JP2722318B2 - β-lactam compound - Google Patents

β-lactam compound

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JP2722318B2
JP2722318B2 JP5347120A JP34712093A JP2722318B2 JP 2722318 B2 JP2722318 B2 JP 2722318B2 JP 5347120 A JP5347120 A JP 5347120A JP 34712093 A JP34712093 A JP 34712093A JP 2722318 B2 JP2722318 B2 JP 2722318B2
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    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】 【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム化合物の製
造中間体として有用な一般式(I−80) 【化2】 [式中、R1およびR2は同一でも、もしくは異なってい
てもよく、水素原子または低級アルキル基を示し、R3
は低級アルキル基を示し、R"4はカルボキシル基あるい
はチオールカルボキシル基の保護基を示し、X'は水素
原子または保護された水酸基を示し、Yは酸素原子また
は硫黄原子を示し、COZ'はカルボキシル基の活性エ
ステル、もしくは活性酸無水物、チオールカルボキシル
基の保護基で保護されたチオールカルボキシル基、置換
アリールオキシカルボニル基、またはヘテロアリールオ
キシカルボニル基を示す。]で表わされるβ−ラクタム
化合物に関する。 【0002】すなわち、前記一般式(I−80)で表わ
される化合物を塩基で処理し、反応液中の一般式 Z'- (式中、Z'は前記のとおりである。)で表わされる活
性エステルもしくは活性酸無水物の残基または保護され
たチオールカルボキシル基のチオール残基をアルキル化
剤またはアシル化剤で捕捉したのち、ひきつづいて同一
反応容器内で、水酸基の活性エステル化剤で処理するこ
とにより一般式(IX) 【化3】 [式中、R1,R2,R3,R"4,X'およびYは前述と同
じ意味を有し、Lは水酸基の活性エステル基を示す。]
で表わされる化合物を製造し、 【0003】さらに、塩基の存在下で一般式(X) R0−SH (X) (式中、R0は有機基を示す。)で表わされるメルカプ
タン化合物と反応させるか、または上記メルカプタン
化合物(X)の塩基との塩を反応させることにより一般
式(VII) 【化4】 [式中、R1,R2,R3,R"4,R0,X'およびYは前
述と同じ意味を有する。]で表わされる1−アルキルカ
ルバペネム化合物へ誘導することができる。 【0004】 【発明の背景】抗菌剤として有用な活性を有するチエナ
マイシン[米国特許第3,950,357号明細書;J. Am. Chem.
Soc.,100,313 (1978)]が天然から発見され、それが報
告されて以来、種々のカルバペネム化合物を純合成的に
得る方法が報告されている。 【0005】最近に至りカルバペネム骨格の1位(慣用
的な番号付け(下記式A参照)によるもの;本発明の記
載の番号付けでいう4位に相当する。)メチレン基がア
ルキル基で置換された化合物が合成され、特に1−メチ
ルカルバペネム化合物は例えば生体内安定性等において
従来の1位無置換カルバペネム化合物に比べすぐれてお
り、抗菌剤として極めて有用であることが報告されてい
る。それにともない1−アルキルカルバペネム化合物の
有効な製造法の開発にも多くの興味がもたれている。 【0006】 【化5】 【0007】 【発明の構成】本発明者等は、1−アルキルカルバペネ
ム化合物の製造方法について検討した結果、前記一般式
(I−80)で示される化合物がその製造中間体として
有用であることを見出し本発明を完成した。 【0008】ここで、前記式における置換基について言
及しておく。R1、R2における低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、n−プロピル基等の炭素数
1〜4の低級アルキル基が挙げられ、R3における低級
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、n−プロ
ピル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基が挙げられ
る。 【0009】X'における水酸基の保護基としては、通
常用いられる保護基であれば特に限定はないが、例えば
t−ブチルオキシカルボニル基のような炭素数1〜4の
低級アルコキシカルボニル基;例えば2−ヨウ化エチル
オキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエチルオ
キシカルボニル基のような炭素数1〜3のハロゲン化ア
ルキルオキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカル
ボニル基、o−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオキシカ
ルボニル基;例えばトリメチルシリル基、t−ブチルジ
メチルシリル基のようなトリ−炭素数1〜4のアルキル
シリル基;例えばメトキシメチル基、2−メトキシエト
キシメチル基、メチルチオメチル基のような置換メチル
基;テトラヒドロピラニル基等を好適なものとして挙げ
ることができる。 【0010】R"4におけるカルボキシル基またはチオー
ルカルボキシル基の保護基としては一般的に用いられる
もので可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、
イソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素数1〜4の低級アルキル基;例えば2−ヨ
ウ化エチル、2,2,2−トリクロロエチルのような炭
素数1〜3のハロゲノ低級アルキル基;例えばメトキシ
メチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような
炭素数1〜4の低級アルコキシメチル基;例えばアセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数1〜
5の低級脂肪族アシルオキシメチル基;例えば1−メト
キシカルボニルオキシエチル、1−エトキシカルボニル
オキシエチルのような炭素数1〜4の低級アルコキシカ
ルボニルオキシエチル基;例えばアリル、2−メチルア
リル、3−メチルアリル、3−フェニルアリルのような
置換または無置換の炭素数3〜10の2−低級アルケニ
ル基;例えばベンジル、p−メトキシベンジル、2,4
−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニト
ロベンジル、p−クロロベンジルのような置換あるいは
無置換のモノアリールアルキル基;例えばジフェニルメ
チル、ジ−p−アニシルメチルのような置換あるいは無
置換のジアリールアルキル基;例えばフェニル、p−ク
ロロフェニル、2,4,5−トリクロロフェニル、p−
ニトロフェニル、o−ニトロフェニル、p−メトキシフ
ェニルのような置換あるいは無置換のアリール基;例え
ば2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピ
リミジル、2−(4,6−ジメチル)ピリミジルのよう
なヘテロアリール基;およびフタリジル基等を挙げるこ
とができる。 【0011】COZ'がカルボキシル基の活性エステル
または活性酸無水物である場合には、Z'基としては例
えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子;例えば
エトキシカルボニルオキシ、イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ、sec−ブチルオキシカルボニルオキシのよ
うな炭素数1〜5の低級アルキルオキシカルボニルオキ
シ基;例えばメタンスルホニルオキシのような炭素数1
〜4の低級アルカンスルホニルオキシ基;例えばp−ト
ルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオ
キシ基;例えばジメチルホスホリルオキシ、ジエチルホ
スホリルオキシのようなジ(炭素数1〜4の低級アルキ
ル)ホスホリルオキシ基;例えばジ(フェニル)ホスホ
リルオキシのようなジアリールホスホリルオキシ基;例
えばN−サクシイミドオキシ、N−フタルイミドオキシ
のような環状イミドオキシ基;イミダゾール、トリアゾ
ールのようなヘテロアリール基;例えば3−(2−チオ
キソ)−チアゾリジニルのようなヘテロシクロアルキル
基等を挙げることができる。またCOZ'が保護された
カルボキシル基またはチオールカルボキシル基である場
合に用いられるカルボキシル基の保護基およびチオール
カルボキシル基の保護基は前述と同様のものを好適なも
のとして挙げることができる。さらに置換アリールオキ
シ基としては好適なものとしてp−ニトロフェニルオキ
シ、o−ニトロフェニルオキシ、2,4,5−トリクロ
ロフェニルオキシ等を挙げることができ、ヘテロアリー
ルオキシ基としてはo−ピリジルオキシ、p−ピリジル
オキシ等を挙げることができる。 【0012】本発明化合物を出発原料としたカルバペネ
ム化合物の製造方法を下記反応式に従ってさらに詳しく
説明する。 【化6】[式中、R1,R2,R3,R"4,X',Y,Z'およびL
は前記と同じ意味を表わし、Bはアルカリ金属原子を示
し、R−Aはアルキル化剤あるいはアシル化剤を示
す。] 【0013】本発明の一般式(I−80)で表わされる
化合物を不活性溶媒中、塩基で処理後、化合物(VI−
2)を取り出すことなく、反応液中の活性エステルもし
くは活性酸無水物の残基または保護されたチオールカル
ボキシル基のチオール残基(Z'-)をヨードメタン、ヨ
ードプロパン、臭化アリル、臭化ベンジル、p−トルエ
ンスルホン酸メチルエステル等のアルキル化剤、p−ト
ルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド
等のアシル化剤によって捕捉した後、水酸基の活性エス
テル化剤と処理することにより、一般式(IX)で表わさ
れるカルバペネム化合物へ誘導することができる。 【0014】ここでLで示される水酸基の活性エステル
とは、例えば置換もしくは無置換アリールスルホン酸エ
ステル基(置換もしくは無置換アリールスルホニルオキ
シ基)、低級アルカンスルホン酸エステル基(低級アル
カンスルホニルオキシ基)、ハロゲノ低級アルカンスル
ホン酸エステル基(ハロゲノ低級アルカンスルホニルオ
キシ基)またはジアリールホスホリックアシッドエステ
ル基(ジアリールホスホリルオキシ基)を示すか、また
はハロゲン化水素とのエステルであるハロゲン化物原子
を示す。したがって、水酸基の活性エステル化剤とは、
化合物(VI−2)と反応して上述のような活性エステル
を生成する試剤である。さらに、置換もしくは無置換ア
リールスルホン酸エステルとしては、例えばベンゼンス
ルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル、
p−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、p−ブロモベ
ンゼンスルホン酸エステルなどを、低級アルカンスルホ
ン酸エステルとしては、例えばメタンスルホン酸エステ
ル、エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級ア
ルカンスルホン酸エステルとしては、例えばトリフルオ
ロメタンスルホン酸エステルなどを、ジアリールホスホ
リックアシッドエステルとしては、例えばジフェニルホ
スホリックアシッドエステルなどを、またハロゲン化物
としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げる
ことができる。このようなアルコールの活性エステルの
中で好適なものとしては、p−トルエンスルホン酸エス
テル、メタンスルホン酸エステル、ジフェニルホスホリ
ックアシッドエステルを挙げることができる。 【0015】また、上記水酸基の活性エステル化剤の中
には、例えば、参考例10、参考例12および参考例1
3に記載のようにそれ自身アシル化剤であるものがあ
る。これらは当然にZ'-を捕捉する役割もはたすことが
できる。このような活性エステル化剤の場合には、2当
量以上を加えることによって、Z'-を捕捉し、水酸基を
エステル化するアシル化剤および活性エステル化剤を兼
ねたものとして使用できる。 【0016】Bにおけるアルカリ金属原子としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどが例示される。 【0017】不活性溶媒としては、不活性なものであれ
ば特に限定はないが、好適なものとして例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド(HMPT)、t
−ブタノールおよびその混合溶媒等を挙げることができ
る。 【0018】本発明化合物(I−80)を処理する際の
好適な塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムアミ
ド等のアミン類の金属塩、ポタシウムt−ブトキサイド
等のアルコール類の金属塩、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等の水素化アルカリ金属類およびソジウムメチ
ルスルフィニルメチド等を挙げることができる。 【0019】塩基は反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、適当量は1.5〜3当量ということ
ができる。また反応は適宜冷却または加熱することによ
り抑制または促進することができるが、好適な反応温度
は−75℃〜50℃ということができる。 【0020】なお、反応終了後は通常の有機化学的手段
によって成績体を取り出すことができる。 【0021】本発明化合物(I−80)を不活性溶媒
中、塩基で処理して得られるエノレートの塩(VI−2)
は前記化合物(I−80)の不斉炭素(C5位)に基づ
く立体をそのまま保持しており、化合物(IX)に誘導後
も原料化合物のR3のアルキル基の立体を保持したもの
が得られ、本反応によってエピマー化することなく、カ
ルバペネム誘導体(IX)が得られる。 【0022】この場合、反応系内で生じるエノレート
(VI−2)は以下の式に示すようなキレート構造をとっ
ている可能性がある。 【化7】 【0023】水酸基の活性エステル化剤は反応が充分に
進行するだけの量が必要であり、本発明化合物(I−8
0)に対して1〜1.5当量用いて行なうことができる。
反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行なわれるが、−
40℃〜10℃の範囲が好適である。 【0024】さらに本発明化合物(I−80)からカル
バペネム化合物(VII)を直接に得ることを所望する場
合には、化合物(I−80)を先に述べた方法によって
カルバペネム誘導体(IX)に誘導後化合物(IX)をとり
出すことなく、さらにメルカプタン化合物(X) R0−SH (X) [式中、R0は前述と同じ意味を有する。]および塩基
を加えて処理することにより一般式(VII)で表わされ
るカルバペネム化合物へ導くことができる。これを次の
反応式に示す。 【0025】 【化8】[式中、R1,R2,R3,R"4,R0,R−A,B,
X',YおよびZ'は前述と同じ意味を有する。] 【0026】この場合メルカプタン化合物(X)との処
理において、加えられる塩基は最初の処理(閉環反応)
に用いられるものと同一でも異なっていてもよく、また
さらに別の不活性溶媒を加えることにより反応を促進す
ることもできる。 【0027】この場合の塩基としては、前述した化合物
(VI−2)に変換する際に用いられるものの他に、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメ
チルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]−ウンデシ−7−エン(DBU)、1,5−ジ
アザビシクロ[4.3.0]−ノン−5−エン(DB
N)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
(DABCO)等の有機塩基を挙げることができる。ま
たさらに反応促進のために添加される不活性溶媒として
は、好適にはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。 【0028】メルカプタン化合物(X)とともに加えら
れる塩基は反応が充分進行するだけの量が必要であり、
メルカプタン(X)に対して通常1〜1.5当量を用いて
行なうことができる。メルカプタン(X)は反応が充分
進行するだけの量が必要であり、大過剰量を用いること
ができるが化合物(I−80)に対して1〜2当量を用
いて行なうことができる。なお、メルカプタン化合物
(X)および塩基は、上述のように各々を個別に加える
か、またはこれに代えてメルカプタン化合物(X)と塩
基との塩を加えてもよい。 【0029】なお、一般式(IX)で表わされるカルバペ
ネム誘導体を単離した場合には、該誘導体とメルカプタ
ン化合物(X)とを上述の方法と同様にして反応させる
ことにより、一般式(VII)で表わされるカルバペネム
化合物を製造することができる。 【0030】以上のようにして、本発明のβ−ラクタム
化合物(I−80)から一般式(IX)で表わされるカル
バペネム誘導体、または必要に応じて一般式(VII)で
表わされるカルバペネム化合物を製造することができ
る。 【0031】このようにして得られるカルバペネム化合
物(VII)は、以下のようにして容易にカルバペネム化
合物(VIII) 【化9】 [式中、R1,R2,R3およびR0は前述と同じ意味を有
し、X0は水素原子または水酸基を示す。]へ導くこと
ができる。 【0032】(イ)前記一般式(VII)においてYが酸
素原子である場合には、該化合物、すなわち一般式(VI
I') 【化10】 [式中、R1,R2,R3,R0およびX'は前述と同じ意
味を有し、R'4はカルボキシル基の保護基を示す。]で
表わされる化合物から、水酸基の保護基の除去反応、カ
ルボキシル基の保護基の除去反応あるいはアミノ基の保
護基の除去反応を適宜組合せて行なうことにより、抗菌
活性を有する一般式(VIII)で表わされるカルバペネム
化合物を得ることができる。 【0033】保護基の除去はその種類により異なるが一
般に知られている方法によって除去される。例えば前記
一般式(VII')において、水酸基の保護基および窒素原
子の保護基がハロゲノアルコキシカルボニル基、アラル
キルオキシカルボニル基である化合物、カルボキシル基
の保護基がハロゲノアルキル基、アラルキル基またはベ
ンズヒドリル基である化合物は適当な還元反応に付する
ことによって保護基を除去することができる。 【0034】そのような還元反応としては保護基がハロ
ゲノアルコキシカルボニル基やハロゲノアルキル基であ
る場合には、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール等
の有機溶媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基がア
ラルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒ
ドリル基である場合には白金あるいはパラジウム−炭素
のような触媒を用いる接触還元反応が好適である。 【0035】この接触還元反応で使用される溶媒として
は、メタノール、エタノールのような低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類もしくは酢酸、またはこれらの有機溶媒と水あるいは
リン酸、モルホリノプロパンスルホン酸等の緩衝液との
混合溶剤が好適である。反応温度は0℃〜100℃の範
囲で行なわれるが、0℃〜40℃の範囲が好適である。
また水素圧は常圧あるいは加圧下で行なうことができ
る。また、保護基がo−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基またはo−ニトロベンジル基である場合には、光反
応によっても保護基を除去することができる。 【0036】(ロ)前記一般式(VII)においてYが硫
黄原子である場合には、該化合物(VII")から次のよう
にしてカルバペネム化合物(VIII)を製造することがで
きる。 【化11】[式中、R1,R2,R3,R'4,R0,X'およびX0は前
述と同じ意味を有し、R0 4はチオールカルボキシル基の
保護基を示す。] 【0037】すなわち、化合物(VII")からは必要に応
じて前述のごとく各種の保護基の除去反応に付し、チオ
エステル基については公知の各種の態様による加水分解
によって一般式(VIII)で表わされるカルバペネム化合
物へ誘導できるが、例えばトリフルオロ酢酸銀等の銀塩
の存在下アルコール類と処理することにより化合物(VI
I')に変換後、前述(イ)と同様の処理により、カルバ
ペネム化合物(VIII)を得ることもできる。さらに、シ
ラノール等のシリル化合物との処理によっても直接カル
バペネム(VIII)を得ることができる。 【0038】カルバペネム化合物(VII')および(VI
I")における3位置換基SR0のR0はこれまで知られて
いるカルバペネム化合物に用いられているものであれば
いずれでもかまわないが、例えば以下のような例を挙げ
ることができる。すなわち、置換および無置換の、炭素
数1〜10のアルキル基もしくはアルケニル基;環中に
3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アルキ
ルシクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基;フ
ェニル等のアリール基、アリール部がフェニルであり、
アルキルが炭素数1〜6個のアリールアルキル基;ヘテ
ロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基;なお、上述の基はアミノ基、モノ、ジ−
およびトリアルキルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコ
キシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、フェニルチオ
等のアリールチオ基、スルファモイル基、アミジン基、
グアニジノ基、ニトロ基、クロロ、ブロモ、フルオロ等
のハロゲノ基、シアノ基、およびカルボキシル基からな
る群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していて
もよく;上述のヘテロ環部分のヘテロ原子は1〜4個の
酸素、窒素又は硫黄原子からなる群から選ばれ;上述の
置換基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有する。 【0039】必ずしも以下に示したものに限定されるも
のではないが、本発明化合物を用いた1β−メチルカル
バペネム化合物の製造法を例にあげて以下に示す。 【化12】[式中、R"4,Y,Z',B,R−A,LおよびR0は前
述と同じ意味を有し、R'10は水酸基の保護基を示
す。] 【0040】一般式(I−8*)で表わされるβ−ラク
タム化合物を以下の順序、 1)不活性溶媒中、塩基で処理する; 2)Z'-をアルキル化剤あるいはアシル化剤で捕捉す
る; 3)水酸基の活性エステル化剤で処理する; さらに必要に応じて 4)メルカプタン誘導体(X) R0−SH (X) [式中、R0は前述と同じ意味を有する。]と塩基の存
在下で反応させるか、あるいはメルカプタン誘導体
(X)の塩基との塩を反応させる; で順次同一容器内で反応させることによって一般式(IX
*)あるいは(VII*)で表わされるカルバペネム化合物
を製造することができる。 【0041】上記1),2),3)の反応を同一容器内で
行なわず、化合物(I−8*)を1)で示される反応に
付した後、反応後処理を行なって得られる一般式(V
I*) 【化13】 [式中、R"4,R'10およびYは前述と同じ意味を有す
る。]で示される化合物は各種の条件で、例えば塩基存
在下での反応後処理、高濃度溶液での保存、アセトニト
リル等の極性溶媒を用いた溶液中での存在によって、1
位のβ−メチル基のエピマー化が進行しやすい。このこ
とから一般式(VI*)で表わされる化合物を取り出した
後、化合物(VI*)より一般式(IX*)で表わされる化合
物を立体選択的に大量に製造する場合には問題があると
考えられる。これに対して、反応系内で化合物(VI*
ではなく化合物(VI−2*)のまま、化合物(IX*)に誘
導する方法は、1位β−メチル基のエピマー化を起こす
ことなくカルバペネム化合物(IX*)あるいは(VII*
へ導くことができるので有利である。 【0042】本発明の一般式(I−80)で表わされる
化合物は、例えば次のようにして製造することができ
る。 【0043】[A] 【化14】 [式中、R1,R2、R3およびR4'は前記と同じ意味を
有し、Xは水素原子、水酸基または保護された水酸基を
示し、Y'は酸素原子または硫黄原子を示し、R5'はカ
ルボキシル基の保護基またはチオールカルボキシル基の
保護基を示す。Mは水酸基の活性エステルを示す。] 【0044】一般式(II)で表わされる化合物と一般式
(III)で表わされる酢酸誘導体とを不活性溶媒中、塩
基の存在下で反応させることによって一般式(I−1)
で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。 【0045】本反応においては必要に応じて相間移動触
媒(Phase transfer catalyst)を用いることができ
る。 【0046】本N−アルキル化反応に用いられる不活性
溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチ
ルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミド(HMPT)、t−ブタノ
ール、水等の単一または混合溶媒を好適なものとして挙
げることができる。また好適な塩基としては、1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデシ−7−エン
(DBU)等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等の水素化アルカリ金属類、ソジウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド等のアミン類の金属塩、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、カリウムt−ブトキシド等の各種の塩基を挙げるこ
とができる。 【0047】さらにまた、相間移動触媒としては、例え
ばベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラ
−n−ブチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルア
ンモニウムブロマイド等を必要に応じて用いることがで
きる。 【0048】塩基の量および相間移動触媒を用いる場合
のその触媒の量は、反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、また反応は適宜冷却または加熱す
ることにより抑制または促進することができる。 【0049】なお水酸基の活性エステルであるMとして
好適なものとしては、例えばメシレート、トシレート等
のスルホニルエステル、塩素原子、臭素原子、沃素原子
等のハロゲン原子等を挙げることができる。 【0050】[B−1]前記一般式(I−1)において
Y'が硫黄原子である場合には、該化合物を選択的加水
分解反応に付すことにより一般式(I−2) 【化15】 [式中、R1,R2,R3,R'4およびXは前述と同じ意
味を示す。]で表わされるβ−ラクタム化合物を得るこ
とができる。 【0051】選択的加水分解反応は通常の方法、例えば
塩基性条件下での加水分解法に従って実施することがで
きる。 【0052】[B−2]前記一般式(I−1)において
Y'が酸素原子である場合には、該化合物の保護基R'4
およびR'5の一方または両者を除去することにより一般
式(I−3) 【化16】 [式中、R1,R2,R3およびXは前述と同じ意味を示
し、R"5およびR4は独立して水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示す。ただし、R"5およびR4の少な
くとも一方は水素原子である。]で表わされる化合物と
し、 【0053】さらに (イ)一般式(I−3)においてR"5およびR4がいず
れも水素原子である場合には該化合物に保護基R'4を導
入するか、または (ロ)一般式(I−3)においてR"5が保護基であり、
4が水素原子である場合には、該化合物に新たな保護
基R'4を導入したのちR"5で表わされる保護基を選択的
に除去する、ことにより前記一般式(I−2)で表わさ
れるβ−ラクタム化合物を得ることができる。 【0054】保護基R'4および/またはR'5の除去方法
は保護基の種類によって異なるが、それ自体公知の一般
的手法、例えば加水分解、接触還元法、酸または塩基等
による処理あるいは還元的手法等により実施することが
できる。R'4またはR'5の一方を選択的に除去する場合
には、そのような選択的反応が可能となるようにあらか
じめR'4とR'5の組み合わせを選んでおけばよい。 【0055】上記(イ)の方法における保護基R'4の導
入および(ロ)の方法における保護基R'4の導入、保護
基R"5の除去はいずれも通常の一般的方法に従って実施
することができる。 【0056】[C]さらに前記一般式(I−2)で表わ
される化合物を各種の公知の方法でカルボン酸誘導体の
活性エステル、活性酸無水物、チオールエステル、アリ
ールエステルまたはヘテロアリールエステルとすること
により一般式(I−4) 【化17】 [式中、R1,R2,R3,R'4,X'およびCOZ'は前
述と同じ意味を示す。]で表わされるβ−ラクタム化合
物を製造することができる。 【0057】本反応は例えば次のようにして実施するこ
とができる。 (イ)例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル等のハ
ロゲン化剤をそのままあるいは塩基の存在下で反応させ
て酸ハライドを製造することができる。 (ロ)例えばクロルギ酸エチル等のクロロホーメートエ
ステルを塩基の存在下で用いて混合酸無水物を製造する
ことができる。 (ハ)N,N'−カルボニルジイミダゾールで処理する
ことによりアシルイミダゾール誘導体を製造することが
できる。 (ニ)チアゾリジン−2−チオンをジシクロヘキシルカ
ルボジイミド(DCC)等の脱水剤の存在下で反応させ
てアシルチアゾリジン−2−チオン誘導体を製造するこ
とができる。 (ホ)置換あるいは無置換のチオフェノール、4,6−
ジメチル−2−メルカプトピリミジン、2−メルカプト
ピリジン等を、DCC等の脱水剤を用いて縮合させる
か、前述の酸ハライド、混合酸無水物あるいはアシルイ
ミダゾール誘導体等の活性エステルと反応させる等、通
常のメルカプタンのアシル化反応に付すことによりチオ
ールエステルを製造することができる。 (ヘ)N−ヒドロキシサクシイミド、N−ヒドロキシフ
タルイミド、置換あるいは無置換のフェノール類、2−
ピリドン類と、前述のチオールエステルを製造する場合
と同様の処理に付すことにより活性エステルを製造する
ことができる。 【0058】[D] 【化18】[式中、R1,R2,R3,R'5,XおよびY'は前記と同
じ意味を示し、R0 4はチオールカルボキシル基の保護基
を示す。] 【0059】前記一般式(I−1)で表わされる化合物
の保護基R'4を選択的に除去して得られる一般式(I−
5)で表わされるカルボン酸誘導体と一般式 HSR0 4 [式中、R0 4は前記と同じ意味を示す。]で表わされる
化合物を反応せしめることにより一般式(I−6)で表
わされるβ−ラクタム化合物を製造することができる。
本反応は通常のメルカプタン基のアシル化方法に従って
実施することができる。 【0060】[E]さらに一般式(I−7) 【化19】 [式中、R1,R2,R3,R0 4,XおよびZ'は前述と同
じ意味を示す。]で表わされるβ−ラクタム化合物は、
前述の[B],[C]で説明した方法に従って、前記一
般式(I−6)で表わされる化合物から製造することが
できる。 【0061】[F] 【化20】[式中、R1,R2,R3,R'4,X'およびMは前記と同
じ意味を示す。] 【0062】一般式(IV)で表わされるアルコール誘導
体と一般式(III)で表わされる酢酸誘導体とを不活性
溶媒中、塩基の存在下で反応させることによって一般式
(V)で表わされるβ−ラクタム化合物を得た後、この
化合物(V)を酸化剤で処理することにより一般式(I
−20)で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることが
できる。本N−アルキル化反応は前の[A]で述べた方
法と同様の態様によって行なうことができる。さらにそ
れに続く酸化反応は、一般に一級アルコールをカルボン
酸に導く際に用いられる各種の酸化反応の態様が可能で
あり、種々の酸化剤の使用が可能であるが、例えば酸化
クロム(VI)−硫酸、酸化クロム−ピリジン等を挙げる
ことができる。 【0063】以上のようにして一般式(I) 【化21】 [式中、R1,R2,R3,R4およびYは前記と同じ意味
を示し、COZはカルボキシル基、カルボキシル基の活
性エステル、カルボキシル基の活性酸無水物、カルボキ
シル基の保護基で保護されたカルボキシル基、またはチ
オールカルボキシル基の保護基で保護されたチオールカ
ルボキシル基を示す。]で表わされるβ−ラクタム化合
物を製造することができる。 【0064】前記一般式(I−4)または(I−7)で
表わされるβ−ラクタム化合物において、Xが水酸基で
ある場合にはさらに該化合物の水酸基を通常の方法によ
り保護することにより一般式(I−8) 【化22】 [式中、R1,R2,R3,R"4,X',YおよびZ'は前
記と同じ意味を示す。]で表わされるβ−ラクタム化合
物、すなわち前記一般式(I−80)においてR3の立体
配置が特定されていない化合物を製造することができ
る。 【0065】なお、前記一般式(VII)で表わされる化
合物は、以下の方法によって製造することもできる。 【化23】[式中、R1,R2,R3,R"4,X',YおよびZ'は前
記と同じ意味を示す。] 【0066】β−ラクタム化合物(I−80)を不活性
溶媒中塩基で処理することによって、一般式(VI)で表
わされる化合物を得ることができる。本反応では、原料
となる本発明化合物(I−80)の4位のβ−ラクタム
環と結合する不斉炭素(C5位)に基づく立体を保持し
た生成物(VI)を主成績体として得ることができる。本
反応は、化合物(I−80)を閉環して化合物(VI−
2)とする前記の方法と同様の条件で反応させ、反応終
了後は通常の有機化学的手段によって成績体を取り出す
ことにより実施することができる。 【0067】しかしながら例えば一般式(VI−1) 【化24】 で表わされる化合物の1位のアルキル基は塩基での処理
あるいは濃縮等の後処理時にエピマー化する可能性があ
り、その取り扱いには注意を要する。 【0068】次いで、一般式(VI)で表わされる化合物
を、特開昭57-123182号公報等に記載の方法、あるいは
その類似の方法で前記カルバペネム化合物(VII)へ誘
導することができる。 【0069】なお、前記原料化合物(II)は特開昭57-1
23182号公報等に記載の公知の方法に準じて製造する
か、または、Yが硫黄原子である原料化合物を所望する
場合には、さらに、前述の一般式(I−6)で表わされ
る化合物の製法と同様に、通常の方法に従って−SR4
基を導入することにより製造することができる。 【0070】また、原料化合物(IV)は特開昭55-89285
号公報に記載の公知の方法に準じて製造することができ
るが、例えば以下に示す方法によっても製造することが
できる。 【化25】[式中、R1,R2,X0およびX'は前記と同じ意味を有
し、R'は窒素原子の保護基、A'はハロゲン原子、Pは
水酸基の保護基を示す。] 【0071】A工程:一般式で示される化合物は通
常、カルボン酸よりエステルを得る各種の公知の方法に
よって、例えば塩基の存在下で、特開昭58-96060号公報
に記載の方法で得られるカルボン酸を各種のアルキル
ハライドと反応させるか、低級アルコールとの脱水反応
によって得ることができる。 【0072】B工程:一般式で示される化合物は化合
をメチルマグネシウムハライド、あるいはメチルリ
チウム等の有機金属化合物と不活性溶媒中で反応させ、
0が水酸基である場合には一般的に用いられる水酸基
の保護反応に付して得ることができる。 【0073】C工程:一般式で示される化合物は、化
合物を塩基の存在下あるいは非存在下に塩化チオニ
ル、塩化トシル等の脱水試剤によって行なわれる脱水反
応に付すことにより得ることができる。 【0074】D工程:一般式で示される化合物は、化
合物を不活性溶媒中、アリルメチル基をハロゲン化す
る際に用いられる各種のハロゲン化剤、例えば分子状ハ
ロゲン、N−ハロゲノサクシイミド等と反応させること
により得ることができる。 【0075】E工程:一般式で示される化合物は化合
を銅、銀等の重金属の低原子価イオン塩の存在下に
加水分解することにより得ることができる。 【0076】F工程:一般式で示される化合物は化合
を一般的な水酸基の保護反応に付すことにより得る
ことができる。 【0077】G工程:一般式で示される化合物は化合
を、例えば接触還元のような水素添加に付すことに
より得ることができる。 【0078】H工程:一般式(IVa)で示される化合物
は化合物を水酸基の保護基Pそしてアミノ基の保護基
R'の除去反応を同時あるいは順次実施することにより
得ることができる。 【0079】前記一般式(I)で示される化合物の3
位、4位の炭素原子、4位の置換基内のβ−ラクタム環
と結合する炭素原子あるいは、例えばR1=メチル、R2
=水素原子、X=水酸基の場合の如く、R1,R2,Xが
各々異なる場合の3位の置換基内のβ−ラクタム環と結
合する炭素原子はいずれも不斉炭素である。従って一般
式(I)で示される化合物には不斉炭素に基く光学異性
体および立体異性体が存在し、これらの異性体がすべて
単一の式で示されているが、これによって本発明の記載
の範囲は限定されるものではない。しかしながら、好適
には、4位の炭素原子がチエナマイシンと同配位である
下式配位の化合物を挙げることができる。 【0080】 【化26】 【0081】 【実施例】次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに
具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって
なんら限定されるものではない。なお、略号の意味は次
のとおりである。 TBDMS:t−ブチルジメチルシリル基 Me :メチル基 Ph :フェニル基 Z :ベンジルオキシカルボニル基 t−Bu :t−ブチル基 PNB :p−ニトロベンジル基 PMB :p−メトキシベンジル基 Im :1−イミダゾリル基 Bt :1−ベンゾトリアゾリル基 Ac :アセチル基 PNZ :p−ニトロベンジルオキシカルボニル基 DAM :ジ−(p−アニシル)メチル基 【0082】実施例1−1 【化27】 【0083】4−カルボキシ−3−(1−ヒドロキシエ
チル)−1−ジ−(p−アニシル)メチル−2−アゼチ
ジノン34gをメタノール310mlに溶かし、次に濃
硫酸2.9gを加え、65℃で3時間撹拌した後、40℃
まで冷却して8%水酸化ナトリウム水溶液15mlで中
和した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を1,2−ジクロ
ロエタン105mlに溶かし、水洗し、水層を再び1,
2−ジクロロエタン105mlで抽出し、有機層を合わ
せ、水洗した。芒硝乾燥後溶媒留去し4−メトキシカル
ボニル−3−(1−ヒドロキシエチル)−1−ジ−(p
−アニシル)メチル−2−アゼチジノンを得た。 【0084】実施例1−2 【化28】【0085】4−メトキシカルボニル−3−(1−ヒド
ロキシエチル)−1−ジ−(p−アニシル)メチル−2
−アゼチジノン32.5gを乾燥テトラヒドロフラン310
mlに溶かし、氷冷した。窒素気流下1M−メチルマグ
ネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液370gを
5℃以下で滴下し、1時間撹拌後、20%塩酸水350
mlを20〜25℃で滴下し、そのまま1時間撹拌し
た。次に酢酸エチル110mlを加えて抽出した。水層
を酢酸エチル110mlで再抽出し、有機層を合わせ、
飽和食塩水、飽和重曹水、水の順で洗浄し、芒硝乾燥し
た。溶媒を留去し、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル
エチル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1−ジ−
(p−アニシル)メチル−2−アゼチジノンを得た。 融点:154〜156℃。 【0086】実施例1−3 【化29】 【0087】4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−1−ジ−(p−
アニシル)メチル−2−アゼチジノン26gを乾燥塩化
メチレン200mlに溶かし、次にN−ジメチルアミノ
ピリジン16gを加え、氷冷した。窒素気流下にベンジ
ルクロロホーメート20gを1時間で滴下し、そのまま
2時間撹拌し、続いて室温で10時間撹拌した後、氷冷
し、5%塩酸水100mlを加え、30分間撹拌し分液
した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄
し、芒硝乾燥し、溶媒留去し、4−(1−ヒドロキシ−
1−メチルエチル)−3−(1−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−1−ジ−(p−アニシル)メチル
−2−アゼチジノンを得た。 【0088】IRneat(cm-1):3450,1750,1615,151
5,1250,1180,1030; NMR(CDCl3):δ 1.13(6H,s),1.38(3H,d,J=6.0Hz),
3.70(3H,s),3.75(3H,s),5.10(2H,s),5.55(1H,br.
s),7.29(5H,s)。 【0089】実施例1−4 【化30】 【0090】4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)−3−(1−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−1−ジ−(p−アニシル)メチル−2−アゼチジ
ノン30gをトルエン350mlに溶かし、ピリジン1
0mlを加え、次に塩化チオニル9.0gを20〜30℃
で滴下後、そのまま5時間撹拌した。水100mlを加
えて分液、有機層を水洗し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残
渣をシクロヘキサン−酢酸エチルから結晶化して4−
(1−メチルエテニル)−3−(1−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)−1−ジ−(p−アニシル)メ
チル−2−アゼチジノンを得た。 融点:117〜118℃。 【0091】実施例1−5 【化31】【0092】4−(1−メチルエテニル)−3−(1−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−1−ジ−
(p−アニシル)メチル−2−アゼチジノン(200
g,0.388M)を酢酸エチル3リットルに溶かし、室温
で塩素−四塩化炭素溶液(3.85%,870g)を15分
で滴下し、その後1時間撹拌した。次に水1リットル、
10%チオ硫酸ナトリウム水溶液50mlを加えて撹拌
後、有機層を分取し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄後、芒硝乾燥し溶媒留去により4−(1−クロロメチ
ルエテニル)−3−(1−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−1−ジ−(p−アニシル)メチル−2−
アゼチジノンを得た。 融点:84〜85℃。 【0093】実施例1−6 【化32】 【0094】4−(1−クロロメチルエテニル)−3−
(1−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−1−
ジ−(p−アニシル)メチル−2−アゼチジノン20g
をジメチルスルホキシド160mlに溶かし、撹拌しな
がら水40mlを加え、次いで酸化第一銅6.76g、p−
トルエンスルホン酸1水塩7.6gを加え、50〜55℃
で2時間撹拌した。室温まで冷却して1%リン酸水溶液
90mlを加え、酢酸エチル200mlで希釈し、不溶
物をセライト上でろ去した。不溶物を酢酸エチル20m
lで3回洗浄し、ろ洗液を分液した。水層を酢酸エチル
200mlで抽出し先の有機層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄した後芒硝乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をトルエン
−n−ヘキサン(1:1)より再結晶し4−(1−ヒド
ロキシメチルエテニル)−3−(1−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)−1−ジ−(p−アニシル)メ
チル−2−アゼチジノンを得た。 融点:118〜120℃。 【0095】実施例1−7 【化33】 【0096】4−(1−ヒドロキシメチルエテニル)−
3−(1−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−
1−ジ−(p−アニシル)メチル−2−アゼチジノン2
0gをN,N−ジメチルホルムアミド45mlに溶か
し、イミダゾール5.6g、次にt−ブチルジメチルクロ
ルシラン6.77gを室温で加えた後そのまま2時間撹拌し
た。冷水200ml、次に酢酸エチル150mlを加え
て分液した。水層を酢酸エチル150mlで抽出し、先
の有機層と合わせ、5%塩酸水80mlで2回、次に5
%食塩水80mlで3回それぞれ洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し、残渣をイソプロピルアルコールより再
結晶して4−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシメ
チルエテニル)−3−(1−ベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)−1−ジ−(p−アニシル)メチル−2
−アゼチジノンを得た。 融点:90〜92℃。 【0097】実施例1−8 【化34】【0098】4−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シメチルエテニル)−3−(1−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−1−ジ−(p−アニシル)メチル
−2−アゼチジノン20gをアセトニトリル200ml
に溶かし、窒素気流下5%白金炭素触媒4.0gおよび水
4mlを加え、室温で水素置換後、10℃で水素添加を
行なった。触媒ろ去し、ろ過物を酢酸エチルで洗浄後、
ろ先液を濃縮して、4−(1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチルエチル)−3−(1−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)−1−ジ−(p−アニシル)メ
チル−2−アゼチジノンを得た。本品は液体クロマトグ
ラフィー[Lichrosorb(登録商標)RP−18,アセト
ニトリル−水(85:15)、流速1ml/分]および
NMR測定から、4−(1−(R)−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチルエチル)体と対応する(S)体の
混合物であり、その比はR/S=7.7であった。この混
合物については酢酸エチル−n−ヘキサン(1:10)
の混合溶媒から結晶化して4−(1−(R)−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチルエチル)−3−(1−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル)−1−ジ−(p
−アニシル)メチル−2−アゼチジノンのみを得ること
ができる。 【0099】融点:78〜81℃; NMR(CDCl3):δ 0.01(6H,s),0.87(9H,s),1.40(3H,
d,J=6.0Hz),3.31(1H,dd,J=2.2と7.0Hz),3.44(2H,d,J=
5.3Hz),3.73(3H,s),3.76(3H,s),5.07(1H,m),5.17(2
H,s),7.38(5H,s)。 【0100】実施例1−9 【化35】 【0101】4−(1−(R)−t−ブチルジメチルシ
リルオキシメチルエチル)−3−(1−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル)−1−ジ−(p−アニシル)
メチル−2−アゼチジノン20gを塩化メチレン200
mlに溶かし、1,3−ジメトキシベンゼン7.8gを加
え、次いで10〜20℃で三フッ化ホウ素エーテレート
23gを滴下後、室温で3時間撹拌後、45℃まで加熱
し、3〜5時間還流した。10〜15℃まで冷却後、5
%食塩水200mlで2回洗浄し、次に2.5%重曹水2
00ml、再び5%食塩水200mlで洗浄し、芒硝乾
燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、4−(1−(R)−ヒドロキシメチルエチ
ル)−3−(1−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−2−アゼチジノンを得た。 【0102】IRneat(cm-1):3350,1750,1740,145
5,1382,1260,1030; NMR(CDCl3):δ 0.95(3H,d,J=7.0Hz),1.48(3H,d,J=
6.5Hz),3.14(1H,dd,J=2.0と9.0Hz),3.55(1H,d,J=2.0H
z),5.15(2H,s),6.05(1H,br.s),7.37(5H,s)。 【0103】実施例1−10 【化36】 【0104】三酸化クロム2.78g、98%硫酸4.4gお
よび水8.1mlから調製したジョーンズ試薬を4−(1
−(R)−ヒドロキシメチルエチル)−3−(1−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−2−アゼチジノ
ン6.1gのアセトン(60ml)溶液に10〜20℃で
滴下し、そのまま1時間撹拌した。次にイソプロピルア
ルコール0.5mlを加え、15分間撹拌後、水135m
l、酢酸エチル122mlを加えて分液、水層を酢酸エ
チル61mlで再抽出し、油層を合わせ5%食塩水10
0mlで2回洗浄した。次に、5%重曹水61mlを加
えて分液し、油層を再び5%重曹水で再抽出した。水層
を塩化メチレン60mlで洗浄し、氷冷下10%塩酸水
20mlを加えて酸性とし、塩化メチレン60mlで2
回抽出し、10%食塩水で洗浄後芒硝乾燥した。溶媒を
留去し、4−(1−(R)−カルボキシエチル)−3−
(1−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−2−
アゼチジノンを得た。 【0105】IRneat(cm-1):3270,1740,1460,138
5,1270,750; NMR(CDCl3):δ 1.19(3H,d,J=7.0Hz),1.40(3H,d,J=
6.2Hz),2.67(1H,m),3.22(1H,br.d,J=7.5Hz),3.84(1
H,br.d,J=5.5Hz),5.14(2H,s),6.57(1H,br.s),7.35(5
H,s),7.63(1H,br.s)。 【0106】実施例1−11 【化37】 【0107】4−(1−(R)−カルボキシエチル)−3
−(1−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−2
−アゼチジノン(51.69g)をアセトン510mlに溶
かし、無水炭酸カリウム(89g)、臭化ベンジル30.3
gを加え、60℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温ま
で冷却し不溶物をろ別し、ろ液および洗液を合わせ、溶
媒留去し、油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、(3S,4S)−3−[(1R)−1−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル]−4−[(1R)−
1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−2−アゼチジ
ノンを得た。 【0108】IRneat(cm-1):1760(sh),1735,1450,
1380,1260,1155; NMR(CDCl3):δ 1.22(3H,d,J=6.9Hz),1.39(3H,d,J=
6.3Hz),2.71(1H,quintet,J=6.9Hz),3.19(1H,dd,J=2.0
と7.9Hz),3.83(1H,dd,J=2.0と6.3Hz),5.92(1H,s)。 【0109】実施例1−12 【化38】 【0110】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−2−ア
ゼチジノン(71.94g)を乾燥N,N−ジメチルホルム
アミド700mlに溶かし、氷冷下ブロム酢酸t−ブチ
ルエステル(68.25g)を加え、さらに水素化ナトリウ
ム(50%油性)(9.24g)を加えて、1時間撹拌し
た。反応液に10%塩化アンモニウム水溶液500ml
を加え、30分撹拌した後、トルエン(2リットル)で
抽出し、有機層を、食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒
留去し、油状残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、(3S,4S)−3−[(1R)−1
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル]−4−
[(1R)−1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−
1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン
を得た。 【0111】IRneat(cm-1):1765(sh),1740,1455,
1370,1268,1160; NMR(CDCl3):δ 1.18(3H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,d,J=
6.3Hz),1.45(9H,s),2.86(1H,m),3.26(1H,dd,J=2.0と
9.0Hz),3.55(1H,d,J=18.0Hz),4.04(1H,dd,J=2.0と4.6
Hz),4.10(1H,d,J=18.0Hz)。 【0112】実施例2−1 【化39】【0113】(a)4−[(1R)−1−ヒドロキシメ
チルエチル]−3−[(1R)−1−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル]−2−アゼチジノン30.7g、炭
酸カリウム27.6g、ブロモ酢酸t−ブチル33.0gにアセ
トン300mlを加え、17時間加熱還流撹拌した。反
応液を室温に戻し、不溶物をろ別した。 【0114】(b)ろ液に水15mlを加えた後、氷冷
し、別に水49.2g、三酸化クロム16.92g、濃硫酸26.52
g、を用いて調整したジョーンズ試薬を15分間かけて
滴下した。氷冷下、60分間撹拌した後、酢酸エチル1
リットルと水300mlを加え分液した。酢酸エチル層
を食塩水300mlで4回洗った後、硫酸マグネシウム
50gを入れて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製し、(3S,4S)−
3−[(1R)−1−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル]−4−[(1R)−1−カルボキシエチル]−
1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン
23.73g(収率54.5%)を得た。 【0115】IRneat(cm-1):1735,1450,1365,125
0,1150,1040; NMR(CDCl3):δ 1.19(3H,d,J=6.9Hz),1.46(9H,s),
3.26(1H,dd,J=2.3と8.6Hz),4.06(1H,dd,J=2.3と4.0H
z),7.36(5H,s)。 【0116】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−ヒドロキシメチルエチル]−1−t−ブトキ
シカルボニルメチル−2−アゼチジノンIRneat(c
m-1):1735,1360,1250,1150,1030,955。 【0117】実施例2−2 【化40】 【0118】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン23.75gをアセトニト
リル237mlに溶かし氷冷下N,N’−カルボニルジ
イミダゾール10.55gを加えた。氷冷下30分間撹拌し
た後チオフェノール7.21gを加え、さらにトリエチルア
ミン6.62gを加えた。氷冷下2.5時間撹拌した後酢酸エ
チル500ml、1N塩酸200mlを加え分液した。
水層を酢酸エチル200mlで2回分液した後酢酸エチ
ル層を合わせて食塩水300mlで3回分液した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
(3S,4S)−3−[(1R)−1−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル]−4−[(1R)−1−フェ
ニルチオカルボニルエチル]−1−t−ブトキシカルボ
ニルメチル−2−アゼチジノン19.46g(収率67.64%)
を得た。 【0119】IRneat(cm-1):1760,1735,1700,144
0,1365,1255,1150,1045,950,740; NMR(CDCl3):δ 1.25(3H,d,J=6.9Hz),1.44(9H,s),
1.47(3H,d,J=6.2Hz),4.12(1H,m),4.13(1H,dd,J=2.6と
4.5Hz),7.36(10H,m)。 【0120】実施例3−1 【化41】 【0121】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−2−ア
ゼチジノン755mgを塩化メチレン10mlに溶か
し、α−ブロモ酢酸t−ブチル1.88g、50%水酸化ナ
トリウム水溶液620mg、塩化トリエチルベンジルア
ンモニウム221mgを順次加え、室温で2時間撹拌し
た。水とジエチルエーテルを加えて分液し、水層をジエ
チルエーテルでさらに2回抽出し、先の有機層と合わ
せ、水で2回、次に食塩水で3回洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、原料回収とともに(3S,4S)−3−
[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]−4−[(1R)−1−ベンジルオキシカルボニル
エチル]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−ア
ゼチジノンを得た。 【0122】IRneat(cm-1):1755,1730,1450,140
0,1380,1360,1242,1220,1150,830,765,740,68
5; NMR(CDCl3):δ 0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.85(9H,
s),1.23(3H,d,J=6.3Hz),1.24(3H,d,J=6.9Hz),1.44(9
H,s),2.90(1H,qd,J=3.6と6.9Hz),2.99(1H,dd,J=2.0と
6.6Hz),3.83(2H,m),5.10(2H,s),7.35(5H,s)。 【0123】実施例3−2 【化42】 【0124】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−1−t
−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン0.45g
を99.5%エタノール6mlに溶かし、10%パラジウム
−カーボン90mgを加え、常温常圧で水素添加した。
触媒をろ別後、ろ液および洗液を合わせ、溶媒を留去し
て(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−カ
ルボキシエチル]−1−t−ブトキシカルボニルメチル
−2−アゼチジノンを得た。 【0125】IRneat(cm-1):1760,1740,1730,145
5,1360,1245,1224,1150,830,770,745; NMR(CDCl3):δ 0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.87(9H,
s),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=7.3Hz),1.48(9
H,s),2.94(1H,qd,J=7.0と3.0Hz),3.04(1H,dd,J=2.8と
5.5Hz),3.98(2H,m),4.00(1H,m),4.21(1H,m)。 【0126】実施例3−3−(1) 【化43】 【0127】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン1.29g、N,N’−カ
ルボニルジイミダゾール604mgの乾燥アセトニトリ
ル25ml溶液を室温で1時間撹拌した。これにチオフ
ェノール410mgの乾燥アセトニトリル6ml溶液、
次いでトリエチルアミン377mgの乾燥アセトニトリ
ル6ml溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗浄した。水層をさら
に酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で
2回洗浄したのち芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して(3
S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチル
シリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−フェニル
チオカルボニルエチル]−1−t−ブトキシカルボニル
メチル−2−アゼチジノンを得た。IRneat(cm-1):17
60,1740,1705,1367,1250,1227,835,770,740。 【0128】実施例3−3−(2) 【化44】 【0129】チオフェノールをp−クロロチオフェノー
ルに変え実施例3−3−(1)と同様の方法に従い、
(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−p−
クロロフェニルチオカルボニルエチル]−1−t−ブト
キシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0130】IRneat(cm-1):1760,1740,1705,148
0,1365,1260,1230,1155,1095,838,775; NMR(CDCl3):δ 0.10(6H,s),0.89(9H,s),1.26(3H,
d,J=6.3Hz),1.31(3H,d,J=6.9Hz),1.43(9H,s),3.02(1
H,dd,J=2.3と6.9Hz),3.14(1H,qd,J=3.3と6.9Hz),3.92
(2H,m),7.34(4H,m)。 【0131】実施例3−3−(3) 【化45】 【0132】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン100mgと2,4,
5−トリクロロフェノール33mgを乾燥テトラヒドロ
フラン4mlに溶かし、氷冷下1−エチル−3−(3−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩96m
gを加え一夜撹拌した。反応液をジエチルエーテルと水
で希釈し、抽出した。有機層を食塩水で洗浄後芒硝乾燥
し、減圧濃縮して(3S,4S)−3−[(1R)−1
−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−
[(1R)−1−(2,4,5−トリクロロフェニルオ
キシ)カルボニルエチル]−1−t−ブトキシカルボニ
ルメチル−2−アゼチジノンを得た。IRneat(cm-1):
1760,1740(sh),1455,1362,1250,1225。 【0133】実施例3−3−(4) 【化46】【0134】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン98mgを乾燥塩化メ
チレン1mlに溶かし、室温で塩化チオニル34mgの
乾燥塩化メチレン0.5ml溶液を加え、同温度で1時
間、さらに加熱還流下に3時間撹拌した。溶媒を留去後
残渣物を乾燥トルエンに再度溶かし、減圧留去後真空乾
燥して(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1
−クロロカルボニルエチル]−1−t−ブトキシカルボ
ニルメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0135】IRneat(cm-1):1800(sh),1740,1450,
1360,1244,1220,930,825,770。 【0136】実施例3−3−(5) 【化47】 【0137】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン104mg、1−オキ
シベンゾトリアゾール53mg、1−エチル−3−(3
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩93
mgを用い実施例3−3−(3)と同様にして(3S,
4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(1−ベンゾ
トリアゾリルオキシ)カルボニルエチル]−1−t−ブ
トキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0138】IRneat(cm-1):1740(sh),1730,1450,
1360,1240,1220,822。 【0139】実施例3−3−(6) 【化48】 【0140】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン100mg、2−メル
カプトピリジン35mg、1−エチル−3−(3−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩100mg
を用い実施例3−3−(3)と同様にして(3S,4
S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリル
オキシエチル]−4−[(1R)−1−(2−ピリジル
チオ)カルボニルエチル]−1−t−ブトキシカルボニ
ルメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0141】IRneat(cm-1):1755,1690,1360,124
7,1220,1142,830,770。 【0142】実施例4−1 【化49】【0143】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−1−t
−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン(81.5
0g)をエタノール800mlに溶かし、10%パラジ
ウム−カーボン(8.15g)を加え、常温常圧で水素添加
した。触媒をろ別後、ろ液および洗液を合わせ、溶媒留
去して(3S,4S)−3−[(1R)−1−ヒドロキ
シエチル]−4−[(1R)−1−カルボキシエチル]
−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノ
ンを得た。 【0144】IRNujol(cm-1):1740,1720,1440,136
0; NMR(CDCl3):δ 1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,d,J=
6.6Hz),2.84(1H,m),3.09(1H,dd,J=2.0と6.6Hz),3.76
(1H,d,J=18.0Hz),4.03(1H,dd,J=2.0と5.3Hz)。 【0145】実施例4−2 【化50】 【0146】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−4−[(1R)−1−カルボキシエ
チル]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼ
チジノンを用いて、実施例3−3−(1)と同様の処理
に付し、(3S,4S)−3−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−4−[(1R)−1−フェニルチオカル
ボニルエチル]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−
2−アゼチジノンを得た。 【0147】IRNujol(cm-1):1745,1725,1290,123
0,1140,950,750。 【0148】実施例4−3 【化51】 【0149】(a)(3S,4S)−3−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−フェニ
ルチオカルボニルエチル]−1−t−ブトキシカルボニ
ルメチル−2−アゼチジノン(72.0g)にトリクロロ酢
酸500gを加え、氷冷下2時間撹拌した。反応液を5
0℃以下で減圧濃縮し、油状残渣をトルエン250ml
に溶かし、再度溶媒を留去した。 【0150】(b)得られた残渣(72.1g)を乾燥アセ
トニトリル720mlに溶かし、トリエチルアミン43.2
5gを加え、次にp−ニトロベンジルブロミド92.33gを
加え室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル1.5リ
ットルで希釈し、20%食塩水で数回洗浄し芒硝乾燥
後、溶媒を留去した。油状の残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、(3S,4S)−3−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−フェニ
ルチオカルボニルエチル]−1−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0151】IRCHCl3(cm-1):1740,1680,1600,151
5,1360,1205,1180,950,740。 【0152】実施例4−4 【化52】 【0153】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−4−[(1R)−1−フェニルチオ
カルボニルエチル]−1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノン(52.36g)を乾燥
N,N−ジメチルホルムアミド262mlに溶かし、イ
ミダゾール(16.6g)、t−ブチルジメチルシリルクロ
リド(23.28g)を加え室温で5時間撹拌した。反応液
を酢酸エチル1リットルで希釈し20%食塩水で洗浄、
水層を酢酸エチル500mlで抽出し、有機層を合わ
せ、20%食塩水で2回洗浄した。芒硝乾燥後溶媒を留
去し、油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−
フェニルチオカルボニルエチル]−1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得
た。 【0154】IRneat(cm-1):1755,1690,1600,151
5,1340,1250,1180,835; NMR(CDCl3):δ 0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.89(9H,
s),1.28(3H,d,J=6.0Hz),1.32(3H,d,J=7.3Hz),3.01(1
H,dd,J=2.3と7.3Hz),3.16(1H,dd,J=2.3と7.3Hz),3.96
(1H,d,J=17.8Hz),4.17(2H,m),4.31(1H,d,J=17.8Hz),
5.20(2H,ABq,J=13.5Hz),7.25〜7.45(5H),8.12(2H,d,J
=8.9Hz)。 【0155】実施例4−5 【化53】 【0156】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−4−[(1R)−1−フェニルチオ
カルボニルエチル]−1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノンよりt−ブチルジメ
チルシリルクロリドをトリメチルシリルクロリドにかえ
て実施例4−4と同様の処理に付すことにより(3S,
4S)−3−[(1R)−1−トリメチルシリルオキシ
エチル]−4−[(1R)−1−フェニルチオカルボニ
ルエチル]−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
メチル−2−アゼチジノンを得た。 【0157】IRneat(cm-1):1760,1695,1600,152
0,1440,1340,1250,1180,950,840,740; NMR(CDCl3):δ 0.13(9H,s),3.04(1H,dd,J=2.3と7.
6Hz),3.15(1H,qd,J=2.3と7.0Hz),3.92(1H,d,J=18.0H
z),4.38(1H,d,J=18.0Hz),5.21(2H,ABq,J=13.5Hz),8.
12(2H,d,J=8.9Hz)。 【0158】実施例5−1 【化54】【0159】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−2−アゼチジノン30
1mg、N,N’−カルボニルジイミダゾール194m
gの乾燥アセトニトリル8.6ml溶液を室温で1時間撹
拌した。これにチオフェノール132mgの乾燥アセト
ニトリル2.3ml溶液、次いでトリエチルアミン121
mgの乾燥アセトニトリル2ml溶液を加え室温で30
分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で
洗浄した。水層をさらに2回酢酸エチルで抽出後、有機
層を合わせ、食塩水洗浄後、芒硝で乾燥した。溶媒を減
圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1
−フェニルチオカルボニルエチル]−2−アゼチジノン
を得た。 【0160】IRneat(cm-1):3200(br),1760,1700,
1370,1250,1140,955,830,773,740,680。 【0161】実施例5−2 【化55】 【0162】水素化ナトリウム31mgの乾燥N,N−
ジメチルホルムアミド4.3ml懸濁液にα−ブロモ酢酸
t−ブチル835mg、次いで(3S,4S)−3−
[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]−4−[(1R)−1−フェニルチオカルボニルエ
チル]−2−アゼチジノン0.42gを加え窒素気流中室温
で1時間撹拌した。次いで氷冷下にジエチルエーテルと
pH6.86リン酸緩衝液を加え抽出した。水層をさらにジ
エチルエーテルで2回抽出後、有機層を合わせ、食塩水
で3回洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去した残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して(3
S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチル
シリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−フェニル
チオカルボニルエチル]−1−t−ブトキシカルボニル
メチル−2−アゼチジノンを得た。ここで得た化合物の
IRスペクトルは実施例3−3−(1)で得たものと同
一であった。 【0163】実施例6−1 【化56】 【0164】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−2−アゼチジノン40
0mg、N,N’−カルボニルジイミダゾール259m
gの乾燥アセトニトリル11ml溶液を室温で1時間撹
拌した。これにp−クロロチオフェノール281mgの
乾燥アセトニトリル3.2ml溶液、次いでトリエチルア
ミン162mgの乾燥アセトニトリル2.3ml溶液を加
え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をジエチルエ
ーテルと食塩水で希釈し分液した。水層をジエチルエー
テルでさらに2回抽出し、先の有機層を合わせ、希塩
酸、食塩水(3回)でそれぞれ洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製して(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)
−1−p−クロロフェニルチオカルボニルエチル]−2
−アゼチジノンを得た。 【0165】IRneat(cm-1):3250(br),1770,1750,
1700,1478,1247,1140,1090,820,770; NMR(CDCl3):δ 0.07(6H,s),0.88(9H,s),1.18(3H,
d,J=6.3Hz),1.33(3H,d,J=6.9Hz),2.97(1H,m),3.02(1
H,m),3.93(1H,dd,J=2.0と5.3Hz),4.22(1H,m),5.86(1
H,br.s),7.36(4H,m)。 【0166】実施例6−2 【化57】 【0167】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−p−クロロフェニルチオカルボニルエチル]
−2−アゼチジノンを参考例7−1と同様の方法により
(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−p−
クロロフェニルチオカルボニルエチル]−1−t−ブト
キシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。ここ
で得た化合物のIRおよびNMRは実施例3−3−
(2)で得たものと同一であった。 【0168】実施例7−1 【化58】 【0169】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−2−アゼチジノン1.00
g、トリエチルアミン369mg、p−メトキシベンジ
ルクロリド779mgの乾燥N,N−ジメチルホルムア
ミド1ml溶液を70℃で2時間40分間撹拌した。反
応混合物を氷水にあけ希塩酸でpH2〜3に調整し、ジ
エチルエーテルで3回抽出した。有機層を合わせ、冷1
N−NaOH(3回)、水(3回)、食塩水(3回)で
洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製して(3S,4S)−
3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル]−4−[(1R)−1−p−メトキシベンジル
オキシカルボニルエチル]−2−アゼチジノンを得た。 【0170】IRneat(cm-1):3225(br),1760,1740,
1605,1505,1458,1240,1160,1030,950,825,76
7; NMR(CDCl3):δ 0.05(6H,s),0.86(9H,s),1.13(3H,
d,J=6.0Hz),1.21(3H,d,J=7.0Hz),2.70(1H,m),2.95(1
H,dd,J=2.0 と4.0Hz),3.81(3H,s),3.89(1H,dd,J=2.0
と5.0Hz),4.16(1H,m),5.05(2H,s),5.96(1H,br.s),
6.87(2H,d,J=9.0Hz),7.27(2H,d,J=9.0Hz)。 【0171】実施例7−2 【化59】 【0172】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−p−メトキシベンジルオキシカルボニルエチ
ル]−2−アゼチジノン1.12gを塩化メチレン14ml
に溶かし、α−ブロモ酢酸p−ニトロベンジル1.09g、
50%水酸化ナトリウム水溶液0.85g、塩化トリエチル
ベンジルアンモニウム303mgを順次加え、室温で3
0分間撹拌した。水とジエチルエーテル−塩化メチレン
(3:1)を加えて分液し、水層をジエチルエーテル−
塩化メチレン(3:1)でさらに2回抽出し、先の有機
層と合わせ、水で2回、次に食塩水で3回洗浄した後芒
硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、原料回収とともに(3S,4S)
−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]−4−[(1R)−1−p−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルエチル]−1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0173】IRneat(cm-1):1760,1742,1607,151
5,1458,1342,1241,1170,830,747; NMR(CDCl3):δ 0.01(3H,s),0.05(3H,s),0.83(9H,
s),2.86(1H,qd,J=7.2と3.0Hz),3.00(1H,dd,J=2.3と6.
6Hz),3.80(3H,s),5.01(2H,m),5.20(2H,s),6.88(2H,
d,J=8.6Hz),7.49(2H,d,J=8.9Hz),8.22(2H,d,J=8.6H
z)。 【0174】実施例8−1 【化60】 【0175】(a)(3S,4S)−3−[(1R)−
1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−
[(1R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1
−t−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン1
90mgのメタノール4.5ml溶液に6N塩酸1.5mlを
加え室温で15分間撹拌した。原料消失を確認後、反応
液にクロロホルムと食塩水を加え抽出した。水層をさら
に2回クロロホルムで抽出した後有機層を合わせ、芒硝
乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にトリフルオロ
酢酸1ml−アニソール0.1ml混液を加え室温で25
分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去後残渣を乾
燥トルエンで2回共沸し、(3S,4S)−3−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−
フェニルチオカルボニルエチル]−1−カルボキシメチ
ル−2−アゼチジノンを粗製物として得た。 【0176】(b)(a)で得た粗製物、t−ブチルジ
メチルシリルクロリド246mg、イミダゾール151
mgの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド2ml溶液を
一夜反応した。反応液を水中に注加し、酢酸エチルを用
いて3回抽出した。有機層を合わせ、希硫酸、水(5
回)、食塩水(2回)の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。
溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製して(3S,4S)−3−[(1R)−1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−カル
ボキシメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0177】IRneat(cm-1):3350(br),1760(sh),17
37,1700,1245,1140,830,767,742。 【0178】実施例8−2 【化61】【0179】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−カル
ボキシメチル−2−アゼチジノン154mg、N,N’
−カルボニルジイミダゾール66mgの乾燥アセトニト
リル2.9ml溶液を室温で1時間撹拌した。反応液にチ
オフェノール56mgの乾燥アセトニトリル1ml溶
液、次いでトリエチルアミン52mgの乾燥アセトニト
リル0.5ml溶液を加え30分間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、冷希硫酸に注加した。酢酸エチルを
用いて3回抽出後、有機層を合わせ、希硫酸、食塩水
(2回)の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
て(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−フ
ェニルチオカルボニルエチル]−1−フェニルチオカル
ボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0180】IRneat(cm-1):1760,1700,1478,144
0,1250,1140,835,773,740,682; NMR(CDCl3):δ 0.08(3H,s),0.10(3H,s),0.89(9H,
s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.32(3H,d,J=7.3Hz),3.11(1
H,dd,J=2.0と6.9Hz),3.20(1H,m),4.24(1H,m),4.30(2
H,m),7.41(10H,s)。 【0181】実施例9−1 【化62】 【0182】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−p−クロロフェニルチオカルボニルエチル]
−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノ
ン200mgを乾燥塩化メチレン1.5mlに溶かし、三
フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体263mgを加え室
温で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をメタノール0.
5mlに再溶解し、1N塩酸0.1mlを加え、原料消失
後、反応混合物に酢酸エチルと食塩水を加え分液した。
水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、先の有機層と合
わせ、食塩水で洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、
(3S,4S)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチ
ル]−4−[(1R)−1−p−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル]−1−カルボキシメチル−2−アゼチ
ジノンを得た。これを乾燥N,N−ジメチルホルムアミ
ド2.5mlに溶かし、t−ブチルジメチルシリルクロリ
ド246mgとイミダゾール151mgを加え、室温で
一夜反応した。反応液を冷食塩水にあけ1M硫酸水素カ
リウム水溶液で中和した。ジエチルエーテルを加え、さ
らに1M硫酸水素カリウム水溶液を用いて水層をpH2
に調整した後抽出した。水層をジエチルエーテルでさら
に2回抽出し、先の有機層と合わせ、食塩水で2回洗浄
した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製し、(3S,4S)−3−
[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]−4−[(1R)−1−p−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル]−1−カルボキシメチル−2−アゼチ
ジノンを得た。 【0183】IRneat(cm-1):3300(br),1760,1740,
1700,1480,1382,1250,1140,1087,830,775。 【0184】実施例9−2 【化63】【0185】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−p−クロロフェニルチオカルボニルエチル]
−1−カルボキシメチル−2−アゼチジノン70mg、
p−ニトロベンジルアルコール24mgの乾燥酢酸エチ
ル0.3ml溶液に氷冷下N,N’−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド30mgの乾燥酢酸エチル0.2ml溶液を
加え5〜10℃で一夜反応した。析出するN,N’−ジ
シクロヘキシル尿素をろ別、洗浄した後、ろ液および洗
液を合わせて水洗した。有機層をさらに食塩水で洗浄し
芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、(3S,4S)−3−[(1
R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−
4−[(1R)−1−p−クロロフェニルチオカルボニ
ルエチル]−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
メチル−2−アゼチジノンを得た。 【0186】IRneat(cm-1):1760,1750,1700,160
2,1520,1478,1343,1250,1180,1090,835,775,7
42; NMR(CDCl3):δ 0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.88(9H,
s),1.27(3H,d,J=6.3Hz),1.31(3H,d,J=7.3Hz),3.01(1
H,dd,J=2.6と7.1Hz),3.14(1H,qd,J=2.6と7.3Hz),4.12
(2H,m),4.17(2H,m),5.20(2H,m),7.34(4H,m),7.44(2
H,d,J=8.6Hz),8.17(2H,d,J=8.9Hz)。 【0187】参考例1 【化64】 【0188】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−p−メトキシベンジルオキシカルボニルエチ
ル]−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル
−2−アゼチジノン142mgの乾燥塩化メチレン1.4
ml溶液に氷冷下三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
163mgを加え、室温まで昇温した。原料消失後反応
液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液にあけた。希塩酸を用
い酸性とし酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで
さらに2回抽出し、先の有機層と合わせ、希塩酸、食塩
水の順に洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(3S,4
S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリル
オキシエチル]−4−[(1R)−1−カルボキシエチ
ル]−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル
−2−アゼチジノンおよび(3S,4S)−3−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−
カルボキシエチル]−1−p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0189】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−カルボキシエチル]−1−p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンIRneat
(cm-1):3100(br),1760,1730,1520,1342,1245,11
80,830,770; NMR(CDCl3):δ 0.03(3H,s),0.07(3H,s),0.85(9H,
s),1.25(2H,d,J=6.3Hz),1.26(2H,d,J=7.3Hz),2.91(1
H,qd,J=7.3と3.0Hz),3.05(1H,dd,J=2.3と5.9Hz),4.13
(2H,m),5.26(2H,s),7.52(2H,d,J=8.9Hz),8.23(2H,d,
J=8.9Hz)。 【0190】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ヒ
ドロキシエチル]−4−[(1R)−1−カルボキシエ
チル]−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル−2−アゼチジノンIRneat(cm-1):3430(br),176
0,1735,1705,1520,1345,1180,745。 【0191】参考例2 【化65】 【0192】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−t−
ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン8.5gを
エチレンジクロリド185mlに溶かし、−10℃に冷
却した。撹拌しながら三臭化ホウ素26.4gのエチレンジ
クロリド100ml溶液を20分間かけて滴下した。反
応液をそのまま−10℃に保ったまま1時間撹拌した。
反応液に炭酸水素ナトリウム40g、氷水600gの溶
液を加え酢酸エチル200mlで洗浄した。水層に2N
塩酸200mlを加えた後酢酸エチル300mlを加え
て抽出した。水層をさらに酢酸エチル300mlで抽出
した後、酢酸エチル層を合わせ、食塩水200mlで3
回洗浄した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した後ろ
別して溶媒を減圧留去し、(3S,4S)−3−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−
フェニルチオカルボニルエチル]−1−カルボキシメチ
ル−2−アゼチジノン10.4g(収率87.9%)を得た。 【0193】IRNujol(cm-1):1740,1710,1690,121
0,1130,1070,940,740。 【0194】参考例3−1 【化66】 【0195】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−2−ア
ゼチジノン3.50gとα−ブロモ酢酸t−ブチル8.73gの
塩化メチレン45ml溶液に50%水酸化ナトリウム水
溶液2.86gと塩化トリエチルベンジルアンモニウム1.02
gを加えた他は実施例7−2と全く同様にして(3S,
4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル]−4−[(1S)−1−ベンジルオキ
シカルボニルエチル]−1−t−ブトキシカルボニルメ
チル−2−アゼチジノンを得た。IRneat(cm-1):1760
(sh),1735,1455,1362,1245,1222,835,773。 【0196】参考例3−2 【化67】 【0197】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−1−t
−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン2.9g
を実施例3−2と全く同様に水素添加して(3S,4
S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリル
オキシエチル]−4−[(1S)−1−カルボキシエチ
ル]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチ
ジノンを得た。 【0198】IRNujol(cm-1):3300(br),1760(sh),1
742,1690,990,940,825,767。 【0199】参考例3−3−(1) 【化68】 【0200】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノンを用い、実施例3−3
−(1)と同様の方法により、(3S,4S)−3−
[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]−4−[(1S)−1−フェニルチオカルボニルエ
チル]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼ
チジノンを得た。 【0201】IRneat(cm-1):1760,1740(sh),1700,
1365,1250,1225,950,830,773,740,680。 【0202】参考例3−3−(2) 【化69】 【0203】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン100mgを乾燥塩化
メチレンに溶かし、触媒量のN,N−ジメチルホルムア
ミド存在下オキサリルクロリド37mgと共に室温で2
時間撹拌し、対応する酸クロリドを得た。これに4,6
−ジメチル−2−メルカプトピリミジン50mgと4−
ジメチルアミノピリジン44mgを加え撹拌した。反応
液を塩化メチレンで希釈し、希硫酸、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。
溶媒留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1S)−1
−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルチオカルボ
ニル)エチル]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−
2−アゼチジノンを得た。 【0204】IRneat(cm-1):1760,1740(sh),1580,
1362,1247,830,770。 【0205】参考例3−3−(3) 【化70】 【0206】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン100mgとN−ヒド
ロキシコハク酸イミド33mgの乾燥N,N−ジメチル
ホルムアミド0.3ml溶液に乾燥N,N’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド74mgを加え0〜5℃で一夜反
応した。反応液を酢酸エチルで希釈後希硫酸を加え分液
した。水層をさらに2回酢酸エチルで抽出後有機層を合
わせ、水(4回)、食塩水の順に洗浄した。有機層を芒
硝で乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製して(3S,4S)−3−[(1R)
−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−
[(1S)−1−コハク酸イミドオキシカルボニルエチ
ル]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチ
ジノンを得た。 【0207】IRneat(cm-1):1805,1760(sh),1740,
1455,1360,1200,1145,1055,830,762,745。 【0208】参考例3−3−(4) 【化71】 【0209】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−カルボキシエチル]−1−t−ブトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン42mgとN,N’−
カルボニルジイミダゾール19mgの乾燥アセトニトリ
ル0.9ml溶液を室温で1時間撹拌した後溶媒を減圧留
去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
(3S,4R)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−[(1S)−1−(1
−イミダゾリル)カルボニルエチル]−1−t−ブトキ
シカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。 【0210】IRneat(cm-1):1760(sh),1735,1382,
1360,1225,1145,935,827,745。 【0211】参考例4−1 【化72】 【0212】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−2−ア
ゼチジノン1.56gを塩化メチレン20mlに溶かし、α
−ブロモ酢酸メチル916mg、50%水酸化ナトリウ
ム水溶液1.28g、塩化トリエチルベンジルアンモニウム
455mgを順次加え室温で2時間撹拌した。反応液に
水とジエチルエーテルを加えて分液した後水層をジエチ
ルエーテルでさらに2回抽出し、有機層を合わせ、水で
2回、次に食塩水で3回洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製し、原料の一部を回収するとともに(3S,4S)−
3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル]−4−[(1S)−1−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル]−1−メトキシカルボニルメチル−2−ア
ゼチジノンを得た。 【0213】IRneat(cm-1):1760,1740,1460,140
7,1360,1250,1215,1180,1140,835,770,745; NMR(CDCl3):δ 0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.87(9H,
s),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.25(3H,d,J=7.2Hz),2.77(1
H,m),3.63(3H,s),3.93(2H,s),3.96(1H,dd,J=2.0と9.
6Hz),4.19(1H,m),5.09(2H,s),7.36(5H,s)。 【0214】参考例4−2 【化73】【0215】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−ベンジルオキシカルボニルエチル]−1−メ
トキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン400mg
を99.5%エタノール6mlに溶かし10%パラジウム−
カーボン80mgを加え、常温常圧で水素添加した。触
媒をろ別後ろ液および洗液を合わせ溶媒留去して(3
S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチル
シリルオキシエチル]−4−[(1S)−1−カルボキ
シエチル]−1−メトキシカルボニルメチル−2−アゼ
チジノンを得た。 【0216】IRneat(cm-1):1740,1705,1435,124
0,1215,1135,830,770。 【0217】参考例4−3 【化74】 【0218】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−カルボキシエチル]−1−メトキシカルボニ
ルメチル−2−アゼチジノンを用い、実施例3−3−
(1)と同様の方法により(3S,4S)−3−[(1
R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−
4−[(1S)−1−フェニルチオカルボニルエチル]
−1−メトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを
得た。 【0219】IRneat(cm-1):1750,1695,1437,140
5,1247,1202,950,830,770,740; NMR(CDCl3):δ 0.07(3H,s),0.09(3H,s),0.87(9H,
s),2.88(1H,dd,J=2.3と6.6Hz),3.03(1H,m),3.70(3H,
s),4.02(1H,dd,J=2.0と9.2Hz),4.19(1H,m),7.41(5H,
m)。 【0220】参考例5−1 【化75】 【0221】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−t−
ブトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン243m
gを実施例8−1と全く同様にして反応後精製して、
(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−[(1S)−1−フェ
ニルチオカルボニルエチル]−1−カルボキシメチル−
2−アゼチジノンを得た。 【0222】IRneat(cm-1):3350(br),1760(sh),17
40,1250,950,825,770,740,680。 【0223】参考例5−2 【化76】【0224】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−カル
ボキシメチル−2−アゼチジノン87mg、N,N’−
カルボニルジイミダゾール37mg、チオフェノール2
5mg、トリエチルアミン23mgを用いた以外は実施
例8−2と全く同様にして(3S,4S)−3−[(1
R)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−
4−[(1S)−1−フェニルチオカルボニルエチル]
−1−フェニルチオカルボニルメチル−2−アゼチジノ
ンを得た。 【0225】IRneat(cm-1):1760,1705,1480,144
2,1250,955,835,742,682。 【0226】参考例6−1 【化77】 【0227】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−2−アゼチジ
ノン(70mg)を乾燥トルエン(0.6ml)に溶か
し、氷冷下、水素化ナトリウム(50%油性)(12.5m
g)の乾燥テトラヒドロフラン(0.1ml)の懸濁液に
滴下し、30分間撹拌した。p−トルエンスルホン酸1
水和物57mgを加え、さらに10分間撹拌後冷却した
酢酸エチル20mlで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し(4R,5R,6
S,8R)−4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボン酸p−ニト
ロベンジルエステルを得た。 【0228】IRneat(cm-1):1760,1605,1520,146
0,1350,1250,1220,1110,1045,835,780,738; NMR(CDCl3):δ 1.21(3H,d,J=7.6Hz),1.29(3H,d,J=
6.3Hz),2.80(1H,m),3.22(1H,dd,J=2.3と6.3Hz),4.18
(1H,dd,J=2.3と1.9Hz),4.29(1H,m),4.72(1H,s),5.30
(2H,ABq,J=13.2Hz),7.54(2H,d,J=8.9Hz),8.24(2H,d,J
=8.9Hz)。 【0229】参考例6−2 (3S,4S)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−フェ
ニルチオカルボニルエチル]−1−p−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン(60m
g)を重ベンゼン−重テトラヒドロフラン(4:1)の
混合溶媒0.6mlに溶かし、氷冷下に水素化ナトリウム
(50%油性)11mgを加えて1時間撹拌し、反応混
合物をそのままNMR測定した。 【0230】参考例6−3 参考例6−2に記載された反応を重ベンゼン−重ジメチ
ルスルホキシド(9:1)の混合溶媒中で実施し、反応
液をそのままNMR測定した。 【0231】 【表1】【0232】なお、4−α−メチル体である(4S,5
R,6S,8R)−4−メチル−6−[1−t−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボン
酸p−ニトロベンジルエステルを、参考例6−2と同様
の処理をした場合、反応液は参考例17−2とは異なる
NMRスペクトルを示した。NMR[C6D6-THFd8(4:
1)]:δ 2.93(1H,d,J=6Hz,5-H),3.52(1H,d,J=9Hz,6-
H)。 【0233】また参考例6−1で得た(4R,5R,6
S,8R)−4−メチル−6−[1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボン酸p−ニト
ロベンジルエステルを、参考例6−2と同様の処理に付
して反応液をNMR測定した。反応終了5分後ではβ−
メチル体とα−メチル体がほぼ1:1で存在しているこ
とを示した。さらに5時間室温放置後では全てα−メチ
ル体であった。なお参考例6−2で得た反応液の5時間
室温放置後のNMRスペクトルはβ−メチル体のままで
あることを示した。 【0234】参考例7 【化78】 【0235】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−2−アゼチジ
ノン(117mg、0.2mM)を乾燥テトラヒドロフラ
ン−トルエン(1:1)の混合液(1.2ml)に溶かし
て、水素化ナトリウム(50%油性)(22mg、0.46
mM)と乾燥テトラヒドロフラン−トルエン(1:1)
の混合液(0.2ml)との懸濁液に−20℃で滴下し、
1時間撹拌後、ヨードメタンの2Mテトラヒドロフラン
溶液(0.1ml)を加え、さらに30分間撹拌した。次
にジフェニルクロロホスフェート56mg(0.21mM)
を0.1mlの乾燥トルエンに溶かして滴下し、1.5時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、食
塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム
(10:1)の混合乾燥剤で乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し
(4R,5R,6S,8R)−3−ジフェニルホスホリ
ルオキシ−4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチル
シリルオキシエチル)−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボン酸p−
ニトロベンジルエステル(115mg)を得た。 【0236】IRneat(cm-1):1775,1725,1630,158
5,1518,1482,1340,1285,1185,1160,938,825,7
70; NMR(CDCl3):δ 0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.86(9H,
s),1.20(3H,d,J=7.9Hz),1.23(3H,d,J=6.3Hz),3.29(1
H,dd,J=3.0と6.0Hz),3.43(1H,m),4.22(2H,m),5.28(2
H,ABq,J=13.5Hz),7.56(2H,d,J=8.9Hz),8.14(2H,d,J=
8.9Hz)。 【0237】参考例8 【化79】 【0238】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−
1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン
(415mg,0.708mM)を乾燥トルエン−テトラヒ
ドロフラン(4:1)の混合液(4ml)に溶かし、水
素化ナトリウム(50%油性)(75mg,1.56mM)
と乾燥トルエン−テトラヒドロフラン(4:1)の混合
液(0.75ml)との懸濁液に−20℃で滴下し、1時間
撹拌後、ヨードメタンの0.5Mテトラヒドロフラン溶液
(1.49ml,0.745mM)を滴下しさらに30分間撹拌
した。次に同温度でジフェニルクロロホスフェート(21
8.5mg,0.814mM)の乾燥トルエン(2.2ml)溶液
を滴下し、2時間撹拌した。その後、[2S,4S]−
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−ジメチ
ルアミノカルボニル−4−メルカプトピロリジン(237.
5mg,0.67mM)、次いで水素化ナトリウム(50%
油性)(32.3mg,0.67mM)を加え2時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、冷食塩水で
数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
し、(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−3
−[4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−
2−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル)チオ]−
4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
2−エン−7−オン−2−カルボン酸p−ニトロベンジ
ルエステル(3.29mg)を得た。 【0239】IRneat(cm-1):1775,1715,1660,161
0,1525,1400,1345,1210,1140,1110,835,755。 【0240】参考例9 【化80】 【0241】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−p−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−2−アゼチジ
ノン(69mg,0.12mM)の乾燥トルエン(0.6m
l)溶液を、水素化ナトリウム(50%油性)(12.5m
g,0.26mM)と乾燥テトラヒドロフラン(0.1ml)
の懸濁液に氷冷下で滴下し、30分間撹拌後ジフェニル
クロロホスフェート(67mg,0.25mM)を加え1時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル10mlで希釈
し、食塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム−炭酸カリ
ウム(10:1)の混合乾燥剤で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製
し、(4R,5S,6S,8R)−3−フェニルチオ−
4−メチル−6−[1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
2−エン−7−オン−2−カルボン酸p−ニトロベンジ
ルエステル(37mg)と(4R,5R,6S,8R)
−3−ジフェニルホスホリルオキシ−4−メチル−6−
(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オ
ン−2−カルボン酸p−ニトロベンジルエステル(34
mg)を得た。 【0242】(4R,5R,6S,8R)−3−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−4−メチル−6−(1−t−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−カル
ボン酸p−ニトロベンジルエステルのIRおよびNMR
は参考例7で得たものと同一であった。 【0243】(4R,5S,6S,8R)−3−フェニ
ルチオ−4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボン酸p−ニト
ロベンジルエステルIRneat(cm-1):1765,1707,152
2,1378,1350,1340,1140; NMR(CDCl3):δ 0.06(6H,s),0.84(9H,s),0.95(3H,
d,J=7.3Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),3.06(1H,m),3.19(1
H,dd,J=2.9と5.0Hz),4.22(2H,m),5.40(2H,ABq,J=13.9
Hz),7.3〜7.6(5H,m),7.69(2H,d,J=8.9Hz),8.23(2H,
d,J=8.9Hz)。 【0244】参考例10 【化81】 【0245】(3S,4R)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−(1−イミダゾリルカルボニル)エチル]−
1−p−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−2−
アゼチジノン(52mg,0.096mM)を乾燥トルエン
−テトラヒドロフラン(4:1)の混合液(0.5ml)
に溶かし、氷冷下に水素化ナトリウム(50%油性)1
0mgを加えた後、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド
0.05mlを加えた。次にジフェニルクロロホスフェート
(60mg,0.22mM)を加え、2時間撹拌した後[2
S,4S]−1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル
−2−ジメチルアミノカルボニル−4−メルカプトピロ
リジン(35.3mg,0.1mM)を加え、さらに水素化ナ
トリウム(50%油性)(5mg)を加えて、1.5時間
撹拌し、酢酸エチル10mlで希釈し、冷食塩水で数回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて
精製し、(4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)
−3−[4−(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−2−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル)チ
オ]−4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト−2−エン−7−オン−2−カルボン酸p−ニトロ
ベンジルエステルを得た。ここで得た化合物のIRおよ
びNMRは参考例8(実施例2)で得た化合物と同一で
あった。 【0246】参考例11 【化82】 【0247】(3S,4S)−3−[(1R)−1−ト
リメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−
フェニルチオカルボニルエチル]−1−p−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン(10
9mg,0.2mM)を参考例8と同様の方法により(4
R,5S,6S,8R,2’S,4’S)−3−[4−
(1−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−ジメ
チルアミノカルボニルピロリジニル)チオ]−4−メチ
ル−6−(1−トリメチルシリルオキシエチル)−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オ
ン−2−カルボン酸p−ニトロベンジルエステルを得
た。 【0248】IRneat(cm-1):1765,1705,1650,160
0,1512,1395,1335,1200,1130,1100,840,740。 【0249】参考例12 【化83】【0250】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−フェ
ニルチオカルボニルメチル−2−アゼチジノン(60m
g,0.107mM)を乾燥アセトニトリル(1ml)に溶
かし、氷冷後水素化ナトリウム(50%油性)(13m
g,0.27mM)を加え、15分間撹拌した。次にジフェ
ニルクロロフォスフェート(57.5mg,0.21mM)の乾
燥アセトニトリル(0.3ml)溶液を滴下し、1.5時間撹
拌した。酢酸エチル10mlで希釈し、食塩水で数回洗
浄した後、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム(10:
1)の混合乾燥剤で乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し(4R,5
R,6S,8R)−3−ジフェニルホスホリルオキシ−
4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
2−エン−7−オン−2−カルボン酸フェニルチオエス
テル(55mg)を得た。 【0251】IRneat(cm-1):1778,1673,1607,158
2,1487,1198,1182,1002,962,935,767,740,68
0; NMR(CDCl3):δ 0.09(3H,s),0.11(3H,s),0.91(9H,
s),1.21(3H,d,J=7.3Hz),1.22(3H,d,J=6.0Hz),3.29(1
H,dd,J=3.0と5.0Hz),3.52(1H,m),4.28(2H,m)。 【0252】参考例13 【化84】 【0253】(3S,4S)−4−[(1R)−1−フ
ェニルチオカルボニルエチル]−3−[(1R)−1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−1−t−ブ
トキシカルボニルメチル−2−アゼチジノン101mg
を乾燥テトラヒドロフラン2mlに溶かし、窒素気流下
−50℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルア
ミドのテトラヒドロフラン溶液(0.1M)5mlを滴下
し、2時間で0℃まで昇温した。続いてジフェニルクロ
ロホスフェート120mgを乾燥アセトニトリル7ml
に溶かし、氷冷下に滴下した。そのまま2時間撹拌後、
冷却したジエチルエーテル20mlとpH6.86のリン酸
緩衝液20mlの混合液に反応液を注入し、分液した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去し、得られた油状残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーにて精製し(4R,5R,6S,8
R)−3−ジフェニルホスホリルオキシ−4−メチル−
6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7
−オン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(83.5m
g)を得た。 【0254】IRneat(cm-1):1780,1718,1635,158
5,1482,1360,1285,1185,1158,960,940,830,76
5; NMR(CDCl3):δ 1.17(3H,d,J=7.6Hz),1.21(3H,d,J=
6.3Hz),3.22(1H,dd,J=3.0と6.0Hz),3.42(1H,m),4.12
(1H,dd,J=3.0と10.0Hz),4.21(1H,m)。 【0255】参考例14−1 【化85】【0256】(4R,5R,6S,8R)−4−メチル
−6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3,7−ジ
オン−2−カルボン酸フェニルチオエステルの粗製品
(チオフェノールを含む)およそ0.22mmoleを乾燥アセ
トニトリル0.8mlに溶かし、窒素気流中、氷冷下にジ
イソプロピルエチルアミン59mgの乾燥アセトニトリ
ル0.5ml溶液、次いでジフェニルクロロホスフェート
124mgの乾燥アセトニトリル0.5ml溶液を加え、
同温度で1時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで
希釈後pH6.86リン酸緩衝液を加え分液した。水層をさ
らにジエチルエーテルで2回抽出後有機層を合わせ、0.
1Mリン酸2水素カリウム水溶液(3回)、水(2
回)、食塩水の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製して(4R,5R,6S,8R)−3−(ジフ
ェニルホスホリルオキシ)−4−メチル−6−[1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−
カルボン酸フェニルチオエステルと(4R,5S,6
S,8R)−3−フェニルチオ−4−メチル−6−(1
−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−
2−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。 【0257】(4R,5R,6S,8R)−3−(ジフ
ェニルホスホリルオキシ)−4−メチル−6−(1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−
カルボン酸フェニルチオエステルのIRおよびNMRは
参考例12で得た化合物と同一であった。 【0258】(4R,5S,6S,8R)−3−フェニ
ルチオ−4−メチル−6−[1−t−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]
−ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボン酸フェニ
ルチオエステルIRCHCl3(cm-1):1780,1660(sh),164
7,1520,1478,1285,1260,1115,1018,945,837; NMR(CDCl3):δ 0.09(3H,s),0.13(3H,s),0.92(9H,
s),0.95(3H,d,J=7.6Hz),1.17(3H,d,J=6.3Hz),3.07(1
H,m),3.20(1H,dd,J=2.6と4.3Hz),4.31(1H,dd,J=2.8と
9.8Hz)。 【0259】参考例14−2−(1) 【化86】 【0260】(4R,5R,6S,8R)−3−(ジフ
ェニルホスホリルオキシ)−4−メチル−6−(1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−
カルボン酸フェニルチオエステル10mgを乾燥アセト
ニトリル0.1mlに溶かし、窒素気流中、−30℃でジ
イソプロピルエチルアミン5.2mgの乾燥アセトニトリ
ル0.2ml溶液、次いでN−アセチルシステアミン4.8m
gの乾燥アセトニトリル0.2ml溶液を加え−20℃ま
で昇温した。原料消失を確認後反応液をジエチルエーテ
ルで希釈後pH6.86リン酸緩衝液を加え分液した。水層
をさらにジエチルエーテルで2回抽出後有機層を合わ
せ、pH6.86リン酸緩衝液、0.1Mリン酸2水素カリウ
ム水溶液、食塩水の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥
後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製して(4R,5S,6S,8R)−3−
(2−アセトアミノエチルチオ)−4−メチル−6−
(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オ
ン−2−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。 【0261】IRCHCl3(cm-1):3460,1765,1665,125
0,1102,830; NMR(CDCl3):δ 0.11(3H,s),0.14(3H,s),0.94(9H,
s),1.25(3H,d,J=7.3Hz),1.25(3H,d,J=6.3Hz),1.97(3
H,s),5.90(1H,br.s),7.3〜7.6(5H,m)。 【0262】参考例14−2−(2) 【化87】 【0263】(4R,5R,6S,8R)−3−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−4−メチル−6−(1−t−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−カル
ボン酸フェニルチオエステル6mg、ジイソプロピルエ
チルアミン1.4mg、(2S,4S)−1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−2−ジメチルアミノカルボ
ニル−4−メルカプトピロリジン4mgを用い参考例1
4−2−(1)と全く同様にして(4R,5S,6S,
8R,2’S,4’S)−3−[4−(1−p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−2−ジメチルアミノカルボ
ニルピロリジニル)チオ]−4−メチル−6−(1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−
カルボン酸フェニルチオエステルを得た。 【0264】IRCHCl3(cm-1):1767,1700,1650,151
8,1340,1100。 【0265】参考例14−2−(3) 【化88】 【0266】(4R,5R,6S,8R)−3−ジフェ
ニルホスホリルオキシ−4−メチル−6−(1−t−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−カル
ボン酸フェニルチオエステル20mg、ジイソプロピル
エチルアミン5.2mg、ベンジルメルカプタン5mgを
用い参考例14−2−(1)と全く同様にして(4R,
5S,6S,8R)−3−ベンジルチオ−4−メチル−
6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7
−オン−2−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。 【0267】IRCHCl3(cm-1):1770,1660(sh),164
0,1298,1266,1250,1142,1102,835; NMR(CDCl3):δ 0.10(3H,s),0.13(3H,s),0.92(9H,
s),3.24(1H,dd,J=2.6と5.3Hz),3.37(1H,m),4.09(2H,
m),4.2〜4.4(2H,m),7.30(5H,s),7.3〜7.6(5H,m)。 【0268】参考例15 【化89】【0269】(4R,5S,6S,8R,2’S,4’
S)−3−[4−(1−p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−2−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル)
チオ]−4−メチル−6−(1−トリメチルシリルオキ
シエチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
2−エン−7−オン−2−カルボン酸p−ニトロベンジ
ルエステル(1g,1.3mM)をテトラヒドロフラン1
0mlに溶かし、pH3のリン酸緩衝液(8ml)を加
え、室温で2.5時間激しく撹拌し、酢酸エチル50ml
で希釈し、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して、(4R,5S,6S,8R,2’S,
4’S)−3−[4−(1−p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−2−ジメチルアミノカルボニルピロリジニ
ル)チオ]−4−メチル−6−(1−ヒドロキシジエチ
ル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エ
ン−7−オン−2−カルボン酸p−ニトロベンジルエス
テルを得た。 【0270】IRneat(cm-1):1760,1705,1645,152
0,1402,1342,1135,1110; NMR(CDCl3):δ 1.30(3H,d,J=7.0Hz),1.35(3H,d,J=
6.5Hz),2.99(3H,s),3.02(3H,d,J=15.0Hz),5.21(2H,
s),5.20と5.43(2H,ABq,J=14Hz),7.51(2H,d,J=8.5H
z),7.64(2H,d,J=8.5Hz),8.20(4H,d,J=8.5Hz)。 【0271】参考例16−1 【化90】 【0272】(4R,5S,6S,8R)−3−フェニ
ルチオ−4−メチル−6−[(1R)−1−t−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−カル
ボン酸フェニルチオエステル17mgとp−ニトロベン
ジルアルコール24mgを乾燥塩化メチレン0.6mgに
溶かし、窒素気流中遮光下にトリフルオロ酢酸銀7mg
を加えた。次いで1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]−7−ウンデセン5mgの乾燥塩化メチレン0.3m
g溶液を室温で加え、そのまま4.3時間撹拌した。反応
液にpH7、0.1Mリン酸緩衝液3mlを加え、次いで
塩化メチレンで希釈した。不溶物をろ別して塩化メチレ
ンと水で洗浄後、ろ液、洗液を合わせ塩化メチレンで2
回抽出した。有機層を2.5%リン酸2水素ナトリウム水
溶液、食塩水の順に洗浄し、芒硝と硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製して(4R,5S,6
S,8R)−3−フェニルチオ−4−メチル−6−(1
−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−
2−カルボン酸p−ニトロベンジルエステルを得た。こ
こで得た化合物のIRおよびNMRは参考例9で得た化
合物と同一であった。 【0273】参考例16−2−(1) 【化91】【0274】(4R,5S,6S,8R)−3−フェニ
ルチオ−4−メチル−6−[(1R)−1−t−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−カル
ボン酸フェニルチオエステル20mgを乾燥テトラヒド
ロフラン0.3mlに溶かし、窒素気流中氷冷下にフッ化
テトラn−ブチルアンモニウムの0.27Mテトラヒドロフ
ラン溶液0.14mlを滴下し、1時間撹拌した。pH7、
0.1Mリン酸緩衝液で希釈後塩化メチレンを用いて3回
抽出した。有機層を食塩水洗浄、芒硝乾燥、減圧留去し
た残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
て、(4R,5S,6S,8R)−3−フェニルチオ−
4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−
7−オン−2−カルボン酸フェニルチオエステルを得
た。 【0275】IRCHCl3(cm-1):3600(br),1775,1660
(sh),1645,1300,1273; NMR(CDCl3):δ 0.98(3H,d,J=7.3Hz),1.35(3H,d,J=
6.3Hz),3.11(1H,m),3.23(1H,dd,J=2.3と6.9Hz),4.27
(1H,dd,J=2.6 と9.2Hz),4.27〜4.3(1H,m),7.3〜7.6(1
0H,m)。 【0276】参考例16−2−(2) 【化92】 【0277】(4R,5S,6S,8R)−3−フェニ
ルチオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボン酸フェニルチオエステ
ル3mgとトリメチルシラノール14mgを乾燥トルエ
ン0.1mlに溶かし、窒素気流中遮光下にトリフルオロ
酢酸銀1.6mgを加えた。次いで1,8−ジアザビシク
ロ[5.4.0]−7−ウンデセン1.1mgの乾燥トル
エン0.1ml溶液を室温で加え、さらに80℃で15分
間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、pH7、0.
1Mリン酸緩衝液1mlを加え、次いで塩化メチレンで
希釈した。不溶物をろ別して塩化メチレンと水で洗浄
後、ろ液、洗液を合わせ、塩化メチレンで2回抽出し
た。水層を室温で減圧下に撹拌し、有機溶媒を除去し
た。高速液体クロマトグラフィー(Lichrosorb(登録商
標)RP−18;メタノール−pH7.0〜7.2、0.005M
リン酸緩衝液(3:7);0.8ml/分)および薄層クロ
マトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム−メタノー
ル−酢酸(200:50:1))で後記の参考例6−2
で得られた標品と合致することから水層中に(4R,5
S,6S,8R)−3−フェニルチオ−4−メチル−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−7−オン−2−
カルボン酸が得られていることを確認した。 【0278】参考例17−1 【化93】【0279】(4R,5R,6S,8R)−4−メチル
−6[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト−3,7−ジオン−2−カ
ルボン酸p−ニトロベンジルエステル100mgを乾燥
アセトニトリル1mlに溶かし、窒素気流中、氷冷下に
ジフェニルクロロホスフェート67mgの乾燥アセトニ
トリル0.5ml溶液を加え、次にジイソプロピルエチル
アミン32mgの乾燥アセトニトリル0.5ml溶液を加
え、同温度で30分間撹拌した。反応液を−30℃に冷
却し、チオフェノール37mgの乾燥アセトニトリル0.
2ml溶液、次にジイソプロピルエチルアミン44mg
の乾燥アセトニトリル0.2ml溶液を加え、同温度で2
5分間、さらに氷冷下で15分間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、塩水洗、リン酸1カリウム水溶液
洗、塩水洗後硫酸マグネシウム−炭酸カリウムで乾燥
し、溶媒を留去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製して(4R,5S,6S,8R)−3−フ
ェニルチオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
−2−エン−7−オン−2−カルボン酸p−ニトロベン
ジルエステルを得た。 【0280】IRneat(cm-1):3480(br),1764,1707,
1520,1342,1215,1140; NMR(CDCl3):δ 0.97(3H,d,J=7.3Hz),1.31(3H,d,J=
6.3Hz),3.10(1H,m),3.21(1H,dd,J=2.8と6.8Hz),4.18
(1H,dd,J=2.8と9.4Hz),4.23(1H,m),5.42(2H,m),7.3
〜7.6(5H,m),7.69(2H,d,J=8.9Hz),8.24(2H,d,J=8.9H
z)。 【0281】参考例17−2 【化94】 【0282】(4R,5S,6S,8R)−3−フェニ
ルチオ−4−メチル−6−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−7−オン−2−カルボン酸p−ニトロベンジル
エステル37mgをテトラヒドロフラン2mlに溶か
し、pH7.0モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液2m
lおよび10%パラジウム−カーボン56mgを加え、
常圧の水素圧下、室温で4.5時間水素添加した。触媒を
ろ別した後減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液を
塩化メチレンで洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を留
去し、残液をポリマークロマトグラフィー(CHP−2
0P)に付すと2%および5%テトラヒドロフラン水溶
液で溶出される部分から(4R,5S,6S,8R)−
3−フェニルチオ−4−メチル−6−[(1R)−1−
ヒドロキシエチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−7−オン−2−カルボン酸を得た。 【0283】UVH2O(nm):306; IRKBr(cm-1):3425(br),1745,1595,1400; NMR(D2O):δ 0.90(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.
3Hz),3.00(1H,m),3.32(1H,dd,J=2.6と5.9Hz),4.09(1
H,dd,J=2.6と9.2Hz),4.16(1H,m),7.3〜7.6(5H,m)。 【0284】参考例18 【化95】【0285】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−フェ
ニルチオカルボニルメチル−2−アゼチジノン20mg
の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド0.2ml溶液に水
素化ナトリウム2.6mgを加え室温で20分間撹拌し
た。反応液をジエチルエーテルで希釈後pH6.86リン酸
緩衝液を加えて分液した。水層をさらにジエチルエ−テ
ルで2回抽出後有機層を合わせ、水(3回)、食塩水
(2回)の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製して(4R,5R,6S,8R)−4−メチル−6
−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3,7−ジオン
−2−カルボン酸フェニルチオエステルを得た。 【0286】IRneat(cm-1):1780(sh),1760,1750(s
h),1710,1250,1140,1062,830,775,742。 【0287】参考例19 【化96】 【0288】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
S)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−(1
−フェニルチオカルボニルメチル)−2−アゼチジノン
20mgを乾燥ヘキサメチルホスホリックトリアミド−
テトラヒドロフラン(1:100)混合溶媒0.2mlに
溶かし、−30℃でリチウムビス(トリメチルシリル)
アミドの0.5Mテトラヒドロフラン溶液0.3mlを滴下し
た。0〜5℃に昇温し、25分間撹拌した後反応液をジ
エチルエーテルで希釈し、pH6.86リン酸緩衝液を加え
分液した。水層をさらにジエチルエーテルで2回抽出
し、先の有機層と合わせ、食塩水で3回洗浄した後芒硝
で乾燥した。溶媒留去した残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製して(4S,5R,6S,8R)−4
−メチル−6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]−ヘプト−
3,7−ジオン−2−カルボン酸フェニルチオエステル
を得た。 【0289】IRneat(cm-1):1760,1700,1435,136
7,1247,827,765,740,680。 【0290】参考例20 【化97】 【0291】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1
R)−1−フェニルチオカルボニルエチル]−1−(1
−t−ブチルオキシカルボニルメチル)−2−アゼチジ
ノン65mgを乾燥テトラヒドロフラン1.0mlに溶か
し、−70℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドの0.1Mテトラヒドロフラン溶液3.84mlを滴下し
た。0〜5℃に昇温した後pH8.0リン酸緩衝液を加え
て反応を停止し、ジエチルエーテル用いて2回抽出し
た。有機層をpH8.0リン酸緩衝液で洗浄(2回)した
後芒硝で乾燥した。溶媒留去して(4R,5R,6S,
8R)−4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボン酸t−ブチルエ
ステルを得た。 【0292】NMR(CDCl3):δ 0.10(6H,s),0.89(9H,
s),1.18(3H,d,J=7.9Hz),1.27(3H,d,J=6.6Hz),1.46(9
H,s),2.76(1H,m),3.18(1H,dd,J=2.5と5.8Hz),4.22(1
H,dd,J=2.5と8.1Hz),4.58(1H,s)。 【0293】参考例21 【化98】 【0294】以下の表に示す原料化合物を用い、参考例
20と同様の方法により(5R,6S,8R)−4−メ
チル−6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3,7
−ジオン−2−カルボン酸t−ブチルエステルを4R体
および4S体の混合物として得た。 【0295】 【表2】 【0296】ここで得た化合物のNMRは参考例20お
よび後記の参考例22−2で得た化合物と同一であっ
た。 【0297】参考例22−1−(1) 【化99】【0298】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルオキシエチル]−4−[(1S)−1
−フェニルチオカルボニルエチル]−1−メトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン50mgを乾燥ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラン
(1:100)混合溶媒0.6mlに溶かし、−30℃で
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテトラ
ヒドロフラン溶液0.44mlを滴下した。反応液を室温ま
で昇温し、原料消失後反応液を氷冷した。反応混合物に
pH6.86リン酸緩衝液を加えた後、ジエチルエーテルで
希釈した。分液後水層をジエチルエーテルでさらに2回
抽出し先の有機層と合わせ、食塩水で5回洗浄した後、
芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製して(4S,5R,6S,8R)−
4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
3,7−ジオン−2−カルボン酸メチルエステルを得
た。 【0299】IRCHCl3(cm-1):1770,1760,1740,143
5,1245,1120,825; NMR(CDCl3):δ 0.10(6H,s),0.90(9H,s),1.27(8H,
d,J=7.0Hz),1.30(3H,d,J=6.2Hz),2.29(1H,m),3.14(1
H,dd,J=1.5と5.7Hz),3.77(3H,s),4.31(1H,m),4.71(1
H,s)。 【0300】参考例22−1−(2) 【化100】 【0301】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルオキシエチル]−4−[(1S)−1
−フェニルチオカルボニルエチル]−1−(1−メトキ
シカルボニルメチル)−2−アゼチジノン15mgを乾
燥ヘキサメチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロ
フラン(1:100)混合溶媒0.2mlに溶かし、水素
化ナトリウムとジメチルスルホキシドから調製した2.6
Mナトリウムメチルスルフィニルメチド/ジメチルスル
ホキシド溶液0.05mlを−20℃〜−25℃で滴下し
た。5分間撹拌後、0〜5℃に昇温して30分間、室温
で20分間反応した。再び0〜5℃に冷却し、反応液に
pH6.86リン酸緩衝液を加えた後、ジエチルエーテルで
希釈した。分液後水層をジエチルエーテルでさらに1回
抽出し、先の有機層と合わせ、水で3回、次いで食塩水
で洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製して(4S,5R,6
S,8R)−4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボン酸メチルエ
ステルを得た。ここで得た化合物のIRおよびNMRは
参考例22−1−(1)で得た化合物と同一であった。 【0302】参考例22−1−(3) 【化101】【0303】(3S,4S)−3−[(1R)−1−t
−ブチルジメチルオキシエチル]−4−[(1S)−1
−フェニルチオカルボニルエチル]−1−メトキシカル
ボニルメチル−2−アゼチジノン15mgを乾燥ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラン
(1:100)混合溶媒0.2mlに溶かし、0〜5℃で
カリウムt−ブトキシド15mgを加え、室温まで昇温
して30分間撹拌した。反応液を0〜5℃に再冷却し、
pH6.86リン酸緩衝液を加えた後、ジエチルエーテルで
希釈した。分液後水層をジエチルエーテルでさらに1回
抽出し、先の有機層と合わせ、水で2回、次いで食塩水
で洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製して(4S,5R,
6S,8R)−4−メチル−6−(1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル)−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボン酸メチ
ルエステルを得た。ここで得た化合物のIRおよびNM
Rは参考例22−1−(1)で得た化合物と同一であっ
た。 【0304】参考例22−2 【化102】 【0305】以下の表に示す原料化合物を用い、参考例
22−1−(1)と同様の方法により(4S,5R,6
S,8R)−4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−1−アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト−3,7−ジオン−2−カルボン酸のp−ニ
トロベンジルエステルおよびt−ブチルエステルを得
た。 【0306】 【表3】 【0307】(4S,5R,6S,8R)−4−メチル
−6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3,7−ジ
オン−2−カルボン酸p−ニトロベンジルエステルIR
CHCl3(cm-1):1780,1760,1720,1520,1345,1245,1
178,835; NMR(CDCl3):δ 0.08(3H,s),0.10(3H,s),0.88(9H,
s),1.26(3H,d,J=6.8Hz),1.30(3H,d,J=6.2Hz),2.28(1
H,m),3.17(1H,dd,J=2.0と7.0Hz),3.67(1H,dd,J=2.0と
8.0Hz),4.30(1H,m),4.80(1H,s),5.29(2H,s),7.53(2
H,d,J=9.0Hz),8.24(2H,d,J=9.0Hz)。 【0308】(4S,5R,6S,8R)−4−メチル
−6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3,7−ジ
オン−2−カルボン酸t−ブチルエステルIRCHCl3(cm
-1):1760,1730,1360,1142,825; NMR(CDCl3):δ 0.10(6H,s),0.90(9H,s),1.27(3H,
d,J=6.9Hz),1.30(3H,d,J=5.9Hz),1.46(9H,d),2.24(1
H,m),3.12(1H,dd,J=2.0と6.3Hz),3.66(1H,dd,J=1.9と
8.1Hz),4.29(1H,m),4.57(1H,s)。 【0309】参考例22−3 【化103】 【0310】以下の表に示す原料化合物を用い、参考例
18と同様の方法により(4S,5R,6S,8R)−
4−メチル−6−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル)−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
3,7−ジオン−2−カルボン酸t−ブチルエステルを
得た。 【0311】 【表4】 【0312】ここで得た化合物のIRおよびNMRは参
考例22−2で得た化合物と同一であった。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [0001] BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing carbapenem compounds.
Formula (I-8) useful as an intermediate for producing0) Embedded image [Wherein, R1And RTwoAre the same or different
A hydrogen atom or a lower alkyl group;Three
Represents a lower alkyl group;FourIs a carboxyl group or
Represents a protecting group for a thiol carboxyl group, and X ′ represents hydrogen.
Y represents an atom or a protected hydroxyl group, and Y represents an oxygen atom or
Represents a sulfur atom, and COZ ′ represents the activity of a carboxyl group.
Stele or active acid anhydride, thiol carboxyl
Thiol carboxyl group, protected by group protecting group, substitution
Aryloxycarbonyl group or heteroaryl
Indicates a xycarbonyl group. Β-lactam represented by the formula
For compounds. That is, the compound represented by the general formula (I-8)0)
The compound to be treated is treated with a base. Z '- Wherein Z ′ is as defined above.
Residue of protected ester or active acid anhydride or protected
Alkylation of thiol residue of thiol carboxyl group
After capturing with an agent or acylating agent,
In the reaction vessel, treat with a hydroxyl activated esterifying agent.
And the general formula (IX) Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThree, R "Four, X 'and Y are the same as above.
Has the same meaning, and L represents an active ester group of a hydroxyl group. ]
To produce a compound represented by Further, in the presence of a base, a compound of the formula (X) R0-SH (X) (Where R0Represents an organic group. )
Reaction with a tan compound or the above mercaptan
By reacting a salt of compound (X) with a base,
Formula (VII) Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThree, R "Four, R0, X 'and Y are before
Has the same meaning as described above. A 1-alkyl group represented by the formula:
Lubapenem compounds can be derived. [0004] BACKGROUND OF THE INVENTION Thiena having useful activity as an antibacterial agent
Mycin [US Pat. No. 3,950,357; J. Am. Chem.
 Soc.,100, 313 (1978)] was found in nature,
Since its announcement, various carbapenem compounds have been synthesized purely.
How to get it is reported. Recently, the first position of the carbapenem skeleton (conventional
Numbering (see formula A below);
It corresponds to the fourth place in the numbering of the publication. ) A methylene group is
A compound substituted with an alkyl group is synthesized.
Rucarbapenem compounds, for example,
Superior to conventional 1-position unsubstituted carbapenem compounds
Has been reported to be extremely useful as an antibacterial agent.
You. Accordingly, 1-alkylcarbapenem compounds
There is also much interest in developing effective manufacturing methods. [0006] Embedded image [0007] DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present inventors have prepared a 1-alkylcarbapene
As a result of studying the method for producing the
(I-80) As an intermediate for its production
The present invention was found to be useful, and the present invention was completed. Here, the substituents in the above formula are described
I will extend it. R1, RTwoAs lower alkyl group in
Is the number of carbon atoms of, for example, methyl, ethyl, n-propyl group, etc.
1-4 lower alkyl groups;ThreeLow in
Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-pro
A lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a pill group;
You. The protecting group for the hydroxyl group in X ′ includes the following:
There is no particular limitation as long as it is a commonly used protecting group, for example,
having 1 to 4 carbon atoms, such as a t-butyloxycarbonyl group;
Lower alkoxycarbonyl group; for example, ethyl 2-iodide
Oxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethylo
A halogenated alcohol having 1 to 3 carbon atoms such as an oxycarbonyl group
Alkyloxycarbonyl group; for example, benzyloxycar
Bonyl group, o-nitrobenzyloxycarbonyl group, p
-Nitrobenzyloxycarbonyl group, p-methoxy
Aralkyloxyca such as benzyloxycarbonyl group
Rubonyl group; for example, trimethylsilyl group, t-butyldi
Tri-C 1-4 alkyl such as methylsilyl
Silyl group; for example, methoxymethyl group, 2-methoxyethoxy
Substituted methyl, such as a xymethyl or methylthiomethyl group
Groups; tetrahydropyranyl groups and the like are preferred.
Can be R "FourCarboxyl group or thio group in
Commonly used as a protecting group for carboxylic group
But preferably, for example, methyl, ethyl,
Linear or branched such as isopropyl, tert-butyl
A branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
Charcoal such as ethyl iodide, 2,2,2-trichloroethyl
A halogeno lower alkyl group having a prime number of 1 to 3;
Such as methyl, ethoxymethyl, isobutoxymethyl
Lower alkoxymethyl group having 1 to 4 carbon atoms;
Xymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxy
1 to 1 carbon atoms such as cimethyl and pivaloyloxymethyl
5 lower aliphatic acyloxymethyl groups;
Xycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyl
C1-C4 lower alkoxyca such as oxyethyl
Rubonyloxyethyl group; for example, allyl, 2-methyla
Like ril, 3-methylallyl, 3-phenylallyl
Substituted or unsubstituted 2-lower alkenyl having 3 to 10 carbon atoms
Benzyl, p-methoxybenzyl, 2,4
-Dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitro
Substitution such as robenzyl, p-chlorobenzyl or
Unsubstituted monoarylalkyl groups;
Substituted or unsubstituted such as tyl, di-p-anisylmethyl
Substituted diarylalkyl groups; for example phenyl, p-c
Lorophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, p-
Nitrophenyl, o-nitrophenyl, p-methoxyphenyl
Substituted or unsubstituted aryl groups such as phenyl;
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-py
Like rimidyl, 2- (4,6-dimethyl) pyrimidyl
Heteroaryl groups; and phthalidyl groups
Can be. COZ 'is an active ester of a carboxyl group
Or, when it is an active acid anhydride, examples of the Z ′ group include
Halogen atoms such as, for example, chlorine, bromine, iodine;
Ethoxycarbonyloxy, isopropyloxycarbo
Nyloxy, sec-butyloxycarbonyloxy
Lower alkyloxycarbonyloxy having 1 to 5 carbon atoms
A group having 1 carbon atom such as methanesulfonyloxy
4 lower alkanesulfonyloxy groups;
Arylsulfonyloxy such as ruensulfonyloxy
A xy group; for example, dimethylphosphoryloxy, diethylpho
Di (lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms) such as suphoryloxy
L) phosphoryloxy group; for example, di (phenyl) phospho
Diarylphosphoryloxy groups such as riloxy; examples
For example, N-succinimideoxy, N-phthalimidooxy
Cyclic imidooxy groups such as; imidazole, triazo
For example, 3- (2-thio)
Heterocycloalkyls such as xo) -thiazolidinyl
And the like. COZ 'is protected
If it is a carboxyl group or a thiol carboxyl group
Carboxyl protecting groups and thiols used in
Suitable protecting groups for the carboxyl group are the same as those described above.
Can be cited as Further substituted aryloxy
As a preferred group, p-nitrophenyloxy is preferred.
Si, o-nitrophenyloxy, 2,4,5-trichloro
And heteroaryl.
O-pyridyloxy, p-pyridyl
Oxy and the like can be mentioned. Carbapenes starting from the compounds of the present invention
The method for producing the compound is described in more detail according to the following reaction formula.
explain. Embedded image[Wherein, R1, RTwo, RThree, R "Four, X ', Y, Z' and L
Represents the same meaning as described above, and B represents an alkali metal atom.
And RA represents an alkylating agent or an acylating agent.
You. ] The general formula (I-8) of the present invention0)
After treating the compound with a base in an inert solvent, the compound (VI-
2) Without removing the active ester from the reaction solution
Or a residue of an active acid anhydride or a protected thiol radical
The thiol residue of the boxyl group (Z ′-) Iodomethane, yo
Dodecane, allyl bromide, benzyl bromide, p-tolue
Alkylating agents such as methyl sulfonate,
Ruensulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride
After capturing with an acylating agent such as
By treating with a tellurizing agent, the compound represented by the general formula (IX)
Carbapenem compounds. An active ester of a hydroxyl group represented by L
Is, for example, a substituted or unsubstituted arylsulfonic acid
Stele group (substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy
Group), lower alkanesulfonic acid ester group (lower
Cansulfonyloxy group), halogeno lower alkane sulfone
Phonic ester group (halogeno lower alkane sulfonyl
Xyl group) or diarylphosphonic acid ester
Or a diarylphosphoryloxy group, or
Is a halide atom that is an ester with hydrogen halide
Is shown. Therefore, the active esterifying agent of the hydroxyl group,
Active ester as described above by reacting with compound (VI-2)
Is a reagent that produces In addition, substituted or unsubstituted
Examples of the reel sulfonate include benzenes
Sulfonic acid ester, p-toluenesulfonic acid ester,
p-nitrobenzenesulfonic acid ester, p-bromobe
Lower alkane sulfo ester
Examples of the acid esters include methanesulfonic acid ester
Ethanesulfonic acid esters, etc.
As the lucanesulfonic acid ester, for example, trifluoro
Dimethanephosphonate, etc.
Rick acid esters include, for example, diphenyl
Scholic acid esters and halides
Examples include chlorine, bromine, iodide, etc.
be able to. The active esters of such alcohols
Among them, p-toluenesulfonic acid ester is preferable.
Ter, methanesulfonic acid ester, diphenyl phosphoryl
Coacetate esters can be mentioned. Further, among the above-mentioned active esterifying agents for hydroxyl groups,
Include, for example, Reference Examples 10, 12, and 1
As described in 3, there is an acylating agent by itself.
You. These are naturally Z '-Can also play a role in capturing
it can. In the case of such an active esterifying agent, 2 equivalents
By adding more than the amount, Z '-To capture hydroxyl groups
Both an acylating agent and an active esterifying agent
Can be used as a spatter. The alkali metal atom in B is lithium.
And sodium, potassium and the like. As the inert solvent, any inert solvent may be used.
Is not particularly limited, but is preferably, for example, diethyl
Ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene
Ether solvents such as glycol dimethyl ether,
Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, acetonitrile
Ryl, dimethylformamide, dimethylsulfoxide,
Hexamethylphosphoric triamide (HMPT), t
-Butanol and a mixed solvent thereof.
You. Compound of the present invention (I-8)0) When processing
Suitable bases include lithium diisopropylamide,
Titanium bis (trimethylsilyl) amide, sodium amide
Metal salts of amines such as sodium chloride, potassium t-butoxide
Metal salts of alcohols such as sodium hydride, hydrogenation
Alkali metal hydrides such as potassium and sodium meth
Rusulfinyl methide and the like can be mentioned. The base is used in such an amount that the reaction proceeds sufficiently.
Preferably 1.5 to 3 equivalents
Can be. The reaction is appropriately cooled or heated.
Can be suppressed or promoted, but at a suitable reaction temperature.
Can be said to be -75 ° C to 50 ° C. After completion of the reaction, ordinary organic chemical means
The result can be taken out. Compound of the present invention (I-8)0) The inert solvent
Of enolate (VI-2) obtained by treating with a base
Is the compound (I-8)0) Based on the asymmetric carbon (C5 position)
It retains its three-dimensional shape as it is, and after derivation to compound (IX)
Is also the starting compound RThreeWith the steric nature of the alkyl group of
Is obtained, and without epimerization by this reaction,
Lubapenem derivative (IX) is obtained. In this case, the enolate generated in the reaction system
(VI-2) has a chelate structure as shown in the following formula.
Could be. Embedded image The active esterifying agent for the hydroxyl group has a sufficient reaction.
A sufficient amount to proceed is required, and the compound of the present invention (I-8)
01) to 1.5 equivalents.
The reaction temperature is in the range of -78 ° C to 60 ° C,
A range from 40C to 10C is preferred. Further, the compound of the present invention (I-8)0) From Cal
When it is desired to directly obtain the bapenem compound (VII)
In such a case, compound (I-8)0) By the method described earlier
After derivation to the carbapenem derivative (IX), the compound (IX) is obtained.
Without releasing, further mercaptan compound (X) R0-SH (X) [Wherein, R0Has the same meaning as described above. ] And a base
The compound represented by the general formula (VII)
Carbapenem compounds. This is
It is shown in the reaction formula. [0025] Embedded image[Wherein, R1, RTwo, RThree, R "Four, R0, R-A, B,
X ', Y and Z' have the same meaning as described above. ] In this case, the treatment with the mercaptan compound (X)
In the theory, the added base is the first treatment (ring closing reaction)
May be the same or different from the one used for
Promote the reaction by adding another inert solvent
You can also. In this case, the base may be any of the compounds described above.
In addition to those used when converting to (VI-2),
Ethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethyl
Tylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.
4.0] -Undec-7-ene (DBU), 1,5-di
Azabicyclo [4.3.0] -non-5-ene (DB
N), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
Organic bases such as (DABCO) can be mentioned. Ma
As an inert solvent added to further promote the reaction
Is preferably acetonitrile, dimethylformamide,
Dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned. Addition with mercaptan compound (X)
The base is required to be in an amount sufficient for the reaction to proceed sufficiently,
Using 1 to 1.5 equivalents to mercaptan (X)
Can do it. Mercaptan (X) reacts well
Need enough to proceed, use a large excess
Can be obtained but the compound (I-8)01 to 2 equivalents
Can be done. The mercaptan compound
(X) and the base are each added separately as described above
Or alternatively, a mercaptan compound (X) and a salt
A salt with a group may be added. The carbape represented by the general formula (IX)
When the nem derivative is isolated, the derivative and mercapta
The compound (X) is reacted in the same manner as described above.
The carbapenem represented by the general formula (VII)
Compounds can be prepared. As described above, the β-lactam of the present invention
Compound (I-8)0) To the general formula (IX)
Bapenem derivatives or, if necessary, of the general formula (VII)
Carbapenem compounds represented by
You. The carbapenem compound thus obtained
Compound (VII) is easily carbapenemized as follows
Compound (VIII) Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThreeAnd R0Has the same meaning as above
Then X0Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. ]
Can be. (A) In the general formula (VII), Y is an acid
When it is an elemental atom, the compound, that is, the compound represented by the general formula (VI
I ') Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThree, R0And X 'have the same meaning as described above.
Has a taste, R 'FourRepresents a carboxyl-protecting group. ]so
The reaction to remove the hydroxyl-protecting group from the compound represented
Removal reaction of protective group of ruboxyl group or protection of amino group
Antibacterial activity can be achieved by appropriately combining protective group removal reactions.
Carbapenem represented by general formula (VIII) having activity
A compound can be obtained. The removal of the protecting group varies depending on the type of the protecting group.
It is removed by generally known methods. For example,
In the general formula (VII ′), a hydroxyl-protecting group and a nitrogen atom
When the protecting group of the halogen is a halogenoalkoxycarbonyl group or an aral
Compounds that are killoxycarbonyl groups, carboxyl groups
Is a halogenoalkyl group, an aralkyl group or a benzyl group.
Compounds that are hydrhydryl groups undergo an appropriate reduction reaction
By doing so, the protecting group can be removed. In such a reduction reaction, the protecting group is a halo.
Genoalkoxycarbonyl groups and halogenoalkyl groups
Acetic acid, tetrahydrofuran, methanol, etc.
Reduction with an organic solvent and zinc is preferred and the protecting group is
Aralkyloxycarbonyl, aralkyl, benzhi
Platinum or palladium-carbon when drilling
A catalytic reduction reaction using a catalyst such as As a solvent used in this catalytic reduction reaction
Is a lower alcohol such as methanol or ethanol
, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
Or acetic acid, or these organic solvents and water or
With buffers such as phosphoric acid and morpholinopropanesulfonic acid
Mixed solvents are preferred. The reaction temperature is in the range of 0 ° C to 100 ° C.
Although it is carried out within a range, a range of 0 ° C to 40 ° C is preferable.
Hydrogen pressure can be controlled at normal pressure or under pressure.
You. Further, when the protecting group is o-nitrobenzyloxycarbonyl,
When it is a benzyl group or an o-nitrobenzyl group,
The protecting group can also be removed by reaction. (B) In the general formula (VII), Y is sulfur
When it is a yellow atom, the compound (VII ") is as follows
To produce carbapenem compound (VIII)
Wear. Embedded image[Wherein, R1, RTwo, RThree, R 'Four, R0, X 'and X0Is before
Has the same meaning as0 FourIs the thiolcarboxyl group
Shows a protecting group. ] That is, the compound (VII ") may be
Then, as described above, it was subjected to the removal reaction of various protecting groups,
Hydrolysis of ester groups by various known modes
Is a carbapenem compound represented by the general formula (VIII)
Silver salts such as silver trifluoroacetate
Compound (VI) by treatment with alcohols in the presence of
After conversion to I '), the same process as in (a)
The penem compound (VIII) can also be obtained. In addition,
Direct treatment with silyl compounds such as lanol
Bapenem (VIII) can be obtained. The carbapenem compounds (VII ') and (VI
3-position substituent SR in I ")0R0Has been known so far
If it is used for some carbapenem compounds
It does not matter which, for example,
Can be That is, substituted and unsubstituted carbon
An alkyl or alkenyl group of the formulas 1 to 10;
Cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, alkyl
A cycloalkyl group, a cycloalkyl-alkyl group;
An aryl group such as phenyl, the aryl moiety is phenyl,
Alkyl is an arylalkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
Roaryl group, heteroarylalkyl group, heterocyclyl
A loalkyl group; the above-mentioned groups are amino groups, mono-, di-
And trialkylamino, hydroxyl, alcohol
Xy, mercapto, alkylthio, phenylthio
Such as arylthio group, sulfamoyl group, amidine group,
Guanidino group, nitro group, chloro, bromo, fluoro, etc.
From halogeno, cyano, and carboxyl groups
Having at least one substituent selected from the group
The heterocyclic moiety of the above-mentioned heterocyclic moiety may have 1 to 4 hetero atoms.
Selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur atoms;
The alkyl portion of the substituent has 1 to 6 carbon atoms. The present invention is not necessarily limited to the following.
However, it is not necessary to use 1β-methyl
The production method of the bapenem compound is shown below as an example. Embedded image[Where R "Four, Y, Z ', B, RA, L and R0Is before
Has the same meaning asTenIndicates a hydroxyl-protecting group
You. ] Formula (I-8)*Β-lac represented by)
Tam compounds in the following order, 1) treating with a base in an inert solvent; 2) Z '-With an alkylating or acylating agent
The 3) treating with an active esterifying agent for a hydroxyl group; Further as needed 4) Mercaptan derivative (X) R0-SH (X) [Wherein, R0Has the same meaning as described above. ] And the existence of a base
Reaction in the presence or a mercaptan derivative
Reacting a salt of (X) with a base; By reacting in the same vessel one after another with the general formula (IX
*) Or (VII*Carbapenem compounds represented by
Can be manufactured. The above reactions 1), 2) and 3) are carried out in the same vessel.
Without performing the reaction, compound (I-8)*) To the reaction shown in 1)
After the reaction, a general formula (V
I*) Embedded image [Where R "Four, R 'TenAnd Y have the same meaning as above
You. ] Under various conditions, for example, in the presence of a base.
Treatment in the presence, storage in concentrated solution, acetonitrile
The presence in a solution with a polar solvent such as ril
Epimerization of the β-methyl group at the position tends to proceed. this child
And the general formula (VI*) Was taken out
Later, the compound (VI*) From the general formula (IX*Compound represented by)
If there is a problem when mass-producing objects stereoselectively
Conceivable. In contrast, the compound (VI*)
But not the compound (VI-2*), Compound (IX)*Invite to
Leads to epimerization of the 1-position β-methyl group
Without carbapenem compounds (IX*) Or (VII*)
This is advantageous because it can lead to The compound represented by the general formula (I-8) of the present invention0)
The compound can be produced, for example, as follows.
You. [A] Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThreeAnd RFour'Has the same meaning as above
X has a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group.
Y ′ represents an oxygen atom or a sulfur atom;Five'Is mosquito
Protecting group of ruboxyl group or thiol carboxyl group
Shows a protecting group. M represents an active ester of a hydroxyl group. ] The compound represented by the general formula (II) and the general formula
A salt of an acetic acid derivative represented by (III) in an inert solvent
By reacting in the presence of a group, the compound represented by the general formula (I-1)
A β-lactam compound represented by the following formula can be obtained. In this reaction, if necessary,
Medium (Phase transfer catalyst)
You. Inert used in the present N-alkylation reaction
As the solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
, Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether
Ethers, methylene chloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as loroform, acetone, methyl
Ketones such as isobutyl ketone, acetonitrile,
Methylformamide, dimethyl sulfoxide, hexame
Tyl phosphoric triamide (HMPT), t-butano
Single or mixed solvents such as water and water are preferred.
I can do it. Suitable bases include 1,8-
Diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene
Organic bases such as (DBU), sodium hydride, hydrogen hydride
Alkali metal hydrides such as lithium, sodium amide,
Titanium diisopropylamide, lithium bis (trimethyl
Metal salts of amines such as lucilyl) amide, sodium hydroxide
, Potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate
And various bases such as potassium t-butoxide.
Can be. Further, as a phase transfer catalyst, for example,
Benzyltriethylammonium chloride, tetra
-N-butylammonium bromide, tetraethyl alcohol
Nmonium bromide can be used if necessary.
Wear. When the amount of the base and the phase transfer catalyst are used
The amount of the catalyst should be sufficient to allow the reaction to proceed sufficiently.
The reaction should be cooled or heated as appropriate.
This can be suppressed or promoted. In addition, as M which is an active ester of a hydroxyl group,
Preferred are, for example, mesylate, tosylate, etc.
Sulfonyl ester, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
And the like. [B-1] In the above general formula (I-1)
When Y ′ is a sulfur atom, the compound is selectively hydrolyzed.
By subjecting the compound to the decomposition reaction, the compound represented by the general formula (I-2) Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThree, R 'FourAnd X are the same as above
Show the taste. To obtain a β-lactam compound represented by the formula
Can be. The selective hydrolysis reaction is carried out in a usual manner, for example,
It can be carried out according to the hydrolysis method under basic conditions.
Wear. [B-2] In the above formula (I-1)
When Y ′ is an oxygen atom, the protecting group R ′ of the compoundFour
And R 'FiveBy removing one or both of
Formula (I-3) Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThreeAnd X have the same meaning as above
And R "FiveAnd RFourAre independently hydrogen or carboxyl
Shows a protecting group for a sil group. Where R "FiveAnd RFourFew
At least one is a hydrogen atom. And a compound represented by
And Further, (A) In the general formula (I-3), R "FiveAnd RFourGaze
When these are also hydrogen atoms, the compound may have a protecting group R ′FourLed
Or enter (B) In the general formula (I-3), R "FiveIs a protecting group,
RFourIs a hydrogen atom, a new protection for the compound
Group R 'FourAfter introducing R "FiveSelect the protecting group represented by
To thereby represent the general formula (I-2)
Β-lactam compound can be obtained. Protecting group R 'FourAnd / or R 'FiveRemoval method
Varies depending on the type of protecting group, but is a known general
Techniques, such as hydrolysis, catalytic reduction, acids or bases, etc.
Can be carried out by means of processing or reduction methods, etc.
it can. R 'FourOr R 'FiveTo selectively remove one of
To make such a selective reaction possible
First R 'FourAnd R 'FiveYou just have to choose a combination. The protecting group R 'in the above method (a)FourGuide
And the protecting group R ′ in the method (b)FourIntroduction, protection
Group R "FiveRemoval according to the usual general methods
can do. [C] Further represented by the general formula (I-2)
Of the carboxylic acid derivative by various known methods
Active ester, active acid anhydride, thiol ester, ant
Ester or heteroaryl ester
The general formula (I-4) Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThree, R 'Four, X 'and COZ' are before
Has the same meaning as Β-lactam compound represented by the formula
Things can be manufactured. This reaction is carried out, for example, as follows.
Can be. (A) For example, oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
Reacting the reagents as is or in the presence of a base
To produce an acid halide. (B) Chloroformate such as ethyl chloroformate
Producing mixed anhydrides using stells in the presence of a base
be able to. (C) treating with N, N'-carbonyldiimidazole
To produce an acylimidazole derivative
it can. (D) thiazolidine-2-thione is converted to dicyclohexylca
Reaction in the presence of a dehydrating agent such as rubodiimide (DCC)
To produce an acylthiazolidine-2-thione derivative.
Can be. (E) substituted or unsubstituted thiophenols, 4,6-
Dimethyl-2-mercaptopyrimidine, 2-mercapto
Condensation of pyridine and the like using a dehydrating agent such as DCC
Or the above-mentioned acid halide, mixed acid anhydride or acyl ester
Reaction with active esters such as midazole derivatives
By subjecting it to the usual acylation reaction of mercaptan,
Ester can be produced. (F) N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyf
Talimide, substituted or unsubstituted phenols, 2-
When producing pyridones and the aforementioned thiol esters
Produce active ester by subjecting it to the same treatment as
be able to. [D] Embedded image[Wherein, R1, RTwo, RThree, R 'Five, X and Y 'are the same as above.
Meaning R0 FourIs a protecting group for the thiol carboxyl group
Is shown. ] Compound represented by formula (I-1)
A protecting group R ′FourOf the general formula (I-
The carboxylic acid derivative represented by 5) and a general formula HSR0 Four [Wherein, R0 FourHas the same meaning as described above. ]
By reacting the compound, the compound represented by the general formula (I-6) is obtained.
Β-lactam compounds can be produced.
This reaction is carried out according to a general method for acylating a mercaptan group.
Can be implemented. [E] Further, general formula (I-7) Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThree, R0 Four, X and Z 'are the same as above.
Indicates the same meaning. ] -Lactam compound represented by the formula:
According to the method described in the above [B] and [C],
It can be produced from the compound represented by the general formula (I-6).
it can. [F] Embedded image[Wherein, R1, RTwo, RThree, R 'Four, X 'and M are as defined above.
Indicates the same meaning. ] Alcohol derivatives represented by the general formula (IV)
Inactive with the acetic acid derivative represented by the general formula (III)
By reacting in the presence of a base in a solvent, the general formula
After obtaining a β-lactam compound represented by (V),
By treating compound (V) with an oxidizing agent, the compound represented by the general formula (I)
-20To obtain a β-lactam compound represented by
it can. This N-alkylation reaction is performed in the same manner as described in [A] above.
It can be carried out in the same manner as the method. More
Subsequent oxidation reactions generally involve carboxylation of primary alcohols.
Various oxidation reaction modes used to lead to acid are possible
Yes, various oxidizing agents can be used.
Chromium (VI) -sulfuric acid, chromium oxide-pyridine, etc.
be able to. As described above, the general formula (I) Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThree, RFourAnd Y are as defined above
COZ is a carboxyl group, the activity of the carboxyl group
Esters, activated acid anhydrides of carboxyl groups, carboxyl
A carboxyl group protected by a sil-protecting group, or
Thiolka protected with all carboxyl protecting group
Represents a ruboxyl group. Β-lactam compound represented by the formula
Things can be manufactured. In the general formula (I-4) or (I-7)
In the β-lactam compound represented, X represents a hydroxyl group.
In some cases, the hydroxyl group of the compound is further converted by a usual method.
To protect the compound represented by the general formula (I-8) Embedded image [Wherein, R1, RTwo, RThree, R "Four, X ', Y and Z' are before
Has the same meaning as Β-lactam compound represented by the formula
The compound represented by the general formula (I-8)0) In RThreeThree-dimensional
Can produce compounds with unspecified configurations
You. The compound represented by the general formula (VII)
The compound can also be produced by the following method. Embedded image[Wherein, R1, RTwo, RThree, R "Four, X ', Y and Z' are before
Has the same meaning as ] Β-lactam compound (I-8)0Inactive)
By treating with a base in a solvent, the compound represented by the general formula (VI)
The obtained compound can be obtained. In this reaction, the raw materials
The present compound (I-8)04) β-lactam
Retains a steric structure based on the asymmetric carbon (C5 position) bonded to the ring
Product (VI) can be obtained as the main product. Book
The reaction was carried out using compound (I-8)0) To close the compound (VI-
The reaction is carried out under the same conditions as in the above method 2).
After completion, take out the grade by ordinary organic chemical means
Can be carried out. However, for example, general formula (VI-1) Embedded image The alkyl group at the 1-position of the compound represented by is treated with a base
Alternatively, epimerization may occur during post-treatment such as concentration.
Care must be taken when handling them. Next, a compound represented by the general formula (VI)
The method described in JP-A-57-123182 and the like, or
Inducing the carbapenem compound (VII) by the similar method
Can be led. The raw material compound (II) is disclosed in JP-A-57-1
Produced according to a known method described in 23182 Publication
Or a starting compound in which Y is a sulfur atom is desired
In this case, the compound is further represented by the aforementioned general formula (I-6).
In the same manner as in the production of the compoundFour
It can be produced by introducing a group. The starting compound (IV) is disclosed in JP-A-55-89285.
Can be manufactured according to a known method described in
However, it can also be manufactured by the following method, for example.
it can. Embedded image[Wherein, R1, RTwo, X0And X ′ have the same meaning as described above.
R ′ is a protecting group for a nitrogen atom, A ′ is a halogen atom, and P is
Shows a hydroxyl-protecting group. ] [0071]Process A: General formula2The compound represented by
Usually, various known methods for obtaining an ester from a carboxylic acid
Therefore, for example, in the presence of a base, JP-A-58-96060
Carboxylic acid obtained by the method described in1The various alkyl
Reaction with halide or dehydration with lower alcohol
Can be obtained by [0072]Step B: General formula3Is a compound
Stuff2With methyl magnesium halide or methyl chloride
React with an organometallic compound such as titanium in an inert solvent,
X0When is a hydroxyl group, a commonly used hydroxyl group
To the protection reaction described above. [0073]C process: General formula4The compound represented by
Compound3With thionyl chloride in the presence or absence of a base
Dehydration performed by a dehydrating reagent such as
Can be obtained. [0074]D process: General formula5The compound represented by
Compound4In an inert solvent to halogenate the allylmethyl group.
Various halogenating agents used in
Reacting with N-halogenosuccinimide, etc.
Can be obtained by [0075]E process: General formula6Is a compound
Stuff5In the presence of low valent ionic salts of heavy metals such as copper and silver
It can be obtained by hydrolysis. [0076]F process: General formula7Is a compound
Stuff6By subjecting to a general hydroxyl-protecting reaction
be able to. [0077]G process: General formula8Is a compound
Stuff7To hydrogenation such as catalytic reduction
You can get more. [0078]H process: Compound represented by general formula (IVa)
Is a compound8Is a protecting group P for a hydroxyl group and a protecting group for an amino group
By performing the removal reaction of R 'simultaneously or sequentially
Obtainable. Compound 3 represented by the above general formula (I)
Β-lactam ring in the 4th and 4th carbon atoms
Or a carbon atom bonded to1= Methyl, RTwo
= Hydrogen atom, X = hydroxyl group, R1, RTwo, X is
Each of which is different from the β-lactam ring in the 3-position substituent.
Any carbon atoms that combine are asymmetric carbons. Therefore general
Compounds represented by the formula (I) include optical isomers based on asymmetric carbon.
And stereoisomers exist, and all of these isomers
Although shown as a single equation, this provides a description of the invention.
Is not limited. However, preferred
Has a carbon atom at position 4 is coordinating with thienamycin
Compounds of the following formula can be mentioned. [0080] Embedded image [0081] EXAMPLES The present invention will be further described with reference to Examples and Reference Examples.
Although described specifically, the present invention is of course
It is not limited at all. The meaning of the abbreviations is as follows
It is as follows. TBDMS: t-butyldimethylsilyl group Me: methyl group Ph: phenyl group Z: benzyloxycarbonyl group t-Bu: t-butyl group PNB: p-nitrobenzyl group PMB: p-methoxybenzyl group Im: 1-imidazolyl group Bt: 1-benzotriazolyl group Ac: acetyl group PNZ: p-nitrobenzyloxycarbonyl group DAM: di- (p-anisyl) methyl group Embodiment 1-1 Embedded image 4-carboxy-3- (1-hydroxyd
Tyl) -1-di- (p-anisyl) methyl-2-azeti
Dissolve 34 g of dinone in 310 ml of methanol and then concentrate
After adding 2.9 g of sulfuric acid and stirring at 65 ° C for 3 hours,
Cool to 15% with 8% aqueous sodium hydroxide solution
Summed up. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with 1,2-dichloromethane.
Dissolve in 105 ml of roethane, wash with water, and reconstitute the aqueous layer with 1,
Extract with 105 ml of 2-dichloroethane and combine the organic layers.
And washed with water. After drying the sodium sulfate, the solvent is distilled off and 4-methoxycal
Bonyl-3- (1-hydroxyethyl) -1-di- (p
-Anisyl) methyl-2-azetidinone was obtained. Embodiment 1-2 Embedded image4-methoxycarbonyl-3- (1-hydrido)
Roxyethyl) -1-di- (p-anisyl) methyl-2
32.5 g of azetidinone in dry tetrahydrofuran 310
The mixture was dissolved in ml and cooled on ice. 1M-methyl mag under nitrogen stream
370 g of nesium bromide-tetrahydrofuran solution
The mixture was added dropwise at 5 ° C. or lower, stirred for 1 hour, and then stirred at 350% for 20% aqueous hydrochloric acid.
ml at 20 to 25 ° C. and stirred for 1 hour.
Was. Next, 110 ml of ethyl acetate was added for extraction. Water layer
Was re-extracted with 110 ml of ethyl acetate, and the organic layers were combined.
Wash with saturated saline, saturated aqueous sodium bicarbonate and water in that order, and dry with sodium sulfate.
Was. The solvent was distilled off, and 4- (1-hydroxy-1-methyl) was removed.
Ethyl) -3- (1-hydroxyethyl) -1-di-
(P-Anisyl) methyl-2-azetidinone was obtained. Melting point: 154-156 [deg.] C. Embodiment 1-3 Embedded image 4- (1-hydroxy-1-methylethyl)
) -3- (1-hydroxyethyl) -1-di- (p-
Anisyl) methyl-2-azetidinone 26 g dry chloride
Dissolve in 200 ml of methylene, then add N-dimethylamino
16 g of pyridine was added and the mixture was ice-cooled. Benzy under nitrogen flow
20 g of ruchloroformate is dropped in 1 hour, and
Stir for 2 hours, then at room temperature for 10 hours, then cool on ice
Then, 100 ml of 5% hydrochloric acid aqueous solution is added, and the mixture is stirred for 30 minutes and separated.
did. Wash the organic layer with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline in this order.
And then dried over sodium sulfate and evaporated to remove the solvent.
1-methylethyl) -3- (1-benzyloxycarbo
Nyloxyethyl) -1-di- (p-anisyl) methyl
-2-Azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 3450, 1750, 1615, 151
5, 1250, 1180, 1030; NMR (CDClThree): Δ 1.13 (6H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.0Hz),
3.70 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.55 (1H, br.
s), 7.29 (5H, s). Example 1-4 Embedded image 4- (1-hydroxy-1-methylethyl)
) -3- (1-benzyloxycarbonyloxyethyl)
Ru) -1-di- (p-anisyl) methyl-2-azetidi
Dissolve 30 g of nonone in 350 ml of toluene and add pyridine 1
0 ml, and then add 9.0 g of thionyl chloride at 20-30 ° C.
Then, the mixture was stirred as it was for 5 hours. Add 100 ml of water
The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off.
The residue was crystallized from cyclohexane-ethyl acetate to give 4-
(1-methylethenyl) -3- (1-benzyloxyca
Rubonyloxyethyl) -1-di- (p-anisyl) meth
Cyl-2-azetidinone was obtained. Melting point: 117-118 [deg.] C. Example 1-5 Embedded image4- (1-methylethenyl) -3- (1-
Benzyloxycarbonyloxyethyl) -1-di-
(P-anisyl) methyl-2-azetidinone (200
g, 0.388M) in 3 liters of ethyl acetate,
15 minutes chlorine-carbon tetrachloride solution (3.85%, 870g)
Then, the mixture was stirred for 1 hour. Then 1 liter of water,
Add 50 ml of 10% sodium thiosulfate aqueous solution and stir
Thereafter, the organic layer was separated and washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline.
After purification, the solution was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off to give 4- (1-chloromethyi).
Ruethenyl) -3- (1-benzyloxycarbonylo
(Xyethyl) -1-di- (p-anisyl) methyl-2-
Azetidinone was obtained. Melting point: 84-85 [deg.] C. Example 1-6 Embedded image 4- (1-chloromethylethenyl) -3-
(1-benzyloxycarbonyloxyethyl) -1-
Di- (p-anisyl) methyl-2-azetidinone 20 g
Was dissolved in 160 ml of dimethyl sulfoxide, and stirred.
40 ml of water is added, and then 6.76 g of cuprous oxide, p-
Add 7.6 g of toluenesulfonic acid monohydrate, and add 50 to 55 ° C.
For 2 hours. Cool to room temperature and 1% phosphoric acid aqueous solution
Add 90 ml, dilute with 200 ml of ethyl acetate, insoluble
The thing was filtered off on Celite. Insoluble matter is ethyl acetate 20m
After washing three times with 1 l, the filtrate was separated. The aqueous layer is ethyl acetate
Extract with 200 ml, combine the previous organic layers, and add saturated saline
After washing, it was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
-Recrystallized from n-hexane (1: 1) to give 4- (1-hydr
Roxymethylethenyl) -3- (1-benzyloxyca
Rubonyloxyethyl) -1-di- (p-anisyl) meth
Cyl-2-azetidinone was obtained. Melting point: 118-120C. Example 1-7 Embedded image 4- (1-hydroxymethylethenyl)-
3- (1-benzyloxycarbonyloxyethyl)-
1-di- (p-anisyl) methyl-2-azetidinone 2
0 g is dissolved in 45 ml of N, N-dimethylformamide
5.6 g of imidazole and then t-butyldimethyl chloride
After adding 6.77 g of silane at room temperature, the mixture was stirred for 2 hours.
Was. Add 200 ml of cold water and then 150 ml of ethyl acetate
And separated. The aqueous layer was extracted with 150 ml of ethyl acetate.
2 times with 5 ml of 5% aqueous hydrochloric acid, then
After washing three times with 80 ml each of sodium chloride solution, it was dried over sodium sulfate.
Was. The solvent is distilled off, and the residue is re-
After crystallization, 4- (1-t-butyldimethylsilyloxyme
Cylethenyl) -3- (1-benzyloxycarbonyl
Oxyethyl) -1-di- (p-anisyl) methyl-2
-Azetidinone was obtained. Melting point: 90-92C. Embodiment 1-8 Embedded image4- (1-tert-butyldimethylsilyloxy)
Cimethylethenyl) -3- (1-benzyloxycarbo
Nyloxyethyl) -1-di- (p-anisyl) methyl
20 g of 2-azetidinone in 200 ml of acetonitrile
In a nitrogen stream, 4.0 g of 5% platinum carbon catalyst and water
Add 4 ml, replace with hydrogen at room temperature, and add hydrogen at 10 ° C.
Done. After filtering off the catalyst and washing the filtrate with ethyl acetate,
The filtrate was concentrated to give 4- (1-t-butyldimethylsilyl).
Ruoxymethylethyl) -3- (1-benzyloxyca
Rubonyloxyethyl) -1-di- (p-anisyl) meth
Cyl-2-azetidinone was obtained. This product is liquid chromatography
Raffy [Lichrosorb (registered trademark) RP-18, aceto
Nitrile-water (85:15), flow rate 1 ml / min] and
From NMR measurement, 4- (1- (R) -t-butyl dimethyl
(Silyloxymethylethyl) form and the corresponding (S) form
It was a mixture and the ratio was R / S = 7.7. This mix
For the compound, ethyl acetate-n-hexane (1:10)
From a mixed solvent of 4- (1- (R) -t-butyl)
Dimethylsilyloxymethylethyl) -3- (1-b
Benzyloxycarbonyloxyethyl) -1-di- (p
-Anisyl) methyl-2-azetidinone only
Can be. Melting point: 78-81 ° C. NMR (CDClThree): Δ 0.01 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.40 (3H,
d, J = 6.0Hz), 3.31 (1H, dd, J = 2.2 and 7.0Hz), 3.44 (2H, d, J =
5.3Hz), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.07 (1H, m), 5.17 (2
H, s), 7.38 (5H, s). Embodiment 1-9 Embedded image 4- (1- (R) -t-butyldimethyloxy
Ryloxymethylethyl) -3- (1-benzyloxy
Carbonyloxyethyl) -1-di- (p-anisyl)
20 g of methyl-2-azetidinone was dissolved in 200 ml of methylene chloride.
and add 7.8 g of 1,3-dimethoxybenzene.
And then boron trifluoride etherate at 10-20 ° C
After dropping 23g, stir at room temperature for 3 hours and heat to 45 ° C
And refluxed for 3-5 hours. After cooling to 10-15 ° C, 5
Wash twice with 200 ml of 2.5% sodium chloride solution, and then add 2.5%
00 ml and again with 200 ml of 5% saline,
After drying and distilling off the solvent, the residue was subjected to silica gel chromatography.
And purified by 4- (1- (R) -hydroxymethylethyl).
) -3- (1-benzyloxycarbonyloxyethyl)
1) -2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 3350, 1750, 1740, 145
5, 1382, 1260, 1030; NMR (CDClThree): Δ 0.95 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.48 (3H, d, J =
6.5Hz), 3.14 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0Hz), 3.55 (1H, d, J = 2.0H
z), 5.15 (2H, s), 6.05 (1H, br.s), 7.37 (5H, s). Embodiment 1-10 Embedded image 2.78 g of chromium trioxide, 4.4 g of 98% sulfuric acid
And Jones reagent prepared from 8.1 ml of water and 4- (1
-(R) -hydroxymethylethyl) -3- (1-ben
(Zyloxycarbonyloxyethyl) -2-azetidino
6.1 g acetone (60 ml) solution at 10-20 ° C
The mixture was added dropwise and stirred for 1 hour. Next, isopropyl alcohol
0.5 ml of alcohol was added, and the mixture was stirred for 15 minutes.
l, 122 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was separated.
Re-extract with 61 ml of chill, combine the oil layers, and add 5% saline 10
Washed twice with 0 ml. Next, 61 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate was added.
The mixture was separated and the oil layer was extracted again with 5% aqueous sodium bicarbonate. Water layer
Was washed with 60 ml of methylene chloride, and 10% hydrochloric acid aqueous solution was added under ice cooling.
Add 20 ml to make it acidic and add 2 ml with 60 ml of methylene chloride.
It was extracted once, washed with 10% saline, and then dried over sodium sulfate. Solvent
Distilled off, 4- (1- (R) -carboxyethyl) -3-
(1-benzyloxycarbonyloxyethyl) -2-
Azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 3270, 1740, 1460, 138
5, 1270, 750; NMR (CDClThree): Δ 1.19 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.40 (3H, d, J =
6.2Hz), 2.67 (1H, m), 3.22 (1H, br.d, J = 7.5Hz), 3.84 (1H
H, br.d, J = 5.5Hz), 5.14 (2H, s), 6.57 (1H, br.s), 7.35 (5
H, s), 7.63 (1H, br.s). Embodiment 1-11 Embedded image 4- (1- (R) -carboxyethyl) -3
-(1-benzyloxycarbonyloxyethyl) -2
Dissolve azetidinone (51.69 g) in 510 ml of acetone
Scarecrow, anhydrous potassium carbonate (89 g), benzyl bromide 30.3
g was added and stirred at 60 ° C. for 1.5 hours. Bring the reaction to room temperature
To remove insoluble material by filtration, and combine the filtrate and washing solution.
The solvent is distilled off and the oily residue is chromatographed on silica gel.
And (3S, 4S) -3-[(1R) -1-benzy
Ruoxycarbonyloxyethyl] -4-[(1R)-
1-benzyloxycarbonylethyl] -2-azetidi
Got a non. IRneat(cm-1): 1760 (sh), 1735, 1450,
1380, 1260, 1155; NMR (CDClThree): Δ 1.22 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.39 (3H, d, J =
6.3Hz), 2.71 (1H, quintet, J = 6.9Hz), 3.19 (1H, dd, J = 2.0
7.9Hz), 3.83 (1H, dd, J = 2.0 and 6.3Hz), 5.92 (1H, s). Embodiment 1-12 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-B
Ndyloxycarbonyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-benzyloxycarbonylethyl] -2-a
Zetidinone (71.94 g) was dried in N, N-dimethylform
Dissolve in 700 ml of amide and add tert-butyl bromoacetate under ice cooling.
Luster (68.25 g) and sodium hydride
(50% oil) (9.24 g) and stir for 1 hour
Was. 500 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution
, And stirred for 30 minutes, and then with toluene (2 liters).
After extraction, the organic layer was washed with saline and dried over sodium sulfate,
Evaporation gave an oily residue. This is silica gel chromatog
Raffy, (3S, 4S) -3-[(1R) -1
-Benzyloxycarbonyloxyethyl] -4-
[(1R) -1-benzyloxycarbonylethyl]-
1-t-butoxycarbonylmethyl-2-azetidinone
I got [0111] IRneat(cm-1): 1765 (sh), 1740, 1455,
1370, 1268, 1160; NMR (CDClThree): Δ 1.18 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.45 (3H, d, J =
6.3Hz), 1.45 (9H, s), 2.86 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 2.0
9.0Hz), 3.55 (1H, d, J = 18.0Hz), 4.04 (1H, dd, J = 2.0 and 4.6
Hz), 4.10 (1H, d, J = 18.0Hz). Embodiment 2-1 Embedded image(A) 4-[(1R) -1-hydroxyme
Tylethyl] -3-[(1R) -1-benzyloxyca
Rubonyloxyethyl] -2-azetidinone 30.7 g, charcoal
Acetic acid 27.6 g and tert-butyl bromoacetate 33.0 g
300 ml of ton was added, and the mixture was stirred under reflux for 17 hours. Anti
The reaction solution was returned to room temperature, and insolubles were removed by filtration. (B) After adding 15 ml of water to the filtrate, the mixture was cooled on ice.
49.2 g of water, 16.92 g of chromium trioxide, 26.52 of concentrated sulfuric acid
g, the Jones reagent prepared using
It was dropped. After stirring under ice-cooling for 60 minutes, ethyl acetate 1
One liter and 300 ml of water were added to carry out liquid separation. Ethyl acetate layer
Was washed four times with 300 ml of saline, and then magnesium sulfate was added.
50 g was added and dried, and the solvent was distilled off. Silica residue
Purified by gel chromatography, (3S, 4S)-
3-[(1R) -1-benzyloxycarbonyloxy
Ethyl] -4-[(1R) -1-carboxyethyl]-
1-t-butoxycarbonylmethyl-2-azetidinone
23.73 g (54.5% yield) was obtained. IRneat(cm-1): 1735, 1450, 1365, 125
0, 1150, 1040; NMR (CDClThree): Δ 1.19 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.46 (9H, s),
3.26 (1H, dd, J = 2.3 and 8.6Hz), 4.06 (1H, dd, J = 2.3 and 4.0H
z), 7.36 (5H, s). (3S, 4S) -3-[(1R) -1-B
Ndyloxycarbonyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Hydroxymethylethyl] -1-t-butoki
Cicarbonylmethyl-2-azetidinone IRneat(c
m-1): 1735, 1360, 1250, 1150, 1030, 955. Embodiment 2-2 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-B
Ndyloxycarbonyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
23.75 g of bonylmethyl-2-azetidinone was acetonitrile
Dissolve in 237 ml of N, N'-carbonyldiyl under ice-cooling.
10.55 g of imidazole were added. Stir for 30 minutes under ice-cooling
After adding 7.21 g of thiophenol, triethyl alcohol was added.
6.62 g of min was added. After stirring for 2.5 hours under ice cooling,
500 ml of chill and 200 ml of 1N hydrochloric acid were added to carry out liquid separation.
The aqueous layer was separated twice with 200 ml of ethyl acetate and then ethyl acetate.
The layers were combined and separated three times with 300 ml of saline. Organic
After the layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
Was. The residue was purified by silica gel chromatography,
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-benzyloxy
Carbonyloxyethyl] -4-[(1R) -1-fe
Nylthiocarbonylethyl] -1-tert-butoxycarbo
19.46 g of nilmethyl-2-azetidinone (67.64% yield)
I got IRneat(cm-1): 1760, 1735, 1700, 144
0, 1365, 1255, 1150, 1045, 950, 740; NMR (CDClThree): Δ1.25 (3H, d, J = 6.9Hz) 、 1.44 (9H, s) 、
1.47 (3H, d, J = 6.2Hz), 4.12 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 2.6
4.5Hz), 7.36 (10H, m). Embodiment 3-1 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-benzyloxycarbonylethyl] -2-a
Dissolve 755 mg of zetidinone in 10 ml of methylene chloride
And 1.88 g of t-butyl α-bromoacetate,
620 mg of thorium aqueous solution, triethylbenzyl alcohol chloride
221 mg of ammonium and then stirred at room temperature for 2 hours.
Was. Water and diethyl ether are added and the mixture is separated.
Extract twice more with chill ether and combine with the previous organic layer
And washed twice with water and then three times with saline, and then dried over sodium sulfate.
Was. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel chromatography.
And purify the raw materials together with (3S, 4S) -3-
[(1R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl
] -4-[(1R) -1-benzyloxycarbonyl
Ethyl] -1-t-butoxycarbonylmethyl-2-a
Zetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 1755, 1730, 1450, 140
0, 1380, 1360, 1242, 1220, 1150, 830, 765, 740, 68
Five; NMR (CDClThree): Δ 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.85 (9H,
s), 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (9
H, s), 2.90 (1H, qd, J = 3.6 and 6.9Hz), 2.99 (1H, dd, J = 2.0 and
6.6Hz), 3.83 (2H, m), 5.10 (2H, s), 7.35 (5H, s). Embodiment 3-2 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-benzyloxycarbonylethyl] -1-t
-Butoxycarbonylmethyl-2-azetidinone 0.45 g
Is dissolved in 6 ml of 99.5% ethanol and 10% palladium
-90 mg of carbon was added and hydrogenated at normal temperature and normal pressure.
After filtering off the catalyst, the filtrate and washings are combined, and the solvent is distilled off.
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyldi
Methylsilyloxyethyl] -4-[(1R) -1-ca
Ruvoxyethyl] -1-tert-butoxycarbonylmethyl
-2-Azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 1760, 1740, 1730, 145
5, 1360, 1245, 1224, 1150, 830, 770, 745; NMR (CDClThree): Δ 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.87 (9H,
s), 1.24 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.48 (9
H, s), 2.94 (1H, qd, J = 7.0 and 3.0Hz), 3.04 (1H, dd, J = 2.8 and
5.5Hz), 3.98 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.21 (1H, m). Embodiment 3-3- (1) Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
1.29 g of bonylmethyl-2-azetidinone, N, N'-ca
Dry acetonitrile of 604 mg of rubonyl diimidazole
The 25 ml solution was stirred at room temperature for 1 hour. This is Chioff
A solution of 410 mg of enol in 6 ml of dry acetonitrile,
Then 377 mg of triethylamine in dry acetonitrile
6 ml of a solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Reaction liquid
Was diluted with ethyl acetate and washed with diluted hydrochloric acid. Water layer
The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the organic layers were combined.
After washing twice, it was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue is purified by silica gel chromatography (3
S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyldimethyl
Silyloxyethyl] -4-[(1R) -1-phenyl
Thiocarbonylethyl] -1-t-butoxycarbonyl
Methyl-2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 17
60, 1740, 1705, 1367, 1250, 1227, 835, 770, 740. Example 3-3- (2) Embedded image Thiophenol is converted to p-chlorothiopheno
And following the same method as in Example 3-3- (1),
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyldimene
Tylsilyloxyethyl] -4-[(1R) -1-p-
Chlorophenylthiocarbonylethyl] -1-t-but
Xycarbonylmethyl-2-azetidinone was obtained. [0130] IRneat(cm-1): 1760, 1740, 1705, 148
0, 1365, 1260, 1230, 1155, 1095, 838, 775; NMR (CDClThree): Δ 0.10 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.26 (3H,
d, J = 6.3Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.43 (9H, s), 3.02 (1
H, dd, J = 2.3 and 6.9Hz), 3.14 (1H, qd, J = 3.3 and 6.9Hz), 3.92
(2H, m), 7.34 (4H, m). Example 3-3- (3) Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
Bonylmethyl-2-azetidinone 100 mg and 2,4
33 mg of 5-trichlorophenol in dry tetrahydro
Dissolve it in 4 ml of furan and cool under ice-cooling 1-ethyl-3- (3-
Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 96m
g was added and stirred overnight. The reaction solution was treated with diethyl ether and water
And extracted. Wash the organic layer with saline and dry it with sodium sulfate
And concentrated under reduced pressure to give (3S, 4S) -3-[(1R) -1
-T-butyldimethylsilyloxyethyl] -4-
[(1R) -1- (2,4,5-trichlorophenylo)
Xy) carbonylethyl] -1-tert-butoxycarboni
Obtained is methyl-2-azetidinone. IRneat(cm-1):
1760, 1740 (sh), 1455, 1362, 1250, 1225. Example 3-3- (4) Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
98 mg of bonylmethyl-2-azetidinone was dried
Dissolve in 1 ml of styrene and add 34 mg of thionyl chloride at room temperature.
Add 0.5 ml of dry methylene chloride solution and leave at the same temperature for 1 hour
The mixture was further stirred for 3 hours while heating under reflux. After distilling off the solvent
The residue was redissolved in dry toluene, evaporated under reduced pressure, and dried in vacuo.
Dry and dry (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyl.
Dimethylsilyloxyethyl] -4-[(1R) -1
-Chlorocarbonylethyl] -1-t-butoxycarbo
Nylmethyl-2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 1800 (sh), 1740, 1450,
1360, 1244, 1220, 930, 825, 770. Example 3-3- (5) Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
Bonylmethyl-2-azetidinone 104 mg, 1-oxo
53 mg of cibenzotriazole, 1-ethyl-3- (3
-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 93
mg (3S,
4S) -3-[(1R) -1-t-butyldimethylsilyl
Roxyethyl] -4-[(1R) -1- (1-benzo
Triazolyloxy) carbonylethyl] -1-t-bu
Toxicarbonylcarbonyl-2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 1740 (sh), 1730, 1450,
1360, 1240, 1220, 822. Example 3-3- (6) Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
Bonylmethyl-2-azetidinone 100 mg, 2-mer
35 mg of captopyridine, 1-ethyl-3- (3-dimethyl
Tylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 100mg
And (3S, 4) in the same manner as in Example 3-3- (3).
S) -3-[(1R) -1-t-butyldimethylsilyl
Oxyethyl] -4-[(1R) -1- (2-pyridyl
Thio) carbonylethyl] -1-t-butoxycarboni
Obtained is methyl-2-azetidinone. IRneat(cm-1): 1755, 1690, 1360, 124
7, 1220, 1142, 830, 770. Embodiment 4-1 Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-B
Ndyloxycarbonyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-benzyloxycarbonylethyl] -1-t
-Butoxycarbonylmethyl-2-azetidinone (81.5
0g) in 800 ml of ethanol and 10%
Um-carbon (8.15g) and hydrogenation at normal temperature and pressure
did. After removing the catalyst by filtration, the filtrate and washing solution are combined, and the solvent is distilled off.
Leave to remove (3S, 4S) -3-[(1R) -1-hydroxy
Ciethyl] -4-[(1R) -1-carboxyethyl]
-1-t-butoxycarbonylmethyl-2-azetidino
I got it. IRNujol(cm-1): 1740, 1720, 1440, 136
0; NMR (CDClThree): Δ 1.28 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.33 (3H, d, J =
6.6Hz), 2.84 (1H, m), 3.09 (1H, dd, J = 2.0 and 6.6Hz), 3.76
(1H, d, J = 18.0Hz), 4.03 (1H, dd, J = 2.0 and 5.3Hz). Embodiment 4-2 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-H
Droxyethyl] -4-[(1R) -1-carboxye
Tyl] -1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-aze
Processing similar to Example 3-3- (1) using thidinone
And (3S, 4S) -3-[(1R) -1-hydro
Xyethyl] -4-[(1R) -1-phenylthiocar
Bonylethyl] -1-tert-butoxycarbonylmethyl-
2-azetidinone was obtained. IRNujol(cm-1): 1745, 1725, 1290, 123
0, 1140, 950, 750. Embodiment 4-3 Embedded image (A) (3S, 4S) -3-[(1R)-
1-hydroxyethyl] -4-[(1R) -1-phenyi
Ruthiocarbonylethyl] -1-t-butoxycarboni
Trimethyl vinegar in methyl 2-azetidinone (72.0 g)
500 g of acid was added, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. Reaction solution 5
The solution was concentrated under reduced pressure at 0 ° C. or less, and the oily residue was dissolved in
And the solvent was again distilled off. (B) The obtained residue (72.1 g) was
Dissolve in 720 ml of tonitrile and add 43.2 of triethylamine.
5 g are added, followed by 92.33 g of p-nitrobenzyl bromide.
The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was 1.5 l of ethyl acetate.
Dilute with turtle, wash several times with 20% saline and dry with sodium sulfate
Thereafter, the solvent was distilled off. Silica gel chromatography of oily residue
And (3S, 4S) -3-[(1R)-
1-hydroxyethyl] -4-[(1R) -1-phenyi
Ruthiocarbonylethyl] -1-p-nitrobenzylo
Xycarbonylmethyl-2-azetidinone was obtained. IRCHCl3(cm-1): 1740, 1680, 1600, 151
5, 1360, 1205, 1180, 950, 740. Embodiment 4-4 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-H
Droxyethyl] -4-[(1R) -1-phenylthio
Carbonylethyl] -1-p-nitrobenzyloxyca
Drying of rubonylmethyl-2-azetidinone (52.36g)
Dissolve in 262 ml of N, N-dimethylformamide and add
Midazole (16.6 g), t-butyldimethylsilyl chloride
Lido (23.28 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Reaction liquid
Diluted with 1 liter of ethyl acetate and washed with 20% saline,
The aqueous layer was extracted with 500 ml of ethyl acetate, and the organic layers were combined.
And washed twice with 20% saline. After drying the sodium sulfate, distill off the solvent
The oily residue was subjected to silica gel chromatography.
And (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyl
Dimethylsilyloxyethyl] -4-[(1R) -1-
Phenylthiocarbonylethyl] -1-p-nitroben
To obtain dizyloxycarbonylmethyl-2-azetidinone
Was. IRneat(cm-1): 1755, 1690, 1600, 151
5, 1340, 1250, 1180, 835; NMR (CDClThree): Δ 0.08 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.89 (9H,
s), 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.01 (1
H, dd, J = 2.3 and 7.3Hz), 3.16 (1H, dd, J = 2.3 and 7.3Hz), 3.96
(1H, d, J = 17.8Hz), 4.17 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 17.8Hz),
5.20 (2H, ABq, J = 13.5Hz), 7.25 ~ 7.45 (5H), 8.12 (2H, d, J
= 8.9Hz). Embodiment 4-5 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-H
Droxyethyl] -4-[(1R) -1-phenylthio
Carbonylethyl] -1-p-nitrobenzyloxyca
T-butyldimension from rubonylmethyl-2-azetidinone
Replace tylsilyl chloride with trimethylsilyl chloride
By applying the same processing as in Example 4-4 (3S,
4S) -3-[(1R) -1-trimethylsilyloxy
Ethyl] -4-[(1R) -1-phenylthiocarboni
Ruethyl] -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl
Methyl-2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 1760, 1695, 1600, 152
0, 1440, 1340, 1250, 1180, 950, 840, 740; NMR (CDClThree): Δ 0.13 (9H, s), 3.04 (1H, dd, J = 2.3 and 7.
6Hz), 3.15 (1H, qd, J = 2.3 and 7.0Hz), 3.92 (1H, d, J = 18.0H
z), 4.38 (1H, d, J = 18.0Hz), 5.21 (2H, ABq, J = 13.5Hz), 8.
12 (2H, d, J = 8.9Hz). Embodiment 5-1 Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -2-azetidinone 30
1 mg, N, N'-carbonyldiimidazole 194 m
of 8.6 ml of dry acetonitrile at room temperature for 1 hour.
Stirred. Add 132 mg of thiophenol to dry acetone
2.3 ml of nitrile solution followed by triethylamine 121
mg of dry acetonitrile in 2 ml was added at room temperature.
Stirred for minutes. Dilute the reaction with ethyl acetate and add brine
Washed. The aqueous layer was extracted twice more with ethyl acetate,
The layers were combined, washed with saline, and dried over sodium sulfate. Reduce solvent
The residue obtained by distillation under reduced pressure is purified by silica gel chromatography.
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyl)
Dimethylsilyloxyethyl] -4-[(1R) -1
-Phenylthiocarbonylethyl] -2-azetidinone
I got IRneat(cm-1): 3200 (br), 1760, 1700,
1370, 1250, 1140, 955, 830, 773, 740, 680. Embodiment 5-2 Embedded image Dry N, N- of 31 mg of sodium hydride
Α-Bromoacetic acid in 4.3 ml of dimethylformamide suspension
835 mg of t-butyl, then (3S, 4S) -3-
[(1R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl
] -4-[(1R) -1-phenylthiocarbonyl
Chill] -2-azetidinone 0.42 g and room temperature in a nitrogen stream
For 1 hour. Then with diethyl ether under ice cooling
A pH 6.86 phosphate buffer was added for extraction. Add more water layers
After extracting twice with ethyl ether, the organic layers are combined,
And dried over sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure
The residue is purified by silica gel chromatography (3
S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyldimethyl
Silyloxyethyl] -4-[(1R) -1-phenyl
Thiocarbonylethyl] -1-t-butoxycarbonyl
Methyl-2-azetidinone was obtained. Of the compound obtained here
The IR spectrum is the same as that obtained in Example 3-3- (1).
Was one. Embodiment 6-1 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -2-azetidinone 40
0 mg, N, N'-carbonyldiimidazole 259 m
g of 11 ml of dry acetonitrile was stirred at room temperature for 1 hour.
Stirred. To this, 281 mg of p-chlorothiophenol was added.
3.2 ml of dry acetonitrile solution, then triethyl alcohol
A solution of 162 mg of min in 2.3 ml of dry acetonitrile was added.
And stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is
The mixture was diluted with water and saline and separated. The aqueous layer is diethyl ether
Extract two more times with tel, combine the previous organic layers and dilute salt
After washing with acid and saline solution (3 times),
Was. Solvent is distilled off and the residue is subjected to silica gel chromatography.
And purified to give (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-
Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1R)
-1-p-chlorophenylthiocarbonylethyl] -2
-Azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 3250 (br), 1770, 1750,
1700, 1478, 1247, 1140, 1090, 820, 770; NMR (CDClThree): Δ 0.07 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.18 (3H,
d, J = 6.3Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.97 (1H, m), 3.02 (1
H, m), 3.93 (1H, dd, J = 2.0 and 5.3Hz), 4.22 (1H, m), 5.86 (1
H, br.s), 7.36 (4H, m). Example 6-2 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-p-chlorophenylthiocarbonylethyl]
-2-azetidinone in the same manner as in Reference Example 7-1.
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyldimene
Tylsilyloxyethyl] -4-[(1R) -1-p-
Chlorophenylthiocarbonylethyl] -1-t-but
Xycarbonylmethyl-2-azetidinone was obtained. here
IR and NMR of the compound obtained in Example 3-3-
It was identical to that obtained in (2). Embodiment 7-1 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -2-azetidinone 1.00
g, triethylamine 369 mg, p-methoxybenzyl
779 mg of luchloride in dry N, N-dimethylforma
The 1 ml solution of the amide was stirred at 70 ° C. for 2 hours and 40 minutes. Anti
The reaction mixture was poured into ice-water and adjusted to pH 2-3 with dilute hydrochloric acid.
Extracted three times with ethyl ether. Combine the organic layers and cool 1
With N-NaOH (3 times), water (3 times), brine (3 times)
After washing, it was dried with sodium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is silica
Purify by gel chromatography (3S, 4S)-
3-[(1R) -1-t-butyldimethylsilyloxy
Ethyl] -4-[(1R) -1-p-methoxybenzyl
Oxycarbonylethyl] -2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 3225 (br), 1760, 1740,
1605, 1505, 1458, 1240, 1160, 1030, 950, 825, 76
7; NMR (CDClThree): Δ 0.05 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.13 (3H,
d, J = 6.0Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0Hz), 2.70 (1H, m), 2.95 (1
H, dd, J = 2.0 and 4.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J = 2.0
And 5.0Hz), 4.16 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.96 (1H, br.s),
6.87 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.27 (2H, d, J = 9.0Hz). Embodiment 7-2 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-p-methoxybenzyloxycarbonylethyl
1. 2-g of 2-azetidinone in 14 ml of methylene chloride
Was dissolved in 1.09 g of p-nitrobenzyl α-bromoacetate,
0.85 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution, triethyl chloride
303 mg of benzylammonium were added sequentially, and the mixture was
Stirred for 0 minutes. Water and diethyl ether-methylene chloride
(3: 1) was added and the mixture was separated.
Extract 2 more times with methylene chloride (3: 1)
Combine the layers and wash twice with water and then three times with saline,
The glass was dried. The solvent is distilled off, and the residue is chromatographed on silica gel.
Purify by luffy and collect raw materials (3S, 4S)
-3-[(1R) -1-t-butyldimethylsilyloxy
Ciethyl] -4-[(1R) -1-p-methoxybenzyl
Ruoxycarbonylethyl] -1-p-nitrobenzyl
Oxycarbonylmethyl-2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 1760, 1742, 1607, 151
5, 1458, 1342, 1241, 1170, 830, 747; NMR (CDClThree): Δ 0.01 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.83 (9H,
s), 2.86 (1H, qd, J = 7.2 and 3.0 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 2.3 and 6.
6Hz), 3.80 (3H, s), 5.01 (2H, m), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H,
d, J = 8.6Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.6H)
z). Embodiment 8-1 Embedded image (A) (3S, 4S) -3-[(1R)-
1-t-butyldimethylsilyloxyethyl] -4-
[(1R) -1-phenylthiocarbonylethyl] -1
-T-butoxycarbonylmethyl-2-azetidinone 1
1.5 ml of 6N hydrochloric acid was added to a solution of 90 mg of methanol in 4.5 ml.
The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After confirming the disappearance of raw materials, react
Chloroform and saline were added to the liquid for extraction. Water layer
After extracting twice with chloroform, the organic layers are combined,
Dried. After evaporating the solvent under reduced pressure, trifluoro
A mixed solution of 1 ml of acetic acid and 0.1 ml of anisole was added, and the mixture was added at room temperature for 25 minutes.
Stirred for minutes. After the trifluoroacetic acid is distilled off under reduced pressure, the residue is dried.
The mixture was azeotroped twice with dry toluene to give (3S, 4S) -3-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -4-[(1R) -1-
Phenylthiocarbonylethyl] -1-carboxymethyl
Ru-2-azetidinone was obtained as a crude product. (B) The crude product obtained in (a), t-butyldi
246 mg of methylsilyl chloride, imidazole 151
mg of a dry N, N-dimethylformamide solution in 2 ml.
Reacted overnight. Pour the reaction solution into water and use ethyl acetate
And extracted three times. Combine the organic layers and dilute sulfuric acid, water (5
Wash) and saline (twice) in that order, and dried over sodium sulfate.
The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to silica gel chromatography.
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-
t-butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-cal
Boxymethyl-2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 3350 (br), 1760 (sh), 17
37, 1700, 1245, 1140, 830, 767, 742. Embodiment 8-2 Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-cal
Boxymethyl-2-azetidinone 154 mg, N, N '
66 mg of carbonyldiimidazole in dry acetonitrile
The 2.9 ml Lil solution was stirred at room temperature for 1 hour. Reaction liquid
Dissolve 56 mg of Ophenol in 1 ml of dry acetonitrile
Liquid, then 52 mg of triethylamine in dry acetonitrile
Lil 0.5 ml solution was added and stirred for 30 minutes. Vinegar
Diluted with ethyl acid and poured into cold dilute sulfuric acid. Ethyl acetate
After extracting three times with water, the organic layers are combined, and diluted with sulfuric acid and saline.
Washing was performed in the order of (twice). The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel chromatography.
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyldi
Methylsilyloxyethyl] -4-[(1R) -1-F
Enylthiocarbonylethyl] -1-phenylthiocar
Bonylmethyl-2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 1760, 1700, 1478, 144
0, 1250, 1140, 835, 773, 740, 682; NMR (CDClThree): Δ 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.89 (9H,
s), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.11 (1
H, dd, J = 2.0 and 6.9Hz), 3.20 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.30 (2
H, m), 7.41 (10H, s). Embodiment 9-1 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-p-chlorophenylthiocarbonylethyl]
-1-t-butoxycarbonylmethyl-2-azetidino
200 mg in 1.5 ml of dry methylene chloride
Add 263 mg of boron fluoride diethyl ether complex and add room
Stirred at room temperature for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was treated with methanol 0.
Redissolve in 5 ml, add 1 ml of 1N hydrochloric acid, and eliminate raw materials
Thereafter, ethyl acetate and brine were added to the reaction mixture, and the mixture was separated.
The aqueous layer was extracted twice more with ethyl acetate and combined with the previous organic layer.
The mixture was washed with saline and dried over sodium sulfate. Evaporate the solvent,
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-hydroxyethyl
] -4-[(1R) -1-p-chlorophenylthioca
Rubonylethyl] -1-carboxymethyl-2-azeti
I got ginone. This is dried N, N-dimethylformamide
Dissolved in 2.5 ml of t-butyldimethylsilyl chloride
246 mg and imidazole 151 mg were added at room temperature.
Reacted overnight. Pour the reaction solution into cold saline and add 1M hydrogen sulfate
Neutralized with an aqueous solution of lithium. Add diethyl ether and add
The aqueous layer was adjusted to pH 2 using a 1M aqueous solution of potassium hydrogen sulfate.
It was extracted after adjusting to. Wash the aqueous layer with diethyl ether
Extracted twice, combined with the previous organic layer and washed twice with saline.
After that, it was dried with sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is
Purified by chromatography, (3S, 4S) -3-
[(1R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl
] -4-[(1R) -1-p-chlorophenylthioca
Rubonylethyl] -1-carboxymethyl-2-azeti
I got ginone. IRneat(cm-1): 3300 (br), 1760, 1740,
1700, 1480, 1382, 1250, 1140, 1087, 830, 775. Embodiment 9-2 Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-p-chlorophenylthiocarbonylethyl]
-1-carboxymethyl-2-azetidinone 70 mg,
24 mg of p-nitrobenzyl alcohol in dry ethyl acetate
N, N'-dicyclohexylca in 0.3 ml solution under ice-cooling
A solution of 30 mg of rubodiimide in 0.2 ml of dry ethyl acetate
The reaction was performed overnight at 5 to 10 ° C. N, N'-di which precipitates
Cyclohexyl urea is filtered off, washed, filtrated and washed
The liquids were combined and washed with water. Wash the organic layer with additional saline
Glauber's salt was dried. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel chromatography.
Purified by chromatography, (3S, 4S) -3-[(1
R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-
4-[(1R) -1-p-chlorophenylthiocarboni
Ruethyl] -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl
Methyl-2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 1760, 1750, 1700, 160
2,1520,1478,1343,1250,1180,1090,835,775,7
42; NMR (CDClThree): Δ 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.88 (9H,
s), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.01 (1
H, dd, J = 2.6 and 7.1Hz), 3.14 (1H, qd, J = 2.6 and 7.3Hz), 4.12
(2H, m), 4.17 (2H, m), 5.20 (2H, m), 7.34 (4H, m), 7.44 (2
H, d, J = 8.6Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.9Hz). Reference Example 1 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-p-methoxybenzyloxycarbonylethyl
L] -1-p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl
-142 mg of azetidinone dry methylene chloride 1.4
Boron trifluoride diethyl ether complex
163 mg was added, and the temperature was raised to room temperature. Reaction after disappearance of raw materials
The liquid was poured into a cold aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Use diluted hydrochloric acid
The mixture was made acidic and extracted with ethyl acetate. Aqueous layer with ethyl acetate
Extract twice more, combine with the previous organic layer, dilute hydrochloric acid, salt
After washing in the order of water, it was dried with sodium sulfate. Evaporate the solvent and remove the residue.
Purify by silica gel chromatography, (3S, 4
S) -3-[(1R) -1-t-butyldimethylsilyl
Oxyethyl] -4-[(1R) -1-carboxyethyl
L] -1-p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl
-2-azetidinone and (3S, 4S) -3-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -4-[(1R) -1-
Carboxyethyl] -1-p-nitrobenzyloxyca
Rubonylmethyl-2-azetidinone was obtained. (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Carboxyethyl] -1-p-nitrobenzyl
Luoxycarbonylmethyl-2-azetidinone IRneat
(cm-1): 3100 (br), 1760, 1730, 1520, 1342, 1245, 11
80, 830, 770; NMR (CDClThree): Δ 0.03 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.85 (9H,
s), 1.25 (2H, d, J = 6.3 Hz), 1.26 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.91 (1
H, qd, J = 7.3 and 3.0Hz), 3.05 (1H, dd, J = 2.3 and 5.9Hz), 4.13
(2H, m), 5.26 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.23 (2H, d,
J = 8.9Hz). (3S, 4S) -3-[(1R) -1-H
Droxyethyl] -4-[(1R) -1-carboxye
Tyl] -1-p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl
Ru-2-azetidinone IRneat(cm-1): 3430 (br), 176
0, 1735, 1705, 1520, 1345, 1180, 745. Reference Example 2 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-B
Ndyloxycarbonyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-t-
8.5 g of butoxycarbonylmethyl-2-azetidinone
Dissolve in 185 ml of ethylene dichloride and cool to -10 ° C
Rejected. While stirring, 26.4 g of ethylenedibromide
A 100 ml solution of chloride was added dropwise over 20 minutes. Anti
The reaction solution was stirred for 1 hour while keeping it at -10 ° C.
Dissolve 40 g of sodium bicarbonate and 600 g of ice water in the reaction solution.
The solution was added and washed with 200 ml of ethyl acetate. 2N for water layer
After adding 200 ml of hydrochloric acid, 300 ml of ethyl acetate was added.
Extracted. The aqueous layer is further extracted with 300 ml of ethyl acetate
After that, the ethyl acetate layers were combined, and added with 200 ml of a saline solution.
Washed twice. After drying the organic layer with magnesium sulfate
Separately, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (3S, 4S) -3-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -4-[(1R) -1-
Phenylthiocarbonylethyl] -1-carboxymethyl
Thus, 10.4 g of ru-2-azetidinone (87.9% yield) was obtained. IRNujol(cm-1): 1740, 1710, 1690, 121
0, 1130, 1070, 940, 740. Reference Example 3-1 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Benzyloxycarbonylethyl] -2-a
Of 3.50 g of zetidinone and 8.73 g of t-butyl α-bromoacetate
50% aqueous sodium hydroxide in 45 ml of methylene chloride solution
2.86 g of the solution and 1.02 g of triethylbenzylammonium chloride
Except for adding g, (3S,
4S) -3-[(1R) -1-t-butyldimethylsilyl
Roxyethyl] -4-[(1S) -1-benzyloxy
Cicarbonylethyl] -1-t-butoxycarbonyl
Cyl-2-azetidinone was obtained. IRneat(cm-1): 1760
(sh), 1735, 1455, 1362, 1245, 1222, 835, 773. Reference Example 3-2 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Benzyloxycarbonylethyl] -1-t
-Butoxycarbonylmethyl-2-azetidinone 2.9 g
Was completely hydrogenated in the same manner as in Example 3-2 (3S, 4
S) -3-[(1R) -1-t-butyldimethylsilyl
Oxyethyl] -4-[(1S) -1-carboxyethyl
1] -tert-butoxycarbonylmethyl-2-azeti
I got ginone. IRNujol(cm-1): 3300 (br), 1760 (sh), 1
742, 1690, 990, 940, 825, 767. Reference Example 3-3- (1) Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
Example 3-3 using bonylmethyl-2-azetidinone
-By the same method as (1), (3S, 4S) -3-
[(1R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl
] -4-[(1S) -1-phenylthiocarbonyl
Tyl] -1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-aze
Thidinone was obtained. [0201] IRneat(cm-1): 1760, 1740 (sh), 1700,
1365, 1250, 1225, 950, 830, 773, 740, 680. Reference Example 3-3- (2) Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
Dry chloride of 100 mg of bonylmethyl-2-azetidinone
Dissolve in methylene and add catalytic amount of N, N-dimethylforma
At room temperature with 37 mg of oxalyl chloride in the presence of amide.
After stirring for an hour, the corresponding acid chloride was obtained. This is 4,6
-Dimethyl-2-mercaptopyrimidine 50 mg and 4-
44 mg of dimethylaminopyridine was added and stirred. reaction
Dilute the solution with methylene chloride, dilute sulfuric acid, water, sodium hydrogen carbonate
It was washed sequentially with an aqueous solution of lithium and brine, and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography.
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyl)
Dimethylsilyloxyethyl] -4-[(1S) -1
-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthiocarbo
Nyl) ethyl] -1-tert-butoxycarbonylmethyl-
2-azetidinone was obtained. [0204] IRneat(cm-1): 1760, 1740 (sh), 1580,
1362, 1247, 830, 770. Reference Example 3-3- (3) Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
Bonylmethyl-2-azetidinone 100mg and N-hydrid
33 mg of roxysuccinimide in dry N, N-dimethyl
Dried N, N'-dicyclohexane was added to 0.3 ml formamide solution.
Add 74 mg of xylcarbodiimide and reverse overnight at 0-5 ° C
I responded. Dilute the reaction solution with ethyl acetate, add dilute sulfuric acid, and separate.
did. The aqueous layer was extracted twice more with ethyl acetate, and the organic layers were combined.
And washed successively with water (4 times) and brine. Awning organic layer
After drying with nitric acid, the solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel.
Purify by luffy (3S, 4S) -3-[(1R)
-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -4-
[(1S) -1-succinimidooxycarbonylethyl
1] -tert-butoxycarbonylmethyl-2-azeti
I got ginone. [0207] IRneat(cm-1): 1805, 1760 (sh), 1740,
1455, 1360, 1200, 1145, 1055, 830, 762, 745. Reference Example 3-3- (4) Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Carboxyethyl] -1-t-butoxycal
Bonylmethyl-2-azetidinone 42 mg and N, N'-
19 mg of carbonyldiimidazole in dry acetonitrile
After stirring 0.9 ml of the solution at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel chromatography.
(3S, 4R) -3-[(1R) -1-t-butyldimension
Tylsilyloxyethyl] -4-[(1S) -1- (1
-Imidazolyl) carbonylethyl] -1-t-butoki
Cycarbonylmethyl-2-azetidinone was obtained. [0210] IRneat(cm-1): 1760 (sh), 1735, 1382,
1360, 1225, 1145, 935, 827, 745. Reference Example 4-1 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Benzyloxycarbonylethyl] -2-a
Dissolve 1.56 g of zetidinone in 20 ml of methylene chloride and add α
-916 mg of methyl bromoacetate, 50% sodium hydroxide
Aqueous solution 1.28 g, triethylbenzylammonium chloride
455 mg were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution
After water and diethyl ether were added and the layers were separated, the aqueous layer was
Extract two more times with ether, combine the organic layers and add water
After washing twice and then with a saline solution three times, the solution was dried over sodium sulfate. solvent
And the residue is purified by silica gel chromatography.
And recover some of the raw materials (3S, 4S)
3-[(1R) -1-t-butyldimethylsilyloxy
Ethyl] -4-[(1S) -1-benzyloxycarbo
Nylethyl] -1-methoxycarbonylmethyl-2-a
Zetidinone was obtained. [0213] IRneat(cm-1): 1760, 1740, 1460, 140
7, 1360, 1250, 1215, 1180, 1140, 835, 770, 745; NMR (CDClThree): Δ 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.87 (9H,
s), 1.24 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.77 (1
H, m), 3.63 (3H, s), 3.93 (2H, s), 3.96 (1H, dd, J = 2.0 and 9.
6Hz), 4.19 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.36 (5H, s). Reference Example 4-2 Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Benzyloxycarbonylethyl] -1-me
400 mg of toxiccarbonylmethyl-2-azetidinone
Was dissolved in 6 ml of 99.5% ethanol and 10% palladium-
80 mg of carbon was added and hydrogenated at normal temperature and normal pressure. Touch
The solvent is removed by filtration, the back solution and the washing solution are combined, and the solvent is distilled off (3.
S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyldimethyl
Silyloxyethyl] -4-[(1S) -1-carboxy
Siethyl] -1-methoxycarbonylmethyl-2-aze
Thidinone was obtained. [0216] IRneat(cm-1): 1740, 1705, 1435, 124
0, 1215, 1135, 830, 770. Reference Example 4-3 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Carboxyethyl] -1-methoxycarbonyl
Example 3-3- using methyl 2-azetidinone
By the same method as (1), (3S, 4S) -3-[(1
R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-
4-[(1S) -1-phenylthiocarbonylethyl]
-1-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinone
Obtained. [0219] IRneat(cm-1): 1750, 1695, 1437, 140
5, 1247, 1202, 950, 830, 770, 740; NMR (CDClThree): Δ 0.07 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.87 (9H,
s), 2.88 (1H, dd, J = 2.3 and 6.6 Hz), 3.03 (1H, m), 3.70 (3H,
s), 4.02 (1H, dd, J = 2.0 and 9.2 Hz), 4.19 (1H, m), 7.41 (5H,
m). Reference Example 5-1 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-t-
Butoxycarbonylmethyl-2-azetidinone 243m
g was purified after the reaction in exactly the same manner as in Example 8-1.
(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyldimene
Tylsilyloxyethyl] -4-[(1S) -1-fe
Nylthiocarbonylethyl] -1-carboxymethyl-
2-azetidinone was obtained. [0222] IRneat(cm-1): 3350 (br), 1760 (sh), 17
40, 1250, 950, 825, 770, 740, 680. Reference Example 5-2 Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-cal
87 mg of boxymethyl-2-azetidinone, N, N'-
Carbonyldiimidazole 37mg, thiophenol 2
Performed except using 5 mg and 23 mg of triethylamine
(3S, 4S) -3-[(1
R) -1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-
4-[(1S) -1-phenylthiocarbonylethyl]
-1-phenylthiocarbonylmethyl-2-azetidino
I got it. [0225] IRneat(cm-1): 1760, 1705, 1480, 144
2,1250,955,835,742,682. Reference Example 6-1 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-p-
Nitrobenzyloxycarbonylmethyl-2-azetidi
Non (70mg) dissolved in dry toluene (0.6ml)
Then, under ice cooling, sodium hydride (50% oily) (12.5m
g) in dry tetrahydrofuran (0.1 ml) suspension
The mixture was added dropwise and stirred for 30 minutes. p-Toluenesulfonic acid 1
57 mg of hydrate was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes and then cooled.
Dilute with 20 ml of ethyl acetate, wash with saturated saline,
After drying over magnesium acid, the solvent was distilled off (4R, 5R, 6
(S, 8R) -4-Methyl-6- (1-t-butyldimethylene)
Lucylyloxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] Hept-3,7-dione-2-carboxylic acid p-nit
The robenzyl ester was obtained. [0228] IRneat(cm-1): 1760, 1605, 1520, 146
0, 1350, 1250, 1220, 1110, 1045, 835, 780, 738; NMR (CDClThree): Δ 1.21 (3H, d, J = 7.6Hz), 1.29 (3H, d, J =
6.3Hz), 2.80 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 2.3 and 6.3Hz), 4.18
(1H, dd, J = 2.3 and 1.9Hz), 4.29 (1H, m), 4.72 (1H, s), 5.30
(2H, ABq, J = 13.2Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.24 (2H, d, J
= 8.9Hz). Reference Example 6-2 (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-butyldimene
Tylsilyloxyethyl] -4-[(1R) -1-fe
Nylthiocarbonylethyl] -1-p-nitrobenzyl
Oxycarbonylmethyl-2-azetidinone (60 m
g) of heavy benzene-heavy tetrahydrofuran (4: 1)
Dissolve in mixed solvent (0.6 ml) and add sodium hydride under ice-cooling
(50% oil) was added and stirred for 1 hour.
The compound was directly subjected to NMR measurement. Reference Example 6-3 The reaction described in Reference Example 6-2 was carried out using heavy benzene-heavy dimethyl
The reaction was carried out in a mixed solvent of lusulfoxide (9: 1).
The liquid was directly subjected to NMR measurement. [0231] [Table 1]The compound is a 4-α-methyl compound (4S, 5
R, 6S, 8R) -4-methyl-6- [1-t-butyl
Dimethylsilyloxyethyl] -1-azabicyclo
[3.2.0] Hept-3,7-dione-2-carboxylic
The acid p-nitrobenzyl ester was prepared in the same manner as in Reference Example 6-2.
, The reaction solution is different from that of Reference Example 17-2.
The NMR spectrum was shown. NMR [C6D6-THFd8(Four:
1)]: δ 2.93 (1H, d, J = 6Hz, 5-H), 3.52 (1H, d, J = 9Hz, 6-
H). Further, (4R, 5R, 6
S, 8R) -4-Methyl-6- [1-t-butyldimethyi
Lucylyloxyethyl] -1-azabicyclo [3.2.
0] Hept-3,7-dione-2-carboxylic acid p-nit
Robenzyl ester was subjected to the same treatment as in Reference Example 6-2.
The reaction solution was subjected to NMR measurement. 5 minutes after the end of the reaction, β-
That the methyl form and the α-methyl form are present at about 1: 1
Was shown. After leaving at room temperature for another 5 hours, all
It was a ru body. 5 hours of the reaction solution obtained in Reference Example 6-2
NMR spectrum after standing at room temperature remains β-methyl form
It was shown. Reference Example 7 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-p-
Nitrobenzyloxycarbonylmethyl-2-azetidi
Non (117 mg, 0.2 mM) in dry tetrahydrofura
Dissolved in a mixture of toluene and toluene (1: 1) (1.2 ml).
And sodium hydride (50% oily) (22 mg, 0.46
mM) and dry tetrahydrofuran-toluene (1: 1)
Was added dropwise at −20 ° C. to a suspension with a mixture (0.2 ml) of
After stirring for 1 hour, 2M iodomethane in tetrahydrofuran
The solution (0.1 ml) was added and stirred for another 30 minutes. Next
To diphenylchlorophosphate 56mg (0.21mM)
Was dissolved in 0.1 ml of dry toluene and added dropwise, and stirred for 1.5 hours.
Stirred. The reaction mixture was diluted with 20 ml of ethyl acetate,
After washing several times with brine, magnesium sulfate-potassium carbonate
It dried with the mixed drying agent of (10: 1), and the solvent was distilled off.
The residue was purified by silica gel thin-layer chromatography.
(4R, 5R, 6S, 8R) -3-diphenyl phosphoryl
Luoxy-4-methyl-6- (1-t-butyldimethyl
Silyloxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid p-
The nitrobenzyl ester (115 mg) was obtained. [0236] IRneat(cm-1): 1775, 1725, 1630, 158
5,1518,1482,1340,1285,1185,1160,938,825,7
70; NMR (CDClThree): Δ 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.86 (9H,
s), 1.20 (3H, d, J = 7.9 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.29 (1
H, dd, J = 3.0 and 6.0Hz), 3.43 (1H, m), 4.22 (2H, m), 5.28 (2
H, ABq, J = 13.5Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.14 (2H, d, J =
8.9Hz). Reference Example 8 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t-
Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1R)-
1-phenylthiocarbonylethyl] -1-p-nitro
Benzyloxycarbonylmethyl-2-azetidinone
(415 mg, 0.708 mM) in dry toluene-tetrahi
Dissolve in a mixture of drofuran (4: 1) (4 ml) and add water
Sodium iodide (50% oily) (75 mg, 1.56 mM)
Of water and dry toluene-tetrahydrofuran (4: 1)
Solution (0.75 ml) and added dropwise at -20 ° C for 1 hour
After stirring, 0.5M tetrahydrofuran solution of iodomethane
(1.49 ml, 0.745 mM) was added dropwise and stirred for another 30 minutes.
did. Then, at the same temperature, diphenylchlorophosphate (21
8.5 mg, 0.814 mM) solution in dry toluene (2.2 ml)
Was added dropwise and stirred for 2 hours. Then, [2S, 4S]-
1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-dimethyl
Ruaminocarbonyl-4-mercaptopyrrolidine (237.
5 mg, 0.67 mM) followed by sodium hydride (50%
(Oily) (32.3 mg, 0.67 mM) and stirred for 2 hours.
Dilute the reaction mixture with 50 ml of ethyl acetate and add
Wash several times, dry over magnesium sulfate, then evaporate the solvent
did. The residue is purified by silica gel chromatography
And (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3
-[4- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
2-dimethylaminocarbonylpyrrolidinyl) thio]-
4-methyl-6- (1-t-butyldimethylsilyloxy)
Ciethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-en-7-one-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl
The crude ester (3.29 mg) was obtained. [0239] IRneat(cm-1): 1775, 1715, 1660, 161
0, 1525, 1400, 1345, 1210, 1140, 1110, 835, 755. Reference Example 9 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-p-
Nitrobenzyloxycarbonylmethyl-2-azetidi
Non (69 mg, 0.12 mM) dry toluene (0.6 m
l) Transfer the solution to sodium hydride (50% oily) (12.5m
g, 0.26 mM) and dry tetrahydrofuran (0.1 ml)
Was added dropwise to the suspension under ice-cooling, and stirred for 30 minutes.
Add chlorophosphate (67mg, 0.25mM) and add 1 hour
While stirring. Dilute the reaction mixture with 10 ml of ethyl acetate
After washing several times with saline, magnesium sulfate-potassium carbonate
(10: 1) mixed solvent, and the solvent is distilled off.
Was. The residue is purified by silica gel thin-layer chromatography.
And (4R, 5S, 6S, 8R) -3-phenylthio-
4-methyl-6- [1-t-butyldimethylsilyloxy
Ciethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-en-7-one-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl
Luster (37mg) and (4R, 5R, 6S, 8R)
-3-Diphenylphosphoryloxy-4-methyl-6-
(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -1-
Azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-7-o
2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (34
mg). (4R, 5R, 6S, 8R) -3-dife
Nylphosphoryloxy-4-methyl-6- (1-t-bu
Tyldimethylsilyloxyethyl) -1-azabicyclo
[3.2.0] Hept-2-en-7-one-2-cal
IR and NMR of p-nitrobenzyl borate
Was the same as that obtained in Reference Example 7. (4R, 5S, 6S, 8R) -3-phenyl
Luthio-4-methyl-6- (1-t-butyldimethylsi
Ryloxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0]
Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid p-nit
Robenzyl ester IRneat(cm-1): 1765, 1707, 152
2,1378,1350,1340,1140; NMR (CDClThree): Δ 0.06 (6H, s), 0.84 (9H, s), 0.95 (3H,
d, J = 7.3Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.3Hz), 3.06 (1H, m), 3.19 (1
H, dd, J = 2.9 and 5.0Hz), 4.22 (2H, m), 5.40 (2H, ABq, J = 13.9
Hz), 7.3 to 7.6 (5H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.23 (2H,
d, J = 8.9Hz). Reference Example 10 Embedded image (3S, 4R) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1- (1-Imidazolylcarbonyl) ethyl]-
1-p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl-2-
Azetidinone (52 mg, 0.096 mM) in dry toluene
A mixture of tetrahydrofuran (4: 1) (0.5 ml)
Sodium hydride (50% oil) under ice-cooling
After adding 0 mg, dry N, N-dimethylformamide
0.05 ml was added. Then diphenyl chlorophosphate
(60 mg, 0.22 mM) and stirred for 2 hours.
S, 4S] -1-p-nitrobenzyloxycarbonyl
-2-dimethylaminocarbonyl-4-mercaptopyro
Lysine (35.3 mg, 0.1 mM) was added.
Thorium (50% oily) (5 mg) is added and 1.5 hours
Stir, dilute with 10 ml of ethyl acetate and several times with cold saline
The extract was washed, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
The obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography.
Purified, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)
-3- [4- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl)
2-dimethylaminocarbonylpyrrolidinyl) thio
E] -4-methyl-6- (1-t-butyldimethylsilyl)
Ruoxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0]
P-Nitro-2-en-7-one-2-carboxylate
The benzyl ester was obtained. IR and IR of the compound obtained here
And NMR were the same as those of the compound obtained in Reference Example 8 (Example 2).
there were. Reference Example 11 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-to
Limethylsilyloxyethyl] -4-[(1R) -1-
Phenylthiocarbonylethyl] -1-p-nitroben
Ziroxycarbonylmethyl-2-azetidinone (10
9 mg, 0.2 mM) in the same manner as in Reference Example 8 (4
R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [4-
(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-dime
Tylaminocarbonylpyrrolidinyl) thio] -4-methyl
Ru-6- (1-trimethylsilyloxyethyl) -1-
Azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-7-o
2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester
Was. IRneat(cm-1): 1765, 1705, 1650, 160
0, 1512, 1395, 1335, 1200, 1130, 1100, 840, 740. Reference Example 12 Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-fe
Nylthiocarbonylmethyl-2-azetidinone (60 m
g, 0.107 mM) in dry acetonitrile (1 ml).
After cooling with ice, sodium hydride (50% oil) (13m
g, 0.27 mM) and stirred for 15 minutes. Next
Drying of nilchlorophosphate (57.5 mg, 0.21 mM)
A dry acetonitrile (0.3 ml) solution was added dropwise and stirred for 1.5 hours.
Stirred. Dilute with 10 ml of ethyl acetate and wash several times with saline
After cleaning, magnesium sulfate-potassium carbonate (10:
After drying with the mixed desiccant of 1), the solvent was distilled off. Residue
Purify by Kagel thin layer chromatography (4R, 5
R, 6S, 8R) -3-diphenylphosphoryloxy-
4-methyl-6- (1-t-butyldimethylsilyloxy)
Ciethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-ene-7-one-2-carboxylic acid phenylthioes
Tell (55 mg) was obtained. IRneat(cm-1): 1778, 1673, 1607, 158
2, 1487, 1198, 1182, 1002, 962, 935, 767, 740, 68
0; NMR (CDClThree): Δ 0.09 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.91 (9H,
s), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.29 (1
H, dd, J = 3.0 and 5.0Hz), 3.52 (1H, m), 4.28 (2H, m). Reference Example 13 Embedded image (3S, 4S) -4-[(1R) -1-F
Enylthiocarbonylethyl] -3-[(1R) -1-
t-butyldimethylsilyloxyethyl] -1-tert-butyl
Toxicarbonylmethyl-2-azetidinone 101 mg
Dissolved in dry tetrahydrofuran (2 ml) under a stream of nitrogen
Cooled to -50 ° C. Lithium diisopropyl alcohol
5 ml of a tetrahydrofuran solution of amide (0.1 M) was added dropwise.
Then, the temperature was raised to 0 ° C. in 2 hours. Then diphenyl chloride
Lophosphate 120mg in dry acetonitrile 7ml
, And added dropwise under ice-cooling. After stirring for 2 hours,
20 ml of cooled diethyl ether and phosphoric acid of pH 6.86
The reaction solution was injected into a mixed solution of 20 ml of the buffer solution, and separated.
Wash the organic layer with saturated saline and dry over magnesium sulfate
Then, the solvent was distilled off, and the obtained oily residue was dried with a silica gel thin layer.
Purify by chromatography (4R, 5R, 6S, 8
R) -3-Diphenylphosphoryloxy-4-methyl-
6- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-
1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-7
-On-2-carboxylic acid t-butyl ester (83.5m
g) was obtained. IRneat(cm-1): 1780, 1718, 1635, 158
5,1482,1360,1285,1185,1158,960,940,830,76
Five; NMR (CDClThree): Δ 1.17 (3H, d, J = 7.6Hz), 1.21 (3H, d, J =
6.3Hz), 3.22 (1H, dd, J = 3.0 and 6.0Hz), 3.42 (1H, m), 4.12
(1H, dd, J = 3.0 and 10.0Hz), 4.21 (1H, m). Reference Example 14-1 Embedded image(4R, 5R, 6S, 8R) -4-methyl
-6- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)
-1-Azabicyclo [3.2.0] hept-3,7-di
Crude product of on-2-carboxylic acid phenylthioester
Approximately 0.22mmole (including thiophenol)
Dissolve in 0.8 ml of tonitrile and dilute under ice-cooling in a nitrogen stream.
59 mg of isopropylethylamine in dry acetonitrile
0.5 ml solution, then diphenylchlorophosphate
124 mg of a dry acetonitrile 0.5 ml solution was added,
The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Reaction solution with diethyl ether
After dilution, a pH 6.86 phosphate buffer was added to carry out liquid separation. Water layer
After extracting twice with diethyl ether and combining the organic layers,
1M potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (3 times), water (2
Times) and saline. Dissolve the organic layer after drying with sodium sulfate
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography.
And purified by (4R, 5R, 6S, 8R) -3- (diff
Enylphosphoryloxy) -4-methyl-6- [1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -1-azabizi
Black [3.2.0] hept-2-en-7-one-2-
Carboxylic acid phenylthioester and (4R, 5S, 6
(S, 8R) -3-phenylthio-4-methyl-6- (1
-T-butyldimethylsilyloxyethyl) -1-aza
Bicyclo [3.2.0] hept-2-en-7-one-
2-Carboxylic acid phenylthioester was obtained. (4R, 5R, 6S, 8R) -3- (Ziff
Enylphosphoryloxy) -4-methyl-6- (1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl) -1-azabizi
Black [3.2.0] hept-2-en-7-one-2-
IR and NMR of carboxylic acid phenylthioester are
It was the same as the compound obtained in Reference Example 12. (4R, 5S, 6S, 8R) -3-phenyl
Luthio-4-methyl-6- [1-t-butyldimethylsi
Ryloxyethyl] -1-azabicyclo [3.2.0]
-Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid phenyl
Luthioester IRCHCl3(cm-1): 1780, 1660 (sh), 164
7, 1520, 1478, 1285, 1260, 1115, 1018, 945, 837; NMR (CDClThree): Δ 0.09 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.92 (9H,
s), 0.95 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.07 (1
H, m), 3.20 (1H, dd, J = 2.6 and 4.3Hz), 4.31 (1H, dd, J = 2.8 and
9.8Hz). Reference Example 14-2- (1) Embedded image (4R, 5R, 6S, 8R) -3- (Ziff
Enylphosphoryloxy) -4-methyl-6- (1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl) -1-azabizi
Black [3.2.0] hept-2-en-7-one-2-
Carboxylic acid phenylthioester 10 mg
Dissolve it in 0.1 ml of nitrile and dilute at -30 ° C in a nitrogen stream.
5.2 mg of isopropylethylamine in dry acetonitrile
0.2 ml solution, then 4.8 m N-acetylcysteamine
g of dry acetonitrile in a 0.2 ml solution.
The temperature rose. After confirming the disappearance of raw materials, the reaction mixture was
After dilution with a buffer, a phosphate buffer (pH 6.86) was added to separate the solution. Water layer
Was further extracted twice with diethyl ether, and the organic layers were combined.
PH 6.86 phosphate buffer, 0.1 M potassium hydrogen phosphate
And an aqueous solution of sodium chloride. Dry the organic layer with Glauber's salt
After that, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography.
(4R, 5S, 6S, 8R) -3-
(2-acetaminoethylthio) -4-methyl-6-
(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -1-
Azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-7-o
2-carboxylic acid phenylthioester was obtained. [0261] IRCHCl3(cm-1): 3460, 1765, 1665, 125
0,1102,830; NMR (CDClThree): Δ 0.11 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.94 (9H,
s), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.97 (3
H, s), 5.90 (1H, br.s), 7.3 to 7.6 (5H, m). Reference Example 14-2- (2) Embedded image (4R, 5R, 6S, 8R) -3-dife
Nylphosphoryloxy-4-methyl-6- (1-t-bu
Tyldimethylsilyloxyethyl) -1-azabicyclo
[3.2.0] Hept-2-en-7-one-2-cal
Bonic acid phenylthioester 6mg, diisopropyl
1.4 mg of tylamine, (2S, 4S) -1-p-nitro
Benzyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbo
Reference Example 1 using 4 mg of nyl-4-mercaptopyrrolidine
4-2 (1), (4R, 5S, 6S,
8R, 2'S, 4'S) -3- [4- (1-p-nitro
Benzyloxycarbonyl-2-dimethylaminocarbo
Nylpyrrolidinyl) thio] -4-methyl-6- (1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl) -1-azabizi
Black [3.2.0] hept-2-en-7-one-2-
The carboxylic acid phenylthioester was obtained. [0264] IRCHCl3(cm-1): 1767, 1700, 1650, 151
8, 1340, 1100. Reference Example 14-2- (3) Embedded image (4R, 5R, 6S, 8R) -3-dife
Nylphosphoryloxy-4-methyl-6- (1-t-bu
Tyldimethylsilyloxyethyl) -1-azabicyclo
[3.2.0] Hept-2-en-7-one-2-cal
Bonic acid phenylthioester 20mg, diisopropyl
5.2 mg of ethylamine and 5 mg of benzyl mercaptan
In the same manner as in Reference Example 14-2- (1), (4R,
5S, 6S, 8R) -3-benzylthio-4-methyl-
6- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-
1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-7
-One-2-carboxylic acid phenylthioester was obtained. IRCHCl3(cm-1): 1770, 1660 (sh), 164
0, 1298, 1266, 1250, 1142, 1102, 835; NMR (CDClThree): Δ 0.10 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.92 (9H,
s), 3.24 (1H, dd, J = 2.6 and 5.3Hz), 3.37 (1H, m), 4.09 (2H,
m), 4.2 to 4.4 (2H, m), 7.30 (5H, s), 7.3 to 7.6 (5H, m). Reference Example 15 Embedded image(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4 '
S) -3- [4- (1-p-nitrobenzyloxycal
Bonyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidinyl)
Thio] -4-methyl-6- (1-trimethylsilyloxy
Ciethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-en-7-one-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl
Ester (1 g, 1.3 mM) in tetrahydrofuran 1
0 ml and add phosphate buffer (8 ml) of pH3.
And stirred vigorously at room temperature for 2.5 hours.
, Washed with saline and dried over magnesium sulfate.
The solvent was distilled off and (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S,
4'S) -3- [4- (1-p-nitrobenzyloxy)
Carbonyl-2-dimethylaminocarbonylpyrrolidini
Ru) thio] -4-methyl-6- (1-hydroxydiethyl
L) -1-Azabicyclo [3.2.0] hept-2-e
N-7-one-2-carboxylic acid p-nitrobenzyles
Got a tell. [0270] IRneat(cm-1): 1760, 1705, 1645, 152
0, 1402, 1342, 1135, 1110; NMR (CDClThree): Δ 1.30 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.35 (3H, d, J =
6.5Hz), 2.99 (3H, s), 3.02 (3H, d, J = 15.0Hz), 5.21 (2H,
s), 5.20 and 5.43 (2H, ABq, J = 14Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5H
z), 7.64 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.20 (4H, d, J = 8.5Hz). Reference Example 16-1 Embedded image (4R, 5S, 6S, 8R) -3-phenyi
Luthio-4-methyl-6-[(1R) -1-t-butyl
Dimethylsilyloxyethyl] -1-azabicyclo
[3.2.0] Hept-2-en-7-one-2-cal
Bonic acid phenylthioester 17mg and p-nitroben
24 mg of Zyl alcohol to 0.6 mg of dry methylene chloride
Dissolve, 7mg silver trifluoroacetate protected from light in a nitrogen stream
Was added. Then, 1,8-diazabicyclo [5.4.
0] -7-undecene 5mg dry methylene chloride 0.3m
g solution was added at room temperature and stirred for 4.3 hours. reaction
To the solution was added 3 ml of pH 7, 0.1 M phosphate buffer, and then
Diluted with methylene chloride. Filtration of insolubles and methyl chloride
After washing with water and water, the filtrate and washing solution are combined, and washed with methylene chloride.
Extracted times. The organic layer is 2.5% aqueous sodium dihydrogen phosphate
Wash the solution and saline solution in that order, and remove sodium sulfate and magnesium sulfate.
And dried. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was silica gel
(4R, 5S, 6)
(S, 8R) -3-phenylthio-4-methyl-6- (1
-T-butyldimethylsilyloxyethyl) -1-aza
Bicyclo [3.2.0] hept-2-en-7-one-
2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester was obtained. This
The IR and NMR of the compound obtained in this manner were converted to those obtained in Reference Example 9.
It was identical to the compound. Reference Example 16-2- (1) Embedded image(4R, 5S, 6S, 8R) -3-phenyi
Luthio-4-methyl-6-[(1R) -1-t-butyl
Dimethylsilyloxyethyl] -1-azabicyclo
[3.2.0] Hept-2-en-7-one-2-cal
20 mg of phenyl thionate borate
Dissolve in 0.3 ml of lofuran and fluorinate in a nitrogen stream under ice cooling
0.27M tetrahydrofuran of tetra-n-butylammonium
0.14 ml of a run solution was added dropwise and stirred for 1 hour. pH 7,
After dilution with 0.1 M phosphate buffer, use methylene chloride three times
Extracted. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and distilled off under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel chromatography.
And (4R, 5S, 6S, 8R) -3-phenylthio-
4-methyl-6-[(1R) -1-hydroxyethyl]
-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-
7-one-2-carboxylic acid phenylthioester was obtained.
Was. IRCHCl3(cm-1): 3600 (br), 1775, 1660
(sh), 1645, 1300, 1273; NMR (CDClThree): Δ 0.98 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.35 (3H, d, J =
6.3Hz), 3.11 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 2.3 and 6.9Hz), 4.27
(1H, dd, J = 2.6 and 9.2Hz), 4.27 to 4.3 (1H, m), 7.3 to 7.6 (1
0H, m). Reference Example 16-2- (2) Embedded image (4R, 5S, 6S, 8R) -3-phenyl
Luthio-4-methyl-6-[(1R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2
-En-7-one-2-carboxylic acid phenylthioester
3 mg and trimethylsilanol 14 mg in dry toluene
Dissolved in 0.1 ml of trifluoromethyl
1.6 mg of silver acetate was added. Then, 1,8-diazavik
B [5.4.0] -7-undecene 1.1 mg dry torr
Add 0.1 ml of ene solution at room temperature, and further at 80 ° C for 15 minutes
The mixture was stirred while heating. The reaction was cooled to room temperature, pH 7, 0.
Add 1 ml of 1M phosphate buffer, then add methylene chloride
Diluted. Filter off insolubles and wash with methylene chloride and water
Thereafter, the filtrate and the washing solution are combined, and extracted twice with methylene chloride.
Was. The aqueous layer was stirred at room temperature under reduced pressure to remove the organic solvent.
Was. High-performance liquid chromatography (Lichrosorb (registered trademark)
Mark) RP-18; methanol-pH 7.0 to 7.2, 0.005M
Phosphate buffer (3: 7); 0.8 ml / min) and thin layer chromatography
Matography (silica gel; chloroform-methanol)
Acetic acid (200: 50: 1)) and Reference Example 6-2 described below.
(4R, 5) in the water layer because it matches the specimen obtained in
S, 6S, 8R) -3-Phenylthio-4-methyl-6
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-azabizi
Black [3.2.0] hept-2-en-7-one-2-
It was confirmed that a carboxylic acid was obtained. Reference Example 17-1 Embedded image(4R, 5R, 6S, 8R) -4-methyl
-6 [(1R) -1-hydroxyethyl] -1-azabi
Cyclo [3.2.0] hept-3,7-dione-2-ca
100 mg of p-nitrobenzyl rubonic acid is dried
Dissolve in 1 ml of acetonitrile, and in a nitrogen stream under ice-cooling
67 mg of diphenylchlorophosphate in dry acetonitrile
Add 0.5 ml of tril solution, then diisopropylethyl
A solution of 32 mg of amine in 0.5 ml of dry acetonitrile was added.
Then, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Cool the reaction to -30 ° C
Thiophenol 37 mg dry acetonitrile 0.
2 ml solution, then diisopropylethylamine 44 mg
0.2 ml of dry acetonitrile solution of
The mixture was stirred for 5 minutes and further under ice-cooling for 15 minutes. Vinegar
Diluted with ethyl acid, washed with brine, aqueous solution of potassium phosphate
After washing, washing with brine and drying over magnesium sulfate-potassium carbonate
The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel.
(4R, 5S, 6S, 8R) -3-f
Enylthio-4-methyl-6-[(1R) -1-hydro
Xylethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept
P-Nitroben-2-ene-7-one-2-carboxylic acid
A gill ester was obtained. IRneat(cm-1): 3480 (br), 1764, 1707,
1520, 1342, 1215, 1140; NMR (CDClThree): Δ 0.97 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.31 (3H, d, J =
6.3Hz), 3.10 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 2.8 and 6.8Hz), 4.18
(1H, dd, J = 2.8 and 9.4Hz), 4.23 (1H, m), 5.42 (2H, m), 7.3
~ 7.6 (5H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.9H
z). Reference Example 17-2 Embedded image (4R, 5S, 6S, 8R) -3-phenyl
Luthio-4-methyl-6-[(1R) -1-hydroxy
Ethyl] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2
-En-7-one-2-carboxylate p-nitrobenzyl
Dissolve 37mg of ester in 2ml of tetrahydrofuran
PH 7.0 morpholinopropane sulfonic acid buffer 2m
1 and 56 mg of 10% palladium-carbon,
Under normal hydrogen pressure, hydrogenation was performed at room temperature for 4.5 hours. Catalyst
After filtration, tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure.
After washing with methylene chloride, the aqueous layer is again distilled under reduced pressure to remove the organic solvent.
The residue is removed by polymer chromatography (CHP-2).
2P and 5% aqueous tetrahydrofuran
(4R, 5S, 6S, 8R)-
3-phenylthio-4-methyl-6-[(1R) -1-
Hydroxyethyl] -1-azabicyclo [3.2.0]
Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid was obtained. UVHTwoO (nm): 306; IRKBr(cm-1): 3425 (br), 1745, 1595, 1400; NMR (DTwoO): δ 0.90 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.
3Hz), 3.00 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J = 2.6 and 5.9Hz), 4.09 (1H
H, dd, J = 2.6 and 9.2Hz), 4.16 (1H, m), 7.3 ~ 7.6 (5H, m). Reference Example 18 Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1-fe
Nylthiocarbonylmethyl-2-azetidinone 20 mg
Water in 0.2 ml of dry N, N-dimethylformamide
Add 2.6 mg of sodium iodide and stir at room temperature for 20 minutes.
Was. After diluting the reaction solution with diethyl ether, pH 6.86 phosphoric acid
A buffer was added and the layers were separated. The aqueous layer was further treated with diethyl ether.
After extracting twice with water, the organic layers are combined, and water (three times) and brine are added.
Washing was performed in the order of (twice). After drying the organic layer with sodium sulfate, the solvent is removed.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography.
Purification and (4R, 5R, 6S, 8R) -4-methyl-6
-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl) -1
-Azabicyclo [3.2.0] hept-3,7-dione
-2-Carboxylic acid phenylthioester was obtained. [0286] IRneat(cm-1): 1780 (sh), 1760, 1750 (s
h), 1710, 1250, 1140, 1062, 830, 775, 742. Reference Example 19 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
S) -1-Phenylthiocarbonylethyl] -1- (1
-Phenylthiocarbonylmethyl) -2-azetidinone
20 mg of dry hexamethylphosphoric triamide-
To 0.2 ml of a mixed solvent of tetrahydrofuran (1: 100)
Melt at -30 ° C with lithium bis (trimethylsilyl)
0.3 ml of a 0.5 M solution of amide in tetrahydrofuran was added dropwise.
Was. The temperature was raised to 0 to 5 ° C., and the mixture was stirred for 25 minutes.
Dilute with ethyl ether and add pH6.86 phosphate buffer
Separated. Extract the aqueous layer twice more with diethyl ether
And combined with the previous organic layer, washed three times with saline,
And dried. The residue obtained by evaporation of the solvent is subjected to silica gel chromatography.
Purify by luffy (4S, 5R, 6S, 8R) -4
-Methyl-6- (1-t-butyldimethylsilyloxy
Ethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] -hept-
3,7-dione-2-carboxylic acid phenylthioester
I got IRneat(cm-1): 1760, 1700, 1435, 136
7, 1247, 827, 765, 740, 680. Reference Example 20 Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[(1
R) -1-phenylthiocarbonylethyl] -1- (1
-T-butyloxycarbonylmethyl) -2-azetidi
Dissolve 65 mg of nonone in 1.0 ml of dry tetrahydrofuran
And lithium bis (trimethylsilyl) amido at -70 ° C.
3.84 ml of a 0.1 M tetrahydrofuran solution of
Was. After raising the temperature to 0-5 ° C, pH 8.0 phosphate buffer was added.
The reaction was stopped and extracted twice with diethyl ether.
Was. The organic layer was washed with a pH 8.0 phosphate buffer (twice).
It was then dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off (4R, 5R, 6S,
8R) -4-Methyl-6- (1-t-butyldimethyloxy)
Ryloxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.0]
Hept-3,7-dione-2-carboxylate
Got a steal. NMR (CDClThree): Δ 0.10 (6H, s), 0.89 (9H,
s), 1.18 (3H, d, J = 7.9 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9
H, s), 2.76 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J = 2.5 and 5.8Hz), 4.22 (1H
H, dd, J = 2.5 and 8.1Hz), 4.58 (1H, s). Reference Example 21 Embedded image Reference examples were prepared using the starting compounds shown in the following table.
(5R, 6S, 8R) -4-me
Tyl-6- (1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl
L) -1-Azabicyclo [3.2.0] hept-3,7
-Dione-2-carboxylic acid t-butyl ester in 4R form
And a mixture of 4S forms. [0295] [Table 2] The NMR of the compound obtained here is shown in Reference Example 20 and
And the same as the compound obtained in Reference Example 22-2 described later.
Was. Reference Example 22-1- (1) Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethyloxyethyl] -4-[(1S) -1
-Phenylthiocarbonylethyl] -1-methoxycal
50 mg of bonylmethyl-2-azetidinone in dry hexa
Methyl phosphoric triamide-tetrahydrofuran
(1: 100) Dissolve in 0.6 ml of mixed solvent, and
Lithium bis (trimethylsilyl) amide 1M tetra
0.44 ml of a hydrofuran solution was added dropwise. Bring the reaction to room temperature
After the disappearance of the raw materials, the reaction solution was cooled with ice. To the reaction mixture
After adding a pH 6.86 phosphate buffer, diethyl ether is used.
Diluted. After liquid separation, the aqueous layer is further extracted twice with diethyl ether.
After extracting and combining with the organic layer of the destination, washing with saline 5 times,
Glauber's salt was dried. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel chromatography.
Purified by chromatography (4S, 5R, 6S, 8R)-
4-methyl-6- (1-t-butyldimethylsilyloxy)
Ciethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] hept-
3,7-dione-2-carboxylic acid methyl ester
Was. [0299] IRCHCl3(cm-1): 1770, 1760, 1740, 143
5, 1245, 1120, 825; NMR (CDClThree): Δ 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.27 (8H, s
d, J = 7.0Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.2Hz), 2.29 (1H, m), 3.14 (1
H, dd, J = 1.5 and 5.7Hz), 3.77 (3H, s), 4.31 (1H, m), 4.71 (1
H, s). Reference Example 22-1- (2) Embedded image (3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethyloxyethyl] -4-[(1S) -1
-Phenylthiocarbonylethyl] -1- (1-methoxy
Dry 15 mg of (cycarbonylmethyl) -2-azetidinone
Dry hexamethylphosphoric triamide-tetrahydro
Dissolve in 0.2 ml of a mixed solvent of furan (1: 100) and add hydrogen
2.6 prepared from sodium iodide and dimethyl sulfoxide
M sodium methylsulfinyl methide / dimethyl sulf
0.05 ml of a hydroxide solution is added dropwise at −20 ° C. to −25 ° C.
Was. After stirring for 5 minutes, the temperature is raised to 0 to 5 ° C., and the temperature is raised to room temperature for 30 minutes.
For 20 minutes. Cool to 0-5 ° C again and add
After adding a pH 6.86 phosphate buffer, diethyl ether is used.
Diluted. After separation, the aqueous layer was further extracted once with diethyl ether.
Extract, combine with previous organic layer, 3 times with water, then brine
After drying with sodium sulfate, drying was performed. The solvent is distilled off and the residue is silica
Purify by gel chromatography (4S, 5R, 6
(S, 8R) -4-Methyl-6- (1-t-butyldimethylene)
Lucylyloxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] hept-3,7-dione-2-carboxylate
Got a steal. The IR and NMR of the compound obtained here are
It was the same as the compound obtained in Reference Example 22-1- (1). Reference Example 22-1- (3) Embedded image(3S, 4S) -3-[(1R) -1-t
-Butyldimethyloxyethyl] -4-[(1S) -1
-Phenylthiocarbonylethyl] -1-methoxycal
15 mg of bonylmethyl-2-azetidinone in dry hexa
Methyl phosphoric triamide-tetrahydrofuran
(1: 100) Dissolve in 0.2 ml of mixed solvent,
Add 15 mg of potassium t-butoxide and warm to room temperature
And stirred for 30 minutes. Re-cool the reaction to 0-5 ° C.
After adding a pH 6.86 phosphate buffer, diethyl ether is used.
Diluted. After separation, the aqueous layer was further extracted once with diethyl ether.
Extract, combine with the previous organic layer, twice with water, then brine
After drying with sodium sulfate, drying was performed. The solvent is distilled off and the residue is
Purified by Kagel chromatography (4S, 5R,
6S, 8R) -4-methyl-6- (1-tert-butyldim
Tylsilyloxyethyl) -1-azabicyclo [3.
2.0] Hept-3,7-dione-2-carboxylic acid methyl
The ester was obtained. IR and NM of the compound obtained here
R is the same as the compound obtained in Reference Example 22-1- (1).
Was. Reference Example 22-2 Embedded image Using the starting compounds shown in the following table,
According to the same method as in 22-1- (1), (4S, 5R, 6
(S, 8R) -4-Methyl-6- (1-t-butyldimethylene)
Lucylyloxyethyl) -1-azabicyclo [3.2.
0] hept-3,7-dione-2-carboxylic acid
Torobenzyl ester and t-butyl ester were obtained.
Was. [0306] [Table 3] (4S, 5R, 6S, 8R) -4-methyl
-6- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)
-1-Azabicyclo [3.2.0] hept-3,7-di
On-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester IR
CHCl3(cm-1): 1780, 1760, 1720, 1520, 1345, 1245, 1
178, 835; NMR (CDClThree): Δ 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.88 (9H,
s), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.28 (1
H, m), 3.17 (1H, dd, J = 2.0 and 7.0Hz), 3.67 (1H, dd, J = 2.0 and
8.0Hz), 4.30 (1H, m), 4.80 (1H, s), 5.29 (2H, s), 7.53 (2
H, d, J = 9.0Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.0Hz). (4S, 5R, 6S, 8R) -4-methyl
-6- (1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)
-1-Azabicyclo [3.2.0] hept-3,7-di
On-2-carboxylic acid t-butyl ester IRCHCl3(cm
-1): 1760, 1730, 1360, 1142, 825; NMR (CDClThree): Δ 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.27 (3H,
d, J = 6.9Hz), 1.30 (3H, d, J = 5.9Hz), 1.46 (9H, d), 2.24 (1
H, m), 3.12 (1H, dd, J = 2.0 and 6.3Hz), 3.66 (1H, dd, J = 1.9 and
8.1Hz), 4.29 (1H, m), 4.57 (1H, s). Reference Example 22-3 Embedded image Using the starting compounds shown in the following table,
(4S, 5R, 6S, 8R)
4-methyl-6- (1-t-butyldimethylsilyloxy)
Ciethyl) -1-azabicyclo [3.2.0] hept-
3,7-dione-2-carboxylic acid t-butyl ester
Obtained. [0311] [Table 4] The IR and NMR of the compound obtained here are
It was the same as the compound obtained in Example 22-2.

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】 1.一般式(I−80) 【化1】 [式中、R1およびR2は同一でも、もしくは異なってい
てもよく、各々水素原子または低級アルキル基を示し、
3は低級アルキル基を示し、R"4はカルボキシル基あ
るいはチオールカルボキシル基の保護基を示し、X'は
水素原子または保護された水酸基を示し、Yは酸素原子
または硫黄原子を示し、COZ'はカルボキシル基の活
性エステル、もしくは活性酸無水物、チオールカルボキ
シル基の保護基で保護されたチオールカルボキシル基、
置換アリールオキシカルボニル基、またはヘテロアリー
ルオキシカルボニル基を示す。]で表わされるβ−ラク
タム化合物。 2.R1が水素原子であり、R2およびR3がメチル基で
あり、R"4がカルボキシル基の保護基であり、Yが酸素
原子である請求項1に記載のβ−ラクタム化合物。
(57) [Claims] General formula (I-8 0 ) [Wherein, R 1 and R 2 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 3 represents a lower alkyl group; R ″ 4 represents a carboxyl group or a thiol carboxyl protecting group; X ′ represents a hydrogen atom or a protected hydroxyl group; Y represents an oxygen atom or a sulfur atom; Is an active ester of a carboxyl group, or an active acid anhydride, a thiol carboxyl group protected by a thiol carboxyl protecting group,
It represents a substituted aryloxycarbonyl group or a heteroaryloxycarbonyl group. ] -Lactam compound represented by these. 2. R 1 is a hydrogen atom, R 2 and R 3 are a methyl group, R "4 is a protecting group of a carboxyl group, beta-lactam compound according to claim 1 Y is an oxygen atom.
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