JP2024538136A

JP2024538136A - 改善された抗菌表面を有するデバイス

Info

Publication number: JP2024538136A
Application number: JP2024522570A
Authority: JP
Inventors: アミニ，シャフラム
Original assignee: Pulse IP LLC
Current assignee: Pulse IP LLC
Priority date: 2021-10-12
Filing date: 2022-10-11
Publication date: 2024-10-18
Also published as: EP4415772A4; CA3234251A1; EP4415772A1; IL312021A; AU2022363516A1; US20230111815A1; WO2023064267A1

Abstract

医療デバイスは、表面を有する基板構造体を含む。表面は、該表面に対して延びる少なくとも１つの突起および／または少なくとも１つの空隙を規定するように、レーザー処理されている。抗菌特性、抗微生物特性および／または薬剤溶出特性を有するコーティングが、１つ以上の前記突起および／または前記空隙の表面部分内または該表面部分に沿って係合するように前記基板構造体に適用されている。

Description

本出願は、２０２１年１０月１２日に出願された米国出願第６３／２５４，７５２号の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込む。

［本開示の技術分野］
本開示は、電極および生物医学的な、埋め込み型(implantable)または診断用医療デバイスに関する。このデバイスは、抗菌特性、抗微生物特性、または薬剤溶出特性を付与するコーティングを支持する（またはサポートする）。改良された表面トポグラフィーを有する。

［背景］
高齢化と、薬物療法だけでは緩和できない多くの神経疾患および心血管系疾患により、植え込み型神経刺激デバイスを必要とする患者の数が大幅に増加している。これらは、センサー、胃および心臓ペースメーカー、除細動器、脳深部、神経、および骨刺激装置など多岐にわたる。再吸収性電子機器(Resorbable electronics)は、外科的な除去を必要とせず、優れた短期的性能を発揮する可能性がある。しかし、ほとんどの電子材料は生体および細胞適合性が低く、免疫反応および感染症を引き起こす。

感染は、人体に埋め込まれた（または移植された）デバイスの深刻な合併症である。深部感染は治療が困難であり、感染を根絶するためには感染したインプラントの除去が必要となることがしばしばあり、これは、多くの医療処置における深刻な合併症として残されている。深部感染症の治療は、感染部位に抗生物質を供給することが難しいため困難であり、治療期間は３ヵ月から１４ヵ月の間で変動し得、また、二次手術が必要になることもある。

金属や金属酸化物、特に微粒子やナノ粒子の形態における抗微生物特性（antimicrobial properties）は以前から認識されており、その効果を報告する文献も多数存在する。既知の金属含有コーティングの一般的な欠点は、そのようなコーティングの付着性を改善する努力（例えば、耐久性や耐スクラッチ性を提供すること）が、その抗微生物特性に悪影響を及ぼす可能性があることである。逆に、このようなコーティングの抗微生物効果を改善しようとすると、インプラント表面に安定的に付着する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

階層的表面再構築（Hierarchical surface restructuring：ＨＳＲ（商標））技術では、超高表面積（ultrahigh surface area）と、強化された電気化学的に活性な表面積（enhanced electrochemically-active-surface-area）のために、マイクロ電極上（または微小電極上）に階層的構造化表面（hierarchically structured surfaces：ＨＳＳ）を作製することができる。しかしながら、電極材料（例えば、Ｐｔ１０Ｉｒ）または電極材料上に堆積された一般的な表面コーティング（例えば、ＴｉＮまたはＩｒＯ_２）は、抗微生物性（antimicrobial）ではない場合がある。一方、例えばＣｕ_ｘＯなどの非常に効果的な広域抗微生物材料（broad-spectrum antimicrobial materials）は、電気化学的特性に乏しい絶縁体であり、電極として使用することはできない。原子レベルの薄さのウルトラコンフォーマル（ultra-conformal：超適合）な抗微生物材料により、表面を階層的に再構築した電極またはマイクロ電極アレイをコーティングすることで、電極またはマイクロ電極アレイに抗微生物特性を付与することができる。

ここで、原子レベルで薄い厚さ（atomically thin thickness）は、ＨＳＳのナノスケールの形態および機能（例えば、超高表面積、電荷蓄積容量、インピーダンス、比静電容量など）への影響を最小限に抑えるために不可欠である。また、複雑なナノ構造を有するＨＳＳのための完全な抗微生物性カバレッジ（complete antimicrobial coverage）のためには、ウルトラコンフォーマリティー（ultra-conformality：超適合性）が不可欠である。ここで、ウルトラコンフォーマリティーと原子レベルで薄い厚さ、という２つの本質的な特徴は、（１）視線効果と、（２）１００ｎｍ未満のナノコーティングにおける原子レベルの厚さ制御の困難性から、従来のコーティング技術（スパッタリング、ＰＶＤ、ＣＶＤなど）では極めて困難である。これに対し、原子層堆積（ＡＬＤ）コーティング技術は、本質的に自己制限的（self-limiting）なコーティングメカニズムにより、２つの本質的な特徴と超高再現性を達成する理想的な（唯一の）技術である。さらに、ＡＬＤ技術は、自動化された高並列処理スループットを備えた最新の用途に使用されている。

少なくとも１つの実施形態において、本開示は、表面を有する基板構造体を含む医療デバイスを提供する。表面は、その表面に対して延びる少なくとも１つの突出および／または少なくとも１つの空隙を規定するように、レーザー処理されている。抗菌特性（antibacterial properties）、抗微生物特性および／または薬剤溶出特性を有するコーティングが、１つ以上の突起および／または空隙の表面部分内（within a surface portion）または表面部分に沿って（along a surface portion）係合するように、基板構造体に適用される。

［図面の簡単な説明］
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付図面は、本発明の現在の好ましい実施形態を示すものであり、上記の一般的な説明および下記の詳細な説明とともに、本発明の特徴を説明するのに役立つ。

図１Ａは、本発明の実施形態によって得られた、例示的な基板構造体を示すＳＥＭ像である。図１Ｂは、本発明の実施形態によって得られた、例示的な基板構造体を示すＳＥＭ像である。図１Ｃは、本発明の実施形態によって得られた、例示的な基板構造体を示すＳＥＭ像である。図２は、空隙を有する例示的な表面トポグラフィーを示す。図３は、複数の突起および空隙を有する例示的な基板構造体を示す概略図である。図４は、本開示の一実施形態を示す概略図である。図５は、本開示の別の実施形態を示す概略図である。図６は、本開示のさらに別の実施形態を示す概略図である。図７は、本開示のさらに別の実施形態を示す概略図である。図８は、本開示のさらに別の実施形態を示す概略図である。図９Ａは、ＰＥＡＬＤＣｕ_ｘＯコーティングされたＰｔ１０Ｉｒ（図９Ａ）サンプルである。図９Ｂは、ＰＥＡＬＤＣｕ_ｘＯコーティングされたＰｔ１０ＩｒＨＳＳ（図９Ｂ）サンプルである。図１０Ａは、シリコン基板（図１０Ａ）上のＰＥＡＬＤＣｕＯ薄膜のＥＤＳスペクトルおよび組成分析を示す。図１０Ｂは、Ｐｔ１０Ｉｒ基板（図１０Ｂ）上のＰＥＡＬＤＣｕＯ薄膜のＥＤＳスペクトルおよび組成分析を示す。図１０Ｃは、Ｐｔ１０ＩｒＨＳＲ基板（図１０Ｃ）上のＰＥＡＬＤＣｕＯ薄膜のＥＤＳスペクトルおよび組成分析を示す。図１１は、３つのＰＥＡＬＤコーティングサンプル（シリコン、Ｐｔ１０Ｉｒ、Ｐｔ１０ＩｒＨＳＳ基板）のＸＰＳ結果を示す。図１２Ａは、コーティングされたＳｉ（図１２Ａ）サンプルのＣｕＯのＳＥＭ像を示す。図１２Ｂは、コーティングされたＰｔ１０Ｉｒ（図１２Ｂ）サンプルのＣｕＯのＳＥＭ像を示す。図１２Ｃは、コーティングされたＰｔ１０ＩｒＨＳＳ（図１２Ｃ）サンプルのＣｕＯのＳＥＭ像を示す。図１２Ｄは、コーティングされたＰｔ１０ＩｒＨＳＳ（図１２Ｄ）サンプルのＣｕＯのＳＥＭ像を示す。図１３は、３つのＰＥＡＬＤコーティングサンプル（シリコン、Ｐｔ１０Ｉｒ、Ｐｔ１０ＩｒＨＳＳ基板）のＸＰＳ結果を示す。図１４は、Ｏ３－ＡＬＤコーティングされた、マスクされたＳｉサンプルの、境界におけるＡＦＭスキャンを示しており、図１４Ａは、先端とマスクの境界を示すＡＦＭスキャンである。図１４は、Ｏ３－ＡＬＤコーティングされた、マスクされたＳｉサンプルの、境界におけるＡＦＭスキャンを示しており、図１４Ｂは、３次元（３Ｄ）ビューである。図１４は、Ｏ３－ＡＬＤコーティングされた、マスクされたＳｉサンプルの、境界におけるＡＦＭスキャンを示しており、図１４Ｃは２次元（２Ｄ）トップビューである。図１４は、Ｏ３－ＡＬＤコーティングされた、マスクされたＳｉサンプルの、境界におけるＡＦＭスキャンを示しており、図１４Ｄは境界における２次元（２Ｄ）プロファイルである。図１５Ａは、マスク－コーティングされた（mask-coated）ＨＳＳサンプルの光学像であり、コーティングされた領域と、コーティングされていない／マスクされた領域の境界を明確に示している。図１５Ｂは、マスク－コーティングされたＨＳＳサンプルの光学像であり、コーティングされた領域と、コーティングされていない／マスクされた領域の境界を明確に示している。図１５Ｃは、マスク－コーティングされたＨＳＳサンプルの光学像であり、コーティングされた領域と、コーティングされていない／マスクされた領域の境界を明確に示しており、図１５Ｃはコーティングされた領域を示している。図１５Ｄは、マスク－コーティングされたＨＳＳサンプルの光学像であり、コーティングされた領域と、コーティングされていない／マスクされた領域の境界を明確に示している。図１６は、ＣｕＯコーティングされたＨＳＳサンプルのＳＥＭ像であり、図１６Ａは、コーティングされた領域と、コーティングされていない領域の境界を示している。図１６は、ＣｕＯコーティングされたＨＳＳサンプルのＳＥＭ像であり、図１６Ｂは、コーティングされた領域と、コーティングされていない領域の境界を示している。図１６は、ＣｕＯコーティングされたＨＳＳサンプルのＳＥＭ像であり、図１６Ｃは、コーティングされた領域と、コーティングされていない領域の境界を示している。図１６は、ＣｕＯコーティングされたＨＳＳサンプルのＳＥＭ像であり、図１６Ｄは、マスクされた領域のものである。図１６は、ＣｕＯコーティングされたＨＳＳサンプルのＳＥＭ像であり、図１６Ｅは、コーティングされた領域の表面構造を表す。図１７Ａは、ＨＳＳサンプルのマスクされた領域とマスクされていない領域の界面周辺のＥＤＳマッピングを示す。図１７Ｂは、ＨＳＳサンプルのマスクされた領域とマスクされていない領域の界面周辺のＥＤＳマッピングを示す。図１７Ｃは、ＨＳＳサンプルのマスクされた領域とマスクされていない領域の界面周辺のＥＤＳマッピングを示す。図１７Ｄは、ＨＳＳサンプルのマスクされた領域とマスクされていない領域の界面周辺のＥＤＳマッピングを示す。図１７Ｅは、ＨＳＳサンプルのマスクされた領域とマスクされていない領域の界面周辺のＥＤＳマッピングを示す。図１７Ｆは、ＨＳＳサンプルのマスクされた領域とマスクされていない領域の界面周辺のＥＤＳマッピングを示す。図１８は、コーティングされていないＳｉ基板と、培地（水）のＩＣＰ－ＭＳ分析を示す。Ｙ軸は、ＩＣＰ－ＭＳによって検出されたＣｕイオンの累積放出量を表す。図１９は、コーティングされていないＳｉ基板と、培地（滅菌ＬＢ増殖培地）のＩＣＰ－ＭＳ分析を示す。Ｙ軸は、ＩＣＰ－ＭＳによって検出されたＣｕイオンの累積放出量を表す。図２０は、蒸留水中でのＣｕＯコーティングされた「平坦な」基板およびＨＳＳ基板対コーティングされていない基板のＩＣＰ－ＭＳ分析を示す。Ｙ軸は、ＩＣＰ－ＭＳによって検出されたＣｕイオンの累積放出量を表す。図２１は、滅菌ＬＢ培地中における、ＣｕＯコーティングされた「平坦な」基板およびＨＳＳＰｔ基板対コーティングされていない基板のＩＣＰ－ＭＳ分析を示す。Ｙ軸は、ＩＣＰ－ＭＳによって検出されたＣｕイオンの累積放出量を表す。図２２は、ＣｕＯコーティングされたＳｉ基板を拭き取って接種した後の寒天プレートを示しており、（Ａ）は黄色ブドウ球菌を示し、（Ｂ）は大腸菌を示す。画像は、重複したものの代表である。図２３は、Ｓｉ基板＋／－ＣｕＯコーティングから接種した液体培養物のＯＤ６００測定を示す。これらの培養物は、最初の接種から１８時間インキュベートした。ネガティブコントロール（陰性対照）としてＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を含む。図２４は、コーティングされていない「平坦な」Ｐｔ基板を拭き取って接種した後の寒天プレートを示しており、（Ａ）は黄色ブドウ球菌を示し、（Ｂ）は大腸菌を示す。画像は、重複したものの代表である。図２５は、コーティングされていないＰｔＨＳＳ基板を拭き取って接種した後の寒天プレートを示しており、（Ａ）は黄色ブドウ球菌を示し、（Ｂ）は大腸菌を示す。画像は、重複したものの代表である。図２６は、ＣｕＯコーティングされた「平坦な」Ｐｔ基板を拭き取って接種した後の寒天プレートを示しており、（Ａ）は黄色ブドウ球菌を示し、（Ｂ）は大腸菌を示す。画像は、重複したものの代表である。図２７は、ＣｕＯコーティングされたＰｔＨＳＳ基板を拭き取って接種した後の寒天プレートを示しており、（Ａ）は黄色ブドウ球菌を示し、（Ｂ）は大腸菌を示す。画像は、重複したものの代表である。図２８は、「平坦な」または「ＨＳＳ」表面のいずれかの、コーティングされていないＰｔ基板から接種した液体培養物のＯＤ６００測定を示す。これらの培養物は、最初の接種から１８時間インキュベートした。ネガティブコントロールとしてＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を含む。図２９は、「平坦な」または「ＨＳＳ」表面のいずれかの、ＣｕＯコーティングされたＰｔ基板から接種した液体培養物のＯＤ６００測定を示す。これらの培養物は、最初の接種から１８時間インキュベートした。ネガティブコントロールとしてＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を含む。

［詳細な説明］
図面では、全体を通して同様の数字は同様の要素を示す。本明細書において、特定の用語は便宜上使用されているに過ぎず、本発明を限定するものではない。以下、本発明の好ましい実施形態について説明する。しかしながら、本開示に基づいて、本発明は、本明細書に記載された好ましい実施形態によって限定されないと理解されるべきである。

図１Ａ～図３を参照して、本開示の実施形態による例示的な医療デバイス基板構造体１０を説明する。潜在的な医療デバイスとしては、電極、マイクロ電極アレイ、ステント、整形外科用および歯科用インプラントなどが挙げられるが、これらに限定されない。医療デバイス３０の基板構造体１０およびコーティング３２は、所望の構造特性および抗菌特性の組み合わせを提供するように選択され得る。図示された基板構造体１０は、複数のマクロ突起１４、マイクロ突起１６およびナノ突起１８によって規定された表面１２のトポグラフィーを有する。表面１２は、複数の空隙２０も含み得る。例示的な構造として説明したが、医療デバイス３０の基板構造体１０は、より多くの、またはより少ない突起を有してもよく、空隙を含んでも含まなくてもよい。

図示した実施形態では、外周面は、外周面１２について分布し、外周面１２から外側に延びる複数の離散的なマクロ突起１４によって規定されるトポグラフィーを有する（図１Ａ参照）。一実施形態では、マクロ突起１４は、固体モノリシック基板の外周面全体にわたって実質的に均一に分布している。一実施形態では、マクロ突起の幅は、約０．１５μｍ～約５０μｍである。別の実施形態では、マクロ突起の幅は、約０．２μｍ～約３０μｍである。さらに別の実施形態では、マクロ突起の幅は、約１μｍ～約２０μｍである。

複数の離散的な（discrete）マイクロ突起１６がマクロ突起１４上に分布し、マクロ突起１４から外側に延びる（図１Ｂ参照）。一実施形態では、マイクロ突起１６の幅は、約０．１５μｍ～約５μｍである。別の実施形態では、マイクロ突起１６の幅は、約０．２μｍ～約２μｍである。さらに別の実施形態では、マイクロ突起１６の幅は、約０．４μｍ～約１．５μｍである。一実施形態では、マイクロ突起１６は、マイクロ突起の高さの周期的な波状の形態でマクロ突起１４を横切って分布している。周期的な波状は、レーザー照射の波長によって発生し、制御されると考えられる。

複数の離散的なナノ突起１８がマイクロ突起１６上に分布し、マイクロ突起１６から外側に延びる（図１Ｃ参照）。一実施形態では、ナノ突起１８の幅は、約０．０１μｍ～約１μｍである。別の実施形態では、ナノ突起１８の幅は、約０．０２μｍ～約１μｍである。さらに別の実施形態では、ナノ突起１８の幅は、約０．０７５μｍ～約０．８μｍである。一実施形態では、ナノ突起１８は、チューブ状および／または球状の形態でマイクロ突起１６を横切って分布している。ナノ突起１８は、パルス数とパルス持続時間によって発生し、制御されると考えられる。特定の理論に拘束されることなく、マクロ、マイクロ、およびナノ突起は、レーザーが基板表面に空隙を掘削（または穿孔：drilling）され、その後に空隙からの材料（空隙材料：void material）がこれらの突起として基板表面に再析出することによって形成されると考えられる。したがって、レーザー照射は、基板をガスでパージしたり、実質的なガス圧力をかけたりせずに行うことが重要である。空隙からの材料が基板上に再堆積されずに、吹き飛ばされてしまう傾向にあるためである。除去された空隙材料が吹き飛ばされず、基板上に再析出できる限り、レーザー照射が実施される雰囲気は一般に重要ではないと考えられる。例えば、Ｔｉなどの材料の場合、窒素は、Ｔｉと反応して電気化学的に活性な高表面積ＴｉＮを形成するのに必要である。掘削効果は、レーザースポットの中心で最も強くなるため、レーザースポットが基板表面を横切ることにより、スポットの重なりが生じ、その結果、適用されるレーザー放射のガウス分布が生じる。

本発明の別の実施形態では、基板表面から外側に延びるこれらの離散的なマクロ、マイクロ、およびナノ突起に加えて、表面構造１２は、使用するレーザーパラメータに応じて長さと深さが決まるレーザー誘起の空隙２０のアレイ（配列：array）（図２参照）を有してもよい。したがって、この実施形態では、外周面はさらに、基板を貫通する深さで延びた、外周面に分布する複数の空隙２０を備えたトポグラフィーを有する。空隙は、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、好ましくは約１００ｎｍ～約２５０ｎｍの、基板を貫通する深さを有する。空隙の幅は、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、好ましくは約１００ｎｍ～約２５０ｎｍである。空隙は、隣接する空隙から約５０ｎｍ～約２５０ｎｍの距離で離間している。

本開示に係る基板表面１０は、生体適合性金属の固体モノリシック基板の外周面を、レーザー照射パルス（pulses of laser irradiation）に曝すことによって製造される。一実施形態では、レーザーのスポット径は、約１μｍ～約１０００μｍである。別の実施形態では、レーザーのスポット径は、約２μｍ～約２５０μｍであり、さらに別の実施形態では、レーザーのスポット径は、約５μｍ～約２００μｍである。一実施形態では、１スポットあたりのレーザー照射のパルス数は、約１０～約１５００パルスである。別の実施形態では、１スポット当たりのレーザー照射のパルス数は約２０～約１０００であり、さらに別の実施形態では、１スポット当たりのレーザー照射のパルス数は約１００～約５００である。一実施形態では、レーザーのパルス波長は、約２００ｎｍ～約１５００ｎｍである。別の実施形態では、パルス波長は約４００～約１０００であり、さらに別の実施形態では、パルス波長は約４００～約８００の範囲である。一実施形態では、レーザーパルス幅は約１フェムト秒～約５ピコ秒である。別の実施形態では、レーザーパルス幅は、約１フェムト秒～約３ピコ秒である。一実施形態では、レーザー照度は、約２００ワット／ｃｍ^２～約５０００ワット／ｃｍ^２である。露光は、固体モノリシック基板の外周面を横切って、約５０ｍｍ／分～約１０００ｍｍ／分の速度でレーザー放射（またはレーザー照射）のスポットを移動させることによって実施されてもよいが、速度は本発明にとって重要ではなく、本発明の方法を実施する際の費用対効果にのみ影響する。

好適なレーザーの例としては、ＣｏｈｅｒｅｎｔＬｉｂｒａ－ＦＴｉ：サファイア増幅器レーザーシステム、ＲｏｆｉｎＳｔａｒｔｆｅｍｔｏ、およびＣｏｈｅｒｅｎｔＡＶＩＡレーザーが挙げられる。本開示によれば、得られる電極は、約１０００ｍＶ以下、好ましくは約５００ｍＶ以下、より好ましくは約２００ｍＶ以下の分極を有する。

図４を参照すると、医療デバイス３０は、基板構造体１０の表面１２全体に適用されたコーティング３２を含む。コーティング３２は、様々な特性、例えば、抗菌特性および／または抗微生物特性を有し得る。コーティング３２はまた、例えば、抗癌剤、および／または抗菌剤もしくは抗微生物剤などの薬剤溶出特性を有していてもよい。

亜鉛、銅および／または銀などの殺菌性元素を含む抗菌性コーティングまたは薄膜は、イオンの形態である場合に殺菌性を有することが知られている。これらの元素のほとんどは、特定の処理および／または操作条件下で酸素にさらされると酸化物を形成し、その酸化物も抗菌特性を発揮し得る。例えば、酸化亜鉛、酸化銀、酸化銅などである。

基本的なコーティングは既知であるが、基板構造体１０のレーザー再構築またはテクスチャリングにより、コーティングが最大の効果を発揮するように表面１２が構成される。
例えば、図４に示す実施形態では、突起１４、１６、１８および空隙２０によって、拡大された表面積が規定され、それによりコーティングを容易に最大量にすることができる。

図５に示される医療デバイス３０’に目を向けると、コーティング３２'は空隙２０内にのみ適用される。このような構成では、コーティング３２'の露出は最小限であり、ゆっくりとした徐放が望まれる用途に利用することができる。図６に示される実施形態では、医療デバイス３０''のコーティング３２''は、マクロ突起１４間の表面１２に沿って、そして空隙２０内に適用される。前の実施形態と比較して、コーティング３２''は、より広い表面積に沿って露出され、したがってより迅速に放出され得るが、それでも突起１６、１８の外側延長部よりも下にあるため保護される。

図７に図示された医療デバイス３２'''では、コーティング３２'''は、マイクロ突起１６間の表面１２に沿って適用される。この構成では、コーティング３２'''は、接触してより迅速に放出されるように外表面に近接しているが、それでもなお、さらに外側に延びるナノ突起１８によって保護される。逆に、図８に示された医療デバイス３２^ivでは、コーティング３２^ivはナノ突起１８にのみ適用される。この構成により、コーティング３２^ivの露出は最大になり、それに応じて急速に放出される。

以下に詳細に説明するように、上記の様々な特徴を組み込んだサンプル構造体を製造して試験を行った。より具体的には、ＡＬＤにより、シリコン、平坦なＰｔ１０Ｉｒ、およびＰｔ１０ＩｒＨＳＳ上に、ウルトラコンフォーマルな原子レベルの薄さのＣｕ_ｘＯ抗微生物コーティングを作製した。一例として、これは熱ＡＬＤまたはプラズマ強化ＡＬＤ（ＰＥＡＬＤ）の堆積（または成膜：deposit）が可能なＶｅｅｃｏＦｉｊｉプラズマ強化ＡＬＤを使用して、Ｃｕ_ｘＯＡＬＤコーティングを堆積（成膜）に使用した。

サンプルを、Ｃｕ含有前駆体および酸化反応物（例えば、Ｏ_３、Ｏプラズマ、またはＨ_２Ｏ）の反復サイクルに曝露した。各サイクルにおいて、Ｃｕ含有前駆体およびガス反応物は同時に、逐次的かつ自己限定的に基板と反応する。こうして、ウルトラコンフォーマルなＣｕ_ｘＯプレサイクル（または事前サイクル：pre cycle）をサンプル上に成長させる。Ｃｕ_ｘＯＡＬＤコーティングの品質と特性は、様々な特性評価技術によって評価した：エリプソメーターと原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）による膜厚と光学特性の評価、高分解能走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）とＡＦＭによる微細構造とナノ形態の評価、エネルギー分散型分光法（ＥＤＳ）によるマイクロスケールの化学プローブの評価、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）による化学組成の評価、斜入射Ｘ線回折法（ＧＩＸＲＤ）による結晶構造と組成の評価、光学顕微鏡とＳＥＭによるコーティングの適合性（conformity）と均一性の評価、ナノインデンターによる機械的耐久性の評価を行った。ＸＰＳに基づいて、Ｏプラズマを用いたＰＥＡＬＤとＯ_３を用いた熱ＡＬＤによるＡＬＤコーティングはＣｕＯであることが確認された。

以下に詳細に説明するように、コーティングされたサンプルの抗微生物特性を調査した。コーティングされていないＳｉと平坦なＰｔ１０Ｉｒは抗微生物特性を有さないが、興味深いことに、コーティングされていないＰｔ１０ＩｒＨＳＳサンプルは、おそらくナノスケールの表面のシャープさに起因して、特定の固有の抗微生物特性を示す。ＣｕＯコーティングされたサンプルはすべて、異なる程度の抗微生物特性を示した。ＣｕＯコーティングされたＨＳＳサンプルは、最も高い抗微生物特性を示した。

［コーティング手順］
Ｃｕ_ｘＯ膜は、ＶｅｅｃｏＦｉｊｉＰＥＡＬＤシステムを使用して成長させた。Ｃｕ含有前駆体として（ビス（ジメチルアミノ－２－プロポキシド）銅（II））を使用し、Ｖｅｅｃｏ低蒸気圧供給（ＬＶＰＤ）モジュールを使用して前駆体源を１２５℃に維持した。キャリアガスとしてアルゴンガスを使用し、流量は３０ｓｃｃｍで一定とした。

２つのＡＬＤ堆積条件を研究した：（１）酸素プラズマを共反応物として使用するプラズマ強化ＡＬＤ（ＰＥＡＬＤ）、および（２）オゾン（Ｏ３）を共反応物として使用する熱ＡＬＤである。基板温度は１５０℃に維持した。ＰＥＡＬＤでは、各ＡＬＤサイクルは２秒間の銅前駆体パルスと１０秒間の酸素プラズマパルスから構成され、１サイクルあたりの成長（ＧＰＣ）は～０．０５ｎｍであった。Ｏ３ベースのＡＬＤでは、各ＡＬＤサイクルは２秒のＣｕ前駆体パルスと０．０７５秒のＯ３パルスから構成され、１サイクルあたりの成長（ＧＰＣ）は～０．０２ｎｍであった。

３種類の基板を使用した：原子レベルの平坦なシリコン、受け取ったままの（または、処理していない：as-received）Ｐｔ１０Ｉｒ、およびレーザー処理したＰｔ１０ＩｒＨＳＳである。ＡＬＤコーティングの厚さを分析するために、カプトンテープ（Kapton tape）を使用してＡＬＤコーティングをブロック／マスクし、マスクされていない領域のみをＡＬＤコーティングできるようにした。

［材料の特性評価］
Ｊ．Ａ．Ｗｏｏｌｌａｍ社製の分光エリプソメーターＭ－２０００を使用して、ＡＬＤコーティングの厚さと光学特性を分析した。オリンパス社製の顕微鏡を使用して、サンプルの形態（morphology）を評価した。日立製作所製のＥＤＳモジュール付Ｓ－４８００走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して、ナノスケールの形態とＥＤＳ組成マッピングを評価した。ＸＰＳ組成分析には、ＶｅｒｓａＰｒｏｂｅ５０００ＸＰＳを使用した。ＸＰＳスポットサイズは２００μｍであり、２８４．８ｅＶのＣ１ｓピークのＣ－Ｃ成分を用いてキャリブレーションを行った。パークシステム社製のＡＦＭを使用して、マスクＳｉサンプル（またはマスクされたＳｉサンプル：masked-Si sample）の表面形態と膜厚を分析した。

［結果と考察］
（ＣｕＯのＰＥＡＬＤ）
－３種類の基板に対して、２２５サイクルのＰＥＡＬＤＣｕ_ｘＯを実施した。エリプソメトリーを使用して膜厚を測定したところ１２ｎｍであり、成長速度は～０．０５ｎｍ／サイクルであった。図９Ａおよび図９Ｂは、コーティングされたＰｔ１０ＩｒおよびＰｔ１０ＩｒＨＳＳサンプルのＳＥＭ像を示しており、ＰＥＡＬＤ堆積（成膜）の前後で表面形態の変化は最小限であり、サンプル表面の膜の適合性が良好であることを示唆している。

図１０Ａ～図１０ＣのＥＤＳスペクトルは、３種類の基板の全てにおいて、Ｃｕ_ｘＯ堆積（成膜）が予想通りＣｕとＯであることを示している。以下の表１に示すように、定量ＥＤＳ分析によると、Ｃｕの表面組成は、シリコンサンプルでは４．８重量％、Ｐｔ１０Ｉｒでは３．９重量％、Ｐｔ１０ＩｒＨＳＳサンプルでは１３．７重量％であった。

図１１は、ＰＥＡＬＤ薄膜のＸＰＳＣｕ２pスペクトルを示しており、Ｃｕ２＋、すなわちｘ＝２のＣｕ_ｘＯがＣｕＯとして堆積（成膜）されたことを明示している。すべてのサンプルで、Ｃｕ２ｐ３／２、Ｃｕ２ｐ１／２、およびＣｕ２＋のサテライトピークが、約９２９．６ｅＶ、９４９．８ｅＶ、９５８．５ｅＶ、９３７．０～９３９．９ｅＶに観測される。

（ＣｕＯのＯ３－ＡＬＤ）
－３種類の基板に対して、９５０サイクルのＯ３ベースＡＬＤ堆積（成膜）を実施した。エリプソメトリーを使用して膜厚を測定したところ２２ｎｍであり、成長速度は～０．０５ｎｍ／サイクルであった。図１２は、コーティングされたＳｉ、Ｐｔ１０ＩｒおよびＰｔ１０ＩｒＨＳＳサンプルのＳＥＭ像を示しており、Ｏ３－ＡＬＤの前後で表面形態の変化は最小限であることを示唆している。

ＥＤＳスペクトル（図示せず）も、３種類の基板の全てにおいて、Ｃｕ_ｘＯ堆積（成膜）が予想通りＣｕとＯであることを示している。以下の表２に示すように、表１と同様の定量的ＥＤＳ分析によると、Ｃｕの表面組成は、シリコンサンプルでは６９．２重量％、Ｐｔ１０Ｉｒでは２．５重量％、Ｐｔ１０ＩｒＨＳＳサンプルでは３１．５重量％であった。これらはコーティング表面の組成であることに留意されたい。

Ｏ３－ＡＬＤ酸化銅膜の組成を確認するためにＸＰＳを実施した。図１３はＣｕ２pスペクトルを示しており、これもＣｕ２＋の酸化状態であること、すなわちＯ３－ＡＬＤコーティング膜がＣｕＯであることを示している。

図１４Ａ～図１４Ｄは、境界におけるＯ３－ＡＬＤコーティングされた、カプトンテープマスクされたＳｉサンプルのＡＦＭスキャンを示しており、膜厚が～２４ｎｍであることを示しており、～２２ｎｍのエリプソメトリー測定とよく一致している。Ｓｉ基板上に２２ｎｍのコーティングが見られることは興味深い。

～２２ｎｍのＯ３－ＡＬＤＣｕＯコーティングは、図１５～図１７に示すように、マスキング境界周辺の光学像、ＳＥＭ像、およびＥＤＳマッピングによって容易に識別できる。異なる倍率の光学像（図１５Ａ～図１５Ｄ）は、コーティングされた領域とコーティングされていない領域の間の色のコントラストを示している。コーティングされた側（coated side）はコーティングされていない側（uncoated side）より暗く見える。ＨＳＳサンプルのＳＥＭ像（図１６Ａ～図１６Ｅ）は、マスクされた境界付近でサンプルの構造に急激に変化していることを示している。図１６Ｄおよび図１６Ｅは、２２ｎｍのＣｕＯコーティングがＨＳＳナノ構造を良好かつコンフォーマルにコーティングしており、コーティングされていないＨＳＳ構造と比較して、コーティングによる鈍化効果（blunting effect）を引き起こしていることを示している。

ＥＤＳマッピング（図１７Ａ～図１７Ｆ）は、マスクされた領域とマスクされていない領域の境界付近で行われた。ここで、左側がマスキングされた領域、右側がコーティングされた領域である。プラチナとイリジウムがサンプル全体に存在することがわかる。Ｃｕは右側に存在し、マスクされた領域には存在しない。これは、カプトンテープによる表面のマスキングと、ＣｕＯコーティングの有効性を証明するさらなる証拠である。

［詳細分析］
（表面からのイオン放出）
－コーティングされた基板と、剥き出しの基板（コントロールとして）について、提供されたコーティング組成に基づく銅イオンの静的放出を試験した。実験計画は以下の通りであった：サンプルを１０ｍｌの液体培地（滅菌蒸留Ｈ_２Ｏまたは細菌増殖用の滅菌ＬＢ培地のいずれか）に浸漬し、３７℃でインキュベートした。時間＝０分と、その後１０分間隔で、溶液から５００ｍｌのアリコート（分取：aliquots）を取り出し、すぐに４．５ｍｌの２％硝酸と混合した。次に、これらのサンプルを、銅イオン検出用に調整したＩＣＰ－ＭＳに注入した。

最初の実験セットは、ＣｕＯコーティングのないシリコン基板を使用して行った。これらの結果を図１８および図１９に示す。コーティングされていないシリコンサンプルでは、サンプル中に存在するＣｕのレベルが非常に低いことがわかった。それらは、最終時点で５０～７０ｐｐｂであった。これらのサンプル中のＣｕイオンがどこから発生したのかは不明であるが、信号は一貫して、液体培地に由来するバックグラウンドを２～３倍上回っていた。

第２の実験セットは、ＣｕＯコーティングのある、およびコーティングのないプラチナ基板を使用して行った。この実験はまた、ＣｕＯコーティングのある、およびコーティングのない、未処理または「平坦な」Ｐｔ基板と、ＣｕＯコーティング前に表面をレーザー再構築したＰｔＨＳＳ基板を比較することによって、多様化された。これらのＩＣＰ－ＭＳ実験の結果を図２０および図２１に示す。これらの結果は、水とＬＢ培地の両方で、コーティングされたＰｔＨＳＳ基板からＣｕイオンが急速かつ大量に放出されることを明示している。この放出量は、「平坦な」Ｐｔ基板と比較すると、１桁高い（実験終点で～１９００ｐｐｂ対～２００ｐｐｂ）。特筆すべきは、ＣｕＯコーティングした「平坦な」基板は、バックグラウンドと比較して、若干のＣｕイオンを放出したことである（～２００ｐｐｂ対～６０ｐｐｂ）。

（細菌付着）
－コーティングされた材料を、提供されたコーティング組成物に基づいて、細菌付着および接触依存性抗菌活性について試験した。実験計画では、既知量の細菌（１×１０５ＣＦＵ／ｍｌに調整させた細菌培養液１０ｍｌ）を表面に堆積することを含んでいた。３７℃で６０分間インキュベートした後、滅菌綿棒を使用して表面を拭き取り、残っている生菌を分離した。この綿棒を使用して、固体培地であるＬＢ寒天プレートに接種し、その後３ｍｌの滅菌ＬＢ培地に浸漬して最終接種を行った。ＬＢ寒天シャーレと液体培養物の両方を３７℃で１８時間インキュベートし、液体サンプルを２５０ｒｐｍで振とうして増殖を最大にした。１８時間後、コロニーの成長を確認するためにプレートの写真を撮影し、ＯＤ６００を使用して液体サンプルの濁度を測定した。大腸菌（グラム陰性）と黄色ブドウ球菌（グラム陽性）の両方の細菌株について、同じ手順を使用した。

最初の実験セットは、ＣｕＯコーティングのある、およびコーティングのないシリコン基板を使用して行った。これらの結果を図２２および図２３に示す。図２２は、ＣｕＯコーティングしたＳｉ基板を拭き取った後に接種した寒天プレートを示し、図２３は、液体培養物を接種した後のＯＤ６００を示す。このデータは、プレート上にコロニーが現れず、液体培養物中に光の散乱が観察されないことからも明らかなように、大腸菌がＣｕＯ表面との接触によって死滅したことを示している。対照的に、シャーレ上にコロニーが存在し、液体培養物に高いレベルの散乱が観察されたことからも明らかなように、黄色ブドウ球菌は、ＣｕＯコーティングされた表面に接触しても死滅しなかった。

ここでも、ＣｕＯコーティングのある、およびコーティングのないプラチナ基板を使用して、第２セットの実験を行った。この実験はまた、ＣｕＯコーティングのある、およびコーティングのない、未処理または「平坦な」Ｐｔ基板と、ＣｕＯコーティング前に表面をレーザー再構築したＰｔＨＳＳ基板を比較することによって、多様化された。結果を図２４～図２７に示す。これらの実験では、大腸菌はいずれの表面条件でも増殖できなかった。しかし、黄色ブドウ球菌は、ＣｕＯコーティングの有無に関係なく、「平坦な」表面でのみ増殖することができた。最も重要なことは、レーザー再構築サンプルから得られたサンプルでは、黄色ブドウ球菌のコロニーの増殖が確認されなかったことであり、これらの表面による殺菌効果が大幅に改善されたことを示している。

図２８および図２９は、図２４～図２７と同じスワブ（綿棒）から接種した液体培養物のデータを示す。コーティングされていないプラチナサンプルから採取した綿棒は、寒天プレートアッセイで見られるものと同じパターンを示したが、１つだけ例外があった：黄色ブドウ球菌の培養物の１つは、液体培養物で中程度の増殖を示した（図２８）。このことは、綿棒（つまり表面）上には少数の生存可能な黄色ブドウ球菌が存在していた可能性が高いが、それらの細胞は固体培地に移行しなかったことを示している。しかしながら、コーティングされたサンプルは、プレートアッセイと同一の増殖パターンを示した（図２９）。これらのデータを総合すると、黄色ブドウ球菌は、コーティングされていない構造化サンプルでは完全に根絶できないが、レーザー再構築表面とＣｕＯコーティングの組み合わせによって完全に根絶できることが示された。

特定の構造およびコーティングパターンが図示されているが、本開示は図示された実施形態に限定されるものではない。レーザー再構築またはテクスチャリングにより、抗菌性／薬剤溶出コーティングの効果が最大限に発揮されるように表面が構成されており、例えば、コーティングを保護、またはコーティングの露出／放出を遅延させるような、ポケットまたは棚（ledges）を有している。この構造はまた、複数のコーティングまたは酸化物の混合物、もしくは多層コーティング材料が容易になるように構成することもできる。

コーティングは、例えば、物理蒸着法、化学蒸着法、原子層蒸着法など、様々な技術を利用して適用することができる。さらに、レーザー再構築は、コーティングを適用する前に行っても、後に行ってもよい。一例として、銀または銅などの金属コーティングを、コーティング技術を用いて表面に適用し、その後、酸素が豊富な環境でレーザー再構築を行って、レーザー再構築中に金属酸化物コーティングをその場で形成してもよい。

本発明のこれらおよび他の利点は、前述の明細書から当業者には明らかであろう。したがって、本発明の広範な発明概念から逸脱することなく、上述の実施形態に変更または修正を加え得ると、当業者に認識されるであろう。よって、本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に規定された本発明の範囲および精神の範囲内にある全ての変更および修正を含むことが意図されていると理解されたい。

Claims

表面を有する基板構造体、ここで前記表面は、該表面に対して延びる少なくとも１つの突起および／または少なくとも１つの空隙を規定するように、レーザー処理されている；および
抗菌特性、抗微生物特性および／または薬剤溶出特性を有し、１つ以上の前記突起および／または前記空隙の表面部分内または該表面部分に沿って係合するように前記基板構造体に適用されたコーティング
を含む医療デバイス。
前記表面は、階層的レーザー再構築トポグラフィーを有する、請求項１に記載の医療デバイス。
表面トポグラフィーは、マイクロ突起から延びるナノ突起を含む、請求項２に記載の医療デバイス。
前記表面トポグラフィーは、前記マイクロ突起が延びるマクロ突起によってさらに規定される、請求項３に記載の医療デバイス。
前記コーティングは、前記表面の全体に沿って適用されている、請求項１に記載の医療デバイス。
前記コーティングは、原子レベルで薄い厚さを有する、請求項１に記載の医療デバイス。
前記コーティングは、亜鉛、銅および／または銀を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
前記コーティングはＣｕ_ｘＯを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
前記コーティングは蒸着プロセスを利用して適用される、請求項１に記載の医療デバイス。
前記コーティングは原子層堆積プロセス（ＡＬＤ）を利用して適用される、請求項１に記載の医療デバイス。
前記コーティングは、プラズマ強化ＡＬＤまたは熱ＡＬＤを利用して適用される、請求項１０に記載の医療デバイス。
前記基板構造体は、白金、鋼、白金－イリジウム合金、ニッケル－コバルト合金、チタン、チタン合金、タンタル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
表面を有する基板構造体を有する医療デバイスの製造方法であって、
前記表面をレーザー処理して、前記表面に対して延びる少なくとも１つの突起および／または少なくとも１つの空隙を規定する、レーザー処理工程と、
抗菌特性、抗微生物特性および／または薬剤溶出特性を有するコーティングを前記基板構造体に適用して、１つ以上の前記突起および／または前記空隙の表面部分内または該表面部分に沿って係合する、コーティング適用工程と、
を含む、医療デバイスの製造方法。
前記表面は、階層的レーザー再構築トポグラフィーを有する、請求項１に記載の医療デバイス。
前記表面は、階層的レーザー再構築トポグラフィーを有する、請求項１３に記載の方法。
前記コーティングは、前記表面の全体に沿って適用される、請求項１３に記載の方法。
前記コーティングは、原子レベルで薄い厚さを有する、請求項１３に記載の方法。
前記コーティングは、亜鉛、銅および／または銀を含む、請求項１３に記載の方法。
前記コーティングは蒸着プロセスを利用して適用される、請求項１３に記載の方法。
前記コーティングは原子層堆積プロセス（ＡＬＤ）を利用して適用される、請求項１８に記載の方法。
前記コーティングは、プラズマ強化ＡＬＤまたは熱ＡＬＤを利用して適用される、請求項１９に記載の方法。