JP2560014B2 - Method for producing steroid compound - Google Patents
Method for producing steroid compoundInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、植物生長調節剤であるブラシノライド類縁
体合成の中間体として、有用なステロイド化合物の製造
法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a process for producing a steroid compound useful as an intermediate for the synthesis of brassinolide analogs which are plant growth regulators.
式（１）で示される化合物を出発原料にして、ブラシ
ノライド類縁体の中間体である式（２）で示される化合
物を製造する方法としては、下記の４つの方法が主に知
られている。The following four methods are mainly known as a method for producing a compound represented by the formula (2), which is an intermediate of brassinolide analogues, by using the compound represented by the formula (1) as a starting material. There is.
註．式は、いずれもステロイド核のＡ環、Ｂ環のみで示
してある。 Note. The formulas are shown only in the A ring and B ring of the steroid nucleus.
従来、式（１）で示される化合物（シクロケトン体）
から式（２）で示される化合物（ジエノン体）の製造法
としては上記の４つの方法が知られているが、これらの
いずれの方法においても欠点あるいは問題点があり、工
業的に製造する方法としては満足とはいえない。Conventionally, a compound represented by the formula (1) (cycloketone body)
From the above, the above-mentioned four methods are known as methods for producing the compound (dienone form) represented by the formula (2). However, any of these methods has drawbacks or problems, and thus industrially produced methods. As a result, I am not satisfied.
つまり １）の方法においては、 １工程ではあるが、アルゴン、窒素などの雰囲気中で
行ない、収率も約66％と低い。In other words, in the method 1), although it is a single step, it is carried out in an atmosphere of argon, nitrogen, etc., and the yield is low at about 66%.
２）の方法においては、 ４工程も要し、収率も約79％である。The method 2) also requires 4 steps and the yield is about 79%.
３）の方法においては、 ２工程を要し、収率が約57％と低い。The method 3) requires two steps and the yield is low at about 57%.
４）の方法においては、 １工程ではあるが、無機ハロゲンという第２の触媒を
要し、また収率も70〜80％である。In the method 4), although it is a single step, a second catalyst called an inorganic halogen is required, and the yield is 70 to 80%.
従って本発明者は、上記のシクロケトン体（式
（１））をジエノン体（式（２））い変換する方法につ
き、さらに収率の向上、操作の簡素化すべく、鋭意検討
を行なった。Therefore, the present inventor has diligently studied a method for converting the cycloketone body (formula (1)) into a dienone body (formula (2)) in order to further improve the yield and simplify the operation.
本発明者は、式 （式中R1は前記と同じものを意味する。） で示される化合物を出発原料に用い、スルホン酸とアミ
ンとの塩又は、同一分子内にスルホン酸基及びアミノ基
を両有している化合物を触媒とし、異性化反応条件を検
討した結果、目的とする式 （式中R1は前記と同じものを意味する。） で示される化合物を収率よく製造できる方法を見出し
た。The inventor (Wherein R 1 has the same meaning as described above) is used as a starting material, and has a salt of sulfonic acid and amine, or has both a sulfonic acid group and an amino group in the same molecule. As a result of examining the isomerization reaction conditions using the compound as a catalyst, the target formula (In the formula, R 1 has the same meaning as described above.) A method for producing a compound represented by
以下、本発明を詳細合説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
式（１）の化合物を有機あるいは無機スルホン酸とア
ミンとの塩又は、同一分子内にスルホン酸基及びアミノ
基を両有している化合物の存在下、有機溶媒中加熱する
ことで、目的とする式（２）で示される化合物を得るこ
とができる。By heating the compound of formula (1) in an organic solvent in the presence of a salt of an organic or inorganic sulfonic acid and an amine or a compound having both a sulfonic acid group and an amino group in the same molecule, A compound represented by the formula (2):
この反応において、有機あるいは無機スルホン酸とし
ては、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロスル
ホン酸、10−カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｍ−キシレン−４−スルホン酸、ナフタリン−β−
スルホン酸などがあげられ、アミンとしては、エチルア
ミン、ジエチルアミン、モリホリン、ピペリジン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、ベンジルトリエチ
ルアミン、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ｔ−ブ
チルアミン、ジフェニルアミン、アニリン、ｎ−プロピ
ルアミン、などがあげられる。また、分子内にスルホン
酸基及びアミノ基を両有している化合物は、たとえば、
スルファミン酸、スルフェニル酸、フェニルスルファニ
ル酸、タウリン、ナフチオン酸、サイクラミン酸、など
がある。In this reaction, as the organic or inorganic sulfonic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorosulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, m-xylene-4-sulfonic acid, naphthalene-β-
Examples thereof include sulfonic acid, and examples of amines include ethylamine, diethylamine, morpholine, piperidine, triethylamine, pyridine, picoline, benzyltriethylamine, ammonia, cyclohexylamine, t-butylamine, diphenylamine, aniline, n-propylamine. . Further, a compound having both a sulfonic acid group and an amino group in the molecule is, for example,
Examples include sulfamic acid, sulfenylic acid, phenylsulfanilic acid, taurine, naphthoic acid, and cyclamic acid.
ところで、スルホン酸とアミンとの塩は、上記のいず
れのスルホン酸とアミンとの組み合わせでも良く、特に
好ましい組み合わせとしては、ピリジン−硫酸塩、ピリ
ジン−ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリエチルアミン−
硫酸塩、トリエチルアミン−ｐ−トルエンスルホン酸
塩、ピリジン−10−カンファースルホン酸塩などがあげ
られ、また同一分子内にスルホン酸基とアミノ基を両有
している化合物として好ましいものには、スルファミン
酸、スルファニル酸などがあげられる。これらは、式
（１）の化合物１モルに対し、任意に用いられるが、特
に0.1〜5.0モル用いるのが好ましい。Incidentally, the salt of sulfonic acid and amine may be a combination of any of the above-mentioned sulfonic acids and amines, and particularly preferable combinations include pyridine-sulfate, pyridine-p-toluenesulfonate, triethylamine-
Sulfates, triethylamine-p-toluenesulfonate, pyridine-10-camphorsulfonate and the like can be mentioned. Preferred compounds having both a sulfonic acid group and an amino group in the same molecule include sulfamine. Examples thereof include acids and sulfanilic acid. These are optionally used with respect to 1 mol of the compound of the formula (1), but it is particularly preferable to use 0.1 to 5.0 mol.
また、反応溶媒としては、一般的な有機溶媒、たとえ
ば、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼ
ン、ジエチルベンゼン、などの０化水素系溶媒、あるい
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ジメチルスルホオキシド、スルホ
ラン、などの非プロトン性極性溶媒などがあげられ、こ
れらは単独でも、混合溶媒としても用いることができ
る。反応温度としては、溶媒の沸点あるいは、100℃以
上、好ましくは、150〜200℃である。As the reaction solvent, a common organic solvent, for example, a hydrogen hydride solvent such as n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, diethylbenzene, or dimethylformamide, dimethylacetamide, N
Examples include aprotic polar solvents such as -methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide and sulfolane. These can be used alone or as a mixed solvent. The reaction temperature is the boiling point of the solvent or 100 ° C or higher, preferably 150 to 200 ° C.
なお、上記の反応操作により得られた生成物は薄層ク
ロマトグラフィーにより反応追跡を行い、反応終了後一
般的な処理方法、すなわち、水による希釈、有機溶媒に
よる抽出回収、酸、アルカリ洗浄、及び抽出物が中性に
なるまでの水による洗浄、次いで硫酸マグネシウム上で
の乾燥、濾過、および真空蒸発による溶媒の除去、で得
ることができ、また必要に応じては、シリカゲルカラム
による精製を行うことにより、目的物を得ることができ
る。The product obtained by the above reaction operation is subjected to reaction tracking by thin layer chromatography, and a general treatment method after the reaction, that is, dilution with water, extraction recovery with an organic solvent, acid, alkali washing, and The extract can be obtained by washing with water until neutral, then drying over magnesium sulphate, filtration and removal of the solvent by vacuum evaporation, and if necessary purification with a silica gel column. As a result, the target product can be obtained.
本発明の方法により、有機あるいは無機スルホン酸と
アミンとの塩、又は、同一分子内にスルホン酸基及びア
ミノ基を両有している化合物を用い、式（２）の化合物
を80〜90％の高収率で製造できるようになり、工業的に
も十分実施できるようになった。According to the method of the present invention, a salt of an organic or inorganic sulfonic acid and an amine, or a compound having both a sulfonic acid group and an amino group in the same molecule is used, and the compound of the formula (2) is 80-90%. It became possible to manufacture it in a high yield, and it became possible to carry out it industrially sufficiently.
以下実施例により本発明を説明する。 The present invention will be described below with reference to examples.
実施例１ （22E,24R）−５α−エルゴスタ−2,22−ジエン−６−
オンの合成 （22E,24R）−３α,5−シタロ−５α−エルゴスト−2
2−エン−６−オン484mg（1.22mmol）、ピリジンの硫酸
塩300mg（1.70mmol）ジメチルアセトアミド7mlを加えた
後、160℃で５時間反応させ次いで室温まで冷却した
後、エチルエーテル・食塩水を加え分液しさらに洗浄を
繰り返し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で留去後、粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン／ト
ルエン／酢エチ＝120/2/1）で精製して目的物である、
（22E,24R）−５α−エルゴスタ−2,22−ジエン−６−
オン（ジエノン体）429mg（88.6％）を得た。Example 1 (22E, 24R) -5α-Ergostar-2,22-diene-6-
Synthesis of On (22E, 24R) -3α, 5-Citalo-5α-Ergost-2
After adding 484 mg (1.22 mmol) of 2-en-6-one and 300 mg (1.70 mmol) of pyridine sulfate and 7 ml of dimethylacetamide, the mixture was reacted at 160 ° C. for 5 hours and cooled to room temperature, and then ethyl ether / brine was added. The mixture was added, separated, washed repeatedly, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the crude product was purified by a silica gel column (hexane / toluene / ethyl acetate = 120/2/1) to obtain the desired product.
(22E, 24R) -5α-Ergostar-2,22-diene-6-
429 mg (88.6%) of on (dienone form) was obtained.
mp118〜120℃（文献値1)mp123 −４℃） IR:1700cm-1（ν c＝ｏ）1 Hnmr（CDC13）：δ5.20（2H,m,22−および23−Ｈ） 5.61（2H,m,2−および３−Ｈ） １）M.Anastassia,,P.Ciuffreds,on A.Fiecchi,J.Chem
Sec.,P.T.I.1983,379 実施例２ （22E,24R）−５α−エルゴスタ−2,22−ジエン−６−
オンの合成 （22E,24R）−３α,5−シクロ−５α−エルゴスト−2
2−エン−６−オン300mg（0.756mmol）、トリエチルア
ミンの硫酸塩33mg（0.166mmol）スルホラン4ml加えた
後、実施例１と同様な操作、精製を行ない目的物である
ジエノン体256mg（85.3％）を得た。mp118-120 ° C (literature value 1) mp123 -4 ° C) IR: 1700cm -1 (ν c = o) 1 Hnmr (CDC1 3 ): δ5.20 (2H, m, 22- and 23-H) 5.61 (2H , m, 2- and 3-H) 1) M. Anastassia ,, P. Ciuffreds, on A. Fiecchi, J. Chem
Sec., PTI 1983, 379 Example 2 (22E, 24R) -5α- ergosta -2,22- diene-6-
Synthesis of one (22E, 24R) -3α, 5-cyclo-5α-ergost-2
After adding 2-en-6-one (300 mg, 0.756 mmol) and triethylamine sulfate (33 mg, 0.166 mmol) sulfolane (4 ml), the same operation and purification as in Example 1 were performed to obtain the desired dienone derivative (256 mg, 85.3%). Got
実施例３ 24S−エチル−５α−コレスタ−2,22E−ジエン−６−オ
ンの合成 トリエチルアミン5ml、ｐ−トルエンスルホン酸315mg
（1.83mmol）にトルエン10mlを加えアルゴン気流中約15
分還流させた後、トルエン、及び過剰のトルエチルアミ
ンを留去する。その後24S−エチル−３α,5−シクロ−
５α−コレスト−22E−エン−６−オン500mg（1.22mmo
l）ジメチルホルムアミド7ml加える。実施例１と同様な
操作、精製を行ない目的物であるジエノ体403mg（80.6
％）を得た。Example 3 Synthesis of 24S-Ethyl-5α-cholesta-2,22E-dien-6-one Triethylamine 5 ml, p-toluenesulfonic acid 315 mg
Toluene (10 ml) was added to (1.83 mmol) and the flow rate was about 15 in an argon stream.
After refluxing for a minute, toluene and excess triethylamine are distilled off. Then 24S-ethyl-3α, 5-cyclo-
5α-cholest-22E-en-6-one 500mg (1.22mmo
l) Add 7 ml of dimethylformamide. The same operation and purification as in Example 1 were carried out to obtain 403 mg (80.6
%) Was obtained.
mp114〜５℃（文献値2)mp111−112℃） IR:1700cm-1（ν c＝ｏ）1 Hnmr（CDC13）：δ5.07（2H,m,22−および23−Ｈ） 5.58（2H,m,2−および３−Ｈ） ２）K.Mori,Agric,Biol,Chem.,44,1211（1980） 実施例４ 24S−エチル−５α−コレスタ−2,22E−ジエン−６−オ
ンの合成 ピリジン5ml、ｐ−トルエンスルホン酸315mg（1.83mm
ol）にトルエン10mlを加え、約15分還流させた後、トル
エン、及び過剰のピリジンを留去する。その後24S−エ
チル−３α,5−シクロ−５α−コレスト−22E−エン−
６−オン500mg（1.22mmol）、トルエン7ml、ジメチルア
セトアミド2ml加え130℃で８時間加熱を行なった。実施
例１と同様な操作、精製を行ない目的物であるジエノン
体418mg（83.6％）を得た。mp114-5 ° C (literature value 2) mp111-112 ° C IR: 1700cm -1 (ν c = o) 1 Hnmr (CDC1 3 ): δ5.07 (2H, m, 22- and 23-H) 5.58 (2H , m, 2- and 3-H) 2) K. Mori, Agric, Biol, Chem., 44 , 1211 (1980) Example 4 24S-Ethyl-5α-cholesta-2,22E-dien-6-one Synthetic pyridine 5ml, p-toluenesulfonic acid 315mg (1.83mm
10 ml of toluene is added to ol) and the mixture is refluxed for about 15 minutes, and then toluene and excess pyridine are distilled off. Then 24S-ethyl-3α, 5-cyclo-5α-cholest-22E-ene-
6-one (500 mg, 1.22 mmol), toluene (7 ml) and dimethylacetamide (2 ml) were added, and the mixture was heated at 130 ° C for 8 hours. The same operation and purification as in Example 1 were carried out to obtain 418 mg (83.6%) of the target dienone compound.
実施例５ （22E,24R）−５α−エルゴスタ−2,22−ジエン−６−
オンの合成 （22E,24R）−３α,5−シクロ−５α−エルゴスト−2
2−エン−６−オン300mg（0.756mmol）スルファミン酸1
10mg（1.133mmol）スルホラン4mlを加えた後、実施例１
と同様な操作、精製を行ない、目的物であるジエノン体
269mg（89.7％）を得た。Example 5 (22E, 24R) -5α-Ergostar-2,22-diene-6-
Synthesis of one (22E, 24R) -3α, 5-cyclo-5α-ergost-2
2-en-6-one 300 mg (0.756 mmol) sulfamic acid 1
After adding 10 mg (1.133 mmol) sulfolane 4 ml, Example 1
The same operation and purification as above were performed, and the desired product, the dienone form
269 mg (89.7%) was obtained.
実施例６ 24S−エチル−５α−コレスタ−2,22E−ジエン−６−オ
ンの合成 24S−エチル−３α,5−シクロ−５α−コレスタ−22E
−エン−６−オン550mg（1.34mmol）ジメチルアセトア
ミド7mlスルファニル酸234mg（1.35mmol）加え加熱す
る。その後実施例１と同様な操作、精製を行ない、目的
物であるジエノン体484mg（88.0％）を得た。Example 6 Synthesis of 24S-Ethyl-5α-cholesta-2,22E-dien-6-one 24S-Ethyl-3α, 5-cyclo-5α-cholesta-22E
-En-6-one 550 mg (1.34 mmol) dimethylacetamide 7 ml Sulfanilic acid 234 mg (1.35 mmol) is added and heated. Thereafter, the same operations and purifications as in Example 1 were carried out to obtain 484 mg (88.0%) of the desired dienone compound.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高津戸 秀 上越市南新町１−10 合同宿舎南新町第 ２住宅402 (56)参考文献 特開 昭56−161384（ＪＰ，Ａ) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Hide Takatsudo 1-10 Minamishinmachi, Joetsu City Godo Minamishinmachi No. 2 House 402 (56) References JP-A-56-161384 (JP, A)
Claims (1)
ステロイド核への結合部位を示す。） で示される化合物を有機あるいは無機スルホン酸とアミ
ンとの塩、又は同一分子内にスルホン酸基及びアミノ基
を両有している化合物の存在下、有機溶媒を用い加熱す
ることを特徴とする、式 （式中R1は前記と同じものを意味する。） で示されるステロイド化合物の製造法。1. A formula (Where R 1 is , R 2 represents a methyl group or an ethyl group, and * represents the binding site of the group R 1 to the steroid nucleus. ) Is heated with an organic solvent in the presence of a salt of an organic or inorganic sulfonic acid and an amine, or a compound having both a sulfonic acid group and an amino group in the same molecule. ,formula (Wherein R 1 has the same meaning as described above).
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP61248408A JP2560014B2 (en) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | Method for producing steroid compound |
| US07/096,433 US4891168A (en) | 1986-09-25 | 1987-09-15 | Process for producing steroid derivatives |
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| EP87113893A EP0261656A1 (en) | 1986-09-25 | 1987-09-23 | A process for producing steroid derivatives |
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|---|---|
| JPS63104995A JPS63104995A (en) | 1988-05-10 |
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Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS6017794B2 (en) * | 1980-05-16 | 1985-05-07 | ア−ス製薬株式会社 | New steroids |
-
1986
- 1986-10-21 JP JP61248408A patent/JP2560014B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63104995A (en) | 1988-05-10 |
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