JP2519754B2 - Process for producing optically active cyanohydrin or enantiomer thereof - Google Patents
Process for producing optically active cyanohydrin or enantiomer thereofInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は光学活性シアノヒドリンの製造方法に関す
る。光学活性シアノヒドリンは農薬、医薬等の中間体と
して重要な化合物である。例えば、Ｓ−α−シアノ−ｍ
−フェノキシベンジルアルコールはピレスロイド系殺虫
剤の重要な中間体であり、またＲ−１−シアノ−３−フ
ェニルプロパン−１−オールはエナラプリル、キナプリ
ルなどに代表される血圧降下剤の重要な中間体である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing an optically active cyanohydrin. Optically active cyanohydrin is an important compound as an intermediate for agricultural chemicals, pharmaceuticals and the like. For example, S-α-cyano-m
-Phenoxybenzyl alcohol is an important intermediate for pyrethroid insecticides, and R-1-cyano-3-phenylpropan-1-ol is an important intermediate for blood pressure lowering agents such as enalapril and quinapril. is there.
従来アルデヒドを原料として光学活性シアノヒドリン
を合成する方法としては光学活性ホウ素化合物を用いる
方法（Tetrahedron Lett.,27,4721（1986））、Ｄ−オ
キシニトリラーゼを用いる方法（Angew.Chem.,77,1139
（1965））、合成ペプチドを用いる方法（Bull.Chem.So
c.Japan.,59,893（1986））などが知られているが、得
られたシアノヒドリンの光学純度は必ずしも満足できる
ものではない。As a conventional method for synthesizing an optically active cyanohydrin using an aldehyde as a raw material, a method using an optically active boron compound (Tetrahedron Lett., 27,4721 (1986)) and a method using D-oxynitrilase (Angew. Chem., 77 , 1139)
(1965)), a method using a synthetic peptide (Bull.Chem.So.
c.Japan., 59 , 893 (1986)), etc., but the optical purity of the obtained cyanohydrin is not always satisfactory.
アルデヒドを原料として光学分割に頼らずに光学活性
シアノヒドリンを高い光学収率で合成する技術は従来知
られておらず、光学分割による方法（例えば特開昭52−
148047号に記されているごとく光学活性カルボン酸との
エステルとし、ジアステレマーでの分離を行なう）に頼
らざるを得ないのが現状である。本発明は光学分解とい
う操作を行なうことなく高い光学純度で光学活性シアノ
ヒドリンを合成する方法を提供することを目的とするも
のである。A technique for synthesizing an optically active cyanohydrin with a high optical yield from an aldehyde as a raw material without relying on the optical resolution has not heretofore been known, and a method using the optical resolution (for example, JP-A-52-
As described in 148047, as an ester with an optically active carboxylic acid, and the separation with diastereomer is performed), the current situation is to rely on. An object of the present invention is to provide a method for synthesizing an optically active cyanohydrin with high optical purity without performing an operation of optical decomposition.
本発明者らは、一般式 R1CHO ……（Ｉ） （式中R1はアルキル基、アルケニル基、アリール基、シ
クロアルキル基またはアリールオキシアリール基を表わ
す。） で示される化合物（以下化合物（Ｉ）と記す。）と一般
式 R2 3SiCN ……（II） （式中R2は低級アルキル基を表わす。） で示される化合物（以下化合物（II）と記す。）とを一
般式 （式中R3およびR4は同一または異なり、フェニル基また
は低級アルキル基を表わし、R5はフェニル基またはフル
オロフェニル基を表わす。） で示される光学活性チタン化合物（以下化合物（III）
と記す。）またはその鏡像体および結晶性アルミノシリ
ケートの存在下に反応させることにより、一般式 （式中R1は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を表わす。） で示される光学活性シアノヒドリン（以下化合物（IV）
と記す）またはその鏡像体が好収率かつ高い光学純度で
得られることを見出し、本発明に到達した。The present inventors have developed a compound represented by the general formula R 1 CHO ... (I) (wherein R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, a cycloalkyl group or an aryloxyaryl group) (I)) and a compound represented by the general formula R 2 3 SiCN ... (II) (wherein R 2 represents a lower alkyl group) (hereinafter referred to as compound (II)). (In the formula, R 3 and R 4 are the same or different and each represents a phenyl group or a lower alkyl group, and R 5 represents a phenyl group or a fluorophenyl group.) (The following compound (III)
It is written. ) Or its enantiomer and a crystalline aluminosilicate in the presence of the general formula (In the formula, R 1 has the same meaning as in formula (I).) An optically active cyanohydrin represented by
It was found that the above-mentioned) or its enantiomer can be obtained in good yield and high optical purity, and thus reached the present invention.
前記の一般式中のR1,R2,R3,R4およびR5を詳しく説明
する。R1は前述のとおりアルキル基、アルケニル基、ア
リール基、シクロアルキル基またはアリールオキシアル
キル基を表わす。ここでアルキル基としてはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチ
ル基などが例示される。アルケニル基としてはアリル
基、ブテニル基などが例示される。アリール基としては
フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基などが例示され
る。シクロアルキル基としてはシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基などが例示される。アリールオキシアルキ
ル基としては２−フェノキシフェニル基、３−フェノキ
シフェニル着などが例示される。R2は低級アルキル基を
表わすが、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基
が例示される。R3およびR4は同一または異なり、フェニ
ル基または低級アルキル基を表わす。ここで低級アルキ
ル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基などが例
示される。R5はフェニル基またはフルオロフェニル基を
表わす。R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 in the above general formula will be described in detail. R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, a cycloalkyl group or an aryloxyalkyl group as described above. Here, the alkyl group is a methyl group,
Examples thereof include ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-octyl group and the like. Examples of the alkenyl group include an allyl group and a butenyl group. Examples of the aryl group include a phenyl group, a p-tolyl group and a naphthyl group. Examples of the cycloalkyl group include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group. Examples of the aryloxyalkyl group include 2-phenoxyphenyl group and 3-phenoxyphenyl group. R 2 represents a lower alkyl group, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group and a propyl group. R 3 and R 4 are the same or different and each represents a phenyl group or a lower alkyl group. Examples of the lower alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group and the like. R 5 represents a phenyl group or a fluorophenyl group.
本発明で用いられる化合物（III）は例えば光学活性
な酒石酸エステルより下記の方法により製造することが
できる。The compound (III) used in the present invention can be produced, for example, from an optically active tartaric acid ester by the following method.
本発明において化合物（III）を用いると化合物（I
V）が得られ、化合物（III）の鏡像体を用いると化合物
（IV）の鏡像体が得られる。 When compound (III) is used in the present invention, compound (I
V) is obtained, and the enantiomer of compound (III) is used to obtain the enantiomer of compound (IV).
本発明においては結晶性アルミノシリケートの存在下
に反応が行なわれる。結晶性アルミノシリケートの具体
例としてはモルデナイト属、ファージャサイト属、チャ
バザイド属などの天然及び合成の結晶性アルミノシリケ
ートが挙げられ、リンデ社のモレキュラーシーブ3A,4A,
5Aなどの使用が推奨される。結晶性アルミノシリケート
は化合物（III）１モルに対し通常50〜300gの量で用い
られる。In the present invention, the reaction is carried out in the presence of crystalline aluminosilicate. Specific examples of crystalline aluminosilicates include mordenite genus, farjasite genus, natural and synthetic crystalline aluminosilicates such as chabazide genus, Linde molecular sieves 3A, 4A,
Use of 5A is recommended. The crystalline aluminosilicate is usually used in an amount of 50 to 300 g per mol of the compound (III).
本発明において使用する化合物（Ｉ）、化合物（II）
および化合物（III）の使用比率は特に制限はないが、
高い光学収率を得るためには化合物（Ｉ）に対し化合物
（III）を当モルあるいはそれ以上用いることが好まし
い。また化合物（II）の使用量も化合物（Ｉ）に対し当
モルあるいはそれ以上用いることが好ましい。Compound (I) and compound (II) used in the present invention
And the ratio of the compound (III) to be used is not particularly limited,
In order to obtain a high optical yield, it is preferable to use the compound (III) in an equimolar amount or more with respect to the compound (I). The amount of compound (II) used is preferably equimolar or more than that of compound (I).
反応温度は通常−100℃〜室温の範囲から選ばれる
が、高い光学純度を得るためには−100℃〜−40℃の範
囲内に設定するのが好ましい。本発明の反応は通常溶媒
の存在下に行なわれる。用いられる溶媒は反応条件下に
おいて不活性な溶媒であれば特に制限はないが、本反応
においてはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、トル
エン、ベンゼン、キシレン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキ
サンなどの炭化水素溶媒を用いることが好ましい。The reaction temperature is usually selected in the range of -100 ° C to room temperature, but in order to obtain high optical purity, it is preferably set in the range of -100 ° C to -40 ° C. The reaction of the present invention is usually carried out in the presence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it is an inert solvent under the reaction conditions, but in this reaction, a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane, a hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene, n-hexane, cyclohexane and the like can be used. It is preferable to use.
以下に本発明の実施例を示し、更に詳しく説明する。 Examples of the present invention will be shown below and will be described in more detail.
実施例１ ３−フェニルプロパナールシアノヒドリン リンデ社製のモレキュラーシーブ4A（65mg）のトルエ
ン懸濁液（0.5ml）にあらかじめ調製した下記式（III）
−１に示す光学活性アルコキシチタンのトルエン溶液
（5ml,0.5m mol）を加えた。この懸濁液を−78℃に冷却
し、３−フェニルプロバナール（62mg,0.5m mol）のト
ルエン溶液（2ml）を加え、さらにトリメチルシリルシ
アニド（250mg,2.5m mol）のトルエン溶液（2ml）を加
えた。終夜撹拌しながら、０℃まで昇温し、pH7リン酸
緩衝溶液で反応を停止した。生じる沈殿をセライトで
別し、液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、得られる油状物をシリカゲル薄層クロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、無
色油状物として３−フェニルプロパナールシアノヒドリ
ン（64mg）が得られた。収率80％。Mosherの方法で分析
の結果、光学純度は77％eeであった。Example 1 3-Phenylpropanal cyanohydrin Formula (III) below prepared in a toluene suspension (0.5 ml) of molecular sieve 4A (65 mg) manufactured by Linde Co.
A toluene solution of the optically active alkoxytitanium shown in -1 (5 ml, 0.5 mmol) was added. This suspension was cooled to −78 ° C., a toluene solution of 3-phenylprobanal (62 mg, 0.5 mmol) (2 ml) was added, and a trimethylsilyl cyanide (250 mg, 2.5 mmol) toluene solution (2 ml) was added. Was added. While stirring overnight, the temperature was raised to 0 ° C. and the reaction was stopped with a pH 7 phosphate buffer solution. The resulting precipitate was separated with Celite, and the liquid was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting oil was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane) to give 3-phenylpropanal cyanohydrin (64 mg) as a colorless oil. Yield 80%. As a result of analysis by the Mosher method, the optical purity was 77% ee.
1H NMR（CDCl3）δ＝1.9〜23（m,2H） 2.6〜3.0（m,2H） 3.3〜3.6（br,1H） 4.1〜4.5（m,1H） 7.15（s,5H） IR（neat）:3420,2930,2150,1600,1500,1450,1070cm-1 実施例２〜８ 実施例１と同様の方法により、一部反応温度を変えて
フェニルアセトアルデヒド、ベンズアルデヒド３−フェ
ニルプロパナール、シクロヘキシルホルムアルデヒドお
よびｎ−ノニルアルデヒドのシアノヒドリンを合成し
た。結果を表−１に示す。 1 H NMR (CDCl 3 ) δ = 1.9 to 23 (m, 2H) 2.6 to 3.0 (m, 2H) 3.3 to 3.6 (br, 1H) 4.1 to 4.5 (m, 1H) 7.15 (s, 5H) IR (neat ): 3420,2930,2150,1600,1500,1450,1070cm -1 Examples 2 to 8 Phenylacetaldehyde, benzaldehyde 3-phenylpropanal, cyclohexylformaldehyde by partially changing the reaction temperature in the same manner as in Example 1. And n-nonyl aldehyde cyanohydrins were synthesized. The results are shown in Table 1.
実施例９および10 光学活性アルコキシチタン化合物を下記に示す（II
I）−２および（III）−３に変え、実施例１と同様の反
応を行なった。 Examples 9 and 10 Optically active alkoxy titanium compounds are shown below (II
Substituting I) -2 and (III) -3, the same reaction as in Example 1 was performed.
実施例９ 式（III）−２においてArはｐ−フルオロフェニル基
を示す。Example 9 In formula (III) -2, Ar represents a p-fluorophenyl group.
実施例10 結果を表−２にまとめて示す。Example 10 The results are summarized in Table-2.
〔発明の効果〕 本発明によれば、農薬、医薬等の中間体として重要な
光学活性シアノヒドリンまたはその鏡像体を好収率かつ
高い光学純度で製造することができる。 [Effect of the Invention] According to the present invention, an optically active cyanohydrin or an enantiomer thereof, which is important as an intermediate for agricultural chemicals, pharmaceuticals, etc., can be produced in good yield and high optical purity.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location C07B 61/00 300 C07B 61/00 300
Claims (1)
クロアルキル基またはアリールオキシアリール基を表わ
す。） で示される化合物と一般式 R2 3SiCN ……（II） （式中R2は低級アルキル基を表わす。） で示される化合物とを一般式 （式中R3およびR4は同一または異なり、フェニル基また
は低級アルキル基を表わし、R5はフェニル基またはフル
オロフェニル基を表わす。） で示される光学活性チタン化合物またはその鏡像体およ
び結晶性アルミノシリケートの存在下に反応させること
を特徴とする一般式 （式中R1は式（Ｉ）におけるのと同じ意味を表わす。） で示される光学活性シアノヒドリンまたはその鏡像体の
製造方法。1. A compound represented by the general formula R 1 CHO (I) (wherein R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, a cycloalkyl group or an aryloxyaryl group) and the general formula R 2 3 SiCN (II) (wherein R 2 represents a lower alkyl group) and a compound represented by the general formula (In the formula, R 3 and R 4 are the same or different and each represents a phenyl group or a lower alkyl group, and R 5 represents a phenyl group or a fluorophenyl group.), Or an optically active titanium compound or an enantiomer thereof and a crystalline alumino compound. General formula characterized by reacting in the presence of silicate (Wherein R 1 has the same meaning as in formula (I).) A method for producing an optically active cyanohydrin or an enantiomer thereof.
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| JP62248633A JP2519754B2 (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Process for producing optically active cyanohydrin or enantiomer thereof |
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| US5047557A (en) * | 1989-03-08 | 1991-09-10 | Ciba-Geigy Corporation | Complexes having optically active ligands, a process for their preparation and their use |
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