JP2705147B2 - Cell analyzer - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、フローサイトメトリーを適用した細胞分
析装置に関し、詳しく言えば試料中の特定細胞集団につ
いての光情報の処理に関する。The present invention relates to a cell analyzer to which flow cytometry is applied, and more particularly, to processing of optical information on a specific cell population in a sample.
（ロ）従来の技術 フローサイトメトリーは、例えば蛍光色素で標識され
た細胞（又はこれに準ずる粒子）を、細い液流中に流
し、流体力学的焦点合わせ効果により１列になって流れ
る細胞の一つ一つにレーザ光を照射し、細胞より生じる
散乱光や蛍光の強度、すなわち細胞光情報を瞬時に測定
し、細胞を分析するものである。このフローサイトメト
リーは、大量の細胞を高速度かつ高精度に分析できる特
長を有している。(B) Conventional technology Flow cytometry is, for example, a method in which cells (or particles equivalent thereto) labeled with a fluorescent dye are caused to flow in a thin liquid stream, and cells that flow in a single row due to a hydrodynamic focusing effect. Each of the cells is irradiated with laser light, and the intensity of scattered light or fluorescence generated from the cells, that is, the cell light information is instantaneously measured to analyze the cells. This flow cytometry has a feature that a large amount of cells can be analyzed at high speed and with high accuracy.
上記フローサイトメトリーを適用した細胞分析装置と
しては、細い液流を形成するためのフローセルと、この
フローセル内を流れる細胞に光ビームを照射する光源
（例えばレーザ）と、この光ビームが照射された細胞よ
り細胞光情報を検出し電気信号に変換する光検出器と、
この電気信号に変換された細胞光情報の解析処理等を行
うコンピュータを備えてなるものが知られている。As a cell analyzer to which the above flow cytometry is applied, a flow cell for forming a thin liquid flow, a light source (for example, a laser) for irradiating a cell flowing in the flow cell with a light beam, and the light beam are irradiated. A photodetector that detects cell light information from cells and converts it into an electric signal;
There has been known a computer including a computer that performs analysis processing and the like of cell light information converted into the electric signal.
この従来の細胞分析装置において、例えばヒトの血液
中のリンパ球サブセットの分析の場合には、フルオレセ
インイソチオシアネート（FITC:緑色蛍光）標識のOKT4
モノクローナル抗体、及びファイコエリスリン（PE:赤
色蛍光）標識のOKT8モノクローナル抗体等と反応させた
血液を、さらに溶血処理したものが試料として用いられ
る。In this conventional cell analyzer, for example, in the case of analyzing lymphocyte subsets in human blood, fluorescein isothiocyanate (FITC: green fluorescence) labeled OKT4
Blood that has been reacted with a monoclonal antibody, a phycoerythrin (PE: red fluorescence) -labeled OKT8 monoclonal antibody, or the like, and further subjected to hemolysis is used as a sample.
フローセル中を流れる試料細胞には、レーザビームが
照射され、４つのパラメータ、すなわち前方散乱光強度
I0、90゜散乱光強度I90、緑色蛍光強度I9、赤色蛍光強
度Irがそれぞれ検出器で検出され、細胞光情報が得られ
る。この試料中には、リンパ球の他に単球を、顆粒球等
が含まれているので、リンパ球についての光情報を他の
細胞の光情報より選別する必要がある。The sample cell flowing in the flow cell is irradiated with a laser beam, and four parameters, namely, forward scattered light intensity
I 0, 90 ° scattered light intensity I 90, the green fluorescence intensity I 9, the red fluorescence intensity I r are detected at each detector, the cell light information is obtained. Since this sample contains monocytes, granulocytes, etc. in addition to lymphocytes, it is necessary to select optical information on lymphocytes from optical information of other cells.
そこで、細胞の大きさと内部構造を表すとされる前方
散乱強度I0、90゜散乱光強度I90を直交座標軸とするサ
イトグラムを作成する（第５図参照）。第５図におい
て、ａはデブリス（赤血球の膜成分等）の分布、ｂはリ
ンパ球の分布、ｃは単球の分布、ｄは顆粒球の分布をそ
れぞれ示している。このサイトグラム上で、リンパ球の
分布ｂを含む、ウィンドウと呼ばれる分析領域ｅを設定
して、リンパ球の細胞光情報を、試料の細胞光情報より
選別収集する。この設定は、健常者の試料を用いて行わ
れる。Therefore, a cytogram is created using the forward scattered intensity I 0 , which represents the size and internal structure of the cell, and the 90 ° scattered light intensity I 90 as orthogonal coordinate axes (see FIG. 5). In FIG. 5, a shows the distribution of debris (membrane components of erythrocytes), b shows the distribution of lymphocytes, c shows the distribution of monocytes, and d shows the distribution of granulocytes. An analysis area e called a window including a distribution b of lymphocytes is set on this cytogram, and cell light information of lymphocytes is selectively collected from cell light information of a sample. This setting is performed using a sample of a healthy person.
分析領域の他の設定手段としては、１又は２以上のパ
ラメータについてヒストグラムを作成し、これらヒスト
グラムの極小点を抽出し、この極小点に基づいて、細胞
集団を分画し、得られた画分の１又は２以上のものを分
析領域とするものが、本願出願人によりすでに出願され
ている（特願昭62−22884号、なお、この手段の詳細は
後の実施例で説明する）。As another setting means of the analysis area, a histogram is created for one or more parameters, minimum points of the histogram are extracted, and a cell population is fractionated based on the minimum points. One or two or more of the above as analysis areas have already been filed by the applicant of the present invention (Japanese Patent Application No. 62-22884, details of this means will be described in later examples).
さて、適切な手段で選別されたリンパ球の細胞光情報
について、赤色蛍光強度Ir、緑色蛍光強度I9のヒストグ
ラムが作成される。第６図（ａ）は、緑色蛍光強度I9の
ヒストグラムを示しているが、このヒストグラム上左側
のピークが陰性のリンパ球の数を表し、右側のピークが
陽性のリンパ球数を表している。従って、モノクローナ
ル抗体と反応したリンパ球の数の、全リンパ球の数に対
する割合、すなわち陽性率を算出することが可能とな
る。Now, with respect to the cell light information of the lymphocytes selected by appropriate means, a histogram of the red fluorescence intensity I r and the green fluorescence intensity I 9 is created. Figure 6 (a), while indicating a histogram of green fluorescence intensity I 9, the peak of the histogram on the left represents the number of lymphocytes negative, the right peak represents the number lymphocytes positive . Therefore, it is possible to calculate the ratio of the number of lymphocytes reacted with the monoclonal antibody to the number of all lymphocytes, that is, the positive rate.
一般に、リンパ球のモノクローナル抗体との反応性を
示すこの陽性率は、健常者の場合ある一定の値を有して
いるから、試料の陽性率が健常者の陽性率より大きく異
なる時は、試料を採取した患者に異常があることが示唆
される。In general, this positive rate, which indicates the reactivity of lymphocytes with the monoclonal antibody, has a certain value in the case of healthy subjects, so when the positive rate of the sample is significantly different from the positive rate of healthy subjects, This suggests that the patient from whom the sample was collected had an abnormality.
（ハ）発明が解決しようとする課題 上記従来の細胞分析装置では、蛍光強度のヒストグラ
ム又はサイトグラム上で陽性領域を設定して、陽性率を
決定するわけであるが、この陽性領域の設定は、複数の
要素が複雑にからみあっているために、熟練と手作業に
よる労力がかかるという問題点があった。(C) Problems to be Solved by the Invention In the above-described conventional cell analyzer, a positive area is set on a histogram or a cytogram of the fluorescence intensity, and the positive rate is determined. However, since a plurality of elements are intricately intertwined, there is a problem in that skill and manual labor are required.
複数の要素とは、蛍光を検出する検出器のロット差、
モノクローナル抗体と血液細胞の反応性の差異、前記検
出器の感度設定等であり、これらにより、検体ごとに、
モノクローナル抗体の種類ごとにあるいは病態ごとに、
若しくは試料処理後の経過時間等の条件ごとに、陽性率
が変動してしまう。よって陽性領域の設定は、操作者が
測定ごとに、対照試料の測定結果を比較しながら、手入
力により陽性領域を設定しなければならない。これは、
検査を省力化する上で大きな妨げとなり、また、分析の
精度を検討する上で、大きな誤差を生じさせることとな
る。Multiple elements are the lot difference of the detector that detects the fluorescence,
The difference between the reactivity of the monoclonal antibody and blood cells, the sensitivity setting of the detector, etc., by these, for each sample,
For each type of monoclonal antibody or for each disease state,
Alternatively, the positive rate varies depending on conditions such as the elapsed time after sample processing. Therefore, when setting the positive area, the operator must manually set the positive area while comparing the measurement results of the control sample for each measurement. this is,
This greatly hinders labor saving of the inspection, and causes a large error in examining the accuracy of the analysis.
この発明は、上記に鑑みなされたもので、陽性率の決
定も自動化し、分析精度のばらつきを解消し、分析の信
頼性を向上できる細胞分析装置の提供を目的としてい
る。The present invention has been made in view of the above, and an object of the present invention is to provide a cell analyzer capable of automatically determining a positive rate, eliminating variations in analysis accuracy, and improving analysis reliability.
（ニ）課題を解決するための手段 上記課題を解決するため、この発明の細胞分析装置
は、以下のｉ〜ｘ項に列記する構成を有している。(D) Means for Solving the Problems In order to solve the above problems, the cell analyzer of the present invention has a configuration listed in the following items i to x.
i:細胞浮遊液が流されるフローセルと、 ii:このフローセル内を流れる細胞に光ビームを照射す
る光源と、 iii:この光ビームが照射されたそれぞれの細胞につい
て、複数のパラメータよりなる細胞光情報を検出する細
胞光情報検出手段と、 iv:この細胞光情報検出手段で得られた細胞光情報よ
り、目的細胞集団の細胞光情報を収集する細胞光情報収
集手段と、 v:この細胞光情報収集手段で収集された目的細胞集団の
細胞光情報の１又は２以上のパラメータについて陽性領
域を設定し、陽性率を決定する陽性率決定手段と、 vi:この陽性率決定手段での陽性率決定結果を出力する
出力手段とを備えてなるものにおいて、 vii:前記細胞光情報収集手段で収集された目的細胞集団
の細胞光情報の１又は２以上のパラメータについてヒス
トグラムを作成するヒストグラム作成手段と、 viii:このヒストグラム作成手段により作成されたヒス
トグラムより極小点を抽出する極小点抽出手段と、 ix:この極小点抽出手段で極小点が、ヒストグラムの陰
性側と陽性側で、それぞれ適正なピークの得られる所定
の光強度位置で抽出されたか否かを判定し、所定の光強
度位置で極小点が抽出されない場合には、所定の光強度
位置で極小点が抽出できるよう前記細胞光情報検出手段
の利得を調整する利得調整手段とを備え、 x:前記陽性率決定手段は、前記極小点抽出手段で抽出さ
れた極小点に基づいて、陽性領域を設定することを特徴
とするものである。i: a flow cell through which a cell suspension flows, ii: a light source that irradiates a light beam to cells flowing through the flow cell, and iii: cell light information including a plurality of parameters for each cell irradiated with the light beam. Iv: cell light information collecting means for collecting cell light information of a target cell population from the cell light information obtained by the cell light information detecting means, v: this cell light information A positive rate determining means for setting a positive area for one or more parameters of the cell light information of the target cell population collected by the collecting means and determining a positive rate; vi: determining a positive rate by the positive rate determining means And vii: creating a histogram for one or more parameters of the cell light information of the target cell population collected by the cell light information collecting means. A stogram creating means, viii: a minimal point extracting means for extracting a minimal point from the histogram created by the histogram creating means, and ix: It is determined whether or not the cell is extracted at a predetermined light intensity position where an appropriate peak is obtained, and if a minimum point is not extracted at the predetermined light intensity position, the cell is extracted so that a minimum point can be extracted at the predetermined light intensity position. Gain adjustment means for adjusting the gain of the optical information detection means, wherein: x: the positive rate determination means sets a positive area based on the minimum point extracted by the minimum point extraction means. Things.
（ホ）作用 この発明の細胞分析装置の作用を、第６図を用いて説
明する。(E) Operation The operation of the cell analyzer of the present invention will be described with reference to FIG.
この発明の細胞分析装置は、目的細胞集団の細胞光情
報の１又は２以上のパラメータ、例えば緑色蛍光強度I9
についてヒストグラムを作成する〔第６図（ａ）参
照〕。そして、このヒストグラムより極小点ｑを抽出す
れば、この極小点ｑより下のチャネル〔第６図（ａ）に
おいてｑの紙面左側〕は、陰性の細胞の度数分布を、一
方この極小点ｑより上のチャネル〔第６図（ａ）におい
てｑの紙面右側〕は、陽性の細胞の度数分布をそれぞれ
示すことになる。従って、極小点ｑを抽出することによ
り、陽性領域を設定できるから、複雑な要素がからみ合
っている場合でも、自動的に陽性領域を設定することが
可能となる。The cell analyzer of the present invention provides one or more parameters of the cell light information of the target cell population, for example, the green fluorescence intensity I 9
(See FIG. 6 (a)). Then, if the minimum point q is extracted from this histogram, the channel below this minimum point q (the left side of q in FIG. 6A) shows the frequency distribution of negative cells, while the minimum point q The upper channel [right side of the page of q in FIG. 6 (a)] indicates the frequency distribution of positive cells. Therefore, since the positive region can be set by extracting the minimum point q, it is possible to automatically set the positive region even when complicated elements are entangled.
しかしながら、第６図（ｂ）又は第６図（ｃ）に示す
ように適切な極小点ｑを抽出できない場合がある。これ
は、細胞光情報検出手段の検出利得が適切でないため起
こることで、第６図（ｂ）は検出利得が小さく、陰性側
のピークと陽性側のピークが一つになり、極小点ｑを抽
出できない場合を示している。また、第６図（ｃ）は、
検出利得が大きく、極小点ｑ自体は検出できるものの、
陽性側のピークが測定可能な範囲からはみ出してしま
い、陽性率が決定できない場合を示している。However, as shown in FIG. 6 (b) or FIG. 6 (c), there is a case where an appropriate minimum point q cannot be extracted. This occurs because the detection gain of the cell light information detecting means is not appropriate. In FIG. 6 (b), the detection gain is small, the peak on the negative side and the peak on the positive side become one, and the minimum point q is reduced. The case where extraction cannot be performed is shown. FIG. 6 (c)
Although the detection gain is large and the minimum point q itself can be detected,
This shows a case where the positive peak is out of the measurable range and the positive rate cannot be determined.
そこで、この発明の細胞分析装置では、細胞光情報検
出手段の検出利得を調整し、第６図（ａ）に示すような
適切な極小点ｑが抽出できる構成としている。Therefore, the cell analyzer of the present invention is configured so that the detection gain of the cell light information detecting means is adjusted so that an appropriate minimum point q as shown in FIG. 6A can be extracted.
（ヘ）実施例 この発明の一実施例を、第１図乃至第５図に基づいて
以下に説明する。(F) Embodiment One embodiment of the present invention will be described below with reference to FIGS.
まず、実施例細胞分析装置の概要を説明すると、この
細胞分析装置は、血液試料の分析に適したものであり、
細胞光情報（以下単にデータという場合がある）とし
て、前方散乱光強度I0、90゜散乱光強度I90、緑色蛍光
強度I9、赤色蛍光強度Irの計４つのパラメータを採用し
ている。この内、前方散乱光強度I0、90゜散乱光強度I
90を用いて、目的細胞集団の細胞光情報を収集し、ま
た、緑色蛍光強度I9、赤色蛍光強度Irを用いて陽性率を
決定するものとして以下の説明を進める。もちろん、パ
ラメータは上記４種類のものに限定されず、適宜変更可
能である。First, the outline of an example cell analyzer will be described. This cell analyzer is suitable for analyzing a blood sample,
As cell light information (hereinafter referred to simply as data), employs the forward scattered light intensity I 0, 90 ° scattered light intensity I 90, the green fluorescence intensity I 9, a total of four parameters of red fluorescence intensity I r . Among them, forward scattered light intensity I 0 , 90 ° scattered light intensity I
With 90, cells were collected light information objective cell population, also green fluorescence intensity I 9, advance the following description as determining the positive rate using a red fluorescence intensity I r. Of course, the parameters are not limited to the above four types and can be changed as appropriate.
第２図は、実施例細胞分析装置の構成を示す図であ
る。２は、オートサンプラーであり、その試料ラック2a
には複数の試料容器３、…、３が装填されている。この
試料ラック2aは、図示しない駆動機構により駆動され、
指定の試料を、試料吸引チューブ４直下に位置させる。
さらに、このオートサンプラー２は、図示しない振とう
機構、冷却機構を備えており、定時的に試料を振とうす
ると共に、装填された試料容器３、…、３内の試料を低
温（例えば４℃〜10℃）に保持する。FIG. 2 is a diagram showing a configuration of a cell analyzer according to the embodiment. Reference numeral 2 denotes an autosampler, and its sample rack 2a
Are loaded with a plurality of sample containers 3,. The sample rack 2a is driven by a drive mechanism (not shown),
The designated sample is located immediately below the sample suction tube 4.
Further, the autosampler 2 is provided with a shaking mechanism and a cooling mechanism (not shown), which shakes the sample at regular intervals, and lowers the temperature of the sample in the loaded sample containers 3,. 1010 ° C.).
前記試料吸引チューブ４は、三方弁５の１つのポート
に接続されている。三方弁５の他の２つのポートには、
試料送液チューブ6a、6bがそれぞれ接続されており、試
料送液チューブ6aと試料吸引チューブ４、あるいは試料
送液チューブ6aと6bを連通させることができる。試料送
液チューブ6aの他端には、試料ポンプ７が設けられてい
る。一方、試料送液チューブ6bの他端は、シース液送液
チューブ８内に開口している。The sample suction tube 4 is connected to one port of a three-way valve 5. The other two ports of the three-way valve 5
The sample feeding tubes 6a and 6b are connected respectively, and the sample feeding tube 6a and the sample suction tube 4 or the sample feeding tubes 6a and 6b can be communicated. A sample pump 7 is provided at the other end of the sample feeding tube 6a. On the other hand, the other end of the sample liquid sending tube 6b is opened inside the sheath liquid sending tube 8.
このシース液送液チューブ８は、一端が送液ポンプ９
に接続され、他端がフローセル10に接続されている。フ
ローセル10は、石英ガラス等により構成され、内部のフ
ローチャンネル10a内にシースフローが形成され、流体
力学的焦点合わせ効果により、試料中の細胞又は粒子１
がフローチャネル10a中心軸上を一列になって流され
る。One end of the sheath liquid feed tube 8 has a liquid feed pump 9
, And the other end is connected to the flow cell 10. The flow cell 10 is made of quartz glass or the like, a sheath flow is formed in an internal flow channel 10a, and cells or particles 1 in a sample are formed by a hydrodynamic focusing effect.
Flow in a line on the central axis of the flow channel 10a.
フローセル10より流出した液は、廃液チューブ11に導
かれて、廃液タンク12に収容される。なお、この細胞分
析装置は、図示しないシース液タンクを備えており、前
記試料ポンプ７、送液ポンプ９にシース液が補充され
る。また、オートサンプラー２、ポンプ７、９等を含む
送液系は密閉可能で、バイオハザードを防止できる。The liquid flowing out of the flow cell 10 is guided to a waste liquid tube 11 and stored in a waste liquid tank 12. The cell analyzer has a sheath liquid tank (not shown), and the sample pump 7 and the liquid sending pump 9 are replenished with a sheath liquid. Further, the liquid feeding system including the autosampler 2, the pumps 7, 9 and the like can be hermetically sealed, thereby preventing biohazard.
フローセル10の周囲には、レーザ（光源）14、光検出
器（細胞光情報検出手段）15a、15b、、15c、15dが配設
される。レーザ14よりのレーザビームｌは、フローチャ
ネル10aを流れる細胞（又は粒子）１に照射される。こ
の細胞（又は粒子）１よりは、信号光が発生するが、そ
の内前方方向のものは、前方散乱光として、レンズ16a
に集光されて、光検出器15aに入射する。17は、レーザ
ビームｌが直接光検出器15aに入射するのを防止するビ
ームブロッカである。Around the flow cell 10, a laser (light source) 14 and photodetectors (cell light information detecting means) 15a, 15b, 15c, 15d are provided. The laser beam 1 from the laser 14 is applied to the cells (or particles) 1 flowing through the flow channel 10a. Signal light is generated from the cell (or particle) 1, and the signal light in the forward direction is generated by the lens 16 a as forward scattered light.
And is incident on the photodetector 15a. Reference numeral 17 denotes a beam blocker for preventing the laser beam 1 from directly entering the photodetector 15a.
一方、細胞１よりの90゜方向の信号光は、レンズ16b
で集光される。この信号光はその一部がダイクロイック
ミラー18aで反射されて、90゜散乱光検出用の光検出器1
5bに入射する。ダイクロイックミラー18aを透過した信
号光は、さらにその一部がもう一つのダイクロイックミ
ラー18bにより反射されて、フィルタ18cを透過して、緑
色蛍光用の光検出器15cに受光される。ダイクロイック
ミラー18bを透過した光は、さらにフィルタ18dを透過し
て赤色蛍光用の光検出器15dに受光される。なお、例え
ばレーザ14には、アルゴンレーザやヘリウムネオンレー
ザ、前方散乱光用の光検出器15aにはフォトダイオー
ド、その他の検出器15b、15c、15dには光電子増倍管が
適用される。On the other hand, the signal light in the 90 ° direction from the cell 1 is transmitted through the lens 16b.
The light is focused. A part of this signal light is reflected by the dichroic mirror 18a, and the light detector 1 for detecting 90 ° scattered light is used.
It is incident on 5b. Part of the signal light transmitted through the dichroic mirror 18a is further reflected by another dichroic mirror 18b, transmitted through the filter 18c, and received by the photodetector 15c for green fluorescence. The light transmitted through the dichroic mirror 18b further passes through the filter 18d and is received by the red fluorescence photodetector 15d. For example, an argon laser or a helium neon laser is used as the laser 14, a photodiode is used as the photodetector 15a for forward scattered light, and a photomultiplier tube is used as the other detectors 15b, 15c, and 15d.
光検出器15a、15b、15c、15dの受光信号は、信号処理
回路19で増幅されると共にノイズを除去され、さらにア
ナログ／デジタル（A/D）変換器20によりデジタル信号
に変換されて、MPU21に取り込まれる。The light receiving signals of the photodetectors 15a, 15b, 15c, and 15d are amplified by a signal processing circuit 19, noise is removed, and further converted to a digital signal by an analog / digital (A / D) converter 20. It is taken in.
MPU21は、前方散乱光強度I0、90゜散乱光強度I90につ
いてのサイトグラム及びヒストグラムより目的細胞集団
の画分を決定し、この目的細胞集団の細胞光情報を収集
する機能、この収集された細胞光情報の内、蛍光強度
I9、Irについてヒストグラムを作成し陽性率を決定する
機能、信号処理回路19の利得を変更設定する機能、前記
試料ポンプ７、送液ポンプ９及びオートサンプラー２を
制御する機能等を有している。The MPU 21 has a function of determining the fraction of the target cell population from the cytogram and the histogram for the forward scattered light intensity I 0 and the 90 ° scattered light intensity I 90 , and collecting the cell light information of the target cell population. Of the cell light information
I 9, I r created function of determining the positive rate histograms for the ability to set changing the gain of the signal processing circuit 19 has a function for controlling the sample pump 7, the liquid feed pump 9 and an autosampler 2 ing.
MPU21には、キーボード22、CRT23、プリンタ24、フロ
ッピディスクドライブ等の記憶装置25が接続されてい
る。キーボード22は、プロトコル（測定条件）の選択・
設定あるいはその他の指令をMPU21に入力するためのも
のである。CRT23は、測定をモニタするものであり、プ
リンタ（出力手段）24は、MPU21の処理結果、例えばサ
イトグラムやヒストグラムあるいは陽性率等をプリント
アウトするためのものである。また、記憶装置25は、プ
ロトコル、測定データ、測定結果等を記憶するためのも
のである。A storage device 25 such as a keyboard 22, a CRT 23, a printer 24, and a floppy disk drive is connected to the MPU 21. The keyboard 22 is used to select a protocol (measurement condition).
This is for inputting settings or other commands to the MPU 21. The CRT 23 monitors the measurement, and the printer (output means) 24 prints out a processing result of the MPU 21, for example, a cytogram, a histogram, or a positive rate. The storage device 25 stores a protocol, measurement data, a measurement result, and the like.
次に、実施例細胞分析装置の動作を説明する。 Next, the operation of the cell analyzer of the embodiment will be described.
まず、分析目的に応じた処理が施された試料が、それ
ぞれ試料容器３に入れられて、試料ラック2aに装填され
る。例えば、リンパ球サブセットの分析の場合には、先
述のように、患者の血液に異なる色素で標識された２種
類のモノクローナル抗体を反応させて、溶血処理したも
のが使用される。First, the samples that have been processed according to the purpose of analysis are respectively placed in the sample containers 3 and loaded into the sample rack 2a. For example, in the case of analysis of a lymphocyte subset, as described above, a blood sample obtained by reacting blood of a patient with two types of monoclonal antibodies labeled with different dyes and performing hemolysis treatment is used.
細胞分析装置の電源がオンされると、図示しないROM
よりMPU21にプログラムが読込まれ、システムが立上が
る〔ステップ（以下STという）１、第１図参照〕。次
に、測定する試料に適合するプロトコルが選択・設定さ
れる。このプロトコルには、光検出器15a、15b、15c、1
5dの利得初期値や補正演算等の測定条件を内容とするも
のである。これは、試料の処理方法が測定目的に応じて
異なるためであり、例えば各処理に用いられるモノクロ
ーナル抗体の細胞との反応性はそれぞれ異るため、光検
出器15a、15b、15c、15dの利得初期値を変更する必要が
あり、また各モノクローナル抗体と蛍光色素の結合様式
がそれぞれ異なるため補正演算もそれに応じて変更する
必要がある。When the power of the cell analyzer is turned on, a ROM (not shown)
Then, the program is read into the MPU 21 and the system is started (step (hereinafter referred to as ST) 1; see FIG. 1). Next, a protocol suitable for the sample to be measured is selected and set. This protocol includes photodetectors 15a, 15b, 15c, 1
The content includes measurement conditions such as an initial gain value of 5d and correction calculation. This is because the sample processing method differs depending on the purpose of measurement.For example, since the reactivity of the monoclonal antibody used in each process with cells differs, the gain of the photodetectors 15a, 15b, 15c, and 15d is increased. It is necessary to change the initial value, and since the binding mode between each monoclonal antibody and the fluorescent dye is different, the correction calculation also needs to be changed accordingly.
ST2の処理が終了すると、試料ラック2aが駆動され、
最初に測定を行う試料が入れられた試料容器３を、試料
吸引チューブ４直下に位置させる。そして三方弁５が試
料吸引チューブ４と試料送液チューブ6aとが連通するよ
うに切換えられ、試料吸引チューブ４が試料容器３内に
降下し、試料ポンプ７が吸引側に駆動されて、試料が試
料送液チューブ6aに吸引される（ST3）。When the processing of ST2 is completed, the sample rack 2a is driven,
First, the sample container 3 in which the sample to be measured is placed is located immediately below the sample suction tube 4. Then, the three-way valve 5 is switched so that the sample suction tube 4 and the sample feeding tube 6a communicate with each other, the sample suction tube 4 descends into the sample container 3, the sample pump 7 is driven to the suction side, and the sample is removed. The liquid is sucked into the sample feeding tube 6a (ST3).
次に、三方弁５が、試料送液チューブ6aと6bを連通す
るように切換えられ、試料ポンプ７が送液側に駆動さ
れ、試料が送液チューブ８に送られる。一方、送液ポン
プ９が送液側に駆動され、シース液がフローセル10に送
られる。フローチャネル10a内では、シースフローが形
成され、流体力学的焦点合わせ効果により、細胞はフロ
ーチャネル10a中心軸上を一列になって流れていく。こ
の細胞の一つ一つについてレーザビームｌが照射され、
前方散乱光強度I0、90゜散乱光強度I90、緑色蛍光強度I
9、赤色蛍光強度Irがそれぞれ測定されていく（ST4）。Next, the three-way valve 5 is switched so as to communicate the sample sending tubes 6a and 6b, the sample pump 7 is driven to the sending side, and the sample is sent to the sending tube 8. On the other hand, the liquid sending pump 9 is driven to the liquid sending side, and the sheath liquid is sent to the flow cell 10. In the flow channel 10a, a sheath flow is formed, and the cells flow in a line on the central axis of the flow channel 10a due to the hydrodynamic focusing effect. Each of these cells is irradiated with a laser beam l,
Forward scattered light intensity I 0 , 90 ° scattered light intensity I 90 , green fluorescence intensity I
9, the red fluorescence intensity I r is gradually being measured respectively (ST4).
ST5では、MPU21は、測定されたデータより、目的細胞
集団のデータが抽出できるか否かが判定される。この判
定の詳細を、目的細胞集団がリンパ球である場合につい
て説明すると、まず、90゜散乱光強度I90、前方散乱光
強度I0のヒストグラムをそれぞれ作成する〔第４図
（ａ）（ｂ）参照〕。In ST5, the MPU 21 determines whether or not data of the target cell population can be extracted from the measured data. The details of this determination will be described in the case where the target cell population is lymphocytes. First, histograms of 90 ° scattered light intensity I 90 and forward scattered light intensity I 0 are respectively created [FIGS. 4 (a) and (b). )reference〕.
試料が正常である場合には、I90のヒストグラムより
は極小点p1、p2、p3が抽出でき、I0のヒストグラムより
は極小点p4、p5が抽出できる。これら極小点p1〜p5によ
り、I90−I0のサイトグラムが第５図の破線で示すよう
に画分され、分画Ｂに属するデータがリンパ球のデータ
として収集される。この時、極小点p1〜p5のいずれかが
抽出できない場合には、ST5の判定がNOとなる。If the sample is normal, rather than the histogram of I 90 can extract the minimum point p 1, p 2, p 3 , than the histogram of I 0 can be extracted is minimal point p 4, p 5. By these minimum points p 1 to p 5 , the cytogram of I 90 −I 0 is fractionated as shown by a broken line in FIG. 5, and data belonging to fraction B is collected as lymphocyte data. At this time, when any one of the minimum point p 1 ~p 5 can not be extracted, the determination of ST5 becomes NO.
ST5の判定がNOの場合にはST6へ、YESの場合にはST8へ
分岐する。ST6では、CRT23への表示あるいは音声を用い
て、操作者に異常を報知し、操作者が手動で画分を補正
し、目的細胞集団のデータが抽出できるようにする（ST
7）。When the determination in ST5 is NO, the process branches to ST6, and when the determination is YES, the process branches to ST8. In ST6, the operator is notified of the abnormality using the display or voice on the CRT23, and the operator manually corrects the fraction so that the data of the target cell population can be extracted (ST6).
7).
次に、ST8では、抽出された目的細胞集団のデータに
ついて、緑色蛍光強度I9、赤色蛍光強度Irのそれぞれの
ヒストグラムを作成する。第３図（ａ）は、リンパ球に
ついての緑色蛍光強度I9のヒストグラムの一例を示して
いる。ST9では、I9、Irについて所定の極小点が、例え
ば第３図（ａ）の場合には、極小点ｑが適切に抽出でき
るか否かが判定される。この判定がNOの場合には、ST10
へ分岐し、YESの場合には、ST14へ分岐する。Next, in ST8, the data of the extracted target cell population, the green fluorescence intensity I 9, to create each of the histogram of red fluorescence intensity I r. Figure 3 (a) shows an example of a histogram of green fluorescence intensity I 9 for lymphocytes. In ST9, a predetermined minimum point for I 9, I r is, for example, in the case of FIG. 3 (a) is, whether the minimum point q can properly extract is determined. If this determination is NO, ST10
The process branches to ST14 in the case of YES.
ST10では、MPU21の指令により、検出器15c又は15dの
利得が所定量増加又は減少するように変更設定され、ST
11では、測定時間が残っているか否かが判定される。ST
11の判定がYESの場合には、ST5へ戻り、ST5〜ST8の処理
を再び行い、適切に極小点が抽出できるか否かを判定す
る。すなわに、吸引された試料が全部フローセル10に送
られるまでは、ST5〜ST11の処理が繰り返され、１回繰
り返すごとに、検出器の利得が所定量ずつ変更されてい
き、適正な値がサーチされるわけである。In ST10, according to a command from the MPU 21, the gain of the detector 15c or 15d is changed and set so as to increase or decrease by a predetermined amount.
At 11, it is determined whether the measurement time remains. ST
If the determination in step 11 is YES, the process returns to step ST5, and performs the processing in steps ST5 to ST8 again to determine whether a minimum point can be appropriately extracted. That is, the processing of ST5 to ST11 is repeated until all of the aspirated sample is sent to the flow cell 10, and the gain of the detector is changed by a predetermined amount each time it is repeated, and an appropriate value is obtained. It is searched.
ST11の判定がNOの場合、すなわち、測定時間内に適正
な検出利得の値がサーチできなかった場合には、最後の
条件（最後の検出利得）を記憶して（ST12）、再測定す
るか否かを判定する（ST13）。この判定がYESの場合に
は、ST2へ分岐して再測定を行い。NOの場合には、ST18
へ分岐する。If the determination in ST11 is NO, that is, if the value of the appropriate detection gain cannot be searched within the measurement time, the last condition (last detection gain) is stored (ST12) and the measurement is performed again. It is determined whether or not it is (ST13). If this determination is YES, branch to ST2 and perform re-measurement. If NO, ST18
Branch to
ST9でYESと判定された場合、つまり蛍光強度I9、Irの
ヒストグラムより、所定の極小点が適切に抽出された場
合には、ST14へ分岐する。ST14では、この時のプロトコ
ル（検出利得、蛍光強度ヒストグラムの極小点及びピー
クの位置等）が記憶される。ST15では、蛍光特性解析す
なわち陽性率等の決定が極小点に基づいて行われる。例
えば第３図（ａ）の場合には、極小点ｑより上の部分
（紙面右側）を陽性領域として、陽性率が算出される。
続くST16では、ST15の蛍光特性解析の結果がCRT23に表
示される。この結果は、またプリンタ24よりプリントア
ウトされる（ST17）。If it is determined YES at ST9, that is, if more histograms of fluorescence intensity I 9, I r, a predetermined minimum point is properly extracted, the process branches to ST14. In ST14, the protocol (detection gain, minimum point and peak position of the fluorescence intensity histogram, etc.) at this time is stored. In ST15, the fluorescent characteristic analysis, that is, the determination of the positive rate and the like is performed based on the minimum point. For example, in the case of FIG. 3 (a), the positive rate is calculated with the portion above the minimum point q (right side of the paper) as a positive region.
In the subsequent ST16, the result of the fluorescence characteristic analysis of ST15 is displayed on CRT23. This result is printed out by the printer 24 again (ST17).
ST18では、測定すべき試料が残っているか否かが判定
される。この判定がYESの場合には、ST2へ分岐し、次の
試料測定を行う。一方ST18の判定がNOの場合には、測定
を終了する。In ST18, it is determined whether or not a sample to be measured remains. If this determination is YES, the process branches to ST2, where the next sample measurement is performed. On the other hand, if the determination in ST18 is NO, the measurement ends.
なお、第１図には示していないが、測定終了時又は測
定開始時には、健常者から採取された未染色の試料につ
いて測定を行い蛍光特性解析の結果が妥当であるか否か
を確認する。例えば、第３図（ｂ）には、健常者の未染
色試料についての、リンパ球の緑色蛍光強度I9のヒスト
グラムが示されている。このヒストグラムのピークの第
３図（ｂ）紙面左裾の点q0が極小点に対応している。従
って、第３図（ａ）の患者の試料についてのヒストグラ
ム中の極小点ｑの位置が、q0とそれほど違わなければ、
このデータは妥当であると判断することができる。Although not shown in FIG. 1, at the end of the measurement or at the start of the measurement, measurement is performed on an unstained sample collected from a healthy person to confirm whether or not the result of the fluorescence characteristic analysis is appropriate. For example, in the FIG. 3 (b), for the unstained sample of a healthy person, the histogram of green fluorescence intensity I 9 lymphocytes is shown. The third view of the peak of the histogram (b) point q 0 of paper left hem corresponds to the minimum point. Therefore, if the position of the minimum point q in the histogram for the patient sample of FIG. 3 (a) is not so different from q 0 ,
This data can be determined to be valid.
（ト）発明の効果 以上説明したように、この発明の細胞分析装置は、細
胞光情報収集手段で収集された目的細胞集団の細胞光情
報の１又は２以上のパラメータについてヒストグラムを
作成するヒストグラム作成手段と、このヒストグラム作
成手段により作成されたヒストグラムより極小点を抽出
する極小点抽出手段と、この極小点抽出手段で極小点
が、ヒストグラムの陰性側と陽性側で、それぞれ適正な
ピークの得られる所定の光強度位置で抽出されたか否か
を判定し、所定の光強度位置で極小点が抽出されない場
合には、所定の光強度位置で極小点が抽出できるよう前
記細胞光情報検出手段を利得を調整する利得調整手段と
を備え、前記陽性率決定手段は、前記極小点抽出手段で
抽出された極小点に基づいて、陽性領域を設定すること
を特徴とするものであるから、陽性率の決定を自動化で
き、検査の効率力及び省略化を図れる利点を有すると共
に、分析の精度及び信頼性を向上できる利点を有してい
る。(G) Effect of the Invention As described above, the cell analyzer of the present invention creates a histogram for one or more parameters of the cell light information of the target cell population collected by the cell light information collecting means. Means, a minimum point extracting means for extracting a minimum point from the histogram created by the histogram creating means, and an appropriate minimum peak is obtained on the negative side and the positive side of the histogram by the minimum point extracting means. It is determined whether or not a minimum point is extracted at the predetermined light intensity position.If the minimum point is not extracted at the predetermined light intensity position, the gain of the cell light information detecting means is increased so that the minimum point can be extracted at the predetermined light intensity position. And a gain adjusting means for adjusting the positive rate, wherein the positive rate determining means sets a positive area based on the minimum point extracted by the minimum point extracting means. Therefore, it is possible to automate the determination of the positive rate, to have the advantage of being able to achieve the efficiency and omission of the test, and to have the advantage of improving the accuracy and reliability of the analysis.
第１図は、この発明の一実施例に係る細胞分析装置の動
作を説明する図、第２図は、同細胞分析装置の構成を説
明するブロック図、第３図（ａ）は、同細胞分析装置で
得られた緑色蛍光強度のヒストグラムの一例を示す図、
第３図（ｂ）は、同細胞分析装置で得られた健常者の未
染色試料についての緑色蛍光強度のヒストグラムの一例
を示す図、第４図（ａ）及び第４図（ｂ）は、それぞれ
同細胞分析装置で得られた90゜散乱光強度と前方散乱光
強度のヒストグラムの一例を示す図、第５図は、同細胞
分析装置の目的細胞集団の抽出を説明する90゜散乱光強
度、前方散乱光強度のサイトグラムの模式図、第６図
（ａ）、第６図（ｂ）、第６図（ｃ）は、この発明の作
用を説明するための蛍光強度のヒストグラムの模式図で
ある。 10:フローセル、14:レーザ、 15a・15b・15c・15d:光検出器、 19:信号処理回路、21:MPU、 23:CRT、24:プリンタ。FIG. 1 is a diagram for explaining the operation of a cell analyzer according to one embodiment of the present invention, FIG. 2 is a block diagram for explaining the configuration of the cell analyzer, and FIG. A diagram showing an example of a histogram of green fluorescence intensity obtained by the analyzer,
FIG. 3 (b) is a diagram showing an example of a histogram of green fluorescence intensity of an unstained sample of a healthy person obtained by the cell analyzer, and FIGS. 4 (a) and 4 (b) FIG. 5 shows an example of a histogram of 90 ° scattered light intensity and forward scattered light intensity obtained by the cell analyzer. FIG. 5 shows 90 ° scattered light intensity illustrating extraction of a target cell population by the cell analyzer. FIG. 6 (a), FIG. 6 (b), and FIG. 6 (c) are schematic diagrams of a fluorescence intensity histogram for explaining the operation of the present invention. It is. 10: Flow cell, 14: Laser, 15a / 15b / 15c / 15d: Photodetector, 19: Signal processing circuit, 21: MPU, 23: CRT, 24: Printer.
Claims (1)
源と、 この光ビームが照射されたそれぞれの細胞について、複
数のパラメータよりなる細胞光情報を検出する細胞光情
報検出手段と、 この細胞光情報検出手段で得られた細胞光情報より、目
的細胞集団の細胞光情報を収集する細胞光情報収集手段
と、 この細胞光情報収集手段で収集された目的細胞集団の細
胞光情報の１又は２以上のパラメータについて陽性領域
を設定し、陽性率を決定する陽性率決定手段と、 この陽性率決定手段での陽性率決定結果を出力する出力
手段とを備えてなる細胞分析装置において、 前記細胞光情報収集手段で収集された目的細胞集団の細
胞光情報の１又は２以上のパラメータについてヒストグ
ラムを作成するヒストグラム作成手段と、 このヒストグラム作成手段により作成されたヒストグラ
ムより極小点を抽出する極小点抽出手段と、 この極小点抽出手段で極小点が、ヒストグラムの陰性側
と陽性側で、それぞれ適正なピークの得られる所定の光
強度位置で抽出されたか否かを判定し、所定の光強度位
置で極小点が抽出されない場合には、所定の光強度位置
で極小点が抽出できるよう前記細胞光情報検出手段の利
得を調整する利得調整手段とを備え、 前記陽性率決定手段は、前記極小点抽出手段で抽出され
た極小点に基づいて、陽性領域を設定することを特徴と
する細胞分析装置。1. A flow cell through which a cell suspension flows, a light source for irradiating a cell flowing through the flow cell with a light beam, and cell light information comprising a plurality of parameters for each cell irradiated with the light beam. Cell light information detecting means for detecting; Cell light information collecting means for collecting cell light information of a target cell population from the cell light information obtained by the cell light information detecting means; Positive rate determining means for setting a positive area for one or more parameters of the cell light information of the target cell population and determining a positive rate; and output means for outputting a positive rate determination result in the positive rate determining means. A cell analyzer comprising: a histogram for one or more parameters of cell light information of a target cell population collected by the cell light information collecting means; A minimal point extracting means for extracting a minimal point from the histogram created by the histogram creating means; It is determined whether or not the cell light information is extracted at the predetermined light intensity position, and if the minimum point is not extracted at the predetermined light intensity position, the cell light information detection is performed so that the minimum point can be extracted at the predetermined light intensity position. And a gain adjusting means for adjusting a gain of the means, wherein the positive rate determining means sets a positive area based on the minimum point extracted by the minimum point extracting means.
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