JP2653464B2 - 光学異性体の分取法 - Google Patents
光学異性体の分取法Info
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- JP2653464B2 JP2653464B2 JP63090952A JP9095288A JP2653464B2 JP 2653464 B2 JP2653464 B2 JP 2653464B2 JP 63090952 A JP63090952 A JP 63090952A JP 9095288 A JP9095288 A JP 9095288A JP 2653464 B2 JP2653464 B2 JP 2653464B2
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- Japan
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- separation
- methyl
- optical isomers
- difluoro
- dihydro
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、不斉炭素を有するピリドンカルボン酸系化
合物の光学異性体の分析及び分取に関す。
合物の光学異性体の分析及び分取に関す。
ピリドンカルボン酸系化合物は、合成抗菌剤として広
く用いられている。これらのうち不斉炭素を有する化合
物の光学異性体およびそれに対応する光学活性な合成中
間体の分析法及び分取精製法を確立することは極めて重
要である。
く用いられている。これらのうち不斉炭素を有する化合
物の光学異性体およびそれに対応する光学活性な合成中
間体の分析法及び分取精製法を確立することは極めて重
要である。
＜従来の技術＞ 光学異性体の分析法として光学純度を評価する方法
は、１）直接法として旋光度を測定する方法、２）間接
法として適当な誘導体に導き高速液体クロマトグラフィ
ー（以下HPLCと略す）により分離分析する方法（特開昭
62−87577）などがある。
は、１）直接法として旋光度を測定する方法、２）間接
法として適当な誘導体に導き高速液体クロマトグラフィ
ー（以下HPLCと略す）により分離分析する方法（特開昭
62−87577）などがある。
しかし、１）の方法では、測定条件による変動が大き
く光学活性体の生成比を高感度、高精度で測定し難く定
量性に乏しい。２）の方法では、誘導体化操作が煩雑で
あり且つ誘導体化試剤は、不安定又は高価であるなどの
欠点を有する。
く光学活性体の生成比を高感度、高精度で測定し難く定
量性に乏しい。２）の方法では、誘導体化操作が煩雑で
あり且つ誘導体化試剤は、不安定又は高価であるなどの
欠点を有する。
光学異性体の精製法は、３）適当なジアステレオマー
誘導体に導き光学分割する方法（特願昭62−194017、特
願昭62−333340）、４）HPLCで移動相に光学活性な試剤
を添加して直接分取する方法（特願昭62−170376）など
がある。
誘導体に導き光学分割する方法（特願昭62−194017、特
願昭62−333340）、４）HPLCで移動相に光学活性な試剤
を添加して直接分取する方法（特願昭62−170376）など
がある。
しかし、３）の方法では、２）と同様の欠点を有し
４）の方法では移動相にアミノ酸及び金属イオンなどの
添加物を含むため分取後の精製操作が煩雑となるなどの
欠点を有する。
４）の方法では移動相にアミノ酸及び金属イオンなどの
添加物を含むため分取後の精製操作が煩雑となるなどの
欠点を有する。
＜発明によって解決された問題点＞ 本発明者等は、純度の低い合成中間体を原料にしても
迅速に且つ高純度に光学異性体の一方のみを取得可能な
HPLCによる光学分割に着目し、その充填剤と移動相の条
件を鋭意検討した。その結果特定な充填剤を用いること
により、高い回収率で極めて精度よく光学異性体を、誘
導体化や特定物質の添加などを経る事なく、直接分離で
きる工業的に有利な方法を見い出しこの発明を完成し
た。
迅速に且つ高純度に光学異性体の一方のみを取得可能な
HPLCによる光学分割に着目し、その充填剤と移動相の条
件を鋭意検討した。その結果特定な充填剤を用いること
により、高い回収率で極めて精度よく光学異性体を、誘
導体化や特定物質の添加などを経る事なく、直接分離で
きる工業的に有利な方法を見い出しこの発明を完成し
た。
＜発明の構成＞ 本発明は一般式Ｉ （式中Xa及びXbはそれぞれハロゲン原子を、R1は水素又
はCH＝Ｃ（COO低級アルキル）２を、R2は低級アルキル
を意味する）で表わされる化合物を、置換基を有するセ
ルロースでコーティングされたシリカゲル、または光学
活性ナフチルエチルアミノ基を有する高分子が結合した
シリカゲルを充填材とした高速液体クロマトグラフィに
より分割する光学異性体の分取法である。
はCH＝Ｃ（COO低級アルキル）２を、R2は低級アルキル
を意味する）で表わされる化合物を、置換基を有するセ
ルロースでコーティングされたシリカゲル、または光学
活性ナフチルエチルアミノ基を有する高分子が結合した
シリカゲルを充填材とした高速液体クロマトグラフィに
より分割する光学異性体の分取法である。
式Ｉの化合物のハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子等が、低級アルキルとしてはメチル、エチル等
が例示される。
塩素原子等が、低級アルキルとしてはメチル、エチル等
が例示される。
充填剤に関し、置換基を有するセルロースとしては例
えば、シンナモイル（C6H5CH＝CHCO−）で置換されたセ
ルロース、またはフェニルカルバモイル（C6H5NHCO−）
で置換されたセルロースもしくはさらにそのフェニル基
がモノもしくはジアルキル置換、モノもしくはジハロゲ
ノ（塩素等）置換、モノもしくはジアルコキシ置換した
もの等を挙げることができる。
えば、シンナモイル（C6H5CH＝CHCO−）で置換されたセ
ルロース、またはフェニルカルバモイル（C6H5NHCO−）
で置換されたセルロースもしくはさらにそのフェニル基
がモノもしくはジアルキル置換、モノもしくはジハロゲ
ノ（塩素等）置換、モノもしくはジアルコキシ置換した
もの等を挙げることができる。
更に具体的に、市販されている以下の様なタイプのキ
ラルセル（CHIRALCEL:ダイセル化学工業（株）製、名称
と置換基を示す）を挙げることができる。
ラルセル（CHIRALCEL:ダイセル化学工業（株）製、名称
と置換基を示す）を挙げることができる。
CHIRALCEL OD:3,5−ジメチルフェナルカルバモイル （3,5−diMe−C6H3NHCO−） CHIRALCEL OC:フェニルカルバモイル （C6H5NHCO−） CHIRALCEL OF:4−クロロフェニルカルバモイル （４−Cl−C6H4NHCO−） CHIRALCEL OG:4−メチルフェニルカルバモイル （４−Me−C6H4NHCO−） CHIRALCEL OK:シンナモイル （C6H5CH＝CH−CO−） また、光学活性ナフチルエチルアミノ基を有する高分
子が結合したシリカゲルとしては、Ｓ−またはＲ−配位
の１−α−ナフチルエチルアミノ基を有するポリマーが
結合したシリカゲル、YMC A−K03（山村化学研究所製）
等がある。
子が結合したシリカゲルとしては、Ｓ−またはＲ−配位
の１−α−ナフチルエチルアミノ基を有するポリマーが
結合したシリカゲル、YMC A−K03（山村化学研究所製）
等がある。
移動相としては、脂肪族炭化水素、低級アルコールま
たは含ハロゲン炭化水素系溶媒を用いるのが適当であ
る。脂肪族炭化水素の例としてはｎ−ヘキサン、ｎ−ペ
ンタン、ｎ−ヘプタン等、低級アルコールの例としては
２−プロパノール、エタノール、メタノール等、含ハロ
ゲン炭化水素の例としてはジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等が挙げられる
が、ｎ−プロパンと２−プロパノールの混液、ｎ−ヘキ
サンとエタノールの混液、ｎ−ヘキサンとジクロロメタ
ンとエタノールの混液等が好ましい。
たは含ハロゲン炭化水素系溶媒を用いるのが適当であ
る。脂肪族炭化水素の例としてはｎ−ヘキサン、ｎ−ペ
ンタン、ｎ−ヘプタン等、低級アルコールの例としては
２−プロパノール、エタノール、メタノール等、含ハロ
ゲン炭化水素の例としてはジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等が挙げられる
が、ｎ−プロパンと２−プロパノールの混液、ｎ−ヘキ
サンとエタノールの混液、ｎ−ヘキサンとジクロロメタ
ンとエタノールの混液等が好ましい。
各々の光学異性体が適当な保持時間の後溶出されるよ
う単一溶媒または混合溶媒の種類と組成比を調整するこ
とができる。温度は10〜40℃の範囲でよく、操作上室温
が好ましい。検出には通常紫外部吸光光度計を用い、選
択的且つ高感度に検出できる。
う単一溶媒または混合溶媒の種類と組成比を調整するこ
とができる。温度は10〜40℃の範囲でよく、操作上室温
が好ましい。検出には通常紫外部吸光光度計を用い、選
択的且つ高感度に検出できる。
式Ｉの化合物の光学異性体をHPLCにより分取するに
は、その化合物を適当な溶媒に高濃度に溶解し、HPLCに
直接注入し、上記の条件で溶出液を分取後、溶媒を減圧
溜去すればよい。
は、その化合物を適当な溶媒に高濃度に溶解し、HPLCに
直接注入し、上記の条件で溶出液を分取後、溶媒を減圧
溜去すればよい。
＜発明の効果＞ 本発明は不斉炭素を有するピリドンカルボン酸系化合
物の合成中間体を誘導体化操作なしにHPLCにより容易に
高純度且つ高精度に分離する方法を提供するものであ
る。また、HPLCの移動相がアミノ酸や金属イオンなどの
添加物を含まない低沸点で純粋な有機溶媒であるため、
分取後の精製操作が極めて容易且つ工業的であり目的の
光学活性体を高回収率、高純度で得ることができる。従
って、本発明の分析法及び分取精製法は工業的にも優れ
た方法である。
物の合成中間体を誘導体化操作なしにHPLCにより容易に
高純度且つ高精度に分離する方法を提供するものであ
る。また、HPLCの移動相がアミノ酸や金属イオンなどの
添加物を含まない低沸点で純粋な有機溶媒であるため、
分取後の精製操作が極めて容易且つ工業的であり目的の
光学活性体を高回収率、高純度で得ることができる。従
って、本発明の分析法及び分取精製法は工業的にも優れ
た方法である。
次に本発明の構成と効果を実施例により説明するが、
本発明はこの実施例によって限定されるものではない。
本発明はこの実施例によって限定されるものではない。
実施例1:（±）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−
ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジンの分離 （±）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジンの0.5mg/mlメタノー
ル溶液３μをHPLCに直接注入し、下記条件で良好な分
離が達成された。分離係数α＝1.32で得られたクロマト
グラムのピークの保持時間は別途に合成済の標品の保持
時間と一致している。クロマトグラムを第１図に示す。
ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジンの分離 （±）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジンの0.5mg/mlメタノー
ル溶液３μをHPLCに直接注入し、下記条件で良好な分
離が達成された。分離係数α＝1.32で得られたクロマト
グラムのピークの保持時間は別途に合成済の標品の保持
時間と一致している。クロマトグラムを第１図に示す。
カラム;CHIRALCEL OD 4.6 I.D.×250mm 移動相;n−ヘキサン・２−プロパノール（96:4） 流速;1.0ml/min 検出器；紫外部吸光光度計（測定波長254nm） 温度；室温 実施例2:各種カラム、移動相による（±）−7,8−ジフ
ルオロ−３−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベン
ゾオキサジンの分離 下記に示すカラム及び移動相を用い、実施例１の条件
で分離を実施し、良好な結果を得た。得られた分離係数
αを表１に示す。
ルオロ−３−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベン
ゾオキサジンの分離 下記に示すカラム及び移動相を用い、実施例１の条件
で分離を実施し、良好な結果を得た。得られた分離係数
αを表１に示す。
得られた分離係数αを表１に示す。
実施例3:（−）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−
ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジンの分取 （±）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン0.1gをメタノールに
溶解して1mlとし、その20μを実施例１に示した条件
でHPLCに直接注入し（−）−7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジンを
含む溶出液を分取する。この操作を10回繰り返した後溶
出液を濃縮し、残留物として9.9mgの結晶を得た（融点2
7.7℃）。回収率99.0％でこのものはIR、NMRなどによる
分析及び実施例１のHPLCによる光学純度定量の結果、Ｓ
−（−）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン（特開昭62−25279
0）に一致し、光学純度は99.8％e.e.であった。
ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジンの分取 （±）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン0.1gをメタノールに
溶解して1mlとし、その20μを実施例１に示した条件
でHPLCに直接注入し（−）−7,8−ジフルオロ−３−メ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジンを
含む溶出液を分取する。この操作を10回繰り返した後溶
出液を濃縮し、残留物として9.9mgの結晶を得た（融点2
7.7℃）。回収率99.0％でこのものはIR、NMRなどによる
分析及び実施例１のHPLCによる光学純度定量の結果、Ｓ
−（−）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン（特開昭62−25279
0）に一致し、光学純度は99.8％e.e.であった。
実施例4:（±）−ジエチル・（7,8−ジフルオロ−３−
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン
−４−イル）メチレンマロネートの分離 （±）−ジエチル・（7,8−ジフルオロ−３−メチル
−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−
イル）メチレンマロネートを実施例１と同様に操作し、
下記の条件で良好な分離が達成された。分離係数α＝1.
43で得られたクロマトグラムのピークの保持時間は別途
に合成済の標品の保持時間と一致した。クロマトグラム
を第２図に示す。
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン
−４−イル）メチレンマロネートの分離 （±）−ジエチル・（7,8−ジフルオロ−３−メチル
−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−
イル）メチレンマロネートを実施例１と同様に操作し、
下記の条件で良好な分離が達成された。分離係数α＝1.
43で得られたクロマトグラムのピークの保持時間は別途
に合成済の標品の保持時間と一致した。クロマトグラム
を第２図に示す。
カラム;CHIRALCEL OD 4.6 I.D.×250mm 移動相;n−ヘキサン・２−プロパノール（9:1） 流速;1.0ml/min 検出器；紫外部吸光光度計（測定波長254nm） 温度；室温 実施例5:各種カラム、移動相による（±）−ジエチル・
（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−
［1,4］ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロネ
ートの分離 下記のカラム及び移動相を用い、実施例４の条件で
（±）−ジエチル・（7,8−ジフルオロ−３−メチル−
3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネートの分離を実施し良好な結果を得
た。分離係数αを表２に示す。
（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−
［1,4］ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマロネ
ートの分離 下記のカラム及び移動相を用い、実施例４の条件で
（±）−ジエチル・（7,8−ジフルオロ−３−メチル−
3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イ
ル）メチレンマロネートの分離を実施し良好な結果を得
た。分離係数αを表２に示す。
実施例6:（±）−ジエチル・（7,8−ジフルオロ−３−
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン
−４−イル）メチレンマロネートの分取 （±）−ジエチル・（7,8−ジフルオロ−３−メチル
−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−
イル）メチレンマロネートを、実施例４のHPLC条件によ
り実施例３と同様に操作し、油状物質を得た。回収率9
9.1％でこのものはIR、NMRなどによる分析及び実施例４
のHPLCによる光学純度定量の結果、Ｓ−（＋）−ジエチ
ル・（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒドロ−
2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマ
ロネート（特願昭62−336489）に一致し、光学純度は9
9.8％e.e.であった。
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン
−４−イル）メチレンマロネートの分取 （±）−ジエチル・（7,8−ジフルオロ−３−メチル
−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−
イル）メチレンマロネートを、実施例４のHPLC条件によ
り実施例３と同様に操作し、油状物質を得た。回収率9
9.1％でこのものはIR、NMRなどによる分析及び実施例４
のHPLCによる光学純度定量の結果、Ｓ−（＋）−ジエチ
ル・（7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒドロ−
2H−［1,4］ベンゾオキサジン−４−イル）メチレンマ
ロネート（特願昭62−336489）に一致し、光学純度は9
9.8％e.e.であった。
第１図および第２図はクロマトグラムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−87577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−252790（ＪＰ，Ａ) Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，Ｖ ｏｌ．51，Ｎｏ．（５），1265−1270
Claims (1)
- 【請求項１】一般式Ｉ （式中Xa及びXbはそれぞれハロゲン原子を、R1は水素又
はCH＝Ｃ（COO低級アルキル）２を、R2は低級アルキル
を意味する）で表わされる化合物を、置換基を有するセ
ルロースでコーティングされたシリカゲルまたは光学活
性ナフチルエチルアミノ基を有する高分子が結合したシ
リカゲルを充填剤とした高速液体クロマトグラフィによ
り分割することを特徴とする光学異性体の分取法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63090952A JP2653464B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 光学異性体の分取法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63090952A JP2653464B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 光学異性体の分取法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01261380A JPH01261380A (ja) | 1989-10-18 |
| JP2653464B2 true JP2653464B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=14012817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63090952A Expired - Lifetime JP2653464B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | 光学異性体の分取法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2653464B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009198177A (ja) * | 2006-06-02 | 2009-09-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 分離方法 |
-
1988
- 1988-04-13 JP JP63090952A patent/JP2653464B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．（５），１２６５−１２７０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01261380A (ja) | 1989-10-18 |
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