JP2725190B2 - 10-substituted-4-estrene compounds - Google Patents
10-substituted-4-estrene compoundsInfo
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- JP2725190B2 JP2725190B2 JP26060488A JP26060488A JP2725190B2 JP 2725190 B2 JP2725190 B2 JP 2725190B2 JP 26060488 A JP26060488 A JP 26060488A JP 26060488 A JP26060488 A JP 26060488A JP 2725190 B2 JP2725190 B2 JP 2725190B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な10−置換−４−エストレン化合物に関
する。本発明の化合物はアロマターゼ阻害作用を有して
おり、エストロゲン類の生合成阻害剤として有用であ
る。The present invention relates to a novel 10-substituted-4-estrene compound. The compound of the present invention has an aromatase inhibitory action and is useful as an estrogen biosynthesis inhibitor.
エストロゲン類の生合成は、アンドロゲン類が酸化及
びギ酸の脱離を受けた後アロマターゼと呼ばれる酵素に
より芳香化されることにより行なわれる。従って、アロ
マターゼの作用を効果的に阻害することができれば、エ
ストロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有用である
と考えられ、これに沿って、既に、いくつかのアロマタ
ーゼ阻害剤乳癌や前立腺肥大症の治療に有効であること
が判明した。Biosynthesis of estrogens is carried out by subjecting androgens to oxidation and formic acid elimination and then aromatization by an enzyme called aromatase. Therefore, if the action of aromatase can be effectively inhibited, it is considered to be useful for the treatment of diseases caused by excess estrogen. Was found to be effective in the treatment of the disease.
また、アロマターゼ阻害剤は、その他のエストロゲン
類の過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵巣癌、子宮
内膜症、男性の女性化乳房症、乏精液症に関係する男性
の不妊症などの治療にも有用である。Aromatase inhibitors are also useful for treating diseases caused by excess of estrogen, such as uterine cancer, ovarian cancer, endometriosis, gynecomastia in men, and infertility in men related to oligospermia. It is also useful.
ステロイド系のアロマターゼ阻害剤として公知の化合
物としては、例えばテストラクトン（メルク・インデッ
クス、第10版、8999）、４−ヒドロキシ−４−アンドロ
ステン−3,17−ジオン及びそのエステル（米国特許第4,
235,893号）、10−（２−プロピニル）−４−エストレ
ン−3,17−ジオン（特開昭57−38797号）、10−ヒドロ
キシメチル−３−メチレン−４−エストレン−17−オン
（特開昭60−252494号）、10−（２−プロピニル）−４
−エストレン−17−オン（特開昭62−212398号）などが
ある。Compounds known as steroidal aromatase inhibitors include, for example, testlactone (Merck Index, 10th edition, 8999), 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and esters thereof (US Pat. ,
235,893), 10- (2-propynyl) -4-estrene-3,17-dione (JP-A-57-38797), 10-hydroxymethyl-3-methylene-4-estren-17-one (JP-A-57-38797) 60-252494), 10- (2-propynyl) -4
-Estren-17-one (JP-A-62-212398).
本発明者は、３位が未置換で且つ10位がヒドロキシメ
チル基、ジフルオロメチル基、ホルミル基又はＣ２〜４
アルカノイルオキシメチル基で置換された４−エストレ
ン化合物が優れたアロマターゼ阻害作用を有することを
見出した。The present inventors have proposed that the 3-position is unsubstituted and the 10-position is a hydroxymethyl group, difluoromethyl group, formyl group or C2-4
It has been found that a 4-estrene compound substituted with an alkanoyloxymethyl group has an excellent aromatase inhibitory action.
しかして、本発明によれば下記式 式中、Ｒはヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、
ホルミル基又はＣ２〜４アルカノイルオキシメチル基を
表わし、Ｘはオキソ基、 を表わし、ここでR1はＣ２〜４アルカノイル基を表わ
す、 で表わされるステロイド化合物が提供される。According to the present invention, In the formula, R is a hydroxymethyl group, a difluoromethyl group,
X represents a formyl group or a C2-4 alkanoyloxymethyl group, X represents an oxo group, Wherein R 1 represents a C 2-4 alkanoyl group.
上記式（Ｉ）において、Ｒで表わされる「Ｃ２〜４ア
ルカノイルオキシメチル基」における「Ｃ２〜４アルカ
ノイル」及びR1で表わされる「Ｃ２〜４アルカノイル
基」としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基などを挙げることができる。In the above formula (I), the “C 2-4 alkanoyl group” in the “C 2-4 alkanoyloxymethyl group” represented by R and the “C 2-4 alkanoyl group” represented by R 1 include, for example, an acetyl group, Examples include a propionyl group and a butyryl group.
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物のうちで好
適な群の化合物は、Ｘがオキソ基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物である。また好適な他の群の化合物はＲ
がヒドロキシメチル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物
である。A preferred group of compounds of the formula (I) provided by the present invention are those of the formula (I) wherein X represents an oxo group. Another preferred class of compounds is R
Is a compound of formula (I) wherein represents a hydroxymethyl group.
本発明に従えば、前記式（Ｉ）の化合物においてＲが
ヒドロキシメチル基を表わす場合の化合物、すなわち下
記式 式中、Ｘは前記の意味を有する、 の化合物は、式 式中、X1はオキソ基又は を表わし、ここでR1は前記の意味を有する、 の化合物と式 HS−Ａ−SH （III） 式中、ＡはＣ２〜４アルキレン基を表わす、 のアルカンジチオールとを反応させ、得られる式 式中、X1及びＡは前記の意味を有する、 の化合物を還元することにより製造することができる。According to the present invention, a compound of the formula (I) wherein R represents a hydroxymethyl group, Wherein X has the meaning given above, wherein the compound of the formula In the formula, X 1 is an oxo group or The expressed, wherein R 1 is in the compound of formula HS-A-SH (III) type, as defined above, A is allowed to react with alkane thiol, represent C 2 to 4 alkylene groups, obtained formula In the formula, X 1 and A have the above-mentioned meaning, and can be produced by reducing a compound of the formula
式（II−ａ）の化合物と式（III）のアルカンジチオ
ールとの反応は、例えば酢酸、ベンゼン、ジオキサン等
の溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化ホウ素等の
縮合剤の存在下に、式（II−ａ）の化合物と式（III）
のアルカンジチオールとを約０℃〜約100℃の反応温度
は反応させることにより行なうことができる。The reaction between the compound of the formula (II-a) and the alkanedithiol of the formula (III) is carried out, for example, in a solvent such as acetic acid, benzene or dioxane in the presence of a condensing agent such as p-toluenesulfonic acid or boron trifluoride. , A compound of formula (II-a) and a compound of formula (III)
With an alkanedithiol at a reaction temperature of about 0 ° C to about 100 ° C.
式（II−ａ）の化合物に対する式（III）のアルカン
ジチオールの使用量は、通常、式（II−ａ）の化合物１
モルに対して１〜1.2モル程度で十分であり、縮合剤の
使用量は0.05〜0.5モル程度でよい。The amount of the alkanedithiol of the formula (III) used for the compound of the formula (II-a) is usually the same as that of the compound 1 of the formula (II-a).
About 1 to 1.2 moles per mole is sufficient, and the amount of the condensing agent used may be about 0.05 to 0.5 moles.
得られる式（IV−ａ）の化合物の還元は、例えば、テ
トラヒドロフラン、エタノール等の溶媒中、液体アンモ
ニア及びナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属で処
理するか、或いは、上記と同様な溶媒中、ラネーニッケ
ルで処理することにより行なうことができる。The reduction of the resulting compound of the formula (IV-a) can be carried out, for example, by treatment with liquid ammonia and an alkali metal such as sodium or potassium in a solvent such as tetrahydrofuran or ethanol, or with Raney nickel in a solvent similar to the above. It can be performed by processing.
この還元により、３位のチオケタールの還元と同時
に、17位がオキソ基の式（IV−ａ）の化合物は17位も部
分的に還元される。すなわち、17位がオキソ基である式
（Ｉ−ａ）の化合物と、17位がβ−ヒドロキシ基である
式（Ｉ−ａ）の化合物の混合物が生成するが、それらは
薄層クロマトグラフィーにより分離、精製することがで
きる。By this reduction, simultaneously with the reduction of the thioketal at the 3-position, the compound of the formula (IV-a) having an oxo group at the 17-position is also partially reduced at the 17-position. That is, a mixture of the compound of the formula (Ia) in which the 17-position is an oxo group and the compound of the formula (I-a) in which the 17-position is a β-hydroxy group is formed, which is obtained by thin layer chromatography. It can be separated and purified.
かくして、Ｒがヒドロキシメチル基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ａ）の化合物を製造
することができる。Thus, compounds of formula (I) wherein R represents a hydroxymethyl group, ie compounds of formula (Ia), can be prepared.
なお、Ｘがβ−アルカノイルオキシ基を表わす場合の
式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わ
す場合の式（Ｉ−ａ）の化合物の19位のヒドロキシ基の
みを、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基の如き保護基
で保護し、次いで17位のヒドロキシ基のアルカノイル化
を行ない、しかる後19位のヒドロキシ基の保護基のみを
穏和な酸加水分解により離脱せしめることによって製造
することもできる。When X represents a β-alkanoyloxy group, the compound of the formula (Ia) is a compound of the formula (Ia) wherein X represents a β-hydroxy group, Protected by a protecting group such as t-butyldimethylsilyl group, followed by alkanoylation of the 17-position hydroxy group, followed by removal of only the protecting group of the 19-position hydroxy group by mild acid hydrolysis. You can also.
前記式（Ｉ）の化合物においてＲがホルミル基を表わ
す場合の化合物、すなわち下記式 式中、Ｘは前記の意味を有する、 の化合物は、式 式中、X1は前記の意味を有する、 の化合物を酸化し、X1がβ−アルカノイルオキシ基を表
わす場合は、所望により、加水分解によりアルカノイル
基を離脱させることにより製造することができる。A compound of the formula (I) wherein R represents a formyl group, Wherein X has the meaning given above, wherein the compound of the formula In the formula, when X 1 has the above-mentioned meaning, the compound of the formula is oxidized, and when X 1 represents a β-alkanoyloxy group, the compound can be produced, if desired, by leaving the alkanoyl group by hydrolysis.
式（Ｉ−ａ−１）の化合物の酸化は、ステロイド化合
物のヒドロキシ基の酸化における公知の方法、例えば、
ジョーンズ試薬、モファット試薬、サレット試薬等を用
いて行なうことができる。Oxidation of the compound of formula (Ia-1) may be effected by known methods in the oxidation of hydroxy groups of steroid compounds, for example,
It can be performed using a Jones reagent, a Moffat reagent, a Salet reagent, or the like.
また、X1がβ−アルカノイルオキシ基を表わす場合の
式（Ｉ−ｂ）の化合物の加水分解も、公知の方法に従
い、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて行な
うことができる。Further, when X 1 represents a β-alkanoyloxy group, the hydrolysis of the compound of the formula (Ib) can also be carried out according to a known method, for example, using an alkali such as sodium hydroxide.
なお、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の式（Ｉ−
ｂ）の化合物は、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の
式（Ｉ−ａ）の化合物の17位のヒドロキシ基のみを、例
えばｔ−ブチルジメチルシリル基の如き保護基で保護
し、次いで酸化反応に付した後保護基を離脱せしめるこ
とにより製造することもできる。When X represents a β-hydroxy group, the compound represented by the formula (I-
The compounds of b) are such that when X represents a β-hydroxy group only the hydroxy group at the 17-position of the compound of formula (Ia) is protected with a protecting group such as, for example, a t-butyldimethylsilyl group, and then oxidized. The compound can also be produced by removing the protecting group after the reaction.
かくして、前記式（Ｉ−ｂ）の化合物が生成する。 Thus, the compound of the formula (Ib) is formed.
前記式（Ｉ）の化合物においてＲがジフルオロメチル
基を表わす場合の化合物、すなわち下記式 式中、Ｘは前記の意味を有する、 の化合物は、式 式中、X1は前記の意味を有する、 の化合物と前記式（III）のアルカンジチオールを反応
させ、得られる式 式中、X1及びＡは前記の意味を有する、 の化合物を還元することにより製造することができる。A compound of the formula (I) wherein R represents a difluoromethyl group, Wherein X has the meaning given above, wherein the compound of the formula In the formula, X 1 has the above-mentioned meaning, and a compound of the formula (III) is reacted with the alkanedithiol of the formula (III) to obtain a formula In the formula, X 1 and A have the above-mentioned meaning, and can be produced by reducing a compound of the formula
式（II−ｃ）の化合物と前記記（III）のアルカンジ
チオールとの反応は、前記式（II−ａ）の化合物と前記
式（III）のアルカンジチオールとの反応について記載
したと同様にして行なうことができ、得られる式（IV−
ｃ）の化合物の還元も、前記式（IV−ａ）の化合物の還
元について記載したと同様にして行なうことができる。The reaction between the compound of the formula (II-c) and the alkanedithiol of the formula (III) is performed in the same manner as described for the reaction of the compound of the formula (II-a) with the alkanedithiol of the formula (III). And the resulting formula (IV-
The reduction of the compound of c) can be carried out in the same manner as described for the reduction of the compound of formula (IV-a).
また、Ｘがβ−アルカノイルオキシ基を表わす場合の
式（Ｉ−ｃ）の化合物は、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わ
す場合の式（Ｉ−ｃ）の化合物をアルカノイル化するこ
とにより製造することができる。Further, the compound of the formula (Ic) when X represents a β-alkanoyloxy group can be produced by alkanoylating the compound of the formula (Ic) when X represents a β-hydroxy group. Can be.
前記式（Ｉ）の化合物においてＲがＣ２〜４アルカノ
イルオキシメチル基を表わす場合の化合物、すなわち下
記式 式中、R2はＣ２〜４アルカノイル基を表わし、Ｘは前
記の意味を有する、 の化合物は、前記式（Ｉ−ａ）の化合物をアルカノイル
化することにより製造することができる。アルカノイ化
は、それ自体公知の方法に従い、例えば、ピリジン中で
Ｃ２〜４アルカン酸の無水物で処理することにより行な
うことができる。A compound of the formula (I) wherein R represents a C2-4 alkanoyloxymethyl group, In the formula, R 2 represents a C 2-4 alkanoyl group, and X has the above-mentioned meaning. The compound of formula (Ia) can be produced by alkanoylation of the compound of formula (Ia). Alkanoyl of, it a method known per se, for example, can be carried out by treatment with an anhydride of C 2 to 4 alkanoic acid in pyridine.
なお、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の式（Ｉ−
ｄ）の化合物は、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の
式（Ｉ−ａ）の化合物の17位のヒドロキシ基のみを、例
えばｔ−ブチルジメチルシリル基の如き保護基で保護
し、次いで19位のヒドロキシ基をアルカノイル化した後
保護基を離脱せしめることにより製造することができ
る。When X represents a β-hydroxy group, the compound represented by the formula (I-
The compound of d) is such that when X represents a β-hydroxy group, only the hydroxy group at the 17-position of the compound of formula (Ia) is protected with a protecting group such as, for example, a t-butyldimethylsilyl group and then 19 It can be produced by alkanoylating the hydroxy group at the 2-position and then releasing the protecting group.
かくして生成する本発明の式（Ｉ）の化合物は、例え
ば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、
精製することができる。The thus-formed compound of the formula (I) of the present invention is isolated from the reaction mixture by a method such as recrystallization, distillation, column chromatography, thin-layer chromatography and the like.
It can be purified.
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされる10−置
換−４−エストレン化合物は、優れたアロマターゼ阻害
作用を有しており、エストロゲン類の過剰に起因する疾
病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、男性の女性化乳房
症、前立腺肥大症、乏精液症に関する男性の不妊症など
の治療に有用である。The above-described 10-substituted-4-estrene compounds represented by the formula (I) of the present invention have an excellent aromatase inhibitory action, and are caused by diseases caused by an excess of estrogens, for example, breast cancer and uterine cancer. , Ovarian cancer, gynecomastia in men, benign prostatic hyperplasia, male infertility related to oligospermia and the like.
本発明の式（Ｉ）の化合物のアロマターゼ阻害作用は
次のとおりである。The aromatase inhibitory action of the compound of the formula (I) of the present invention is as follows.
（１）アロマターゼ阻害作用の測定 ライアン（Ryan）の方法（ザ・ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー・234巻,268−272頁,1959
年）に従い、ヒト胎盤ミクロゾーム（105,000×ｇで60
分遠心分離させたもの）を調製した。ミクロゾームは0.
5mMジチオトレイトール溶液で２回洗浄後凍結乾燥し、
−20℃で保管したものを用いた。(1) Measurement of aromatase inhibitory action Ryan's method (The Journal of Biological Chemistry, vol. 234, pp. 268-272, 1959)
Year), human placenta microsomes (60 at 105,000 xg)
Centrifuged). Microsomes are 0.
After washing twice with 5 mM dithiothreitol solution and freeze-drying,
The one stored at −20 ° C. was used.
アロマターゼ阻害作用は、トンプソンとシートリー
（Tompson and Siiteri）の開発した方法（ザ・ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー,249巻,537
3−5378頁,1974年）に従って測定した。すなわち、その
方法は、〔1,2−3H〕アンドロステンジオンが芳香化す
ることにより放出される3H2Oを定量することである。酵
素を用いた実験は、pH7.5の67mMリン酸緩衝液中で、最
後のインキュベート液の量が0.5mlとなるようにして行
なった。インキュベート液は、180μＭのNADPH、２μＭ
の〔1,2−3H〕アンドロステンジオン、150μｇの凍乾し
たヒト胎盤ミクロゾーム、25μのメタノール及び種々
の濃度の被験化合物が含まれている。インキュベーショ
ンは空気中で、37℃20分間行ない、クロロホルム3mlを
加えて反応を終了させた後、40秒撹拌する。ついで、70
0×ｇで10分間遠心分離し、上清から0.3mlの水溶液をと
り、シンチレーション・ミクスチャーを加え、3H2Oの生
成量の測定を行なった。The aromatase inhibitory effect was determined by a method developed by Thompson and Siiteri (The Journal of Biological Chemistry, 249, 537).
3-5378, 1974). That is, the method is to quantify the 3 H 2 O to [1,2-3 H] androstenedione is released by aromatization. The experiment using the enzyme was performed in a 67 mM phosphate buffer at pH 7.5 such that the final volume of the incubation solution was 0.5 ml. The incubation solution was 180 μM NADPH, 2 μM
Of [1,2-3 H] androstenedione, 150 [mu] g of frozen-dried human placental microsome, contains test compound in methanol and various concentrations of 25.mu.. Incubation is carried out in air at 37 ° C. for 20 minutes, the reaction is terminated by adding 3 ml of chloroform, and the mixture is stirred for 40 seconds. Then 70
The mixture was centrifuged at 0 × g for 10 minutes, 0.3 ml of an aqueous solution was taken from the supernatant, scintillation mixture was added, and the amount of 3 H 2 O produced was measured.
その結果を下記表に示す。 The results are shown in the table below.
かくして、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物はエ
ストロゲン類の生合成阻害剤として、人間その他の哺乳
動物に対する治療、措置のため経口投与または非経口投
与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）する
ことができる。 Thus, the compound represented by formula (I) of the present invention can be used as an inhibitor of biosynthesis of estrogens by oral or parenteral administration (eg, intramuscular, intravenous, rectal) for treatment and treatment of humans and other mammals. , Transdermal administration, etc.).
本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、情報
に従って、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定
化剤、緩衝剤等を使用して製造することができる。本発
明に係る化合物の投与量は、投与対象となる人間その他
の哺乳動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断
等により広範に変えることができるが、一般に１日当り
0.1〜100mg/kg、好適には１〜50mg/kgとすることができ
る。When used as a medicament, the compounds according to the present invention, according to information, are non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives, isotonic agents, stabilizing agents, which are commonly used for such drugs. It can be produced using agents, buffers and the like. The dose of the compound according to the present invention can vary widely depending on the type of human or other mammal to be administered, the administration route, the severity of the symptoms, the diagnosis of a doctor, and the like.
It can be 0.1-100 mg / kg, preferably 1-50 mg / kg.
以下実施例により本発明をさらに説明する。 Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples.
実施例１ （ａ） 19−ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−
ジオン925mgを酢酸13.3mlに溶解し、エタンジチオール
0.313g及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物0.300gの酢
酸3.8ml溶液を加え室温で1.5時間放置する。その後、反
応混合物を水に注ぎ、生成する沈殿を取し、水洗、乾
燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル（3:1））にかけて、3,3−エチレ
ンジチオ−19−ヒドロキシ−４−アンドロステン−17−
オン680mgを得た。Example 1 (a) 19-hydroxy-4-androstene-3,17-
Dissolve 925 mg of dione in 13.3 ml of acetic acid and add ethanedithiol
A solution of 0.313 g and 0.300 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 3.8 ml of acetic acid is added and the mixture is left at room temperature for 1.5 hours. Thereafter, the reaction mixture was poured into water, the resulting precipitate was removed, washed with water, dried, and then subjected to silica gel column chromatography (elution solvent:
Hexane-ethyl acetate (3: 1)) to give 3,3-ethylenedithio-19-hydroxy-4-androstene-17-
680 mg were obtained.
融点:170−171℃（アセトンより再結晶、無色板状晶）1 H−NMR（CDCl3）：δ0.88（3H,s）、3.33（4H,s）、3.
63（1H,d,J＝12Hz）、3.96（1H,d,J＝12Hz）、5.83（1
H,s） IR（KBr）:3500,1730cm-1 （ｂ） 3,3−エチレンジチオ−19−ヒドロキシ−４−
アンドロステン−17−オン640mgをテトラヒドロフラン1
3mlに溶解し、金属ナトリウム1.35gの液体アンモニア90
ml溶液を加え１時間撹拌する。反応混合物から大部分の
アンモニアを除去した後メタノール9mlと冷水23mlを徐
々に加え、次いで５％塩酸で酸性にする。この溶液から
目的物を酢酸エチルで抽出し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけ溶出溶媒としてヘキサン−酢酸エチル（3:1）を用
い溶出させて、19−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
17−オン180mgを得た。Melting point: 170-171 ° C (recrystallized from acetone, colorless plate crystals) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.88 (3H, s), 3.33 (4H, s), 3.
63 (1H, d, J = 12Hz), 3.96 (1H, d, J = 12Hz), 5.83 (1
H, s) IR (KBr): 3500,1730 cm -1 (b) 3,3-ethylenedithio-19-hydroxy-4-
640 mg of androsten-17-one was added to tetrahydrofuran 1
Dissolve in 3 ml, 1.35 g of metallic sodium liquid ammonia 90
Add 1 ml solution and stir for 1 hour. After removing most of the ammonia from the reaction mixture, 9 ml of methanol and 23 ml of cold water are slowly added and then acidified with 5% hydrochloric acid. The desired product is extracted from this solution with ethyl acetate, washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order, and dried over sodium sulfate. The obtained oil was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (3: 1) as an eluting solvent to give 19-hydroxy-4-androstene-hexane.
180 mg of 17-one was obtained.
融点:154−156℃（アセトンより再結晶、無色板状晶）1 H−NMR（CDCl3）：δ0.89（3H,s）、3.77（1H,d,J＝10
Hz）、4.00（1H,d,J＝10Hz）、5.73（1H,m） IR（KBr）:3450,1730cm-1 溶出溶媒としてヘキサン−酢酸エチル（2:1）を用い
溶出させて、４−アンドロステン−17−β,19−ジオー
ル189mgを得た。Melting point: 154-156 ° C (recrystallized from acetone, colorless plate) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.89 (3H, s), 3.77 (1H, d, J = 10)
Hz), 4.00 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.73 (1 H, m) IR (KBr): 3450, 1730 cm -1 Elution using hexane-ethyl acetate (2: 1) as an elution solvent 189 mg of androstene-17-β, 19-diol were obtained.
融点:99−101℃（アセトンより再結晶、無色プリズム
晶）1 H−NMR（CDCl3）：δ0.77（3H,s）、3.53（1H,d,J＝10
Hz）、3.63（1H,m）、3.97（1H,d,J＝10Hz）、5.70（1
H,m） IR（KBr）:3450cm-1 実施例２ 19−ヒドロキシ−４−アンドロステン−17−オン40mg
をアセトン9mlに溶解し、ジョーンズ試薬0.3mlを加え０
℃で２分間撹拌する。その後、反応混合物を氷水100ml
中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去後得られた油状物を薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
（1:1））で精製して、油状の４−アンドロステン−17,
19−ジオン32mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ0.90（3H,s）、5.40（1H,br
s）、9.80（1H,s） 実施例３ （ａ） 19,19−ジフルオロ−４−アンドロステン−3,1
7−ジオン109mg、エタンジチオール33.1mg及びｐ−トル
エンスルホン酸１水和物31mgを酢酸3mlに溶解し、室温
で1.5時間放置する。その後、反応混合物を冷水50mlに
注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を留去後得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、酢酸エチルより再結晶して、無色針状晶の3,
3−エチレンジチオ−19,19−ジフルオロ−４−アンドロ
ステン−17−オン59mgを得た。Melting point: 99-101 ° C (recrystallized from acetone, colorless prism crystals) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.77 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 10)
Hz), 3.63 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 10Hz), 5.70 (1
H, m) IR (KBr): 3450 cm -1 Example 2 40 mg of 19-hydroxy-4-androsten-17-one
Was dissolved in 9 ml of acetone, and 0.3 ml of Jones reagent was added thereto.
Stir at 2 ° C. for 2 minutes. Then, the reaction mixture was added to 100 ml of ice water.
Pour into it and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The oil obtained after distilling off the solvent was purified by thin-layer chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (1: 1)) to give oily 4-androstene-17,
32 mg of 19-dione were obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.90 (3H, s), 5.40 (1H, br
s), 9.80 (1H, s) Example 3 (a) 19,19-difluoro-4-androstene-3,1
109 mg of 7-dione, 33.1 mg of ethanedithiol and 31 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate are dissolved in 3 ml of acetic acid and left at room temperature for 1.5 hours. Thereafter, the reaction mixture is poured into 50 ml of cold water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order, and dried over sodium sulfate. The residue obtained after evaporating the solvent is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: hexane-ethyl acetate).
And recrystallized from ethyl acetate to give colorless needles in 3,3.
59 mg of 3-ethylenedithio-19,19-difluoro-4-androsten-17-one were obtained.
融点:154−155℃1 H−NMR（CDCl3）：δ0.93（3H,s）、5.90（1H,s）、5.
98（1H,t,J＝56Hz） IR（KBr）:1738cm-1 （ｂ） 3,3−エチレンジチオ−19,19−ジフルオロ−４
−アンドロステン−17−オン57mgを乾燥テトラヒドロフ
ラン1mlに溶解し、金属ナトリウム260mgの液体アンモニ
ア9ml溶液を加え１時間撹拌する。加温してほとんどの
アンモニアを除去した後、メタノール1ml及び水5mlを徐
々に加え、次いで５％塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出
する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、
得られる油状物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル（2:1））で精製して、油状の19,
19−ジフルオロ−４−アンドロステン−17−オン19.3mg
及び19,19−ジフルオロ−４−アンドロステン−17β−
オール11.5mgを得た。Melting point: 154-155 ° C 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.93 (3H, s), 5.90 (1H, s), 5.
98 (1H, t, J = 56 Hz) IR (KBr): 1738 cm -1 (b) 3,3-ethylenedithio-19,19-difluoro-4
-57 mg of -androsten-17-one is dissolved in 1 ml of dry tetrahydrofuran, a solution of 260 mg of metallic sodium in 9 ml of liquid ammonia is added and stirred for 1 hour. After heating to remove most of the ammonia, 1 ml of methanol and 5 ml of water are slowly added, then acidified with 5% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer with sodium sulfate, the solvent is distilled off.
The resulting oil is purified by thin layer chromatography (developing solvent:
Hexane-ethyl acetate (2: 1)) to give an oily 19,
19.3 mg of 19-difluoro-4-androsten-17-one
And 19,19-difluoro-4-androstene-17β-
11.5 mg of all was obtained.
19,19−ジフルオロ−４−アンドロステン−17−オン；1 H−NMR（CDCl3）：δ0.92（3H,s）、5.67（1H,s）、5.
96（1H,t,J＝56.2Hz） 19,19−ジフルオロ−４−アンドロステン−17β−オー
ル； 融点:102−104℃（無色針状晶、ヘキサン−エーテルよ
り再結晶）1 H−NMR（CDCl3）：δ0.79（3H,s）、3.62（1H,t,J＝5.
6Hz）、5.64（1H,s）、5.98（1H,t,J＝56.4Hz） IR（KBr）:3420cm-1 実施例４ 19−ヒドロキシ−４−アンドロステン−17−オン20mg
を無水酢酸0.1ml及びピリジン0.2mlでアセチル化した。
常法により後処理した後、粗生成物を薄層クロマトグラ
フィーで精製して、油状の19−アセトキシ−４−アンド
ロステン−17−オン15mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ0.90（3H,s）、2.01（3H,s）、4.
03（2H,dd,J＝11.2Hz）5.57（1H,br s） 実施例５ ４−アンドロステン−17β,19−ジオール20mgを実施
例４と同様にアセチル化を行なった。常法による後処理
の後、粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製して、
油状の４−アンドロステン−17β,19−ジオール ジア
セテート14mgを得た。1H−NMR（CDCl3）：δ0.80（3H,
s）、2.03（3H,s）、2.04（3H,s）4.12及び4.41（1H,d,
J＝11.2Hz）、4.57（1H,dd,J＝7.8Hz及び9.3Hz）、5.51
（1H,br s） 実施例６ （ａ） ４−アンドロステン−17β,19−ジオール1.85g
及びイミダゾール652mgをジメチルホルムアミド40mlに
溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン1.44gを加え
る。この混合物を室温で１日撹拌後さらに上記試薬を上
記と同量加えさらに１日撹拌する。反応混合物を水に注
ぎ酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去する。得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン−酢酸エチル）で精製して、下記の三つの化合物を得
た。19,19-difluoro-4-androsten-17-one; 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.92 (3 H, s), 5.67 (1 H, s), 5.
96 (1H, t, J = 56.2 Hz) 19,19-difluoro-4-androstene-17β-ol; melting point: 102-104 ° C. (colorless needles, recrystallized from hexane-ether) 1 H-NMR ( CDCl 3 ): δ 0.79 (3H, s), 3.62 (1H, t, J = 5.
6 Hz), 5.64 (1 H, s), 5.98 (1 H, t, J = 56.4 Hz) IR (KBr): 3420 cm -1 Example 4 20 mg of 19-hydroxy-4-androstene-17-one
Was acetylated with 0.1 ml of acetic anhydride and 0.2 ml of pyridine.
After post-treatment by a conventional method, the crude product was purified by thin-layer chromatography to obtain 15 mg of oily 19-acetoxy-4-androsten-17-one. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.90 (3H, s), 2.01 (3H, s), 4.
03 (2H, dd, J = 11.2 Hz) 5.57 (1H, brs) Example 5 20 mg of 4-androstene-17β, 19-diol was acetylated in the same manner as in Example 4. After usual work-up, the crude product was purified by thin-layer chromatography,
14 mg of oily 4-androstene-17β, 19-diol diacetate were obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.80 (3H,
s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s) 4.12 and 4.41 (1H, d,
J = 11.2Hz), 4.57 (1H, dd, J = 7.8Hz and 9.3Hz), 5.51
(1H, brs) Example 6 (a) 1.85 g of 4-androstene-17β, 19-diol
And 652 mg of imidazole are dissolved in 40 ml of dimethylformamide, and 1.44 g of t-butyldimethylchlorosilane is added. After the mixture is stirred at room temperature for one day, the same amount of the above reagent is added and the mixture is further stirred for one day. The reaction mixture is poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane-ethyl acetate) to obtain the following three compounds.
17β−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−アンドロ
ステン−19−オール； 収量:484mg 融点:121−122℃（無色針状晶、アセトンより再結晶）1 H−NMR（CDCl3）：δ0.006及び0.00（3H,s）、0.71（3
H,s）、0.87（9H,s）、3.52（1H,t,J＝10.3Hz）、3.53
（1H,t,J＝8.3Hz）、3.95（1H,d,J＝10.3Hz）、5.72（1
H,br s） IR（KBr）:3300cm-1 19−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−アンドロス
テン−17β−オール； 収量;363mg 融点:105.5−106℃（無色針状晶、メタノールより再結
晶）1 H−NMR（CDCl3）：δ0.00及び0.01（3H,s）、0.74（3
H,s）、0.85（9H,s）、3.59（1H,dd,J＝8.3Hz及び8.79H
z）、3.65及び3.77（1H,d,J＝9.76Hz）、5.37（1H,br
s） IR（KBr）:3400cm-1 17β,19−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−
アンドロステン； 収量:2.051g 融点:91−92℃1 H−NMR（CDCl3）：δ−0.007、0.000、0.0246及び0.03
56（3H,s）、0.72（3H,s）、0.8722及び0.8792（9H,
s）、3.52（1H,dd,J＝7.8Hz及び8.8Hz）、3.67及び3.78
（1H,d,J＝10Hz）、5.39（1H,br s） （ｂ） 17β−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−
アンドロステン−19−オール151mgをピリジン1.5ml及び
無水酢酸0.75mlでアセチル化した。常法により後処理し
た後得られた残渣をメタノールより再結晶して、無色針
状晶の17β−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−19−ア
セトキシ−４−アンドロステン114mgを得た。17β- (t-butyldimethylsiloxy) -4-androsten-19-ol; yield: 484 mg, melting point: 121-122 ° C. (colorless needles, recrystallized from acetone) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0. 006 and 0.00 (3H, s), 0.71 (3
H, s), 0.87 (9H, s), 3.52 (1H, t, J = 10.3Hz), 3.53
(1H, t, J = 8.3Hz), 3.95 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.72 (1
H, brs) IR (KBr): 3300 cm -1 19- (t-butyldimethylsiloxy) -4-androstene-17β-ol; Yield: 363 mg Melting point: 105.5-106 ° C (colorless needles; Crystal) 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.00 and 0.01 (3H, s), 0.74 (3
H, s), 0.85 (9H, s), 3.59 (1H, dd, J = 8.3Hz and 8.79H
z), 3.65 and 3.77 (1H, d, J = 9.76Hz), 5.37 (1H, br
s) IR (KBr): 3400 cm -1 17β, 19-bis (t-butyldimethylsiloxy) -4-
Yield: 2.051 g Melting point: 91-92 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ-0.007, 0.000, 0.0246 and 0.03
56 (3H, s), 0.72 (3H, s), 0.8722 and 0.8792 (9H,
s), 3.52 (1H, dd, J = 7.8Hz and 8.8Hz), 3.67 and 3.78
(1H, d, J = 10Hz), 5.39 (1H, brs) (b) 17β- (t-butyldimethylsiloxy) -4-
151 mg of androsten-19-ol was acetylated with 1.5 ml of pyridine and 0.75 ml of acetic anhydride. The residue obtained after post-treatment by a conventional method was recrystallized from methanol to obtain 114 mg of 17β- (t-butyldimethylsiloxy) -19-acetoxy-4-androstene as colorless needles.
融点:63.5−64.5℃1 H−NMR（CDCl3）：δ0.000及び0.006（3H,s）、0.72
（3H,s）、0.88（9H,s）、2.05（3H,s）、3.53（1H,t,J
＝8.3Hz）、4.12及び4.43（1H,d,J＝11.2Hz）、5.50（1
H,br s） IR（KBr）:1740cm-1 （ｃ） 17β−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−19−
アセトキシ−４−アンドロステン105mgを２−プロパノ
ール2.2ml及びテトラヒドロフラン2.2mlに溶解し、3M塩
酸0.72mlを加え室温で１日撹拌する。反応後、反応混合
物を炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒を留去後残渣に
酢酸エチルを加える。有機層を水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を留去する。得られる油状物を薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（3:
1））で精製して、油状の19−アセトキシ−４−アンド
ロステン−17β−オール53mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ0.76（3H,s）、2.05（3H,s）、3.
62（1H,dd,J＝8.3Hz及び8.79Hz）、4.12及び4.42（1H,
d,J＝11.2Hz）、5.50（1H,br s） 実施例７ （ａ） 実施例６の（ａ）工程で得た19−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−４−アンドロステン−17β−オー
ル25mgを、常法に従い、無水酢酸及びピリジンでアセチ
ル化した。粗生成物をアセトン−水より再結晶して、無
色針状晶の19−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−17β
−アセトキシ−４−アンドロステン15mgを得た。Melting point: 63.5-64.5 ° C 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.000 and 0.006 (3H, s), 0.72
(3H, s), 0.88 (9H, s), 2.05 (3H, s), 3.53 (1H, t, J
= 8.3 Hz), 4.12 and 4.43 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.50 (1
H, brs) IR (KBr): 1740 cm -1 (c) 17β- (t-butyldimethylsiloxy) -19-
Acetoxy-4-androstene (105 mg) is dissolved in 2-propanol (2.2 ml) and tetrahydrofuran (2.2 ml), 3M hydrochloric acid (0.72 ml) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 day. After the reaction, the reaction mixture is neutralized with sodium hydrogen carbonate, and the solvent is distilled off, and then ethyl acetate is added to the residue. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The resulting oil is purified by thin layer chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate (3:
Purification in 1)) gave 53 mg of oily 19-acetoxy-4-androstene-17β-ol. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.76 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.
62 (1H, dd, J = 8.3Hz and 8.79Hz), 4.12 and 4.42 (1H,
d, J = 11.2 Hz), 5.50 (1H, brs) Example 7 (a) 19- (t-butyldimethylsiloxy) -4-androstene-17β-ol obtained in Step (a) of Example 6 25 mg was acetylated with acetic anhydride and pyridine according to a conventional method. The crude product was recrystallized from acetone-water to give colorless needles of 19- (t-butyldimethylsiloxy) -17β
15 mg of -acetoxy-4-androstene were obtained.
融点:90−90.5℃1 H−NMR（CDCl3）：δ0.00及び0.01（3H,s）、0.79（3
H,s）、0.85（9H,s）、2.00（3H,s）、3.63及び3.77（1
H,d,J＝10.25Hz）、4.54（1H,dd,J＝9.2Hz及び8.0H
z）、5.37（1H,br s） IR（KBr）:1735cm-1 （ｂ） 19−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−17β−
アセトキシ−４−アンドロステン45mgを実施例６の
（ｃ）工程と同様に3M塩酸で加水分解した。粗生成物を
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エ
チル（1:1））で精製し、アセトンより再結晶して、無
色針状晶の17β−アセトキシ−４−アンドロステン−19
−オール15mgを得た。Melting point: 90-90.5 ° C. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.00 and 0.01 (3H, s), 0.79 (3
H, s), 0.85 (9H, s), 2.00 (3H, s), 3.63 and 3.77 (1
H, d, J = 10.25Hz), 4.54 (1H, dd, J = 9.2Hz and 8.0H)
z), 5.37 (1H, brs) IR (KBr): 1735 cm -1 (b) 19- (t-butyldimethylsiloxy) -17β-
45 mg of acetoxy-4-androstene was hydrolyzed with 3M hydrochloric acid in the same manner as in Example 6, step (c). The crude product was purified by thin-layer chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate (1: 1)) and recrystallized from acetone to give colorless needles of 17β-acetoxy-4-androstene-19.
15 mg of all were obtained.
融点:130−131℃1 H−NMR（CDCl3）：δ0.80（3H,s）、2.03（3H,s）、3.
53及び3.94（1H,d,J＝10.25Hz）、4.57（1H,dd,J＝7.81
Hz及び9.79Hz）、5.72（1H,br s） IR（KBr）:3375,1735cm-1 実施例８ （ａ） 実施例６の（ａ）工程で得た19−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−４−アンドロステン−17β−オー
ル583mgを実施例２と同様にジョーンズ試薬で酸化し
た。粗生成物をメタノールより再結晶して、無色針状晶
の19−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−アンドロ
ステン−17−オン565mgを得た。Melting point: 130-131 ° C 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.80 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.
53 and 3.94 (1H, d, J = 10.25 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 7.81
Hz and 9.79 Hz), 5.72 (1H, brs) IR (KBr): 3375, 1735 cm -1 Example 8 (a) 19- (t-butyldimethylsiloxy)-obtained in step (a) of Example 6 583 mg of 4-androstene-17β-ol was oxidized with Jones reagent in the same manner as in Example 2. The crude product was recrystallized from methanol to obtain 565 mg of 19- (t-butyldimethylsiloxy) -4-androstene-17-one as colorless needles.
融点:67−68℃1 H−NMR（CDCl3）：δ0.000及び0.0061（3H,s）、0.850
1（9H,s）0.8623（3H,s）、3.6464及び3.7771（1H,d,J
＝10.25Hz）、5.37（1H,br s） IR（KBr）:1735cm-1 （ｂ） 19−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−ア
ンドロステン−17−オン550mgを実施例６の（ｃ）工程
と同様に3M塩酸で加水分解して、無色針状晶の19−ヒド
ロキシ−４−アンドロステン−17−オン301mgを得た。Melting point: 67-68 ° C 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.000 and 0.0061 (3H, s), 0.850
1 (9H, s) 0.8623 (3H, s), 3.6464 and 3.7771 (1H, d, J
= 10.25 Hz), 5.37 (1H, brs) IR (KBr): 1735 cm -1 (b) 19- (t-butyldimethylsiloxy) -4-androstene-17-one (550 mg) was treated with Example 6 (c). Hydrolysis with 3M hydrochloric acid in the same manner as in the step gave 301 mg of 19-hydroxy-4-androsten-17-one as colorless needles.
融点:154−156℃（アセトン−ヘキサンより再結晶）Melting point: 154-156 ° C (recrystallized from acetone-hexane)
Claims (3)
ホルミル基又はＣ２〜４アルカノイルオキシメチル基を
表わし、Ｘはオキソ基、 を表わし、ここでR1はＣ２〜４アルカノイル基を表わ
す、 で表わされるステロイド化合物。(1) Expression In the formula, R is a hydroxymethyl group, a difluoromethyl group,
X represents a formyl group or a C2-4 alkanoyloxymethyl group, X represents an oxo group, Wherein R 1 represents a C 2-4 alkanoyl group.
テロイド化合物。2. The steroid compound according to claim 1, wherein X represents an oxo group.
−オンである請求項１に記載のステロイド化合物。(3) 19-hydroxy-4-androstene-17
The steroid compound according to claim 1, which is -one.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26060488A JP2725190B2 (en) | 1988-10-18 | 1988-10-18 | 10-substituted-4-estrene compounds |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP26060488A JP2725190B2 (en) | 1988-10-18 | 1988-10-18 | 10-substituted-4-estrene compounds |
Publications (2)
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|---|---|
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| JP26060488A Expired - Fee Related JP2725190B2 (en) | 1988-10-18 | 1988-10-18 | 10-substituted-4-estrene compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2725190B2 (en) |
-
1988
- 1988-10-18 JP JP26060488A patent/JP2725190B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02108696A (en) | 1990-04-20 |
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