JP2536173B2 - Injection - Google Patents
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- JP2536173B2 JP2536173B2 JP1211983A JP21198389A JP2536173B2 JP 2536173 B2 JP2536173 B2 JP 2536173B2 JP 1211983 A JP1211983 A JP 1211983A JP 21198389 A JP21198389 A JP 21198389A JP 2536173 B2 JP2536173 B2 JP 2536173B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍剤として有用な下式で示されるピリ
ジン誘導体（以下、化合物（Ｉ）と略称することもあ
る。）を含有してなる注射剤に関する。TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to an injection containing a pyridine derivative represented by the following formula (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) which is useful as an anti-ulcer agent. Regarding agents.
〔式中、R1は水素，メトキシまたはトリフルオロメチル
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルをそれぞれ示す。〕 従来の技術 抗潰瘍作用を有するオメプラゾールナトリウム塩を滅
菌水に溶解後、ろ過・凍結乾燥して得られた凍結乾燥品
を、注射用ポリエチレングリコール400,リン酸二水素ナ
トリウムおよび滅菌水の混液をろ過滅菌したものに溶解
することにより得られることが知られている。（ヨーロ
ッパ特許公開第124495号公報参照） 発明が解決しようとする課題 化合物（Ｉ）の注射剤を開発するにあたり、その特性
に起因する問題点がある。 [In the formula, R 1 represents hydrogen, methoxy or trifluoromethyl, R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen or methyl, and R 4 represents fluorinated lower alkyl having 2 to 5 carbon atoms. Conventional technology Dissolve omeprazole sodium salt having anti-ulcer activity in sterile water, filter and freeze-dry the resulting lyophilized product to give a mixture of polyethylene glycol 400 for injection, sodium dihydrogen phosphate and sterile water. It is known to be obtained by dissolving in a filter-sterilized product. (See European Patent Publication No. 124495) Problems to be Solved by the Invention In developing an injection of compound (I), there are problems due to its properties.
例えば化合物（Ｉ）のうち、２−（３−メチル−４−
トリフルオロエトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィ
ニルベンツイミダゾール（以下、化合物（Ｉ−１）と省
略する）は水に対してpH11以上の強アルカリ性領域では
ある程度の溶解度を有するが、それ以下のpH領域では溶
解度は極めて小さい。（pH13……33mg/ml,pH11……1mg/
ml,pH9〜３において0.06〜0.01mg/ml）また、化合物
（Ｉ−１）の水溶液中における安定性はアルカリ性では
良好であるが、中性ないし酸性へとpHを下げるに従い、
安定性は低下し、また、水溶液の外観も短時間に暗紫色
に変化する。For example, of compound (I), 2- (3-methyl-4-)
Trifluoroethoxy-2-pyridyl) methylsulfinylbenzimidazole (hereinafter abbreviated as compound (I-1)) has some solubility in water in a strongly alkaline region of pH 11 or more, but in a pH region of less than that. The solubility is extremely low. (PH13 …… 33mg / ml, pH11 …… 1mg / ml
ml, pH 9 to 3 0.06 to 0.01 mg / ml) Further, the stability of the compound (I-1) in an aqueous solution is good in alkaline, but as the pH is lowered to neutral or acidic,
The stability decreases, and the appearance of the aqueous solution changes to dark purple in a short time.
すなわち注射剤は、溶血性，疼痛性あるいは局所刺激
性等の点でpHが中性より大きくかけ離れていないことが
好ましいが化合物（Ｉ）は上記した事情により製剤的工
夫をほどこすことなく単に水のみを溶媒に用い生理的に
許容できるpH領域で注射剤化することは困難であった。That is, it is preferable that the injections have pH values that are not significantly different from neutral in view of hemolytic properties, pain properties, local irritation properties, etc. However, the compound (I) is simply water-soluble without any contrivance due to the above-mentioned circumstances. It was difficult to prepare an injectable solution in the physiologically acceptable pH range using only the above as the solvent.
課題を解決するための手段 上記の様な事情に鑑み、本発明者らは種々検討した結
果、化合物（Ｉ）はエタノール，プロピレングリコー
ル，ポリエチレングリコール等の溶剤に対して溶解性が
良く、該溶媒中での安定性も良好であること、化合物
（Ｉ）のアルカリ水溶液を凍結乾燥した粉末は経時によ
る着色がなく、上記溶剤に対する溶解性も良好であるこ
と、しかも化合物（Ｉ）にＮ−メチルグルカミンを共存
させることにより、化合物（Ｉ）の安定性を向上できる
ことを見出した。Means for Solving the Problems In view of the circumstances as described above, as a result of various investigations by the present inventors, the compound (I) has good solubility in solvents such as ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol and the like. Stability, the powder obtained by freeze-drying the alkaline aqueous solution of the compound (I) is not colored over time, and the solubility in the solvent is also good, and the compound (I) is N-methyl. It was found that the coexistence of glucamine can improve the stability of compound (I).
すなわち本発明は、 （１）（ａ）式（Ｉ） 〔式中、R1は水素，メトキシまたはトリフルオロメチル
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルをそれぞれ示す。〕で表される化合物と（ｂ）エタノ
ール，プロピレングリコールおよびポリエチレングリコ
ールのうち少なくとも一種および（ｃ）Ｎ−メチルグル
カミンを含有してなる注射剤および、（２）化合物
（Ｉ）のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物を、（ａ）酸性
物質と（ｂ）エタノール，プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコールのうち少なくとも一種との混液
で溶解してなり、さらに（ｃ）Ｎ−メチルグルカミンを
含有してなる注射剤に関する。That is, the present invention provides (1) (a) formula (I) [In the formula, R 1 represents hydrogen, methoxy or trifluoromethyl, R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen or methyl, and R 4 represents fluorinated lower alkyl having 2 to 5 carbon atoms. ] An injection containing the compound represented by the formula (b) at least one of ethanol, propylene glycol and polyethylene glycol and (c) N-methylglucamine, and (2) an alkaline aqueous solution of the compound (I). The lyophilized product is dissolved in a mixed solution of (a) an acidic substance and (b) at least one of ethanol, propylene glycol and polyethylene glycol, and further, (c) an N-methylglucamine-containing injection. Regarding
上記式中、R4で表わされる炭素数２ないし５のフッ素
化された低級アルキルとしては、たとえば2,2,2−トリ
フルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル,
2,2,3,3−テトラフルオロプロピル,1,1,1−トリフルオ
ロメチル−2,2,2−トリフルオロエチル,2,2,3,3,4,4,4
−ヘプタフルオロブチル,2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフル
オロペンチルなどが挙げられる。上記式中、R1およびR3
は水素，R2はメチル，R4は2,2,2−トリフルオロエチル
であることが好ましい。In the above formula, examples of fluorinated lower alkyl having 2 to 5 carbon atoms represented by R 4 include, for example, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl,
2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 1,1,1-trifluoromethyl-2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3,4,4,4
-Heptafluorobutyl, 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoropentyl and the like. In the above formula, R 1 and R 3
Is preferably hydrogen, R 2 is methyl, and R 4 is 2,2,2-trifluoroethyl.
なお上記化合物（Ｉ）はヨーロッパ特許公開第174726
号公報に記載される公知化合物である。The above compound (I) is obtained from European Patent Publication No. 174726.
It is a known compound described in Japanese Patent Publication No.
該ポリエチレングリコールとしては、各種の平均分子
量のものが使用できるが、好ましくは平均分子量が50〜
2000、より好ましくは平均分子量が100〜600のものが有
利に用いられる。The polyethylene glycol may have various average molecular weights, but preferably has an average molecular weight of 50 to 50.
2000, more preferably those with an average molecular weight of 100 to 600 are advantageously used.
本発明においてエタノール，プロピレングリコールお
よびポリエチレングリコールの二種以上を混合して用い
る場合、相互の混合比はいかなる比率であってもよい。In the present invention, when two or more kinds of ethanol, propylene glycol and polyethylene glycol are mixed and used, their mixing ratio may be any ratio.
なお溶剤中に水を含有させる場合には、水の溶剤全容
量に対する割合が大きいと化合物（Ｉ）の溶解度が小さ
くなり、又特にエタノールと水からなる溶剤に溶解する
場合、溶解した化合物（Ｉ）が経時的に析出することが
あるため、溶剤全容量に対する水の割合は80％（v/v）
以下、であることが望ましい。When water is contained in the solvent, the solubility of the compound (I) decreases when the ratio of water to the total volume of the solvent is high, and particularly when the compound (I) dissolves in a solvent consisting of ethanol and water, the dissolved compound (I ) May precipitate over time, the ratio of water to the total solvent volume is 80% (v / v)
The following is preferable.
本発明の注射剤は、無晶形粉末状または結晶形粉末状
の化合物（Ｉ）を前記溶剤に溶解することにより得られ
るが、化合物（Ｉ）のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物
を、酸性物質と前記溶剤との混液で溶解することが好ま
しい。The injectable composition of the present invention can be obtained by dissolving amorphous powdery or crystalline powdery compound (I) in the above solvent. A lyophilized product of an alkaline aqueous solution of compound (I) is mixed with an acidic substance and It is preferably dissolved in a mixed solution with a solvent.
化合物（Ｉ）のアルカリ性水溶液としては、化合物
（Ｉ）と、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナ
トリウム，アルギニン等の強塩基性物質との混合物を水
に溶解し、該水溶液のpHが11以上，好ましくは12以上と
したものが挙げられる。As the alkaline aqueous solution of the compound (I), a mixture of the compound (I) and a strongly basic substance such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and arginine is dissolved in water, and the pH of the aqueous solution is 11 or more. , Preferably 12 or more.
該強塩基物質のなかでは、水酸化ナトリウムが特に好
ましい。Among the strong base substances, sodium hydroxide is particularly preferable.
該アルカリ性水溶液中の化合物（Ｉ）の濃度は、凍結
乾燥可能な濃度であれば良いが、好ましくは２〜30mg/m
l,より好ましくは５〜30mg/mlである。この化合物
（Ｉ）のアルカリ性水溶液には凍結乾燥物の成形性を高
めるために糖類、例えばマンニトール，イノシトールな
どの６価アルコール，マルトース，シュクロースまたは
ラクトース等のヘキソースを構成成分とする二糖類，グ
リシン，アラニン，プロリン，バリンまたはメチオニン
等の中性アミノ酸類，コハク酸ナトリウム等のコハク酸
のアルカリ金属塩類等を配合することが好ましい。これ
らの成形剤のなかではマンニトールやグリシンが好まし
く特にマンニトールが好ましい。The concentration of the compound (I) in the alkaline aqueous solution may be any concentration so long as it can be freeze-dried, but is preferably 2 to 30 mg / m 2.
l, more preferably 5 to 30 mg / ml. An alkaline aqueous solution of this compound (I) contains a saccharide, for example, a hexavalent alcohol such as mannitol or inositol, a disaccharide containing hexose such as maltose, sucrose or lactose, or glycine in order to enhance the moldability of the lyophilized product. , Alanine, proline, valine or methionine, or other neutral amino acid, or an alkali metal salt of succinic acid such as sodium succinate is preferably added. Among these molding agents, mannitol and glycine are preferable, and mannitol is particularly preferable.
該凍結乾燥物は、化合物（Ｉ）のアルカリ性水溶液を
自体公知の方法で凍結乾燥することにより得られるが、
一般に−25℃以下に凍結した後、乾燥庫内真空度を約0.
1torr以下に保ちながら棚温を５〜20℃／時間の速度で2
5℃ないし40℃に到達するまで昇温させつつ乾燥する方
法で凍結乾燥するのが好ましい。The lyophilized product is obtained by lyophilizing an alkaline aqueous solution of compound (I) by a method known per se,
Generally, after freezing below -25 ° C, the degree of vacuum in the drying chamber is about 0.
Keep the shelf temperature below 1 torr while keeping the shelf temperature at 5 to 20 ° C / hour.
Freeze-drying is preferably carried out by a method of drying while raising the temperature until reaching 5 ° C to 40 ° C.
このようにして得られる凍結乾燥物は白色の塊状もし
くは粉末状の外観を有し、経時的に外観変化をほとんど
生じないため、化合物（Ｉ）を長期間安定に保存できる
という有利な特徴を有する。The freeze-dried product thus obtained has a white lump or powdery appearance and hardly changes in appearance over time, and thus has an advantageous feature that the compound (I) can be stably stored for a long period of time. .
該凍結乾燥物には強塩基性物質が配合されているため
前記の溶剤で溶解した溶液は強アルカリ性を示す。従っ
てその溶液のpHを生理的に許容できる範囲に調節するた
め前記溶剤中にpH調節剤として酸性物質を所定量配合す
ることが好ましい。酸性物質としては、例えば塩酸，リ
ン酸等の無機酸およびコハク酸，酒石酸等の有機酸の他
にリン酸二水素ナトリウム，グリシン等が挙げられる。
これらの酸性物質の中では特に塩酸またはリン酸二水素
ナトリウムが望ましい。また、本発明の注射剤のpHが、
最終的に７〜11に調節されるように酸性物質を配合する
ことが好ましい。Since the lyophilized product contains a strongly basic substance, the solution dissolved in the above solvent exhibits strong alkalinity. Therefore, in order to adjust the pH of the solution within a physiologically acceptable range, it is preferable to add a predetermined amount of an acidic substance as a pH adjuster in the solvent. Examples of the acidic substance include inorganic acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid and organic acids such as succinic acid and tartaric acid, as well as sodium dihydrogen phosphate and glycine.
Among these acidic substances, hydrochloric acid or sodium dihydrogen phosphate is particularly desirable. Further, the pH of the injection of the present invention,
It is preferable to mix an acidic substance so that it is finally adjusted to 7-11.
前記酸をpH調節剤として加えた該溶剤により、化合物
（Ｉ）含有凍結乾燥物は、すみやかに溶解することがで
きるが、用時溶解もしくは用時希釈することが好まし
い。The compound (I) -containing freeze-dried product can be rapidly dissolved by the solvent to which the acid is added as a pH adjuster, but it is preferably dissolved before use or diluted before use.
また本発明の注射剤としては、化合物（Ｉ）を前記と
同様の強塩基性物質と共に、前記溶剤に溶解した液状組
成物を、前記酸性物質を加えた溶剤により用時希釈し、
生理的に許容されるpH（約７〜11）に調製したものを用
いてもよい。As the injection of the present invention, a liquid composition in which the compound (I) is dissolved in the solvent together with the same strongly basic substance as described above is diluted with a solvent containing the acidic substance before use,
You may use what was adjusted to physiologically acceptable pH (about 7-11).
かくして調製される本発明の注射剤における化合物
（Ｉ）の濃度は、0.1〜20mg/ml,とりわけ２〜10mg/mlで
あることが好ましい。The concentration of compound (I) in the thus-prepared injection of the present invention is preferably 0.1 to 20 mg / ml, more preferably 2 to 10 mg / ml.
本発明の注射剤に配合されるＮ−メチルグルカミンは、
通常、化合物（Ｉ）1mg当り0.1mg〜10mg、好ましくは0.
5mg〜5mgである。N-methylglucamine contained in the injection of the present invention is
Usually, 0.1 mg to 10 mg, preferably 0.1 mg per 1 mg of compound (I).
It is 5 mg to 5 mg.
なお本発明の注射剤には、そのpHを安定化するための
アルギニン，グリシン，リン酸二水素ナトリウム，リン
酸水素二ナトリウム等の緩衝液、浸透圧を調節するため
の食塩等の等張化剤、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化
剤、ブドウ糖，ソルビトール，マンニトール，ベンジル
アルコール，塩酸メピバカイン，塩酸キシロカイン等の
無痛化剤、およびパラオキシ安息香酸メチル，パラオキ
シ安息香酸プロピル，チメロサール，クロロブタノール
等の防腐剤等の添加剤を必要に応じて配合することが好
ましい。The injectable composition of the present invention contains a buffer solution such as arginine, glycine, sodium dihydrogen phosphate, and disodium hydrogen phosphate for stabilizing the pH, and an isotonic salt solution for adjusting osmotic pressure. Agents, stabilizers such as sodium bisulfite, soothing agents such as glucose, sorbitol, mannitol, benzyl alcohol, mepivacaine hydrochloride, xylocaine hydrochloride and preservatives such as methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, thimerosal and chlorobutanol. It is preferable to add such additives as necessary.
これらの化合物は通常、化合物（Ｉ）1mg当り0.1mg〜10
mgを添加することが好ましく特に0.5mg〜5mg添加するこ
とが好ましい。また、化合物（Ｉ−１）の溶解度を高め
るため食塩，塩化マグネシウムや塩化カリウムを配合す
ることもできる。これらの塩は通常、化合物（Ｉ）1mg
当り1mg〜30mgを添加することが好ましく、特に3mg〜18
mg添加することが好ましい。These compounds are usually used in an amount of 0.1 mg to 10 mg per 1 mg of compound (I).
It is preferable to add mg, and it is particularly preferable to add 0.5 mg to 5 mg. Further, in order to increase the solubility of the compound (I-1), salt, magnesium chloride or potassium chloride can be added. These salts are usually 1 mg of compound (I)
It is preferable to add 1 mg to 30 mg, especially 3 mg to 18 mg
It is preferable to add mg.
本発明の注射剤は、通常、自体公知の無菌調製法によ
り調製されることが好ましい。The injection of the present invention is usually preferably prepared by a known aseptic preparation method.
なお本発明の注射剤は、通常静脈内に投与されるのが
好ましく、その投与量は、たとえば成人男子１日あたり
化合物（Ｉ）が5mg〜100mg、好ましくは10mg〜50mgとな
るように選択することが好ましい。The injectable composition of the present invention is usually preferably administered intravenously, and the dose is selected such that the compound (I) is 5 mg to 100 mg, preferably 10 mg to 50 mg per day for an adult male. It is preferable.
実施例 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、
これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be specifically described with reference to Examples below.
These do not limit the scope of the present invention.
実施例１ 化合物（Ｉ−１）1000mgを注射用蒸留水に分散し、1N
−水酸化ナトリウム3mlを添加して化合物（Ｉ−１）を
溶解した後、全量が50mlになるように水を加えた後、常
法により除菌ろ過した。得られたろ過液を1mlずつ12cm3
容量のバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥し
た。Example 1 1000 mg of compound (I-1) was dispersed in distilled water for injection to give 1N.
-After adding 3 ml of sodium hydroxide to dissolve the compound (I-1), water was added so that the total amount became 50 ml, and then sterilization filtration was carried out by a conventional method. The resulting filtrate by 1 ml 12cm 3
After dispensing into a vial having a volume, it was freeze-dried by a conventional method.
このバイアル入りの凍結乾燥粉末を、溶剤Ａ（Ｎ−メ
チルグルカミン50mg,1N−塩酸0.27mlおよびプロピレン
グリコール2mlを含有しエタノールで全量を4mlとしたも
の），溶剤Ｂ（Ｎ−メチルグルカミン50mg,1N−塩酸0.2
7ml,ポリエチレングリコール400,1.2mlおよびエタノー
ル1.2mlを含有し注射用蒸留水で全量を4mlとしたも
の），溶剤Ｃ（Ｎ−メチルグルカミン50mg,1N−塩酸0.2
7ml,エタノール1.2mlおよびプロピレングリコール1.2ml
を含有し注射用蒸留水で全量を4mlとしたもの）または
溶剤Ｄ（Ｎ−メチルグルカミン50mg,1N−塩酸0.27mlお
よびポリエチレングリコール400,2.5mlを含有し注射用
蒸留水で全量を4mlとしたもの）で溶解しその溶解性を
調査すると共に溶解直後と25℃,24時間保存後における
外観，溶状および含量について調査した。Freeze-dried powder contained in this vial was used as solvent A (50 mg of N-methylglucamine, 0.27 ml of 1N-hydrochloric acid and 2 ml of propylene glycol and made up to 4 ml with ethanol), solvent B (50 mg of N-methylglucamine). , 1N-hydrochloric acid 0.2
7 ml, polyethylene glycol 400, 1.2 ml and ethanol 1.2 ml, and made up to 4 ml with distilled water for injection), solvent C (N-methylglucamine 50 mg, 1N-hydrochloric acid 0.2)
7 ml, ethanol 1.2 ml and propylene glycol 1.2 ml
Containing 4 ml of distilled water for injection) or solvent D (50 mg of N-methylglucamine, 0.27 ml of 1N-hydrochloric acid and 400,2.5 ml of polyethylene glycol, and 4 ml of distilled water for injection. ) And the solubility, and the appearance, solubility and content immediately after dissolution and after storage at 25 ° C for 24 hours were investigated.
含量は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法を用
い測定。溶解直後の含量を100.0％とした。Content is measured using high performance liquid chromatography (HPLC). The content immediately after dissolution was set to 100.0%.
HPLC条件： 担体 Nucleosil 5C18（ガスクロ工業（株）） 4.0mm×150mm 溶媒 メタノール：水：トリエチルアミン（60:40:1,pH
7） 検出法 UV 285nm 得られた結果を第１表に示す。いずれの溶剤で溶解し
た場合もその溶解性は良好であり、すみやかに溶解させ
ることができた。加えて溶解直後,24時間保存後におい
て若干の外観変化が認められるもののその変化は注射剤
として問題とならない程度のものであった。また溶状変
化は認められず化合物（Ｉ−１）の含量低下は少なかっ
た。HPLC conditions: Carrier Nucleosil 5C 18 (Gaskuro Industrial Co., Ltd.) 4.0 mm × 150 mm Solvent Methanol: Water: Triethylamine (60: 40: 1, pH
7) Detection method UV 285 nm Table 1 shows the obtained results. The solubility was good when dissolved in any of the solvents, and it was possible to dissolve it promptly. In addition, a slight change in appearance was observed immediately after dissolution and after storage for 24 hours, but the change was such that it did not pose a problem as an injection. No change in solubility was observed, and the decrease in the content of compound (I-1) was small.
実施例２ 1ml中に化合物（Ｉ−１），マンニトール又水酸化ナ
トリウムを第２表に示す組成で含有する３種類の水溶液
をそれぞれ100mlずつ調製した。各々の水溶液を常法に
より除菌ろ過し、得られたろ過液を2mlずつ18cm3容量の
バイアルに分注した後、常法により凍結乾燥して第３表
に示す処方の３種類の凍結乾燥バイアル（No.V1,V2,V
3）を得た。 Example 2 Three kinds of aqueous solutions containing the compound (I-1), mannitol or sodium hydroxide in the composition shown in Table 2 were prepared in an amount of 100 ml each. Each aqueous solution was sterilized and filtered by a conventional method, and 2 ml each of the obtained filtrate was dispensed into a vial of 18 cm 3 in volume, and then freeze-dried by a conventional method to freeze-dry three types of the formulations shown in Table 3. Vial (No.V1, V2, V
3) got.
次に、10ml中にポリエチレングリコール400（PEG−40
0），食塩,N−メチルグルカミン，塩酸，のそれぞれを
第４表に示す組成で含有する水溶液をそれぞれ500mlず
つ調製した。各々の水溶液を常法により除菌ろ過をし、
得られたろ過液を10mlずつアンプルに充填した。アンプ
ルを熔閉後115℃で30分高圧蒸気滅菌して、第４表に示
す処方の溶解液（No.S1,S2,S3）を得た。Then add polyethylene glycol 400 (PEG-40
0), common salt, N-methylglucamine, and hydrochloric acid, each having the composition shown in Table 4, were prepared in an amount of 500 ml each. Each aqueous solution is sterilized and filtered by a conventional method,
10 ml of the obtained filtrate was filled in ampoules. After the ampoule was melted and closed, it was subjected to high-pressure steam sterilization at 115 ° C. for 30 minutes to obtain a solution (No. S1, S2, S3) having the formulation shown in Table 4.
次に第５表に示す組合せにより、凍結乾燥バイアル
を、溶解液で再溶解し、薬液につき直後及び25℃で24時
間保存後にpH及び溶状を評価した。その結果は第５表に
示したがいずれの組合わせにおいてもpHは安定しており
溶状も良好であった。なお、いずれの組合わせで溶解し
た場合も凍結乾燥バイアルの溶解性は良好であった。Next, the freeze-dried vials were redissolved in the solution by the combinations shown in Table 5, and the pH and solubility were evaluated immediately after the drug solution and after being stored at 25 ° C. for 24 hours. The results are shown in Table 5, and in any combination, the pH was stable and the solubility was good. The solubility of the freeze-dried vial was good regardless of which combination was used.
発明の効果 本発明の注射剤においては、エタノール，プロピレン
グリコールおよびポリエチレングリコールのうち少なく
とも一種を溶剤として用い、さらにＮ−メチルグルカミ
ンを共存させることにより、水に難溶性の化合物（Ｉ）
を可溶化し、しかも所望の安定性を付与することが可能
である。従って化合物（Ｉ）の有するすぐれた抗潰瘍作
用を十分に発揮させることができる。 EFFECTS OF THE INVENTION In the injection of the present invention, at least one of ethanol, propylene glycol and polyethylene glycol is used as a solvent, and N-methylglucamine is allowed to coexist with the compound (I), which is poorly soluble in water.
Can be solubilized and the desired stability can be imparted. Therefore, the excellent antiulcer action of the compound (I) can be sufficiently exerted.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｇ 47/18 47/18 Ｊ 47/34 47/34 Ｇ (56)参考文献 特開 昭61−50978（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−183577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−263177（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−61978（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−167587（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−277322（ＪＰ，Ａ)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Office reference number FI technical display location A61K 47/10 A61K 47/10 G 47/18 47/18 J 47/34 47/34 G (56 ) Reference JP 61-50978 (JP, A) JP 63-183577 (JP, A) JP 62-263177 (JP, A) JP 62-61978 (JP, A) JP 59-167587 (JP, A) JP-A-62-277322 (JP, A)
Claims (7)
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルをそれぞれ示す。〕で表される化合物と（ｂ）エタノ
ール，プロピレングリコールおよびポリエチレングリコ
ールのうち少なくとも一種および（ｃ）Ｎ−メチルグル
カミンを含有してなる注射剤。1. Formula (a) [In the formula, R 1 represents hydrogen, methoxy or trifluoromethyl, R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen or methyl, and R 4 represents fluorinated lower alkyl having 2 to 5 carbon atoms. ] An injection comprising the compound represented by the formula (b), at least one of ethanol, propylene glycol and polyethylene glycol, and (c) N-methylglucamine.
を、R2およびR3は同一または異なって水素またはメチル
を、R4は炭素数２ないし５のフッ素化された低級アルキ
ルをそれぞれ示す。〕で表される化合物のアルカリ性水
溶液の凍結乾燥物を、（ａ）酸性物質と（ｂ）エタノー
ル，プロピレングリコールおよびポリエチレングリコー
ルのうち少なくとも一種との混液で溶解してなり、さら
に（ｃ）Ｎ−メチルグルカミンを含有してなる注射剤。2. A formula [In the formula, R 1 represents hydrogen, methoxy or trifluoromethyl, R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen or methyl, and R 4 represents fluorinated lower alkyl having 2 to 5 carbon atoms. ] A lyophilized product of an alkaline aqueous solution of a compound represented by the following is dissolved in a mixed solution of (a) an acidic substance and (b) at least one of ethanol, propylene glycol and polyethylene glycol, and (c) N- An injection containing methylglucamine.
なる請求項（２）の注射剤。3. The injectable composition according to claim 2, wherein the alkaline aqueous solution further contains a saccharide.
射剤。4. The injection according to claim 3, wherein the sugar is mannitol.
ウムである請求項（２）乃至（４）のいずれか１つの注
射剤。5. The injection according to any one of claims (2) to (4), wherein the acidic substance is hydrochloric acid or sodium dihydrogen phosphate.
（２）乃至（５）のいずれか１つの注射剤。6. The injection according to any one of claims (2) to (5), wherein the mixed solution further contains salt.
のポリエチレングリコールである請求項（１）乃至
（６）のいずれか１つの注射剤。7. Polyethylene glycol has an average molecular weight of 400.
The injectable composition according to any one of claims (1) to (6), which is polyethylene glycol.
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