JP2500849B2 - Triazolyl-substituted tertiary amino compound or salt thereof - Google Patents

Triazolyl-substituted tertiary amino compound or salt thereof

Info

Publication number
JP2500849B2
JP2500849B2 JP5505096A JP50509693A JP2500849B2 JP 2500849 B2 JP2500849 B2 JP 2500849B2 JP 5505096 A JP5505096 A JP 5505096A JP 50509693 A JP50509693 A JP 50509693A JP 2500849 B2 JP2500849 B2 JP 2500849B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
amino
triazole
compound
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP5505096A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
岡田  稔
英次 河南
徹 余田
雅文 工藤
八洲男 磯村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP5505096A priority Critical patent/JP2500849B2/en
Application granted granted Critical
Publication of JP2500849B2 publication Critical patent/JP2500849B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は,医薬として有用なアロマターゼ阻害作用を
有する新規トリアゾリル置換3級アミノ化合物に関す
る。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel triazolyl-substituted tertiary amino compound having aromatase inhibitory activity, which is useful as a medicine.

背景技術 生体内におけるエストロゲンの生成は,その生合成経
路の最終段階で酸素アロマターゼが関与することが知ら
れている。アロマターゼは,アンドロゲンを基質とし,
ステロイドのA環を芳香環化してエストロゲンを生成す
るものであり,この酵素活性を阻害することにより,エ
ストロゲンが憎悪因子として関与する諸疾患の予防及び
治療が可能となる。
BACKGROUND ART The production of estrogen in vivo is known to involve oxygen aromatase at the final stage of its biosynthetic pathway. Aromatase uses androgen as a substrate,
A ring of steroid is aromatized to produce estrogen, and by inhibiting this enzyme activity, it becomes possible to prevent and treat various diseases in which estrogen is involved as an aggravating factor.

この様な考えに基づいて,これまでに幾つかのアロマ
ターゼ阻害化合物が提案されている。これらの代表的な
ものとして,ヨーロッパ公開特許第236,940号公報およ
びヨーロッパ公開特許第293,978号公報に記載のイミダ
ゾリル−又はトリアゾリル−又はピリジル−置換メモリ
化合物を挙げることができる。
Based on this idea, several aromatase inhibitor compounds have been proposed so far. Typical of these are the imidazolyl- or triazolyl- or pyridyl-substituted memory compounds described in EP-A-236,940 and EP-A-293,978.

しかしながら,本発明化合物は,これらの化合物と
は,トリアゾリル置換3級アミノ基を有する点におい
て,構造上明確に相違するものである。そして,このト
リアゾリル置換3級アミノ基を有する化合物について
は,従来殆んど合成されたことがなく,殊に,トリアゾ
リル基の末端アミノ基の直接アルキル化,特にアリル化
は,有効な合成法が知られていなかった。
However, the compounds of the present invention are structurally clearly different from these compounds in that they have a triazolyl-substituted tertiary amino group. The compound having a triazolyl-substituted tertiary amino group has never been synthesized so far, and in particular, direct alkylation of the terminal amino group of the triazolyl group, particularly allylation, is an effective synthetic method. Was not known.

本発明は,これらの化合物との構造上の相違点にも加
え,新規トリアゾリル置換3級アミノ化合物の最適な合
成方法を提供するものであり,しかも,これらの化合物
が優れたアロマターゼ阻害活性を有することを見出し完
成されたものである。
The present invention, in addition to the structural differences from these compounds, provides an optimal synthetic method for novel triazolyl-substituted tertiary amino compounds, and these compounds have excellent aromatase inhibitory activity. It was found that it was completed.

発明の開示 本発明のトリアゾリル置換3級アミノ化合物は次の一
般式で示される。
DISCLOSURE OF THE INVENTION The triazolyl-substituted tertiary amino compound of the present invention is represented by the following general formula.

(式中の基は,以下の意味を有する。 (The groups in the formulas have the following meanings.

A:単結合,低級アルキレン基又はカルボニル基 B:低級アルキル基,置換されていてもよいアリール基,
酸素原子,硫黄原子又は窒素原子からなるヘテロ原子1
乃至3個を有する置換されていてもよい5又は6員ヘテ
ロ環基又は,該ヘテロ環がベンゼン環と縮合した置換さ
れていてもよい2環縮合ヘテロ環基 D環:置換されていてもよいアリール基,酸素原子,硫
黄原子又は窒素原子からなるヘテロ原子1乃至3個を有
する置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環基又は該
ヘテロ環がベンゼン環と縮合した置換されていてもよい
2環縮合ヘテロ環基。以下同様) E環:4H−1,2,4−トリアゾール環,1H−1,2,4−トリアゾ
ール環,又は1H−1,2,3−トリアゾール環。以下同様) 本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。本
明細書の一般式の定義において特に断らない限り,「低
級」なる用語は炭素数が1乃至6個の直鎖又は分岐状の
炭素鎖を意味する。
A: single bond, lower alkylene group or carbonyl group B: lower alkyl group, optionally substituted aryl group,
Hetero atom consisting of oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom 1
An optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group having 3 to 3 or an optionally substituted bicyclic fused heterocyclic group in which the heterocycle is condensed with a benzene ring D ring: optionally substituted An optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms consisting of an aryl group, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, or an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring thereof condensed with a benzene ring Two-ring condensed heterocyclic group. The same applies hereinafter) E ring: 4H-1,2,4-triazole ring, 1H-1,2,4-triazole ring, or 1H-1,2,3-triazole ring. The same applies to the following) The compound of the present invention will be described in more detail below. Unless otherwise specified in the definition of the general formulas herein, the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.

従って,「低級アルキル基」としては,具体的には,
例えば,メチル基,エチル基,プロピル基,イソプロピ
ル基,ブチル基,イソブチル基,sec−ブチル基,tert−
ブチル基,ペンチル(アミル基),イソペンチル基,ネ
オペンチル基,tert−ペンチル基,1−メチルブチル基,2
−メチルブチル基,1,2−ジメチルプロピル基,ヘキシル
基,イソヘキシル基,1−メチルペンチル基,2−メチルペ
ンチル基,3−メチルペンチル基,1,1−ジメチルブチル
基,1,2−ジメチルブチル基,2,2−ジメチルブチル基,1,3
−ジメチルブチル基,2,3−ジメチルブチル基,3,3−ジメ
チルブチル基,1−エチルブチル基,2−エチルブチル基,
1,1,2−トリメチルプロピル基,1,2,2−トリメチルプロ
ピル基,1−エチル−1−メチルプロピル基,1−エチル−
2−メチルプロピル基等が,好ましくは,メチル基,エ
チル基,プロピル基,イソプロピル基,ブチル基等が挙
げられる。
Therefore, as the "lower alkyl group", specifically,
For example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-
Butyl group, pentyl (amyl group), isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2
-Methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group Group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3
-Dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group,
1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-
A 2-methylpropyl group and the like are preferable, and a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and the like are preferable.

「低級アルキレン基」としては,炭素数1乃至6個の
直鎖又は分岐状の炭素鎖であり,具体的に例えば,メチ
レン基,エチレン基,プロピレン基,テトラメチレン
基,2−メチルトリメチレン基,1−エチルエチレン基,ペ
ンタメチレン基,1,2−ジエチルエチレン基等が,好まし
くはメチレン基,エチレン基が挙げられる。
The "lower alkylene group" is a linear or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, methylene group, ethylene group, propylene group, tetramethylene group, 2-methyltrimethylene group. 1,1-Ethylethylene group, pentamethylene group, 1,2-diethylethylene group and the like are preferable, and methylene group and ethylene group are preferable.

また,B又はD環の意味する「アリール基」としてはフ
ェニル基,ナフチル基,アントラセニル基,フェナント
レニル基等を,また,「酸素原子,硫黄原子,窒素原子
からなるヘテロ原子1乃至3個を有する5又は6員ヘテ
ロ酸基」としては,例えば,フリル基,チエニル基,チ
アゾリル基,チアジアゾリル基,オキサゾリル基,イミ
ダゾリル基,トリアゾリル基,ピロリル基,ピリジル
基,ピリミジニル基,ピラジニル基等である。また,
「該ヘテロ環基がベンゼン環と縮合した2環縮合ヘテロ
環基」としては,例えば,ベンゾチアゾール,ベンゾオ
キサゾール,キノリン,イソキノリン,ベンゾトリアゾ
ール,ベンゾフラザンからなるヘテロ環基である。
Further, the "aryl group" which means the B or D ring includes a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthrenyl group and the like, and "has 1 to 3 hetero atoms consisting of oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom" Examples of the "5- or 6-membered heteroacid group" include furyl group, thienyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, oxazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, pyrrolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group and the like. Also,
The “bicyclic condensed heterocyclic group in which the heterocyclic group is condensed with a benzene ring” is, for example, a heterocyclic group composed of benzothiazole, benzoxazole, quinoline, isoquinoline, benzotriazole and benzofurazan.

上記の「アリール基」,「酸素原子,硫黄原子又は窒
素原子からなるヘテロ原子1乃至3個を有する5又は6
員ヘテロ環基」及び「該ヘテロ環がベンゼン環と縮合し
た2環縮合ヘテロ環基」は,1乃至複数個,好ましくは,1
乃至2個の置換基を有することができる。
The above "aryl group", "5 or 6 having 1 to 3 heteroatoms consisting of an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom"
"Membered heterocyclic group" and "bicyclic condensed heterocyclic group in which the heterocycle is condensed with a benzene ring" are 1 to plural, preferably 1
It can have 2 to 2 substituents.

このような置換基としては,例えば,ハロゲン原子,
シアノ基,ニトロ基,トリフルオロメチル基,ヒドロキ
シ基,アミノ基,モノ−若しくはジ−低級アルキルアミ
ノ基,低級アルキル基,低級アルコキシ基,カルボキシ
基,低級アルコキシカルボニル基,低級アルカノイル
基,低級アルカノイルオキシ基,低級アルカノイルアミ
ノ基,アロイル基,アロイルオキシ基,カルバモイル
基,モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノカルボニル
基,スルホン酸基,低級アルキルスルホニル基,スルフ
ァモイル基,モノ−若しくはジ−低級アルキルスルファ
モイル基等であり,好ましくは,ハロゲン原子,シアノ
基,ニトロ基,トリフルオロメチル基,ヒドロキシ基,
アミノ基,低級アルキル基,低級アルコキシ基,カルボ
キシ基,低級アルコキシカルボニル基,又は低級アルカ
ノイルアミノ基であり,より好ましくは,ハロゲン原
子,シアノ基又はニトロ基である。
Examples of such a substituent include a halogen atom,
Cyano group, nitro group, trifluoromethyl group, hydroxy group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, lower alkyl group, lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkanoyl group, lower alkanoyloxy Group, lower alkanoylamino group, aroyl group, aroyloxy group, carbamoyl group, mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group, sulfonic acid group, lower alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, mono- or di-lower alkylsulfamoyl group And the like, preferably a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group,
It is an amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkanoylamino group, and more preferably a halogen atom, a cyano group or a nitro group.

ここで「ハロゲン原子」としては,フッ素原子,塩素
原子,臭素原子,ヨウ素原子であり,「低級アルコキシ
基」としては,メトキシ基,エトキシ基,プロポキシ
基,イソプロポキシ基,ブトキシ基,イソブトキシ基,s
ec−ブトキシ基,tert−ブトキシ基,ペンチルオキシ
(アミルオキシ)基,イソペンチルオキシ基,tert−ペ
ンチルオキシ基,ネオペンチルオキシ基,2−メチルブト
キシ基,1,2−ジメチルプロポキシ基,1−エチルプロポキ
シ基,ヘキシルオキシ基等が,好ましくは,メトキシ
基,エトキシ基等が挙げられる。
Here, the "halogen atom" is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and the "lower alkoxy group" is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, s
ec-Butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy (amyloxy) group, isopentyloxy group, tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 1-ethyl A propoxy group, a hexyloxy group and the like are preferable, and a methoxy group and an ethoxy group are preferable.

更に「低級アルコキシカルボニル基」としては,メト
キシカルボニル基,エトキシカルボニル基,プロポキシ
カルボニル基,ブトキシカルボニル基,tert−ブトキシ
カルボニル基,ペンチルオキシカルボニル基等が,ま
た,「低級アルカノイル(オキシ)基」としては,アセ
チル(オキシ)基,プロピオニル(オキシ)基,ブチリ
ル(オキシ)基,バレリル(オキシ)基,イソバレリル
(オキシ)基等が,「低級アルカノイルアミノ基」とし
ては,アセチルアミノ基,プロピオニルアミノ基,ブチ
ルアミノ基,バレリルアミノ基,イソバレリルアミノ基
等が挙げられる。
Further, as the "lower alkoxycarbonyl group", a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group and the like, and a "lower alkanoyl (oxy) group" Is an acetyl (oxy) group, a propionyl (oxy) group, a butyryl (oxy) group, a valeryl (oxy) group, an isovaleryl (oxy) group, etc. , Butylamino group, valerylamino group, isovalerylamino group and the like.

「アロイル基」又は「アロイルオキシ基」としては,
ベンゾイル(オキシ)基,1−ナフチルカルボニル(オキ
シ)基,2−ナフチルカルボニル(オキシ)基,チエノイ
ル(オキシ)基,ピロロイル(オキシ)基,2,3−若しく
は4−ピリジルカルボニル(オキシ)基等が挙げられ
る。
As the "aroyl group" or "aroyloxy group",
Benzoyl (oxy) group, 1-naphthylcarbonyl (oxy) group, 2-naphthylcarbonyl (oxy) group, thienoyl (oxy) group, pyrroloyl (oxy) group, 2,3- or 4-pyridylcarbonyl (oxy) group, etc. Is mentioned.

「モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノカルボニル
基」又は「モノ−若しくはジ−低級アルキルスルファモ
イル基」における「低級アルキル基」としては前述の低
級アルキル基が挙げられる。その代表的な基としてはメ
チルアミノカルボニル基,ジメチルアミノカルボニル
基,ジエチルアミノカルボニル基,プロピルアミノカル
ボニル基,メチルスルファモイル基,ジメチルスルファ
モイル基,ジエチルアミノスルファモイル基等である。
Examples of the "lower alkyl group" in the "mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group" or "mono- or di-lower alkylsulfamoyl group" include the above-mentioned lower alkyl groups. Typical groups are methylaminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, propylaminocarbonyl group, methylsulfamoyl group, dimethylsulfamoyl group, diethylaminosulfamoyl group and the like.

更に「低級アルキルスルホニル基」としては,メチル
スルホニル基,エチルスルホニル基,プロピルスルホニ
ル基,イソプロピルスルホニル基,ブチルスルホニル
基,イソブチルスルホニル基,sec−ブチルスルホニル
基,tert−ブチルスルホニル基,ペンチルスルホニル
基,ヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。
Further, as "lower alkylsulfonyl group", methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, A hexyl sulfonyl group etc. can be mentioned.

本発明の化合物は,無機酸または有機酸と容易に塩を
形成することができ,それらの塩も遊離塩基と同様にア
ロマターゼ阻害作用を有している。好適な塩としては,
たとえば,塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸塩,硝酸塩,リ
ン酸塩等の無機酸塩,シュウ酸塩,フマル酸塩,酒石酸
塩などの有機酸塩を挙げることができる。
The compound of the present invention can easily form a salt with an inorganic acid or an organic acid, and these salts also have an aromatase inhibitory action like the free base. Suitable salts include
Examples thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate and phosphate, and organic acid salts such as oxalate, fumarate and tartrate.

また,置換基の種類によっては,薬学的に許容される
アルカリ金属,アルカリ土類金属(例えば,ナトリウ
ム,カリウム,マグネシウム若しくはカルシウム塩)と
の塩,アンモニア,トリエチルアミン等の有機アミンと
の塩も形成することができる。
Further, depending on the kind of the substituent, a salt with a pharmaceutically acceptable alkali metal or alkaline earth metal (for example, sodium, potassium, magnesium or calcium salt), or a salt with an organic amine such as ammonia or triethylamine is also formed. can do.

本発明化合物は,置換基の種類により不整炭素原子を
有することもあり,本発明化合物には,これらに基づく
光学異性体,ジアステレオマー等の全ての異性体が含ま
れる。
The compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom depending on the kind of the substituent, and the compound of the present invention includes all isomers such as optical isomers and diastereomers based on these.

また,場合により各種の水和物,溶媒和物,互変異性
体等も存在するが,本発明化合物にはこれらの化合物の
単離されたもの及びその混合物等全ての化合物が含まれ
る。
In addition, although various hydrates, solvates, tautomers and the like exist depending on the case, the compounds of the present invention include all compounds such as isolated compounds of these compounds and mixtures thereof.

本発明化合物は,その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用して,種々の合成法を適用して製造
することができる。以下,代表的な製法を示す。
The compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods by utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the kind of the substituent. The typical manufacturing methods are shown below.

(式中,Xはハロゲン原子またはアリールスルホニルオキ
シ基,低級アルキルスルホニルオキシ基等を意味する。
以下同様) N−アミノトリアゾール(II)から目的化合物(I)
を製造する方法は,上述のごとく,2つの経路により行う
ことができる。これらの経路で採用される各段階の反応
は,アミノ基のアルキル化またはアシル化であり,いず
れの反応も同様に行うことができる。
(In the formula, X represents a halogen atom, an arylsulfonyloxy group, a lower alkylsulfonyloxy group, or the like.
The same applies hereinafter) From N-aminotriazole (II) to target compound (I)
As described above, the method for manufacturing the can be performed by two routes. The reaction at each step adopted in these routes is alkylation or acylation of an amino group, and any reaction can be similarly performed.

すなわち,上記反応は,反応対応量の原料化合物を,
例えばジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド,
テトラヒドロフラン,ジメトキシエタン,アセトン,メ
チルエチルケトンの如きこの反応に不活性な溶媒中で,
塩基の存在下に接触させる。塩基としては,たとえば,
水素化ナトリウム,ナトリウムアミド,n−ブチルリチウ
ム,カリウム t−ブトキシド,ナトリウム,ナトリウ
ムメトキシド,ナトリウムエトキシド,水酸化ナトリウ
ム,水酸化カリウムが利用できる。この反応は,室温で
容易に行うことができる。
That is, in the above reaction, the corresponding amount of the raw material compound is
For example, dimethylformamide, dimethylsulfoxide,
In a solvent inert to this reaction, such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, acetone, methyl ethyl ketone,
Contact in the presence of base. As the base, for example,
Sodium hydride, sodium amide, n-butyllithium, potassium t-butoxide, sodium, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide can be used. This reaction can be easily performed at room temperature.

この場合のアリールスルホニルオキシ基としては,例
えばフェニルスルホニルオキシ基,ベンジルスルホニル
オキシ基等を,低級アルキルスルホニルオキシ基として
はメチルスルホニルオキシ基,エチルスルホニルオキシ
基,プロピルスルホニルオキシ基等の低級アルキル基で
置換されたスルホニルオキシ基を挙げることができる。
In this case, the arylsulfonyloxy group is, for example, a phenylsulfonyloxy group, a benzylsulfonyloxy group or the like, and the lower alkylsulfonyloxy group is a lower alkyl group such as a methylsulfonyloxy group, an ethylsulfonyloxy group or a propylsulfonyloxy group. Mention may be made of substituted sulfonyloxy groups.

(式中、A1は,Aよりメチレン基が1個少い低級アルキレ
ン基を意味する。以下同様) 本製造法はN−アミノトリアゾール(II)とアルデヒ
ド化合物(VII)との反応により,対応するシッフの塩
基(IX)を作り,次いでこれを還元して化合物(XI)に
導いたのち,第1製法と同様にアルキル化またはアシル
化を行い目的化合物(I a)を得るものである。シッフ
塩基の生成反応は,メタノール,エタノール等のアルコ
ールやベンゼン,トルエン等の溶媒中で,酸触媒下,共
沸脱水反応などの方法により行うことができる。また,
還元は,たとえば水素化ホウ素ナトリウム,水素化ホウ
素リチウム,水素化シアノホウ素ナトリウムなどを用い
て常法により行われる。反応溶媒としては,メタノー
ル,エタノール等のアルコール,酢酸等の有機溶媒や水
あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。この還元反応
においてはシッフ塩基を単離せず,シッフ塩基を含む反
応液に還元剤を添加して反応させることもできる。
(In the formula, A 1 means a lower alkylene group having one less methylene group than A. The same applies to the following.) This production method corresponds to the reaction between N-aminotriazole (II) and an aldehyde compound (VII). The Schiff's base (IX) is prepared, then this is reduced to lead to the compound (XI), and then alkylation or acylation is carried out in the same manner as in the first production method to obtain the target compound (Ia). The Schiff base formation reaction can be carried out in an alcohol such as methanol or ethanol or a solvent such as benzene or toluene by an azeotropic dehydration reaction under an acid catalyst. Also,
The reduction is carried out by a conventional method using, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like. Examples of the reaction solvent include alcohols such as methanol and ethanol, organic solvents such as acetic acid, water, and mixed solvents thereof. In this reduction reaction, the Schiff base may not be isolated, and a reducing agent may be added to the reaction solution containing the Schiff base to carry out the reaction.

(式中,R1はアミノ基の保護基を,Yはハロゲン原子を,B1
及びD1は夫々ニトロ基で置換されたアリール基,5若しく
は6員ヘテロ環基,若しくは該ヘテロ環基がベンゼン環
と縮合した2環縮合ヘテロ環基を,B2は,アミノ基で置
換されたアリール基,5若しくは6員ヘテロ環基,若しく
は該ヘテロ環基がベンゼン環と縮合した2環縮合ヘテロ
環基を,B3はハロゲン原子で置換されたアリール基,5−
若しくは6員ヘテロ環基,若しくは該ヘテロ環基がベン
ゼン環と縮合した2環縮合ヘテロ環基を意味する。以下
同様) 本製法は一般式(I b)又は(I c)で示されるハロゲ
ン原子で置換された本発明化合物を得る方法である。
(In the formula, R 1 is a protecting group for an amino group, Y is a halogen atom, and B 1
And D 1 is an aryl group substituted with a nitro group, a 5- or 6-membered heterocyclic group, or a bicyclic condensed heterocyclic group in which the heterocyclic group is condensed with a benzene ring, and B 2 is substituted with an amino group. An aryl group, a 5- or 6-membered heterocyclic group, or a bicyclic condensed heterocyclic group in which the heterocyclic group is condensed with a benzene ring, B 3 is an aryl group substituted with a halogen atom, 5-
It also means a 6-membered heterocyclic group, or a bicyclic condensed heterocyclic group in which the heterocyclic group is condensed with a benzene ring. The same applies hereinafter) This production method is a method for obtaining the compound of the present invention substituted with a halogen atom represented by the general formula (Ib) or (Ic).

即ち,一般式(XIII)又は(XVI)で示される化合物
を還元し,一般式(XIV)又は(XVII)で示されるアミ
ノ化合物としたのち,サンドマイヤー反応に付しハロゲ
ン原子を導入したのち保護基を除去し,一般式(XV)又
は(XVIII)で示される化合物とし,これに化合物
(V)又は(III)を反応させることにより得ることが
できる。
That is, the compound represented by the general formula (XIII) or (XVI) is reduced to an amino compound represented by the general formula (XIV) or (XVII), which is then subjected to a Sandmeier reaction to introduce a halogen atom and then protected. It can be obtained by removing the group to give a compound represented by the general formula (XV) or (XVIII), and reacting it with the compound (V) or (III).

一般式(XIII)で示される化合物の還元は化学還元ま
たは接触還元等の慣用方法により行われる。
The reduction of the compound represented by the general formula (XIII) is carried out by a conventional method such as chemical reduction or catalytic reduction.

化学還元で用いる適当な還元剤としては,スズ,亜
鉛,鉄等の金属であり,また,接触還元としては,白
金,酸化白金等の白金触媒,パラジウム黒,酸化パラジ
ウム等のパラジウム触媒,ラネーニッケル等のニッケル
触媒等を使った慣用触媒による方法が採用される。
Suitable reducing agents used in the chemical reduction are metals such as tin, zinc and iron, and catalytic reductions include platinum catalysts such as platinum and platinum oxide, palladium catalysts such as palladium black and palladium oxide, Raney nickel and the like. A conventional method using a nickel catalyst or the like is used.

この場合の溶媒としては,メタノール,エタノール,
プロパノール,酢酸エチル酢酸等の慣用溶媒が採用され
る。なお,一般式(XIII)又は(XVI)で示される化合
物の窒素原子の保護はアセチル基,ベンゾイル基等の慣
用のアシル保護基である。この保護基の導入は無水酢
酸,塩化アセチル,塩化ベンゾイル等を酢酸ナリウム,
ピリジン,ピコリン,ルチジン,トリメチルアミン,ト
リエチルアミン等の塩基存在下,反応させることにより
行うことができる。この場合の溶媒としては,ジクロロ
メタン,ジクロロエタン,クロロホルム,ベンゼン,ト
ルエン等であってもよく,また無溶媒であってもよい。
Solvents in this case include methanol, ethanol,
Conventional solvents such as propanol and ethyl acetate are used. The nitrogen atom of the compound represented by formula (XIII) or (XVI) is protected by a conventional acyl protecting group such as acetyl group and benzoyl group. The introduction of this protecting group is performed by adding acetic anhydride, acetyl chloride, benzoyl chloride, etc. to sodium acetate,
It can be carried out by reacting in the presence of a base such as pyridine, picoline, lutidine, trimethylamine, triethylamine and the like. In this case, the solvent may be dichloromethane, dichloroethane, chloroform, benzene, toluene or the like, or may be solventless.

次に,こうして得られた化合物(XIV)又は(XVII)
は,サンドマイヤー反応を行ない,ハロゲン原子を導入
したのち,保護基を除去することにより化合物(XV)又
は(XVIII)に導くことができる。サンドマイヤー反応
は,常法により,塩化第一銅,臭化第一銅,ヨウ化第一
銅及び塩酸,臭化水素酸,ヨウ化水素酸,硫酸等により
行なうことができる。この場合の溶媒としては,水,ア
セトン,ジオキサン,テトラヒドロフラン等である。保
護基の除去は,希塩酸,希硫酸等による酸加水分解によ
り行われる。こうして得られた化合物(XV)と化合物
(V)又は(III)との反応は,第1製法及び第2製法
で述べた方法が採用される。
Then, the compound (XIV) or (XVII) thus obtained
Can be converted to compound (XV) or (XVIII) by performing a Sandmeyer reaction, introducing a halogen atom, and then removing the protecting group. The Sandmeyer reaction can be carried out by conventional methods using cuprous chloride, cuprous bromide, cuprous iodide and hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and the like. In this case, the solvent is water, acetone, dioxane, tetrahydrofuran or the like. Removal of the protecting group is carried out by acid hydrolysis with dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid or the like. For the reaction of the compound (XV) thus obtained with the compound (V) or (III), the methods described in the first and second production methods are adopted.

その他の製法 1) 本発明化合物が,置換基としてアミノ基を有する
場合,対応するニトロ基を有する本発明化合物を還元す
ることにより得ることができる。この反応は置換基相互
の変換反応であり,この場合の還元処理は,第3製法に
おける還元反応が採用される。
Other Production Methods 1) When the compound of the present invention has an amino group as a substituent, it can be obtained by reducing the compound of the present invention having a corresponding nitro group. This reaction is a conversion reaction between substituents, and the reduction reaction in this case employs the reduction reaction in the third production method.

2) また,本発明化合物が置換基として,低級アルカ
ノイルアミノ基を有する場合は,対応するアミノ基を有
する本発明化合物に,常法に従い無水酢酸等を反応させ
る方法により得ることができる。
2) When the compound of the present invention has a lower alkanoylamino group as a substituent, it can be obtained by a method of reacting the compound of the present invention having a corresponding amino group with acetic anhydride or the like according to a conventional method.

3) 更に,本発明化合物の置換基B又はD環にベンゾ
トリアゾール環を有する場合には,フェニル基の相隣接
する置換基としてアミノ基(若しくはモノ−置換アミノ
基)及びニトロ基を有する化合物のニトロ基を還元し,
一旦アミノ基としたのち,亜硝酸ナトリウム,亜硝酸カ
リウム等を反応させ,閉環反応に付することにより得る
ことができる。
3) Furthermore, in the case where the substituent B or D of the compound of the present invention has a benzotriazole ring, a compound having an amino group (or a mono-substituted amino group) and a nitro group as adjacent substituents of a phenyl group Reduce the nitro group,
It can be obtained by once converting it to an amino group, then reacting it with sodium nitrite, potassium nitrite, etc. and subjecting it to a ring closure reaction.

このようにして製造された本発明化合物は,公知の方
法,例えば,抽出,沈殿分画クロマトグラフィー,分別
結晶化,再結晶等により単離・精製することができる。
また,本発明化合物の塩には,通常の造塩反応に付する
ことにより所望の塩に導くことができる。
The compound of the present invention thus produced can be isolated and purified by known methods such as extraction, precipitation fractionation chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like.
Further, the salt of the compound of the present invention can be converted into a desired salt by subjecting it to an ordinary salt-forming reaction.

産業上の利用可能性 本発明の化合物は,生体内でアンドロゲンからエスト
ロゲン生成に関与する芳香化酵素アロマターゼの活性を
阻害する作用を有している。したがって,本発明の化合
物は,エストロゲンが憎悪因子として関係する諸疾患,
たとえば乳ガン,乳腺症,子宮内膜症,前立腺肥大症,
子宮筋腫,子宮体癌などの予防,治療薬として有用であ
る。
INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has an action of inhibiting the activity of the aromatase, an aromatizing enzyme involved in the production of estrogen from androgen in vivo. Therefore, the compound of the present invention is effective in treating various diseases in which estrogen is associated with an aggravating factor,
Breast cancer, mastopathy, endometriosis, benign prostatic hyperplasia,
It is useful as a preventive and therapeutic drug for uterine fibroids, endometrial cancer, etc.

[ファルマシア26(6) 558(1990);Clinical Endocr
inology,32 623(1990);J.Steroid Biochem.Molec.Bio
l.,37(3) 335(1990);Br.J.Cancer60 5(1989);En
docrinology,126(6) 3263(1990);The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics 244
(2)(1988);Endocrinol. Japan,37(5) 719(199
0);Steroids 50 1(1987)]。
[Pharmacia26(6) 558 (1990); Clinical Endocr
inology,32 623 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Bio
l.,37(3) 335 (1990); Br.J.Cancer60 5 (1989); En
docrinology,126(6) 3263 (1990); The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics244
(2) (1988); Endocrinol. Japan,37(5) 719 (199
0); Steroids50 1 (1987)].

[実験方法] 本発明の化合物の薬理作用は,次の方法により測定さ
れた。
[Experimental Method] The pharmacological action of the compound of the present invention was measured by the following method.

(1)アロマターゼ活性のin vitro阻害活性 a)ラット卵巣由来アロマターゼ阻害活性 ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー
(J.Biol.Chem.)249,5364(1974)に記載された方法に
準じて測定した。被験化合物のアロマターゼ阻害に対す
るIC50値はラット卵巣のミクロゾームにおける[1,2−3
H]アンドロステンジオンから遊離される3H2Oの抑制に
よって求めた。
(1) In vitro inhibitory activity of aromatase activity a) Inhibitory activity of aromatase derived from rat ovary It was measured according to the method described in Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.) 249 , 5364 (1974). The IC 50 values for aromatase inhibition test compound in microsomes Rat Ovarian [1,2- 3
[H] Androstenedione was determined by inhibition of 3 H 2 O liberated.

b)ヒト胎盤由来アロマターゼ阻害活性 Endocrine Research.,16(2).253(1990)にて記載
された方法に準じて測定した。
b) Human placenta-derived aromatase inhibitory activity It was measured according to the method described in Endocrine Research., 16 (2). 253 (1990).

化合物の阻害活性はヒト胎盤ミクロゾームにおける
[1,2−3H]アンドロステンジオンから遊離される3H2O
の抑制により求めた。
3 H 2 O inhibitory activity of the compounds released from [1,2- 3 H] androstenedione in human placenta microsomes
It was obtained by suppressing.

(2)アロマターゼ活性のin vivo阻害活性 体重60gの未熟の雌ウィスター(Wister)ラットに牝
馬の血清ゴナドトロピン(PMSG)100 IU/ラットを皮下
注射した。72時間後,水中の20%ポリエチレングリコー
ル0.5mlに溶解した被験化合物水溶液を経口摂取によっ
て投与した。対照群には20%ポリエチレングリコールの
みを与えた。薬剤または偽薬投与に続いて3時間後,ラ
ットを断頭放血によって殺し,卵巣を回収し,卵巣内の
エストラジオールの濃度をRIAによって測定した。
(2) In vivo inhibitory activity of aromatase activity Immature female Wistar rats weighing 60 g were subcutaneously injected with 100 IU / rat of mare serum gonadotropin (PMSG). 72 hours later, an aqueous test compound solution dissolved in 0.5 ml of 20% polyethylene glycol in water was orally administered. The control group received only 20% polyethylene glycol. Three hours following drug or placebo administration, rats were killed by decapitation and ovaries were harvested and ovarian estradiol levels were measured by RIA.

(3)抗腫瘍活性 乳癌に対する抗腫瘍活性は雌のスプラグーダウレイ
(Sprague−Dawlay)ラットのジメチルベンズアントラ
セン(DMBA)誘導動物腫瘍において測定した。
(3) Antitumor activity The antitumor activity against breast cancer was measured in dimethylbenzanthracene (DMBA) -induced animal tumors of female Sprague-Dawlay rats.

(4)アルドステロン産生in vitro及びin vivo障害活
性 a)アルドステロン産生in vitro阻害活性 J.Vet.Pharmacol.Therap.,11 345(1988)に記載され
た方法に準じて測定した。
(4) Inhibitory activity of aldosterone production in vitro and in vivo a) Inhibitory activity of aldosterone production in vitro It was measured according to the method described in J. Vet. Pharmacol. Therap., 11 345 (1988).

被験化合物の阻害活性は,ラット副腎初代培養細胞を
ACTHで刺激することで産生されるアルドステロンの抑制
によって求めた。またアルドステロンはRIAにて測定し
た。
The inhibitory activity of the test compound was determined using rat adrenal primary culture cells.
It was determined by suppression of aldosterone produced by stimulation with ACTH. Aldosterone was measured by RIA.

b)アルドステロン産生in vivo阻害活性 J.Steroid Biochem,.34 567(1989)に記載された方
法に準じて測定した。
b) Aldosterone production in vivo inhibitory activity It was measured according to the method described in J. Steroid Biochem, 34 567 (1989).

被験化合物の阻害活性は,ラットをACTHで刺激するこ
とで上昇する血中アルドステロンの抑制によって求め
た。またアルドステロンはRIAにて測定した。
The inhibitory activity of the test compound was determined by suppressing blood aldosterone, which is increased by stimulating the rat with ACTH. Aldosterone was measured by RIA.

(5)コルチゾール産生in vitro阻害活性 Endocrinology.,114(2) 486(1984)に記載された
方法に準じて測定した。
(5) Cortisol production in vitro inhibitory activity It was measured according to the method described in Endocrinology., 114 (2) 486 (1984).

被験化合物の阻害活性はウサギ副腎初代培養細胞をAC
THで刺激することで産生されるコルチゾールの抑制によ
って求めた。またコルチゾールはRIAにて測定した。
The inhibitory activity of the test compound was found in AC of rabbit adrenal primary culture cells.
It was determined by suppression of cortisol produced by stimulation with TH. Cortisol was measured by RIA.

[実験結果] 以下に,本発明化合物についての結果を示す。[Experimental Results] The results for the compounds of the present invention are shown below.

1.ヒト胎盤由来ミクロゾームにおけるアロマターゼin v
itro阻害活性 ヒト胎盤由来ミクロゾームにおけるアロマターゼ生体
外阻害活性のIC50値を上記実験方法(1)b)によって
求め,結果を下記表に示した。
1. Aromatase in v in human placenta-derived microsomes
Itro inhibitory activity The IC 50 value of aromatase in vitro inhibitory activity in human placenta-derived microsomes was determined by the above experimental method (1) b), and the results are shown in the following table.

対照化合物;ヨーロッパ公開特許第236,940号実施例20
b)の化合物。以下同様 この結果からも明らかなように本発明化合物は,ヒト
胎盤由来ミクロゾームにおけるアロマターゼin vitro阻
害活性において,対照化合物と比べ優位に強い活性を示
した。
Control compound; European Published Patent No. 236,940 Example 20
Compound of b). Similarly, as is apparent from these results, the compound of the present invention exhibited a significantly stronger aromatase in vitro inhibitory activity in human placenta-derived microsomes than the control compound.

2.ラットにおけるアロマターゼin vitro阻害活性とアル
ドステロンin vitro阻害活性の選択生 ラットにおけるアロマターゼin vitro阻害活性のIC50
値,ラットにおけるアルドステロン生体外阻害活性のIC
50値を上記(1)a)及び(4)a)によって測定し,
それらの選択性を計算により求め下表に示した。選択性
とはラットアロマターゼ生体外阻害活性のIC50値に対す
るラットアルドステロン生体外阻害活性のIC50値の割合
をいう。
2. Selective selection of aromatase in vitro inhibitory activity and aldosterone in vitro inhibitory activity in rat IC 50 of aromatase in vitro inhibitory activity in rat
Value, IC of aldosterone in vitro inhibitory activity in rats
50 values were measured according to (1) a) and (4) a) above,
Their selectivity was calculated and shown in the table below. The selectivity refers to the ratio of the IC 50 value of rat aldosterone in vitro inhibitory activity to the IC 50 value of rat aromatase in vitro inhibitory activity.

この結果からも明らかなように,本発明化合物は対称
化合物に比べ,ラットにおけるアロマターゼin vitro阻
害活性においても優位に強い活性を示した。また,アル
ドステロンin vitro阻害活性においてほぼ同様の活性を
示した。
As is clear from these results, the compound of the present invention exhibited a predominantly stronger aromatase in vitro inhibitory activity in rats than the symmetrical compound. The in vitro inhibitory activity of aldosterone was almost the same.

従って,アロマターゼin vitro阻害活性とアルドステ
ロンin vitro阻害活性との選択性(B/A)は,実施例15
の化合物においては6100倍,対称化合物においては1700
倍であった。このことは本発明化合物がアルドステロン
合成系に対する影響が極めて少なく,より選択性の高い
アロマターゼ阻害剤であることを示す。
Therefore, the selectivity (B / A) between the aromatase in vitro inhibitory activity and the aldosterone in vitro inhibitory activity was determined in Example 15
6100 times for the compound of 1 and 1700 for the symmetrical compound
It was double. This indicates that the compound of the present invention has very little effect on the aldosterone synthesis system and is a more selective aromatase inhibitor.

一般に,鉱質コルチコイドとして知られるアルドステ
ロンの生合成が阻害されると,生体内からカリウムが喪
失,電解質異常が起こり,体液減少による血圧低下,起
立性低血圧症等の副作用を起こし得ることが知られてい
る。従って,本発明化合物は酵素選択性の高いアロマタ
ーゼ阻害剤であることから,アルドステロンin vitro阻
害作用の発現は少なく,より副作用の少い安全性の高い
化合物であることが期待される。
It is generally known that inhibition of aldosterone biosynthesis, which is known as mineralocorticoid, may lead to side effects such as loss of potassium in the body and abnormal electrolytes, resulting in decreased blood pressure due to fluid loss and orthostatic hypotension. Has been. Therefore, since the compound of the present invention is an aromatase inhibitor with high enzyme selectivity, it is expected to be a highly safe compound with less side effects on aldosterone in vitro inhibition and fewer side effects.

3.ラットにおけるアルドステロンin vivo阻害活性 上記実験方法(4)b)によりラットにおけるアロマ
ターゼin vivo阻害活性を測定した。対照化合物をラッ
ト5匹にそれぞれ10mg/kg投与した場合,対照群に対し
優位にアルドステロン産性を阻害し,その抑制率は,37
%であった。
3. In vivo inhibitory activity of aldosterone in rat The in vivo inhibitory activity of aromatase in rat was measured by the above experimental method (4) b). When the control compound was administered to each of 5 rats at 10 mg / kg, the production of aldosterone was significantly inhibited compared with the control group, and the inhibition rate was 37%.
%Met.

一方,本発明化合物の実施例10,12及び15の化合物を
ラット5匹にそれぞれの10倍量の100mg/kg投与した場合
においてもアルドステロン阻害を全く起こさなかった。
なお,有意差検定は一元配置分散分析にて行った。この
ことは,本発明化合物は生体内試験においてもより副作
用の少ない安全性の高い化合物であることを示す。
On the other hand, when the compounds of Examples 10, 12 and 15 of the present invention were administered to 5 rats at a dose of 10 times each of 100 mg / kg, aldosterone inhibition was not caused at all.
The significance test was performed by one-way analysis of variance. This indicates that the compound of the present invention is a highly safe compound with fewer side effects even in in vivo tests.

4.ウサギにおけるコルチゾールin vitro阻害活性 ウサギ副腎由来ミクロゾームにおけるコルチゾールin
vitro阻害活性のIC50値を上記実験方法(5)によって
求め,結果を下記表に示した。
4. Cortisol in vitro inhibitory activity in rabbits Cortisol in microsomes derived from rabbit adrenal gland
The IC 50 value of the in vitro inhibitory activity was determined by the above experimental method (5), and the results are shown in the table below.

表より明らかなように,本発明化合物は対照化合物と
比べ,優位にウサギにおけるコルチゾールin vitro阻害
活性を弱いことを示す。
As is clear from the table, the compound of the present invention is predominantly weaker in cortisol in vitro inhibitory activity in rabbits than the control compound.

一般に,グルココルチコイドとして知られるコルチゾ
ールの生合成を阻害すると,血糖低下,神経系の機能障
害,ストレス増加,炎症の増加等の副作用がおこり得る
ことが知られている。従って,本発明化合物はコルチゾ
ール阻害活性が弱いことより,対照化合物に比べより副
作用の少い化合物であることが期待される。
It is generally known that inhibiting the biosynthesis of cortisol known as glucocorticoid may cause side effects such as hypoglycemia, dysfunction of nervous system, increased stress, and increased inflammation. Therefore, since the compound of the present invention has weak cortisol inhibitory activity, it is expected to have fewer side effects than the control compound.

5.アロマターゼ活性のin vivo阻害活性 上記実験方法(2)によって行ったラットアロマター
ゼ活性のin vivo阻害活性測定において、本発明化合物
の最小有効投与量は0.001mg/kgであった。
5. In vivo inhibitory activity of aromatase activity In the measurement of in vivo inhibitory activity of rat aromatase activity carried out by the above-mentioned experimental method (2), the minimum effective dose of the compound of the present invention was 0.001 mg / kg.

6.抗腫瘍活性 上記実験方法(3)において,本発明化合物を毎日約
0.1〜1.0mg/kgの範囲で経口投与することにより,腫瘍
の腫大を抑制あるいは退縮させた。
6. Antitumor activity In the above experimental method (3), the compound of the present invention was added daily about
Oral administration of 0.1 to 1.0 mg / kg suppressed or regressed tumor swelling.

7.代謝 実施例15の化合物をラットに3mg/kg経口投与した場
合,血漿中未変化体濃度の最高値(Cmax)は2.88μg/ml
であり,消失半減期(T1/2)は11時間であった。これら
の結果より,本発明化合物は経口吸収生にすぐれ,かつ
その作用は長時間持続し,薬剤として好ましいフロプロ
フィールを有している化合物である。
7. Metabolism When the compound of Example 15 is orally administered to rats at 3 mg / kg, the maximum plasma unchanged drug concentration (Cmax) is 2.88 μg / ml.
The elimination half-life (T1 / 2) was 11 hours. From these results, the compound of the present invention is a compound that is excellent in oral absorption, has a long-lasting action, and has a favorable floro profile as a drug.

一般式(I)で示される化合物,その非毒性の塩,ま
たはその水和物を上記の目的で用いるには通常経口また
は非経口で投与される。投与量は年令,体重,症状,治
療効果,投与方法,処理時間等により異なるが,通常成
人ひとり当り,1日につき0.1mg〜100mg,好ましくは1mg〜
10mgの範囲で1日1回から数回に分け経口投与されるか
または成人ひとり当り,1日につき0.1mg〜100mgの範囲
で,1日1回から数回に分け非経口投与されるかまたは1
日1時間〜24時間の範囲で静脈内持続投与される。投与
量は種々の条件で変動するので,上記投与量範囲より少
ない量で十分な場合もある。
To use the compound represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, or a hydrate thereof for the above purpose, it is usually administered orally or parenterally. The dose varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually 0.1 mg to 100 mg per adult per day, preferably 1 mg to
Orally administered in the range of 10 mg once to several times a day, or parenterally in the range of 0.1 mg to 100 mg per adult per day, once to several times a day, or 1
It is continuously administered intravenously within the range of 1 hour to 24 hours a day. Since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above dose range may be sufficient.

本発明による経口投与のための固体組成物としては,
錠剤,散剤,顆粒剤等が用いられる。このような固体組
成物においては,ひとつまたはそれ以上の活性物質が,
少なくともひとつの不活性な希釈剤,例えば乳糖,マン
ニトール,ブドウ糖,ヒドロキシプロピルセルロース,
微結晶セルロース,デンプン,ポリビニルピロリドン,
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成
物は,常法に従って,不活性な希釈剤以外の添加剤,例
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素
グリコール酸カルシウムのような崩壊剤,ラクトースの
ような安定化剤,グルタミン酸またはアスパラギン酸の
ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸
剤は必要によりショ糖,ゼラチン,ヒドロキシプロピル
セルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
膜してもよい。
The solid composition for oral administration according to the present invention includes:
Tablets, powders, granules, etc. are used. In such solid compositions, one or more active substances are
At least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose,
Microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone,
Mixed with magnesium aluminometasilicate. According to a conventional method, the composition may be an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as calcium fibrin glycolate, a stabilizer such as lactose, glutamic acid or asparagine. It may contain a solubilizing agent such as an acid. If necessary, tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate.

経口投与のための液体組成物は,薬剤的に許容される
乳濁剤,溶液剤,懸濁剤,シロップ剤,エリキシル剤等
を含み,一般的に用いられる不活性な希釈剤,例えば精
製水,エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤,懸濁剤のような補助剤,甘味剤,風味
剤,芳香剤,防腐剤を含有していてもよい。
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. , Including ethanol. In addition to the inert diluent, this composition may contain an auxiliary agent such as a wetting agent and a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an aromatic agent and a preservative.

非経口投与のための注射剤としては,無菌の水性また
は非水性の溶液剤,懸濁剤,乳濁剤を包含する。水性の
溶液剤,懸濁剤としては,例えば注射剤用蒸留水及び生
理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤,懸濁剤として
は,例えばプロピレングリコール,ポリエチレングリコ
ール,オリーブ油のような植物油,エタノールのような
アルコール類,ポリソルベート80等がある。このような
組成物は,さらに防腐剤,湿潤剤,乳化剤,分散剤,安
定化剤(例えば,ラクトース),溶解補助剤(例えば,
グルタミン酸,アスパラギン酸)のような補助剤を含ん
でもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過,殺菌剤の配合または照射によって無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し,使用前に
無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。
Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-water-soluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80. Such compositions may further include preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg lactose), solubilizers (eg
Adjuvants such as glutamic acid, aspartic acid) may be included. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.

発明を実施するための最良の形態 つぎに,実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明
する。なお,実施例で用いられる原料化合物の製造法を
参考例として説明する。
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Next, the present invention will be described more specifically with reference to Examples. The production method of the raw material compounds used in the examples will be described as a reference example.

参考例 1 4−アミノ−1,2,4−トリアゾール8.4g,p−シアノベ
ンズアルデヒド13.1gおよびp−トルエンスルホン酸1
水分物1.9gにベンゼン80mlを加え,共沸脱水条件下4時
間加熱還流した。冷後,析出する結晶を濾取し,4−
[(4−シアノベンジリデン)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールを定量的に得た。
Reference example 1 4-amino-1,2,4-triazole 8.4 g, p-cyanobenzaldehyde 13.1 g and p-toluenesulfonic acid 1
80 ml of benzene was added to 1.9 g of water, and the mixture was heated under reflux for 4 hours under azeotropic dehydration. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration,
[(4-Cyanobenzylidene) amino] -4H-1,2,4-
Triazole was obtained quantitatively.

質量分析値(m/z):198(M++1) 参考例 2 水素化ナトリウム1.2gのジメチルスルホキシド懸濁溶
液に室温下,4−アミノ−1,2,4−トリアゾール2.52gを少
しずつ加えた。室温下3時間攪拌した後,4−フルオロベ
ンゾニトリル1.21gを一気に加え,さらに1時間攪拌を
続けた。反応溶液に水を加え,酢酸エチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後,減圧下溶
媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチルで洗滌し,4−
[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリ
アゾール1.0gを得た。
Mass spectrum (m / z): 198 (M + +1) Reference example 2 To a suspension of 1.2 g of sodium hydride in dimethyl sulfoxide, 2.52 g of 4-amino-1,2,4-triazole was added little by little at room temperature. After stirring at room temperature for 3 hours, 1.21 g of 4-fluorobenzonitrile was added all at once, and the stirring was continued for another hour. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with ethyl acetate, 4-
1.0 g of [(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole was obtained.

核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:6.57(2H,d,J=9Hz),7.69(2H,d,J=9H1),8.83(2
H,s) 質量分析値(m/z):185(M+) 参考例 3 参考例2と同様にして以下の化合物を得た。
Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 6.57 (2H, d, J = 9Hz), 7.69 (2H, d, J = 9H1), 8.83 (2
H, s) Mass spectrum (m / z): 185 (M + ) Reference Example 3 In the same manner as in Reference Example 2, the following compound was obtained.

4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4
−トリアゾール 原料化合物: 4−アミノ−1,2,4−トリアゾールと4−フルオロニト
ロベンゼン 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:6.53−6.70(2H,m),8.08−8.31(2H,m),8.88(2H,
s),10.52(1H,s) 質量分析値(m/z):205(M+) 参考例 4 参考例2と同様にして以下の化合物を得た。
4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4
-Triazole raw material compound: 4-amino-1,2,4-triazole and 4-fluoronitrobenzene nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 6.53-6.70 (2H, m), 8.08-8.31 ( 2H, m), 8.88 (2H,
s), 10.52 (1H, s) Mass Spec (m / z): 205 (M + ) Reference Example 4 In the same manner as in Reference Example 2, the following compound was obtained.

1−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,4
−トリアゾール 原料化合物: 1−アミノ−1,2,4−トリアゾールと4−フルオロベン
ゾニトリル 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準 δ:6.59(2H,d,J=9Hz),7.70(2H,d,J=9Hz),8.18(1
H,s),8.82(1H,s),10,51(1H,brs) 質量分析値(m/z):185(M+) 参考例 5−1 参考例2と同様にして以下の化合物を得た。
1-[(4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,4
- triazole starting compounds: 1-amino-1,2,4-triazole and 4-fluorobenzonitrile Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO-d 6, TMS internal standard δ: 6.59 (2H, d, J = 9Hz), 7.70 ( 2H, d, J = 9Hz), 8.18 (1
H, s), 8.82 (1H, s), 10,51 (1H, brs) Mass spectrum (m / z): 185 (M + ) Reference example 5-1 The following compounds were prepared in the same manner as in Reference example 2. Obtained.

1−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−1H−1,2,4
−トリアゾール 原料化合物: 1−アミノ−1,2,4−トリアゾールと4−フルオロニト
ロベンゼン 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準 δ:6.59(2H,d,J=9Hz),8.16(2H,d,J=9Hz),8.20(1
H,s),8.85(1H,s),10.80(1H,s), 質量分析値(m/z):205(M+) 参考例 5−2 参考例1で得た4−[(4−シアノベンジリデン)ア
ミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール9.85gのメタノール10
0ml懸濁溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム2.28gを少
しずつ加えた。同温度で1時間攪拌した後,溶媒を減圧
下留去し,得られた残渣に水を加え,食塩を加え,塩析
した後,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ク
ロロホルム−メタノール(15:1)溶出部より得られた結
晶をクロロホルムにて洗滌し,4−[(4−シアノベンジ
ル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール4.2gを得た。
1-[(4-nitrophenyl) amino] -1H-1,2,4
- triazole starting compound: with 1-amino-1,2,4-triazole 4-fluoronitrobenzene Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO-d 6, TMS internal standard δ: 6.59 (2H, d, J = 9Hz), 8.16 (2H , d, J = 9Hz), 8.20 (1
H, s), 8.85 (1H, s), 10.80 (1H, s), mass spectrum (m / z): 205 (M + ) Reference example 5-2 4-[(4-cyanobenzylidene) amino] -4H-1,2,4-triazole obtained in Reference Example 1 9.85 g of methanol 10
2.28 g of sodium borohydride was added little by little to the 0 ml suspension solution under ice cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, sodium chloride was added, salting out was performed, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. The crystals obtained from the chloroform-methanol (15: 1) eluate were washed with chloroform to obtain 4.2 g of 4-[(4-cyanobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole.

理化学的性状 質量分析値(m/z):199(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:4.31(2H,d,J=4Hz),7.29(1H,t,J=4Hz),7.51(2
H,d,J=9Hz),7.82(2H,d,J=9Hz),8.48(2H,s) 実施例 1 4−[N−(4−ブロモベンジル)−N−(4−ニト
ロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール3.74g
を含むエタノール溶液50mlに触媒量のラネーニッケルを
添加し,水素ガス存在下で約2時間室温攪拌した。触媒
を濾去した後,得られた濾液を減圧留去し,残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し,クロロホ
ルム−メタノール(50:1)溶出部より4−[N−(4−
アミノフェニル)−N−(4−ブロモベンジル)アミ
ノ]−4H−1,2,4−トリアゾール1.1gを得た。
Physicochemical properties Mass spectrum (m / z): 199 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 4.31 (2H, d, J = 4Hz), 7.29 (1H, t, J = 4Hz), 7.51 (2
H, d, J = 9Hz), 7.82 (2H, d, J = 9Hz), 8.48 (2H, s) Example 1 3.74 g of 4- [N- (4-bromobenzyl) -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole
A catalytic amount of Raney nickel was added to 50 ml of an ethanol solution containing and the mixture was stirred at room temperature in the presence of hydrogen gas for about 2 hours. After the catalyst was removed by filtration, the obtained filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 4- [N- (4-
Aminophenyl) -N- (4-bromobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole (1.1 g) was obtained.

質量分析値(m/z):344(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:4.71(2H,s),4.98(2H,br),6.52(2H,d,J=9Hz),
6.85(2H,d,J=9Hz),7.26(2H,d,J=9Hz),7.48(2H,
d,J=9Hz),8.73(2H,s) 実施例 2 水素化ナトリウム65mgのN,N−ジメチルホルムアミド5
mlの懸濁溶液に参考例2で得た4−[(4−ジアノフェ
ニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.3gを室温
下少しずつ加えた。全て加え終った後,反応液を50℃に
て30分間攪拌し,その後冷却した。氷冷下4−フルオロ
ベンゾニトリル0.20gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液
5mlを滴親した。滴下後,100℃にて5時間攪拌し,減圧
下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え,クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を水洗,無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後,溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し,クロロホルム−
メタノール(100:1)溶出部より粗結晶を得た。
Mass spectrum (m / z): 344 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 4.71 (2H, s), 4.98 (2H, br), 6.52 (2H, d, J = 9Hz),
6.85 (2H, d, J = 9Hz), 7.26 (2H, d, J = 9Hz), 7.48 (2H,
d, J = 9Hz), 8.73 (2H, s) Example 2 Sodium hydride 65 mg N, N-dimethylformamide 5
0.3 g of 4-[(4-dianophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole obtained in Reference Example 2 was added little by little to room temperature at room temperature. After all the additions were completed, the reaction solution was stirred at 50 ° C for 30 minutes and then cooled. N, N-dimethylformamide solution of 0.20 g of 4-fluorobenzonitrile under ice cooling
5 ml was added dropwise. After the dropping, the mixture was stirred at 100 ° C for 5 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, chloroform-
Crude crystals were obtained from the elution part of methanol (100: 1).

酢酸エチルより再結晶し,4−[ビス(4−シアノフェ
ニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.28gを得
た。
Recrystallization from ethyl acetate gave 0.28 g of 4- [bis (4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole.

元素分析値(C16H10N6として) C(%) H(%) N(%) 理論値 67.13 3.52 29.35 実験値 66.92 3.62 29.23 質量分析値(m/z):286(M+) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:7.04(4H,d,J=9Hz),7.69(4H,d,J=9Hz),8.44(2
H,s) 実施例2と同様にして以下の実施例3の化合物を得
た。
Elemental analysis value (as C 16 H 10 N 6 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 67.13 3.52 29.35 Experimental value 66.92 3.62 29.23 Mass spectrometry value (m / z): 286 (M + ) Nuclear magnetic Resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 7.04 (4H, d, J = 9Hz), 7.69 (4H, d, J = 9Hz), 8.44 (2
H, s) In the same manner as in Example 2, the following compound of Example 3 was obtained.

実施例 3 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−(4−ニト
ロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−フルオロニトロベンゼン 元素分析値:(C15H10N6O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 58.82 3.29 27.44 実験値 58.79 3.46 27.37 質量分析値(m/z):307(M++1) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:6.98−7.16(4H,m),7.72(2H,d,J=9Hz),8.26(2
H,d,J=9Hz),8.46(2H,s) 実施例2と同様にして以下の実施例4の化合物を得
た。
Example 3 4- [N- (4-cyanophenyl) -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 4-fluoronitrobenzene Elemental analysis: (as C 15 H 10 N 6 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical 58.82 3.29 27.44 Experimental 58.79 3.46 27.37 Mass spec (m / z) ): 307 (M + +1) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 6.98−7.16 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 9Hz), 8.26 (2
H, d, J = 9 Hz), 8.46 (2H, s) In the same manner as in Example 2, the compound of Example 4 below was obtained.

実施例 4 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−メチルアミ
ノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールとヨウ化メチル 元素分析値:(C10H9N5として) C(%) H(%) N(%) 理論値 60.29 4.55 35.15 実験値 60.24 4.66 35.12 質量分析値(m/z):199(M+) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:3.56(3H,s),6.60(2H,d,J=9Hz),7.60(2H,d,J=
9Hz),8.41(2H,s) 実施例2と同様にして以下の実施例5の化合物を得
た。
Example 4 4- [N- (4-cyanophenyl) -N-methylamino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and methyl iodide Elemental analysis value: (as C 10 H 9 N 5 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 60.29 4.55 35.15 Experimental value 60.24 4.66 35.12 Mass analysis value (m / z): 199 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 3.56 (3H, s), 6.60 (2H, d, J = 9Hz), 7.60 (2H, d, J =
9 Hz), 8.41 (2H, s) In the same manner as in Example 2, the following compound of Example 5 was obtained.

実施例 5 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−プロピルア
ミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールとヨウ化プロピル 元素分析値:(C12H13N5として) C(%) H(%) N(%) 理論値 63.42 5.77 30.82 実験値 63.41 5.82 30.77 質量分析値(m/z):227(M+),198 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:1.03(3H,t,J=7Hz),1.45−1.76(2H,m),3.67(2
H,dd,J=7Hz,J=7Hz),6.54(2H,d,J=9Hz),7.56(2H,
d,J=9Hz),8.33(2H,s) 実施例2と同様にして以下の実施例6の化合物を得
た。
Example 5 4- [N- (4-cyanophenyl) -N-propylamino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and propyl iodide Elemental analysis value: (as C 12 H 13 N 5 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 63.42 5.77 30.82 Experimental value 63.41 5.82 30.77 Mass spectrometry value (m / z): 227 (M + ), 198 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 1.03 (3H, t, J = 7Hz), 1.45-1.76 (2H, m), 3.67 (2
H, dd, J = 7Hz, J = 7Hz), 6.54 (2H, d, J = 9Hz), 7.56 (2H,
d, J = 9 Hz), 8.33 (2H, s) In the same manner as in Example 2, the compound of the following Example 6 was obtained.

実施例 6 4−シアノ−N−(4−シアノフェニル)−N−(4H
−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ベンズアミド 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−シアノベンゾイルクロリド 元素分析値(C17H10N6Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 64.96 3.21 26.74 実験値 64.81 3.35 26.72 質量分析値(m/z):314(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:7.61(2H,d,J=9Hz),7.77−7.99(6H,m),9.13(2
H,s) 実施例2と同様にして以下の実施例7の化合物を得
た。
Example 6 4-Cyano-N- (4-cyanophenyl) -N- (4H
-1,2,4-triazol-4-yl) benzamide Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 4-cyanobenzoyl chloride Elemental analysis value (as C 17 H 10 N 6 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 64.96 3.21 26.74 Experimental value 64.81 3.35 26.72 Mass analysis value (m / z) : 314 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 7.61 (2H, d, J = 9Hz), 7.77−7.99 (6H, m), 9.13 (2
H, s) In the same manner as in Example 2, the following compound of Example 7 was obtained.

実施例 7 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−(2,4−ジ
ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと2,4−ジニトロフルオロベンゼン 元素分析値(C14H9N7O6として) C(%) H(%) N(%) 理論値 45.29 2.44 26.41 実験値 45.25 2.55 26.40 質量分析値(m/z):371(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:6.82(2H,d,J=9Hz),7.95(1H,d,J=9Hz),8.20(2
H,d,J=9Hz),8.71(1H,q,J=9Hz),8.95(1H,d,J=3H
z),9.21(2H,s) 実施例2と同様にして以下の実施例8の化合物を得
た。
Example 7 4- [N- (4-cyanophenyl) -N- (2,4-dinitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H -1,2,4-
Triazole and 2,4-dinitrofluorobenzene Elementary analysis (C 14 H 9 N 7 as O 6) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 45.29 2.44 26.41 Found 45.25 2.55 26.40 Mass spectrometry value (m / z): 371 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 6.82 (2H, d, J = 9Hz), 7.95 (1H, d, J = 9Hz), 8.20 (2
H, d, J = 9Hz), 8.71 (1H, q, J = 9Hz), 8.95 (1H, d, J = 3H
z), 9.21 (2H, s) In the same manner as in Example 2, the following compound of Example 8 was obtained.

実施例 8 4−[ビス(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,
2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−フルオロニトロベンゼン 元素分析値(C14H10N6O4として) C(%) H(%) N(%) 理論値 51.54 3.09 25.76 実験値 51.59 3.14 25.80 質量分析値(m/z):326(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:7.24(4H,d,J=9Hz),8.30(4H,d,J=9Hz),9.28(2
H,s) 実施例 9 i) 実施例2において、4−フルオロベンゾニトリル
の代わりに4−フルオロ−2−メチルアミノニトロベン
ゼンを用いて同様の反応を行い,4−[N−(4−シアノ
フェニル)−N−[(3−メチルアミノ−4−ニトロ)
フェニル)アミノ]−4H,1,2,4−トリアゾールを得た。
Example 8 4- [bis (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,
2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 4-fluoronitrobenzene Elemental analysis value (as C 14 H 10 N 6 O 4 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 51.54 3.09 25.76 Experimental value 51.59 3.14 25.80 Mass spectrometry value (m / z) : 326 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 7.24 (4H, d, J = 9Hz), 8.30 (4H, d, J = 9Hz), 9.28 (2
H, s) Example 9 i) In Example 2, the same reaction was performed using 4-fluoro-2-methylaminonitrobenzene instead of 4-fluorobenzonitrile, and 4- [N- (4-cyanophenyl) -N-[(3 -Methylamino-4-nitro)
(Phenyl) amino] -4H, 1,2,4-triazole was obtained.

核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:3.16(3H,s),7.23(2H,d,J=8Hz),7.75(2H,d,J=
9Hz),7.80(2H,s),8.13(2H,d,J=9Hz),8.87(2H,
s) 質量分析値(m/z):335(M+) ii) 上記i)で得た4−[N−(4−シアノフェニ
ル)−N−[(3−メチルアミノ−4−ニトロ)フェニ
ル]アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール1.8gにメタノ
ール30mlおよびラネーニッケル1gを加え,常圧下,水素
雰囲気中接触還元反応に対した。ラネーニッケルを除去
し減圧下溶媒を留去し,目的とする4−[[N−(4−
アミノ−3−メチルアミノ)フェニル]−N−(4−シ
アノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾールを
定量的に得た。このものを6N塩酸30mlに溶解かし,5℃以
下にて亜硝酸ナトリウム0.37gの水溶液2mlを滴下した。
滴下後,5℃以内で30分間攪拌した後,水酸化ナトリウム
水溶液にてアルカリ性とした。酢酸エチルにて抽出し,
有機層を水洗,無水硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧
下,溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し,酢酸エチル−メタノール(100:
1)溶出部より粗結晶を得た。酢酸エチルより再結晶し
て,6−[N−(4−シアノフェニル)−N−(4H−1,2,
4−トリアゾール−4−イル)アミノ]−1−メチル−1
H−ベンゾトリアゾール0.17gを得た。
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 3.16 (3H, s), 7.23 (2H, d, J = 8Hz), 7.75 (2H, d, J =
9Hz), 7.80 (2H, s), 8.13 (2H, d, J = 9Hz), 8.87 (2H,
s) Mass spectrum (m / z): 335 (M + ) ii) 4- [N- (4-cyanophenyl) -N-[(3-methylamino-4-nitro) phenyl obtained in i) above. ] Amino] -4H-1,2,4-triazole (1.8 g) was mixed with 30 ml of methanol and 1 g of Raney nickel and subjected to catalytic reduction reaction in a hydrogen atmosphere under normal pressure. Raney nickel is removed and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain the desired 4-[[N- (4-
Amino-3-methylamino) phenyl] -N- (4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole was quantitatively obtained. This product was dissolved in 30 ml of 6N hydrochloric acid, and 2 ml of an aqueous solution of 0.37 g of sodium nitrite was added dropwise at 5 ° C or lower.
After dropping, the mixture was stirred at 5 ° C for 30 minutes and then made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution. Extracted with ethyl acetate,
The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, ethyl acetate-methanol (100:
1) Crude crystals were obtained from the elution part. Recrystallized from ethyl acetate to give 6- [N- (4-cyanophenyl) -N- (4H-1,2,
4-triazol-4-yl) amino] -1-methyl-1
0.17 g of H-benzotriazole was obtained.

核磁気共鳴スペクトル(CDCl3+DMSO−d6,TMS内部標
準) δ:2.81(3H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.36(1H,dd,J
=9Hz,J=2Hz),7.59(1H,d,J=2Hz),7.63(1H,d,J=9
Hz),8.11(2H,d,J=9Hz),8.73(2H,s) 質量分析値(m/z):316(M+),220 実施例 10 参考例3で得た4−[(4−ニトロフェニル)アミ
ノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.37gを含む2−ブタノ
ン懸濁溶液20ml中に室温下,無水炭酸カリウム0.83g,p
−ニトロベンジルブロミド1.30および触媒量のヨウ化ナ
トリウムを順次添加し,約2時間加熱還流した。放冷
後,減圧下で溶媒を留去し,生じた残渣に適量の精製水
を加え,酢酸エチルで数回抽出した,酢酸エチル層を水
洗し,無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去
して生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し,クロロホルム−メタノール(100:1)溶出
部より粗結晶を得た。得られた粗結晶をエタノールより
再結晶し,4−[N−(4−ニトロベンジル)−N−(4
−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾー
ル0.28gを得た。
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 + DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 2.81 (3H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.36 (1H, dd, J
= 9Hz, J = 2Hz), 7.59 (1H, d, J = 2Hz), 7.63 (1H, d, J = 9
Hz), 8.11 (2H, d, J = 9Hz), 8.73 (2H, s) Mass spec (m / z): 316 (M + ), 220 Example 10 In 20 ml of a 2-butanone suspension solution containing 0.37 g of 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole obtained in Reference Example 3, 0.83 g, p of anhydrous potassium carbonate was added at room temperature.
-Nitrobenzyl bromide 1.30 and a catalytic amount of sodium iodide were sequentially added, and the mixture was heated under reflux for about 2 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, an appropriate amount of purified water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted several times with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain crude crystals from the chloroform-methanol (100: 1) eluate. The obtained crude crystals were recrystallized from ethanol to give 4- [N- (4-nitrobenzyl) -N- (4
0.28 g of -nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole was obtained.

元素分析値(C15H12N6O4として) C(%) H(%) N(%) 理論値 52.94 3.55 24.70 実験値 52.94 3.62 25.02 質量分析値(m/z):340(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.33(2H,s),6.77(2H,d,J=9Hz),7.66(2H,d,J=
9Hz),8.20(4H,d,J=9Hz),8.93(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例11の化合物を得
た。
Elemental analysis value (as C 15 H 12 N 6 O 4 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 52.94 3.55 24.70 Experimental value 52.94 3.62 25.02 Mass spectrometry value (m / z): 340 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.33 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 9Hz), 7.66 (2H, d, J =
9Hz), 8.20 (4H, d, J = 9Hz), 8.93 (2H, s) In the same manner as in Example 10, the compound of the following Example 11 was obtained.

実施例 11 4−[N−(4−シアノベンジル)−N−(4−シア
ノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−シアノベンジルブロミド 質量分析値(m/z):300(M+) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:4.98(2H,s),6.64(2H,d,J=9Hz),7.26−7.74(6
H,m),8.20(2H,s) 実施例 12 4−[N−(4−ニトロフェニル)アミノ]−4,−1,
2,4−トリアゾール0.63g,4−ブロモベンジルブロミド0.
82gおよび無水炭酸カリウム0.62gにアセトニトリル8ml
を加え,室温で3時間攪拌した。減圧下,溶媒を留去し
得られた残渣に水を加え,クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を水洗し,無水硫酸マグネシウムで乾燥
後,溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し,クロロホルム−メタノール(10
0:1)溶出部より粗結晶を得た。粗結晶をアセトンより
再結晶し,4−[N−(4−ブロモベンジル)−N−(4
−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾー
ル0.71gを得た 融点 241℃ 元素分析値(C15H12BrN5O2として) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 48.15 3.23 18.72 21.35 実験値 48.21 3.17 18.97 21.50 質量分析値(m/z):374(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.12(2H,s),6.79(2H,d,J=9Hz),7.29(2H,d,J=
9Hz),7.54(2H,d,J=9Hz),8.19(2H,d,J=9Hz),8.84
(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例13の化合物を得
た。
Example 11 4- [N- (4-cyanobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino]- 4H-1,2,4-
Triazole and 4-cyanobenzyl bromide Mass spectrum (m / z): 300 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 4.98 (2H, s), 6.64 (2H, d, J = 9Hz), 7.26-7.74 (6
H, m), 8.20 (2H, s) Example 12 4- [N- (4-nitrophenyl) amino] -4, -1,
2,4-triazole 0.63 g, 4-bromobenzyl bromide 0.
82 g and 0.62 g of anhydrous potassium carbonate, 8 ml of acetonitrile
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and chloroform-methanol (10
0: 1) Crude crystals were obtained from the elution part. The crude crystals were recrystallized from acetone to give 4- [N- (4-bromobenzyl) -N- (4
-Nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole 0.71 g was obtained. Melting point 241 ° C Elemental analysis value (as C 15 H 12 BrN 5 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 48.15 3.23 18.72 21.35 Experimental value 48.21 3.17 18.97 21.50 Mass spectrum value (m / z): 374 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.12 (2H, 2H, s), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.29 (2H, d, J =
9Hz), 7.54 (2H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, d, J = 9Hz), 8.84
(2H, s) In the same manner as in Example 10, the compound of the following Example 13 was obtained.

実施例 13 4−[N−(4−メチルベンゼン)−N−(4−ニト
ロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−メチルベンジルブロミド 元素分析値(C16H15N5O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 62.13 4.89 22.64 実験値 61.87 5.00 22.43 質量分析値(m/z):309(M+) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:2.34(3H,s),4.90(2H,s),6.68(2H,d,J=6Hz),
7.08(2H,d,J=8Hz),7.16(2H,d,J=8Hz),8.10(2H,
s),8.19(2H,d,J=6Hz) 実施例10と同様にして以下の実施例14の化合物を得
た。
Example 13 4- [N- (4-methylbenzene) -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-Nitrophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 4-methylbenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 15 N 5 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 62.13 4.89 22.64 Experimental value 61.87 5.00 22.43 Mass spectrometry value (m / z ): 309 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 2.34 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 6Hz),
7.08 (2H, d, J = 8Hz), 7.16 (2H, d, J = 8Hz), 8.10 (2H,
s), 8.19 (2H, d, J = 6Hz) In the same manner as in Example 10, the following compound of Example 14 was obtained.

実施例 14 4−[N−(4−メトキシベンジル)−N−(4−ニ
トロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールとp−メトキシベンジルクロリド 元素分析値(C16H15N5O3として) C(%) H(%) N(%) 理論値 59.07 4.65 21.53 実験値 59.05 4.61 21.50 質量分析値(m/z):325(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:3.73(3H,s),5.04(2H,s),6.76−6.92(4H,m),7.
22(2H,d,J=9Hz),8.19(2H,d,J=9HZ),8.75(2H,s) 実施例 15 4−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,
2,4−トリアゾール3.15g,4−ブロモベンジルブロミド4.
25gおよび無水炭酸カリウム3.52gにアセトニトリル40ml
を加え,室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し,
残渣に水を加え,クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を水洗し,無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し,クロロホルム−メタノール(100:1)溶出
部より粗結晶を得た。粗結晶エタノールより再結晶し,4
−[N−(4−ブロモベンジル)−N−(4−シアノフ
ェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール3.92gを得
た。
Example 14 4- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and p-methoxybenzyl chloride Elemental analysis value (as C 16 H 15 N 5 O 3 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 59.07 4.65 21.53 Experimental value 59.05 4.61 21.50 Mass spectrometric value (m / z ): 325 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 3.73 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.76−6.92 (4H, m), 7.
22 (2H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, d, J = 9HZ), 8.75 (2H, s) Example 15 4- [N- (4-cyanophenyl) amino] -4H-1,
2,4-triazole 3.15 g, 4-bromobenzyl bromide 4.
Acetonitrile 40 ml to 25 g and anhydrous potassium carbonate 3.52 g
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure,
Water was added to the residue and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and crude crystals were obtained from the chloroform-methanol (100: 1) eluate. Recrystallized from crude crystalline ethanol, 4
There were obtained 3.92 g of-[N- (4-bromobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole.

融点 203℃ 元素分析値(C16H12BrN5として) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 54.26 3.41 19.77 22.56 実験値 53.96 3.48 19.72 22.65 質量分析値(m/z):354(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.06(2H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.27(2H,d,J=
9Hz),7.53(2H,d,J=9Hz),7.75(2H,d,J=9Hz),8.81
(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例16の化合物を得
た。
Melting point 203 ° C Elemental analysis value (as C 16 H 12 BrN 5 ) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 54.26 3.41 19.77 22.56 Experimental value 53.96 3.48 19.72 22.65 Mass spectrometry value (m / z) ): 354 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.06 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.27 (2H, d, J =
9Hz), 7.53 (2H, d, J = 9Hz), 7.75 (2H, d, J = 9Hz), 8.81
(2H, s) In the same manner as in Example 10, the compound of the following Example 16 was obtained.

実施例 16 4−[N−(4−ニトロフェニル)−N−(4−チア
ゾリルメチル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)]アミノ−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−(クロロメチル)チアゾール 元素分析値(C12H10N6O2Sとして) C(%) H(%) N(%) S(%) 理論値 47.68 3.33 27.80 10.61 実験値 47.51 3.45 27.75 10.45 質量分析値(m/z):302(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.28(2H,s),6.77(2H,d,J=9Hz),7.77(1H,br
s),8.17(2H,d,J=9Hz),8.80(2H,s),9.12(1H,br
s) 実施例10と同様にして以下の実施例17の化合物を得
た。
Example 16 4- [N- (4-nitrophenyl) -N- (4-thiazolylmethyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl)] amino-4H-1, 2,4-
Triazole and 4- (chloromethyl) thiazole Elemental analysis value (as C 12 H 10 N 6 O 2 S) C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical value 47.68 3.33 27.80 10.61 Experimental value 47.51 3.45 27.75 10.45 Mass spectrum (m / z): 302 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.28 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 9Hz), 7.77 (1H, br
s), 8.17 (2H, d, J = 9Hz), 8.80 (2H, s), 9.12 (1H, br
s) In the same manner as in Example 10, the following compound of Example 17 was obtained.

実施例 17 4−[N−(4−フルオロベンジル)−N−(4−ニ
トロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル]アミノ−4H−1,2,4−ト
リアゾールとp−フルオロベンジルブロミド 元素分析値(C15H12FN5O2として) C(%) H(%) N(%) F(%) 理論値 57.51 3.86 22.35 6.06 実験値 57.44 3.98 22.37 5.85 質量分析値(m/z):313(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.12(2H,s),6.81(2H,d,J=9Hz),7.05−7.46(4
H,m),8.20(2H,d,J=9Hz),8.81(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例18の化合物を得
た。
Example 17 4- [N- (4-fluorobenzyl) -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl] amino-4H-1, 2,4-triazole and p-fluorobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 15 H 12 FN 5 O 2 ) C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical value 57.51 3.86 22.35 6.06 Experimental value 57.44 3.98 22.37 5.85 Mass spectrum (m / z): 313 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.12 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 9Hz) , 7.05-7.46 (4
H, m), 8.20 (2H, d, J = 9Hz), 8.81 (2H, s) In the same manner as in Example 10, the compound of the following Example 18 was obtained.

実施例 18 4−[N−(4−クロロベンジル)−N−(4−ニト
ロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールとp−クロロベンジルクロリド 元素分析値(C15H12ClN5O2として) C(%) H(%) N(%) Cl(%) 理論値 54.64 3.67 21.24 10.75 実験値 54.59 3.85 21.13 10.72 質量分析値(m/z):392(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.14(2H,s),6.79(2H,d,J=9Hz),7.36(2H,d,J=
9Hz),7.40(2H,d,J=9Hz),8.20(2H,d,J=9Hz),8.84
(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例19の化合物を得
た。
Example 18 4- [N- (4-chlorobenzyl) -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and p-chlorobenzyl chloride Elemental analysis value (as C 15 H 12 ClN 5 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Cl (%) Theoretical value 54.64 3.67 21.24 10.75 Experimental value 54.59 3.85 21.13 10.72 Mass Analysis value (m / z): 392 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.14 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.36 (2H) , d, J =
9Hz), 7.40 (2H, d, J = 9Hz), 8.20 (2H, d, J = 9Hz), 8.84
(2H, s) In the same manner as in Example 10, the compound of the following Example 19 was obtained.

実施例 19 4−[N−(4−ヨードベンジル)−N−(4−ニト
ロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールとp−ヨードベンジルクロリド 元素分析値(C15H12IN5O5として) C(%) H(%) N(%) I(%) 理論値 42.77 2.87 16.63 30.13 実験値 42.68 3.01 16.46 30.26 質量分析値(m/z):422(M++1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.10(2H,s),6.78(2H,d,J=9Hz),7.14(2H,d,J=
9Hz),7.70(2H,d,J=9Hz),8.19(2H,d,J=9Hz),8.84
(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例20の化合物を得
た。
Example 19 4- [N- (4-iodobenzyl) -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-Nitrophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and p-iodobenzyl chloride Elemental analysis value (as C 15 H 12 IN 5 O 5 ) C (%) H (%) N (%) I (%) Theoretical value 42.77 2.87 16.63 30.13 Experimental value 42.68 3.01 16.46 30.26 Mass Analysis value (m / z): 422 (M + +1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.10 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 9Hz), 7.14 ( 2H, d, J =
9Hz), 7.70 (2H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, d, J = 9Hz), 8.84
(2H, s) In the same manner as in Example 10, the following compound of Example 20 was obtained.

実施例 20 2−[[N−(4−ニトロフェニル)−N−(4H−1,
2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ]メチル]キノ
リン 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと2−(クロロメチル)キノリン 元素分析値(C18H14N6O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 62.42 4.07 24.26 実験値 62.42 4.22 24.30 質量分析値(m/z):347(M++1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.52(2H,s),6.70(2H,d,J=8Hz),7.61(1H,t,J=
6Hz),7.67(1H,d,J=7Hz),7.76(1H,t,J=6Hz),7.98
−8.03(2H,m),8.42(1H,d,J=7Hz),9.08(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例21の化合物を得
た。
Example 20 2-[[N- (4-nitrophenyl) -N- (4H-1,
2,4-Triazol-4-yl) amino] methyl] quinoline Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 2- (chloromethyl) quinoline Elementary analysis value (C 18 H 14 N as 6 O 2) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 62.42 4.07 24.26 Found 62.42 4.22 24.30 Mass spectrometry value (m / z): 347 (M + +1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.52 (2H, s), 6.70 (2H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, t, J =
6Hz), 7.67 (1H, d, J = 7Hz), 7.76 (1H, t, J = 6Hz), 7.98
-8.03 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 7Hz), 9.08 (2H, s) In the same manner as in Example 10, the following compound of Example 21 was obtained.

実施例 21 4−[N−(4−ニトロフェニル)−N−(4−ピリ
ジルメチル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−ピコリルクロリド 元素分析値(C14H12N6O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 56.75 4.08 28.36 実験値 56.67 4.23 28.36 質量分析値(m/z):297(M++1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.23(2H,s),6.72(2H,d,J=9Hz),7.40(2H,d,J=
6Hz),8.19(2H,d,J=9Hz),8.55(2H,d,J=6Hz),8.97
(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例22の化合物を得
た。
Example 21 4- [N- (4-nitrophenyl) -N- (4-pyridylmethyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 4-picolyl chloride Elemental analysis value (as C 14 H 12 N 6 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 56.75 4.08 28.36 Experimental value 56.67 4.23 28.36 Mass spectrometry value (m / z ): 297 (M + +1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.23 (2H, s), 6.72 (2H, d, J = 9Hz), 7.40 (2H, d, J =
6Hz), 8.19 (2H, d, J = 9Hz), 8.55 (2H, d, J = 6Hz), 8.97
(2H, s) In the same manner as in Example 10, the compound of the following Example 22 was obtained.

実施例 22 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−(4−ニト
ロベンジル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−ニトロベンジルブロミド 元素分析値(C16H12N6O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 60.00 3.78 26.24 実験値 59.75 3.71 26.28 質量分析値(m/z):320(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.27(2H,s),6.74(2H,d,J=9Hz),7.65(2H,d,J=
9Hz),7.77(2H,d,J=9Hz),8.20(2H,d,J=9Hz),8.90
(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例23の化合物を得
た。
Example 22 4- [N- (4-cyanophenyl) -N- (4-nitrobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 4-nitrobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 6 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 60.00 3.78 26.24 Experimental value 59.75 3.71 26.28 Mass spectrometry value (m / z ): 320 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.27 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 9Hz), 7.65 (2H, d, J =
9Hz), 7.77 (2H, d, J = 9Hz), 8.20 (2H, d, J = 9Hz), 8.90
(2H, s) In the same manner as in Example 10, the compound of the following Example 23 was obtained.

実施例 23 4−[N−(4−シアノベンジル)−N−(4−ニト
ロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−シアノベンジルブロミド 元素分析値(C16H12N6O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 60.00 3.78 26.24 実験値 59.94 3.98 26.21 質量分析値(m/z):320(M+,EI) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.27(2H,s),6.76(2H,d,J=9Hz),7.57(2H,d,J=
9Hz),7.84(2H,d,J=9Hz),8.20(2H,d,J=9Hz),8.91
(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例24の化合物を得
た。
Example 23 4- [N- (4-cyanobenzyl) -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 4-cyanobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 6 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 60.00 3.78 26.24 Experimental value 59.94 3.98 26.21 Mass spectrometry value (m / z ): 320 (M + , EI) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 5.27 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 9Hz), 7.57 (2H, d, J) =
9Hz), 7.84 (2H, d, J = 9Hz), 8.20 (2H, d, J = 9Hz), 8.91
(2H, s) In the same manner as in Example 10, the compound of the following Example 24 was obtained.

実施例 24 4−[N−(4−ニトロフェニル)−N−[4−(ト
リフルオロメチル)ベンジル]アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−(トリフルオロメチル)ベンジルブ
ロミド 元素分析値(C16H12F3N5O2として) C(%) H(%) N(%) F(%) 理論値 52.90 3.33 19.28 15.69 実験値 52.88 3.36 19.38 15.60 質量分析値(m/z):363(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.27(2H,s),6.78(2H,d,J=7Hz),7.59(2H,d,J=
8Hz),7.72(2H,d,J=8Hz),8.21(2H,d,J=7Hz),8.91
(2H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例25の化合物を得
た。
Example 24 4- [N- (4-nitrophenyl) -N- [4- (trifluoromethyl) benzyl] amino] -4H-1,2,4-
Triazole raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 4- (trifluoromethyl) benzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 F 3 N 5 O 2 ) C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical value 52.90 3.33 19.28 15.69 Experiment Value 52.88 3.36 19.38 15.60 Mass spectrum (m / z): 363 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.27 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 7Hz), 7.59 (2H, d, J =
8Hz), 7.72 (2H, d, J = 8Hz), 8.21 (2H, d, J = 7Hz), 8.91
(2H, s) In the same manner as in Example 10, the following compound of Example 25 was obtained.

実施例 25 1−[N−(4−ニトロベンジル)−N−(4−ニト
ロフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−
トリアゾールとp−ニトロベンジルブロミド 元素分析値(C15H12N6O4として) C(%) H(%) N(%) 理論値 52.94 3.55 24.70 実験値 52.66 3.74 24.62 質量分析値(m/z):340(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.33(2H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.72(2H,d,J=
9Hz),8.10−8.27(5H,m),8.84(1H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例26の化合物を得
た。
Example 25 1- [N- (4-nitrobenzyl) -N- (4-nitrophenyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1-[(4-nitrophenyl) amino] -1H-1 , 2,4-
Triazole and p-nitrobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 15 H 12 N 6 O 4 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 52.94 3.55 24.70 Experimental value 52.66 3.74 24.62 Mass spectrometry value (m / z) ): 340 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 5.33 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.72 (2H, d, J =
9 Hz), 8.10-8.27 (5H, m), 8.84 (1H, s) In the same manner as in Example 10, the following compound of Example 26 was obtained.

実施例 26 1−[N−(4−(ブロモベンジル)−N−(4−ニ
トロフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−
トリアゾールとp−ブロモベンジルブロミド 元素分析値(C15H12BrN5O2として) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 48.15 3.23 18.72 21.35 実験値 48.00 3.31 18.72 21.42 質量分析値(m/z):374(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.10(2H,s),6.76(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,d,J=
9Hz),7.54(2H,d,J=9Hz),8.17(2H,d,J=9Hz),8.20
(1H,s),8.72(1H,s) 実施例10と同様にして以下の実施例27の化合物を得
た。
Example 26 1- [N- (4- (bromobenzyl) -N- (4-nitrophenyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1-[(4-nitrophenyl) amino] -1H- 1,2,4-
Triazole and p-bromobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 15 H 12 BrN 5 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 48.15 3.23 18.72 21.35 Experimental value 48.00 3.31 18.72 21.42 Mass Analysis value (m / z): 374 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.10 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 9Hz), 7.23 (2H) , d, J =
9Hz), 7.54 (2H, d, J = 9Hz), 8.17 (2H, d, J = 9Hz), 8.20
(1H, s), 8.72 (1H, s) In the same manner as in Example 10, the compound of the following Example 27 was obtained.

実施例 27 1−[N−(4−シアノフェニル)−N−(4−ニト
ロベンジル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−
トリアゾールとp−ニトロベンジルブロミド 元素分析値(C16H12N6O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 60.00 3.78 26.24 実験値 60.02 3.91 26.21 質量分析値(m/z):320(M+) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:5.04(2H,s),6.67(2H,d,J=9Hz),7.54(2H,d,J=
9Hz),7.58(2H,d,J=9Hz),7.96(1H,s),8.05(1H,
s),8.21(2H,d,J=9Hz) 実施例2と同様にして以下の実施例28の化合物を得
た。
Example 27 1- [N- (4-cyanophenyl) -N- (4-nitrobenzyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1-[(4-cyanophenyl) amino] -1H-1 , 2,4-
Triazole and p-nitrobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 6 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 60.00 3.78 26.24 Experimental value 60.02 3.91 26.21 Mass spectrometry value (m / z) ): 320 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 5.04 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 9Hz), 7.54 (2H, d, J =
9Hz), 7.58 (2H, d, J = 9Hz), 7.96 (1H, s), 8.05 (1H,
s), 8.21 (2H, d, J = 9Hz) In the same manner as in Example 2, the compound of the following Example 28 was obtained.

実施例 28 1−[ビス(4−ニトロフェニル)アミノ]−1H−1,
2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−
トリアゾールとp−ニトロフルオロベンゼン 元素分析値(C14H10N6O4として) C(%) H(%) N(%) 理論値 51.54 3.09 25.76 実験値 51.39 3.43 25.36 質量分析値(m/z):326(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:7.22(4H,d,J=9Hz),8.28(4H,d,J=9Hz),8.37(1
H,s),9.24(1H,s) 参考例6 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4
−トリアゾール0.62gを含むピリジン溶液15ml中に室温
下無水酢酸2.8mlを添加し,約2時間攪拌した。反応終
了後,減圧下で溶媒を留去し,得られた残渣に適量の炭
酸水素ナトリウム水溶液を添加し,酢酸エチルで数回抽
出した。酢酸エチル層を水洗し,無水硫酸マグネシウム
で乾燥後,溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し,クロロホルム−メタ
ノール(100:1)溶出部より4−[N−アセチル−N−
(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリア
ゾール0.52gを得た。
Example 28 1- [bis (4-nitrophenyl) amino] -1H-1,
2,4-triazole Raw material compound: 1-[(4-nitrophenyl) amino] -1H-1,2,4-
Triazole and p-nitrofluorobenzene Elemental analysis value (as C 14 H 10 N 6 O 4 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 51.54 3.09 25.76 Experimental value 51.39 3.43 25.36 Mass spectrometry value (m / z) ): 326 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 7.22 (4H, d, J = 9Hz), 8.28 (4H, d, J = 9Hz), 8.37 (1
H, s), 9.24 (1H, s) Reference example 6 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4
-To 15 ml of a pyridine solution containing 0.62 g of triazole, 2.8 ml of acetic anhydride was added at room temperature and stirred for about 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, an appropriate amount of aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted several times with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 4- [N-acetyl-N- was obtained from the eluate of chloroform-methanol (100: 1).
0.52-g of (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole was obtained.

質量分析値(m/z):247(M+) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:2.13(3H,s),7.49(2H,d,J=9Hz),8.28(2H,d,J=
9Hz),8.52(2H,s) 参考例7 4−[N−アセチル−N−(4−ニトロフェニル)ア
ミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.38gを含むメタノー
ル溶液15ml中に適量の10%パラジウム炭素を添加し,水
素ガス存在下において約40分間室温下接触還元を行っ
た。反応終了後,触媒を濾去して得られた濾液を減圧留
去し,残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
し,クロロホルム−メタノール(50:1)溶出部より4−
[N−アセチル−N−(4−アミノフェニル)アミノ]
−4H−1,2,4−トリアゾール0.33gを得た。
Mass spectrum (m / z): 247 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 2.13 (3H, s), 7.49 (2H, d, J = 9Hz), 8.28 (2H, d, J =
9Hz), 8.52 (2H, s) Reference example 7 An appropriate amount of 10% palladium-carbon was added to 15 ml of a methanol solution containing 0.38 g of 4- [N-acetyl-N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole in the presence of hydrogen gas. The catalytic reduction was carried out at room temperature for about 40 minutes. After the reaction was completed, the catalyst was filtered off and the resulting filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, and chloroform-methanol (50: 1) eluted with 4-
[N-acetyl-N- (4-aminophenyl) amino]
0.33 g of -4H-1,2,4-triazole was obtained.

質量分析値(m/z):217(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:1.97(3H,s),5.53(2H,br),6.58(2H,d,J=9Hz),
7.35(2H,d,J=9Hz),8.88(2H,s) 参考例8 4−[N−アセチル−N−(4−アミノフェニル)ア
ミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.32gを含む47%臭化
水素酸溶液1mlを0〜5℃まで冷却した後,亜硝酸ナト
リウム0.1gを含む水溶液1mlを徐々に滴下して約20分間
同温度で攪拌した。続いて予製しておいた臭化第一銅0.
55gおよび47%臭化水素酸1mlを含む冷却水溶液中にこれ
を注ぎ室温下約20時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナト
リウム水溶液にて中和酢酸エチルで数回抽出した後,得
られた酢酸エチル層を水洗し,無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗結晶をエーテ
ルにて洗浄し,4−[N−アセチル−N−(ブロモフェニ
ル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.29gを得た。
Mass spectrum (m / z): 217 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 1.97 (3H, s), 5.53 (2H, br), 6.58 (2H, d, J = 9Hz),
7.35 (2H, d, J = 9Hz), 8.88 (2H, s) Reference example 8 After cooling 1 ml of a 47% hydrobromic acid solution containing 0.32 g of 4- [N-acetyl-N- (4-aminophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole to 0 to 5 ° C, 1 ml of an aqueous solution containing 0.1 g of sodium nitrate was gradually added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for about 20 minutes. Next, cuprous bromide that had been prepared in advance 0.
This was poured into a cooled aqueous solution containing 55 g and 1% of 47% hydrobromic acid and stirred at room temperature for about 20 hours. The reaction solution was extracted several times with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate with neutralized ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained crude crystals were washed with ether to obtain 4- [N-acetyl-N- (bromophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole (0.29 g).

質量分析値(m/z):281(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:2.00(3H,s),7.74(4H,m),9.06(2H,s) 参考例9 4−[N−アセチル−N−(4−ブロモフェニル)ア
ミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.22gに4N塩酸5mlを
加え,90℃にて約40分間加熱した。放冷後,炭酸水素ナ
トリウム水溶液にて溶液を中和し,酢酸エチルで数回抽
出した。得られた酢酸エチル層を水洗し,無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して生じた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて製造し,クロロホルム−
メタノール(50:1)溶出部より4−(4−ブロモフェニ
ル)アミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール0.18gを得た。
Mass spectrum (m / z): 281 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 2.00 (3H, s), 7.74 (4H, m), 9.06 (2H, s) Reference example 9 5 ml of 4N hydrochloric acid was added to 0.22 g of 4- [N-acetyl-N- (4-bromophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole, and the mixture was heated at 90 ° C for about 40 minutes. After allowing to cool, the solution was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted several times with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
0.18 g of 4- (4-bromophenyl) amino) -4H-1,2,4-triazole was obtained from the elution part of methanol (50: 1).

質量分析値(m/z):239(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:6.45(2H,d,J=9Hz)7.41(2H,d,J=9Hz),8.77(2
H,s),9.62(1H,s) 参考例10 カリウム tert−ブトキシド26.70gを無水ジメチルス
ルホキシド100mlに溶解し,次いで4−アミノ−4H−1,
2,4−トリアゾール20.00gを加え室温で2時間攪拌し
た。続いてこの溶液に5−フルオロベンゾフラザン11.0
0gの無水ジメチルスルホキシド50ml溶液を20分間かけて
滴下し,さらに15分間攪拌した。反応溶液を水500ml,氷
500gに加え,酢酸エチル200mlで洗浄した後,1N塩酸でpH
7.0にすると結晶が析出した。結晶を濾取し,母液から
は酢酸エチルで抽出し,有機層を水,飽和食塩水で洗浄
した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し,得られた粗結晶をエタノールから再結晶し,先に
濾取した結晶と合わせて5−[(4H−1,2,4−トリアゾ
ール−4−イル)アミノ]ベンゾフラザン12.49gを得
た。
Mass spectrum (m / z): 239 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 6.45 (2H, d, J = 9Hz) 7.41 (2H, d, J = 9Hz) , 8.77 (2
H, s), 9.62 (1H, s) Reference example 10 26.70 g of potassium tert-butoxide was dissolved in 100 ml of anhydrous dimethylsulfoxide, then 4-amino-4H-1,
20.00 g of 2,4-triazole was added and stirred at room temperature for 2 hours. The solution is then treated with 5-fluorobenzofurazan 11.0
A solution of 0 g of 50 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was further stirred for 15 minutes. The reaction solution was added to 500 ml of water and ice.
In addition to 500 g, washed with 200 ml of ethyl acetate and then adjusted to pH with 1N hydrochloric acid
Crystals precipitated at 7.0. The crystals were collected by filtration, extracted from the mother liquor with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude crystals were recrystallized from ethanol and combined with the crystals collected by filtration earlier to give 5-[(4H-1,2,4-triazol-4-yl) amino] benzofurazan. 12.49 g was obtained.

質量分析値(m/z):202(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:6.09(1H,dd,J=2Hz,1Hz),7.29(1H,dd,J=10Hz,2H
z),8.17(1H,dd,J=10Hz,1Hz),8.89(2H,s),10,46
(1H,brs) 参考例11 カリウム tert−ブトキシド6.67gを無水ジメチルス
ルホキシド36mlに溶解し,次いで4−アミノ−4H−1,2,
4−トリアゾール5.00gを加え室温で15分間攪拌した。続
いてこの溶液に2−フルオロベンゾニトリル3.23gの無
水ジメチルスルホキシド9ml溶液を10分間かけて滴下
し,さらに15分間攪拌した。反応溶液を水90ml,氷90gに
加えた後,1N塩酸でpH5.7とした。析出した結晶を濾取,
乾燥して4−(2−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,
2,4−トリアゾール2.64gを得た。
Mass spectrum (m / z): 202 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 6.09 (1H, dd, J = 2Hz, 1Hz), 7.29 (1H, dd, J) = 10Hz, 2H
z), 8.17 (1H, dd, J = 10Hz, 1Hz), 8.89 (2H, s), 10,46
(1H, brs) Reference example 11 6.67 g of potassium tert-butoxide was dissolved in 36 ml of anhydrous dimethylsulfoxide, then 4-amino-4H-1,2,
4-Triazole (5.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, a solution of 3.23 g of 2-fluorobenzonitrile in 9 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was added dropwise to this solution over 10 minutes, and the mixture was further stirred for 15 minutes. The reaction solution was added to 90 ml of water and 90 g of ice and adjusted to pH 5.7 with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration,
Dried to 4- (2-cyanophenyl) amino] -4H-1,
2.64 g of 2,4-triazole was obtained.

質量分析値(m/z):185(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:6.22(1H,d,J=8Hz),7.05(1H,m),7.54(1H,m),
7.74(1H,dd,J=8Hz,1Hz),8.81(2H,s),10.14(1H,
s) 実施例29 水素化ナトリウム0.12gのN,N−ジメチルホルムアミド
6m1の懸濁溶液に4−[(4−シアノフェニル)アミ
ノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.56gを室温下少しずつ
加えた。全て加えた後,反応液を50℃にて30分間攪拌
し,その後冷却した。冷却下,5−フルオロベンゾフラザ
ン0.42gを加え,引き続き100℃で1時間攪拌した。減圧
下溶媒を留去し,得られた残渣に水を加え,クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を水洗,無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後,溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し,クロロホルム−メ
タノール(200:1)溶出部より粗結晶を得た。酢酸エチ
ルより再結晶し,5−[N−(4−シアノフェニル)−N
−(4H−1,2,4−トリアーゾル−4−イル)アミノ]ベ
ンゾフラザン0.17gを得た。
Mass spectrum (m / z): 185 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 6.22 (1H, d, J = 8Hz), 7.05 (1H, m), 7.54 ( 1H, m),
7.74 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz), 8.81 (2H, s), 10.14 (1H,
s) Example 29 Sodium hydride 0.12g N, N-dimethylformamide
0.56 g of 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole was added little by little to the 6 ml suspension solution at room temperature. After all the additions, the reaction was stirred at 50 ° C for 30 minutes and then cooled. While cooling, 0.42 g of 5-fluorobenzofurazan was added, and the mixture was subsequently stirred at 100 ° C for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and crude crystals were obtained from the chloroform-methanol (200: 1) eluate. Recrystallized from ethyl acetate to give 5- [N- (4-cyanophenyl) -N
0.17 g of-(4H-1,2,4-triazol-4-yl) amino] benzofurazan was obtained.

元素分析値(C15H9N7Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 59.40 2.99 32.33 実験値 59.43 3.01 32.38 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:7.06−7.27(4H,m),7.74(2H,d,J=9Hz),7.93(1
H,d,J=9Hz),8.49(2H,s) 実施例29と同様にして以下の実施例30の化合物を得
た。
Elemental analysis value (as C 15 H 9 N 7 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 59.40 2.99 32.33 Experimental value 59.43 3.01 32.38 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 7.06 −7.27 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 9Hz), 7.93 (1
H, d, J = 9 Hz), 8.49 (2H, s) In the same manner as in Example 29, the following compound of Example 30 was obtained.

実施例30 4−[N−(4−ニトロフェニル)−N−(5−ニト
ロピリジン−2−イル)アミノ]−4H−1,2,4−トリア
ゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと2−ブロモ−5−ニトロピリジン 元素分析値(C13H9N7O4として) C(%) H(%) N(%) 理論値 47.71 2.77 29.96 実験値 47.46 2.90 30.04 質量分析値(m/z):327(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:6.77(1H,d,J=9Hz),7.74(2H,d,J=9Hz),8.38(2
H,d,J=9Hz),8.53(1H,d,J=9Hz),9.13(1H,s),9.25
(2H,s) 実施例31 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4
−トリアゾール500mg,4−フルオロベンジルブロミド0.4
2ml,炭酸カリウム746mgにアセトニトリル40mlを加え,
室温で2時間攪拌した。減圧下,溶媒を留去し得られた
残渣に水を加え,クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し,クロロホルム−メタノール(100:2)溶出部より粗
結晶を得た。この粗結晶を酢酸エチルから再結晶し,4−
[N−(4−シアノフェニル)−N−(4−フルオロベ
ンジル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール314mgを得
た。
Example 30 4- [N- (4-nitrophenyl) -N- (5-nitropyridin-2-yl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-Nitrophenyl) amino] −4H-1,2,4−
Triazole and 2-bromo-5-nitropyridine Elementary analysis (C 13 H 9 N 7 as O 4) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 47.71 2.77 29.96 Found 47.46 2.90 30.04 Mass spectrometry value ( m / z): 327 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 6.77 (1H, d, J = 9Hz), 7.74 (2H, d, J = 9Hz), 8.38 ( 2
H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, d, J = 9Hz), 9.13 (1H, s), 9.25
(2H, s) Example 31 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4
-Triazole 500 mg, 4-fluorobenzyl bromide 0.4
To 2 ml and potassium carbonate 746 mg, add 40 ml of acetonitrile,
The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and crude crystals were obtained from the eluate of chloroform-methanol (100: 2). The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 4-
314 mg of [N- (4-cyanophenyl) -N- (4-fluorobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole was obtained.

元素分析値(C16H12N5Fとして) C(%) H(%) N(%) F(%) 理論値 65.52 4.12 23.88 6.48 実験値 65.53 4.16 23.93 6.43 質量分析値(m/z):293(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.05(2H,s),6.77(2H,d,J=9Hz),7.04−7.44(4
H,m),7.76(2H,d,J=9Hz),8.78(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例32の化合物を得
た。
Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 F) C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical value 65.52 4.12 23.88 6.48 Experimental value 65.53 4.16 23.93 6.43 Mass analysis value (m / z): 293 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.05 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 9Hz), 7.04-7.44 (4
H, m), 7.76 (2H, d, J = 9Hz), 8.78 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 32 was obtained.

実施例32 4−[N−(4−クロロベンジル)−N−(4−シア
ノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−クロロベンジルブロミド 元素分析値(C16H12N5Clとして) C(%) H(%) N(%) Cl(%) 理論値 62.04 3.90 22.61 11.45 実験値 61.97 4.10 22.59 11.26 質量分析値(m/z):309(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.07(2H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.37(4H,s),
7.76(2H,d,J=9Hz),8.80(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例33の化合物を得
た。
Example 32 4- [N- (4-chlorobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 4-chlorobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 Cl) C (%) H (%) N (%) Cl (%) Theoretical value 62.04 3.90 22.61 11.45 Experimental value 61.97 4.10 22.59 11.26 Mass spectrometry Value (m / z): 309 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.07 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.37 (4H, s),
7.76 (2H, d, J = 9Hz), 8.80 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 33 was obtained.

実施例33 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−(4−ヨー
ドベンジル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−ヨードベンジルクロリド 元素分析値(C16H12N5Iとして) C(%) H(%) N(%) I(%) 理論値 47.90 3.01 17.46 31.63 実験値 47.76 3.05 17.46 31.51 質量分析値(m/z):401(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.03(2H,s),6.74(2H,d,J=9Hz),7.13(2H,d,J=
8Hz),7.68(2H,d,J=8Hz),7.76(2H,d,J=9Hz),8.81
(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例34の化合物を得
た。
Example 33 4- [N- (4-cyanophenyl) -N- (4-iodobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 4-iodobenzyl chloride Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 I) C (%) H (%) N (%) I (%) Theoretical value 47.90 3.01 17.46 31.63 Experimental value 47.76 3.05 17.46 31.51 Mass spectrometry Value (m / z): 401 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.03 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 9Hz), 7.13 (2H, d, J =
8Hz), 7.68 (2H, d, J = 8Hz), 7.76 (2H, d, J = 9Hz), 8.81
(2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 34 was obtained.

実施例34 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−[(4−ト
リフルオロメチル)ベンジル]アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−(トリフルオロメチル)ベンジルブ
ロミド 元素分析値(C17H12N5F3として) C(%) H(%) N(%) F(%) 理論値 59.48 3.52 20.40 16.60 実験値 59.40 3.59 20.41 16.48 質量分析値(m/z):343(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.20(2H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.58(2H,d,J=
8Hz),7.71(2H,d,J=8Hz),7.77(2H,d,J=9Hz),8.88
(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例35の化合物を得
た。
Example 34 4- [N- (4-cyanophenyl) -N-[(4-trifluoromethyl) benzyl] amino] -4H-1,2,4-
Triazole raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 4- (trifluoromethyl) benzyl bromide Elemental analysis value (as C 17 H 12 N 5 F 3 ) C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical value 59.48 3.52 20.40 16.60 Experimental value 59.40 3.59 20.41 16.48 Mass spectrum (m / z): 343 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.20 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz) , 7.58 (2H, d, J =
8Hz), 7.71 (2H, d, J = 8Hz), 7.77 (2H, d, J = 9Hz), 8.88
(2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 35 was obtained.

実施例35 4−[N−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メ
チル]−N−(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,
2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと2−クロロ−2−(クロロメチル)チオ
フェン 元素分析値(C13H10N5ClO2Sとして) C(%) H(%) N(%) Cl(%) S
(%) 理論値 46.50 3.00 20.86 10.56
9.55 実験値 46.30 3.02 20.77 10.69
9.48 質量分析値(m/z):335(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.30(2H,s),6.74−7.02(4H,m),8.20(2H,d,J=1
0Hz),8.81(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例36の化合物を得
た。
Example 35 4- [N-[(5-chlorothiophen-2-yl) methyl] -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,
2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 2-chloro-2- (chloromethyl) thiophene Elemental analysis value (as C 13 H 10 N 5 ClO 2 S) C (%) H (%) N (%) Cl (%) S
(%) Theoretical value 46.50 3.00 20.86 10.56
9.55 Experimental value 46.30 3.02 20.77 10.69
9.48 Mass spectrum (m / z): 335 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.30 (2H, s), 6.74-7.02 (4H, m), 8.20 (2H) , d, J = 1
0 Hz), 8.81 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 36 was obtained.

実施例 36 4−[N−(4−ニトロフェニル)−N−(チエニル
メチル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと2−(クロロメチル)チオフェン 元素分析値(C13H11N5O2Sとして) C(%) H(%) N(%) S(%) 理論値 51.82 3.68 23.24 10.64 実験値 51.94 3.72 23.10 10.60 質量分析値(m/z):301(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.35(2H,s),6.80−7.02(4H,m),7.54(1H,d,J=5
Hz),8.20(2H,d,J=10Hz),8.74(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例37の化合物を得
た。
Example 36 4- [N- (4-nitrophenyl) -N- (thienylmethyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2 , 4-
Triazole and 2- (chloromethyl) thiophene Elemental analysis value (as C 13 H 11 N 5 O 2 S) C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical value 51.82 3.68 23.24 10.64 Experimental value 51.94 3.72 23.10 10.60 Mass spectrum (m / z): 301 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.35 (2H, s), 6.80-7.02 (4H, m), 7.54 ( 1H, d, J = 5
Hz), 8.20 (2H, d, J = 10Hz), 8.74 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 37 was obtained.

実施例 37 4−[N−(4−ブロモフェニル)−N−(4−シア
ノベンジル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールとα−ブロモ−p−トルニトリル 元素分析値(C16H12N5Brとして) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 54.26 3.41 19.77 22.56 実験値 54.17 3.55 19.70 22.43 質量分析値(m/z):354(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.07(2H,s),6.66(2H,d,J=10Hz),7.45−7.90(6
H,m),8.84(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例38の化合物を得
た。
Example 37 4- [N- (4-Bromophenyl) -N- (4-cyanobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-Bromophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and α-bromo-p-tolunitrile Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 Br) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 54.26 3.41 19.77 22.56 Experimental value 54.17 3.55 19.70 22.43 Mass spectrum (m / z): 354 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.07 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 10Hz), 7.45- 7.90 (6
H, m), 8.84 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 38 was obtained.

実施例 38 4−[N−(4−ブロモフェニル)−N−(4−ニト
ロベンジル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−ニトロベンジルブロミド 元素分析値(C15H12N5O2Brとして) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 48.15 3.23 18.72 21.35 実験値 48.08 3.39 18.66 21.19 質量分析値(m/z):374(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.13(2H,s),6.68(2H,d,J=9Hz),7.51(2H,d,J=
9Hz),7.65(2H,d,J=9Hz),8.19(2H,d,J=9Hz),8.88
(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例39の化合物を得
た。
Example 38 4- [N- (4-bromophenyl) -N- (4-nitrobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-bromophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 4-nitrobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 15 H 12 N 5 O 2 Br) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 48.15 3.23 18.72 21.35 Experimental value 48.08 3.39 18.66 21.19 Mass spectrum (m / z): 374 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.13 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 9Hz), 7.51 ( 2H, d, J =
9Hz), 7.65 (2H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, d, J = 9Hz), 8.88
(2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 39 was obtained.

実施例 39 4−[N−ベンジル−N−(4−シアノフェニル)ア
ミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールとベンジルブロミド 元素分析値(C16H13N5として) C(%) H(%) N(%) 理論値 69.80 4.76 25.44 実験値 69.66 4.84 25.43 質量分析値(m/z):275(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.07(2H,s),6.76(2H,d,J=9Hz),7.32(5H,s),
7.76(2H,d,J=9Hz),8.80(2H,s) 実施例31と同様にて以下の実施例40の化合物を得た。
Example 39 4- [N-benzyl-N- (4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and benzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 13 N 5 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 69.80 4.76 25.44 Experimental value 69.66 4.84 25.43 Mass spec (m / z): 275 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.07 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 9Hz), 7.32 (5H, s),
7.76 (2H, d, J = 9Hz), 8.80 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 40 was obtained.

実施例 40 4−[N−ベンジル−N−(4−ニトロフェニル)ア
ミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロベンジル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールとベンジルブロミド 元素分析値(C15H13N5O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 61.01 4.44 23.72 実験値 60.68 4.49 23.67 質量分析値(m/z):295(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.13(2H,s),6.79(2H,d,J=9Hz),7.33(5H,s),
8.20(2H,d,J=9Hz),8.83(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例41の化合物を得
た。
Example 40 4- [N-benzyl-N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-Nitrobenzyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and benzyl bromide Elemental analysis value (as C 15 H 13 N 5 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 61.01 4.44 23.72 Experimental value 60.68 4.49 23.67 Mass spectrometry value (m / z): 295 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.13 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.33 (5H, s),
8.20 (2H, d, J = 9Hz), 8.83 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 41 was obtained.

実施例 41 5−[[N−(4−シアノフェニル)−N−(4H−1,
2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ]メチル]ベン
ゾフラザン 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと5−ブロモメチルベンゾフラザン 元素分析値(C16H11N7Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 60.56 3.49 30.90 実験値 60.56 3.41 31.05 質量分析値(m/z):317(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.27(2H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.61(1H,d,J=
9Hz),7.78(2H,d,J=9Hz),8.02(1H,s),8.08(1H,d,
J=9Hz),8.99(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例42の化合物を得
た。
Example 41 5-[[N- (4-cyanophenyl) -N- (4H-1,
2,4-triazol-4-yl) amino] methyl] benzofurazan raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 5-bromomethylbenzofurazan Elemental analysis value (as C 16 H 11 N 7 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 60.56 3.49 30.90 Experimental value 60.56 3.41 31.05 Mass spectrometry value (m / z): 317 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.27 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.61 (1H, d, J =
9Hz), 7.78 (2H, d, J = 9Hz), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d,
J = 9 Hz), 8.99 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 42 was obtained.

実施例 42 5−[[N−(4−ニトロフェニル)−N′−(4H−
1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ]メチル]ベ
ンゾフラザン 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと5−ブロモメチルベンゾフラザン 元素分析値(C15H11N7O3として) C(%) H(%) N(%) 理論値 53.41 3.29 29.07 実験値 53.27 3.38 29.08 質量分析値(m/z):337(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.33(2H,s),6.78(2H,d,J=7Hz),7.61(1H,d,J=
9Hz),8.04(1H,s),8.09(1H,d,J=9Hz),8.21(2H,d,
J=7Hz),9.03(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例43の化合物を得
た。
Example 42 5-[[N- (4-nitrophenyl) -N '-(4H-
1,2,4-triazol-4-yl) amino] methyl] benzofurazan raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 5-bromomethylbenzofurazan Elemental analysis value (as C 15 H 11 N 7 O 3 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 53.41 3.29 29.07 Experimental value 53.27 3.38 29.08 Mass spectrometry value (m / z): 337 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.33 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 7Hz), 7.61 (1H, d, J =
9Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9Hz), 8.21 (2H, d,
J = 7 Hz), 9.03 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 43 was obtained.

実施例 43 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−(3,4−ジ
クロロベンジル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと3,4−ジクロロベンジルクロリド 元素分析値(C16H11Cl2N5として) C(%) H(%) N(%) Cl(%) 理論値 55.83 3.22 20.35 20.60 実験値 55.98 3.27 20.48 20.46 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.09(2H,s),6.74(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,dd,J
=9Hz,J=2Hz),7.60(1H,d,J=9Hz),7.63(1H,d,J=2
Hz),7.77(2H,d,J=9Hz),8.86(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例44の化合物を得
た。
Example 43 4- [N- (4-cyanophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H -1,2,4-
Triazole and 3,4-dichlorobenzyl chloride Elemental analysis value (as C 16 H 11 Cl 2 N 5 ) C (%) H (%) N (%) Cl (%) Theoretical value 55.83 3.22 20.35 20.60 Experimental value 55.98 3.27 20.48 20.46 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.09 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 9Hz), 7.31 (2H, dd, J)
= 9Hz, J = 2Hz), 7.60 (1H, d, J = 9Hz), 7.63 (1H, d, J = 2)
Hz), 7.77 (2H, d, J = 9Hz), 8.86 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 44 was obtained.

実施例 44 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−[1−(4
−ニトロフェニル)エチル]アミノ]−4H−1,2,4−ト
リアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−(1−ヨードエチル)ニトロベンゼ
ン 元素分析値(C17H14N6O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 61.07 4.22 25.14 実験値 60.92 4.27 25.11 質量分析値(m/z):334(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:1.48(3H,d,J=7Hz),5.88(1H,d,J=7Hz),6.66(2
H,d,J=9Hz),7.68(2H,d,J=9Hz),7.74(2H,d,J=9H
z),8.20(2H,d,J=9Hz),8.77(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例の化合物を得た。
Example 44 4- [N- (4-cyanophenyl) -N- [1- (4
-Nitrophenyl) ethyl] amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 4- (1-iodoethyl) nitrobenzene Elemental analysis value (as C 17 H 14 N 6 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 61.07 4.22 25.14 Experimental value 60.92 4.27 25.11 Mass spectrometry value ( m / z): 334 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 1.48 (3H, d, J = 7Hz), 5.88 (1H, d, J = 7Hz), 6.66 ( 2
H, d, J = 9Hz), 7.68 (2H, d, J = 9Hz), 7.74 (2H, d, J = 9H)
z), 8.20 (2H, d, J = 9Hz), 8.77 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compounds of the following Examples were obtained.

実施例 45 4−[[N−(4−シアノフェニル)−N−[2−
(4−ニトロフェニル)エチル]アミノ]−4H−1,2,4
−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−ニトロフェネチルブロミド 元素分析値(C17H14N6O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 61.07 4.22 25.14 実験値 61.01 4.26 25.14 質量分析値(m/z):334(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:2.99(2H,t,J=7Hz),4.18(2H,t,J=7Hz),6.26(2
H,d,J=9Hz),7.61(2H,d,J=9Hz),7.72(2H,d,J=9H
z),8.17(2H,d,J=9Hz),8.88(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例46の化合物を得
た。
Example 45 4-[[N- (4-cyanophenyl) -N- [2-
(4-Nitrophenyl) ethyl] amino] -4H-1,2,4
-Triazole raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 4-nitrophenethyl bromide Elementary analysis (C 17 H 14 N 6 as O 2) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 61.07 4.22 25.14 Found 61.01 4.26 25.14 Mass spectrometry value (m / z ): 334 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 2.99 (2H, t, J = 7Hz), 4.18 (2H, t, J = 7Hz), 6.26 (2
H, d, J = 9Hz), 7.61 (2H, d, J = 9Hz), 7.72 (2H, d, J = 9H)
z), 8.17 (2H, d, J = 9Hz), 8.88 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 46 was obtained.

実施例 46 4−[N−(2−ブロモベンジル)−N−(4−シア
ノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと2−ブロモベンジルブロミド 元素分析値(C16H12BrN5として) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 54.26 3.41 19.77 22.56 実験値 54.10 3.32 19.85 22.72 質量分析値(m/z):353(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.14(2H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.27−7.36(3
H,m),7.65(1H,d,J=7Hz),7.78(2H,d,J=9Hz),8.80
(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例47の化合物を得
た。
Example 46 4- [N- (2-bromobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-cyanophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 2-bromobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 BrN 5 ) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 54.26 3.41 19.77 22.56 Experimental value 54.10 3.32 19.85 22.72 Mass spectrometry value (M / z): 353 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 5.14 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.27−7.36 (3
H, m), 7.65 (1H, d, J = 7Hz), 7.78 (2H, d, J = 9Hz), 8.80
(2H, s) In the same manner as in Example 31, the following compound of Example 47 was obtained.

実施例 47 4−[N−(3−ブロモベンジル)−N−(4−シア
ノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリ
アゾールと3−ブロモベンジルブロミド 元素分析値(C16H12BrN5として) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 54.26 3.41 19.77 22.56 実験値 54.16 3.29 19.89 22.59 質量分析値(m/z):353(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.09(2H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.27−7.34(2
H,m),7.50(1H,d,J=7Hz),7.56(1H,s),7.77(2H,d,
J=9Hz),8.86(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例48の化合物を得
た。
Example 47 4- [N- (3-Bromobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(cyanophenyl) amino] -4H-1,2 , 4-Triazole and 3-bromobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 BrN 5 ) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 54.26 3.41 19.77 22.56 Experimental value 54.16 3.29 19.89 22.59 Mass spectrum (m / z): 353 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.09 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.27- 7.34 (2
H, m), 7.50 (1H, d, J = 7Hz), 7.56 (1H, s), 7.77 (2H, d,
J = 9 Hz), 8.86 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 48 was obtained.

実施例 48 5−[N−(4−ニトロベンジル)−N−(4H−1,2,
4−トリアゾール−4−イル)アミノ]ベンゾフラザン 原料化合物: 5−[(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミ
ノ]ベンゾフラザンと4−ニトロベンジルブロミド 元素分析値(C15H11N7O3として) C(%) H(%) N(%) 理論値 53.41 3.29 29.07 実験値 53.13 3.28 29.10 質量分析値(m/z):337(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.29(2H,s),7.04(1H,dd,J=10Hz,2Hz),7.5(1H,
d,J=2Hz),7.69(2H,d,J=9Hz),8.05(1H,d,J=10H
z),8.21(2H,d,J=9Hz),8.92(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例49の化合物を得
た。
Example 48 5- [N- (4-nitrobenzyl) -N- (4H-1,2,
4-triazol-4-yl) amino] benzofurazan raw material compound: 5-[(4H-1,2,4-triazol-4-yl) amino] benzofurazan and 4-nitrobenzyl bromide Elemental analysis value (C 15 H 11 N 7 O 3 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 53.41 3.29 29.07 Experimental value 53.13 3.28 29.10 Mass spectrum (m / z): 337 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.29 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 10Hz, 2Hz), 7.5 (1H,
d, J = 2Hz), 7.69 (2H, d, J = 9Hz), 8.05 (1H, d, J = 10H)
z), 8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.92 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 49 was obtained.

実施例 49 5−[N−(4−ブロモベンジル)−N−(4H−1,2,
4−トリアゾール−4−イル)アミノ]ベンゾフラザン 原料化合物: 5−[(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミ
ノ]ベンゾフラザンと4−ブロモベンジルブロミド 元素分析値(C15H11BrN6Oとして) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 48.54 2.99 22.64 21.53 実験値 48.36 3.03 22.71 21.67 質量分析値(m/z):370(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.07(2H,s),7.02(1H,dd,J=10Hz,2Hz),7.18(1
H,d,J=2Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),7.54(2H,d,J=8H
z),8.03(1H,d,J=10Hz),8.83(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例50の化合物を得
た。
Example 49 5- [N- (4-bromobenzyl) -N- (4H-1,2,
4-triazol-4-yl) amino] benzofurazan raw material compound: 5-[(4H-1,2,4-triazol-4-yl) amino] benzofurazan and 4-bromobenzyl bromide Elemental analysis value (C 15 H 11 BrN 6 O) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 48.54 2.99 22.64 21.53 Experimental value 48.36 3.03 22.71 21.67 Mass spectrum (m / z): 370 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.07 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 10Hz, 2Hz), 7.18 (1
H, d, J = 2Hz), 7.31 (2H, d, J = 8Hz), 7.54 (2H, d, J = 8H)
z), 8.03 (1H, d, J = 10 Hz), 8.83 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 50 was obtained.

実施例 50 4−[N−(4−ブロモベンジル)−N−(2−シア
ノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(2−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと4−ブロモベンジルブロミド 元素分析値(C16H12N5Brとして) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 54.26 3.41 19.77 22.56 実験値 54.19 3.41 19.90 22.42 質量分析値(m/z):335(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:4.92(2H,s),7.37(2H,d,J=9Hz),7.40−7.53(2
H,m),7.54(2H,d,J=9Hz),7.75−7.79(1H,m),7.89
(1H,d,J=8Hz),8.86(2H,s) 実施例31と同様に以下の実施例51の化合物を得た。
Example 50 4- [N- (4-Bromobenzyl) -N- (2-cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4-[(2-cyanophenyl) amino] -4H-1 , 2,4-
Triazole and 4-bromobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 Br) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 54.26 3.41 19.77 22.56 Experimental value 54.19 3.41 19.90 22.42 Mass spectrometry Value (m / z): 335 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 4.92 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 9Hz), 7.40-7.53 ( 2
H, m), 7.54 (2H, d, J = 9Hz), 7.75-7.79 (1H, m), 7.89
(1H, d, J = 8Hz), 8.86 (2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 51 was obtained.

実施例 51 4−[[N−(4−ブロモナフタレン−1−イル)メ
チル]−N−(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,
2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールとα,4−ジブロモ−1−メチルナフタレン 元素分析値(C19H14N5BrO2として) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 53.79 3.33 16.51 18.83 実験値 53.77 3.38 16.46 18.87 質量分析値(m/z):425(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.61(2H,s),6.90(2H,d,J=9Hz),7.35(1H,d,J=
8Hz),7.68−7.83(3H,m),8.09−8.29(4H,m),8.64
(2H,s) 実施例31と同様にして以下の実施例52の化合物を得
た。
Example 51 4-[[N- (4-bromonaphthalen-1-yl) methyl] -N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,
2,4-triazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and α, 4-dibromo-1-methylnaphthalene Elemental analysis value (as C 19 H 14 N 5 BrO 2 ) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 53.79 3.33 16.51 18.83 Experimental value 53.77 3.38 16.46 18.87 Mass spectrum (m / z): 425 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.61 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 9Hz ), 7.35 (1H, d, J =
8Hz), 7.68-7.83 (3H, m), 8.09-8.29 (4H, m), 8.64
(2H, s) In the same manner as in Example 31, the compound of the following Example 52 was obtained.

実施例 52 1−[N−(4−ブロモベンジル)−N−(4−シア
ノフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−
トリアゾールと4−ブロモベンジルブロミド 理化学的性状 元素分析値(C16H12N5Brとして) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 54.26 3.41 19.77 22.56 実験値 54.30 3.43 19.84 22.75 質量分析値(m/z):353(M+−1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:4.87(2H,s),6.69(2H,d,J=9Hz),7.14(2H,d,J=
9Hz),7.47(2H,d,J=9Hz),7.57(2H,d,J=9Hz),7.87
(1H,s),8.03(1H,s) 参考例12 カリウム tert−ブトキシド3.36gを無水ジメチルス
ルホキシド15ml加え,室温で30分間攪拌した後,この溶
液に4−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール2.52gを加え
た。室温で15分間攪拌した後,4−フルオロベンゾトリフ
ルオロライド1.64gを加え,さらに室温で30分間攪拌し
た。反応溶液に氷水を加え,希塩酸にて中和した。析出
する結晶を濾取し,4−[(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール1.93gを得
た。
Example 52 1- [N- (4-bromobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1-[(4-cyanophenyl) amino] -1H-1 , 2,4-
Triazole and 4-bromobenzyl bromide Physicochemical properties Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 Br) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 54.26 3.41 19.77 22.56 Experimental value 54.30 3.43 19.84 22.75 Mass spectrum (m / z): 353 (M + -1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 4.87 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 9Hz) , 7.14 (2H, d, J =
9Hz), 7.47 (2H, d, J = 9Hz), 7.57 (2H, d, J = 9Hz), 7.87
(1H, s), 8.03 (1H, s) Reference example 12 After adding potassium tert-butoxide (3.36 g) to anhydrous dimethyl sulfoxide (15 ml) and stirring at room temperature for 30 minutes, 2.52 g of 4-amino-4H-1,2,4-triazole was added to this solution. After stirring at room temperature for 15 minutes, 1.64 g of 4-fluorobenzotrifluorolide was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Ice water was added to the reaction solution and neutralized with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 4-[(4-trifluoromethylphenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole (1.93 g).

核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:6.62(2H,d,J=8Hz),7.60(2H,d,J=8Hz),8.82(2
H,s),10.06(1H,br) 実施例53 4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]
−4H−1,2,4−トリアゾール0.23g,4−ブロモベンジルブ
ロミド0.28gおよび無水炭酸カリウム0.17gをアセトニト
リル5mlに加え,室温で3時間攪拌した。溶媒を留去
し,残渣に水を加え,クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗し,無水硫酸マグネシウムで乾燥後,減
圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し,クロロホルム溶出部より粗結晶を
得た。粗結晶を酢酸エチル−エーテルの混合溶媒より再
結晶し,4−[N−(4−ブロモベンジル)−N−(4−
トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾール0.22gを得た。
Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 6.62 (2H, d, J = 8Hz), 7.60 (2H, d, J = 8Hz), 8.82 (2
H, s), 10.06 (1H, br) Example 53 4-[(4-trifluoromethylphenyl) amino]
0.23 g of -4H-1,2,4-triazole, 0.28 g of 4-bromobenzyl bromide and 0.17 g of anhydrous potassium carbonate were added to 5 ml of acetonitrile, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and crude crystals were obtained from the chloroform eluate. The crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-ether to give 4- [N- (4-bromobenzyl) -N- (4-
Trifluoromethylphenyl) amino] -4H-1,2,4-
0.22 g of triazole was obtained.

元素分析値(C16H12N4BrF3として) C(%) H(%) N(%) Br(%) F
(%) 理論値 48.38 3.05 14.11 20.12
14.35 実験値 48.46 3.04 14.06 20.36
14.12 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:4.86(2H,s),6.74(2H,d,J=9Hz),7.13(2H,d,J=
9Hz),7.49(2H,d,J=9Hz),7.57(2H,d,J=9Hz),8.22
(2H,s) 実施例53と同様にして以下の化合物を得た。
Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 4 BrF 3 ) C (%) H (%) N (%) Br (%) F
(%) Theoretical value 48.38 3.05 14.11 20.12
14.35 Experimental value 48.46 3.04 14.06 20.36
14.12 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 4.86 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 9Hz), 7.13 (2H, d, J =
9Hz), 7.49 (2H, d, J = 9Hz), 7.57 (2H, d, J = 9Hz), 8.22
(2H, s) In the same manner as in Example 53, the following compound was obtained.

実施例54 4−[N−(4−シアノフェニル)−N−(4−メト
キシカルボニルベンジル)アミノ]−4H−1,2,4−トリ
アゾール 原料化合物: 4−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,
4−トリアゾールと4−ブロモメチル安息香酸メチル 元素分析値(C18H15N5O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 64.86 4.54 21.01 実験値 64.77 4.54 21.07 質量分析値(m/z):333(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:3.84(3H,s),5.18(2H,s),6.74(2H,d,J=9Hz),
7.49(2H,d,J=9Hz),7.76(2H,d,J=9Hz),7.91(2H,
d,J=9Hz),8.84(2H,s) 実施例55 4−[N−(4−メトキシカルボニルベンジル)−N
−(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリ
アゾール 原料化合物: 4−[N−(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,
4−トリアゾールと4−ブロモメチル安息香酸メチル 元素分析値(C17H15N5O4として) C(%) H(%) N(%) 理論値 57.79 4.28 19.82 実験値 57.60 4.26 19.86 質量分析値(m/z):353(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:3.85(3H,s),5.25(2H,s),6.79(2H,d,J=9Hz),
7.51(2H,d,J=8Hz),7.93(2H,d,J=8Hz),8.20(2H,
d,J=9Hz),8.88(2H,s) 実施例56 1−メチル−6−[[N−(4−ニトロフェニル)−
N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ]
メチル]−1H−ベンゾトリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと6−クロロメチル−1−メチル−1H−ベ
ンゾトリアゾール 元素分析値(C16H14N8O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 54.85 4.03 31.98 実験値 54.83 4.05 32.21 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:4.28(3H,s),5.34(2H,s),6.82(2H,d,J=9Hz),
7.37(2H,dd,J=9Hz,2Hz),7.84(1H,d,J=2Hz),8.00
(2H,d,J=9Hz),8.21(2H,d,J=9Hz),8.91(2Hz,s) 実施例57 2−メチル−5−[[N−(4−ニトロフェニル)−
N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ]
メチル]−2H−ベンゾトリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと5−クロロメチル−2−メチル−2H−ベ
ンゾトリアゾール 元素分析値(C16H14N8O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 54.85 4.03 31.98 実験値 54.68 4.02 32.08 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:4.74(3H,s),5.28(2H,s),6.84(2h,d,J=9Hz),
7.42(2H,dd,J=9Hz,2Hz),7.84(1H,d,J=2Hz),7.89
(2H,d,J=9Hz),8.21(2H,d,J=9Hz),8.84(2H,s) 実施例58 1−メチル−5−[[N−(4−ニトロフェニル)−
N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ]
メチル]−1H−ベンゾトリアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと5−クロロメチル−1−メチル−1H−ベ
ンゾトリアゾール 元素分析値(C16H14N8O2として) C(%) H(%) N(%) 理論値 54.85 4.03 31.98 実験値 54.77 4.05 32.08 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:4.30(3H,s),5.30(2H,s),6.85(2H,d,J=9Hz),
7.54(2H,dd,J=9Hz,2Hz),7.84(2H,d,J=9Hz),7.98
(1H,d,J=2Hz),8.21(2H,d,J=9Hz),8.84(2H,s) 実施例59 6−[[N−(4−ニトロフェニル)−N−(4H−1,
2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ]メチル]ベン
ゾチアゾール 原料化合物: 4−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−
トリアゾールと6−(クロロメチル)ベンゾチアゾール 質量分析値(m/z):352(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.31(2H,s),6.81(2H,d,J=9Hz),7.52(1H,dd,J
=9Hz,J=2Hz),8.06(1H,d,J=9Hz),8.17(1H,d,J=2
Hz),8.21(2H,d,J=9Hz),8.89(2H,s),9.40(1H,s) 実施例60 4−[N−[(2−ブロモチアゾール−5−イル)メ
チル]−N−(4−ニトロフェニル)アミノ)−4H−1,
2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−(4−ニトロフェニル)アミノ−4H−1,2,4−チア
ゾールと2−ブロモ−5−(ブロモメチル)チアゾール 元素分析値(C12H7N6O2BrSとして) C(%) H(%) N(%) S(%) Br
(%) 理論値 37.81 2.38 22.05 8.41 2
0.96 実験値 37.64 2.35 21.96 8.29 2
0.71 質量分析値(m/z):379(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.42(2H,s),6.83(2H,d,J=10Hz),7.61(1H,s),
8.21(2H,d,J=10Hz),8.88(2H,s) 実施例61 4−[N−[(2−ブロモチアゾール−5−イル)メ
チル]−N−(4−シアノフェニル)アミノ)−4H−1,
2,4−トリアゾール 原料化合物: 4−(4−シアノフェニル)アミノ−4H−1,2,4−トリ
アゾールと2−ブロモ−5−(ブロモメチル)チアゾー
ル 元素分析値(C13H9N6SBrとして) C(%) H(%) N(%) Br(%) S
(%) 理論値 43.23 2.51 23.27 22.12
8.88 実験値 43.08 2.41 23.27 22.27
8.75 質量分析値(m/z):362(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.36(2H,s),6.79(2H,d,J=9Hz),7.58(1H,s),
7.79(2H,d,J=9Hz),8.84(2H,s) 実施例62 4−[N−(4−アミノフェニル)−N−(4−ブロ
モベンジル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.35g
を含むピリジン溶液10ml中に,室温下無水酢酸0.28mlを
添加し約20分間攪拌した。反応終了後,減圧下で溶媒を
留去し,得られた残渣に適量の炭酸水素ナトリウム溶液
を添加し,酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を
水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製しクロロホルム−メタノール(50:1)溶出部より
4−[N−(4−アセチルアミノフェニル)−N−(4
−ブロモベンジル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾー
ル0.33gを得た。
Example 54 4- [N- (4-cyanophenyl) -N- (4-methoxycarbonylbenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4- [N- (4-cyanophenyl) amino]- 4H-1,2,
4- triazole and 4-bromomethyl-benzoic acid methyl Elemental analysis (C 18 H 15 N 5 as O 2) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 64.86 4.54 21.01 Found 64.77 4.54 21.07 Mass spectrometry value ( m / z): 333 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 3.84 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 9Hz) ,
7.49 (2H, d, J = 9Hz), 7.76 (2H, d, J = 9Hz), 7.91 (2H,
d, J = 9Hz), 8.84 (2H, s) Example 55 4- [N- (4-methoxycarbonylbenzyl) -N
-(4-Nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole Raw material compound: 4- [N- (4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,
4- triazole and 4-bromomethyl-benzoic acid methyl Elemental analysis (C 17 H 15 N 5 as O 4) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 57.79 4.28 19.82 Found 57.60 4.26 19.86 Mass spectrometry value ( m / z): 353 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 3.85 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 9Hz) ,
7.51 (2H, d, J = 8Hz), 7.93 (2H, d, J = 8Hz), 8.20 (2H,
d, J = 9Hz), 8.88 (2H, s) Example 56 1-methyl-6-[[N- (4-nitrophenyl)-
N- (4H-1,2,4-triazol-4-yl) amino]
Methyl] -1H-benzotriazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 6-chloromethyl-1-methyl-1H-benzotriazole Elemental analysis value (as C 16 H 14 N 8 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 54.85 4.03 31.98 Experimental value 54.83 4.05 32.21 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 4.28 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 9Hz),
7.37 (2H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.84 (1H, d, J = 2Hz), 8.00
(2H, d, J = 9Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.91 (2Hz, s) Example 57 2-methyl-5-[[N- (4-nitrophenyl)-
N- (4H-1,2,4-triazol-4-yl) amino]
Methyl] -2H-benzotriazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 5-chloromethyl-2-methyl -2H- benzotriazole Elemental analysis (C 16 H 14 N 8 as O 2) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 54.85 4.03 31.98 Found 54.68 4.02 32.08 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 4.74 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.84 (2h, d, J = 9Hz),
7.42 (2H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.84 (1H, d, J = 2Hz), 7.89
(2H, d, J = 9Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.84 (2H, s) Example 58 1-methyl-5-[[N- (4-nitrophenyl)-
N- (4H-1,2,4-triazol-4-yl) amino]
Methyl] -1H-benzotriazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 5-chloromethyl-1-methyl-1H-benzotriazole Elemental analysis value (as C 16 H 14 N 8 O 2 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 54.85 4.03 31.98 Experimental value 54.77 4.05 32.08 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 4.30 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 9Hz),
7.54 (2H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.98
(1H, d, J = 2Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.84 (2H, s) Example 59 6-[[N- (4-nitrophenyl) -N- (4H-1,
2,4-Triazol-4-yl) amino] methyl] benzothiazole Raw material compound: 4-[(4-nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-
Triazole and 6- (chloromethyl) benzothiazole Mass spec (m / z): 352 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.31 (2H, s), 6.81 (2H , d, J = 9Hz), 7.52 (1H, dd, J
= 9Hz, J = 2Hz), 8.06 (1H, d, J = 9Hz), 8.17 (1H, d, J = 2)
Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.89 (2H, s), 9.40 (1H, s) Example 60 4- [N-[(2-bromothiazol-5-yl) methyl] -N- (4-nitrophenyl) amino) -4H-1,
2,4-Triazole raw material compound: 4- (4-nitrophenyl) amino-4H-1,2,4-thiazole and 2-bromo-5- (bromomethyl) thiazole Elemental analysis value (C 12 H 7 N 6 O 2 As BrS) C (%) H (%) N (%) S (%) Br
(%) Theoretical 37.81 2.38 22.05 8.41 2
0.96 experimental value 37.64 2.35 21.96 8.29 2
0.71 Mass spectrum (m / z): 379 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.42 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 10Hz), 7.61 (1H, s),
8.21 (2H, d, J = 10Hz), 8.88 (2H, s) Example 61 4- [N-[(2-bromothiazol-5-yl) methyl] -N- (4-cyanophenyl) amino) -4H-1,
2,4-triazole Raw material compound: 4- (4-cyanophenyl) amino-4H-1,2,4-triazole and 2-bromo-5- (bromomethyl) thiazole Elemental analysis value (as C 13 H 9 N 6 SBr ) C (%) H (%) N (%) Br (%) S
(%) Theoretical 43.23 2.51 23.27 22.12
8.88 Experimental value 43.08 2.41 23.27 22.27
8.75 Mass spectrum (m / z): 362 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.36 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.58 (1H, s),
7.79 (2H, d, J = 9Hz), 8.84 (2H, s) Example 62 4- [N- (4-aminophenyl) -N- (4-bromobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole 0.35 g
0.28 ml of acetic anhydride was added to 10 ml of a pyridine solution containing the mixture at room temperature and stirred for about 20 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, an appropriate amount of sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 4- [N- (4-acetylaminophenyl) -N- (4
0.33 g of -bromobenzyl) amino] -4H-1,2,4-triazole was obtained.

元素分析値(C17H16N5OBrとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 52.86 4.18 18.13 実験値 52.85 4.22 18.24 質量分析値(m/z):387(M++1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:2.01(3H,s),4.86(2H,s),6.78(2H,d,J=9.0H
z),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.51(4H,d,J=9.0Hz),8.
75(2H,s),9.88(1H,br) 実施例63 水素化ナトリウム0.04gのN,N−ジメチルホルムアミド
懸濁溶液に,室温下,4−[(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール0.23gを少
しずつ加えた。室温で30分間攪拌した後,4−フルオロニ
トロベンゼン0.15gを加え,100℃で15分間攪拌した。溶
媒を減圧下留去し,残渣に水を加え,クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗,無水硫酸マグネシウム
で乾燥後,溶媒を留去し,得られた決勝を酢酸エチル−
エーテルの混合溶媒より再結晶し,4−[N−(4−ニト
ロベンジル)−N−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)アミノ]−4H−1,2,4−トリアゾール280mgを得た。
Elemental analysis value (as C 17 H 16 N 5 OBr) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 52.86 4.18 18.13 Experimental value 52.85 4.22 18.24 Mass spectrometry value (m / z): 387 (M + +1) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 2.01 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.0H
z), 7.27 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.51 (4H, d, J = 9.0Hz), 8.
75 (2H, s), 9.88 (1H, br) Example 63 To a suspension of 0.04 g of sodium hydride in N, N-dimethylformamide was added 0.23 g of 4-[(4-trifluoromethylphenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole little by little at room temperature. . After stirring at room temperature for 30 minutes, 0.15 g of 4-fluoronitrobenzene was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 15 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained final was ethyl acetate-
Recrystallization from a mixed solvent of ether gave 4- [N- (4-nitrobenzyl) -N- (4-trifluoromethylphenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole (280 mg).

元素分析値(C15H10N5F3O2として) C(%) H(%) N(%) F(%) 理論値 51.58 2.89 20.05 16.32 実験値 51.58 2.84 20.11 16.22 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:6.90(2H,d,J=9Hz),7.24(2H,d,J=8Hz),7.72(2
H,d,J=8Hz),8.22(2H,d,J=9Hz),8.47(2H,s) 実施例53と同様にして以下の化合物を得た。
Elemental analysis value (as C 15 H 10 N 5 F 3 O 2 ) C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical value 51.58 2.89 20.05 16.32 Experimental value 51.58 2.84 20.11 16.22 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl) 3 , TMS internal standard) δ: 6.90 (2H, d, J = 9Hz), 7.24 (2H, d, J = 8Hz), 7.72 (2
H, d, J = 8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 9 Hz), 8.47 (2H, s) In the same manner as in Example 53, the following compounds were obtained.

実施例64 1−[N−(4−シアノベンジル)−N−(4−シア
ノフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールと4−シアノベンジルブロミド 元素分析値(C17H12N6として) C(%) H(%) N(%) 理論値 67.99 4.03 27.98 実験値 67.94 4.17 27.99 質量分析値(m/z):300(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.18(2H,s),6.70(2H,d,J=9Hz),7.61(2H,d,J=
9Hz),7.75(2H,d,J=9Hz),7.82(2H,d,J=9Hz),8.19
(1H,s),8.77(1H,s) 実施例65 1−[N−(4−シアノフェニル)−N−(4−メト
キシベンジル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールと4−メトキシベンジルクロリド 元素分析値(C17H15N5Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 66.87 4.95 22.94 実験値 66.88 5.09 22.92 質量分析値(m/z):305(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:3.72(3H,s),4.93(2H,s),6.77(2H,d,J=9Hz),
6.85(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,d,J=9Hz),7.74(2H,
d,J=9Hz),8.15(1H,s),8.53(1H,s) 実施例66 1−[N−(4−クロロベンジル)−N−(4−シア
ノフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールと4−クロロベンジルクロリド 元素分析値(C16H12N5Clとして) C(%) H(%) N(%) Cl(%) 理論値 62.04 3.90 22.61 11.45 実験値 61.85 3.94 22.64 11.53 質量分析値(m/z):309(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.05(2H,s),6.74(2H,d,J=9Hz),7.38(4H,s),
7.75(2H,d,J=9Hz),8.17(1H,s),8.66(1H,s) 実施例67 1−[N−(2−ブロモベンジル)−N−(4−シア
ノフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールと2−ブロモベンジルブロミド 元素分析値(C16H12N5Brとして) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 54.25 3.41 19.77 22.56 実験値 54.05 3.42 19.78 22.66 質量分析値(m/z):353(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.10(2H,s),6.76(2H,d,J=9Hz),7.24−7.34(3
H,m),7.66(1H,dd,J=1Hz,8Hz),7.71(2H,d,J=9Hz)
8.17(1H,s),8.56(1H,s) 実施例68 1−[N−(3−ブロモベンジル)−N−(4−シア
ノフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールと3−ブロモベンジルブロミド 元素分析値(C16H12N5Brとして) C(%) H(%) N(%) Br(%) 理論値 54.25 3.41 19.77 22.56 実験値 54.08 3.41 19.78 22.64 質量分析値(m/z):353(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.07(2H,s),6.72(2H,d,J=9Hz),7.29(1H,t,J=
8Hz),7.38(1H,d,J=8Hz),7.49(1H,d,J=8Hz),7.61
(1H,s),7.75(2H,d,J=9Hz),8.19(1H,s),8.74(1
H,s) 実施例69 1−[N−ベンジル−N−(4−シアノフェニル)ア
ミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールとベンジルブロミド 元素分析値(C16H13N5として) C(%) H(%) N(%) 理論値 69.80 4.76 25.44 実験値 69.72 4.81 25.41 質量分析値(m/z):275(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.03(2H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.28−7.36(5
H,m),7.75(2H,d,J=9Hz),8.16(1H,s),8.62(1H,
s) 実施例70 1−[N−(4−フルオロベンジル)−N−(4−シ
アノフェニル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールと4−フルオロベンジルブロミド 元素分析値(C16H12N5Fとして) C(%) H(%) N(%) F(%) 理論値 65.52 4.12 23.88 6.48 実験値 65.60 4.23 23.83 6.47 質量分析値(m/z):293(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.02(2H,s),6.76(2H,d,J=9Hz),7.03−7.47(4
H,m),7.75(2H,d,J=9Hz),8.15(1H,s),8.60(1H,
s) 実施例71 1−[N−(4−シアノフェニル)−N−(4−ヨー
ドベンジル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールと4−ヨードベンジルクロリド 元素分析値(C16H12N5Iとして) C(%) H(%) N(%) I(%) 理論値 47.90 3.01 17.46 31.63 実験値 47.62 3.00 17.50 31.71 質量分析値(m/z):401(M+) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:4.85(2H,s),6.69(2H,d,J=7Hz),7.01(2H,d,J=
8Hz),7.52−7.71(4H,m),7.87(1H,s),8.02(1H,s) 実施例72 1−[N−(4−シアノフェニル)−N−(4−メチ
ルベンジル)アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールとα−ブロモ−p−キシレン 元素分析値(C17H15N5として) C(%) H(%) N(%) 理論値 70.57 5.23 24.20 実験値 70.46 5.28 24.12 質量分析値(m/z):289(M+) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3,TMS内部標準) δ:2.32(3H,s),4.85(2H,s),6.71(2H,d,J=7Hz),
7.11(4H,s),7.56(2H,d,J=7Hz),7.80(1H,s),8.01
(1H,s) 実施例73 5−[[N−(4−シアノフェニル)−N−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)アミノ]メチル]ベン
ゾフラザン 原料化合物: 1−[N−(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールと5−ブロモメチルベンゾフラザン 元素分析値(C16H11N7Oとして) C(%) H(%) N(%) 理論値 60.56 3.49 30.90 実験値 60.51 3.53 30.88 質量分析値(m/z):317(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.26(2H,s),6.75(2H,d,J=9Hz),7.68(1H,d,J=
9Hz),7.77(2H,d,J=9Hz),8.03(1H,s),8.08(1H,d,
J=9Hz),8.22(1H,s),8.89(1H,s) 実施例74 5−[[N−(4−ニトロフェニル)−N−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)アミノ]メチル]ベン
ゾフラザン 原料化合物: 1−[N−(4−ニトロフェニル)アミノ]−1H−1,2,
4−トリアゾールと5−ブロモメチルベンゾフラザン 元素分析値(C15H11N7O3として) C(%) H(%) N(%) 理論値 53.41 3.29 29.07 実験値 53.29 3.32 29.16 質量分析値(m/z):337(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.33(2H,s),6.78(2H,d,J=9Hz),7.70(1H,d,J=
9Hz),8.07(1H,s),8.10(1H,d,J=9Hz),8.20(2H,d,
J=9Hz),8.26(1H,s),8.95(1H,s) 実施例75 5−[N−(4−チアゾリルメチル)−N−(4H−1,
2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ]ベンゾフラザ
ン 原料化合物: 5−[N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ア
ミノ]ベンゾフラザンと4−クロロメチルチアゾール 元素分析値(C10H9N7OSとして) C(%) H(%) N(%) S(%) 理論値 48.15 3.03 32.76 10.71 実験値 48.05 3.05 32.72 10.60 質量分析値(m/z):299(M+) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO−d6,TMS内部標準) δ:5.26(2H,s),7.04−7.06(2H,m),7.75(1H,s),8.
01(1H,d,J=9Hz),8.77(2H,s),9.11(1H,s) 経口剤の処方剤 組 成 錠子 実施例15の化合物 1.0mg 乳糖 76.4mg コンスターチ 19.3mg ヒドロキシプロピルセルロース 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg 小計 100 mg コート ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 2.9mg ポリエチレングリコール6000 0.4mg 酸化チタン 1.6mg タルク 0.1mg 小計 5 mg 合計 105 mg 1 mg 錠 実施例15の化合物7g,乳糖534.8gをポリエチレン袋中
で混合した。この混合物をサンプルミル(ホソカワミク
ロン製)で混合粉砕した。混合粉砕物541.8gとコンスタ
ーチ135.1gを流動造粒コーティング装置(大川原製作所
製)中で均一に混合した。これに10%ヒドロキシプロピ
ルセルロース溶液210gを噴霧して造粒した。乾燥後,20
メッシュの篩を通し,これにステアリン酸マグネシウム
2.1gを加え,ロータリー打錠機(畑鉄工所)φ6.5mm×
7.8Rの臼杵を使用して1錠当たり100mgの錠剤とした。
この錠剤をコーティング装置(フロイント産業製)中で
ヒドロキシプロピルメチルセルロース20.3g,ポリエチレ
ングリコール 6000 2.8g,酸化チタン11.2g及びタルク
0.7gを含むコーティング液350gを噴霧し,1錠当たり5mg
コートしたフィルムコート錠とした。
Example 64 1- [N- (4-cyanobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H -1,2,
4-triazole and 4-cyanobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 17 H 12 N 6 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 67.99 4.03 27.98 Experimental value 67.94 4.17 27.99 Mass spectrometry value (m / z ): 300 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.18 (2H, s), 6.70 (2H, d, J = 9Hz), 7.61 (2H, d, J =
9Hz), 7.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.82 (2H, d, J = 9Hz), 8.19
(1H, s), 8.77 (1H, s) Example 65 1- [N- (4-cyanophenyl) -N- (4-methoxybenzyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H -1,2,
4- triazole and 4-methoxybenzyl chloride Elementary analysis (C 17 H 15 N 5 O as) C (%) H (% ) N (%) Theoretical values 66.87 4.95 22.94 Found 66.88 5.09 22.92 Mass spectrometry value (m / z): 305 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 3.72 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 9Hz),
6.85 (2H, d, J = 9Hz), 7.23 (2H, d, J = 9Hz), 7.74 (2H,
d, J = 9Hz), 8.15 (1H, s), 8.53 (1H, s) Example 66 1- [N- (4-chlorobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H -1,2,
4-triazole and 4-chlorobenzyl chloride Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 Cl) C (%) H (%) N (%) Cl (%) Theoretical value 62.04 3.90 22.61 11.45 Experimental value 61.85 3.94 22.64 11.53 Mass spectrum (m / z): 309 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.05 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 9Hz), 7.38 ( 4H, s),
7.75 (2H, d, J = 9Hz), 8.17 (1H, s), 8.66 (1H, s) Example 67 1- [N- (2-bromobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H -1,2,
4-triazole and 2-bromobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 Br) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 54.25 3.41 19.77 22.56 Experimental value 54.05 3.42 19.78 22.66 Mass spectrum (m / z): 353 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.10 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 9Hz), 7.24- 7.34 (3
H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1Hz, 8Hz), 7.71 (2H, d, J = 9Hz)
8.17 (1H, s), 8.56 (1H, s) Example 68 1- [N- (3-bromobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H -1,2,
4-triazole and 3-bromobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 Br) C (%) H (%) N (%) Br (%) Theoretical value 54.25 3.41 19.77 22.56 Experimental value 54.08 3.41 19.78 22.64 Mass spectrum (m / z): 353 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.07 (2H, s), 6.72 (2H, d, J = 9Hz), 7.29 ( 1H, t, J =
8Hz), 7.38 (1H, d, J = 8Hz), 7.49 (1H, d, J = 8Hz), 7.61
(1H, s), 7.75 (2H, d, J = 9Hz), 8.19 (1H, s), 8.74 (1
H, s) Example 69 1- [N-benzyl-N- (4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,
4-triazole and benzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 13 N 5 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 69.80 4.76 25.44 Experimental value 69.72 4.81 25.41 Mass spec value (m / z): 275 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 5.03 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.28−7.36 (5
H, m), 7.75 (2H, d, J = 9Hz), 8.16 (1H, s), 8.62 (1H,
s) Example 70 1- [N- (4-fluorobenzyl) -N- (4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H -1,2,
4-triazole and 4-fluorobenzyl bromide Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 F) C (%) H (%) N (%) F (%) Theoretical value 65.52 4.12 23.88 6.48 Experimental value 65.60 4.23 23.83 6.47 Mass spectrum (m / z): 293 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.02 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 9Hz), 7.03- 7.47 (4
H, m), 7.75 (2H, d, J = 9Hz), 8.15 (1H, s), 8.60 (1H,
s) Example 71 1- [N- (4-cyanophenyl) -N- (4-iodobenzyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H -1,2,
4-triazole and 4-iodobenzyl chloride Elemental analysis value (as C 16 H 12 N 5 I) C (%) H (%) N (%) I (%) Theoretical value 47.90 3.01 17.46 31.63 Experimental value 47.62 3.00 17.50 31.71 Mass spectrum (m / z): 401 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 4.85 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 7Hz), 7.01 (2H, d, J =
8Hz), 7.52-7.71 (4H, m), 7.87 (1H, s), 8.02 (1H, s) Example 72 1- [N- (4-cyanophenyl) -N- (4-methylbenzyl) amino] -1H-1,2,4-triazole Raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H -1,2,
4-triazole and α-bromo-p-xylene Elemental analysis value (as C 17 H 15 N 5 ) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 70.57 5.23 24.20 Experimental value 70.46 5.28 24.12 Mass spectrometry value (m / z): 289 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard) δ: 2.32 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.71 (2H, d, J = 7Hz),
7.11 (4H, s), 7.56 (2H, d, J = 7Hz), 7.80 (1H, s), 8.01
(1H, s) Example 73 5-[[N- (4-cyanophenyl) -N- (1H-1,
2,4-triazol-1-yl) amino] methyl] benzofurazan raw material compound: 1- [N- (4-cyanophenyl) amino] -1H-1,2,
4-triazole and 5-bromomethylbenzofurazan Elemental analysis value (as C 16 H 11 N 7 O) C (%) H (%) N (%) Theoretical value 60.56 3.49 30.90 Experimental value 60.51 3.53 30.88 Mass spec value ( m / z): 317 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 5.26 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.68 (1H, d, J =
9Hz), 7.77 (2H, d, J = 9Hz), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, d,
J = 9 Hz), 8.22 (1H, s), 8.89 (1H, s) Example 74 5-[[N- (4-nitrophenyl) -N- (1H-1,
2,4-triazol-1-yl) amino] methyl] benzofurazan raw material compound: 1- [N- (4-nitrophenyl) amino] -1H-1,2,
4- triazole and 5-bromomethyl-benzo hula disilazane Elemental analysis (C 15 H 11 N 7 as O 3) C (%) H (%) N (%) Theoretical values 53.41 3.29 29.07 Found 53.29 3.32 29.16 Mass spectrometry value (M / z): 337 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO−d 6 , TMS internal standard) δ: 5.33 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 9Hz), 7.70 (1H, d , J =
9Hz), 8.07 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9Hz), 8.20 (2H, d,
J = 9 Hz), 8.26 (1H, s), 8.95 (1H, s) Example 75 5- [N- (4-thiazolylmethyl) -N- (4H-1,
2,4-Triazol-4-yl) amino] benzofurazan raw material compound: 5- [N- (4H-1,2,4-triazol-4-yl) amino] benzofurazan and 4-chloromethylthiazole Elemental analysis value (C 10 H 9 N 7 OS) C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical value 48.15 3.03 32.76 10.71 Experimental value 48.05 3.05 32.72 10.60 Mass spectrum (m / z): 299 (M + ) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 , TMS internal standard) δ: 5.26 (2H, s), 7.04-7.06 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.
01 (1H, d, J = 9Hz), 8.77 (2H, s), 9.11 (1H, s) Compound 1.0mg Lactose 76.4mg Cornstarch 19.3mg hydroxypropylcellulose 3.0 formulation Additives formed Joko Example 15 oral dosage mg Magnesium stearate 0.3 mg Subtotal 100 mg Coated hydroxypropylmethylcellulose 2910 2.9 mg Polyethylene glycol 6000 0.4 mg Titanium oxide 1.6 mg Talc 0.1 mg Subtotal 5 mg Total 105 mg 1 mg tablet 7 g of the compound of Example 15 and 534.8 g of lactose were mixed in a polyethylene bag. This mixture was mixed and ground with a sample mill (manufactured by Hosokawa Micron). 541.8 g of the mixed pulverized product and 135.1 g of Konstarch were uniformly mixed in a fluidized granulation coating apparatus (manufactured by Okawara Seisakusho). 210 g of a 10% hydroxypropyl cellulose solution was sprayed on this and granulated. After drying, 20
Pass through a mesh sieve and put magnesium stearate on it.
2.1g added, rotary tableting machine (Hata Iron Works) φ6.5mm ×
Each tablet was made into 100 mg tablets using a 7.8R pestle.
In a coating device (manufactured by Freund Sangyo), 20.3 g of hydroxypropylmethylcellulose, 2.8 g of polyethylene glycol 6000, 11.2 g of titanium oxide and talc were applied to the tablets.
Spraying 350g of coating liquid containing 0.7g, 5mg per tablet
The film-coated tablets were coated.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 249/18 501 C07D 249/18 501 401/12 249 401/12 249 409/12 249 409/12 249 413/12 249 413/12 249 417/12 249 417/12 249 417/14 249 417/14 249 C12N 9/99 C12N 9/99 (72)発明者 磯村 八洲男 茨城県北相馬郡守谷町薬師台3丁目4番 8号 (56)参考文献 国際公開90/14338(WO,A) 欧州特許出願公開324359(EP,A) 欧州特許出願公開283245(EP,A) 欧州特許出願公開236940(EP,A) 欧州特許出願公開293978(EP,A)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication location C07D 249/18 501 C07D 249/18 501 401/12 249 401/12 249 409/12 249 409/12 249 413/12 249 413/12 249 417/12 249 417/12 249 417/14 249 417/14 249 C12N 9/99 C12N 9/99 (72) Inventor Yasuo Isomura Yakushidai, Moriya-cho, Kitasoma-gun, Ibaraki Prefecture 3 Publication No. 4-8 (56) References International Publication 90/14338 (WO, A) European Patent Application Publication 324359 (EP, A) European Patent Application Publication 283245 (EP, A) European Patent Application Publication 236940 (EP, A) European Patent Application Publication 293978 (EP, A)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項1】下記一般式(I)で示されるトリアゾリル
置換3級アミノ化合物又はその塩 (式中の基は以下の意味を有する。 A:単結合、低級アルキレン基又はカルボニル基 B:低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、
酸素原子、硫黄原子又は窒素原子からなるヘテロ原子1
乃至3個を有する置換されていてもよい5又は6員ヘテ
ロ環基、又は該ヘテロ環がベンゼン環と縮合した置換さ
れていてもよい2環縮合ヘテロ環基 D環:置換されていてもよいアリール基、酸素原子、硫
黄原子又は窒素原子からなるヘテロ原子1乃至3個を有
する置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環基又は該
ヘテロ環がベンゼン環と縮合した置換されていてもよい
2環縮合ヘテロ環基 E環:4H−1,2,4−トリアゾール環、1H−1,2,4−トリア
ゾール環、又は1H−1,2,3−トリアゾール環 但し、E環が1H−1,2,4−トリアゾールであって、かつ
D環がニトロ基、フッ素原子又は塩素原子で一置換され
ているフェニル基であるときは、−A−Bは、2,4−ジ
クロロフェニルエチリデン又は2,4−ジクロロフェニル
ピロリデン以下の基を示す。)
1. A triazolyl-substituted tertiary amino compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof. (Groups in the formula have the following meanings: A: single bond, lower alkylene group or carbonyl group B: lower alkyl group, optionally substituted aryl group,
Hetero atom consisting of oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom 1
To 3 optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, or optionally substituted bicyclic fused heterocyclic group in which the heterocycle is condensed with a benzene ring D ring: optionally substituted An optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms consisting of an aryl group, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, or an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group condensed with a benzene ring. Two-ring condensed heterocyclic group E ring: 4H-1,2,4-triazole ring, 1H-1,2,4-triazole ring, or 1H-1,2,3-triazole ring where E ring is 1H-1 And 2,2,4-triazole, and when the D ring is a nitro group, a phenyl group which is mono-substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, -AB is 2,4-dichlorophenylethylidene or 2, 4-dichlorophenylpyrrolidene The following groups are shown. )
【請求項2】B又はD環の意味するアリール基、ヘテロ
環基又は縮合ヘテロ環基の置換基がハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル
基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミ
ノ基、アロイル基、アロイルオキシ基、カルバモイル
基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノカルボニル
基、スルホン酸基、低級アルキルスルホニル基、スルフ
ァモイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルスルファ
モイル基である請求の範囲第1項記載の化合物又はその
2. The substituent of the aryl group, heterocyclic group or condensed heterocyclic group represented by B or D ring is halogen atom, cyano group, nitro group, trifluoromethyl group, hydroxy group, amino group, mono- or mono- or Di-lower alkylamino group, lower alkyl group, lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkanoyl group, lower alkanoyloxy group, lower alkanoylamino group, aroyl group, aroyloxy group, carbamoyl group, mono- or di- -A lower alkylaminocarbonyl group, a sulfonic acid group, a lower alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, a mono- or di-lower alkylsulfamoyl group, or a compound thereof according to claim 1.
【請求項3】B又はD環の意味するアリール基、ヘテロ
環基又は縮合ヘテロ環基の置換基がハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カ
ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、又は低級ア
ルカノイルアミノ基である請求の範囲第1項記載の化合
物又はその塩
3. The substituent of the aryl group, heterocyclic group or condensed heterocyclic group represented by the B or D ring is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, an amino group or a lower alkyl group. A lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkanoylamino group, or a salt thereof.
【請求項4】B又はD環の意味するアリール基が、ハロ
ゲン原子、シアノ基又はニトロ基で置換されたフェニル
基である請求の範囲第1項記載の化合物又はその塩
4. The compound or its salt according to claim 1, wherein the aryl group represented by the B or D ring is a phenyl group substituted with a halogen atom, a cyano group or a nitro group.
【請求項5】4−[N−(4−ブロモベンジル)−N−
(4−シアノフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリア
ゾール又はその塩
5. 4- [N- (4-bromobenzyl) -N-
(4-Cyanophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole or a salt thereof
【請求項6】4−[N−(4−ブロモベンジル)−N−
(4−ニトロフェニル)アミノ]−4H−1,2,4−トリア
ゾール又はその塩
6. 4- [N- (4-bromobenzyl) -N-
(4-Nitrophenyl) amino] -4H-1,2,4-triazole or salt thereof
【請求項7】下記一般式(I)で示されるトリアゾリル
置換3級アミノ化合物又はその塩を有効成分とするアロ
マターゼ阻害剤 (式中の基は以下の意味を有する。 A:単結合、低級アルキレン基又はカルボニル基 B:低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、
酸素原子、硫黄原子又は窒素原子からなるヘテロ原子1
乃至3個を有する置換されていてもよい5又は6員ヘテ
ロ環基、又は該ヘテロ環がベンゼン環と縮合した置換さ
れていてもよい2環縮合ヘテロ環基 D環:置換されていてもよいアリール基、酸素原子、硫
黄原子又は窒素原子からなるヘテロ原子1乃至3個を有
する置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環基又は該
ヘテロ環がベンゼン環と縮合した置換されていてもよい
2環縮合ヘテロ環基 E環:4H−1,2,4−トリアゾール環、1H−1,2,4−トリア
ゾール環、又は1H−1,2,3−トリアゾール環)
7. An aromatase inhibitor comprising a triazolyl-substituted tertiary amino compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient. (Groups in the formula have the following meanings: A: single bond, lower alkylene group or carbonyl group B: lower alkyl group, optionally substituted aryl group,
Hetero atom consisting of oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom 1
To 3 optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group, or optionally substituted bicyclic fused heterocyclic group in which the heterocycle is condensed with a benzene ring D ring: optionally substituted An optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms consisting of an aryl group, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, or an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group condensed with a benzene ring. Two-ring condensed heterocyclic group E ring: 4H-1,2,4-triazole ring, 1H-1,2,4-triazole ring, or 1H-1,2,3-triazole ring)
【請求項8】エストロゲンが憎悪因子として関与する、
乳ガン、乳腺症、子宮内膜症、子宮筋腫、又は子宮体癌
の治療薬である請求の範囲第7項記載の医薬組成物
8. Estrogen is involved as an aversive factor,
The pharmaceutical composition according to claim 7, which is a therapeutic agent for breast cancer, mastopathy, endometriosis, uterine fibroids, or endometrial cancer.
JP5505096A 1991-09-02 1992-08-27 Triazolyl-substituted tertiary amino compound or salt thereof Expired - Fee Related JP2500849B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5505096A JP2500849B2 (en) 1991-09-02 1992-08-27 Triazolyl-substituted tertiary amino compound or salt thereof

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24826891 1991-09-02
JP3-248268 1991-09-02
JP3-344011 1991-12-02
JP34401191 1991-12-02
JP5505096A JP2500849B2 (en) 1991-09-02 1992-08-27 Triazolyl-substituted tertiary amino compound or salt thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2500849B2 true JP2500849B2 (en) 1996-05-29

Family

ID=27333695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5505096A Expired - Fee Related JP2500849B2 (en) 1991-09-02 1992-08-27 Triazolyl-substituted tertiary amino compound or salt thereof

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2500849B2 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006511546A (en) * 2002-12-16 2006-04-06 ラボラトワール テラメックス 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP2007515420A (en) * 2003-12-15 2007-06-14 ラボラトワール テラメックス 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivative and pharmaceutical composition containing the same

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006511546A (en) * 2002-12-16 2006-04-06 ラボラトワール テラメックス 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP2007515420A (en) * 2003-12-15 2007-06-14 ラボラトワール テラメックス 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP2011190277A (en) * 2003-12-15 2011-09-29 Lab Theramex 1-n-phenylamino-1h-imidazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP4834557B2 (en) * 2003-12-15 2011-12-14 ラボラトワール テラメックス 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivative and pharmaceutical composition containing the same

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5371101A (en) Azole compounds, their production and use
US5371100A (en) Optically active tetrazole compounds, and fungicidal compositions thereof
EP2528901B9 (en) Pyrazole compounds as crth2 antagonists
RU2124010C1 (en) Triazolyl-substituted compound of tertiary amine and pharmaceutical composition
JP2682741B2 (en) Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof
AU679119B2 (en) Azole derivative and pharmaceutical composition thereof
CZ20011631A3 (en) Anthranilic acid amides, medicaments containing these compounds and their use
KR20000070924A (en) Bicyclic Inhibitors of Protein Farnesyl Transferase
SK279101B6 (en) The method for producting tolunitriles substituted by heterocyclic residue
JPH0662612B2 (en) Azole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treatment
JPH1045750A (en) Azole compound, its production and use
CZ415597A3 (en) Triazole compounds, processes and intermediates of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon as well as their use
CZ283043B6 (en) Heterocyclic, diphenylalkyl-substituted compounds, a pharmaceutical preparation containing thereof and of their preparation
JP2007510741A (en) Substituted triazoles as sodium channel blockers
CZ300937B6 (en) Novel aminothiazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which the derivatives are comprised
JPH0649033A (en) Optically active azole compound and its use
JP2500849B2 (en) Triazolyl-substituted tertiary amino compound or salt thereof
NZ302392A (en) Tricyclic substituted imidazole derivatives and medicaments thereof
KR0149162B1 (en) (1h-azol-1-yemethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
JPH09183769A (en) Azole compound and its use
WO1998018791A1 (en) Heterocyclic furan compounds, their preparation and use as aromatase inhibitors
JPH07228574A (en) Optically active azole derivative, its production and use thereof
MXPA06005298A (en) Substituted triazoles as sodium channel blockers

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080313

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090313

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090313

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100313

Year of fee payment: 14

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees