JP2515119B2 - Active oxygen production inhibitory containing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions having active oxygen removing action - Google Patents

Active oxygen production inhibitory containing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions having active oxygen removing action

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【発明の詳細な説明】 本発明は、ピペラジン誘導体を含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物に関する。 Description of the Invention The present invention relates to pharmaceutical compositions having active oxygen production inhibitory and active oxygen removing action containing piperazine derivatives.

安定状態の酸素(三重項酸素)がキサンチンオキシダーゼやNADPHオキシダーゼの関与により1電子を得ることでスーパーオキサイドアニオンが生成し、さらにヒドロキシラジカル、過酸化水素、次亜塩素酸のアニオン、 Superoxide anion generated by the steady state oxygen (triplet oxygen) to obtain a one electron by the involvement of xanthine oxidase and NADPH oxidase, further hydroxyl radical, hydrogen peroxide, anionic hypochlorite,
1重項酸素などの活性酸素が生じる。 Active oxygen such as singlet oxygen is generated.

これらの活性酸素のフリーラジカルは、顆粒球の殺菌作用、炎症作用、線維形成、アロキサン糖尿病、脂質過酸化、ヒスタミン遊離、DNAの破損等に関与している。 Free radicals of these active oxygen, fungicidal action of granulocytes, inflammatory effects, fibrosis, alloxan diabetes, lipid peroxidation, is involved in histamine release, DNA damage and the like.

従って、活性酸素の異常な産生を抑制する物質は、抗炎症剤、抗リウマチ剤、消化管疾患治療剤、抗白内障剤、抗動脈硬化剤、抗脳梗塞剤、肝疾患治療剤自己免疫疾患治療剤として有用である。 Therefore, a substance inhibiting the abnormal production of active oxygen, anti-inflammatory agents, antirheumatic agents, gastrointestinal disease therapeutic agent, anti-cataract agents, anti-arteriosclerotic agents, anti-cerebral infarction agents, autoimmune diseases liver disease treatment agent it is useful as an agent.

そこで、本発明者らは、活性酸素産生を抑制する化合物を見い出すべく鋭意研究を行ってきた。 Accordingly, the present inventors have conducted extensive studies to find compounds that inhibit reactive oxygen production. その結果、下記一般式(I)で表わされる化合物が、優れた活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有することを見い出し、本発明を完成した。 As a result, a compound represented by the following general formula (I), found to have an excellent active oxygen production inhibitory and active oxygen removing effect, and completed the present invention.

従って、本発明の目的は、有用な活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物を提供するにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having activity useful oxygen production inhibitory and active oxygen removal effects.

詳細には、次の一般式(I) In particular, the following general formula (I) (式中、Rは水素原子、又は低級アルキル基を示し、n (Wherein, R represents a hydrogen atom, or a lower alkyl radical, n
は0〜3の整数を示す)で表わされるピペラジン誘導体又はその無毒性塩を有効成分として含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物に関する。 Relates to a pharmaceutical composition having an active oxygen production inhibitory and active oxygen removing action containing piperazine derivative or a nontoxic salt thereof represented by the show) an integer of 0 to 3 as an active ingredient.

上記一般式(I)で表わされる化合物は、本発明者らにより既に冠状動脈結紮による実験的心筋梗塞モデルで効果を示し、心筋梗塞の予防および治療剤として有用であることが知られている。 Compound represented by the general formula (I), the present inventors have found by already shown efficacy in an experimental model of myocardial infarction by coronary artery ligation, it is known to be useful as a preventive and therapeutic agent for myocardial infarction. (特開昭57−169478、特開昭 (JP-A-57-169478, JP
58−126879) 前記一般式(I)中のRが低級アルキル基の場合の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、n−ブチル基、sec−ブチル基などが挙げられる。 Examples of cases 58-126879) R in the general formula (I) is a lower alkyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isobutyl group, n- butyl group, etc. sec- butyl group.

また、無毒性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、さらには、トリアルキルアミン、ジベンジルアミン、N−低級アルキルピペリジン、 As the non-toxic salts, sodium, potassium, calcium, magnesium, and further, trialkylamines, dibenzylamine, N- lower alkyl-piperidine,
α−フェネチルアミン、1−(1−ナフチル)エチルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミンなどの無毒性塩、あるいは塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸などとの無毒性塩が挙げられる。 α- phenethylamine, 1- (1-naphthyl) ethylamine, nontoxic salts, such as N- benzyl -β- phenethylamine or hydrochloric acid, hydrobromic acid, formic acid, sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, non-toxic and tartaric acid, salt and the like.

前記一般式(I)で表わされる化合物は、たとえば次の方法により得ることができる。 Compound represented by the general formula (I) can be for example obtained by the following method.

(式中、Rおよびnは前記と同じ意味を示す) 一般式(I)で表わされる化合物の具体例としては、 Specific examples of the compound represented by (wherein, R and n are as defined above) general formula (I),
下記のものを挙げることができる。 It is possible to include the following.

(2R,3R)−3−〔(s)−1−{4−(4−メトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル}− (2R, 3R) -3 - [(s) -1- {4- (4- methoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl} -
3−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸、 (2R,3R)−3−〔(s)−1−(4−(3,4−ジメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル} 3-methyl-butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, (2R, 3R) -3 - [(s) -1- (4- (3,4- dimethoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl}
−3−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸、 (2R,3R)−3−〔(s)−3−メチル−1−{4− -3-methyl-butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, (2R, 3R) -3 - [(s) -3-methyl-1- {4-
(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン− (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine -
1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸、 (2R,3R)−3−〔(s)−3−メチル−1−{4− 1-yl carbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, (2R, 3R) -3 - [(s)-3-methyl-1- {4-
(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン− (3,4,5-trimethoxyphenyl) piperazine -
1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸、 (2R,3R)−3−〔(s)−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)−3−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸、 (2S,3S)−3−〔(s)−1−{4−メトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル}−3−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸、 (2S,3S)−3−〔(s)−1−(4−(3,4−ジメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル} 1-yl carbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, (2R, 3R) -3 - [(s) -1- (4-benzyl-piperazin-1-ylcarbonyl) -3-methyl-butylcarbamoyl] oxirane - 2-carboxylic acid, (2S, 3S) -3 - [(s) -1- {4-methoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl} -3-methyl-butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, (2S , 3S) -3 - [(s) -1- (4- (3,4- dimethoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl}
−3−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸、 (2S,3S)−3−〔(s)−3−メチル−1−{4− -3-methyl-butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, (2S, 3S) -3 - [(s) -3-methyl-1- {4-
(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン− (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine -
1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸、 (2S,3S)−3−〔(s)−3−メチル−1−{4− 1-yl carbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, (2S, 3S) -3 - [(s)-3-methyl-1- {4-
(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン− (3,4,5-trimethoxyphenyl) piperazine -
1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸、 (2S,3S)−3−〔(s)−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イルカルボニル)−3−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸。 1-yl carbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid, (2S, 3S) -3 - [(s) -1- (4-benzyl-piperazin-1-ylcarbonyl) -3-methyl-butylcarbamoyl] oxirane - 2-carboxylic acid.

これらの化合物のエステル体または無毒性塩も本発明の有効成分である。 Ester or non-toxic salts of these compounds are also effective ingredient of the present invention.

本発明における一般式(I)で表わされる化合物およびその無毒性塩が活性酸素産生抑制作用を有する医薬組成物として有用であることは、in vitro及びin vivoにおけるウサギ顆粒球からの活性酸素産生に及ぼす薬物の影響を観察することにより明らかになった。 The compound represented by the general formula (I) in the present invention and their non-toxic salts are useful as pharmaceutical compositions with an active oxygen production inhibitory effect, active oxygen production from rabbit granulocytes in vitro and in vivo It revealed by observing the effect of the drug on. すなわち、 That is,
被験薬物として、(2R,3R)−3−〔(s)−3−メチル−1−{4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸エチル1/2硫酸塩を用い、兎の顆粒球のformyl−methionyl−leucyl−pheny As the test drug, (2R, 3R) -3 - [(s)-3-methyl-1- {4- (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane - using 2-carboxylate 1/2 sulfate, the rabbit granulocyte formyl-methionyl-leucyl-pheny
lalanine(FMLP)刺激により発生するルミノール依存性の化学発光に及ぼす影響を観察した実験において表1で示す様に被験薬物はコントロールに比較して、活性酸素の産生を30μMで90%抑制した。 lalanine (FMLP) test drug as shown in Table 1 in the experiments to observe the effect on luminol-dependent chemiluminescence generated by stimulation compared to controls, the production of active oxygen was 90% inhibition at 30 [mu] M.

又in vivoにおける実験、すなわち被験薬物を兎に20m 20m The experiments in in vivo, that is, the test drug to the rabbit
g/kg静注した後得られた顆粒球を用いた実験でも、コントロールに比べ有意の抑制を示した(表2)。 g / kg in experiment using the obtained granulocytes after intravenously showed significant suppression of compared to the control (Table 2).

さらに、本発明における一般式(I)で表わされる化合物が除去(Scavenging)効果、すなわち発生した活性酸素を除去する効果も有することが、ハイポキサンチン−キサンチンオキシダーゼ系で発生する活性酸素に対する薬物の影響を調べる実験(実験3)、ならびにH 2 O 2 Furthermore, compounds removal (Scavenging) effect represented by the general formula (I) in the present invention, i.e., to have the effect of removing the generated active oxygen, hypoxanthine - Effect of drugs on the active oxygen generated in the xanthine oxidase system the examining experiment (experiment 3), and H 2 O 2 -
NaOCl系における薬物の効果(実験4)を調べる実験により明らかになった。 Drug effects on NaOCl system revealed by experiments examining (Experiment 4). 表4で示す様にH 2 O 2 −NaOCl系において、薬物は、30μMで化学発光を60%抑制した。 In H 2 O 2 -NaOCl system as shown in Table 4, the drug was 60% inhibited chemiluminescence in 30 [mu] M.

また、本発明の有効成分である一般式(I)で表わされる化合物はマウスにおける急性毒性試験により、生体に対して安全性の高い物質であることがわかる。 Further, the compound represented by the general formula is an active ingredient of the present invention (I) by acute toxicity studies in mice, it can be seen that a highly safe substance to living organisms.

本発明における一般式(I)の化合物およびその無毒性塩の投与量は、化合物の種類および患者の症状の程度によって異なるが、通常は1日約10mg〜1gを患者に投与すればよい。 Compound and the dose of a non-toxic salts of the general formula (I) in the present invention varies depending on the type and extent of the patient's symptoms of compounds, usually may be administered about 10mg~1g the patient per day.

一般式(I)で表わされる化合物およびその塩は、これを活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物として用いる場合、通常は製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。 The compounds and salts thereof represented by the general formula (I), when used as a pharmaceutical composition having active oxygen production inhibitory and active oxygen removing action and are usually in the form of pharmaceutical compositions together with a pharmaceutically carrier. 担体としては、使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が用いられる。 The carrier, bulking agents that are normally used to prepare a medicament in accordance with the usage pattern, binders, disintegrants, diluents or excipients such as lubricants used.

投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などいずれの形態でも可能である。 Administration forms include injections, powders, capsules, granules, is also possible in any form such as a tablet.

錠剤の形態として用いるに際しては担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、 As it supports when used in the form of a tablet, for example lactose, saccharose, sodium chloride, glucose, starch,
炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、 Calcium carbonate, crystalline cellulose, or silicic acid,
水、エタノール、プロパノール、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸塩、ホウ酸末、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等この分野で広く用いられているものを使用することができる。 Water, ethanol, propanol, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, binders such as potassium phosphate, dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, stearic acid monoglyceride, starch, disintegrating agents such as lactose, stearates, boric acid powder, lubricants such as solid polyethylene glycol can be used which are widely used in this field.
更に必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠等にすることもできる。 Dragees, if necessary, gelatin coated tablets, may also be a film-coated tablets, or the like.

注射剤として調製される場合には、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビット、ソルビタンエステル等をあげることができる。 When prepared as injections, there may be mentioned, for example, water as a diluent, ethyl alcohol, propylene glycol, polyoxyethylene sorbit, sorbitan esters and the like. この際、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。 In this case, a sufficient amount of sodium chloride to prepare the isotonic solution may be contained glucose or glycerol, also conventional solubilizer, buffers, soothing agents, necessary preservatives, etc. it may be contained depending.

以上に述べたように、前記一般式(I)で表わされるピペラジン誘導体またはその無毒性塩は、優れた活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有し、抗炎症剤、抗リウマチ剤、消化管疾患治療剤、抗白内障剤、抗動脈硬化剤、抗脳梗塞剤、肝疾患治療剤自己免疫疾患治療剤として有用である。 As described above, piperazine derivative or a nontoxic salt thereof represented by the general formula (I) has an excellent active oxygen production inhibitory and active oxygen removing effect, anti-inflammatory agents, antirheumatic agents, gastrointestinal therapeutic drug, an anti-cataract agents, anti-arteriosclerotic agents, anti-cerebral infarction agents, useful as liver disease treatment agents autoimmune disease therapeutics.

次に本発明において、有効成分として用いられる一般式(I)の化合物およびその無毒性塩が活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物として有用であり、安全性が高いことを示す試験例と一般式(I)の化合物の製剤例を示す実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。 Next, in the present invention are useful as pharmaceutical compositions comprising the compounds and their non-toxic salts of active oxygen production inhibitory and active oxygen removing action of the general formula (I) to be used as an active ingredient, show that high safety to examples illustrating the preparation example of the compound of test example and the general formula (I) specifically describe the present invention.

実施例1 方 法 試薬 ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン(FMLPと略す)、ルミノール、キサンチンオキシダーゼ(XODと略す)(0.6U/mg蛋白)、カタラーゼ(26,000U/ Example 1-way method reagent formyl - methionyl - leucyl - phenylalanine (abbreviated as FMLP), luminol, (abbreviated as XOD) xanthine oxidase (0.6 U / mg protein), catalase (26,000U /
mg蛋白)はシグマ社製を用いた。 mg protein) was used as the Sigma. ハイポキサンチン、過酸化水素(30%)、次亜塩素酸(5%溶液)は、和光純薬(株)製を用いた。 Hypoxanthine, hydrogen peroxide (30%), hypochlorous acid (5% solution) was used Wako Pure Chemical Corporation.

FMLPとルミノールは、HEPES−Saline(5mMのN−2− FMLP and luminol, N-2-of HEPES-Saline (5 mM
ヒドロキシエチルピペラジン−N′−2−エタンスルホン酸pH7.4で緩衝化された生理食塩水)で希釈する前にジメチルスルホキサイド(DMSO)に溶解した。 It was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) before dilution with hydroxyethyl piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid pH7.4 buffered saline). 反応混合物中のDMSOの最終濃度は10μMで、この濃度は反応に影響を与えなかった。 The final concentration of DMSO in the reaction mixture at 10 [mu] M, this concentration did not influence the reaction.

顆粒球の調製 ヘパリンを添加した血液(70〜80ml)を雄性白兎(2. Blood was added to prepare heparin granulocytes (70~80Ml) male white rabbit (2.
2〜3.0kg)から得、生理食塩水中2%デキストラン(半井化学(株)製)に混和した。 From 2~3.0Kg), it was mixed in saline 2% dextran (manufactured by Nakarai Chemical Co.). 赤血球を室温で30分間沈澱させた。 Red blood cells were precipitated for 30 minutes at room temperature. 白血球に富んだ血しょうをナトリウムメトリゾエートフィコール溶液(ニーガアードNyegaard社製) Leukocyte-rich sodium plasma cytometry zone benzoate ficoll solution (Nigaado Nyegaard Co., Ltd.)
に重層した後、4℃、40分間800Gで遠心分離した。 After layered, 4 ° C., centrifuged for 40 minutes at 800G. ペレットに155mMの塩化アンモニウム溶液を加え赤血球を溶かした。 Was dissolved erythrocytes added ammonium chloride solution 155mM into pellets. 残存する顆粒球を冷HEPES−Salineで2度洗浄し、同じ溶媒に再懸濁した。 Granulocytes remaining was washed twice with cold HEPES-Saline, and resuspended in the same solvent.

化学発光(CLと略す)の測定 CLはルミフォトメーター(model TD4000;ラボサイエンス社製)で測定し、ミリボルトを記録した。 Measurements CL chemiluminescence (abbreviated as CL) is Rumi photometer; measured at (model TD4000 Lab Sciences Inc.), it was recorded millivolts. 他で言及しない限り反応混合物は2.5mMのCaCl 2および5mMのKClを含有するHEPES−Salineに浮遊させた細胞浮遊液(1×1 Unless stated otherwise the reaction mixture is cell suspension was suspended in HEPES-Saline containing KCl of CaCl 2 and 5mM of 2.5 mM (1 × 1
0 7細胞/ml)0.2ml,ルミノール(最終濃度30μM)および薬物より成り、0.5mlのポリスチレン製のキュベット中で反応を行った。 0 7 cells /Ml)0.2Ml, made of luminol (final concentration 30 [mu] M) and drug, the reaction was carried out in a polystyrene cuvette 0.5 ml. 薬物は、H 2 O 2 +NaOCl系及びハイポキサンチン−XOD系で生成したルミノール依存性のCLを抑制する能力についてもテストした。 Drugs were also tested for their ability to inhibit the H 2 O 2 + NaOCl system and luminol-dependent CL generated by hypoxanthine -XOD system.

同量(0.1ml)の10μM H 2 O 2と30μMのルミノールそして薬物又は緩衝液を予め混和し、37℃に温度制御したルミフォトメーターの計数室においたのち10μMのNaOC The same amount previously admixed 10μM H 2 O 2 and luminol and drug or buffer 30μM of (0.1 ml), NaOC of 10 [mu] M after placed counting chamber temperature control the lumi photometer to 37 ° C.
l(0.1ml)を注入することで活性化した。 It was activated by injecting l (0.1 ml).

XODで触媒されるスーパーオキサイドアニオンの生成は、同様な方法により連続的にモニターした。 Generation of superoxide anion catalyzed by XOD was continuously monitored in the same manner. 20μの Of 20μ
XOD(4U/ml)をハイポキサンチン(1mM)、ルミノール(30μM)そして種々の濃度の薬物又は緩衝液を含むキュベットに添加した。 XOD (4U / ml) and hypoxanthine (1 mM), was added to a cuvette containing luminol (30 [mu] M) and various drugs or buffer concentration. 発光量はCL曲線下面積により評価し、コントロールのCLと比較して抑制率を求めた。 Emission amount is evaluated by the area under the CL curve was calculated percent inhibition as compared to the CL of the control.

被験薬物としては、(2R,3R)−3−〔(s)−3− The test drug, (2R, 3R) -3 - [(s)-3-
メチル−1−{4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸エチル1/2硫酸塩を用いた。 Methyl-1- {4- (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate 1/2 sulfate was used.

実験1 ルミノール依存性の化学発光生成に対する薬物の効果(in vitro) 顆粒球(1×10 8細胞/ml)を種々の濃度の薬物と37℃ Experiment 1 luminol-dependent chemiluminescence generation of drug to effect (in vitro) granulocytes (1 × 10 8 cells / ml) to various concentrations of drug and 37 ° C.
で30分間インキュベートしたのち遠心分離し薬物を除くため2度HEPES−saline(4℃)で洗浄した。 In and washed with 2 times HEPES-saline to remove centrifuged drug after incubation for 30 min (4 ° C.). その後、1 Then, 1
0分間インキュベート(37℃)した後FMLP刺激により生成したCLを測定した。 The CL generated by FMLP stimulation after incubation (37 ° C.) 0 min was measured. その結果を表1に示す。 The results are shown in Table 1.

実験2 ルミノール依存性の化学発光生成に対する薬物の効果(in vivo) 12匹の雄性白兎(2.0〜2.3kg)を無作為に薬物処置又はコントロール群に振り分けた。 They were divided Experiment 2 luminol-dependence of the effect of the drug on chemiluminescence generating an (in vivo) 12 mice male white rabbit (2.0~2.3kg) in drug-treated or control groups at random. 薬物(20mg/kg)は5ml Drug (20 mg / kg) is 5ml
の生理食塩水に溶かし、5分間を要し静注した。 Dissolved in saline was injected intravenously over a period of 5 minutes. コントロールにも同様に生理食塩水を投与した。 Physiological saline was administered similarly to the control.

注入5分後にヘパリン添加血液を得た。 After injection 5 minutes to obtain a heparinized blood.

顆粒球は顆粒球の調製で記載した方法により得た。 Granulocytes were obtained by the method described in the preparation of granulocytes. その結果を表2に示す。 The results are shown in Table 2.

実験3 ハイポキサンチン−キサンチンオキシダーゼ系のルミノール依存性化学発光に対する薬物の効果(除去効果) 20μのXOD(4U/ml)をハイポキサンチン(1mM)、 Experiment 3 hypoxanthine - xanthine oxidase system of luminol-dependent chemiluminescence of the drug to the effects (removal effect) 20 [mu] of XOD (4U / ml) and hypoxanthine (1 mM),
ルミノール(50μM)、種々の薬物を含むキュベットに添加した。 Luminol (50 [mu] M), were added to a cuvette containing various drugs. CL生成はCLカーブ下の面積で評価し、CL反応を100%に設定したコントロールと比較した。 CL product was evaluated by the area under the CL curve, compared to controls that set the CL reaction to 100%. その結果を表3に示す。 The results are shown in Table 3.

実験4 H 2 O 2 +NaOCl系のルミノール依存性化学発光に対する薬物の効果(除去効果) Experiment 4 H 2 O 2 + NaOCl system luminol-dependent drug effect on chemiluminescence (removal effect) 本発明の活性成分である一般式(I)で表わされる化合物は、実験1及び2から活性酸素産生抑制作用を有することが明らかとなり、また実験3及び4から発生した活性酸素の除去効果をも有することが明らかとなった。 Compound represented by the general formula is an active ingredient of the present invention (I) can be found to have active oxygen production inhibitory effect from Experiments 1 and 2, and also the effect of removing active oxygen generated from Experiments 3 and 4 it became clear that having.

実施例2 急性毒性試験 体重20〜28gのddN系雄性マウスを用いた。 Using ddN male mice of Example 2 Acute toxicity test weight 20~28G. 薬物は尾静脈より投与した。 Drug was administered through the tail vein. その結果、表5に示すように本発明の薬剤は安全性が高いことが確認された。 As a result, the agent of the present invention as shown in Table 5 were confirmed to have high safety.

但し、化合物1 (2R,3R)−3−〔(s)−3−メチル−1−{4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸エチル1/2硫酸塩 化合物2 (2R,3R)−3−〔(s)−3−メチル−1 However, the compound 1 (2R, 3R) -3 - [(s)-3-methyl-1- {4- (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane - ethyl 2-carboxylic acid 1/2 sulfate compounds 2 (2R, 3R) -3 - [(s)-3-methyl-1
−{4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸ナトリウム 化合物3 (2S,3S)−3−〔(s)−3−メチル−1 - {4- (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate Compound 3 (2S, 3S) -3 - [(s)-3- methyl-1
−{4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸エチル1/2硫酸塩 化合物4 (2S,3S)−3−〔(s)−3−メチル−1 - {4- (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate 1/2 sulfate compounds 4 (2S, 3S) -3 - [( s)-3-methyl-1
−{4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸ナトリウム 実施例3 製剤例(錠剤) 1錠(220mg)中下記成分を含有するフィルムコーティング錠とする。 - the {4- (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine-1-ylcarbonyl} sodium embodiment butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid 3 Formulation Example (tablet) 1 tablet (220 mg) Medium following components a film coated tablets containing.

(2R,3R)−3−〔(s)−3−メチル−1−{4− (2R, 3R) -3 - [(s)-3-methyl-1- {4-
(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン− (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine -
1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸ナトリウム 50mg 乳糖 100mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 1mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15mg ヒドロキシプロピルセルロース 4mg 本発明において有効成分として用いられる他の化合物も同様な処方によりフィルムコーティング錠とすることが可能である。 Film by other compounds also similar formulations to be used as an active ingredient in the 1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate 50mg Lactose 100mg crystalline cellulose 50mg Magnesium stearate 1mg hydroxypropylmethylcellulose 15mg hydroxypropylcellulose 4mg present invention it is possible to the coated tablets.

実施例4 製剤例(顆粒) 顆粒1g中下記成分を含有する。 Containing Example 4 Formulation Example (Granules) Granules 1g in the following components.

(2S,3S)−3−〔(s)−3−メチル−1−{4− (2S, 3S) -3 - [(s)-3-methyl-1- {4-
(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン− (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine -
1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸エチル1/2硫酸塩 200mg 乳糖 500mg トウモロコシデンプン 300mg 本発明において有効成分として用いられる他の化合物も同様な処方により顆粒とすることが可能である。 It may be a granule by a same formulation other compounds used as an active ingredient in the 1-ylcarbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate 1/2 sulfate 200mg Lactose 500mg Maize Starch 300mg invention .

実施例5 製剤例(注射剤) 1アンプル中下記成分を含有する。 Example 5 Formulation Example (injection) containing in 1 ampoule following components.

(2R,3R)−3−〔(s)−3−メチル−1−{4− (2R, 3R) -3 - [(s)-3-methyl-1- {4-
(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン− (2,3,4-trimethoxyphenyl) piperazine -
1−イルカルボニル}ブチルカルバモイル〕オキシラン−2−カルボン酸エチル1/2硫酸塩 20mg 上記成分に無菌蒸留水を10mlとなるように加える。 Add 1-yl carbonyl} butylcarbamoyl] oxirane-2-carboxylate 1/2 sulfate 20mg above ingredients sterile distilled water to a 10 ml.

本発明において有効成分として用いられる他の化合物も同様な処方により注射剤とすることが可能である。 Other compounds used as an active ingredient in the present invention can also be an injection by a similar formulation.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 6識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 ABN A61K 31/495 ABN ABX ABX ACJ ACJ ACS ACS C07D 303/48 C07D 303/48 ────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. in Docket No. FI art display portion 6 identifications Agency A61K 31/495 ABN A61K 31/495 ABN ABX ABX ACJ ACJ ACS ACS C07D 303/48 C07D 303/48

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】 (57) [the claims]
  1. 【請求項1】一般式 1. A general formula (式中、Rは水素原子、又は低級アルキル基を示し、n (Wherein, R represents a hydrogen atom, or a lower alkyl radical, n
    は0〜3の整数を示す)で表わされるピペラジン誘導体又はその無毒性塩を有効成分として含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物。 Pharmaceutical compositions having active oxygen production inhibitory and active oxygen removing action containing piperazine derivative or a nontoxic salt thereof represented by the show) an integer of 0 to 3 as an active ingredient.
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