JP2632526B2 - 新規ペプチド - Google Patents
新規ペプチドInfo
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、人乳β−カゼインのトリプシン分解物を原
料として得られるペプチドに関するものである。
料として得られるペプチドに関するものである。
このペプチドは、すぐれたDNA合成促進剤作用を有す
る従来未知の生理活性ペプチドであって、細胞増殖因子
として各種の用途に広く利用できるものである。
る従来未知の生理活性ペプチドであって、細胞増殖因子
として各種の用途に広く利用できるものである。
（従来の技術） 食品蛋白質のプロテアーゼ分解物中には生理活性を有
するペプチドが存在することが知られており、例えば、
オピオイド活性を有するもの（S.Loukas et al.:Bioche
mistry,22、4567（1983））、カルシウム吸収促進作用
を有するもの（栄田利章他：日本農芸化学会大会講演要
旨集、p375（1984））、アンジオテンシンコンバータ阻
害剤（丸山進他：日本農芸化学会大会講演要旨集、p353
（1982））及び免疫賦活作用を有するもの等が報告され
ている。
するペプチドが存在することが知られており、例えば、
オピオイド活性を有するもの（S.Loukas et al.:Bioche
mistry,22、4567（1983））、カルシウム吸収促進作用
を有するもの（栄田利章他：日本農芸化学会大会講演要
旨集、p375（1984））、アンジオテンシンコンバータ阻
害剤（丸山進他：日本農芸化学会大会講演要旨集、p353
（1982））及び免疫賦活作用を有するもの等が報告され
ている。
しかしながら、人乳β−カゼインのトリプシン分解物
にDNA合成促進作用を有するペプタイドが存在すること
は知られていない。
にDNA合成促進作用を有するペプタイドが存在すること
は知られていない。
一方、細胞の分裂、増殖をはかる細胞増殖因子のうち
アミノ酸配列が明らかとなっているペプタイドとして
は、上皮細胞成長因子（epidermalgrowth factor:EG
F）、神経細胞成長因子（nervegrowth factor:NGF）及
びＴ細胞成長因子（Interleukin−２）等が知られてい
る。
アミノ酸配列が明らかとなっているペプタイドとして
は、上皮細胞成長因子（epidermalgrowth factor:EG
F）、神経細胞成長因子（nervegrowth factor:NGF）及
びＴ細胞成長因子（Interleukin−２）等が知られてい
る。
しかしながら、これら既知の細胞増殖因子は、いずれ
も本発明に係るペプチドに比して非常に分子量が大きく
しかもアミノ酸配列も単一種でないことが多い。つま
り、本ペプチドのように低分子で細胞増殖能を有するペ
プチドは知られていないのが技術の現状である。
も本発明に係るペプチドに比して非常に分子量が大きく
しかもアミノ酸配列も単一種でないことが多い。つま
り、本ペプチドのように低分子で細胞増殖能を有するペ
プチドは知られていないのが技術の現状である。
（発明が解決しようとする問題点） 上述したように、従来既知の細胞増殖因子は、いずれ
も高分子量のペプチドであって、変性しやすいのみなら
ず製造抽出時にデリケートな操作が必要であるし、化学
合成することも極めて困難である。
も高分子量のペプチドであって、変性しやすいのみなら
ず製造抽出時にデリケートな操作が必要であるし、化学
合成することも極めて困難である。
したがって、従来既知の細胞増殖因子は、大量に工業
生産することができず、またその製造工程中に力価が低
下したり極端な場合には力価が消失する場合すら生じ、
低コストで安定供給することは極めて困難である。
生産することができず、またその製造工程中に力価が低
下したり極端な場合には力価が消失する場合すら生じ、
低コストで安定供給することは極めて困難である。
（問題点を解決するための手段） 本発明は、上記した欠点のない低分子量で製造容易が
ありしかも細胞増殖能のすぐれた新規な物質を開発する
目的でなされたものである。
ありしかも細胞増殖能のすぐれた新規な物質を開発する
目的でなされたものである。
そこで、人乳が乳児の成長、生育を司る本来唯一の食
品である点に注目した。そしてそれとともに上記したよ
うに食品蛋白質の酵素分解物には生理活性を有するペプ
チドが存在する点にも併せて注目し、人乳成分には細胞
成長を促進する成分が含有しているのではないかとの観
点にたった。
品である点に注目した。そしてそれとともに上記したよ
うに食品蛋白質の酵素分解物には生理活性を有するペプ
チドが存在する点にも併せて注目し、人乳成分には細胞
成長を促進する成分が含有しているのではないかとの観
点にたった。
そして、人乳蛋白質の内の主成分をなすカゼインに注
目し、α、β、γの各カゼイン成分につき、微生物起
源、動物起源及び植物起源の各種蛋白分解酵素を作用さ
せ、得られた酵素処理物を分画し、莫大な数の各フラク
ションについてDNA合成促進能を広範且つ鋭意検討し
た。
目し、α、β、γの各カゼイン成分につき、微生物起
源、動物起源及び植物起源の各種蛋白分解酵素を作用さ
せ、得られた酵素処理物を分画し、莫大な数の各フラク
ションについてDNA合成促進能を広範且つ鋭意検討し
た。
その結果、カゼイン成分の内では、β−カゼインが好
適であり、プロテアーゼとしてはトリプシンを用いた場
合に高いDNA合成促進能を有するフラクションが得られ
るとの新知見を得た。
適であり、プロテアーゼとしてはトリプシンを用いた場
合に高いDNA合成促進能を有するフラクションが得られ
るとの新知見を得た。
本発明は、上記した有用にして従来未知の新知見を基
礎として更に研究を重ねた結果、得られたペプチドフラ
クションが従来全く知られいない新規な低分子ペプチド
であるのみでなくDNA合成促進能が極めて高いことも併
せ確認した。そして更に検討、研究を行った結果、ここ
に本発明の完成をみたのである。
礎として更に研究を重ねた結果、得られたペプチドフラ
クションが従来全く知られいない新規な低分子ペプチド
であるのみでなくDNA合成促進能が極めて高いことも併
せ確認した。そして更に検討、研究を行った結果、ここ
に本発明の完成をみたのである。
本発明を実施するには、人乳のβ−カゼインを原料と
して使用し、先ずこれを溶解せしめる。それには、リン
酸緩衝液やアルカリ水を用いたり等電点における温度調
整等β−カゼイン溶解の常法が適宜使用される。例えば
重炭酸アンモニウム水溶液を用いてβ−カゼインを溶解
せしめる方法も好適である。
して使用し、先ずこれを溶解せしめる。それには、リン
酸緩衝液やアルカリ水を用いたり等電点における温度調
整等β−カゼイン溶解の常法が適宜使用される。例えば
重炭酸アンモニウム水溶液を用いてβ−カゼインを溶解
せしめる方法も好適である。
β−カゼイン溶液にトリプシンを加え、温度、pHを使
用するトリプシンに合わせ、トリプシン分解を行う。ト
リプシンとしては市販されている酵素が適宜自由に使用
できる。
用するトリプシンに合わせ、トリプシン分解を行う。ト
リプシンとしては市販されている酵素が適宜自由に使用
できる。
このようにし得たトリプシン分解液は、高速液体クロ
マトグラフイー等クロマト処理、又はDEAE−Sephacelカ
ラム等を用いる陰イオン交換処理等のイオン交換処理と
いった蛋白成分分画処理を行って、各フラクションに分
画する。なおこの場合、蛋白成分分画処理としては従来
より常用されている方法であればすべての方法が適宜使
用可能である。
マトグラフイー等クロマト処理、又はDEAE−Sephacelカ
ラム等を用いる陰イオン交換処理等のイオン交換処理と
いった蛋白成分分画処理を行って、各フラクションに分
画する。なおこの場合、蛋白成分分画処理としては従来
より常用されている方法であればすべての方法が適宜使
用可能である。
このようにして分画溶離して得られたフラクション
は、後記するような西川らのスパース法その他既知の方
法によってDNA合成促進性を測定し、活性の高いのもの
はそのまま本発明の有効成分として使用することができ
る。
は、後記するような西川らのスパース法その他既知の方
法によってDNA合成促進性を測定し、活性の高いのもの
はそのまま本発明の有効成分として使用することができ
る。
また、上記したフラクションの内から活性の高いフラ
クションを選択した後、これを当業界の常法にしたがっ
て更に分画、精製ないし濃縮して活性成分が非常に富化
濃縮されたフラクションとし、これを本発明の有効成分
としてそのまま使用してもよい。
クションを選択した後、これを当業界の常法にしたがっ
て更に分画、精製ないし濃縮して活性成分が非常に富化
濃縮されたフラクションとし、これを本発明の有効成分
としてそのまま使用してもよい。
これらの過程で得られる各フラクションは、そのまま
直ちに使用するほか、凍結乾燥して保存することもでき
る。凍結乾燥品は、必要ある場合には加水して再構成
し、これを本発明の有効成分として使用したり更に精製
処理したりすればよい。
直ちに使用するほか、凍結乾燥して保存することもでき
る。凍結乾燥品は、必要ある場合には加水して再構成
し、これを本発明の有効成分として使用したり更に精製
処理したりすればよい。
これらの各フラクションの内、特にDNA合成促進活性
の高いフラクションのペプチドについてアミノ酸分析し
たところ、これらのペプチドは次のようなアミノ酸配列
を有するものとの認定を得、これらのペプチドも本発明
に包合されるものである。既知の細胞増殖因子において
このように低分子のペプチドは存在せず、本発明に係る
ペプチドは新規なものである。
の高いフラクションのペプチドについてアミノ酸分析し
たところ、これらのペプチドは次のようなアミノ酸配列
を有するものとの認定を得、これらのペプチドも本発明
に包合されるものである。既知の細胞増殖因子において
このように低分子のペプチドは存在せず、本発明に係る
ペプチドは新規なものである。
（Ｉ）Arg−Glu−Thr−Ile−Glu−Ser−Leu−Ser−Ser
−Ser−Glu−Glu−Ser−Ile−Thr−Glu−Tyr−Lys （II）Asp−Pro−Thr−Ile−Pro−Phe−Phe−Asp−Pro
−Gln−Ile−Pro−Lys 上記ペプチドを構成するアミノ酸残基の略号はそれぞ
れ次のようなアミノ酸残基を表わす。
−Ser−Glu−Glu−Ser−Ile−Thr−Glu−Tyr−Lys （II）Asp−Pro−Thr−Ile−Pro−Phe−Phe−Asp−Pro
−Gln−Ile−Pro−Lys 上記ペプチドを構成するアミノ酸残基の略号はそれぞ
れ次のようなアミノ酸残基を表わす。
Lys:リジン Arg:アルギニン Asp:アスパラギン酸 Glu:グルタミン酸 Ser:セリン Thr:スレオニン Tyr:チロシン Leu:ロイシン Ile:イソロイシン Pro:プロリン Phe:フェニルアラニン Gln:グルタミン これら構成アミノ酸はＤ−体、Ｌ−体、DL−体のいず
れであってもよい。本発明の新規ペプチドは、人乳のβ
−カゼインのトリプシン分解物から、前記したように例
えば、3H−チミジンの取り込みによる活性試験によりBA
LB/cマウス3T3細胞のDNA合成を促進するペプチドを液体
クロマトグラフィー操作等で抽出分離して得ることがで
きる。あるいはこれらに基づき従来慣用されるペプチド
合成法を利用し、構成アミノ酸を順次結合させて化学合
成することもできる。
れであってもよい。本発明の新規ペプチドは、人乳のβ
−カゼインのトリプシン分解物から、前記したように例
えば、3H−チミジンの取り込みによる活性試験によりBA
LB/cマウス3T3細胞のDNA合成を促進するペプチドを液体
クロマトグラフィー操作等で抽出分離して得ることがで
きる。あるいはこれらに基づき従来慣用されるペプチド
合成法を利用し、構成アミノ酸を順次結合させて化学合
成することもできる。
以下、本発明の実施例について詳述する。
実施例 （１）人乳のβ−カゼインのトリプシン分解 人乳のβ−カゼイン50mgを5mlの0.02M重炭酸アンモニ
ウム水溶液（pH8.0）に溶かし500μｇのトリプシンを加
え37℃で３時間反応を行った。
ウム水溶液（pH8.0）に溶かし500μｇのトリプシンを加
え37℃で３時間反応を行った。
（２）液体クロマトグラフィーによる分離 前記の反応液をオクチルシランカラム（Browlee Labo
ratories製Aquapore RP300）を使用した逆相クロマトグ
ラフィー（第１段）に供した。移動相は0.1％TFA（トリ
フルオロ酢酸）水溶液100％、アセトニトリル０％から
開始し、１％／分の勾配で、直線状にTFAを減じ、アセ
トニトリルを増していくグラジエント溶出を行い13画分
を回収し、凍結乾燥した。
ratories製Aquapore RP300）を使用した逆相クロマトグ
ラフィー（第１段）に供した。移動相は0.1％TFA（トリ
フルオロ酢酸）水溶液100％、アセトニトリル０％から
開始し、１％／分の勾配で、直線状にTFAを減じ、アセ
トニトリルを増していくグラジエント溶出を行い13画分
を回収し、凍結乾燥した。
（３）3H−チミジンの取り込みによるDNA合成促進活性
の測定 上記画分をCa、Mgを含まないDulbeccoのPBS（Phospha
te Buffered Saline）に溶解し孔径0.2μｍのメンブラ
ンを用いて濾過減菌した。DNA合成促進活性の測定は西
川らのスパース法（Nishikawa,K:Biochem.Int.,4,169,1
982）に準じて行い求めた。
の測定 上記画分をCa、Mgを含まないDulbeccoのPBS（Phospha
te Buffered Saline）に溶解し孔径0.2μｍのメンブラ
ンを用いて濾過減菌した。DNA合成促進活性の測定は西
川らのスパース法（Nishikawa,K:Biochem.Int.,4,169,1
982）に準じて行い求めた。
すなわち、BALB/cマウス3T3細胞（胎児繊維芽細胞）
をトリプシン処理後、３％CS（Calf Serum;仔牛血清）
を含むDMEM（Dulbecco's Modified Eagle's Medium;ダ
ルベッコ変法イーグル培地）中に２×104個/mlの密度で
懸濁し、48穴マイクロプレートに、0.5ml/穴ずつ接種し
た。この細胞を５時間培養後、培地を0.2％CS−DMEMに
交換した。更に24〜48時間培養後、試料を62.5μ添加
した。その16時間後に２μCi/mlの3H−チミジンを62.5
μ添加し19時間後にDNAを固定した。そこで取り込ま
れた3Hを液体シンチレーションカウンターで測定した。
をトリプシン処理後、３％CS（Calf Serum;仔牛血清）
を含むDMEM（Dulbecco's Modified Eagle's Medium;ダ
ルベッコ変法イーグル培地）中に２×104個/mlの密度で
懸濁し、48穴マイクロプレートに、0.5ml/穴ずつ接種し
た。この細胞を５時間培養後、培地を0.2％CS−DMEMに
交換した。更に24〜48時間培養後、試料を62.5μ添加
した。その16時間後に２μCi/mlの3H−チミジンを62.5
μ添加し19時間後にDNAを固定した。そこで取り込ま
れた3Hを液体シンチレーションカウンターで測定した。
（４）活性画分の分画 工程（２）によってHPLCにかけて粗分画したフラクシ
ョンの凍結乾燥体において、フラクションNo.1〜４、12
〜13には500μ／チューブ、No.5〜11には1ml/チュー
ブの0.13Mリン酸バッファーをそれぞれ加えて溶かし、
減菌処理した後１ウェル当り62.5μのサンプル液を添
加し、工程（３）にしたがってアッセイを行い第１図の
結果を得た。
ョンの凍結乾燥体において、フラクションNo.1〜４、12
〜13には500μ／チューブ、No.5〜11には1ml/チュー
ブの0.13Mリン酸バッファーをそれぞれ加えて溶かし、
減菌処理した後１ウェル当り62.5μのサンプル液を添
加し、工程（３）にしたがってアッセイを行い第１図の
結果を得た。
なおこの場合、CS添加値は1186cpm、無添加値は95.9c
pm（それぞれ２つの平均）であった。
pm（それぞれ２つの平均）であった。
その結果、フラクションNo.6及び７に特に顕著な活性
が認められたので、これらをそれぞれ再度HPLCにかけ、
各ペプチドピーク毎にアッセイを行った。
が認められたので、これらをそれぞれ再度HPLCにかけ、
各ペプチドピーク毎にアッセイを行った。
フラクションNo.6の再クロマト画分に対する検定結果
は第２図に示したとおりであって、特に11番目の画分に
顕著な活性が認められた。この場合、CS添加値は4005cp
m、無添加値は74cpm（それぞれ３つの平均）であった。
は第２図に示したとおりであって、特に11番目の画分に
顕著な活性が認められた。この場合、CS添加値は4005cp
m、無添加値は74cpm（それぞれ３つの平均）であった。
同じくフラクションNo.7の再クロマト画分に対する検
定結果は第３図に示したとおりであって、特に15番目の
画分に顕著な活性が認められた。この場合、CS添加値は
2841.5cpm、無添加値は77cpm（それぞれ２つの平均）で
あった。
定結果は第３図に示したとおりであって、特に15番目の
画分に顕著な活性が認められた。この場合、CS添加値は
2841.5cpm、無添加値は77cpm（それぞれ２つの平均）で
あった。
これらのフラクション及び再クロマト画分は、いずれ
も有効成分に富んでおり、本発明のDNA合成促進剤とし
て使用することができる。
も有効成分に富んでおり、本発明のDNA合成促進剤とし
て使用することができる。
（５）ペプチドのアミノ酸配列 これらの再クロマト画分を回収し、アミノ酸配列分析
装置にかけてしらべた結果、これらのペプチドのアミノ
酸配列は、次のものであった。
装置にかけてしらべた結果、これらのペプチドのアミノ
酸配列は、次のものであった。
（Ｉ）Arg−Glu−Thr−Ile−Glu−Ser−Leu−Ser−Ser
−Ser−Glu−Glu−Ser−Ile−Thr−Glu−Tyr−Lys （II）Asp−Pro−Thr−Ile−Pro−Phe−Phe−Asp−Pro
−Gln−Ile−Pro−Lys （発明の効果） 本発明に係るペプチド又はその含有物は、後記するこ
とからも明らかなように卓越したDNA合成促進能を有す
るのみでなく、その起源が人乳β−カゼインであること
も明らかなように人由来の天然物であって安全性も極め
て高いものである。
−Ser−Glu−Glu−Ser−Ile−Thr−Glu−Tyr−Lys （II）Asp−Pro−Thr−Ile−Pro−Phe−Phe−Asp−Pro
−Gln−Ile−Pro−Lys （発明の効果） 本発明に係るペプチド又はその含有物は、後記するこ
とからも明らかなように卓越したDNA合成促進能を有す
るのみでなく、その起源が人乳β−カゼインであること
も明らかなように人由来の天然物であって安全性も極め
て高いものである。
したがって、本発明に係るペプチド又はその高濃度含
有フラクションは、成長促進剤、創傷治療剤、細胞培養
用培地添加剤その他の用途に有利に且つ副作用等を伴う
ことなく安全に使用することができるものと強く期待し
得るものである。
有フラクションは、成長促進剤、創傷治療剤、細胞培養
用培地添加剤その他の用途に有利に且つ副作用等を伴う
ことなく安全に使用することができるものと強く期待し
得るものである。
第１図は、人乳β−カゼイントリプシン分解物の、第２
図及び第３図はフラクションNo.6及びNo.7の再クロマト
画分の、DNA合成活性をそれぞれ示した図面である。
図及び第３図はフラクションNo.6及びNo.7の再クロマト
画分の、DNA合成活性をそれぞれ示した図面である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｐ 21/02 ＺＮＡ 21/06
Claims (2)
- 【請求項１】下記の構造式（Ｉ）及び／又は（II）で示
されるペプチド。 （Ｉ）Arg−Glu−Thr−Ile−Glu−Ser−Leu−Ser−Ser
−Ser−Glu−Glu−Ser−Ile−Thr−Glu−Tyr−Lys （II）Asp−Pro−Thr−Ile−Pro−Phe−Phe−Asp−Pro
−Gln−Ile−Pro−Lys - 【請求項２】下記の構造式（Ｉ）及び／又は（II）で示
されるペプチドを有効成分として含有するDNA合成促進
剤。 （Ｉ）Arg−Glu−Thr−Ile−Glu−Ser−Leu−Ser−Ser
−Ser−Glu−Glu−Ser−Ile−Thr−Glu−Tyr−Lys （II）Asp−Pro−Thr−Ile−Pro−Phe−Phe−Asp−Pro
−Gln−Ile−Pro−Lys
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63010844A JP2632526B2 (ja) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | 新規ペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63010844A JP2632526B2 (ja) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | 新規ペプチド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01190700A JPH01190700A (ja) | 1989-07-31 |
| JP2632526B2 true JP2632526B2 (ja) | 1997-07-23 |
Family
ID=11761660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63010844A Expired - Fee Related JP2632526B2 (ja) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | 新規ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2632526B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01180898A (ja) * | 1988-01-05 | 1989-07-18 | Riyoushiyoku Kenkyukai | 新規ペプチド |
-
1988
- 1988-01-22 JP JP63010844A patent/JP2632526B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01180898A (ja) * | 1988-01-05 | 1989-07-18 | Riyoushiyoku Kenkyukai | 新規ペプチド |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01190700A (ja) | 1989-07-31 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |