(m,1H),6.78(d,J=11Hz,1H),
7.76〜8.40(m,2H) FAB-MS:m/e307(M+1) 段階D:4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−
(2−プロペン−1−イル)−ベンジルアルコールの調
製 段階Cの生成物8.523g(28.0mmol)の無水THF35ml中
溶液を磁気で撹拌した溶液に、1.0M水素化リチウムアル
ミニウムのTHF溶液15.0mlを添加し、この反応混合物を
窒素雰囲気で2時間撹拌した。この時点で、反応を水10
mlを注意して添加しクエンチして、生成した沈澱物を1.
0N塩酸を添加して溶解し、生成物を酢酸エチルに抽出し
た。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、か
つ真空中で蒸発させ、標題化合物7.258g(93%)を得
た。1 H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ0.20(s,6H),1.00
(s,9H),3.34(d,J=8Hz,2H),3.84(s,1H),4.57(s,
2H),4.97〜5.07(m,2H),5.88〜6.03(m,1H),6.86
(d,J=10Hz,1H),7.05〜7.14(m,2H) FAB-MS:m/e279,261(M+1) 段階E:4−ヒドロキシ−3−(2−プロペン−1−イ
ル)−ベンジルアルコールの調製 段階Dの粗−4(t−ブチルジメチルシルルオキシ)
−3−(2−プロペン−1−イル)−ベンジルアルコー
ル7.26g(2.6mmol)を無水THF50mlに溶解した溶液に対
して、26ml(2.6mmol)のテトラ−n−ブチルアンモニ
ウムフルオリドを添加し、この反応混合物を室温で16時
間撹拌した。混合物を次に真空中で蒸発させ、残渣の油
状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィカラムに
かけ、5%メタノール/クロロホルムによって溶出して
精製し、標題化合物を3.386g(79%)の無色の油状物と
して得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.12(br s,1H),3.35
(d,J=8Hz,2H),4.54(s,3H),5.05〜5.15(m,2H),5.
90(br s,1H),5.90〜6.05(m,1H),6.70(d,J=10Hz,1
H),7.02〜7.10(m,2H) FAB-MS:m/e165(M+1) 段階F:4−ヒドロキシ−3−プロピルベンジルアルコー
ルの調製 段階Eの生成物0.370g(2.25mmol)を無水エタノール
25mlに溶解した溶液に対して、5%ロジウム炭素触媒53
mgを添加し、この混合物を40psiの水素圧力下でパール
(Parr)装置で振とうした。30分後、反応混合物を除去
し、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィカラムにかけ、35%酢酸エチ
ル/ヘキサンによって溶出して精製し、標題化合物を得
た。1 H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ0.95(t,J=8Hz,3H),
1.55〜1.68(m,2H),2.22(br s,1H),2.57(t,J=8Hz,
2H),4.56(s,2H),5.93(br s,1),6.66(d,J=10Hz,1
H),7.00(dd,J=2,10Hz,1H),7.08(d,J=2Hz,1H) FAB-MS:m/e167(M+1) 段階G:2−(4−ヒドロキシメチル−2−プロピルフェ
ノキシ)−2−フェニル酢酸メチルの調製 段階Fの生成物0.484g(2.91mmol)をアセトン12mlに
溶解した溶液に対して、0.667g(2.91mmol)の2−ブロ
モ−2−フェニル酢酸メチル、0.804g(5.82mmol)の無
水K2CO3を添加して、この混合物を撹拌し、5時間還流
加熱した。この混合物を次に冷却後、ろ過し、真空中で
蒸発させた。残渣の油状物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィカラムにかけ、30%酢酸エチル/ヘキサン
によって溶出して、標題化合物0.756g(83%)を得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ0.95(t,J=8Hz,3H),
1.58(br s,1H),1.60〜1.75(m,2H),2.70(t,J=8Hz,
2H),3.68(s,3H),4.57(m,2H),5.62(s,1H),6.68
(d,J=10Hz,1H),7.07(dd,J=2,10Hz,1H),7.16(d,J
=2Hz,1H),7.32〜7.44(m,3H),7.55〜7.60(m,2H) FAB-MS:m/e315(M+1) 段階H:2−(4−ブロモメチル−2−プロピルフェノキ
シ)−2−フェニル酢酸メチルの調製 段階G由来の2−(4−ヒドロキシメチル−2−プロ
ピルフェノキシ)−2−フェニル酢酸メチル402mg(1.2
8mmol)のCH2Cl24ml中溶液を、四臭化炭素510mg(1.54m
mol)によって処理した。トリフェニルホスフィン403mg
(1.54mmol)を分割して添加しながら本溶液を強くN2
下で室温で撹拌した。この混合物をさらに2mlのCH2Cl2
によって希釈し、室温で2時間撹拌した。次に、この混
合物をセライトでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残
渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン
中2.5〜10%EtOAcによる勾配溶出)によって、184mg(3
8%)の生成物がガム状物として得られた;98:2のCH2Cl2
-MeOHによるTLCで良好な純度であった。Mass Spectrum (FAB): 552 (M + 1) Analysis (C 29 H 30 ClN 3 O 4 S · 0.5H 2 O): calculated: C, 62.07; H, 5.57 ; N, 7.49 Found: C, 62.30; H, 5.70 ; N, 7.43 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz, ppm): δ 0.79 (t, 3H), 1.24
(M, 2H), 1.47 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.
25 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.8 to 6.95 (m,
6H), 7.20 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.53 (m, 2H) Example 12 3-butyl-4-[[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3-propyl [Phenyl] methyl] -5
-Phenyl-4H-1,2,4-triazole Step A: Preparation of 4- (2-propen-1-yloxy) -methyl benzoate A 2 liter flask is equipped with a mechanical stirrer, reflux condenser and stopper, and then Methyl 4-hydroxybenzoate 50.05 g (0.329 mol), acetone 960 ml, anhydrous potassium carbonate 22.50 g (1.625 mol), allyl bromide 80.5 ml (11
2.6 g, 0.932 mol), and the mixture was stirred and refluxed for 14 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered, and concentrated to an oil. The residual oil was purified by distillation (97 ° C. @ 0.03 mmHg) to give 53.52 g (86%) of the title compound. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm): δ3.84 (s, 3H), 4.56
(D, J = 7Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 3,12Hz, 1H), 5.40 (dd, J
= 3,19Hz, 1H), 5.96-6.10 (m, 1H), 6.90 (d, J = 10Hz, 2
H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 2H) FAB-MS: m / e193 (M + 1) Step B: Preparation of methyl 4-hydroxy-3- (2-propen-1-yl) -methyl benzoate A solution of 15.05 g (78.3 mmol) of the product in 25 ml of 1,2-dichlorobenzene was stirred magnetically and refluxed for 18 hours under an argon atmosphere (183 ° C.). At this point, the reaction mixture was cooled to room temperature and applied to a 6 cm diameter, 18 cm long silica gel flash chromatography column, eluting with 25% ethyl acetate-hexane to separate 1,2-dichlorobenzene and 40% ethyl acetate. The product was eluted by hexane. The product fraction was concentrated in vacuo and the residual oil crystallized from hexane to give 13.70 g (91%) of the title compound.
%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm): δ 3.42 (d, J = 8 Hz, 2H),
3.88 (s, 3H), 5.14 to 5.20 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.94
~ 6.06 (m, 1H), 6.82 (d, J = 12Hz, 1H), 7.80 ~ 7.85 (m, 1H
2H) FAB-MS: m / e193 (M + 1) Step C: 4- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-
Preparation of (2-propen-1-yl) -methyl benzoate 5.168 g (26.9 mmol) of the product of Step B in dichloromethane
4.50 ml (2.95 mmol) of triethylamine in a 50 ml solution, 4.
46 g (2.95 mmol) of t-butyldimethylchlorosilane,
0.100 g of 4-dimethylaminopyridine was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then diluted with 50 ml of dichloromethane and washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid,
Dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated. The residual oil (7.993 g, 97%) was used in the next step without purification. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm): δ 0.24 (s, 6H), 1.02
(S, 9H), 3.36 (d, J = 8Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.98-5.
08 (m, 2H), 5.88-6.03 (m, 1H), 6.78 (d, J = 11Hz, 1H),
7.76 to 8.40 (m, 2H) FAB-MS: m / e307 (M + 1) Step D: 4- (t-butyldimethylsilyloxy) -3-
Preparation of (2-propen-1-yl) -benzyl alcohol To a solution of 8.523 g (28.0 mmol) of the product of Step C in 35 ml of anhydrous THF was added 15.0 ml of a 1.0 M lithium aluminum hydride in THF solution. Was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours under a nitrogen atmosphere. At this point, the reaction is
ml was carefully added and quenched, and the resulting precipitate was 1.
0N hydrochloric acid was added to dissolve and the product was extracted into ethyl acetate. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated in vacuo to give 7.258 g (93%) of the title compound. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm): δ 0.20 (s, 6H), 1.00
(S, 9H), 3.34 (d, J = 8Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.57 (s,
2H), 4.97 ~ 5.07 (m, 2H), 5.88 ~ 6.03 (m, 1H), 6.86
(D, J = 10 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H) FAB-MS: m / e279,261 (M + 1) Step E: 4-hydroxy-3- (2-propen-1-yl) -benzyl Preparation of alcohol Crude-4 of Step D (t-butyldimethylsilyloxy)
To a solution of 7.26 g (2.6 mmol) of -3- (2-propen-1-yl) -benzyl alcohol in 50 ml of anhydrous THF was added 26 ml (2.6 mmol) of tetra-n-butylammonium fluoride, The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was then evaporated in vacuo and the residual oil was purified by flash chromatography on a silica gel column, eluting with 5% methanol / chloroform to give 3.386 g (79%) of the title compound as a colorless oil. . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm): δ 2.12 (brs, 1 H), 3.35
(D, J = 8Hz, 2H), 4.54 (s, 3H), 5.05 to 5.15 (m, 2H), 5.
90 (br s, 1H), 5.90 ~ 6.05 (m, 1H), 6.70 (d, J = 10Hz, 1
H), 7.02-7.10 (m, 2H) FAB-MS: m / e165 (M + 1) Step F: Preparation of 4-hydroxy-3-propylbenzyl alcohol 0.370 g (2.25 mmol) of the product of Step E was added in absolute ethanol
For a solution dissolved in 25 ml, 5% rhodium carbon catalyst 53
mg was added and the mixture was shaken on a Parr apparatus under 40 psi hydrogen pressure. After 30 minutes, the reaction mixture was removed, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column, eluting with 35% ethyl acetate / hexane to give the title compound. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm): δ 0.95 (t, J = 8 Hz, 3H),
1.55-1.68 (m, 2H), 2.22 (br s, 1H), 2.57 (t, J = 8Hz,
2H), 4.56 (s, 2H), 5.93 (br s, 1), 6.66 (d, J = 10Hz, 1
H), 7.00 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2 Hz, 1H) FAB-MS: m / e167 (M + 1) Stage G: 2- (4-hydroxymethyl-2-propyl) Preparation of methyl phenoxy) -2-phenylacetate To a solution of 0.484 g (2.91 mmol) of the product of Step F in 12 ml of acetone was added 0.667 g (2.91 mmol) of methyl 2-bromo-2-phenylacetate, 0.804 was added g of anhydrous of K 2 CO 3 (5.82 mmol), the mixture stirred and heated to reflux for 5 hours. The mixture was then cooled, filtered and evaporated in vacuo. The residual oil was applied to a silica gel flash chromatography column and eluted with 30% ethyl acetate / hexane to give 0.756 g (83%) of the title compound. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm): δ 0.95 (t, J = 8 Hz, 3H),
1.58 (br s, 1H), 1.60 ~ 1.75 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8Hz,
2H), 3.68 (s, 3H), 4.57 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.68
(D, J = 10Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2,10Hz, 1H), 7.16 (d, J
= 2 Hz, 1H), 7.32 to 7.44 (m, 3H), 7.55 to 7.60 (m, 2H) FAB-MS: m / e315 (M + 1) Step H: 2- (4-bromomethyl-2-propylphenoxy) -2 Preparation of methyl phenylacetate 402 mg methyl 2- (4-hydroxymethyl-2-propylphenoxy) -2-phenylacetate from Step G (1.2 mg
A solution of 8 mmol) in 4 ml of CH 2 Cl 2 was treated with 510 mg (1.54 m 2 ) of carbon tetrabromide.
mol). 403mg of triphenylphosphine
(1.54 mmol) in small portions while strongly adding this solution to N 2.
Stirred at room temperature under. The mixture is further added to 2 ml of CH 2 Cl 2
And stirred at room temperature for 2 hours. Next, the mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. Silica gel flash chromatography of the residue (gradient elution with 2.5-10% EtOAc in hexane) gave 184 mg (3
8%) of the product was obtained as a gum; 98: 2 CH 2 Cl 2
Good purity by TLC with -MeOH.
マススペクトル(FAB):378(M+1)1 H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.96(t.3H),1.68
(m,2H),2.69(m,2H),3.70(s,3H),4.45(s,2H),5.
63(s,1H),6.65(d,1H),7.1〜7.6(m,7H) 段階I:2−(4−アジドメチル−2−プロピルフェノキ
シ)−2−フェニル酢酸メチル 段階H由来の生成物45mg(0.12mmol)の乾燥DMSO0.37
ml中溶液に対して、リチウムアジド7.3mg(0.15mmol)
を添加した。この溶液を室温でN2下で4.5時間撹拌し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(10:1ヘキ
サン−EtOAcによる溶出)によって、33mg(83%)の標
題化合物がガム状物として得られた;4:1のヘキサン−Et
OAcによるTLCで良好な純度であった。Mass spectrum (FAB): 378 (M + 1) 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, ppm): δ 0.96 (t.3H), 1.68
(M, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.
63 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.1-7.6 (m, 7H) Step I: Methyl 2- (4-azidomethyl-2-propylphenoxy) -2-phenylacetate 45 mg of product from Step H 0.37 (0.12 mmol) dry DMSO
7.3 mg (0.15 mmol) of lithium azide per ml solution
Was added. The solution was stirred for 4.5 hours under N 2 at room temperature. Flash chromatography on silica gel (elution with 10: 1 hexane-EtOAc) gave 33 mg (83%) of the title compound as a gum; 4: 1 hexane-Et
Good purity by TLC with OAc.
マススペクトル(FAB):340(M+1)1 H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.96(t.3H),1.68
(m,2H),2.71(t,2H),3.70(s,3H),4.22(s,2H),5.
64(s,1H),6.70(d,1H),7.03(dd,1H),7.10(fine
d,,1H),7.35〜7.45(m,3H),7.57(dd,2H) 段階J:2−(4−アミノメチル−2−プロピルフェノキ
シ)−2−フェニル酢酸メチル 段階I由来の生成物185mg(0.546mmol)のTHF1.36ml
溶液をトリフェニルホスフィン179mg(0.682mmol)で分
割して処理した。この溶液を40℃で2時間撹拌した。次
に、H2O19.6μlを添加して、この溶液を室温でN2下
で一晩撹拌した。溶解を真空中で濃縮し、残渣をさらに
CH2Cl2から再度濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィカラム(CH2Cl2中1.5〜10%MeOH勾配による溶
出)によって、160mg(94%)の生成物が無色油状物と
して得られた;95:5のCH2Cl2-MeOHによるTLCで良好な純
度であった。Mass spectrum (FAB): 340 (M + 1) 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, ppm): δ 0.96 (t. 3H), 1.68
(M, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 5.
64 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.10 (fine
d ,, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.57 (dd, 2H) Step J: Methyl 2- (4-aminomethyl-2-propylphenoxy) -2-phenylacetate 185 mg of product from Step I 1.36 ml of THF (0.546 mmol)
The solution was treated in portions with 179 mg (0.682 mmol) of triphenylphosphine. The solution was stirred at 40 ° C. for 2 hours. Next, 19.6 μl of H 2 O was added and the solution was stirred at room temperature under N 2 overnight. The dissolution is concentrated in vacuo and the residue further
Concentrated again from CH 2 Cl 2 . Silica gel column chromatography column (elution with CH 2 Cl 2 1.5~10% MeOH gradient), the product of 160 mg (94%) was obtained as a colorless oil; 95: TLC by 5 of CH 2 Cl 2 -MeOH And good purity.
マススペクトル(FAB):314(M+1)1 H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.94(t.3H),1.67
(m,2H),2.03(br m,2H),2.68(t,2H),3.43(s,2
H),3.68(s,3H),5.61(s,1H),6.6〜7.6(m,8H) 段階K:エチルバレラートベンゾイルヒドラゾン 乾燥EtOH50ml中安息香酸ヒドラジン2.2g(15.9mmol)
溶液を、約15分間にわたり、乾燥EtOH50ml中エチルバレ
ルイミデート塩酸塩〔A.J.Hill及びI.Rabinowitz,J.Am.
Chem.,Soc.48,734(1926)の方法によって調製した〕2.
5g(15.1mmol)溶液を滴下しながら−10℃でN2下で撹
拌した。−10℃で撹拌を3時間継続し、その間に白色沈
澱を分離した。冷却混合物をセライトでろ過し、このろ
液を10℃でCHCl3で共蒸発させた。残渣を2度、シリカ
ゲルカラム(CH2Cl2中0.3〜5%MeOH勾配溶出)によっ
てクロマトグラフィを行い、951mg(25%)の標題化合
物がクリーム色の半固体として得られ、さらに精製せず
に使用するために適していた(97:3のCH2Cl2:MeOH中TL
C)。1H NMR(CDCl3,400MHz)は複雑であり、この生成
物がシン及びアンチ異性体類の混合物であることを示唆
していた。Mass spectrum (FAB): 314 (M + 1) 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, ppm): δ 0.94 (t. 3 H), 1.67
(M, 2H), 2.03 (br m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.43 (s, 2
H), 3.68 (s, 3H), 5.61 (s, 1H), 6.6-7.6 (m, 8H) Step K: Ethylvalerate benzoyl hydrazone 2.2 g (15.9 mmol) of hydrazine benzoate in 50 ml of dry EtOH
The solution was treated with ethyl valerimidate hydrochloride (AJ Hill and I. Rabinowitz, J. Am.
Chem., Soc. 48, 734 (1926).] 2.
A 5 g (15.1 mmol) solution was stirred dropwise at −10 ° C. under N 2 . Stirring was continued at -10 ° C for 3 hours, during which time a white precipitate separated. The cooled mixture was filtered through celite and the filtrate was co-evaporated with CHCl 3 at 10 ° C. The residue twice, was chromatographed by silica gel column (CH 2 Cl 2 in 0.3 to 5% MeOH gradient elution) to give the title compound in 951 mg (25%) was obtained as a cream colored semi-solid, used without further purification (97: 3 CH 2 Cl 2 : TL in MeOH)
C). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) was complex, suggesting that the product was a mixture of syn and anti isomers.
マススペクトル(FAB):249(M+1) 段階L:3−ブチル−4−〔〔4−〔1−(カルボメトキ
シ)−1−フェニルメトキシ〕−3−プロピルフェニ
ル〕メチル〕−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル エチルバレラートベンゾイルヒドラゾン(段階K由
来)43.2mg(0.175mmol)の0.2mlエタノール溶液に対し
て、82mg(0.262mmol)の2−(4−アミノメチル−2
−プロピルフェノキシ)−2−フェニル酢酸メチル(段
階J由来)の0.2mlエタノール溶液を添加した。生成し
た溶液を50℃で5.5時間、N2下で撹拌した。0.4mlのエ
タノールで希釈した後、この溶液をコンデンサーで13時
間、70℃で撹拌した。次に、この溶液をCHCl3と共蒸発
させた。残渣を2回、シリカゲルカラムによるクロマト
グラフィ(最初は0.5〜3%、次に0.3〜2%のMeOHのCH
Cl2で勾配溶出)を行い、32mg(37%)の標題化合物を
白色ガラスとして得た;9:1にCH2Cl2:MeOHによるTLCで均
質である。Mass spectrum (FAB): 249 (M + 1) Step L: 3-butyl-4-[[4- [1- (carbomethoxy) -1-phenylmethoxy] -3-propylphenyl] methyl] -5-phenyl-4H To a solution of 43.2 mg (0.175 mmol) of 1,2,4-triazole ethylvalerate benzoylhydrazone (from Step K) in 0.2 ml of ethanol, 82 mg (0.262 mmol) of 2- (4-aminomethyl-2) was added.
-Propylphenoxy) -2-methyl phenylacetate (from Step J) in 0.2 ml of ethanol was added. The resulting solution was stirred at 50 ° C. for 5.5 hours under N 2 . After dilution with 0.4 ml of ethanol, the solution was stirred at 70 ° C. for 13 hours with a condenser. Then, the solution was co-evaporated with CHCl 3. The residue is chromatographed twice on a silica gel column (0.5-3% initially, then 0.3-2% MeOH in CH).
Gradient elution with Cl 2 ) to give 32 mg (37%) of the title compound as a white glass; 9: 1 is homogeneous by TLC with CH 2 Cl 2 : MeOH.
マススペクトル(FAB):498(M+1)1 H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.86,0.90(t,each 3
H),1.35,1.60,1.72(m,each 2H),2.64(m,4H),3.69
(s,3H),5.08(s,2H)5.60(s,1H),6.6〜7.6(m,13
H) 段階M:3−ブチル−4−〔〔4−(1−カルボキシ−1
−フェニルメトキシ)−3−プロピルフェニル〕メチ
ル〕−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール 段階Lからの生成物32mg(0.064mmol)のTHF 320μl
溶液に対して、320μl(0.32mmol)のMeOH中1N NaOHを
添加した。この溶液を室温で一晩N2下で撹拌し、次に
濃縮した。残渣を1mlのMeOHに溶解して、MeOH中1N HCl
の添加によってpH1.5に酸性とした。これを次に濃縮し
て、この残渣をCHCl3によって浸出した。このCHCl3抽出
物を無水Na2SO4で乾燥させ、セライトでろ過し、かつ真
空中で蒸発させた。この残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィ(2〜15%の−CH2Cl2中MeOHで勾配溶出)
を行い、標題化合物25mg(72%)の白色ガラス状物とし
て得た;9:1のCH2Cl2:MeOHによるTLCで良好な純度であ
る。Mass spectrum (FAB): 498 (M + 1) 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, ppm): δ 0.86, 0.90 (t, each 3
H), 1.35, 1.60, 1.72 (m, each 2H), 2.64 (m, 4H), 3.69
(S, 3H), 5.08 (s, 2H) 5.60 (s, 1H), 6.6 to 7.6 (m, 13
H) Step M: 3-butyl-4-[[4- (1-carboxy-1
-Phenylmethoxy) -3-propylphenyl] methyl] -5-phenyl-4H-1,2,4-triazole 320 μl of 32 mg (0.064 mmol) of the product from step L in THF
To the solution, 320 μl (0.32 mmol) of 1 N NaOH in MeOH was added. The solution was stirred overnight under N 2 at room temperature and then concentrated. The residue was dissolved in 1 ml of MeOH and 1N HCl in MeOH
Was acidified to pH 1.5. This was then concentrated and leached residue by CHCl 3. The CHCl 3 extract was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered over celite and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution with 2-15% of -CH 2 Cl 2 in MeOH)
To give 25 mg (72%) of the title compound as a white glass; good purity by TLC with 9: 1 CH 2 Cl 2 : MeOH.
マススペクトル(FAB):484(M+1) 分析(C30H33N3O3・2/3CH2Cl2): 計算:C,68.20;H,6.50;N,7.78及び 実測:C,68.31;H,6.30;N,7.931 H NMR(CD3OD,400MHz,ppm):δ0.8〜0.95(m,6H),1.
42,1.59,1.73,2.63,2.97(m,each 2H),5.40(s,2H),
5.71(s,1H),6.8〜7.7(m,13H)Mass Spectrum (FAB): 484 (M + 1) Analysis (C 30 H 33 N 3 O 3 · 2 / 3CH 2 Cl 2): calculated: C, 68.20; H, 6.50 ; N, 7.78 and Found: C, 68.31; H , 6.30; N, 7.93 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz, ppm): δ 0.8-0.95 (m, 6H), 1.
42,1.59,1.73,2.63,2.97 (m, each 2H), 5.40 (s, 2H),
5.71 (s, 1H), 6.8 to 7.7 (m, 13H)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンゴアー,デビツド アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・ 14051、イースト・アムハースト、ヒド ン・オークス・ドライブ・8431 (72)発明者 アシユトン,ウオラス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07066、クラーク、スイート・ブレイア ー・ドライブ・122 (72)発明者 フイツチ,ケネス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07030、ホボークン、ブルームフイール ド・ストリート・333 (72)発明者 ウオルシユ,トーマス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07090、ウエストフイールド、マリオ ン・アベニユー・127 (72)発明者 リベロ,ラルフ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07735、クリフウツド・ビーチ、ウツド シヨアー・ウエスト・60 (72)発明者 ダーノア,ダルジツト・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージ・ 07724、テイントン・フオールズ、スプ リング・コート・3 (56)参考文献 特開 平1−287071(JP,A) 特開 平3−128365(JP,A) ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Inventor Hangoah, David United States, New York 14051, East Amherst, Hidden Oaks Drive, 8431 (72) Inventor Ashyuton, Woolas United States, New Jersey 07066 , Clark, Sweet Blair Drive 122 (72) Inventor Huitz, Kenneth Jey United States of America, New Jersey 07030, Hoboken, Bloomfield Street 333 (72) Inventor Walsille, Thomas United States of America, New Jyaj 07090, Westfield, Marion Avenue 127 (72) Inventor Libero, Ralph A. New Jyazi, United States 07735, Cliffwood Beach, Woodwood Shior West 60 (72) Inventor: Darnoah, Dalizzut S. United States, New Jersey 07724, Teinton Foals, Spring Court 3 (56) References JP-A-1- 287071 (JP, A) JP-A-3-128365 (JP, A)
Claims (5)
又は(C2-C6)−アルキニルであってこれら各々は、 i) アリール{ここでアリールは、 (1) Cl,Br,I,F、 (2) (C1-C4)−アルキル、 (3) (C1-C4)−アルコキシ、 (4) NO2、 (5) CF3、 (6) SO2NR2aR2a、 (7) (C1-C4)−アルキルチオ、 (8) ヒドロキシ、 (9) アミノ、 (10) (C3-C7)−シクロアルキル、 (11) (C3-C10)−アルケニル からなる群から選んだ1又は2個の置換基で非置換又は
置換したフェニル又はナフチルである};及び ii) (C3-C7)−シクロアルキル、 iii) Cl,Br,I,F、又は iv) COOR2、 v) −CF2CF3、又は vi) −CH2CF3からなる群から選んだ1個以上の置換基
で非置換又は置換した基であり;及び (b) ペルフルオロ−(C1-C4)−アルキル、又は (c) (C1-C4)−アルコキシ,(C1-C4)−アルキル
−チオ,ペルフルオロ−(C1-C4)−アルキル,ヒドロ
キシ、又はハロゲン(F,Cl,Br,I)からなる群から選ん
だ1個以上の置換基で非置換又は置換した(C3-C6)−
シクロアルキルである;及び Bは: (a) 単結合、 (b) −S(O)n(CH2)s−、又は (c) −O−である;及び nは0ないし2であり;及び sは0ないし5であり;及び R2は: (a) H、又は (b) (C1-C6)−アルキルであり;及び R2aは: (a) R2、 (b) CH2−アリール、又は (c) アリール;及び (d) R2とR2aが同一窒素上のアルキル置換基であ
るならばR2とR2aは結合してリングを形成することがで
きる; そして この場合、2個以上のR2a基が式Iの定義に含まれるな
ら、これらの基は同一な基又は異なった基であってもか
まわない;及び R9及びR10は独立に; (a) H、 (b) (C3-C7)−シクロアルキルで非置換又は置換
した(C1-C6)−アルキル、 (c) (C2-C6)−アルケニル、 (d) (C2-C6)−アルキニル、 (e) Cl,Br,F,I、 (f) (C1-C6)−アルコキシル、 (g) 隣接した炭素にR9とR10がある場合はこれら
の基は結合してフェニルリング形成することができ、 (h) ペルフルオロ−(C1-C6)−アルキル、 (i) (C1-C6)−アルキルで非置換又は置換した(C
3-C7)−シクロアルキル、 (j) アリール;及び Xは: (a) −O−、 (b) −S(O)n−、 (c) −NR13−、 (d) −CH2O−、 (e) −CH2S(O)n−、 (f) −CH2NR13−、 (g) −OCH2−、 (h) −NR13CH2−、 (i) −S(O)nCH2−、 (j) −CH2−、 (k) −(CH2)2−、 (l) 単結合、又は (m) −CH=、ただしここでYとR12は存在せず、Z
とR11を有する炭素に対して−C=C−ブリッジを形成
している;及び Yは: (a) 単結合、 (b) −O−、 (c) −S(O)n−、 (d) −NR13−、又は (e) −CH2−であり;及び ただしXとYは、Zに結合した炭素原子が同時に2つの
ヘテロ原子(O,N,S,SO,SO2)に結合するようには定義さ
れない。 R11とR12は独立であって: (a) H、 (b) i) アリール、又は ii) (C3-C7)−シクロアルキル で非置換又は置換した、(C1-C6)−アルキル、 (c) i) Cl,Br,I,F、 ii) (C1-C4)−アルキル、 iii) 〔(C1-C5)−アルケニル〕CH2−、 iv) 〔(C1-C5)−アルキニル〕CH2−、 v) (C1-C4)−アルコキシ、又は vi) (C1-C4)−アルキルチオ からなる群から選んだ1ないし5個の置換基で非置換又
は置換したアリール、及び (d) アリール−(C1-C2)−アルキル、ただしこの
場合のアリールは基は、 i) Cl,Br,I,F、 ii) (C1-C4)−アルキル、 iii) 〔(C1-C5)−アルケニル〕CH2−、 iv) 〔(C1-C5)−アルキニル〕CH2−、 v) (C1-C4)−アルコキシ、又は vi) (C1-C4)−アルキルチオ からなる群から選んだ1ないし5個の置換基で非置換又
は置換したものである;及び (e) (C3-C7)−シクロアルキル;及び R13は: (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、 (c) アリール、 (d) アリール−(C1-C6)−アルキル−(C=O)
−、 (e) (C1-C6)−アルキル−(C=O)−、 (f) 〔(C2-C5)−アルケニル〕CH2−、 (g) 〔(C2-C5)−アルキニル〕CH2−、又は (h) アリール−CH2−、及び Zは: (a) −CO2H、 (b) −CO2−(C1-C6)−アルキル、 (c) −テトラゾール−5−イル、 (d) −CO-NH(テトラゾール−5−イル)、 (e) −CONH-SO2−アリール、 (f) −CONH-SO2−(C1-C8)−アルキル,ただしこ
の場合のアルキル基は、−OH,−SH,−O(C1-C4)−ア
ルキル,−S−(C1-C4)−アルキル,−CF3,Cl,Br,F,
I,−NO2,−CO2H,−CO2−(C1-C4)−アルキル,−N
H2,−NH〔(C1-C4)−アルキル〕,−N〔(C1-C4)−
アルキル〕2からなる群から選んだ置換基で非置換又は
置換したアルキル基であり、又 (g) −CONH-SO2−ペルフルオロ−(C1-C4)−アル
キル、 (h) −CONH-SO2−ヘテロアリール、又は (i) −CONHSO2NR2aR2a;及び (j) −SO2NHCO−アリール、 (k) −SO2NHCO−(C1-C8)−アルキル、ただしこの
場合のアルキル基は、−OH,−SH,−O(C1-C4)−アル
キル,−S−(C1-C4)−アルキル,−CF3,Cl,Br,F,I,
−NO2,−CO2H,−CO2−(C1-C4)−アルキル,−NH2,
−NH〔(C1-C4)−アルキル〕,−N〔(C1-C4)−アル
キル〕2からなる群から選んだ置換基で非置換又は置換
したアルキル基であり;及び (l) −SO2NHCO−(C1-C4)−ペルフルオロアルキ
ル、 (m) −SO2NHCO−ヘテロアリール、又は (n) −SO2NHCONR2aR2a;及び Tは: −S(O)n−,−O−,−NHCH2−,−NHC
(=O)−,−C(=O)N(R20)−、又は −N(R20)−;及び bは0又は1;及び R15は (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、 (c) フェニル、又は (d) ベンジル;及び R16は: (a) (C1-C10)−アルキル、 (b) 置換した(C1-C10)−アルキル、この場合1個
以上の置換基(単数、複数)を、 (1) I,Br,Cl,F、 (2) ヒドロキシ、 (3) (C1-C10)−アルコキシ、 (4) (C1-C5)−アルコキシカルボニル、 (5) (C1-C5)−アシルオキシ、 (6) (C3-C8)−シクロアルキル、 (7) アリール、 (8) 置換したアリール、この場合の置換基はV及び
W、 (9) (C1-C10)−アルキル−S(O)n、 (10) (C3-C8)−シクロアルキル−S(O)n、 (11) フェニル−S(O)n、 (12) 置換したフェニル−S(O)n、この場合の置
換基はV及びW、 (13) オキソ、 (14) カルボキシ、 (15) NR2R2a、 (16) (C1-C5)−アルキルアミノカルボニル、 (17) ジ(C1-C5)−アルキルアミノカルボニル、又
は (18) シアノ、 から選ぶ、 (c) ペルフルオロ−(C1-C4)−アルキル、 (d) (C2-C10)−アルケニル、 (e) (C2-C10)−アルキニル、 (f) (C3-C8)−シクロアルキル、 (g) 置換した(C3-C8)−シクロアルキル、この場
合の置換基は、 (1) (C1-C5)−アルキル、又は (2) (C1-C5)−アルコキシ、 (3) (C1-C5)−アルコキシカルボニル、 (4) (C1-C5)−アシルオキシ、 (5) (C1-C5)−アシル、 (6) ヒドロキシ、 (7) Br,Cl,F,I、 (8) (C3-C8)−シクロアルキル、 (9) アリール、 (10) 置換したアリール、この場合の置換基はV及び
W、 (11) (C1-C10)−アリキル−S(O)n、 (12) (C3-C8)−シクロアルキル−S(O)n、 (13) フェニル−S(O)n、 (14) 置換したフェニル−S(O)n、この場合の置
換基はV及びW、 (15) オキソ、 (16) カルボキシ、 (17) NR2R2a、 (18) (C1-C5)−アルキルアミノカルボニル、 (19) ジ(C1-C5)−アルキルアミノカルボニル、又
は (20) シアノ から選ぶ。 (h) CO2R2a、 (i) アリール、 (j) 置換したアリール、この場合の置換基はV及び
W、 (k) アリール−(CH2)r-(M1)z-(CH2)t− (l) 置換したアリール−(CH2)r-(M1)z-(C
H2)t−、この場合のアリール基はV及びWで置換、 M1は、O,S,−N(R15)−、又は−C(O)−;及び zは0又は1;及び r及びtは0ないし2;及び V及びWはそれぞれ独立に以下の、 (a) H、 (b) (C1-C5)−アルコキシ、 (c) (C1-C5)−アルキル、 (d) ヒドロキシ、 (e) ((C1-C5)−アルキル)S(O)n、 (f) −CN、 (g) −NO2、 (h) −NR2R2a、 (i) ((C1-C5)−アルキル)CO-NR2R2a、 (j) −CO2R2a、 (k) ((C1-C5)−アルキル)CO−、 (l) CF3、 (m) I,Br,Cl,F、 (n) ヒドロキシ−(C1-C4)−アルキル−、 (o) カルボキシ−(C1-C4)−アルキル−、 (p) −テトラゾール−5−イル、 (q) −NH-SO2CF3、 (r) アリール (s) −O−CONR2R2a、 (t) −NR2a-CO2R2a、 (u) −NR2a-CONR2aR2a、 (v) −NR2a-CON(CH2CH2)2Q、 (w) −OCON(CH2CH2)2Q、又は (x) −CONR2R2aから選ぶ;及び Q1は:O,S(O)n、又はNR2a;及び R18は:V及びWにて非置換又は置換したフェニル、(C1
-C4)−アルキル、又はペルフルオロー(C1-C4)−アル
キル;及び R20は: (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、 (c) アリル、 (d) (C3-C6)−シクロアルキル、 (e) (C1-C4)−アシル、 (f) ベンジル、又は (g) フェニル;及び R24基は個々に独立的に次のとおりである。 (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、(C2-C6)−アルケニル
又は(C2-C6)−アルキニルであり、これら各々は(C3-
C7)−シクロアルキル,Cl,Br,I,F,−OH,−NH2,−NH
〔(C1-C4)−アルキル〕,−N〔(C1-C4)−アルキ
ル〕2,−NHSO2R25,−CO2R25,(C1-C4)−アルコキ
シル,(C1-C4)−アルキルチオ,(C1-C4)−アシル、
又はC(=O)NH2からなる群から選択した置換基で非
置換又は置換したものであり、 (c) V又はWで非置換又は置換した、アリール、 (d) V又はWで非置換又は置換した、アリール−
(C1-C4)−アルキル、 R25は: (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、 (c) アリール、又は (d) アリール−(C1-C5)−アルキル〕 で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩。1. Formula I Wherein R 1 is: (a) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl or (C 2 -C 6 ) -alkynyl, each of which is i) aryl} Here, aryl is (1) Cl, Br, I, F, (2) (C 1 -C 4 ) -alkyl, (3) (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (4) NO 2 , (5) ) CF 3 , (6) SO 2 NR 2a R 2a , (7) (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (8) hydroxy, (9) amino, (10) (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl , (11) (C 3 -C 10) - selected from the group consisting of alkenyl is unsubstituted or substituted phenyl or naphthyl with one or two substituents}; and ii) (C 3 -C 7) - unsubstituted cycloalkyl, iii) Cl, Br, I , F, or iv) COOR 2, v) -CF 2 CF 3, or vi) 1 or more substituents selected from the group consisting of -CH 2 CF 3 Or (b) a substituted group; Fluoro - (C 1 -C 4) - alkyl, or (c) (C 1 -C 4 ) - alkoxy, (C 1 -C 4) - alkyl - thio, perfluoro - (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 6 ) — unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy and halogen (F, Cl, Br, I)
And B is: (a) a single bond, (b) —S (O) n (CH 2 ) s —, or (c) —O—; and n is 0 to 2; And s is 0 to 5; and R 2 is: (a) H, or (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl; and R 2a is: (a) R 2 , (b) CH 2 -aryl, or (c) aryl; and (d) R 2 and R 2a can combine to form a ring if R 2 and R 2a are alkyl substituents on the same nitrogen; and In this case, if more than one R 2a group is included in the definition of formula I, these groups can be the same or different groups; and R 9 and R 10 are independently; H, (b) (C 3 -C 7) - and unsubstituted or substituted cycloalkyl (C 1 -C 6) - alkyl, (c) (C 2 -C 6) - alkenyl, (d (C 2 -C 6) - alkynyl, (e) Cl, Br, F, I, (f) (C 1 -C 6) - alkoxy, if there is R 9 and R 10 in (g) adjacent carbons These groups can be combined to form a phenyl ring, (h) perfluoro- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (i) unsubstituted or substituted (C 1 -C 6 ) -alkyl
3 -C 7) - cycloalkyl, (j) aryl; and X is: (a) -O-, (b ) -S (O) n -, (c) -NR 13 -, (d) -CH 2 O-, (e) -CH 2 S (O) n -, (f) -CH 2 NR 13 -, (g) -OCH 2 -, (h) -NR 13 CH 2 -, (i) -S ( O) n CH 2- , (j) -CH 2- , (k)-(CH 2 ) 2- , (l) a single bond, or (m) -CH =, where Y and R 12 are present Z
-C = C-and-bridge to form to the carbon having R 11 and; and Y is: (a) a single bond, (b) -O-, (c ) -S (O) n -, ( and d) —NR 13 — or (e) —CH 2 —; and wherein X and Y are such that the carbon atom bonded to Z is simultaneously two heteroatoms (O, N, S, SO, SO 2 ). It is not defined to be combined. R 11 and R 12 are independent of: (a) H, (b) i) aryl, or ii) (C 1 -C 6 ) unsubstituted or substituted with (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl - alkyl, (c) i) Cl, Br, I, F, ii) (C 1 -C 4) - alkyl, iii) [(C 1 -C 5) - alkenyl] CH 2 -, iv) [(C 1 -C 5) - alkynyl] CH 2 -, v) (C 1 -C 4) - alkoxy, or vi) (C 1 -C 4) - to 1 selected from the group consisting of alkylthio to five substituents Unsubstituted or substituted aryl, and (d) aryl- (C 1 -C 2 ) -alkyl, where aryl is a group consisting of: i) Cl, Br, I, F, ii) (C 1 -C 4 ) -Alkyl, iii) [(C 1 -C 5 ) -alkenyl] CH 2- , iv) [(C 1 -C 5 ) -alkynyl] CH 2- , v) (C 1 -C 4 ) -alkoxy, or vi) (C 1 -C 4) - selected from the group consisting of alkylthio I 1 to is obtained by unsubstituted or substituted with 1-5 substituents; and (e) (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl; and R 13 is: (a) H, (b ) (C 1 - (C 6 ) -alkyl, (c) aryl, (d) aryl- (C 1 -C 6 ) -alkyl- (COO)
-, (E) (C 1 -C 6 ) -alkyl- (C = O)-, (f) [(C 2 -C 5 ) -alkenyl] CH 2- , (g) [(C 2 -C 5 ) - alkynyl] CH 2 -, or (h) aryl -CH 2 -, and Z is: (a) -CO 2 H, (b) -CO 2 - (C 1 -C 6) - alkyl, (c) - tetrazol-5-yl, (d) -CO-NH (tetrazol-5-yl), (e) -CONH-SO 2 - aryl, (f) -CONH-SO 2 - (C 1 -C 8) - alkyl, wherein the alkyl group in this case, -OH, -SH, -O (C 1 -C 4) - alkyl, -S- (C 1 -C 4) - alkyl, -CF 3, Cl, Br, F ,
I, -NO 2, -CO 2 H , -CO 2 - (C 1 -C 4) - alkyl, -N
H 2 , -NH [(C 1 -C 4 ) -alkyl], -N [(C 1 -C 4 )-
With a substituent selected from the group consisting of alkyl] 2 is unsubstituted or substituted alkyl group, and (g) -CONH-SO 2 - perfluoro - (C 1 -C 4) - alkyl, (h) -CONH- SO 2 -heteroaryl, or (i) -CONHSO 2 NR 2a R 2a ; and (j) -SO 2 NHCO-aryl, (k) -SO 2 NHCO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, in this case alkyl group is, -OH, -SH, -O (C 1 -C 4) - alkyl, -S- (C 1 -C 4) - alkyl, -CF 3, Cl, Br, F, I,
-NO 2 , -CO 2 H, -CO 2- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH 2 ,
-NH [(C 1 -C 4 ) -alkyl], -N [(C 1 -C 4 ) -alkyl] 2 unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of; ) -SO 2 NHCO- (C 1 -C 4) - perfluoroalkyl, (m) -SO 2 NHCO- heteroaryl, or (n) -SO 2 NHCONR 2a R 2a; and T: -S (O) n -, - O -, - NHCH 2 -, - NHC
(= O) -, - C (= O) N (R 20) -, or -N (R 20) -; and b is 0 or 1; and R 15 is (a) H, (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (c) phenyl, or (d) benzyl; and R 16 is: (a) (C 1 -C 10 ) -alkyl, (b) substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl In this case, one or more substituents (single or plural) are represented by (1) I, Br, Cl, F, (2) hydroxy, (3) (C 1 -C 10 ) -alkoxy, (4) (C 1 -C 5) - alkoxycarbonyl, (5) (C 1 -C 5) - acyloxy, (6) (C 3 -C 8) - cycloalkyl, (7) aryl, (8) substituted aryl, where Are V and W, (9) (C 1 -C 10 ) -alkyl-S (O) n , (10) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl-S (O) n , (11) phenyl -S (O) n, (12 ) substituted Phenyl -S (O) n, the substituents in this case are V and W, (13) oxo, (14) carboxy, (15) NR 2 R 2a , (16) (C 1 -C 5) - alkylaminocarbonyl (17) di (C 1 -C 5 ) -alkylaminocarbonyl or (18) cyano, (c) perfluoro- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (d) (C 2 -C 10 ) -Alkenyl, (e) (C 2 -C 10 ) -alkynyl, (f) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (g) substituted (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, The substituent is (1) (C 1 -C 5 ) -alkyl, or (2) (C 1 -C 5 ) -alkoxy, (3) (C 1 -C 5 ) -alkoxycarbonyl, (4) (C 1 -C 5) - acyloxy, (5) (C 1 -C 5) - acyl, (6) hydroxy, (7) Br, Cl, F, I, (8) (C 3 -C 8) - cycloalkyl , 9) aryl, (10) substituted aryl, the substituents in this case are V and W, (11) (C 1 -C 10) - Arikiru -S (O) n, (12 ) (C 3 -C 8) -Cycloalkyl-S (O) n , (13) phenyl-S (O) n , (14) substituted phenyl-S (O) n , wherein the substituents are V and W, (15) oxo, ( 16) carboxy, (17) NR 2 R 2a , (18) (C 1 -C 5 ) -alkylaminocarbonyl, (19) di (C 1 -C 5 ) -alkylaminocarbonyl, or (20) cyano . (H) CO 2 R 2a , (i) aryl, (j) substituted aryl, wherein the substituents are V and W, (k) aryl- (CH 2 ) r- (M 1 ) z- (CH 2 ) t - (l) substituted aryl - (CH 2) r - ( M 1) z - (C
H 2) t -, aryl group in this case is substituted with V and W, M 1 is O, S, —N (R 15 ) —, or —C (O) —; and z is 0 or 1; r and t are 0 to 2; and V and W are each independently (A) H, (b) (C 1 -C 5 ) -alkoxy, (c) (C 1 -C 5 ) -alkyl, (d) hydroxy, (e) ((C 1 -C 5 ) -alkyl ) S (O) n , (f) -CN, (g) -NO 2 , (h) -NR 2 R 2a , (i) ((C 1 -C 5 ) -alkyl) CO-NR 2 R 2a , (J) -CO 2 R 2a , (k) ((C 1 -C 5 ) -alkyl) CO-, (l) CF 3 , (m) I, Br, Cl, F, (n) hydroxy- (C 1 -C 4) - alkyl -, (o) carboxy - (C 1 -C 4) - alkyl -, (p) - tetrazol-5-yl, (q) -NH-SO 2 CF 3, (r) aryl (s) -O-CONR 2 R 2a, (t) -NR 2a -CO 2 R 2a, (u) -NR 2a -CONR 2a R 2a, (v) -NR 2a -CON (CH 2 CH 2 ) 2 Q, (w) -OCON (CH 2 CH 2 ) 2 Q, or (x) -CONR 2 R 2a ; and Q 1 is: O, S (O N ) or NR 2a ; and R 18 is: phenyl unsubstituted or substituted by V and W, (C 1
-C 4) - alkyl, or perfluoro (C 1 -C 4) - alkyl; and R 20 is: (a) H, (b ) (C 1 -C 6) - alkyl, (c) allyl, (d) (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (e) (C 1 -C 4 ) -acyl, (f) benzyl, or (g) phenyl; and the R 24 groups are independently and independently: . (A) H, (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl or (C 2 -C 6 ) -alkynyl, each of which is (C 3-
C 7) - cycloalkyl, Cl, Br, I, F , -OH, -NH 2, -NH
[(C 1 -C 4 ) -alkyl], -N [(C 1 -C 4 ) -alkyl] 2 , —NHSO 2 R 25 , —CO 2 R 25 , (C 1 -C 4 ) -alkoxyl, ( C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 4 ) -acyl,
Or unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of C (= O) NH 2 , (c) aryl unsubstituted or substituted with V or W, (d) unsubstituted with V or W Or substituted aryl-
(C 1 -C 4 ) -alkyl, R 25 is: (a) H, (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (c) aryl, or (d) aryl- (C 1 -C 5 ) -Alkyl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
又は(C2-C6)−アルキニルであってこれら各々は、 i) (C3-C7)−シクロアルキル、 ii) Cl,Br,I,F、又は iii) COOR2、 vi) −CF2CF3、又は v) −CH2CF3からなる群から選んだ置換基で置換又は
置換していない基であり;及び (b) ペルフルオロ−(C1-C4)−アルキル、又は (c) (C3-C6)−シクロアルキルである;及び R2は:H、又は(C1-C6)−アルキルであり;及び R2aは:R2,ベンジル、又はフェニル;及び R2とR2aが同一窒素上のアルキル置換基であるならば
R2と R2aは結合してリングを形成することができる;及び R9及びR10は独立に;H(C1-C6)−アルキル,(C2-
C6)−アルケニル,(C2-C6)−アルキニル,Cl,Br,F,I,
(C1-C6)−アルコキシ,アリール、又はR9とR10が結
合してフェニルリング形成し;及び X及びYは:−CH2−,−O−,−S−,−NR13−,−
単結合−、又は−CH=(ZやR11を有する炭素に二重結
合している)、ただしXとYは、Zに結合している炭素
原子が同時に、2つのヘテロ原子(O,N、又はS
(O)n)に結合するようには定義されない、 Zは: (a) −CO2H、 (b) −CO2−(C1-C6)−アルキル、 (c) −テトラゾール−5−イル、 (d) −CO-NH(テトラゾール−5−イル)、 (e) −CONH-SO2−アリール、 (f) −CONH-SO2−(C1-C8)−アルキル、ただしこ
の場合のアルキル基は、−OH,−SH,−O(C1-C4)−ア
ルキル,−S−(C1-C4)−アルキル,−CF3,Cl,Br,F,
I,−NO2,−CO2H,−CO2−(C1-C4)−アルキル,−N
H2,−NH〔(C1-C4)−アルキル〕,−N〔(C1-C4)−
アルキル〕2からなる群から選んだ置換基で非置換又は
置換したアルキル基であり、又 (g) −CONH-SO2−ペルフルオロ−(C1-C4)−アル
キル、 (h) −CONH-SO2−ヘテロアリール、又は (i) −CONHSO2NR2R2a;及び R11とR12は独立であって: H,(C1-C6)−アルキル又はアリールであって、ここで
のアリールは、Br,I,Cl,F,(C1-C4)−アルキル,(C2-
C4)−アルケニル,(C2-C4)−アルキニル,(C1-C4)
−アルコキシ,NO2,CF3,SO2NR2aR2a,(C1-C4)−アル
キルチオ,ヒドロキシル,−NR2aR2aからなる群から選
んだ1個ないし5個の置換基で非置換又は置換したフェ
ニル又はナフチルとする;及び R13は: (a) H、 (b) (C1-C6)−アルキル、 (c) アリール、ここでのアリールは、Br,I,Cl,F,
(C1-C4)−アルキル,(C1-C4)−アルコキシ,NO2,C
F3,SO2NR2aR2a,(C1-C4)−アルキルチオ,ヒドロキ
シ,−NR2aR2aからなる群から選んだ1個ないし2個の
置換基で非置換又は置換した基であり、 (d) 〔(C2-C5)−アルケニル〕CH2−、 (e) 〔(C2-C5)−アルキニル〕CH2−、 (f) アリールであって、ここでのアリールは、Cl,B
r,I,F,(C1-C4)−アルキル,(C1-C4)−アルコキシ,N
O2,CF3,SO2NR2aR2a,(C1-C4)−アルキルチオ,ヒド
ロキシ,アミノ,(C3-C7)−シクロアルキル、又は(C
3-C10)−アルケニルからなる群から選んだ1個ないし
2個の置換基で非置換又は置換したフェニル又はナフチ
ルとする;及び (g) アリール〔(C1-C6)−アルキル〕CO−、又は (h) 〔(C1-C6)−アルキル〕CO−;及び Tは−S(O)n−,−O−,−NHCH2−,−NHC(=
O)−,−C(=O)NR20−,又は−N(R20)−; 及びbは0又は1;及び R16は (a) (C1-C10)−アルキル、この場合1個以上の置
換基(単数、複数)を、ヒドロキシ、オキソ、カルボキ
シ、(C1-C5)−アルコキシカルボニル、(C3-C8)−シ
クロアルキル、アリール、又は置換基がV又はWである
置換したアリール、からなる群から選んだものである、 (b) 置換基がV又はWである、非置換又は置換した
アリール; V及びWはそれぞれ独立に以下の、 (a) H、 (b) (C1-C5)−アルコキシ、 (c) (C1-C5)−アルキル、 (d) ヒドロキシ、 (e) ((C1-C5)−アルキル)S(O)n、 (f) −CN、 (g) −NO2、 (h) −NR2R2a、 (i) 〔(C1-C5)−アルキル〕CO-NR2R2a、 (j) −CO2R2a、 (k) 〔(C1-C5)−アルキル〕CO−、 (l) CF3、 (m) I,Br,Cl,F、 (n) ヒドロキシ−(C1-C4)−アルキル−、 (o) カルボキシ−(C1-C4)−アルキル−、 (p) −テトラゾール−5−イル、 (q) −NH-SO2CF3、 (r) アリール、 (s) −O−CONR2R2a、 (t) −NR2a-CO2R2a、 (u) −NR2a-CONR2aR2a、 (v) −NR2a-CON(CH2CH2)2Q、 (w) −OCON(CH2CH2)2Q、又は (x) −CONR2R2aから選ぶ;及び Qは:Q,S(O)n、又はNR2a;及び R20は:H又は(C1-C6)−アルキル〕 で示される前記式の化合物とその医薬的に許容される
塩。(2) Wherein R 1 is: (a) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl or (C 2 -C 6 ) -alkynyl, each of which is i) (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, ii) Cl, Br, I, F, or iii) COOR 2 , vi) -CF 2 CF 3 , or v) -CH 2 CF 3 with a substituent selected from the group consisting of And (b) perfluoro- (C 1 -C 4 ) -alkyl, or (c) (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl; and R 2 is: H, Or (C 1 -C 6 ) -alkyl; and R 2a is: R 2 , benzyl, or phenyl; and if R 2 and R 2a are alkyl substituents on the same nitrogen, then R 2 and R 2a are And R 9 and R 10 independently; H (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2-
C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, Cl, Br, F, I,
(C 1 -C 6 ) -alkoxy, aryl, or R 9 and R 10 combine to form a phenyl ring; and X and Y are: —CH 2 —, —O—, —S—, —NR 13 — , −
A single bond — or —CH = (double-bonded to the carbon having Z or R 11 ), provided that X and Y are such that the carbon atom bonded to Z is simultaneously two heteroatoms (O, N Or S
(O) n ) is not defined to be bound to, Z is: (a) —CO 2 H, (b) —CO 2 — (C 1 -C 6 ) -alkyl, (c) -tetrazole-5 yl, (d) -CO-NH (tetrazol-5-yl), (e) -CONH-SO 2 - aryl, (f) -CONH-SO 2 - (C 1 -C 8) - alkyl, provided that in this case alkyl group is, -OH, -SH, -O (C 1 -C 4) - alkyl, -S- (C 1 -C 4) - alkyl, -CF 3, Cl, Br, F,
I, -NO 2, -CO 2 H , -CO 2 - (C 1 -C 4) - alkyl, -N
H 2 , -NH [(C 1 -C 4 ) -alkyl], -N [(C 1 -C 4 )-
With a substituent selected from the group consisting of alkyl] 2 is unsubstituted or substituted alkyl group, and (g) -CONH-SO 2 - perfluoro - (C 1 -C 4) - alkyl, (h) -CONH- SO 2 - heteroaryl, or (i) -CONHSO 2 NR 2 R 2a; and R 11 and R 12 is an independently: H, (C 1 -C 6 ) - an alkyl or aryl, here Aryl is Br, I, Cl, F, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2-
C 4) - alkenyl, (C 2 -C 4) - alkynyl, (C 1 -C 4)
- alkoxy, NO 2, CF 3, SO 2 NR 2a R 2a, (C 1 -C 4) - unsubstituted alkylthio, hydroxyl, to one not selected from the group consisting of -NR 2a R 2a in 5 substituents Or substituted phenyl or naphthyl; and R 13 is: (a) H, (b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, (c) aryl, wherein aryl is Br, I, Cl, F ,
(C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, NO 2 , C
F 3 , SO 2 NR 2a R 2a , (C 1 -C 4 ) -alkylthio, hydroxy, —NR 2a R 2a is a group unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from the group consisting of R 2a . (D) [(C 2 -C 5 ) -alkenyl] CH 2- , (e) [(C 2 -C 5 ) -alkynyl] CH 2- , (f) aryl, wherein the aryl is , Cl, B
r, I, F, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, N
O 2 , CF 3 , SO 2 NR 2a R 2a , (C 1 -C 4 ) -alkylthio, hydroxy, amino, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, or (C
3 -C 10) - to one not selected from the group consisting of alkenyl and unsubstituted or substituted phenyl or naphthyl with two substituents; and (g) aryl [(C 1 -C 6) - alkyl] CO Or (h) [(C 1 -C 6 ) -alkyl] CO—; and T represents —S (O) n —, —O—, —NHCH 2 —, —NHC (=
O) -, - C (= O) NR 20 -, or -N (R 20) -; and b is 0 or 1; and R 16 is (a) (C 1 -C 10 ) - alkyl, where 1 At least one substituent (single or plural) is selected from the group consisting of hydroxy, oxo, carboxy, (C 1 -C 5 ) -alkoxycarbonyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, aryl, (B) an unsubstituted or substituted aryl wherein the substituent is V or W; V and W are each independently the following: (a) H, ( b) (C 1 -C 5 ) -alkoxy, (c) (C 1 -C 5 ) -alkyl, (d) hydroxy, (e) ((C 1 -C 5 ) -alkyl) S (O) n , (f) -CN, (g) -NO 2, (h) -NR 2 R 2a, (i) [(C 1 -C 5) - alkyl] CO-NR 2 R 2a, ( j) -CO 2 R 2a, ( ) [(C 1 -C 5) - alkyl] CO-, (l) CF 3, (m) I, Br, Cl, F, (n) hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl -, (o ) carboxy - (C 1 -C 4) - alkyl -, (p) - tetrazol-5-yl, (q) -NH-SO 2 CF 3, (r) aryl, (s) -O-CONR 2 R 2a , (t) -NR 2a -CO 2 R 2a, (u) -NR 2a -CONR 2a R 2a, (v) -NR 2a -CON (CH 2 CH 2) 2 Q, (w) -OCON (CH 2 CH 2) choose from 2 Q, or (x) -CONR 2 R 2a; and Q is: Q, S (O) n or NR 2a,; and R 20: H or (C 1 -C 6) - alkyl And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ルケニル又は(C1-C6)−アルキニル,(C1-C4)−アル
コキシル,(C3-C8)−シクロアルキル,Cl,Br,I,F、又
はアリール;及び Xは−CH2−,O又は−NR13−;及び R11は:Br,Cl,F,I,(C1-C4)−アルキル,(C1-C4)−
アルコキシル,CF3,NO2,(C1-C4)−アルキルチオ,OH又
はNR2aR2aからなる群から選んだ1個ないし5個の置換
基で非置換又は置換したフェニル、及び R13は:H,(C1-C6)−アルキル,〔(C2-C5)−アルケ
ニル〕CH2−,〔(C2-C5)−アルキニル〕CH2−又はア
リール;及び Zは:カルボキシル,CO2−(C1-C4)−アルキル又はテ
トラゾール−5−イル;及び R16は:カルボキシル、(C1-C4)−アルキル、Br,Cl,
F,又はI,メトキシ、又はニトロからなる群から選んだ置
換基で2−位又は4−位で非置換又は置換したベンジ
ル〕 で示される前記式の化合物とその医薬的に許容される
塩。3. The expression Wherein R 1 is (C 1 -C 6 ) -alkyl; and T is S or S (= O); and R 9 and R 10 are: (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkenyl or (C 1 -C 6 ) -alkynyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, Cl, Br, I, F or aryl; X is -CH 2 -, O or -NR 13 -; and R 11 is: Br, Cl, F, I , (C 1 -C 4) - alkyl, (C 1 -C 4) -
R 13 is unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxyl, CF 3 , NO 2 , (C 1 -C 4 ) -alkylthio, OH or NR 2a R 2a , and R 13 is : H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, [(C 2 -C 5 ) -alkenyl] CH 2- , [(C 2 -C 5 ) -alkynyl] CH 2 -or aryl; and Z is carboxyl , CO 2 - (C 1 -C 4) - alkyl or tetrazole-5-yl; and R 16 is: carboxy, (C 1 -C 4) - alkyl, Br, Cl,
A benzyl which is unsubstituted or substituted at the 2- or 4-position with a substituent selected from the group consisting of F, or I, methoxy or nitro] and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
H3,2−CO2H;及び R9及びR10は独立的に: H,Cl,Br,F,I,(C1-C6)−アルキル,(C2-C6)−アルケ
ニル,(C2-C6)−アルキニル,(C1-C4)−アルコキシ
ル,(C3-C7)−シクロアルキル、及び R11は:H,Cl,Br,F,I,CH3、又はOCH3からなる群から選ん
だ置換基で非置換又は置換したフェニル;及び Xは:O又は−NR13−;及び R13は:H,(C1-C6)−アルキル,(C2-C6)−アルケニ
ル,(C2-C6)−アルキニル;及び Zは:カルボキシル、CO2−(C1-C4)−アルキル又はテ
トラゾール−5−イルである〕 で示される前記式の化合物とその医薬的に許容される
塩。(4) Wherein, V is: H, 4-Cl, 4 -Br, 4-I, 4-F, 4-NO 2, 4-OCH 3, 4-C
H 3 , 2-CO 2 H; and R 9 and R 10 are independently: H, Cl, Br, F, I, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and R 11 are: H, Cl, Br, F, I, CH 3 , or unsubstituted or substituted phenyl with selected substituents from the group consisting of OCH 3; and X is: O or -NR 13 -; and R 13 is: H, (C 1 -C 6 ) - alkyl, (C 2 - C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl; and Z is: carboxyl, CO 2- (C 1 -C 4 ) -alkyl or tetrazol-5-yl. And pharmaceutically acceptable salts thereof.
理的に許容される塩において; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−クロロ
ベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−メトキ
シベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ〕フェニル〕メチル〕−5−(4−ニトロ
ベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2
−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−5
−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリア
ゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2
−クロロフェニル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−5
−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾ
ール; 3−ブチル−5−(2−カルボキシベンジルチオ)−4
−〔〔4−(1−カルボキシ−1−フェニルメトキシ)
フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−トリアゾール; 3−ブチル−5−(4−ニトロベンジルチオ)−4−
〔〔4−〔1−フェニル−1−(テトラゾール−5−イ
ル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−4H−1,2,4−トリ
アゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ)−3−プロピルフェニル〕メチル〕−5
−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾ
ール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ)−3−プロピルフェニル〕メチル〕−5
−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリア
ゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ)−3,5−ジプロピルフェニル〕メチル〕
−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4−トリ
アゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ)−3,5−ジプロピルフェニル〕メチル〕
−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,2,4−ト
リアゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2,
5−ジブロモ−3,4−ジメトキシフェニル)メトキシ〕フ
ェニル〕メチル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−
4H−1,2,4−トリアゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−(2,
5−ジブロモ−3,4−ジメトキシフェニル)メトキシ〕フ
ェニル〕メチル〕−5−(4−メトキシベンジルチオ)
−4H−1,2,4−トリアゾール; 4−〔〔〔N−アリル−N−〔(1−カルボキシ−1−
フェニル)メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−3−
ブチル−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4
−トリアゾール; 3−ブチル−4−〔〔4−〔1−カルボキシ−1−フェ
ニルメトキシ)−3−プロピルフェニル〕メチル〕−5
−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール; 4−〔〔〔N−アリル−N−〔(1−カルボキシ−1−
フェニル)メチル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−3−
ブチル−5−(4−メトキシベンジルチオ)−4H−1,
2,4−トリアゾール; 3−ブチル−4−〔〔〔N−〔(1−カルボキシ−1−
フェニル)メチル〕−N−エチルアミノ〕フェニル〕メ
チル〕−5−(4−クロロベンジルチオ)−4H−1,2,4
−トリアゾール;からなる群から選ばれることを特徴と
する請求の範囲第1項に記載の化合物。5. The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5 - (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4- methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] phenyl] methyl] -5- (4-nitrobenzyl thio) -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1- (2
-Chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5
- (4-methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1- (2
-Chlorophenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5
- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-5- (2-carboxy-benzyl thio) -4
-[[4- (1-carboxy-1-phenylmethoxy)
Phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-5- (4-nitrobenzyl thio) -4-
[[4- [1-phenyl-1- (tetrazol-5-yl) methoxy] phenyl] methyl] -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy -1-phenylmethoxy) -3-propylphenyl] methyl] -5
- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3-propylphenyl] methyl] -5
- (4-methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3,5-dipropyl phenyl] methyl ]
5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy) -3,5-dipropyl phenyl Methyl]
-5- (4-methoxybenzylthio) -4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1- (2,
5-dibromo-3,4-dimethoxyphenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzylthio)-
4 H-1,2,4-triazole; 3-butyl-4 - [[4- [1-carboxy-1- (2,
5-dibromo-3,4-dimethoxyphenyl) methoxy] phenyl] methyl] -5- (4-methoxybenzylthio)
-4 H-1,2,4-triazole; 4 - [[[N- allyl -N - [(1-carboxy-1-
Phenyl) methyl] amino] phenyl] methyl] -3-
Butyl-5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H -1,2,4
-Triazole; 3-butyl-4-[[4- [1-carboxy-1-phenylmethoxy] -3-propylphenyl] methyl] -5
- phenyl -4 H-1,2,4-triazole; 4 - [[[N- allyl -N - [(1-carboxy-1-
Phenyl) methyl] amino] phenyl] methyl] -3-
Butyl-5- (4-methoxybenzylthio) -4 H -1,
2,4-triazole; 3-butyl-4-[[[N-[(1-carboxy-1-
Phenyl) methyl] -N- ethylamino] phenyl] methyl] -5- (4-chlorobenzyl-thio) -4 H -1,2,4
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of -triazole;
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