JP2565736B2 - Imidazole nucleoside derivative - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、イミダゾールヌクレオシド誘導体、その製
造法およびそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤に関
するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an imidazole nucleoside derivative, a method for producing the same, and an antitumor agent containing the same as an active ingredient.
腫瘍細胞と正常細胞とは、質的な差が少ない。 There are few qualitative differences between tumor cells and normal cells.
このため、現在臨床に供されている抗腫瘍剤は、抗腫瘍
活性の強いものほど福作用も強くなる傾向にあり、必ず
しも満足できる治療効果が得られていない。したがっ
て、腫瘍に対する化学療法は外科もしくは放射線療法と
の適正な組合せによりはじめて医療効果を高めているの
が現状である（水島裕、宮本正明著「1987年版今日の治
療薬−解説と便覧−」第64頁、1987年３月１日、南江堂
発行参照）。Therefore, the antitumor agents currently clinically used tend to have a stronger anti-tumor activity as they have stronger antitumor activity, and a satisfactory therapeutic effect is not always obtained. Therefore, it is the current situation that chemotherapy for tumors only enhances the medical effect by the proper combination with surgery or radiation therapy (Yutaka Mizushima, Masaaki Miyamoto, "1987 Therapeutic Agents Today-Explanation and Handbook-"). (See p. 64, published by Nankodo on March 1, 1987).
上述したごとく、現在臨床に供されている抗腫瘍剤は
治療効果および副作用の点で問題点を有し、必ずしも満
足できるものではない。As described above, the antitumor agents currently clinically used have problems in terms of therapeutic effects and side effects, and are not always satisfactory.
本発明は優れた抗腫瘍活性を有する新規な化合物の提
供をその主たる目的とするものである。The main object of the present invention is to provide a novel compound having excellent antitumor activity.
本発明者らは、抗腫瘍活性の期待できる新規化合物を
創製するため、種々研究を重ねた結果、下記式〔Ｉ〕で
表わされる新規なイミダゾールヌクレオシド誘導体の合
成に成功し、本発明を完成した。The inventors of the present invention have conducted various studies in order to create a novel compound having antitumor activity, and as a result, have succeeded in synthesizing a novel imidazole nucleoside derivative represented by the following formula [I] and completed the present invention. .
〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基またはフェニル基、R2は水素原子または水
酸基の保護基を示す。〕 すなわち、本発明は、上記式〔Ｉ〕で表わされるイミ
ダゾールヌクレオシド誘導体（以下、本発明化合物Ｉと
称することもある。）に関するものである。 [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a phenyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group. That is, the present invention relates to an imidazole nucleoside derivative represented by the above formula [I] (hereinafter sometimes referred to as the present invention compound I).
また、本発明は、下記式〔II〕で表わされるイミダゾ
ールヌクレオシド誘導体（以下、本発明化合物IIと略称
する。）に関するものである。The present invention also relates to an imidazole nucleoside derivative represented by the following formula [II] (hereinafter abbreviated as the compound II of the present invention).
〔式中、Ｘはハロゲン原子、R2は前記と同意義。〕 本発明化合物IIは本発明化合物Ｉを調製する際の原料
化合物として特に有用なものである。 [In the formula, X is a halogen atom, and R 2 has the same meaning as described above. The compound II of the present invention is particularly useful as a starting compound for preparing the compound I of the present invention.
また、本発明は、上記本発明化合物IIと式〔III〕 HC≡CR1′ 〔III〕 〔式中、R1′はシリル基、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基またはフェニル基を示す。〕で表わされ
るアセチレン誘導体を反応させ、R1′がシリル基の場合
にはシリル基を除去し、さらに必要によりR2で表わされ
る水酸基の保護基を除去する本発明化合物Ｉの製造法に
関するものである。In the present invention, the compound II of the present invention and the formula [III] HC≡CR 1 ′ [III] [in the formula, R 1 ′ represents a silyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a phenyl group. ] A method for producing a compound I of the present invention, which comprises reacting an acetylene derivative represented by the formula (1) to remove the silyl group when R 1 ′ is a silyl group and, if necessary, a hydroxyl-protecting group represented by R 2 Is.
さらに、本発明は、本発明化合物Ｉを有効成分として
含有する抗腫瘍剤に関するものである。Further, the present invention relates to an antitumor agent containing the compound I of the present invention as an active ingredient.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明化合物Ｉは前記式〔Ｉ〕で表わされるものであ
る。式〔Ｉ〕中、R1で表わされる低級アルキル基として
は、炭素数10個以下の任意の炭素数を有する直鎖または
枝分れを有するアルキル基、さらに後述の抗腫瘍活性か
ら考慮すれば、好ましくはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルなどの炭素数１〜３個の直鎖または枝分れ
を有するアルキル基を例示することができる。また、R1
で表わされるヒドロキシ低級アルキル基としては、炭素
数10個以下の任意の炭素数を有する直鎖または枝分れを
有するアルキル基の任意の個所に水酸基が置換されたヒ
ドロキシ低級アルキル基、さらに上述のアルキル基と同
様に好ましくはヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチ
ル、β−ヒドロキシエチル、α，β−ジヒドロキシエチ
ル、α−ヒドロキシプロピル、β−ヒドロキシプロピ
ル、γ−ヒドロキシプロピル、α，β−ジヒドロキシプ
ロピル、α，γ−ジヒドロキシプロピル、β，γ−ジヒ
ドロキシプロピル、α−ヒドロキシメチルエチル、β−
ヒドロキシメチルエチル、α，β−ジヒドロキシメチル
エチルなどの炭素数１〜３個のアルキル基の任意の個所
に水酸基が置換されたヒドロキシ低級アルキル基を例示
することができる。また、R2の水酸基の保護基として
は、ヌクレオシドの水酸基の保護基として常用されてい
るものであればよく、たとえば、アセチル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メト
キシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−
２−メチル−２−ブテノイル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイ
ル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、ｐ−フェ
ニルベンゾイル、2,4,6−トリメチルベンゾイル、ｐ−
トリオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロロベンゾイル、
ｐ−ニトロベンゾイル、α−ナフトイルなどのアシル
基、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシ
メチルなどのアルキルオキシメチル基、１−エトキシエ
チル、１−メチル−１−メトキシエチルなどの置換エチ
ル基、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、
ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロ
ベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフェニルメチル、ト
リフエニルメチル、αもしくはβ−ナフチルメチル、α
−ナフチルジフェニルメチルなどのアルアルキル基、テ
トラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イルなどのピラニル基、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、テトライソプロピルジシ
ロキシルなどのシリル基、エチリデン、プロピルデン、
イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロヘキシリデ
ン、シクロペンチリデン、メトキシメチリデン、エトキ
シメチリデン、ジメトキシメチリデンなどのアセタール
またはケタール型保護基、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアルキル
オキシカルボニル基などを例示することができる。The compound I of the present invention is represented by the above formula [I]. In the formula [I], the lower alkyl group represented by R 1 is a linear or branched alkyl group having an arbitrary carbon number of 10 or less, and further considering the antitumor activity described below. , Preferably methyl, ethyl, propyl,
Examples thereof include alkyl groups having a straight or branched chain having 1 to 3 carbon atoms such as isopropyl. Also, R 1
As the hydroxy lower alkyl group represented by, a hydroxy lower alkyl group in which a hydroxyl group is substituted at any position of a linear or branched alkyl group having an arbitrary carbon number of 10 or less, and the above-mentioned Like the alkyl group, preferably hydroxymethyl, α-hydroxyethyl, β-hydroxyethyl, α, β-dihydroxyethyl, α-hydroxypropyl, β-hydroxypropyl, γ-hydroxypropyl, α, β-dihydroxypropyl, α , Γ-dihydroxypropyl, β, γ-dihydroxypropyl, α-hydroxymethylethyl, β-
A hydroxy lower alkyl group in which a hydroxyl group is substituted at an arbitrary position of an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as hydroxymethylethyl and α, β-dihydroxymethylethyl can be exemplified. Further, the protective group for the hydroxyl group of R 2 may be any group commonly used as a protective group for the hydroxyl group of nucleosides, and examples thereof include acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, propionyl and n-. Butyryl, (E)-
2-methyl-2-butenoyl, isobutyryl, pentanoyl, benzoyl, o- (dibromomethyl) benzoyl, o- (methoxycarbonyl) benzoyl, p-phenylbenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, p-
Trioil, p-anisoyl, p-chlorobenzoyl,
Acyl group such as p-nitrobenzoyl and α-naphthoyl, alkyloxymethyl group such as methoxymethyl, ethoxymethyl and n-propoxymethyl, substituted ethyl group such as 1-ethoxyethyl and 1-methyl-1-methoxyethyl, benzyl , Phenethyl, 3-phenylpropyl,
p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, p-cyanobenzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α or β-naphthylmethyl, α
-Aralkyl groups such as naphthyldiphenylmethyl, tetrahydropyran-2-yl, pyranyl groups such as 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl,
silyl groups such as t-butyldimethylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triisopropylsilyl, tetraisopropyldisiloxyl, ethylidene, propylden,
Acetal- or ketal-type protecting groups such as isopropylidene, benzylidene, cyclohexylidene, cyclopentylidene, methoxymethylidene, ethoxymethylidene, dimethoxymethylidene, and alkyloxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl. Can be illustrated.
このような本発明化合物Ｉの具体例を挙げれば、５−
（フェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−エチニ
ル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カ
ルボニトリル、５−（１−プロピン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニト
リル、５−（１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−
（１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−ヘ
キシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミ
ダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−ヘプチン−
１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボニトリル、５−（１−オクチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（１−ノニン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニト
リル、５−（１−デシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−
（１−ウンデシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−
ドデシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボニトリル、５−（３−メチル−
１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボニトリル、５−（3,3−ジメ
チル−１−プロピン−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（３−メ
チル−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（４
−メチル−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−
（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−１−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリ
ル、５−（３−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
ニトリル、５−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（3,4−ジヒドロキシ−１−ブチ
ン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボニトリル、５−（３−ヒドロキシ−１
−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボニトリル、５−（４−ヒドロ
キシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（５
−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−（3,4−ジヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）
−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボニトリル、５−（4,5−ジヒドロキシ−１−ペンチン
−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボニトリル、５−（４−ヒドロキシ−３−
メチル−１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（６
−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−（４−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニ
トリル、５−（３−メチル−５−ヒドロキシ−１−ペン
チン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダ
ゾール−４−カルボニトリルなどの化合物およびそれら
化合物の糖部水酸基が前記の保護基にて保護された化合
物を例示することができる。Specific examples of the compound I of the present invention include 5-
(Phenylethyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile, 5-ethynyl-1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile, 5- (1- Propyn-1-yl) -1-
β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (1-butyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5-
(1-Pentyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile, 5- (1-hexyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazole-4 -Carbonitrile, 5- (1-heptin-
1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (1-octin-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-
Carbonitrile, 5- (1-nonin-1-yl) -1-
β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (1-decyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5-
(1-Undecyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (1-
Dodecin-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (3-methyl-
1-butyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (3,3-dimethyl-1-propynyl) -1-β-D-ribofuranosyl Imidazole-4-carbonitrile, 5- (3-methyl-1-pentyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (4
-Methyl-1-pentyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5-
(3-Hydroxy-1-propyn-1-yl) -1-β
-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (3-hydroxy-1-butyn-1-yl)-
1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile, 5- (4-hydroxy-1-butyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-
Carbonitrile, 5- (3,4-dihydroxy-1-butyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (3-hydroxy-1)
-Pentyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile, 5- (4-hydroxy-1-pentyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazole -4-carbonitrile, 5- (5
-Hydroxy-1-pentyn-1-yl) -1-β-D
-Ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile,
5- (3,4-dihydroxy-1-pentyn-1-yl)
-1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (4,5-dihydroxy-1-pentyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile , 5- (4-hydroxy-3-
Methyl-1-butyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonitrile, 5- (6
-Hydroxy-1-hexyn-1-yl) -1-β-D
-Ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile,
5- (4-hydroxy-1-hexyn-1-yl) -1
-Β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile, 5- (3-methyl-5-hydroxy-1-pentyn-1-yl) -1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile And the compounds in which the sugar moiety hydroxyl groups of these compounds are protected by the above protecting groups.
本発明化合物IIは前記式〔II〕で表わされるものであ
り、Ｘのハロゲン原子としては、ヨウ素、臭素、フッ
素、塩素を例示することができ、特にヨウ素および臭素
が好ましい。また、R2の水酸基の保護基としては本発明
化合物Ｉと同様のものを例示使用することができる。The compound II of the present invention is represented by the above formula [II], and examples of the halogen atom of X include iodine, bromine, fluorine and chlorine, and iodine and bromine are particularly preferable. As the protective group for the hydroxyl group of R 2, the same compounds as those of the compound I of the present invention can be exemplified.
このような本発明化合物IIとしては、５−ハロ−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニト
リル（たとえば、５−ヨード−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−ブロモ−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
ニトリルなど）およびこれら化合物の糖部水酸基が前記
保護基で保護された化合物を例示することができる。Examples of the compound II of the present invention include 5-halo-1-
β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile (for example, 5-iodo-1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile, 5-bromo-
1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile) and compounds in which the sugar group hydroxyl groups of these compounds are protected by the above protecting groups.
本発明化合物Ｉは前述したように、本発明化合物IIを
原料化合物として調製することができる。As described above, the compound I of the present invention can be prepared using the compound II of the present invention as a starting compound.
原料化合物として使用する本発明化合物IIは、たとえ
ば、５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボニトリル（化合物（Ａ））の糖部水酸
基に保護基を導入し、次に塩基部５位をハロゲン化し
て、さらに所望によりR2′の水酸基の保護基を除去する
方法により調製することができる。The compound II of the present invention used as a raw material compound is obtained by, for example, introducing a protective group into the sugar group hydroxyl group of 5-amino-1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile (compound (A)). It can be prepared by a method in which the 5-position of the base moiety is halogenated, and if desired, the hydroxyl-protecting group of R 2 ′ is removed.
〔式中、R2′は水酸基の保護基、R2およびＸは前記と同
意義。〕 化合物（Ａ）への保護基の導入は、使用する保護基で
常用されている方法に従って行なえばよく、たとえば、
保護基としてアシル基を導入する場合には、化合物
（Ａ）１モルに対して３〜15倍モルのアシル化剤（R2′
に対応する酸の酸無水物または酸塩化物）を用いて反応
溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジエチルアニリ
ン、トリブチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基性
溶媒または該塩基性溶媒とアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、ク
ロロホルム、二塩化メタン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルアミノピリジンなどとの混合溶媒）
中、反応温度０〜50℃で１〜30時間反応させることによ
り実施することができる。 [In the formula, R 2 ′ is a hydroxyl-protecting group, and R 2 and X are as defined above. The protective group may be introduced into the compound (A) according to a method commonly used for the protective group used, and for example,
When an acyl group is introduced as a protecting group, the amount of the acylating agent (R 2 '
A basic solvent such as pyridine, picoline, diethylaniline, tributylamine, triethylamine or the like, or an alkaline solvent such as pyridine, picoline, diethylaniline, tributylamine, or triethylamine. , Mixed with formamide, chloroform, methane dichloride, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylaminopyridine, etc.)
The reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 to 50 ° C for 1 to 30 hours.
このようにして調製した化合物（Ｂ）をハロゲン化反
応に付し、さらに所望により糖部水酸基の保護基を除去
して本発明化合物IIを得る。The compound (B) thus prepared is subjected to a halogenation reaction and, if desired, the protective group for the sugar group hydroxyl group is removed to obtain the compound II of the present invention.
化合物（Ｂ）のハロゲン化反応は、ジアゾニウム化合
物を経由するハロゲン化反応であり、たとえばNairとRi
chardsonの方法（J.Org.Chem.,45,3969〜3974（1980）
参照）に準じて実施することができる。The halogenation reaction of the compound (B) is a halogenation reaction via a diazonium compound, such as Nair and Ri.
Chardson's method (J.Org.Chem., 45 , 3969-3974 (1980)
Refer to the above).
具体的には、ハロゲン化剤としては、臭素化のために
はトリブロモメタン、ヨウ素化のためにはジヨードメタ
ンを使用することでき、これらのハロゲン化剤は反応溶
媒としても作用する。そしてハロゲン化反応は、化合物
Ｂと化合物B1モルに対して２〜30倍モルの亜硝酸アルキ
ル（たとえば亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチルなど）を
ハロゲン化剤に溶解させ、50℃〜溶媒還流温度で10分〜
30時間反応させることにより実施することができる。Specifically, as the halogenating agent, tribromomethane for bromination and diiodomethane for iodination can be used, and these halogenating agents also act as a reaction solvent. Then, the halogenation reaction is carried out by dissolving 2 to 30 times moles of alkyl nitrite (for example, isoamyl nitrite, butyl nitrite, etc.) in the halogenating agent with respect to compound B and 1 mole of compound B at 50 ° C. to solvent reflux temperature. 10 minutes~
It can be carried out by reacting for 30 hours.
ハロゲン化反応後、さらに所望により糖部水酸基の保
護基を除去し、本発明化合物IIを得る。After the halogenation reaction, the protecting group for the sugar group hydroxyl group is further removed, if desired, to give the compound II of the present invention.
糖部水酸基の除去は使用した保護基で通常用いられて
いる方法に準じて行えばよく、たとえば保護位としてア
シル基を使用した場合には、メタノール／アンモニウ
ム、濃アンモニウムなどを用いるアルカリ性加水分解反
応により除去することができる。Removal of the sugar group hydroxyl group may be carried out according to the method usually used for the protecting group used. For example, when an acyl group is used as the protecting position, an alkaline hydrolysis reaction using methanol / ammonium, concentrated ammonium, etc. Can be removed by.
かくして得られた本発明化合物IIはヌクレオシドの通
常の単離精製手段（吸着またはイオン交換などの各種ク
ロマトグラフィー法、再結晶法など）を適宜組合せるこ
とにより単離精製することができる。The compound II of the present invention thus obtained can be isolated and purified by appropriately combining the usual means for isolation and purification of nucleosides (various chromatographic methods such as adsorption or ion exchange, recrystallization method, etc.).
本発明化合物Ｉは、上述のようにして得られた本発明
化合物IIと式〔III〕 HC≡CR1′ 〔III〕 〔式中、R1′はシリル基、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、フェニル基を示す。〕で表わされるア
セチレン誘導体を反応させ、R1′がシリル基の場合には
シリル基を除去し、さらに必要によりR2で表わされる水
酸基の保護基を除去する方法（以下、本発明方法と称す
ることもある。）により調製することができる。The compound I of the present invention includes the compound II of the present invention obtained as described above and a compound of the formula [III] HC≡CR 1 ′ [III] [wherein R 1 ′ is a silyl group, a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group. , A phenyl group is shown. A method of reacting an acetylene derivative represented by the formula ( 1) to remove the silyl group when R 1 ′ is a silyl group, and optionally a protective group for the hydroxyl group represented by R 2 (hereinafter referred to as the method of the present invention) In some cases.).
本発明方法に使用するアセチレン誘導体は、上記式
〔III〕で表わされるものであり、式中、R1′のシリル
基としては、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリプロピルシリ
ルなどの通常の有機化合物合成に使用されているシリル
基を例示することができる。またR1′の低級アルキル基
およびヒドロキシ低級アルキル基としては、本発明化合
物ＩのR1のものと同様のものを例示することができる。
本発明方法に使用するアセチレン誘導体の選択は、本発
明化合物ＩのR1が水素原子以外の場合には調製目的とす
る本発明化合物ＩのR1の種類に応じて対応するR1′を有
するものを選択すればよく、本発明化合物ＩのR1が水素
原子である場合にはR1′がシリル基であるものを選択す
ればよい。The acetylene derivative used in the method of the present invention is represented by the above formula [III], and in the formula, the silyl group of R 1 ′ is trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, tripropyl. Illustrative are silyl groups used in the synthesis of ordinary organic compounds such as silyl. As the lower alkyl group and a hydroxy lower alkyl group R 1 ', it may be exemplified the same as those of R 1 of the present invention compounds I.
Selection acetylene derivative used in the method of the invention, when R 1 of the present invention compounds I is other than hydrogen atom has R 1 'corresponding in accordance with the type of R 1 in the present invention compounds I to prepare objective What is necessary is just to select one, and when R 1 of the compound I of the present invention is a hydrogen atom, one where R 1 ′ is a silyl group may be selected.
反応溶媒としては、たとえば、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、トリオクチルアミン、N,N,N′,N′−
テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン、ジチルアニ
リン、ジエチルアニリン、ピリジンなどの塩基性溶媒単
独または該塩基性溶媒とアセトニトリル、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
との混合溶媒を用いることがきる。Examples of the reaction solvent include triethylamine, tributylamine, trioctylamine, N, N, N ', N'-
Basic solvent alone such as tetramethyl-1,8-naphthalenediamine, ditylaniline, diethylaniline, pyridine, etc. or the basic solvent and acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane It is possible to use a mixed solvent such as.
本発明化合物IIとアセチレン誘導体との反応は、パラ
ジウム触媒存在下で行うことにより効率よく進行し、該
パラジウム触媒としては、ビス（アセトニトリル）パラ
ジウムジクロライド、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムクロライド、ビス（ベンゾニトリル）パラジ
ウムジクロライド、テトラ（トリフェニルホフィン）パ
ラジウムなどを使用することができる。The reaction between the compound II of the present invention and the acetylene derivative proceeds efficiently by being carried out in the presence of a palladium catalyst, and examples of the palladium catalyst include bis (acetonitrile) palladium dichloride and bis (triphenylphosphine).
Palladium chloride, bis (benzonitrile) palladium dichloride, tetra (triphenylphosphine) palladium and the like can be used.
反応条件は、上記反応溶媒中、触媒量のパラジウム触
媒の存在下、本発明化合物II 1モルに対してアセチレン
誘導体１〜３倍モル、好ましくは１〜２倍モル用いて、
反応温度50〜150℃、好ましくは90〜110℃で１〜30時間
反応させることにより実施することができる。The reaction conditions are 1 to 3 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the acetylene derivative relative to 1 mol of the present compound II in the presence of a catalytic amount of a palladium catalyst in the reaction solvent,
The reaction can be carried out at a reaction temperature of 50 to 150 ° C, preferably 90 to 110 ° C for 1 to 30 hours.
かくして得られた本発明化合物Ｉは、R1′がシリル基
の場合にはシリル基を除去し、さらに必要によりR2で表
わされる水酸基の保護基を除去する。シリル基および保
護基の除去は、常法に従って行えばよく、たとえばシリ
ル基の除去は、塩酸−テトラヒドロフラン−水を用いる
酸性加水分解、メタノール／アンモニアを用いるアルカ
リ性加水分解、フッ化アンモニウム処理等により除去す
ることができる。また、R2で表わされる水酸基の保護基
としてアシル基を使用した場合には、メタノール／アン
モニア、濃アンモニアなどのアルカリ性加水分解により
除去することができる。In the compound I of the present invention thus obtained, when R 1 ′ is a silyl group, the silyl group is removed, and if necessary, the hydroxyl-protecting group represented by R 2 is removed. The removal of the silyl group and the protecting group may be carried out by an ordinary method. For example, the removal of the silyl group is carried out by acidic hydrolysis using hydrochloric acid-tetrahydrofuran-water, alkaline hydrolysis using methanol / ammonia, treatment with ammonium fluoride and the like. can do. When an acyl group is used as a protective group for the hydroxyl group represented by R 2 , it can be removed by alkaline hydrolysis with methanol / ammonia, concentrated ammonia or the like.
かくして得られた本発明化合物Ｉの単離精製は、ヌク
レオシドの通常の単離精製手段（たとえば、吸着または
イオン交換などの各種クロマトグラフィー法、再結晶法
など）を用いて単離精製することができる。The compound I of the present invention thus obtained can be isolated and purified by the usual means for isolation and purification of nucleosides (for example, various chromatographic methods such as adsorption or ion exchange, and recrystallization method). it can.
本発明化合物Ｉは、抗腫瘍活性を有し、これらを有効
成分として含有してなる本発明薬剤は腫瘍治療の場で用
いられる。The compound I of the present invention has antitumor activity, and the drug of the present invention containing these as an active ingredient is used in the field of tumor treatment.
本発明薬剤の有効成分である本発明化合物Ｉの投与量
は、患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異な
り、最終的には医師の判断により決定されるべきもので
あるが、通常成人１日当り0.1〜10gであり、これを１回
または分割して投与することができる。投与方法は投与
ルートに適した任意の方法を取ることができる。The dose of the compound I of the present invention, which is an active ingredient of the drug of the present invention, varies depending on the severity of the patient, the tolerance of the drug, etc., and should be finally determined by the judgment of a doctor. The daily dose for an adult is 0.1 to 10 g, which can be administered once or in divided doses. The administration method can be any method suitable for the administration route.
本発明薬剤は任意慣用の製剤方法により投与用に調製
することができる。したがって、本発明薬剤は人体医薬
として好適な式〔Ｉ〕で表わされるイミダゾールヌクレ
オシド誘導体を含有する製剤組成物を包含するものであ
る。The agent of the present invention can be prepared for administration by any conventional formulation method. Therefore, the drug of the present invention includes a pharmaceutical composition containing the imidazole nucleoside derivative represented by the formula [I], which is suitable for human medicine.
このような組成物は任意所要の製薬用担体または補助
剤により慣用の方法で投与に供される。Such compositions are provided in conventional manner for administration with any required pharmaceutical carrier or adjuvant.
たとえば経口投与用の組成物製剤である場合には、消
化管からの吸収に好適な形態で提供され、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、糖衣錠、顆粒剤など固型剤、シロップ剤、
懸濁剤、エリキシル剤などの液剤として調製すればよ
い。固型剤の場合、シロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン
などの結合剤、乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カ
ルシウム、ソルビット、グリシンなどの賦形剤、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカなどの潤滑剤、馬鈴薯でんぷんなどの崩壊
剤、湿潤剤、安定化剤、矯味剤などの補助剤を製剤学的
配慮により選択使用して製剤化することができる。液剤
の場合は、補助剤として必要に応じてソルビットシロッ
プ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラ
チン、ヒドロドキシエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化
食用脂などの懸濁化剤、乳化剤、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン
酸などの防腐剤を用いることができる。For example, in the case of a composition preparation for oral administration, it is provided in a form suitable for absorption from the digestive tract, and a tablet, capsule, powder, sugar-coated tablet, solid preparation such as granule, syrup,
It may be prepared as a liquid preparation such as a suspension and an elixir. In the case of solid formulations, binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, excipients such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbit, glycine, magnesium stearate, talc, polyethylene. A lubricant such as glycol or silica, a disintegrating agent such as potato starch, a wetting agent, a stabilizer, and an auxiliary agent such as a flavoring agent can be selectively used for formulation according to pharmaceutical considerations. In the case of liquid preparations, sorbit syrup, methyl cellulose, glucose / sugar syrup, gelatin, hydrodoxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, suspending agents such as hydrogenated edible fats, emulsifiers, etc. Preservatives such as methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate and sorbic acid can be used.
また、注射投与用の組成物製剤を調製する場合は、本
発明の有効成分である本発明化合物に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶性化剤などを添加
し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。When preparing a composition formulation for injection administration, a pH adjusting agent, a buffering agent, a stabilizing agent, a preservative, a solubilizing agent, etc. are added to the compound of the present invention, which is an active ingredient of the present invention, if necessary. It is prepared as a subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection by a conventional method.
以下、抗腫瘍活性の試験方法および該方法を用いた本
発明化合物Ｉの抗腫瘍活性測定結果について説明する。Hereinafter, the test method for antitumor activity and the results of measuring the antitumor activity of the compound I of the present invention using the method will be described.
試験方法 マウス白血病細胞L1210をRPMI1640培地（10％牛胎児
血清添加）で培養し、対数増殖基に1.6×105個/mlにな
るように前記培地で希釈する。Test method Mouse leukemia cells L1210 are cultured in RPMI1640 medium (containing 10% fetal bovine serum), and diluted with the medium to a logarithmic growth group of 1.6 × 10 5 cells / ml.
上記培養希釈液0.9mlを含む試験管に培地またはりん
酸緩衝液生理食塩水（PBS）で段階希釈した被験溶液0.1
mlを加え、２％炭酸ガスインキュベーター中で37℃、48
時間培養する。Test solution 0.1 serially diluted with culture medium or phosphate buffered saline (PBS) into a test tube containing 0.9 ml of the above culture diluent.
ml, and add 2% CO2 incubator at 37 ℃ for 48 hours.
Incubate for hours.
培養終了後、各チューブの細胞数をセルカウンターに
より計測し、下記計算式より増殖率（％）を求める。After culturing, the number of cells in each tube is counted with a cell counter, and the proliferation rate (%) is calculated from the following formula.
Tx:被験化合物含有試験管の培養終了時の細胞数（個/m
l） Cx:被験化合物非含有試験管の培養終了時の細胞数（個/
ml） Co:被験化合物非含有試験管の培養開始時の細胞数（個/
ml） 増殖率と被験化合物濃度とのグラフより増殖率50％に
対応する被験化合物濃度を求め、50％細胞増殖抑制濃度
（IC50）とする。 Tx: Number of cells at the end of culture in test compound-containing test tubes (cells / m
l) Cx: Number of cells at the end of culture in test compound-free test tubes (cells /
ml) Co: Number of cells at the start of culture of test compound-free test tubes (cells /
ml) Obtain the concentration of the test compound corresponding to the growth rate of 50% from the graph of the growth rate and the concentration of the test compound, and use it as the 50% cell growth inhibitory concentration (IC 50 ).
〔実施例〕 以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。 [Examples] Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples.
実施例 １ ５−ヨード−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボニトリ
ル〔式〔II〕、Ｘ＝ヨウ素、R2＝アセチル〕の合成 ５−アミノ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボニト
リル10.88g（29.7mmol）を100℃の油浴中ジヨードメタ
ン150mlに溶解させ、さらに亜硝酸イソアミル15mlを加
え30分間反応させた。反応後、反応液をシリカゲルカラ
ム（3.6×36cm）に展開し、１〜４％エタノール−クロ
ロホルムで溶出して目的化合物含有画分を得、これをエ
タノールより再結晶化して目的物9.86g（収率69.6％）
を得た。Example 1 5-Iodo-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-β-
Synthesis of D-ribofuranosyl) imidazole-4-carbonitrile [formula [II], X = iodine, R 2 = acetyl] 5-amino-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-β
10.88 g (29.7 mmol) of -D-ribofuranosyl) imidazole-4-carbonitrile was dissolved in 150 ml of diiodomethane in an oil bath at 100 ° C, and further 15 ml of isoamyl nitrite was added and reacted for 30 minutes. After the reaction, the reaction solution was developed on a silica gel column (3.6 x 36 cm) and eluted with 1 to 4% ethanol-chloroform to obtain a fraction containing the target compound, which was recrystallized from ethanol to obtain 9.86 g of the target compound (yield: Rate 69.6%)
I got
紫外線吸収スペクトル（UV）235nm（中性） 元素分析C15H16N3O7Iとして 計算値 C37.74％、H3.35％、N8.81％ 実測値 C37.76％、H3.15％、N8.74％ 融点（mp） 139〜141℃ 実施例 ２〜５ （１）５−アルキニル−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カ
ルボニトリルの合成 実施例１で得た５−ヨード−１−（2,3,5−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−
４−カルボニトリル477mgとビス（ベンゾニトリル）パ
ラジウムジクロリド18mg（5mol％）を封管に入れ、アル
ゴンガスを通気し、アセトニトリル溶解させた。これに
トリエチルアミン0.16ml（1.2mmol）とアセチレン誘導
体（フェニルエチン、トリメチルシリルエチン、３−ヒ
ドロキシ−１−プロピン、１−ヘキシン）1.2mmol加
え、100℃の油浴中で反応させた。反応後、反応液をセ
ライトで濾過し、エタノール洗浄後、シリカゲルカラム
て精製した。得られた化合物の同定データーを第１表に
示す。Ultraviolet absorption spectrum (UV) 235 nm (neutral) Elemental analysis Calculated as C 15 H 16 N 3 O 7 I C37.74%, H3.35%, N8.81% Actual measurement C37.76%, H3.15% , N8.74% Melting point (mp) 139-141 ° C Examples 2-5 (1) 5-alkynyl-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl) imidazole-4- Synthesis of carbonitrile 5-iodo-1- (2,3,5-tri-O obtained in Example 1
-Acetyl-β-D-ribofuranosyl) imidazole-
477 mg of 4-carbonitrile and 18 mg (5 mol%) of bis (benzonitrile) palladium dichloride were placed in a sealed tube, and argon gas was ventilated to dissolve acetonitrile. To this, 0.16 ml (1.2 mmol) of triethylamine and 1.2 mmol of acetylene derivative (phenylethyne, trimethylsilylethyne, 3-hydroxy-1-propyne, 1-hexyne) were added and reacted in an oil bath at 100 ° C. After the reaction, the reaction solution was filtered through Celite, washed with ethanol, and then purified with a silica gel column. The identification data of the obtained compound are shown in Table 1.
（２）５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボニトリルの合成 上記（１）で得た化合物をアンモニウム／メタノール
の混合溶媒に溶解させ、室温にて４〜12時間反応させ
た。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムにて精製し、目的化合物を得た。得られた化合物
の同定データーを第２表に示す。 (2) Synthesis of 5-alkynyl-1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonitrile The compound obtained in (1) above is dissolved in a mixed solvent of ammonium / methanol, and then at room temperature for 4 to 12 hours. It was made to react. After the reaction, the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by a silica gel column to obtain the target compound. Table 2 shows the identification data of the obtained compounds.
実施例 ６ 錠剤 ５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノ シルイミダゾール−４−カルボニトリル 10g コーンスターチ 65g カルボキシセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3gステアリン酸カルシウム 2g 全 量 100g 常法により１錠100mgの錠剤を調製する。錠剤１錠
中、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダ
ゾール−４−カルボキサミドを10mgを含有する。 Example 6 Tablet 5-ethynyl-1-β-D-ribofuranocylimidazol-4-carbonitrile 10 g Corn starch 65 g Carboxycellulose 20 g Polyvinylpyrrolidone 3 g Calcium stearate 2 g Total amount 100 g A tablet of 100 mg is prepared by a conventional method. Each tablet contains 10 mg of 5-ethynyl-1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carboxamide.
実施例 ７ 散剤、カプセル剤 ５−（３−ヒドロキシ−１−ピロピン− １−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシ ルイミダゾール−４−カルボニトリル 20g結晶セルロース 80g 全 量 100g 両粉末を混合して散剤とする。また散剤100mgを５号
のハードカプセルに充填してカプセル剤とする。Example 7 Powder, capsule 5- (3-Hydroxy-1-pyropin-1-yl) -1-β-D-ribofuranosyl imidazole-4-carbonitrile 20 g Crystalline cellulose 80 g Total amount 100 g Both powders were mixed. Use as a powder. In addition, 100 mg of powder is filled in a No. 5 hard capsule to prepare a capsule.
Claims (3)
級アルキル基またはフェニル基、R2は水素原子または水
酸基の保護基を示す。〕で表わされるイミダゾールヌク
レオシド誘導体。1. A formula [I] [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a phenyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group. ] The imidazole nucleoside derivative represented by these.
級アルキル基またはフェニル基、R2は水素原子または水
酸基の保護基を示す。〕で表わされるイミダゾールヌク
レオシド誘導体の製造法であって、式〔II〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R2は水素原子または水酸基
の保護基を示す。〕で表わされる原料化合物と式〔II
I〕 HC≡CR1′ 〔III〕 〔式中、R1′はシリル基、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基またはフェニル基を示す。〕で表わされ
るアセチレン誘導体を反応させ、R1′がシリル基の場合
にはシリル基を除去し、さらに必要によりR2で表わされ
る水酸基の保護基を除去して上記式〔Ｉ〕で表わされる
イミダゾールヌクレオシド誘導体を得ることを特徴とす
るイミダゾールヌクレオシド誘導体の製造法。2. A formula [I] [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a phenyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group. ] A method for producing an imidazole nucleoside derivative represented by the formula [II] [In the formula, X represents a halogen atom, and R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. ] And a raw material compound represented by the formula [II
I] HC≡CR 1 ′ [III] [In the formula, R 1 ′ represents a silyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a phenyl group. ] The acetylene derivative represented by the formula [I] is reacted to remove the silyl group when R 1 ′ is a silyl group and, if necessary, the protective group for the hydroxyl group represented by R 2 and is represented by the above formula [I]. A method for producing an imidazole nucleoside derivative, which comprises obtaining an imidazole nucleoside derivative.
級アルキル基またはフェニル基、R2は水素原子または水
酸基の保護基を示す。〕で表わされるイミダゾールヌク
レオシド誘導体を有効成分として含有する抗腫瘍剤。3. A formula [I] [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a phenyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group. ] The antitumor agent containing the imidazole nucleoside derivative represented by these as an active ingredient.
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| US07/702,210 US5126361A (en) | 1988-02-29 | 1991-05-15 | Imidazole derivatives and use thereof |
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