JP2604844B2 - Anticoagulant material - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、人工心臓などの各種人工臓器や人工血管な
どの構成材料として有用な抗血液凝固性材料に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Object of the Invention] (Field of Industrial Application) The present invention relates to an anticoagulant material useful as a constituent material for various artificial organs such as artificial hearts and artificial blood vessels.
（従来の技術） 血液循環系の人工臓器材料に要求される性能の一つと
して抗血液凝固性がある。これまでに報告されている抗
血液凝固性ポリマーを、その材料の表面構造から分類す
ると次のようになる。すなわち、（ａ）多相系表面構造
を有するポリマー、（ｂ）超親水性表面を有するポリマ
ー、（ｃ）抗血液凝固性材料を徐放する表面を有するポ
リマー及び（ｄ）内皮細胞付着表面を有するポリマー、
である。(Prior Art) One of the performances required for the artificial organ material of the blood circulation system is anticoagulation. The classification of the anticoagulant polymers reported so far based on the surface structure of the material is as follows. That is, (a) a polymer having a multiphase surface structure, (b) a polymer having a superhydrophilic surface, (c) a polymer having a surface that releases anticoagulant material slowly, and (d) a surface having endothelial cell adhesion. Having a polymer,
It is.
これらのアブローチのうち（ａ）及び（ｂ）が合成ポ
リマーのみで抗血液凝固性を得る方法である。Of these approaches, (a) and (b) are methods for obtaining anticoagulant properties using only synthetic polymers.
（ａ）の多相系表面構造を有するポリマーの代表的な
ものとして、セグメント化ポリウレタンがあり、例え
ば、ポリテトラメチレングリコールをソフトセグメント
とするバイオマーは良好な坑血液凝固性と機械的性質を
有することが知られている。一方、（ｂ）の超親水性表
面を有するポリマーは、表面層に水溶性ポリマーを化学
結合して水を大量に含む高含水率溶解鎖表面を形成させ
るものである。この形成方法は、水溶性モノマーとして
従来から用いられているアクリルアミドのグラフト重合
のほかに、長鎖ポリオキシエチレンを側鎖に有するポリ
塩化ビニルを合成する方法がある。しかし、この方法で
は得られるポリマーのグラフト部分の分子量設計が困難
であり、一定した品質のものが得られないという問題が
ある。A typical example of the polymer having the multi-phase surface structure of (a) is a segmented polyurethane. For example, a biomer having polytetramethylene glycol as a soft segment has good anticoagulability and mechanical properties. It is known. On the other hand, the polymer having a superhydrophilic surface (b) forms a high water content dissolved chain surface containing a large amount of water by chemically bonding a water-soluble polymer to the surface layer. This formation method includes a method of synthesizing polyvinyl chloride having long-chain polyoxyethylene in a side chain, in addition to graft polymerization of acrylamide, which has been conventionally used as a water-soluble monomer. However, in this method, it is difficult to design the molecular weight of the graft portion of the obtained polymer, and there is a problem that a product having a constant quality cannot be obtained.
（発明が解決しようとする問題点） 上記のとおり従来の坑血液凝固性材料は、ポリマー表
面に親水性ポリマーを導入して親水性表面を形成するこ
とによって得られるものが一般的である。しかし、従来
の高血液凝固性材料は、品質を一定させるのが困難であ
る。(Problems to be Solved by the Invention) As described above, a conventional anticoagulant material is generally obtained by introducing a hydrophilic polymer into a polymer surface to form a hydrophilic surface. However, it is difficult to make the quality of the conventional high blood coagulation material constant.
従って本発明は、優れた坑血液凝固性を有し、その品
質が一定している坑血液凝固性材料を提供することを目
的とする。Accordingly, an object of the present invention is to provide an anti-coagulant material having excellent anti-coagulability and having a constant quality.
［発明の構成］ （問題点を解決するための手段及び作用） 本発明の抗血液凝固性材料は、 一般式:CnH2n+1OR− （式中、ｎは８〜22の整数であり、Ｒはポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール−ポリプロピレングリコールブロック又はラン
ダム共重合体を表す） で示されるポリオキシアルキレンアルキルエーテルを側
鎖に有するポリウレタン又はポリウレタンウレアからな
ることを特徴とする。Anticoagulant material [Configuration of the Invention] (means and action for solving the problems) The present invention has the general formula: in C n H 2n + 1 OR- (wherein, n is 8-22 integer R represents polyethylene glycol, polypropylene glycol, a polyethylene glycol-polypropylene glycol block or a random copolymer), and is characterized by comprising a polyurethane or polyurethane urea having a polyoxyalkylene alkyl ether represented by the following formula:
本発明の抗血液凝固性材料は、例えば、次の方法で製
造することができる。The anticoagulant material of the present invention can be produced, for example, by the following method.
まず、側鎖となるポリオキシアルキレンアキルルエー
テルの末端に官能基を導入する。次に、このポリオキシ
アルキレンアルキルエーテルを側鎖とするプレポリマー
を製造し、さらに鎖延長を行うことにより、本発明の坑
血液凝固性材料となるポリオキシアルキレンアルキルエ
ーテルを側鎖に有するポリウレタン又はポリウレタンウ
レアを製造することができる。First, a functional group is introduced into a terminal of a polyoxyalkylene acetyl ether serving as a side chain. Next, by producing a prepolymer having the polyoxyalkylene alkyl ether as a side chain, and further performing chain elongation, a polyurethane having a polyoxyalkylene alkyl ether as a anticoagulant material of the present invention in the side chain, or Polyurethane urea can be produced.
側鎖となるポリオキシアルキレンアルキルエーテルは
前記一般式で示されるものである。このポリオキシアル
キレンアルキルエーテルとしてはポリオキシエチレンス
テアリルエーテルが好ましい。導入する官能基は、ポリ
ウレタン又はポリウレタンウレア形成モノマーの官能基
と反応できるものであれば特に制限されない。The polyoxyalkylene alkyl ether serving as a side chain is represented by the above general formula. As this polyoxyalkylene alkyl ether, polyoxyethylene stearyl ether is preferable. The functional group to be introduced is not particularly limited as long as it can react with the functional group of the polyurethane or polyurethane urea forming monomer.
次に、側鎖に前記一般式で示されるポリオキシアルキ
レンアルキルエーテルを有するプレポリマーの製造を行
う。Next, a prepolymer having a polyoxyalkylene alkyl ether represented by the above general formula in a side chain is produced.
側鎖にポリオキシアルキレンアルキルエーテルを有す
るプレポリマーを製造する方法としては、4,4′−ジフ
ェニルメタンジイソシアネート、トリレンジイソシアネ
ートなどのイソシアネートと、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール又はポリテトラメチレン
グリコールなどのポリアルキレングリコールをジメチル
アセトアミド中で反応させる際に、一方の末端に官能基
を有するポリオキシアルキレンアルキルエーテルを存在
させる方法を適用することができる。As a method for producing a prepolymer having a polyoxyalkylene alkyl ether in the side chain, isocyanate such as 4,4'-diphenylmethane diisocyanate and tolylene diisocyanate, and polyalkylene glycol such as polyethylene glycol, polypropylene glycol or polytetramethylene glycol Is reacted in dimethylacetamide, a method in which a polyoxyalkylene alkyl ether having a functional group at one terminal is present can be applied.
鎖延長は、プレポリマーをエチレンジアミン、プロピ
レンジアミンなどのジアミン又は1,4−ブタンジオール
などのジオールで処理する。For chain extension, the prepolymer is treated with a diamine such as ethylenediamine, propylenediamine or a diol such as 1,4-butanediol.
（実施例） 以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す
る。なお、実施例中、「部」は全て「重量部」を表す。(Examples) Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. In the examples, all “parts” represent “parts by weight”.
実施例１ 以下の方法で本発明の坑血液凝固性材料を製造した。
その反応式を次に示す。Example 1 The anticoagulant material of the present invention was produced by the following method.
The reaction formula is shown below.
窒素気流下、テトラヒドロフラン中でポリオキシエチ
レンステアリルエーテル（商品名:BrijR78,Aldrich社
製；分子量1.151）68.5部に、水素化ナトリウム2.1部を
添加し、1.5時間加熱還流下で反応させた。冷却後、次
式： で示されるトシル化物29.3部をジメチルスルホキシド溶
液として加え、室温で39時間反応させた。その後、反応
系に水を加え、次にクロロホルムで反応生成物を抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その
後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、減圧下でクロ
ロホルムを除き、反応生成物を得た。その後前記生成物
を2Nの塩酸−メタノール溶液中で加水分解を行って、イ
ソプロピリデン基を除去して、次式： で示される、一方の末端にジオールを有するポリオキシ
エチレンステアリルエーテル（分子量1267.72）を得
た。このものの構造はIRで確認した。なお、イソプロピ
リデン基の除去の際、酸触媒の存在下で反応を行うため
に主鎖の切断が予想されるが、GPC測定の結果、分子量
が変化していないことから主鎖の切断は起こっていない
ことを確認した。 Under a nitrogen stream, polyoxyethylene stearyl ether in tetrahydrofuran (trade name: Brij R 78, Aldrich Co., molecular weight 1.151) to 68.5 parts, was added 2.1 parts of sodium hydride, and reacted under reflux for 1.5 hours. After cooling, the following formula: Was added as a dimethyl sulfoxide solution and reacted at room temperature for 39 hours. Thereafter, water was added to the reaction system, and then the reaction product was extracted with chloroform. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over anhydrous sodium sulfate. Next, chloroform was removed under reduced pressure to obtain a reaction product. Thereafter, the product is hydrolyzed in a 2N hydrochloric acid-methanol solution to remove the isopropylidene group, and the following formula: As a result, polyoxyethylene stearyl ether having a diol at one terminal (molecular weight 1267.72) was obtained. Its structure was confirmed by IR. When the isopropylidene group is removed, the main chain is expected to be cleaved due to the reaction in the presence of an acid catalyst.However, as a result of GPC measurement, the main chain was cleaved because the molecular weight did not change. Not sure that.
次に、ポリウレタンウレアを製造した。まず、前記の
一方の末端にジオールを有するポリオキシエチレンステ
アリルエーテル4.7部とポリ（テトラメチレングリコー
ル）（Mw＝2,000）67.4部とを、ジメチルアセトアミド
中で、4,4′−ジフェニルメタンジイソシアネート22.5
部と反応させてプレポリマーを得た。その後、このプレ
ポリマーに、エチレンジアミン5.4部によって鎖延長を
行い、前記反応式に示したポリオキシエチレンステアリ
ルエーテルを側鎖に有するセグメント化ポリウレタンウ
レア88.8部を得た。このセグメント化ポリウレタンウレ
アの分子量は15.500であった。Next, polyurethane urea was produced. First, 4.7 parts of the above polyoxyethylene stearyl ether having a diol at one end and 67.4 parts of poly (tetramethylene glycol) (Mw = 2,000) were mixed with 2,4'-diphenylmethane diisocyanate in dimethylacetamide in 22.5 parts.
To give a prepolymer. Thereafter, the prepolymer was subjected to chain extension with 5.4 parts of ethylenediamine to obtain 88.8 parts of a segmented polyurethane urea having polyoxyethylene stearyl ether shown in the above reaction formula in the side chain. The molecular weight of this segmented polyurethane urea was 15.500.
実施例２〜10 表に示す各成分を用い、実施例１と同様にして、本発
明の坑血液凝固性材料であるポリオキシエチレンステア
リルエーテルを側鎖に有するセグメント化ポリウレタン
ウレアを製造した。結果を表に示す。Examples 2 to 10 A segmented polyurethane urea having polyoxyethylene stearyl ether as a anticoagulant material of the present invention in the side chain was produced in the same manner as in Example 1 using each component shown in the table. The results are shown in the table.
試験例１ 実施例１〜10で得られたセグメント化ポリウレタンウ
レアろ乙い、臨床検査法提要（金原出版、改定版第29
版、1983）に記載のリーホワイト法により抗血液凝固性
を評価した。評価は、試験に使用する血液毎にガラス製
試験管内の凝固時間を測定し、これを1.0として、ポリ
マーコーティングした試験管内の血液が凝固する時間を
相対値で示した。次に実施例１〜10で得られたポリウレ
タンウレアを内径10mmのガラス製試験管の内壁面にコー
ティングした。その後、試験管内に、生理食塩水を満た
し、37℃で１時間保持したのち、生理食塩水を除去し
た。次に、試験管内にヒト肘静脈より採血した新鮮血を
1ml注入したのち、リーホワイト試験を行い、注入した
血液の状態を観察した。その結果、血液が流動性を失う
までの時間は、ガラスを1.0とすると本発明の場合には
３以上であった。 Test Example 1 The segmented polyurethane urea obtained in Examples 1 to 10 was submitted, and a clinical test method was proposed (Kanehara Shuppan, revised edition No. 29).
Edition, 1983), the anticoagulability was evaluated by the Lee-White method. In the evaluation, the coagulation time in a glass test tube was measured for each blood used in the test, and the time taken for coagulation in a polymer-coated test tube was shown as a relative value, taking this as 1.0. Next, the polyurethane urea obtained in Examples 1 to 10 was coated on the inner wall surface of a glass test tube having an inner diameter of 10 mm. Thereafter, the test tube was filled with a physiological saline solution, kept at 37 ° C. for 1 hour, and then the physiological saline solution was removed. Next, fresh blood collected from the human elbow vein was placed in a test tube.
After injecting 1 ml, a Lee White test was performed to observe the state of the injected blood. As a result, the time required for blood to lose fluidity was 3 or more in the case of the present invention, assuming that glass was 1.0.
試験例２ 実施例１〜10で得られたポリウレタンウレアからキャ
ストフィルムを製造し、これを用いて血小板拡張機能検
査法による血小板の反応の検討［人工臓器、9,228,（19
80），与那覇朝英］を行った。すなわち、クエン酸加採
血を行ったヒト血液から遠心分離により多血小板血しょ
う（PRP）を調製し、用意した材料表面にピペットで円
形に盛り上げるように滴下した。滴下15分及び30分後に
PRPを捨て、リン酸緩衝液を満たしたビーカーの中を静
かに３回出し入れして洗浄したのち、１％−グルタルア
ルデヒドで固定した。次に、脱水し、乾燥を行ったの
ち、材料表面を金でスパッタコーティングしたものを走
査型電子顕微鏡で観察した。また、このものについて、
倍率1000倍で無作為に10視野写真撮影し、血小板の算定
及び分類を行った。その結果、材料表面に付着した血小
板の数は、コントロールとして用いたPellethane 2363
フィルムへの付着数を100％とすると、本発明で得られ
た材料は30分後においても全て20％以下であり、付着し
た血小板の形態変化も軽度であった。Test Example 2 A cast film was produced from the polyurethane urea obtained in Examples 1 to 10, and a platelet reaction was examined by a platelet dilatation function test using the cast film [artificial organ, 9,228, (19
80), Yonaha Asahi]. That is, platelet-rich plasma (PRP) was prepared by centrifugation from citrated blood sampled human blood, and dropped onto the surface of the prepared material by pipetting in a circular fashion. 15 minutes and 30 minutes after dripping
The PRP was discarded, gently put in and out of a beaker filled with a phosphate buffer three times and washed, and then fixed with 1% -glutaraldehyde. Next, after dehydration and drying, the surface of the material sputter-coated with gold was observed with a scanning electron microscope. Also, about this
Ten field-of-view photographs were taken at random at 1000 × magnification to calculate and classify platelets. As a result, the number of platelets adhering to the material surface was reduced by Pellethane 2363 used as a control.
Assuming that the number of adhered films was 100%, the materials obtained in the present invention were all 20% or less even after 30 minutes, and the morphological change of the adhered platelets was slight.
［発明の効果］ 本発明のポリオキシアルキレンアルキルエーテルを側
鎖に有するポリウレタン又はポリウレタンウレアからな
る抗血液凝固性材料は、優れた抗血液凝固性を有してい
る。[Effect of the Invention] The anticoagulant material of the present invention composed of a polyurethane or a polyurethaneurea having a polyoxyalkylene alkyl ether in a side chain has excellent anticoagulant properties.
図は実施例３の抗血液凝固性材料のIRである。 The figure shows the IR of the anticoagulant material of Example 3.
Claims (2)
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール−ポリプロピレングリコールブロック又はラン
ダム共重合体を表す） で示されるポリオキシアルキレンアルキルエーテルを側
鎖に有するポリウレタン又はポリウレタンウレアからな
ることを特徴とする抗血液凝固性材料。1. A general formula: C n H 2n + 1 OR- (wherein, n is 8 to 22 integer, R represents a polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene glycol - polypropylene glycol block or random copolymer An anti-coagulant material comprising polyurethane or polyurethane urea having a polyoxyalkylene alkyl ether represented by the following formula:
チレングリコールである請求項１記載の抗血液凝固性材
料。2. The anticoagulant material according to claim 1, wherein n in the general formula is 18, and R is polyethylene glycol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1020771A JP2604844B2 (en) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | Anticoagulant material |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1020771A JP2604844B2 (en) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | Anticoagulant material |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02203862A JPH02203862A (en) | 1990-08-13 |
| JP2604844B2 true JP2604844B2 (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=12036431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1020771A Expired - Fee Related JP2604844B2 (en) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | Anticoagulant material |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2604844B2 (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0685798B2 (en) * | 1987-07-23 | 1994-11-02 | 宇部興産株式会社 | Anticoagulant material |
-
1989
- 1989-02-01 JP JP1020771A patent/JP2604844B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02203862A (en) | 1990-08-13 |
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