JP2657614B2 - Aromatase inhibitor - Google Patents
Aromatase inhibitorInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明はキサントシリンＸ及びそ
の類縁化合物がアロマターゼ阻害活性を有することを見
いだし、この作用を利用したアロマターゼ阻害剤に関す
る。本発明のアロマターゼ阻害剤は、ホルモン依存性疾
患治療に使用することができる。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention finds that xanthocillin X and its analogous compounds have aromatase inhibitory activity, and relates to an aromatase inhibitor utilizing this action. The aromatase inhibitor of the present invention can be used for treating a hormone-dependent disease.
【０００２】[0002]
【従来の技術】生体内のエストロジェンは多くの疾患と
関係しており、女性ホルモン依存性疾患である乳癌、子
宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮筋腫などがエストロジ
ェンによって症状の増悪が引き起こされる。従って、生
体内のエストロジェン合成酵素であるアロマターゼを阻
害することで生体内エストロジェン量を低下させ、これ
らの疾患を治療する試みが多くなされている。また、い
くつかの男性ホルモン依存性疾患である前立腺肥大症や
前立腺癌などもこのアロマターゼ活性を阻害することで
治療できる。今日までこのアロマターゼ阻害剤に関して
は多くの研究があり、幾多の化合物についてその阻害作
用が調べられてきた。これら阻害剤はその構造から大き
くステロイド系化合物と非ステロイド系化合物に分
けられる。ステロイド系化合物はそのほとんどがアロマ
ターゼ基質であるアンドロステンジオンの誘導体であ
り、また非ステロイド系化合物は複素環化合物のイミダ
ゾール系化合物である。一方、このアロマターゼ阻害剤
を天然物に求める研究はほとんど行われておらず、J.An
tibiotics,44巻、589-599(1991) が知られている程度で
ある。2. Description of the Related Art Estrogen in the living body is associated with many diseases, and estrogen causes exacerbation of the effects of female hormone-dependent diseases such as breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, endometriosis, and uterine fibroids. It is. Therefore, many attempts have been made to reduce the amount of estrogen in the living body by inhibiting aromatase, which is an estrogen synthase in the living body, to treat these diseases. In addition, some androgen-dependent diseases such as benign prostatic hyperplasia and prostate cancer can be treated by inhibiting this aromatase activity. To date, there have been many studies on this aromatase inhibitor, and a number of compounds have been investigated for their inhibitory action. These inhibitors are roughly classified into steroid compounds and non-steroid compounds based on their structures. Most of steroid compounds are derivatives of androstenedione which is an aromatase substrate, and non-steroid compounds are imidazole compounds of heterocyclic compounds. On the other hand, few studies have been conducted on natural products for this aromatase inhibitor, and J. An
tibiotics, vol. 44, 589-599 (1991) is a known degree.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはアロマタ
ーゼ阻害活性を有し、かつ今までにその活性が知られて
いないユニークな構造の化合物をえるべく鋭意探索研究
を行ったところ、意外にも従来公知の抗菌作用を有する
キサントシリンＸ及びその類縁化合物が極めて高いアロ
マターゼ阻害活性を有することを見いだし、この作用を
利用するとホルモン依存性疾患の治療に利用できるとい
う知見を得て、本発明を完成するに至った。本発明のア
ロマターゼ阻害活性を有するキサントシリンＸ及びその
類縁化合物は公知の物質であるが、今回初めてアロマタ
ーゼ阻害活性があることを見いだし、しかも今までに知
られている微生物由来のアロマターゼ阻害活性物質より
も遙かに活性が強く、現在知られている最も強いアロマ
ターゼ阻害剤とほぼ同等の阻害活性を示し、しかも既存
のアロマターゼ阻害剤とは全く異なった構造を示すこと
を見いだした。すなわち、本発明の課題は、活性、体内
での吸収、排泄、安全性などで有利な新規なアロマター
ゼ阻害剤を提供することにある。さらに、本発明の課題
はアロマターゼ阻害活性を利用して新規なホルモン依存
性疾患治療薬を提供することにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted intensive research to obtain a compound having an aromatase inhibitory activity and a unique structure whose activity has not been known so far. Have also found that xanthocillin X and its analogous compounds having a conventionally known antibacterial activity have an extremely high aromatase inhibitory activity, and have obtained the knowledge that this activity can be used for the treatment of hormone-dependent diseases, and completed the present invention. I came to. Xanthosyllin X and its analogous compounds having an aromatase inhibitory activity of the present invention are known substances. It has been found that the activity is much stronger, shows almost the same inhibitory activity as the currently known aromatase inhibitor, and shows a structure completely different from that of the existing aromatase inhibitor. That is, an object of the present invention is to provide a novel aromatase inhibitor which is advantageous in activity, absorption in the body, excretion, safety and the like. Another object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for a hormone-dependent disease utilizing aromatase inhibitory activity.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は次の一般式
（１）で示されるキサントシリンＸ及びその類縁化合物
を有効成分とするアロマターゼ阻害剤に関する。Means for Solving the Problems The present invention relates to an aromatase inhibitor containing as an active ingredient xanthocillin X represented by the following general formula (1) and its analogous compounds.
【０００５】[0005]
【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、水素、水酸基、硫酸エ
ステル基及び炭素数１から８の直鎖または分岐状のアル
キルオキシ基よりなる群から選択される基を示し、これ
らの基は同一であってもあるいは異なっていてもよ
い。）炭素数１から８の直鎖または分岐状のアルキルオ
キシ基には、メトキシ、エトキシ、プロピオニルオキ
シ、イソプロピオニルオキシ、ブチロキシ、sec-ブチロ
キシ、t-ブチロキシ等の低級アルキルオキシ基、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の直鎖状のアルキ
ルオキシ基あるいはこれらの分岐状のアルキルオキシ基
を例示することができる。また、本発明の有効成分化合
物は、塩酸、燐酸、金属塩等と薬理的に許容される塩を
形成する。本発明の有効成分にはこのような薬理的に許
容される塩となった前記化合物をも包含する。本発明
は、このようなアロマターゼ阻害活性を利用してこの剤
をホルモン依存性疾患治療薬に用いることができる。従
って、前記したように乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜
症、子宮筋腫などの女性ホルモン依存性疾患や前立腺肥
大症、前立腺癌などの男性ホルモン依存性疾患の治療に
用いることができる。Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 and R 3 represent a group selected from the group consisting of hydrogen, a hydroxyl group, a sulfate group, and a linear or branched alkyloxy group having 1 to 8 carbon atoms. The groups may be the same or different.) Linear or branched alkyloxy groups having 1 to 8 carbon atoms include methoxy, ethoxy, propionyloxy, isopropionyloxy, butyroxy, sec-butyroxy, Examples thereof include a lower alkyloxy group such as t-butyloxy, a linear alkyloxy group such as pentyl, hexyl, heptyl and octyl, and a branched alkyloxy group thereof. The active ingredient compound of the present invention forms pharmacologically acceptable salts with hydrochloric acid, phosphoric acid, metal salts and the like. The active ingredient of the present invention also includes such a compound that has become such a pharmacologically acceptable salt. In the present invention, this agent can be used as a therapeutic drug for hormone-dependent diseases utilizing such aromatase inhibitory activity. Therefore, as described above, it can be used for the treatment of female hormone-dependent diseases such as breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, endometriosis and uterine fibroids, and androgen-dependent diseases such as prostatic hypertrophy and prostate cancer.
【０００６】本発明の式（１）で示される化合物のうち
Ｒ1 、Ｒ2 がそれぞれ水酸基でありＲ3 が水素である化
合物はキサントシリンＸとして、Ｒ1 がメトキシ基、Ｒ
2 が水酸基、Ｒ3 が水素である化合物はキサントシリン
Ｘモノメチルエーテルとして、Ｒ1 及びＲ2 がメトキシ
基、Ｒ3 が水素である化合物はキサントシリンＸジメチ
ルエーテルとして、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれメト
キシ基である化合物はキサントシリンＸジメチルエーテ
ルメトキシとして、Ｒ1 がメトキシ基、Ｒ2 が硫酸エス
テル基、Ｒ3 が水素である化合物はキサントシリンＸモ
ノメチルエーテル硫酸エステルとしてそれぞれ公知の化
合物である。これらの化合物は、例えばキサントシリン
Ｘは、ＶＥＢ Arzneimitiel werkDresden 社でBrevicid
の名称で製造されている (Pharmazie 12, 567-580(195
7),The Merck Index 第10版 第9873項) 。また、これ
らの誘導体も従来よく知られている（同上誌) 。さら
に、これらの化合物を、微生物より得る方法としては、
Dichotomomyces albus Saitoを培養して培養液中からキ
サントシリンＸモノメチルエーテルを単離精製する方法
〔J.Antibiotics 21, 587-591(1968) 〕、Aspergillus
sp.(StrainNo.208又はNo.98)を用いてキサントシリンＸ
ジエチルエーテル及びキサントシリンＸジメチルエーテ
ルメトキシを単離する方法〔J.Antibiotics 21, 671-67
9(1968)〕あるいはAspergillus sp. No. FA 2692 を培
養してキサントシリンＸモノメチルエーテル硫酸エステ
ルを単離精製する方法〔J.Antibiotics 46,687-688(199
3)〕等が知られている。従って、この化合物は公知の方
法によって得ることができ、また可能ならば全合成化学
的ないし半合成化学的な製造方法によってつくることが
できる。これらのキサントシリンＸを代表とするキサン
トシリン類は、抗菌作用を有するため抗菌剤、あるいは
抗ウイルス剤、駆虫剤などとして利用できると報告され
ている。[0006] Among the compounds represented by the formula (1) of the present invention, the compound wherein R 1 and R 2 are each a hydroxyl group and R 3 is hydrogen is xanthosyline X, wherein R 1 is a methoxy group,
A compound in which 2 is a hydroxyl group and R 3 is hydrogen is a xanthoseline X monomethyl ether; a compound in which R 1 and R 2 is a methoxy group; and a compound in which R 3 is hydrogen is a xanthoseline X dimethyl ether; R 1 , R 2 and R 3 are each A compound having a methoxy group is a compound known as xanthosiline X dimethyl ether methoxy, and a compound having R 1 as a methoxy group, R 2 as a sulfate group, and R 3 as hydrogen is a compound known as xanthoseline X monomethyl ether sulfate. These compounds, for example, xanthocillin X, are available from Brevicid by VEB Arzneimitiel werkDresden.
(Pharmazie 12 , 567-580 (195
7), The Merck Index 10th edition, paragraph 9873). These derivatives are also well known (ibid.). Furthermore, as a method for obtaining these compounds from microorganisms,
A method for culturing Dichotomomyces albus Saito and isolating and purifying xanthocillin X monomethyl ether from the culture solution [J. Antibiotics 21 , 587-591 (1968)], Aspergillus
Xanthocillin X using sp. (Strain No. 208 or No. 98)
A method for isolating diethyl ether and xanthosiline X dimethyl ether methoxy [J. Antibiotics 21 , 671-67
9 (1968)] or a method of culturing Aspergillus sp. No. FA 2692 to isolate and purify xanthocillin X monomethyl ether sulfate [J. Antibiotics 46 , 687-688 (1992).
3)] is known. Thus, the compounds can be obtained by known methods and, if possible, by synthetic or semi-synthetic chemical preparation methods. It has been reported that these xanthocillins represented by xanthocillin X have an antibacterial action and can be used as an antibacterial agent, an antiviral agent, an anthelmintic agent and the like.
【０００７】上記アロマターゼ阻害物質のキサントシリ
ンＸ及びその類縁化合物は、常法により錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、細粒剤、注射剤、吸入剤、または外
用剤等の製剤とすることができ、経口または非経口投与
により抗ホルモン依存性疾患治療薬として臨床に供され
る。投与量は治療するべき症状及び投与方法により左右
されるが、一般的には、成人１日あたり１μg から10ｇ
を１日数回に分けて投与することができる。The aromatase inhibitor xanthocillin X and its analogous compounds can be prepared into tablets, powders, capsules, granules, fine granules, injections, inhalants, and external preparations in a conventional manner. Orally or parenterally for clinical use as a therapeutic drug for antihormone-dependent diseases. The dosage depends on the condition to be treated and the mode of administration, but is generally 1 μg to 10 g per adult per day.
Can be administered several times a day.
【０００８】前記のように経口投与の製剤形態として
は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤などがあ
り、これらの製剤には賦形剤として、澱粉、乳糖、マン
ニット、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が配合
され、闊沢剤としてステアリン酸マグネシウムまたはス
テアリン酸カルシウムが添加される。一方、ゼラチン、
アラビアゴム、セルロースエステル、ポリビニルピロリ
ドン等が結合剤として用いられる。注射剤、吸入剤、外
用剤等の非経口のための製剤としては無菌の水性または
非水性の溶剤、または乳濁剤があげられる。非水性の溶
液剤または懸濁剤の基剤としてはプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセリン、オリーブ
油、とうもろこし油、オレイン酸エチル等が用いられ
る。一方、坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴール
等を用いることができる。[0008] As described above, preparations for oral administration include tablets, powders, capsules, granules and fine granules. These preparations include starch, lactose, mannitol and ethyl cellulose as excipients. , Sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose and the like are added, and magnesium stearate or calcium stearate is added as a lubricant. Meanwhile, gelatin,
Gum arabic, cellulose esters, polyvinylpyrrolidone and the like are used as binders. Examples of parenteral preparations such as injections, inhalants, and external preparations include sterile aqueous or non-aqueous solvents and emulsions. As a base of the non-aqueous solution or suspension, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, olive oil, corn oil, ethyl oleate and the like are used. On the other hand, cacao butter, macrogol, and the like can be used as a suppository base.
【０００９】次に実施例及び実験例を示し、本発明をさ
らに具体的に説明する。Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples and experimental examples.
【００１０】[0010]
【実施例１】１錠あたり、キサントシリンＸ10mg、ヒド
ロキシプロピルセルロース30mg、乳糖57mg及びステアリ
ン酸マグネシウム3mg の合計100mg になるように、これ
らの成分及び分量を配合し、この混合物を打錠して製剤
を製造した。[Example 1] These components and amounts are blended so that a total of 100 mg of 10 mg of xanthocillin X, 30 mg of hydroxypropylcellulose, 57 mg of lactose and 3 mg of magnesium stearate per tablet, and the mixture is tabletted to prepare a formulation. Manufactured.
【００１１】[0011]
【実施例２】本発明のアロマターゼ阻害物質キサントシ
リンＸ及びその類縁化合物は次のような生理活性を有す
る。 アロマターゼ阻害剤 キサントシリンＸ及びその類縁化合物のメタノール溶液
を用いて、アロマターゼ阻害活性は E. A. Thompson ら
の方法 (J. Biol. Chem.,249巻、 5364-5372頁、1974
年) に準じ、ヒト胎盤よりアロマターゼを抽出精製し、
〔１β−3H〕アンドロステンジオンを基質とした酵素活
性測定法における値から阻害率を算出した。阻害率は、
次の式に基づいて算出した。 阻害率（％）＝（１−試験区酵素活性値／対照区酵素活
性値）×100 キサントシリンＸ及びその類縁化合物の上記の方法で得
られる50％アロマターゼ阻害濃度を以下に示した。尚、
活性の比較の為にイミダゾール系のアロマターゼ阻害剤
であるＣＧＳ１６９４９Ａも用いて活性を測定した。こ
のように、ヒト胎盤由来アロマターゼに対する高い阻害
作用はキサントシリンＸ及びその類縁化合物に特有の性
質であると考えられる。Example 2 The aromatase inhibitor xanthocillin X and its related compounds of the present invention have the following physiological activities. Aromatase inhibitor The aromatase inhibitory activity was determined by the method of EA Thompson et al. (J. Biol. Chem., 249, 5364-5372, 1974) using a methanol solution of xanthocillin X and its analogous compounds.
Aromatase was extracted and purified from human placenta according to
The [1 beta 3 H] androstenedione inhibition rate was calculated using the values in the substrate and enzyme activity assay. The inhibition rate is
It was calculated based on the following equation. Inhibition rate (%) = (1−enzyme activity value in test group / enzyme activity value in control group) × 100 The 50% aromatase inhibitory concentration of xanthocillin X and its analogs obtained by the above method is shown below. still,
For comparison of the activity, the activity was also measured using CGS16949A, which is an imidazole-based aromatase inhibitor. Thus, the high inhibitory effect on human placenta-derived aromatase is considered to be a property unique to xanthocillin X and its analogous compounds.
【００１２】 ─────────────────────────────────── 試験化合物 50％アロマターゼ阻害濃度 (μg/ml) ─────────────────────────────────── キサントシリンＸ 0.024 キサントシリンＸモノメチルエーテル 0.054 キサントシリンＸジメチルエーテル 0.024 キサントシリンＸジメチルエーテルメトキシ 0.26 キサントシリンＸモノメチルエーテル硫酸エステル 0.086 ＣＧＳ１６９４９Ａ 0.038 ────────────────────────────────────────────────────────────────────── Test compound 50% aromatase inhibitory concentration (μg / ml) ─────────────────────────────────── Xanthocillin X 0.024 Xanthocillin X monomethyl ether 0.054 Xanthocillin X dimethyl ether 0.024 Xanthocillin X dimethyl ether Methoxy 0.26 Xanthocillin X monomethyl ether sulfate 0.086 CGS16949A 0.038
【００１３】[0013]
【発明の効果】本発明のキサントシリンＸ及びその類縁
化合物は従来のアロマターゼ阻害剤に無い新しい構造を
有し、アロマターゼ阻害活性の高いものであり、従来の
阻害剤よりも低用量で作用し、ホルモン依存性疾患治療
剤として有用である。EFFECT OF THE INVENTION The xanthocillin X and its analogous compounds of the present invention have a novel structure which is not present in conventional aromatase inhibitors, have high aromatase inhibitory activity, and act at lower doses than conventional inhibitors. It is useful as a therapeutic agent for dependent diseases.
Claims (2)
リンＸ及びその類縁化合物及びその薬理的に許容される
塩を有効成分とするアロマターゼ阻害剤。 【化１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は、水素、水酸基、硫酸エ
ステル基及び炭素数１から８の直鎖または分岐状のアル
キルオキシ基よりなる群から選択される基を示し、これ
らの基は同一であってもあるいは異なっていてもよ
い。）1. An aromatase inhibitor comprising, as an active ingredient, xanthocillin X represented by the following general formula (1), a related compound thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 and R 3 represent a group selected from the group consisting of hydrogen, a hydroxyl group, a sulfate group, and a linear or branched alkyloxy group having 1 to 8 carbon atoms; The groups may be the same or different.)
疾患を治療する請求項１記載の剤。2. The agent according to claim 1, which treats a hormone-dependent disease by inhibiting aromatase.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23714093A JP2657614B2 (en) | 1993-08-31 | 1993-08-31 | Aromatase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23714093A JP2657614B2 (en) | 1993-08-31 | 1993-08-31 | Aromatase inhibitor |
Publications (2)
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| JPH0769883A JPH0769883A (en) | 1995-03-14 |
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ID=17011004
Family Applications (1)
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| JP23714093A Expired - Lifetime JP2657614B2 (en) | 1993-08-31 | 1993-08-31 | Aromatase inhibitor |
Country Status (1)
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Families Citing this family (3)
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- 1993-08-31 JP JP23714093A patent/JP2657614B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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| JPH0769883A (en) | 1995-03-14 |
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