JP2673478B2 - Ceramide derivative, its production method and intermediate - Google Patents
Ceramide derivative, its production method and intermediateInfo
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Description
【0001】[0001]
【発明の概要】本発明はセラミド誘導体とその製造方法
及び中間体に関する。詳しくは一般式化1で示されるセ
ラミド誘導体と一般式化2で示されるセラミド中間体、
および該中間体を一般式化3のホスホン酸エステル誘導
体から合成し、次いで還元する工程を含む一般式化1で
示されるセラミド誘導体の製造方法に関する。式中R1
は、炭素数15〜25のアルキル基またはアルケニル基
を、R2は炭素数10から20までのアルキル基または
アルケニル基を、Rはメチル基、エチル基、フェニル
基、ベンジル基等のアルキル基、アリール基、アラルキ
ル基を示す。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a ceramide derivative, a method for producing the same, and an intermediate. Specifically, a ceramide derivative represented by the general formula 1 and a ceramide intermediate represented by the general formula 2,
And a method for producing the ceramide derivative represented by the general formula 1 including the step of synthesizing the intermediate from the phosphonate derivative of the general formula 3 and then reducing the intermediate. R 1 in the formula
Is an alkyl group or alkenyl group having 15 to 25 carbon atoms, R 2 is an alkyl group or alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms, R is an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a phenyl group or a benzyl group, An aryl group and an aralkyl group are shown.
【化1】Embedded image
【化2】Embedded image
【化3】Embedded image
【0002】[0002]
【産業上の利用分野】セラミドはそれ自身生理活性を有
し、医薬や化粧品、食品などの添加物として、期待され
ているが、とりわけ、スフィンゴ糖脂質の必須構成単位
として注目されている。スフィンゴ糖脂質は細胞表層に
存在し、ホルモン、毒素、ウイルスなどの受容体として
機能していることが明らかになってきている。また、免
疫などの細胞間同士の認識や接着に深く関与しているこ
とが示されている。従って、スフィンゴ糖脂質が新しい
世代の医薬や農薬として利用される可能性が高い。しか
し、スフィンゴ糖脂質は天然からは極めて微量しか入手
することが出来ない。そこで、これら化合物の製造が可
能になれば、その工業的な価値は高く、そのためには、
必須構成単位であるセラミド誘導体を大量に、しかも安
価に提供できる方法の開発が不可欠である。BACKGROUND OF THE INVENTION Ceramide has physiological activity by itself, and is expected as an additive for medicines, cosmetics, foods, etc., but it is especially noted as an essential constituent unit of glycosphingolipids. It has become clear that glycosphingolipids are present on the cell surface and function as receptors for hormones, toxins, viruses and the like. It has also been shown to be deeply involved in cell-cell recognition and adhesion such as immunity. Therefore, glycosphingolipids are highly likely to be used as a new generation of medicines and agricultural chemicals. However, glycosphingolipids are available only in very small amounts from nature. Therefore, if it becomes possible to produce these compounds, their industrial value will be high.
It is essential to develop a method capable of providing a large amount of the ceramide derivative, which is an essential structural unit, at low cost.
【0003】[0003]
【従来の技術】従来知られているセラミドの合成法の中
で優れているものとしては、糖類を出発物質とし、その
不整炭素を利用しスフィンゴシンを合成し、これをアシ
ル化する方法である。例えば、M.Kiso, A.Nakamura, J.
Nakamura, Y.Tomita, and A.Hasegawa, J. Carbohydr.
Chem., 5, 334(1986); K.Koike, M.Nukata, M.Sugimot
o,Y.Nakahara, and T.Ogawa, Carbohudr. Res., 158, 1
13(1986). 等参照。2. Description of the Related Art A conventionally known method for synthesizing ceramide is a method in which a saccharide is used as a starting material, sphingosine is synthesized using its asymmetric carbon, and this is acylated. For example, M.Kiso, A.Nakamura, J.
Nakamura, Y. Tomita, and A. Hasegawa, J. Carbohydr.
Chem., 5 , 334 (1986); K. Koike, M. Nukata, M. Sugimot
o, Y.Nakahara, and T.Ogawa, Carbohudr. Res., 158 , 1
13 (1986).
【0004】[0004]
【発明が解決しようとする課題】しかし、スフィンゴ糖
脂質の合成原料として利用できるように、適当な保護基
を有する化合物に誘導する工程を含めると工程数は多く
なり、また、立体異性体や幾何異性体の混入が避けられ
ず、全収率は低くなるなど、その工業化は困難であると
言わざるを得ない。本発明者らは上記の観点から鋭意研
究した結果、予め長鎖アシル基を有する特定の中間体を
経由すれば目的を達し得ることを知り本発明に到達し
た。However, the number of steps is increased by including a step of deriving a compound having an appropriate protecting group so that it can be used as a raw material for synthesizing glycosphingolipids, and the number of steps is increased. It must be said that industrialization of isomers is difficult, for example, mixing of isomers is unavoidable and the total yield is low. As a result of intensive studies from the above viewpoints, the present inventors have found that the objective can be achieved by passing through a specific intermediate having a long-chain acyl group in advance and arrived at the present invention.
【0005】[0005]
【発明の要旨】すなわち、本発明の要旨は、一般式化1
で示されるセラミド誘導体と一般式化2で示されるセラ
ミド中間体、および一般式化3で示されるホスホン酸エ
ステル誘導体と長鎖アルデヒドとをイソプロピロアルコ
ール中、炭酸セシウムあるいは炭酸カリウムの存在下反
応させ、化2で示される中間体を得、該化合物を塩化セ
リウム共存下、水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化
ホウ素亜鉛を用いて還元することを特徴とする化1で示
されるセラミド誘導体の製造方法である。SUMMARY OF THE INVENTION That is, the summary of the present invention is represented by the general formula 1
And a ceramide intermediate represented by the general formula 2, and a phosphonate derivative represented by the general formula 3 are reacted with a long-chain aldehyde in isopropyl alcohol and in the presence of cesium carbonate or potassium carbonate. A method for producing a ceramide derivative represented by Chemical formula 1, wherein the intermediate represented by Chemical formula 2 is obtained and the compound is reduced with sodium borohydride or zinc borohydride in the presence of cerium chloride. .
【0006】[0006]
【課題を解決するための手段】以下、本発明を詳細に説
明する。Hereinafter, the present invention will be described in detail.
【0007】まず、一般式化2で示される中間体の製造
方法について述べる。First, a method for producing the intermediate represented by the general formula 2 will be described.
【0008】原料となる一般式化3で示されるホスホン
酸エステル誘導体はN−長鎖アシル−N,O−イソプロ
ピリデンセリンエステルとメチルホスホン酸ジエステル
とから常法により合成することが出来る。The phosphonate derivative represented by the general formula 3 as a raw material can be synthesized from N-long-chain acyl-N, O-isopropylidene serine ester and methylphosphonate diester by a conventional method.
【0009】N−長鎖アシル−N,O−イソプロピリデ
ンセリンエステルとしては周知のセリンエステルを常法
によりN−アシル化、N,O−イソプロピリデン化して
得られる誘導体を使用できる。具体的には、エステルと
しては、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエ
ステル等を挙げることが出来る。また、長鎖アシル基と
しては、炭素数16〜26の周知の飽和アシル基、不飽
和アシル基を利用できる。具体的には、パルミトイル
基、ステアロイル基、エイコサノイル基、テトラコサノ
イル基、エイコセノイル基等を挙げることができる。セ
リンには、L−体、D−体が存在するが、そのいずれを
も、あるいは、これらの混合物も使用できることは言う
までもないが、生成物の光学純度を保つため、L−体、
あるいは、D−体のみの使用が好ましい。天然型のセラ
ミドを製造するには、L−体を使用する。As the N-long chain acyl-N, O-isopropylidene serine ester, a derivative obtained by N-acylating or N, O-isopropylidene-forming a well-known serine ester by a conventional method can be used. Specifically, examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, benzyl ester and the like. As the long-chain acyl group, a known saturated acyl group or unsaturated acyl group having 16 to 26 carbon atoms can be used. Specific examples thereof include a palmitoyl group, a stearoyl group, an eicosanoyl group, a tetracosanoyl group and an eicosenoyl group. Serine has L-form and D-form, and it goes without saying that any of them or a mixture thereof can be used, but in order to maintain the optical purity of the product, L-form,
Alternatively, it is preferable to use only the D-form. The L-form is used for producing a natural ceramide.
【0010】メチルホスホン酸エステルも周知の誘導体
を使用できる。具体的にはジメチルエステル、ジエチル
エステル、ジフェニルエステル、ジベンジルエステル等
を挙げることが出来る。Well-known derivatives of methylphosphonate can also be used. Specific examples thereof include dimethyl ester, diethyl ester, diphenyl ester, dibenzyl ester and the like.
【0011】他の原料となるアルデヒドとしては周知の
長鎖アルデヒドを使用できる。すなわち、炭素数11〜
21の直鎖アルデヒド、不飽和アルデヒドを使用でき
る。具体的には、トリデシルアルデヒド、テトラデシル
アルデヒド、ペンタデシルアルデヒド、テトラデセニル
アルデヒド等を挙げることが出来る。Well-known long-chain aldehydes can be used as the other raw material aldehydes. That is, carbon number 11 to
21 straight chain aldehydes, unsaturated aldehydes can be used. Specific examples thereof include tridecyl aldehyde, tetradecyl aldehyde, pentadecyl aldehyde and tetradecenyl aldehyde.
【0012】反応は、イソプロピルアルコール中、炭酸
カリウム、あるいは、炭酸セシウムの共存下行う。特
に、炭酸カリウムが再現性、収率共に優れた結果を与え
る。反応温度は、特に制限しないが、通常、−50℃〜
50℃の範囲である。好ましくは、−20℃〜30℃の
範囲である。反応させる際のホスホン酸エステル誘導
体、長鎖アルデヒド、炭酸塩のモル比には特に制限はな
い。しかし、通常は、それぞれ等モル使用するか、ある
いは、アルデヒドや炭酸塩を1.1〜1.5等量使用す
る。また、ホスホン酸エステル誘導体を過剰に用いて
も、また、それぞれ大過剰に用いても何等支障はない。The reaction is carried out in the presence of potassium carbonate or cesium carbonate in isopropyl alcohol. Particularly, potassium carbonate gives excellent results in both reproducibility and yield. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually from -50 ° C to
It is in the range of 50 ° C. It is preferably in the range of -20 ° C to 30 ° C. There is no particular limitation on the molar ratio of the phosphonate derivative, the long-chain aldehyde, and the carbonate during the reaction. However, usually, each is used in an equimolar amount, or 1.1 to 1.5 equivalents of aldehyde or carbonate is used. Further, there is no problem even if the phosphonate derivative is used in excess or in large excess.
【0013】以上のように合成した一般式化2で示され
る中間体はいずれも(E)−オレフィンで、従来法のよ
うな(Z)−オレフィンの混入は認められなかった。All the intermediates represented by the general formula 2 synthesized as described above are (E) -olefins, and no contamination of (Z) -olefins was observed as in the conventional method.
【0014】次に一般式化1で示されるセラミド誘導体
の製造方法について述べる。Next, a method for producing the ceramide derivative represented by the general formula 1 will be described.
【0015】上述したように合成した一般式化2で示さ
れる中間体のカルボニル基を還元することにより目的と
するセラミド誘導体が得られる。しかし、通常用いられ
る還元剤の中で、水素化トリ第2ブチルホウ素リチウ
ム、水素化トリ第2ブチルホウ素ナトリウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム等では反応は全く進行しない。
還元する方法としては、塩化セリウム共存下、水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いる方法か、あるいは、塩化セリウ
ム共存下、水素化ホウ素亜鉛を用いる方法を挙げること
が出来る。生成するセラミド誘導体はエリスロ体、スレ
オ体の混合物として得られるが、通常の分離操作によ
り、それぞれを単離することができる。また、別の化合
物に誘導した後に分離することも可能である。天然型の
セラミドを製造する際の立体選択性は水素化ホウ素亜鉛
を用いる方が若干有利である。The desired ceramide derivative is obtained by reducing the carbonyl group of the intermediate represented by the general formula 2 synthesized as described above. However, among the commonly used reducing agents, the reaction does not proceed at all with lithium tritert-butylborohydride, sodium tritert-butylborohydride, diisobutylaluminum hydride and the like.
Examples of the reducing method include a method using sodium borohydride in the presence of cerium chloride, and a method using zinc borohydride in the presence of cerium chloride. The resulting ceramide derivative is obtained as a mixture of an erythro body and a threo body, and each can be isolated by a usual separation operation. It is also possible to separate after inducing to another compound. The stereoselectivity in producing a natural ceramide is slightly advantageous when zinc borohydride is used.
【0016】用いる溶媒としては特に制限はないが、通
常テトラヒドロフランやジエチルエーテル等のエーテル
系溶媒を使用する。特に、これらエーテル系溶媒と、メ
チルアルコール等のアルコール系溶媒との混合溶媒の使
用が好ましい。The solvent to be used is not particularly limited, but usually an ether solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether is used. In particular, it is preferable to use a mixed solvent of these ether solvents and an alcohol solvent such as methyl alcohol.
【0017】反応させる還元剤のモル比には特に制限は
ない。しかし、通常1.0〜10等量の範囲である。反
応温度にも特に制限はないが、通常−50℃〜50℃の
範囲である。There is no particular limitation on the molar ratio of the reducing agent to be reacted. However, it is usually in the range of 1.0 to 10 equivalents. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually in the range of -50 ° C to 50 ° C.
【0018】[0018]
【発明の効果】以上述べたように製造される一般式化1
で示したセラミド誘導体は常法により脱イソプロピリデ
ン化することにより、遊離のセラミドを与える。また、
上記還元反応によって生成した水酸基を常法によって保
護し、脱イソプロピリデン化することによって、スフィ
ンゴ糖脂質の合成原料となる誘導体(例えば、化4;Y.
Ito, M.Numata, M.Sugimoto, and T.Ogawa, J. Am. Che
m. Soc., 111, 8508(1989).参照)を与える。この様に
本発明によって製造されるセラミド誘導体の付加価値は
高いと言える。また、本発明方法は、例えば、化4で示
したセラミド誘導体までセリンメチルエステルから全収
率30%と収率良く製造でき、かつ、原料が入手し易
く、安価であること、しかも、異性体の分離は、実質的
に1回のみである等の利点を有している。加えて、いず
れの工程も直ちにスケールアップが可能であり、その工
業的な価値は極めて高い。以下、実施例等を挙げて、本
発明を更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超え
ない限り、以下の実施例等により何等の制限を受けるも
のではない。EFFECT OF THE INVENTION General formula 1 produced as described above
The ceramide derivative shown in 1) is converted to isopropylidene by a conventional method to give free ceramide. Also,
The hydroxyl group generated by the above reduction reaction is protected by a conventional method and deisopropylidated to form a derivative as a synthetic raw material for glycosphingolipid (for example, Chemical formula 4; Y.
Ito, M. Numata, M. Sugimoto, and T. Ogawa, J. Am. Che
m. Soc., 111 , 8508 (1989).). Thus, it can be said that the ceramide derivative produced by the present invention has a high added value. In addition, the method of the present invention can produce, for example, the ceramide derivative shown in Chemical formula 4 from serine methyl ester in a total yield of 30% with good yield, and the raw material is easily available and inexpensive, and the isomer Has the advantage that it is substantially only once. In addition, any process can be immediately scaled up, and its industrial value is extremely high. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and the like, but the present invention is not limited by the following Examples and the like as long as the gist thereof is not exceeded.
【化4】 Embedded image
【0019】[0019]
【実施例1】Embodiment 1
【化5】 Embedded image
【化6】 化5に示したL−セリンから誘導したホスホナート体30
0 mg(0.51 mmol)、炭酸セシウム200 mg(0.61 mmol)
をイソプロピルアルコール6 mlに懸濁し、氷冷下、テト
ラデシルアルデヒド163 mg(0.77 mmol)をイソプロピ
ルアルコール(2ml)を用いて加え、氷冷下、6時間攪
拌した。4%クエン酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽
出し、水洗、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製
したところ、化6に示したセラミド中間体が210 mg(57
%)得られた。1H NMR(CDCl3) 6.26(1H,dd,H-4),6.59(1
H,d,H-5)ppm.Embedded image Phosphonate derivative derived from L-serine shown in Chemical formula 5
0 mg (0.51 mmol), cesium carbonate 200 mg (0.61 mmol)
Was suspended in 6 ml of isopropyl alcohol, 163 mg (0.77 mmol) of tetradecylaldehyde was added using isopropyl alcohol (2 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 6 hours. A 4% aqueous citric acid solution was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give the ceramide intermediate shown in Chemical formula 6. 210 mg (57
%) Got. 1 H NMR (CDCl 3 ) 6.26 (1H, dd, H-4), 6.59 (1
H, d, H-5) ppm.
【0020】[0020]
【実施例2】実施例1と同じホスホナート体4.256 g
(7.25 mmol)、炭酸カリウム1.038 g(7.98 mmol)、
イソプロピルアルコール80 mlを用い、実施例1と同様
に一夜反応させた。実施例1と同様に単離したところ、
化6に示したセラミド中間体が3.916 g(75%)得られ
た。[Example 2] 4.256 g of the same phosphonate as in Example 1
(7.25 mmol), potassium carbonate 1.038 g (7.98 mmol),
Using 80 ml of isopropyl alcohol, the reaction was performed overnight as in Example 1. When isolated in the same manner as in Example 1,
3.916 g (75%) of the ceramide intermediate shown in Chemical formula 6 was obtained.
【0021】[0021]
【実施例3】Embodiment 3
【化7】 実施例1あるいは2で製造した化6に示したセラミド中
間体593 mg(0.82 mmol)に塩化セリウムの0.4 Mテトラ
ヒドロフラン−メタノール(2:1)溶液を2.06 ml加え
た。次いで、水素化ホウ素ナトリウム30 mgを加え、室
温で1.5時間攪拌した。常法により抽出し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3
0:1)で単離したところ、目的とする化7で示したセラ
ミド誘導体が、エリスロ体、スレオ体の混合物(約2:
1)として、505 mg(85%)得られた。1H NMR(CDCl3)(er
ythro) 0.87(6H,t),1.25(64H,s),1.55(1H,m,OH),1.64(3
H,s),1.68(3H,s),2.05(2H,m,CH2),2.30(2H,q,COCH2),3.
70(1H,t,H-3),3.90(1H,m,H-2),4.20(2H,d,H-1),5.45(1
H,dd,H-4),5.72(1H,m,H-5)ppm; 13C NMR(CDCl3) 73.7(C
-3,erythro), 74.1(C-3,threo)ppm.Embedded image 2.06 ml of a 0.4 M tetrahydrofuran-methanol (2: 1) solution of cerium chloride was added to 593 mg (0.82 mmol) of the ceramide intermediate shown in Chemical formula 6 produced in Example 1 or 2. Then, 30 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Extract by a conventional method, and use silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3
Isolation with 0: 1) revealed that the target ceramide derivative represented by Chemical formula 7 was a mixture of erythro form and threo form (about 2:
As 1), 505 mg (85%) was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 ) (er
ythro) 0.87 (6H, t), 1.25 (64H, s), 1.55 (1H, m, OH), 1.64 (3
H, s), 1.68 (3H, s), 2.05 (2H, m, CH 2 ), 2.30 (2H, q, COCH 2 ), 3.
70 (1H, t, H-3), 3.90 (1H, m, H-2), 4.20 (2H, d, H-1), 5.45 (1
H, dd, H-4), 5.72 (1H, m, H-5) ppm; 13 C NMR (CDCl 3 ) 73.7 (C
-3, erythro), 74.1 (C-3, threo) ppm.
【0022】[0022]
【実施例4】化6に示したセラミド中間体44 mg(0.062
mmol)に塩化セリウムの0.1 Mジエチルエーテル−メタ
ノール(2:1)溶液0.426 ml加えた。これに水素化ホウ
素亜鉛0.062 mmolを加え、室温で、一夜攪拌した。常法
により抽出し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=4:1)により精製したところ、
目的とする化7で示したセラミド誘導体が、エリスロ
体、スレオ体の混合物(約3:1)として、37 mg(84%)
得られた。Example 4 44 mg (0.062) of the ceramide intermediate shown in Chemical formula 6
0.426 ml of a 0.1 M solution of cerium chloride in diethyl ether-methanol (2: 1) was added. Zinc borohydride (0.062 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. When extracted by a conventional method and purified by silica gel thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1),
The target ceramide derivative shown in Chemical formula 7 was 37 mg (84%) as a mixture of erythro form and threo form (about 3: 1).
Obtained.
【0023】[0023]
【参考例1】メチルホスホン酸ジメチル754 mg(6.08 m
mol)をテトラヒドロフラン6 mlに溶解し、−78℃で
1.6 M ブチルリチウムヘキサン溶液3.8 ml(6.08 mmo
l)を加え、10分攪拌した。これにN−テトラコサノ
イル−N,O−イソプロピリデン−L−セリンメチルエ
ステル1.241 g(2.43 mmol)をテトラヒドロフラン8 ml
を用いて加えた。常法により抽出し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製したところ、
目的とする化5に示したホスホナート体1.213 g(85%)
が得られた。1H NMR(CDCl3) 3.74(6H,d,J=12Hz,P-OCH3)
ppm.[Reference Example 1] Dimethyl methylphosphonate 754 mg (6.08 m
mol) in 6 ml of tetrahydrofuran and
3.8 ml of 1.6 M butyllithium hexane solution (6.08 mmo
l) was added and stirred for 10 minutes. Then, 1.241 g (2.43 mmol) of N-tetracosanoyl-N, O-isopropylidene-L-serine methyl ester was added to 8 ml of tetrahydrofuran.
Was added using. When extracted by a conventional method and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate),
1.213 g (85%) of the target phosphonate shown in Chemical formula 5
was gotten. 1 H NMR (CDCl 3 ) 3.74 (6H, d, J = 12Hz, P-OCH 3 )
ppm.
【0024】[0024]
【参考例2】実施例3または4で製造したセラミド誘導
体336 mgをピリジン4 mlに溶解させ、塩化ベンゾイル0.
065 mlとジメチルアミノピリジン少量を加え、一夜攪拌
した。常法により抽出し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)で精製したと
ころ、O−ベンゾイル体が310 mg(90%)得られた。こ
の一部(130 mg)を取り、再度精製することで、エリス
ロ体86 mg、スレオ体41mgを得た。こうして得られたエ
リスロ体86 mgをテトラヒドロフラン1.0 ml、メタノー
ル1.5 mlの混合溶媒に溶解させ、p-トルエンスルホン酸
少量を加えた。室温で一夜攪拌し、溶媒を減圧留去し、
酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によ
り精製したところ、化4に示したセラミド誘導体が69 m
g(85%)得られた。[α]D 26+9.09°;13C NMR(CDCl3) 5
3.3(C-2),61.7(C-1),74.6(C-3),124.8(C-4),137.5(C-
5).[Reference Example 2] 336 mg of the ceramide derivative prepared in Example 3 or 4 was dissolved in 4 ml of pyridine, and benzoyl chloride (0.1 mg) was added.
065 ml and a small amount of dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred overnight. After extraction by a conventional method and purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 30: 1), 310 mg (90%) of O-benzoyl compound was obtained. A part of this (130 mg) was taken and purified again to obtain erythro body 86 mg and threo body 41 mg. 86 mg of the erythro body thus obtained was dissolved in a mixed solvent of 1.0 ml of tetrahydrofuran and 1.5 ml of methanol, and a small amount of p-toluenesulfonic acid was added. Stir at room temperature overnight, evaporate the solvent under reduced pressure,
It was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried. After purification by silica gel thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1), 69m of the ceramide derivative shown in Chemical formula 4 was obtained.
g (85%) was obtained. [α] D 26 + 9.09 °; 13 C NMR (CDCl 3 ) 5
3.3 (C-2), 61.7 (C-1), 74.6 (C-3), 124.8 (C-4), 137.5 (C-
Five).
Claims (3)
中R1は、炭素数15〜25のアルキル基またはアルケ
ニル基を、R2は炭素数10から20までのアルキル基
またはアルケニル基を示す。 【化1】 1. A ceramide derivative represented by the general formula 1. In the formula, R 1 represents an alkyl group or alkenyl group having 15 to 25 carbon atoms, and R 2 represents an alkyl group or alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms. Embedded image
体。式中R1は、炭素数15〜25のアルキル基または
アルケニル基を、R2は炭素数10から20までのアル
キル基またはアルケニル基を示す。 【化2】 2. A ceramide derivative intermediate represented by the general formula 2. In the formula, R 1 represents an alkyl group or alkenyl group having 15 to 25 carbon atoms, and R 2 represents an alkyl group or alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms. Embedded image
誘導体と長鎖アルデヒドとをイソプロピロアルコール
中、炭酸セシウムあるいは炭酸カリウムの存在下反応さ
せ、化2で示される中間体を得、該化合物を塩化セリウ
ム共存下、水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化ホウ
素亜鉛を用いて還元することを特徴とする化1で示され
るセラミド誘導体の製造方法。式中R1は、炭素数15
〜25のアルキル基またはアルケニル基を、R2は炭素
数10から20までのアルキル基またはアルケニル基
を、Rはメチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基
等のアルキル基、アリール基、アラルキル基を示す。 【化3】 3. A phosphonate derivative represented by the general formula 3 and a long-chain aldehyde are reacted in isopropyl alcohol and in the presence of cesium carbonate or potassium carbonate to obtain an intermediate represented by the chemical formula 2. Is reduced with sodium borohydride or zinc borohydride in the presence of cerium chloride to prepare a ceramide derivative represented by Chemical formula 1. In the formula, R 1 has 15 carbon atoms
25 alkyl groups or alkenyl groups, R 2 is an alkyl group or alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms, and R is an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, a benzyl group, an aryl group or an aralkyl group. Indicates. Embedded image
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