JP2024520802A - ｕＰＡＲを標的とする抗原認識受容体及びその使用 - Google Patents

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イボ シー． ロレンツ，
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Abstract

本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲを特異的に標的とする抗原認識受容体、及びかかるｕＰＡＲ標的抗原認識受容体を含む細胞を提供する。本明細書に開示される主題は、治療のためのｕＰＡＲ標的抗原認識受容体の使用を更に提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月１１日に出願された米国仮出願第６３／２０９，９２４号に対する優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が組み込まれ、優先権が主張される。
配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年６月１０日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、０７２７３４．１３６０＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、１０７，２２３バイトのサイズである。
１．序論
本明細書に開示される主題は、免疫療法のための方法及び組成物を提供する。これは、ｕＰＡＲを特異的に標的とする抗原認識受容体（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ））、そのような受容体を含む細胞、及びそのような細胞を治療のために使用する方法に関する。
２．背景技術
細胞ベースの免疫療法は、がんの治療のための治癒可能性を有する療法である。Ｔ細胞及び他の免疫細胞は、選択された抗原に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）と称される、抗原のための人工又は合成受容体をコードする遺伝物質の導入を通じて、腫瘍抗原を標的とするように改変され得る。ＣＡＲを使用した標的Ｔ細胞療法は、最近、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍の治療において臨床的な成功を示している。
ｕＰＡＲは、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、腎がん、膵がん、直腸がん、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む、様々な異なるタイプのがんにおける腫瘍成長又は転移に関連する。それはまた、加齢に関連する老化関連疾患との関連など、加齢においても役割を果たす。また、免疫応答及び細胞－マトリックス相互作用を調節し、腫瘍細胞の増殖及び休眠状態からの覚醒を促進することができる。
様々な疾患又は障害におけるｕＰＡＲの重要な役割を考慮すると、ｕＰＡＲを標的とする免疫療法（例えば、ＣＡＲ）が望ましい。
３．発明の概要
本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲを特異的に標的とする抗原認識受容体、及びかかるｕＰＡＲ標的抗原認識受容体を含む細胞を提供する。本明細書に開示される主題は、治療のためのｕＰＡＲ標的抗原認識受容体の使用を更に提供する。
本明細書に開示される主題は、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む抗原認識受容体であって、細胞外抗原結合ドメインが、ｕＰＡＲに特異的に結合する、抗原認識受容体を提供する。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ヒトｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、任意選択で架橋されるＦａｂである。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｆ（ａｂ）２である。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ）２のうちの１つ以上は、異種配列を有する融合タンパク質に含まれて、細胞外抗原結合ドメインを形成する。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号３５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｆ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｇ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｈ）配列番号６３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｊ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｌ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、又は
（ｍ）配列番号１０５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｂ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｅ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｆ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｇ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｊ）配列番号８４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
（ｋ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、又は
（ｌ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、
（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号８６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ｌ）配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、若しくは配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、細胞外抗原結合ドメインの５’末端に共有結合されたシグナルペプチドを含む。ある特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ８ポリペプチド、ＣＤ２８ポリペプチド、ＣＤ３ζポリペプチド、ＣＤ４ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド、ＬＡＧ－３ポリペプチド、２Ｂ４ポリペプチド、ＢＴＬＡポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域を更に含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域は、ＣＤ２８ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＤＡＰ－１０ポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む。
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、又はＴ細胞様融合タンパク質である。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、組換え的に発現される。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ベクターから発現される。ある特定の実施形態では、ベクターは、γレトロウイルスレクターである。
本明細書に開示される主題は、細胞が本明細書に開示される抗原認識受容体を含むことを提供する。ある特定の実施形態では、細胞に、抗原認識受容体が形質導入される。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、細胞の表面上に構成的に発現される。
ある特定の実施形態では、細胞は、免疫応答性細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、リンパ系統の細胞又は骨髄系統の細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びリンパ細胞が分化され得る幹細胞からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）又は制御性Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、幹細胞は、多能性幹細胞である。ある特定の実施形態では、多能性幹細胞は、胚様幹細胞又は人工多能性幹細胞である。
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される抗原認識受容体をコードする、核酸を更に提供する。本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される核酸分子を含む、ベクターを更に提供する。ある特定の実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。ある特定の実施形態では、ベクターは、γレトロウイルスレクターである。
加えて、本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される核酸分子を発現する、宿主細胞を提供する。ある特定の実施形態では、宿主細胞は、Ｔ細胞である。
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される細胞を含む、組成物を更に提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である。
本明細書に開示される主題は、対象における疾患又は障害を治療又は緩和する方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に開示される細胞又は組成物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍、老化関連病態、及び加齢に関連する組織減退からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、糖尿病、慢性腎疾患、アルツハイマー病、及びパーキンソン病からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、老化関連病態である。ある特定の実施形態では、老化関連病態は、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、変形性関節症、肝線維症、慢性腎疾患、心臓線維症、及びパーキンソン病からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎がん、膵がん、血液がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん（例えば、胆管がん、肝細胞がん、及び線維層状型肝細胞がん（ｆｉｂｒｏｌａｍａｅｌｌａｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、尿路上皮がん、黒色腫、及び脳がん（多形膠芽腫を含む）からなる群から選択される。［ある特定の実施形態では、血液がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄線維症、真性多血症、骨髄異形成症候群、赤白血病からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。
本明細書に開示される主題は、対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させる方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に開示される細胞又は組成物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、免疫活性化サイトカインは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ７）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に開示される主題は、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるためのキットであって、本明細書に開示される細胞、核酸、又は組成物を含む、キットを更に提供する。ある特定の実施形態では、本キットは、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるために、本明細書に開示される細胞又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む。
加えて、本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲ標的抗原認識受容体を産生する方法であって、細胞に、抗原認識受容体をコードする核酸を導入することを含む、方法を提供する。
４．発明を実施するための形態
本明細書に開示される主題は、ｕＰＡＲを特異的に標的とする抗原認識受容体（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ））を提供する。本明細書に開示される主題は、かかる受容体を含む細胞を更に提供する。細胞は、免疫応答性細胞、例えば、遺伝子改変された免疫応答性細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）であり得る。本明細書に開示される主題はまた、そのような細胞を、治療のために、例えば、疾患又は障害を治療及び／又は緩和するために使用する方法を提供する。
本開示の非限定的な実施形態は、本明細書及び実施例によって説明されている。
制限のためではなく、開示を明確にする目的で、この詳細な説明は、以下のサブセクションに分けられる。
４．１．定義、
４．２．ｕＰＡＲ、
４．３．抗原認識受容体、
４．４．細胞、
４．５．組成物及びベクター、
４．６．ポリペプチド、
４．７．製剤及び投与、
４．８．治療方法、
４．９．キット、並びに
４．１０．例示的な実施形態。
４．１．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下にそれらに帰属する意味を有する。
本明細書で使用される場合、「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味し、それは、部分的には、その値がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従って、３以内又は３を超える標準偏差を意味し得る。代替的に、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、及び更により好ましくは１％までの範囲を意味し得る。代替的に、特に生体系又はプロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、及びより好ましくは２倍以内であることを意味し得る。
「免疫応答性細胞」とは、免疫応答又は前駆体、又はその子孫で機能する細胞を意味する。ある特定の実施形態では、免疫応答性細胞は、リンパ系統の細胞である。リンパ系統の細胞の非限定的な例としては、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、及びリンパ系細胞が分化され得る幹細胞が挙げられる。ある特定の実施形態では、免疫応答性細胞は、骨髄系統の細胞である。
「免疫応答性細胞を活性化させる」とは、免疫応答の開始をもたらす細胞内のシグナル伝達又はタンパク質発現の変化の誘導を意味する。例えば、リガンド結合及び免疫受容体チロシンベース抑制モチーフ（ＩＴＡＭ）に応答してＣＤ３鎖がクラスター化すると、シグナル伝達カスケードが生成される。ある特定の実施形態では、内因性ＴＣＲ又は外因性ＣＡＲが抗原に結合すると、結合した受容体（例えば、ＣＤ４又はＣＤ８、ＣＤ３γ／δ／ε／ζなど）の近くに多くの分子がクラスター化することを含む免疫学的シナプスの形成が起こる。膜結合シグナル伝達分子のこのクラスタリングにより、ＣＤ３鎖内に含有されるＩＴＡＭモチーフがリン酸化されることができる。このリン酸化は順に、Ｔ細胞活性化経路を開始し、最終的にＮＦ－κＢ及びＡＰ－１などの転写因子を活性化させる。これらの転写因子は、Ｔ細胞のグローバル遺伝子発現を誘導して、マスターレギュレーターＴ細胞タンパク質の増殖及び発現のためのＩＬ－２産生を増加させて、Ｔ細胞媒介性免疫応答を開始する。
「免疫応答性細胞を刺激する」とは、堅牢で持続的な免疫応答をもたらすシグナルを意味する。様々な実施形態では、これは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の活性化後に生じるか、又はＣＤ２８、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＯＸ４０、ＣＤ４０及びＩＣＯＳを含むがこれらに限定されない受容体を介して同時に媒介される。複数の刺激シグナルを受信することは、堅牢で長期的なＴ細胞媒介性免疫応答を開始するために重要であり得る。Ｔ細胞は、すぐに阻害され、抗原に応答しなくなる可能性がある。これらの共刺激シグナルの効果は変化し得るが、それらは一般に、遺伝子発現の増加をもたらして、完全で持続的な根絶のために抗原に強く応答する長寿命かつ増殖性の抗アポトーシスＴ細胞を生成する。
本明細書で使用される場合、「抗原認識受容体」という用語は、標的抗原（例えば、ｕＰＡＲ）を認識することができる受容体を指す。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、標的抗原に結合すると、免疫細胞又は免疫応答性細胞（例えば、Ｔ細胞）を活性化させることができる。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷の抗体分子だけではなく、免疫原結合能力を保持する抗体分子の断片も意味する。そのような断片も、当該技術分野で周知であり、通常、インビトロ及びインビボの両方で使用される。したがって、本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷の免疫グロブリン分子だけでなく、周知の活性断片Ｆ（ａｂ’）２、及びＦａｂも意味する。Ｆ（ａｂ’）２、及び無傷の抗体のＦｅ断片を欠くＦａｂ断片は、循環からより迅速に排泄され、無傷の抗体の非特異的組織結合が、より少なくなる場合がある（Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ（１９８３）；２４：３１６－３２５）。本明細書で使用する場合、天然の抗体全体、二重特異性抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、単鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチド、及び従来のものではない抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、ジスルフィド結合によって相互に接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常（ＣＨ）領域で構成される。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つのドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常ＣＬ領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬで構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域へと更に細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）、及び古典的な補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織又は因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の超可変領域である抗体の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（１９８７）、又はＩＭＧＴ番号付けシステム（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ（１９９９）；７：１３２－１３６、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）；２７：５５－７７）を参照されたい。一般に、抗体は、可変領域中に３つの重鎖及び３つの軽鎖のＣＤＲ又はＣＤＲ領域を含む。ＣＤＲは、抗原又はエピトープに対する抗体の結合のための接触残基の大部分を提供する。ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けシステムを使用して描写される。ある特定の実施形態では、ＣＤＲ領域は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴ＿ｖｑｕｅｓｔ／ｉｎｐｕｔでアクセス可能なＩＭＧＴ番号付けシステムを使用して描写される。
本明細書で使用される場合、「単鎖可変断片」又は「ｓｃＦｖ」という用語は、ＶＨ：：ＶＬヘテロ二量体を形成するように共有結合される免疫グロブリン（例えば、マウス又はヒト）の重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合タンパク質である。重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）は、直接的に接続されるか、又はペプチドをコードするリンカー（例えば、１０、１５、２０、２５個のアミノ酸）によって接続されるかのいずれかであり、ＶＨのＮ末端をＶＬのＣ末端に接続するか、又はＶＨのＣ末端をＶＬのＮ末端に接続する。リンカーは通常、可撓性のためにグリシンが豊富であり、溶解性のためにセリン又はトレオニンが豊富である。リンカーは、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を連結し得る。リンカーの非限定的な例は、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０（６）：１９１０－１９１７（２００８）及びＷＯ２０１４／０８７０１０に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、リンカーは、Ｇ４Ｓリンカーである。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１１０］
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１１１］
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１１２］
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１１３］
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳ［配列番号１１４］
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１１５］
定常領域の除去及びリンカーの導入にもかかわらず、ｓｃＦｖタンパク質は、元の免疫グロブリンの特異性を保持する。単鎖Ｆｖポリペプチド抗体は、Ｈｕｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９８８）；８５：５８７９－５８８３、米国特許第５，０９１，５１３号、同第５，１３２，４０５号及び同第４，９５６，７７８号、並びに米国特許公開第２００５／０１９６７５４号及び同第２００５／０１９６７５４号によって記載されるように、ＶＨ及びＶＬをコードする配列を含む核酸から発現することができる。阻害活性を有する拮抗性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｒｂｉｄｏｍａ（Ｌａｒｃｈｍｔ）（２００８）；２７（６）：４５５－５１、Ｐｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｃｈｅｘｉａ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ Ｍｕｓｃｌｅ（２０１２）；Ａｕｇｕｓｔ １２、Ｓｈｉｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｕｎｏｌ（２００９）；１８３（４）：２２７７－８５、Ｇｉｏｍａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ（２００７）；９７（６）：９５５－６３、Ｆｉｆｅ ｅｔａ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｓｔ（２００６）；１１６（８）：２２５２－６１、Ｂｒｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７ ３（３）：１７３－８４、Ｍｏｏｓｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９５ ２（１０：３１－４０を参照されたい）。刺激活性を有する作動性ｓｃＦｖが記載されている（Ｐｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｒｎ（２００３）；２５２７８（３８）：３６７４０－７、Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ １９９７ １５（８）：７６８－７１、Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９９７）；１７（５－６）：４２７－５５、Ｈｏ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＣｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ（２００３）；１６３８（３）：２５７－６６）。
本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」という用語は、免疫応答性細胞を活性化させるか、又は刺激することができる細胞内シグナル伝達ドメインに融合された細胞外抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、を含む分子を指す。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。ｓｃＦｖは、抗体の可変重領域及び可変軽領域を融合することから得ることができる。代替的に又は追加的に、ｓｃＦｖは、Ｆａｂに由来し得る（抗体からの代わりに、例えば、Ｆａｂライブラリから得られる）。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、膜貫通ドメインに、次いで細胞内シグナル伝達ドメインに融合される。「実質的に同一」又は「実質的に相同」という用語は、参照アミノ酸配列（例えば、本明細書に記載のアミノ酸配列のうちのいずれか１つ）又は参照核酸配列（例えば、本明細書に記載の核酸配列のうちのいずれか１つ）に対して少なくとも約５０％の相同性又は同一性を示すポリペプチド又は核酸分子を意味する。ある特定の実施形態では、そのような配列は、比較に使用されるアミノ酸又は核酸の配列と、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、若しくは少なくとも約１００％相同又は同一である。
配列同一性は、配列分析ソフトウェア（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ、１７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．５３７０５、ＢＬＡＳＴ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＧＡＰ、又はＰＩＬＥＵＰ／ＰＲＥＴＴＹＢＯＸプログラム）を使用して測定することができる。そのようなソフトウェアは、様々な置換、欠失、及び／又は他の修飾に対して相同性の程度を割り当てることによって、同一又は類似の配列を一致させる。保存的置換としては、典型的には、以下の群内の置換が含まれる：グリシン、アラニン；バリン、イソロイシン、ロイシン；アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン；セリン、トレオニン；リジン、アルギニン；及びフェニルアラニン、チロシン。同一性の程度を決定するための例示的なアプローチでは、ＢＬＡＳＴプログラムが使用されてもよく、ｅ－３～ｅ－１００の確率スコアは、密接に関連する配列を示している。
本明細書で使用される場合、２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、２つの配列間の同一性パーセントに相当する。２つの配列間の同一性パーセントは、それらの２つの配列の最適アライメントのために導入される必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮して、それらの配列によって共有された同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。
２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、ＰＡＭ１２０重み残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用した、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１－１７（１９８８））のアルゴリズムを使用して決定され得る。Ａｐｐｌ．加えて、２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２行列又はＰＡＭ２５０行列のいずれか、及びギャップ重み１６、１４、１２、１０、８、６、又は４、及び長さ重み１、２、３、４、５、又は６を使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）内のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３（１９７０））のアルゴリズムを使用して決定され得る。
追加的に又は代替的に、本明細書に記載される主題のアミノ酸配列は、例えば、関連配列を特定するために、公開データベースに対する検索を行うための「問い合わせ配列」として更に使用され得る。かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行され得る。本明細書に開示される指定された配列（例えば、ｓｃＦｖ ｍ９０３、ｍ９０４、ｍ９０５、ｍ９０６、及びｍ９００の重鎖及び軽鎖可変領域配列）と相同のアミノ酸配列を得るために、ＢＬＡＳＴタンパク質検索が、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、文字長＝３で実行され得る。比較目的のためにギャップドアライメントを得るために、ギャップドＢＬＡＳＴがＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されるように利用され得る。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。
「有効量」は、治療時に有益又は所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の用量で対象に投与され得る。ある特定の実施形態では、有効量は、疾患の進行を緩和するか、改善するか、安定化するか、逆行させるか、又は遅らせる、あるいは疾患の病理学的結果をその他の方法で減少させるのに十分な量であり得る。有効量は、症例ごとに医師によって決定され得、当業者の技能の範囲内である。いくつかの因子は、典型的には、有効量を達成するために適切な投薬量を決定する際に考慮される。これらの因子としては、対象の年齢、性別、及び体重、治療される状態、状態の重症度、並びに投与される細胞の形態及び有効濃度が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「内因性」という用語は、細胞又は組織において通常発現される核酸分子又はポリペプチドを指す。
本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、細胞内に内因的に存在しない核酸分子又はポリペプチドを指す。したがって、「外因性」という用語は、外来性、異種性、並びに過剰発現核酸分子及びポリペプチド等の細胞内で発現される任意の組換え核酸分子又はポリペプチドを包含するであろう。「外因性」核酸とは、天然の野生型細胞に存在しない核酸を意味し、例えば、外因性核酸は、配列、位置／場所、又はその両方によって内因性の対応物とは異なり得る。明確にするために、外因性核酸は、その天然の内因性対応物と比較して同じ又は異なる配列を有してもよく、遺伝子操作によって細胞自体又はその前駆体に導入されてもよく、任意選択で、非天然プロモーター又は分泌配列などの代替調節配列に連結されてもよい。
「異種核酸分子又はポリペプチド」という用語は、細胞、又は細胞から得られた試料中に通常は存在しない、核酸分子（例えば、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、若しくはＲＮＡ分子）、又はポリペプチドを意味する。この核酸は、別の生物由来であってもよく、又は例えば、細胞若しくは試料において通常は発現しないｍＲＮＡ分子であってもよい。
「増加」とは、少なくとも約５％正に変化することを意味する。変化は、約５％、約１０％、約２５％、約３０％、約５０％、約７５％、約１００％、又はそれ以上であってもよい。
「減少する」とは、少なくとも約５％負に変化することを意味する。変化は、約５％、約１０％、約２５％、約３０％、約５０％、約７５％、又は更には約１００％であってもよい。
「単離された」、「精製された」、又は「生物学的に純粋な」という用語は、その天然状態で見られるように通常それに伴う成分から様々な程度に遊離している材料を指す。「分離する」は、元の供給源又は周囲からの分離の程度を示す。「精製する」は、単離よりも高い分離の程度を示す。「精製された」又は「生物学的に純粋な」タンパク質は、任意の不純物がタンパク質の生物学的特性に実質的に影響を及ぼさないか、又は他の有害な結果を引き起こさない程十分に他の材料を含まない。すなわち、核酸又はペプチドは、組換えＤＮＡ技法によって産生されたときに細胞物質、ウイルス物質、若しくは培養培地を実質的に含まないか、又は化学合成されたときに化学前駆体若しくは他の化学物質を実質的に含まない場合に精製されている。純度及び均一性は、典型的には、分析化学技術、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動又は高速液体クロマトグラフィーを使用して判定される。「精製された」という用語は、核酸又はタンパク質が電気泳動ゲルにおいて本質的に１つのバンドを生じることを示すことができる。修飾、例えば、リン酸化又はグリコシル化に供され得るタンパク質について、異なる修飾は、別々に精製され得る異なる単離されたタンパク質を生じ得る。
「単離された細胞」という用語は、細胞に天然に伴う分子及び／又は細胞成分から分離される細胞を意味する。
本明細書で使用される場合、「抗原結合ドメイン」という用語は、細胞上に存在する特定の抗原決定基又は抗原決定基のセットを特異的に結合することができるドメインを指す。
「認識する」とは、標的に選択的に結合することを意味する。腫瘍を認識するＴ細胞は、腫瘍抗原に結合する受容体（例えば、ＣＡＲ）を発現することができる。
「シグナル配列」又は「リーダー配列」とは、分泌経路への進入を指示する新たに合成されたタンパク質のＮ末端に存在するペプチド配列（例えば、５、１０、１５、２０、２５又は３０個のアミノ酸）を意味する。
「特異的に結合する」又は「～に特異的に結合する」又は「特異的に標的とする」とは、目的の生物学的分子（例えば、ポリペプチド、例えば、ｕＰＡＲポリペプチド）を認識し、かつ／あるいはそれに結合するが、試料、例えば、生物学的試料中の他の分子を実質的に認識せず、かつ／あるいはそれを結合しないポリペプチド又はその断片であって、本明細書に開示されるポリペプチド（例えば、ｕＰＡＲポリペプチド）を自然に含むポリペプチド又はその断片を意味する。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、米国特許法においてそれらに起因する広範な意味を有することが意図され、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得る。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、治療される個体又は細胞の疾患経過を変更しようとする試みにおける臨床介入を指し、予防のために、又は臨床病理学の経過中のいずれかで実施することができる。治療の治療効果としては、限定されないが、疾患の発生若しくは再発を予防すること、症状の緩和、疾患の任意の直接的若しくは間接的な病理学的結果の軽減、転移を予防すること、疾患進行の速度を低減すること、疾患状態の改善若しくは緩和、並びに寛解又は改善された予後が挙げられる。疾患又は障害の進行を予防することによって、治療は、罹患したか、若しくは診断した対象、又は障害を有する疑いがある対象において、障害に起因する悪化を予防することができるだけではなく、治療は、障害のリスクがある対象、若しくは障害を有する疑いがある対象において、障害の発症又は障害の症状を予防することができる。
本明細書における「個体」又は「対象」は、脊椎動物、例えば、ヒト又は非ヒト動物、例えば、哺乳動物である。哺乳動物には、ヒト、霊長類、家畜、スポーツ動物、げっ歯類、及びペットが含まれるが、これらに限定されない。非ヒト動物対象の非限定的な例としては、マウス、ラット、ハムスターなどのげっ歯類、並びにモルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、並びに類人猿及びサルなどの非ヒト霊長類が挙げられる。本明細書で使用される場合、「免疫無防備状態の（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）」という用語は、免疫不全（ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）を有する対象を指す。対象は、通常、健常な免疫系を有するヒトにおいて疾患を引き起こさないが、機能不全又は抑制された免疫系を有する人々に影響を及ぼす可能性のある生物によって引き起こされる日和見感染症に対して非常に脆弱である。
本明細書に開示される主題の他の態様は、以下の開示に記載され、本明細書に開示される主題の範囲内である。
４．２．ｕＰＡＲ
ＣＤ８７としても知られているｕＰＡＲ（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体）は、グリコシルホスファチジルイノシトール固定タンパク質である。ｕＰＡＲは、システインが豊富であり、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）を結合する３つのタンデムＬＵドメインからなる。（Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２０１７）；１４２：７－１８、Ｌｌｉｎａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯＪ．（２００５）；２４（９）：１６５５－６３、Ｈｕａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）；３１１（５７６１）：６５６－９、Ｃｈｅｌｓｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（２０１６）；１０：１０）。ｕＰＡＲはまた、ビトロネクチン、ｕＰＡＲ関連タンパク質（ｕＰＡＲＡＰ）、及び膜タンパク質のインテグリンファミリーを含む他のいくつかのタンパク質と相互作用する。
ｕＰＡＲは、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、腎がん、膵がん、直腸がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮がん、黒色腫、脳がん（多形膠芽腫を含む）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む、様々な異なるタイプのがんにおける腫瘍の成長又は転移に関連している。それはまた、加齢に関連する老化関連疾患との関連など、加齢においても役割を果たす。また、免疫応答及び細胞－マトリックス相互作用を調節し、腫瘍細胞の増殖及び休眠状態からの覚醒を促進することができる。
ｕＰＡＲは、細胞老化のプロセス中に誘導され、ある特定のがん剤によって誘発され、加齢関連病態及び組織損傷病態の範囲に蓄積され得る（ＬＩＳＴ）。老化細胞の除去は、療法の応答を改善し、線維症などを含む組織損傷病態の症状を緩和することができる。
可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｓｕＰＡＲ）は、上記のいくつかの病態において、また、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肝不全、心不全、心血管疾患、及び関節リウマチにおいて上方調節されることが見出される。（Ｄｅｓｍｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．（２０１７）；５４（２）：１１７－１３３）。ｕＰＡＲは、老化細胞上で高度に発現されることが見出される。（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０２０）；５８３（７８１４）：３７－３８、Ａｍｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２０２０ Ｊｕｌ）；５８３（７８１４）：１２７－１３２）。したがって、ｕＰＡＲ（例えば、ｓｕＰＡＲ）は、疾患段階のバイオマーカーとして使用することができる。低酸素症などの多くの発がん性シグナル伝達経路及び腫瘍微小環境条件は、転写因子を活性化させ、次にｕＰＡＲを調節することができる。ｕＰＡＲは、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーによって形質膜の外層と会合することによってタンパク質分解を調節することができるが、細胞表面から分泌されるか、又は脱落することがある。（Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１０）；１１，２３－３６）。ｕＰＡＲ発現は、子宮内膜がんの浸潤可能性と直接相関する。（Ｆｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．（２０００）；７９（２）：２４４－５０）。ｕＰＡＲは、いくつかの血液悪性腫瘍、特に急性白血病及び多発性骨髄腫に関与している。（Ｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９３）；８１：３３５７－３３６４、ＭＣ Ｂｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００４）；１８，３９４－４００）。ｕＰＡＲは、乳がん患者における予後不良と関連することが報告されている。（Ｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．（２００５）；１４（１）：１０５－１２、Ｆｏｅｋｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０００）；６０（３）：６３６－４３）。
ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲは、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ０３４０５－１（配列番号１１６）のアミノ酸配列又はその断片を含むか、又はそれからなるヒトｕＰＡＲである。配列番号１１６を以下に提供する。ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲは、ドメイン１（ドメインＵＰＡＲ／Ｌｙ６ １）、ドメイン２（ドメインＵＰＡＲ／Ｌｙ６ ２）、及びドメイン３（ドメインＵＰＡＲ／Ｌｙ６ ３）の３つのドメインを含む。ある特定の実施形態では、ドメイン１は、配列番号１１６のアミノ酸２３～１１４を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ドメイン２は、配列番号１１６のアミノ酸１１５～２１３を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ドメイン３は、配列番号１１６のアミノ酸２１４～３０５を含むか、又はそれからなる。
ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲは、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列又はその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％、少なくとも約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ヒトｕＰＡＲの一部分に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ドメイン１、ドメイン２、及びドメイン３のうちの少なくとも１つに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ドメイン２に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ドメイン３に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ドメイン２及びドメイン３の両方に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号１１６のアミノ酸１１５～３０３に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号１１６のアミノ酸１１５～３０５に結合する。
４．３．抗原認識受容体
本明細書に開示される抗原認識受容体は、ｕＰＡＲを特異的に標的とするか、又はｕＰＡＲに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）である。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＴＣＲ様融合分子である。
本明細書に開示される主題はまた、本明細書に開示される抗原認識受容体をコードする、核酸分子も提供する。ある特定の実施形態では、核酸分子は、本明細書に開示されるｕＰＡＲ標的抗原認識受容体のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
４．３．１．Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＴＣＲである。ＴＣＲは、不変ＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される２つの可変鎖からなるジスルフィド連結ヘテロ二量体タンパク質である。Ｔ細胞の表面上に見出されるＴＣＲは、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子に結合したペプチドとしての抗原の認識に関与する。ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、アルファ鎖及びベータ鎖（それぞれ、ＴＲＡ及びＴＲＢによってコードされる）を含む。ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、ガンマ鎖及びデルタ鎖（それぞれ、ＴＲＧ及びＴＲＤによってコードされる）を含む。
ＴＣＲの各鎖は、２つの細胞外ドメイン：可変（Ｖ）領域及び定常（Ｃ）領域から構成される。定常領域は、細胞膜の近位にあり、その後に膜貫通領域及び短い細胞質尾部が続く。可変領域は、ペプチド／ＭＨＣ複合体に結合する。両方の鎖の可変ドメインは、各々、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する。
ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、３つの二量体シグナル伝達モジュールＣＤ３δ／ε、ＣＤ３γ／ε、及びＣＤ２４７ζ／ζ又はζ／ηと受容体複合体を形成することができる。ＴＣＲ複合体がその抗原及びＭＨＣ（ペプチド／ＭＨＣ）と係合すると、ＴＣＲ複合体を発現するＴ細胞が活性化される。
ある特定の実施形態では、ＴＣＲは、内因性ＴＣＲである。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、天然に存在するＴＣＲである。
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、外因性ＴＣＲである。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、組換えＴＣＲである。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、組換えＴＣＲである。ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲは、少なくとも１つのアミノ酸残基が、任意の組換えＴＣＲと異なる。ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲは、少なくとも約２個、約３個、約４個、約５個、約６個、約７個、約８個、約９個、約１０個、約１１個、約１２個、約１３個、約１４個、約１５個、約２０個、約２５個、約３０個、約４０個、約５０個、約６０個、約７０個、約８０個、約９０個、約１００個、又はそれ以上のアミノ酸残基が、任意の天然に存在するＴＣＲと異なる。ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲは、少なくとも１つのアミノ酸残基が、天然に存在するＴＣＲから修飾される。ある特定の実施形態では、組換えＴＣＲは、少なくとも約２個、約３個、約４個、約５個、約６個、約７個、約８個、約９個、約１０個、約１１個、約１２個、約１３個、約１４個、約１５個、約２０個、約２５個、約３０個、約４０個、約５０個、約６０個、約７０個、約８０個、約９０個、約１００個、又はそれ以上のアミノ酸残基が、天然に存在するＴＣＲから修飾される。
４．３．２．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。ＣＡＲは、免疫エフェクター細胞上に目的の特異性を移植するか、又は付与する操作された受容体である。ＣＡＲはモノクローナル抗体の特異性をＴ細胞に移植するために使用することができ、そのコード配列の移植はレトロウイルスベクターによって促進される。
３世代のＣＡＲが存在する。「第１世代」のＣＡＲは、典型的には、細胞質／細胞内シグナル伝達ドメインに融合される膜貫通ドメインに融合される細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）で構成される。「第１世代」のＣＡＲは、新規な抗原認識を提供することができ、ＨＬＡ媒介性抗原提示とは無関係に、単一の融合分子中のＣＤ３ζ鎖シグナル伝達ドメインを介してＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞の両方の活性化を引き起こすことができる。「第２世代」のＣＡＲは、様々な共刺激分子（例えば、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０）からの細胞内シグナル伝達ドメインをＣＡＲの細胞質尾部に付加して、Ｔ細胞に追加のシグナルを提供する。「第２世代」のＣＡＲは、共刺激（例えば、ＣＤ２８又は４－１ＢＢ）及び活性化（ＣＤ３ζ）の両方を提供するものを含む。「第３世代」のＣＡＲは、複数の共刺激（例えば、ＣＤ２８及び４－１ＢＢ）並びに活性化（ＣＤ３ζ）を提供するものを含む。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、第１世代のＣＡＲである。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、共刺激分子又はその断片の細胞内シグナル伝達ドメインを含まないＣＡＲである。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、第２世代のＣＡＲである。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ｕＰＡＲに特異的に結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
４．３．２．１．ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ヒトｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ヒト化ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、マウスｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖファージライブラリを抗原－Ｆｃ融合タンパク質でスクリーニングすることによって識別される。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｆａｂである。ある特定の実施形態では、Ｆａｂは、架橋される。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｆ（ａｂ）２である。
前述の分子のうちのいずれかは、異種配列を有する融合タンパク質に含まれて、細胞外抗原結合ドメインを形成し得る。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（具体化される、例えば、ｓｃＦｖ又はその類似体）は、結合親和性で、例えば、約１×１０－６Ｍ以下、例えば、約１×１０－７Ｍ以下、約１×１０－８Ｍ以下、約１×１０－９Ｍ以下、約１×１０－１０Ｍ以下、又は約１×１０－１１Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）に結合する。
ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインの結合は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＦＡＣＳ分析、バイオアッセイ（例えば、成長阻害）、又はウェスタンブロットアッセイによって確認することができる。これらのアッセイの各々は、一般に、目的の複合体に特異的な標識された試薬（例えば、抗体又はｓｃＦｖ）を使用することによって、特定の目的のタンパク質－抗体複合体の存在を検出する。例えば、ｓｃＦｖを放射性標識し、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で使用することができる（例えば、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｂ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｔｒａｉｎｉｎｇ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｎ Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ａｓｓａｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｔｈｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｍａｒｃｈ，１９８６（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。放射性同位体は、γカウンター若しくはシンチレーションカウンターの使用、又は自己放射線検査のような手段によって検出され得る。ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲ標的細胞外抗原結合ドメインは、蛍光マーカーで標識される。蛍光マーカーの非限定的な例としては、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、青色蛍光タンパク質（例えば、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、アズライト（Ａｚｕｒｉｔｅ）、及びｍＫａｌａｍａ１）、シアン蛍光タンパク質（例えば、ＥＣＦＰ、セルリアン（Ｃｅｒｕｌｅａｎ）、及びＣｙＰｅｔ）、並びに黄色蛍光タンパク質（例えば、ＹＦＰ、シトリン（Ｃｉｔｒｉｎｅ）、Ｖｅｎｕｓ、及びＹＰｅｔ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲ標的ヒトｓｃＦｖは、ＧＦＰで標識される。
ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従って識別される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。配列番号１～３を表１に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。配列番号４～６を表１に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号７を以下の表１に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号８を以下の表１に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「３－Ｃ３－Ａ」と称される。配列番号９のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１０に記載する。配列番号９及び１０は、以下の表１に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２、１１及び１２を、表２に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５、１３及び１４を、表２に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号１３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１５を以下の表２に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１６と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１６を以下の表２に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「３－Ｄ８－Ａ」と称される。配列番号１７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１８に記載する。配列番号１７及び１８は、以下の表２に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号 配列番号２、１９及び２０を、表３に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５、２１及び２２を、表３に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２３と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号２３を以下の表３に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２４に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２４と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号２４を以下の表３に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「３－Ｇ１－Ａ」と称される。配列番号２５のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２６に記載する。配列番号２５及び２６は、以下の表３に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１９、２７及び２８を、表４に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５、２９及び３０を、表４に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号２９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３１に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３１と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号３１を以下の表４に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３２に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３２と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号３２を以下の表４に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「３－Ｈ４－Ａ」と称される。配列番号３３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３４に記載する。配列番号３３及び３４は、以下の表４に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号３５～３７を表５に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号３８～４０を表５に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号３８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４１に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４１と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号４１を以下の表５に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４２と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号４２を以下の表５に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「４－Ｆ５－Ａ」と称される。配列番号４３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号４４に記載する。配列番号４３及び４４は、以下の表５に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号４５～４７を表６に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５、４８及び４９を、表６に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号４８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５０と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号５０を以下の表６に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５１に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５１と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号５１を以下の表６に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「４－Ｆ１２－Ａ」と称される。配列番号５２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号５３に記載する。配列番号５２及び５３は、以下の表６に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号５４～５６を表７に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５、５７及び５８を、表７に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号５７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５９に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５９と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号５９を以下の表７に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６０に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６０と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号６０を以下の表７に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「４－Ａ５－Ｂ」と称される。配列番号６１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号６２に記載する。配列番号６１及び６２は、以下の表７に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号６３～６５を表８に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号６６～６８を表８に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号６６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６８に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６９に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６９と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号６９を以下の表８に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７０と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号７０を以下の表８に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「０５Ｇ９」と称される。配列番号７１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号７２に記載する。配列番号７１及び７２は、以下の表８に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号７３～７５を表９に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号６７、７６及び７７を、表９に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号７６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７８に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７８と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号７８を以下の表９に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７９に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７９と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号７９を以下の表９に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「０５Ａ６」と称される。配列番号８０のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号８１に記載する。配列番号８０及び８１は、以下の表９に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号４５、８２及び８３を、表１０に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号６７、８４及び８５を、表１０に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号８４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８６に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８６と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号８６を以下の表１０に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８７に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８７と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号８７を以下の表１０に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「０５Ｂ２」と称される。配列番号８８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号８９に記載する。配列番号８８及び８９は、以下の表１０に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号９０～９２を表１１に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号６７、９３及び９４を、表１１に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９０に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号９３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９５に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９５と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号９５を以下の表１１に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号９６を以下の表１１に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「０５Ｆ５」と称される。配列番号９７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号９８に記載する。配列番号９７及び９８は、以下の表１１に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号４５、４６及び９９を、表１２に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号６６、６７及び１００を、表１２に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９９に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号６６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、を含む、ＶＨ、及び配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０１と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１０１を以下の表１２に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０２と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１０２を以下の表１２に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬと、を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「０５Ｇ５」と称される。配列番号１０３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１０４に記載する。配列番号１０３及び１０４は、以下の表１２に提供される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１０５～１０７を表１３に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０８と約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１０８を以下の表１３に提供する。配列番号１０８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１０９に記載する。配列番号 １０８及び１０９は、以下の表１３に提供される。
ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「０７Ｂ３」と称される。
本明細書で使用される場合、「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含む本明細書に開示されるｕＰＡＲ標的ＣＡＲ（例えば、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン）の結合特徴に有意に影響しないか、又は変化させないアミノ酸修飾を指す。保存的修飾は、アミノ酸置換、付加、及び欠失を含み得る。修飾は、部位特異的変異誘発及びＰＣＲ媒介性変異誘発などの当該技術分野で既知の標準的な技術によって、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインに導入することができる。アミノ酸は、電荷及び極性などの物理化学的特性に従って、グループに分類することができる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同じグループ内のアミノ酸で置き換えられたものである。例えば、アミノ酸は、電荷によって分類することができ、正に帯電したアミノ酸としては、リジン、アルギニン、ヒスチジンが挙げられ、負に帯電したアミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられ、中性電荷のアミノ酸としては、アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。加えて、アミノ酸は、極性によって分類することができ、極性アミノ酸としては、アルギニン（塩基性極性）、アスパラギン、アスパラギン酸（酸性極性）、グルタミン酸（酸性極性）、グルタミン、ヒスチジン（塩基性極性）、リジン（塩基性極性）、セリン、トレオニン、及びチロシンが挙げられ、非極性アミノ酸としては、アラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。したがって、ＣＤＲ領域内の１つ以上のアミノ酸残基を、同じグループからの他のアミノ酸残基と置き換えることができ、改変された抗体を、本明細書に記載の機能的アッセイを使用して、保持された機能（すなわち、上の（ｃ）～（ｌ）に示される機能）について試験することができる。特定の実施形態では、指定された配列又はＣＤＲ領域内の１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下、５つ以下の残基が改変される。
特定の配列（例えば、配列番号７、配列番号８、配列番号１５、配列番号１６、配列番号２３、配列番号２４、配列番号３１、配列番号３２、配列番号４１、配列番号４２、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号１０１、配列番号１０２、又は配列番号１０８）に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％（例えば、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％）の相同性又は同一性を有するＶＨアミノ酸配列及び／又はＶＬアミノ酸配列は、指定された配列（複数可）に対する置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含み得るが、ｕＰＡＲに結合する能力を保持し得る。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、特定の配列（例えば、配列番号７、配列番号８、配列番号１５、配列番号１６、配列番号２３、配列番号２４、配列番号３１、配列番号３２、配列番号４１、配列番号４２、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８６、配列番号８７、配列番号９５、配列番号９６、配列番号１０１、配列番号１０２、又は配列番号１０８）内で置換、挿入、及び／又は欠失される。ある特定の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、細胞外抗原結合ドメインのＣＤＲの外側の領域（例えば、ＦＲ）で生じる。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７、８、１５、１６、２３、２４、３１、３２、４１、４２、５０、５１、５９、６０、６９、７０、７８、７９、８６、８７、９５、９６、１０１、１０２又は１０８（その配列（配列番号７、８、１５、１６、２３、２４、３１、３２、４１、４２、５０、５１、５９、６０、６９、７０、７８、７９、８６、８７、９５、９６、１０１、１０２又は１０８）の翻訳後修飾を含む）から選択されるＶＨ配列及び／又はＶＬ配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合について、例えば、本明細書に開示されるｓｃＦｖ（例えば、３－Ｃ３－Ａ、３－Ｄ８－Ａ、３－Ｇ１－Ａ、３－Ｈ４－Ａ、４－Ｆ５－Ａ、４－Ｆ１２－Ａ、４－Ａ５－Ｂ、０５Ｇ９、０５Ａ６、０５Ｂ２、０５Ｆ５、０５Ｇ５、及び０７Ｂ３）のうちのいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列、ＶＨ ＣＤＲ２配列、及びＶＨ ＣＤＲ３配列と、ＶＬ ＣＤＲ１配列、ＶＬ ＣＤＲ２配列、及びＶＬ ＣＤＲ３配列と、を含む参照抗体又はその抗原結合断片と交差競合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合について、例えば、本明細書に開示されるｓｃＦｖ（例えば、３－Ｃ３－Ａ、３－Ｄ８－Ａ、３－Ｇ１－Ａ、３－Ｈ４－Ａ、４－Ｆ５－Ａ、４－Ｆ１２－Ａ、４－Ａ５－Ｂ、０５Ｇ９、０５Ａ６、０５Ｂ２、０５Ｆ５、０５Ｇ５、及び０７Ｂ３）のうちのいずれか１つのＶＨ配列及びＶＬ配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合について、ｓｃＦｖ ３－Ｃ３－ＡのＶＨ ＣＤＲ１配列、ＶＨ ＣＤＲ２配列、及びＶＨ ＣＤＲ３配列と、ＶＬ ＣＤＲ１配列、ＶＬ ＣＤＲ２配列、及びＶＬ ＣＤＲ３配列と、を含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。例えば、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合について、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載の配列を有するアミノ酸を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載の配列を有するアミノ酸を含むＣＤＲ３を含むＶＬと、を含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合について、ｓｃＦｖ ３－Ｃ３－ＡのＶＨ配列及びＶＬ配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。例えば、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合について、配列番号７に記載の配列を有するアミノ酸を含むＶＨと、配列番号８に記載の配列を有するアミノ酸を含むＶＬと、を含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、参照抗体又はその抗原結合部分と同じｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）上のエピトープ領域に結合する。例えば、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、例えば、本明細書に開示されるｓｃＦｖ（例えば、３－Ｃ３－Ａ、３－Ｄ８－Ａ、３－Ｇ１－Ａ、３－Ｈ４－Ａ、４－Ｆ５－Ａ、４－Ｆ１２－Ａ、４－Ａ５－Ｂ、０５Ｇ９、０５Ａ６、０５Ｂ２、０５Ｆ５、０５Ｇ５、及び０７Ｂ３）のうちのいずれか１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含むＶＨと、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含むＶＬと、を含む参照抗体又はその抗原結合部分と同じｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）上のエピトープ領域に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、例えば、本明細書に開示されるｓｃＦｖ（例えば、３－Ｃ３－Ａ、３－Ｄ８－Ａ、３－Ｇ１－Ａ、３－Ｈ４－Ａ、４－Ｆ５－Ａ、４－Ｆ１２－Ａ、４－Ａ５－Ｂ、０５Ｇ９、０５Ａ６、０５Ｂ２、０５Ｆ５、０５Ｇ５、及び０７Ｂ３）のうちのいずれか１つのＶＨ配列及びＶＬ配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と同じｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）上のエピトープ領域に結合する。
ｕＰＡＲ（例えば、ヒトｕＰＡＲ）への結合について、参照抗体若しくはその抗原結合部分と交差競合するか、又は競合する細胞外抗原結合ドメインは、限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、Ｂｉａｃｏｒｅ、フローサイトメトリー、ウェスタンブロッティング、及び任意の他の好適な定量的又は定性的抗体結合アッセイを含む、当該技術分野で既知の通常の方法を使用することによって識別され得る。競合ＥＬＩＳＡは、Ｊ．Ｗａｌｋｅｒによって編集された、Ｍｏｒｒｉｓ，“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ｂｙ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ”，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９９６），ｐｐ ５９５－６００に記載されており、これは参照によりその全体が組み込まれる。ある特定の実施形態では、抗体結合アッセイは、参照抗体のｕＰＡＲポリペプチドへの初期結合を測定することと、参照抗体を試験細胞外抗原結合ドメインと混合することと、試験細胞外抗原結合ドメインの存在下で参照抗体のｕＰＡＲポリペプチドへの第２の結合を測定することと、参照抗体の第２の結合と初期結合を比較することと、を含み、参照抗体のｕＰＡＲポリペプチドへの第２の結合が、初期結合と比較して減少したことは、試験細胞外抗原結合ドメインが、ｕＰＡＲへの結合について、参照抗体、例えば、同一若しくは実質的に同一のエピトープ、重複エピトープ、又は隣接エピトープを認識する抗体と交差競合することを示す。ある特定の実施形態では、参照抗体は、例えば、蛍光色素、ビオチン、又はペルオキシダーゼで標識される。ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲポリペプチドは、細胞内、例えば、フローサイトメトリー試験において発現される。ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲポリペプチドは、（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ試験における）Ｂｉａｃｏｒｅシップを含む表面、又は表面プラズモン共鳴分析に適した他の媒体上に固定される。（ｕＰＡＲに結合しない）完全に無関係な抗体の存在下での参照抗体の結合は、高値対照として機能し得る。低値対照は、標識された参照抗体を標識されていない参照抗体とともにインキュベートすることによって得ることができ、標識された参照抗体の競合及び結合減少が生じるであろう。ある特定の実施形態では、参照抗体のｕＰＡＲポリペプチドへの結合を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％減少させる試験細胞外抗原結合ドメインは、ｕＰＡＲへの結合について、参照抗体と相互競合する細胞外抗原結合ドメインであると考えられる。ある特定の実施形態では、アッセイは、室温で実行される。
ある特定の実施形態では、抗体結合アッセイは、試験細胞外抗原結合ドメインのｕＰＡＲポリペプチドへの初期結合を測定することと、試験細胞外抗原結合ドメインを参照抗体と混合することと、参照抗体の存在下での試験細胞外抗原結合ドメインのｕＰＡＲポリペプチドへの第２の結合を測定することと、試験細胞外抗原結合ドメインの第２の結合と初期結合を比較することと、を含み、試験細胞外抗原結合ドメインのｕＰＡＲポリペプチドへの第２の結合が、初期結合と比較して減少したことは、試験細胞外抗原結合ドメインが、ｕＰＡＲへの結合について、参照抗体、例えば、同一若しくは実質的に同一のエピトープ、重複エピトープ、又は隣接エピトープを認識する抗体と交差競合することを示す。ある特定の実施形態では、試験細胞外抗原結合ドメインは、例えば、蛍光色素、ビオチン、又はペルオキシダーゼで標識される。ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲポリペプチドは、細胞内、例えば、フローサイトメトリー試験において発現される。ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲポリペプチドは、（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ試験における）Ｂｉａｃｏｒｅシップを含む表面、又は表面プラズモン共鳴分析に適した他の媒体上に固定される。（ｕＰＡＲに結合しない）完全に無関係な抗体の存在下での試験細胞外抗原結合ドメインの結合は、高値対照として機能し得る。低値対照は、標識された試験細胞外抗原結合ドメインを標識されていない試験細胞外抗原結合ドメインとともにインキュベートすることによって得ることができ、標識された試験細胞外抗原結合ドメインの競合及び結合減少が生じるであろう。ある特定の実施形態では、ｕＰＡＲポリペプチドへの結合が、参照抗体の存在下で、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％減少される試験細胞外抗原結合ドメインは、ｕＰＡＲへの結合について、参照抗体と交差競合する細胞外抗原結合ドメインであるとみなされる。ある特定の実施形態では、アッセイは、室温で実行される。
ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を接続するリンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１１に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＨ－ＶＬ。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々に連結されていなければならない。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端へと配置される：ＶＬ－ＶＨ。
加えて、細胞外抗原結合ドメインは、新生タンパク質を内皮小胞体内に導くリーダー又はシグナルペプチドを含むことができる。ＣＡＲがグリコシル化され、細胞膜内に固定される場合、シグナルペプチド又はリーダーは、必須であり得る。シグナル配列又はリーダーは、分泌経路への侵入を指示する新たに合成されたタンパク質のＮ末端に存在するペプチド配列（約５個、約１０個、約１５個、約２０個、約２５個、又は約３０個のアミノ酸長）であり得る。ある特定の実施形態では、シグナルペプチドは、細胞外抗原結合ドメインの５’末端に共有結合されている。ある特定の実施形態では、シグナルペプチドは、ＣＤ８ポリペプチドを含み、例えば、ＣＡＲは、切断型ＣＤ８シグナルペプチドを含む。
４．３．２．２．ＣＡＲの膜貫通ドメイン
ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、膜の少なくとも一部分にまたがる疎水性アルファヘリックスを含む。異なる膜貫通ドメインは、異なる受容体安定性をもたらす。抗原認識後、受容体がクラスター化し、シグナルが細胞に伝達される。本明細書に開示される主題によれば、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ２８の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ３ζの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ４の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、４－１ＢＢの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＯＸ４０の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、その断片、ＩＣＯＳの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ８４の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ１６６の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ８ａの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ８ｂの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＩＣＡＭ－１の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＴＬＡ－４の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ２７の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン若しくはその断片、ＣＤ４０の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン若しくはその断片、ＮＫＧＤ２若しくはその断片、あるいはこれらの組み合わせを含み得る。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８ポリペプチド（例えば、ＣＤ８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ヒトＣＤ８の膜貫通ドメイン又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１１３９３４５．１（配列番号１１７）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大２３５個のアミノ酸長である、配列番号１１７の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、配列番号１１７のアミノ酸１～２３５、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、１３７～２０９、若しくは２００～２３５のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、配列番号１１７のアミノ酸１３７～２０９を含むか、又はそれからなるＣＤ８ポリペプチドを含む。配列番号１１７を以下に提供する。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＳＱＦＲＶＳＰＬＤＲＴＷＮＬＧＥＴＶＥＬＫＣＱＶＬＬＳＮＰＴＳＧＣＳＷＬＦＱＰＲＧＡＡＡＳＰＴＦＬＬＹＬＳＱＮＫＰＫＡＡＥＧＬＤＴＱＲＦＳＧＫＲＬＧＤＴＦＶＬＴＬＳＤＦＲＲＥＮＥＧＹＹＦＣＳＡＬＳＮＳＩＭＹＦＳＨＦＶＰＶＦＬＰＡＫＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＮＨＲＮＲＲＲＶＣＫＣＰＲＰＶＶＫＳＧＤＫＰＳＬＳＡＲＹＶ［配列番号１１７］
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、マウスＣＤ８の膜貫通ドメイン又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＡＡＡ９２５３３．１（配列番号１１８）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、配列番号１１８の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなり、少なくとも約２０個、又は少なくとも約３０個、又は少なくとも約４０個、又は少なくとも約５０個、又は少なくとも約６０個、又は少なくとも約７０個、又は少なくとも約１００個、又は少なくとも約２００個、及び最大２４７個のアミノ酸長である。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、配列番号１１８のアミノ酸１～２４７、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、１５１～２１９、若しくは２００～２４７のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、配列番号１１８のアミノ酸１５１～２１９を含むか、又はそれからなるＣＤ８ポリペプチドを含む。配列番号１１８を以下に提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００６１３０（配列番号１１９）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大２２０個のアミノ酸長である配列番号１１９の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号１１９のアミノ酸１～２２０、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、１５３～１７９、若しくは２００～２２０のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、配列番号１１９のアミノ酸１５３～１７９を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む。配列番号１１９を以下に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、マウスＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿０３１６６８．３（配列番号１２０）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大２１８個のアミノ酸長である、配列番号１２０の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号１２０のアミノ酸１～２２０、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、１５１～１７７、若しくは２００～２１８のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、配列番号１２０のアミノ酸１５１～１７７を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む。配列番号１２０を以下に提供する。
ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインを膜貫通ドメインに連結するスペーサー領域を更に含む。スペーサー領域は、ＣＡＲの活性化活性を維持しながら抗原認識を促進するために抗原結合ドメインを異なる方向に配向させるのに十分な柔軟性を有することができる。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲのヒンジ／スペーサー領域は、ＣＤ８の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ２８の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ３ζの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ４０の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、４－１ＢＢの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＯＸ４０の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ８４の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ１６６の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ８ａの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ８ｂの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＩＣＯＳの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＩＣＡＭ－１の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＴＬＡ－４の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ２７の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ４０の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＮＫＧＤ２の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、（免疫応答に関連するタンパク質をベースとしない）合成ポリペプチド、あるいはこれらの組み合わせを含む。ヒンジ／スペーサー領域は、ＩｇＧ１からのヒンジ領域、又は免疫グロブリンのＣＨ２ＣＨ３領域及びＣＤ３の一部分、ＣＤ２８ポリペプチドの一部分（例えば、配列番号１１９若しくは１２０の一部分）、ＣＤ８ポリペプチドの一部分（例えば、配列番号１１７若しくは１１８の一部分）、それと少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、若しくは少なくとも約１００％相同若しくは同一である前述のうちのいずれかの変形、又は合成スペーサー配列であり得る。
４．３．２．３．ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメイン
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ＣＤ３ζは、細胞（例えば、リンパ系統の細胞、例えば、Ｔ細胞）を活性化させるか、又は刺激することができる。野生型（「天然」）ＣＤ３ζは、３つの機能性免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）、３つの機能性塩基性リッチ伸長（ｂａｓｉｃ－ｒｉｃｈ ｓｔｒｅｔｃｈ、ＢＲＳ）領域（ＢＲＳ１、ＢＲＳ２及びＢＲＳ３）を含む。ＣＤ３ζは、抗原が結合した後、活性化シグナルを細胞（例えば、リンパ系統の細胞、例えば、Ｔ細胞）に伝達する。ＣＤ３ζ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインは、内因性ＴＣＲからのシグナルの主要伝達物質である。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、天然ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿９３２１７０（配列番号１２１）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大１６４個のアミノ酸長である、配列番号１２１の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドは、配列番号１２１のアミノ酸１～１６４、１～５０、５０～１００、５２～１６４、１００～１５０、若しくは１５０～１６４のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１２１のアミノ酸５２～１６４を含むか、又はそれからなるＣＤ３ζポリペプチドを含む。配列番号１２１を以下に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、修飾ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾ＣＤ３ζポリペプチドは、１、２、又は３個のＩＴＡＭを含む。ある特定の実施形態では、修飾ＣＤ３ζポリペプチドは、天然ＩＴＡＭ１を含む。ある特定の実施形態では、天然ＩＴＡＭ１は、以下に提供される配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲ［配列番号１２３］
配列番号１２３のアミノ酸配列をコードする例示的な核酸配列を、以下に提供される配列番号１２４に記載する。
ＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡ［配列番号１２４］
ある特定の実施形態では、修飾ＣＤ３ζポリペプチドは、１つ以上の機能喪失変異を含むＩＴＡＭ１バリアントを含む。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ１バリアントは、２つの機能喪失変異を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、１つ以上（例えば、２つ）の機能喪失変異の各々は、ＩＴＡＭ１におけるチロシン残基の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ１バリアントは、２つの機能喪失変異からなる。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ１バリアントは、以下に提供される配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＱＮＱＬＦＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＦＤＶＬＤＫＲ［配列番号１２５］
配列番号１２５のアミノ酸配列をコードする例示的な核酸配列を、以下に提供される配列番号１２６に記載する。
ＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＴＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＴＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡ［配列番号１２６］
ある特定の実施形態では、修飾されたＣＤ３ζポリペプチドは、天然ＩＴＡＭ２を含む。ある特定の実施形態では、天然ＩＴＡＭ２は、以下に提供される配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫ［配列番号１２７］
配列番号１２７のアミノ酸配列をコードする例示的な核酸配列を、以下に提供される配列番号１２８に記載する。
ＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡ［配列番号１２８］
ある特定の実施形態では、修飾ＣＤ３ζポリペプチドは、ＩＴＡＭ２バリアントを含む。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ２バリアントは、１つ以上の機能喪失変異を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ２バリアントは、２つの機能喪失変異を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、１つ以上（例えば、２つ）の機能喪失変異の各々は、ＩＴＡＭ２におけるチロシン残基の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ１バリアントは、２つの機能喪失変異からなる。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ２バリアントは、以下に提供される配列番号１２９に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＱＥＧＬＦＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＦＳＥＩＧＭＫ［配列番号１２９］
配列番号１２９のアミノ酸配列をコードする例示的な核酸配列を、以下に提供される配列番号１３０に記載する。
ＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡ［配列番号１３０］
ある特定の実施形態では、修飾されたＣＤ３ζポリペプチドは、天然ＩＴＡＭ３を含む。ある特定の実施形態では、天然ＩＴＡＭ３は、以下に提供される配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱ［配列番号１３１］
配列番号１３１のアミノ酸配列をコードする例示的な核酸配列を、以下に提供される配列番号１３２に記載する。
ＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧ［配列番号１３２］
ある特定の実施形態では、修飾されたＣＤ３ζポリペプチドは、ＩＴＡＭ３バリアントを含む。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ３バリアントは、２つの機能喪失変異を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、１つ以上（例えば、２つ）の機能喪失変異の各々は、ＩＴＡＭ３におけるチロシン残基の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ３バリアントは、２つの機能喪失変異を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＩＴＡＭ３バリアントは、以下に提供される配列番号１３３に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＨＤＧＬＦＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＦＤＡＬＨＭＱ［配列番号１３３］
配列番号１３３のアミノ酸配列をコードする例示的な核酸配列を、以下に提供される配列番号１３４に記載する。
ＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＴＣＣＡＧＧＧＧＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧ［配列番号１３４］
様々な修飾ＣＤ３ζポリペプチド及び修飾ＣＤ３ζポリペプチドを含むＣＡＲは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第２０１９／１３３９６９号に開示されている。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、天然のＩＴＡＭ１と、１つ以上（例えば、２つ）の機能喪失変異を含むか又はそれからなるＩＴＡＭ２バリアントと、１つ以上（例えば、２つ）の機能喪失変異を含むか又はそれからなるＩＴＡＭ３バリアントと、を含む、修飾ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、天然ＩＴＡＭ１と、２つの機能喪失変異からなるＩＴＡＭ２バリアントと、２つの機能喪失変異からなるＩＴＡＭ３バリアントと、を含む、修飾ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１２５に記載のアミノ酸配列からなる天然ＩＴＡＭ１と、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列からなるＩＴＡＭ２バリアントと、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列からなるＩＴＡＭ３バリアントと、を含む、修飾ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、「１ＸＸ」と称される。ある特定の実施形態では、修飾ＣＤ３ζポリペプチドは、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。配列番号１３５を以下に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３５若しくはその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、若しくは少なくとも約９９％、少なくとも約１００％同一のアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなる修飾ＣＤ３ζポリペプチドを含み、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。
配列番号１３５のアミノ酸配列をコードする例示的な核酸配列を、以下に提供される配列番号１３６に記載する。
ＡＧＡＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＴＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＴＣＣＡＧＧＧＧＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣ［配列番号１３６］
ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、少なくとも共刺激シグナル伝達領域を更に含む。ある特定の実施形態では、共刺激シグナル伝達領域は、少なくとも１つの共刺激分子又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、共刺激シグナル伝達領域は、少なくとも１つの共刺激分子の細胞内ドメイン又はその断片を含む。
本明細書で使用される場合、「共刺激分子」は、抗原に対するリンパ球の効率的な応答を提供することができる、抗原受容体又はそのリガンド以外の細胞表面分子を指す。ある特定の実施形態では、共刺激分子は、最適なリンパ球活性化を提供することができる。共刺激分子の非限定的な例としては、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ－１０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＮＫＧＤ２、ＣＤ２、ＦＮ１４、ＨＶＥＭ、ＬＴＢＲ、ＣＤ２８Ｈ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＢＣＭＡ、ＴＡＣＩ、ＴＲＯＹ、ＲＡＮＫ、ＣＤ４０、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＧＩＴＲ、ＤＲ６、及びＮＧＦＲ、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。共刺激分子は、共刺激リガンドに結合することができ、これは、その受容体に結合すると、共刺激応答、すなわち、抗原認識受容体（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ））がその標的抗原に結合するときに提供される刺激に影響を与える細胞内応答を生成する、細胞表面上に発現されるタンパク質である。一例として、４－１ＢＢリガンド（すなわち、４－１ＢＢＬ）は、ＣＡＲシグナルと組み合わせてＣＡＲ＋ Ｔ細胞のエフェクター細胞機能を誘導する細胞内シグナルを提供するために、４－１ＢＢに結合し得る。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８ポリペプチド、例えば、ＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、若しくは少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同若しくは同一のアミノ酸配列を含むか、若しくはそれを有し得、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大２２０個のアミノ酸長である、配列番号１１９の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号１１９のアミノ酸１～２２０、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１１４～２２０、１５０～２００、１８０～２２０、若しくは２００～２２０のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１１９のアミノ酸１８０～２２０のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号１２０に記載のアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、若しくは少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同若しくは同一のアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。非限定的なある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、少なくとも約２０個、若しくは少なくとも約３０個、若しくは少なくとも約４０個、若しくは少なくとも約５０個、及び最大２１８個のアミノ酸長である、配列番号１２０の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号１２０のアミノ酸１～２１８、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２１８、１７８～２１８、若しくは２００～２１８のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲの共刺激シグナル伝達領域は、配列番号１２０のアミノ酸１７８～２１８を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢポリペプチド、例えば、４－１ＢＢの細胞内ドメイン又はその断片を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。４－１ＢＢポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１５５２（配列番号１２２）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、若しくは少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。非限定的なある特定の実施形態では、４－１ＢＢポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、若しくは少なくとも１００個、若しくは少なくとも１５０個、若しくは少なくとも１５０個、及び最大２５５個のアミノ酸長である、配列番号１２２の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、４－１ＢＢポリペプチドは、配列番号１２２のアミノ酸１～２５５、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、又は２００～２５５のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１２２のアミノ酸２１４～２５５のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる４－１ＢＢポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。配列番号１２２を以下に提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、２つ以上の共刺激分子の細胞内ドメイン又はその部分（例えば、ＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片及び４－１ＢＢの細胞内ドメイン若しくはその断片、又はＣＤ２８の細胞内ドメイン若しくはその断片及びＯＸ４０の細胞内ドメイン若しくはその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲは、ヒト細胞内で核酸配列を発現するための誘導性プロモーターを更に含む。ＣＡＲ遺伝子の発現に使用するためのプロモーターは、ユビキチンＣ（ＵｂｉＣ）プロモーターなどの構成的プロモーターであり得る。
４．３．３．ＴＣＲ様融合分子
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＴＣＲ様融合分子である。ＴＣＲ融合分子の非限定的な例としては、ＨＬＡ非依存性ＴＣＲベースのキメラ抗原受容体（別名「ＨＩＴ－ＣＡＲ」、例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／０１７５２５号（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているもの）、及びＴ細胞受容体融合構築物（ＴＲｕＣ）（例えば、Ｂａｅｕｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ＴＲｕＣ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｅｎｇａｇｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｖｏｌｕｍｅ １０，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：２０８７（２０１９）（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているもの）が挙げられる。
ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子は、細胞外抗原結合ドメイン及び定常ドメインを含む抗原結合鎖を含み、ＴＣＲ様融合分子は、ＨＬＡ非依存的な方法で抗原に結合する。ある特定の実施形態では、定常ドメインは、天然又は修飾ＴＲＡＣペプチド、天然又は修飾ＴＲＢＣペプチド、天然又は修飾ＴＲＤＣペプチド、天然又は修飾ＴＲＧＣペプチド、及びそれらの任意のバリアント又は機能的断片からなる群から選択されるＴ細胞受容体定常領域を含む。ある特定の実施形態では、定常ドメインは、天然又は修飾ＴＲＡＣペプチドを含む。ある特定の実施形態では、定常ドメインは、天然又は修飾ＴＲＢＣペプチドを含む。ある特定の実施形態では、定常ドメインは、ホモ二量体又はヘテロ二量体を別の定常ドメインとともに形成することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合鎖は、ＣＤ３ζポリペプチドと会合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合鎖は、抗原に結合すると、抗原結合鎖に会合するＣＤ３ζポリペプチドを活性化させることができる。ある特定の実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドの活性化は、免疫応答性細胞を活性化させることができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子は、ＣＤ３複合体と組み合わさって、ＨＬＡ非依存性抗原認識を提供することができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体における内因性ＴＣＲを置き換える。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、別の細胞外抗原結合ドメインで二量体化することができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、細胞表面受容体用のリガンド、細胞表面リガンド用の受容体、抗体若しくはその断片の抗原結合部分、又はＴＣＲの抗原結合部分を含む。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、１つ又は２つの免疫グロブリン可変領域を含む。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、別の細胞外抗原結合ドメインで二量体化することができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、抗体のＶＨを含み、ＶＨは、抗体のＶＬを含む別の細胞外抗原結合ドメインで二量体化し、可変断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅ、Ｆｖ）を形成することができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、抗体のＶＬを含み、ＶＬは、抗体のＶＨを含む別の細胞外抗原結合ドメインで二量体化し、可変断片（Ｆｖ）を形成することができる。
４．４．細胞
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示されるｕＰＡＲ標的抗原認識受容体（例えば、セクション４．３に開示されているもの）を含む、細胞を提供する。ある特定の実施形態では、細胞は、リンパ系統の細胞、骨髄系統の細胞、リンパ系統の細胞が由来し得る幹細胞、及び骨髄系統の細胞が由来し得る幹細胞からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細胞は、免疫応答性細胞である。ある特定の実施形態では、免疫応答性細胞は、リンパ系統の細胞である。
ある特定の実施形態では、本細胞は、リンパ系統の細胞である。リンパ系統の細胞は、抗体の産生、細胞免疫系の調節、血液中の外来物質の検出、宿主にとって外来の細胞の検出などを提供することができる。リンパ系統の細胞の非限定的な例としては、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、リンパ系細胞が分化され得る幹細胞が挙げられる。ある特定の実施形態では、幹細胞は、多能性幹細胞（例えば、胚性幹細胞）である。
ある特定の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、胸腺内で成熟し、主に細胞媒介性免疫に関与するリンパ球であり得る。Ｔ細胞は、適応免疫系に関与している。本明細書に開示される主題のＴ細胞は、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞（セントラルメモリーＴ細胞、幹細胞様メモリーＴ細胞（又は幹細胞様メモリーＴ細胞）、及び２つのタイプのエフェクターメモリーＴ細胞、例えば、ＴＥＭ細胞及びＴＥＭＲＡ細胞、調節性Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞としても知られる）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞、及びγδ Ｔ細胞を含むが、これらに限定されない、任意のタイプのＴ細胞であり得る。細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ又はキラーＴ細胞）は、感染した体細胞又は腫瘍細胞の死を誘導することができるＴリンパ球のサブセットである。患者自身のＴ細胞は、抗原認識受容体、例えば、ＣＡＲの導入を通じて、特定の抗原を標的とするように遺伝子改変され得る。ある特定の実施形態では、免疫応答性細胞は、Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞又はＣＤ８＋ Ｔ細胞であり得る。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞である。
ある特定の実施形態では、細胞は、ＮＫ細胞である。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、細胞媒介性免疫の一部であり、先天性免疫応答中に作用するリンパ球であり得る。ＮＫ細胞は、標的細胞に対する細胞傷害性効果を実行するために、事前の活性化を必要としない。
本明細書に開示される主題のヒトリンパ球の種類には、限定されないが、末梢ドナーリンパ球が含まれる。例えば、Ｓａｄｅｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ（２００３）；３：３５－４５（ＣＡＲを発現するように遺伝子改変された末梢ドナーリンパ球を開示する）、Ｍｏｒｇａｎ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．２００６ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：１２６－１２９（α及びβヘテロ二量体を含む完全長の腫瘍抗原認識Ｔ細胞受容体複合体を発現するように遺伝子改変された末梢ドナーリンパ球を開示する）、Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０００）；１６４：４９５－５０４、Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０００）；１６４：４３８２－４３９２（腫瘍生検における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）に由来するリンパ球培養物を開示する）、並びにＤｕｐｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００５）；６５：５４１７－５４２７、Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２００３）；１０２：２４９８－２５０５（人工抗原提示細胞（ＡＡＰＣ）又はパルス樹状細胞を使用する選択的にインビトロ増殖された抗原特異的末梢血白血球を開示する）である。
細胞（例えば、Ｔ細胞）は、自己、非自己（例えば、同種異系）、又は操作された前駆細胞若しくは幹細胞にインビトロで由来し得る。
本明細書に開示される主題の細胞は、骨髄系統の細胞であり得る。骨髄系統の細胞の非限定的な例としては、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好塩基球、好中球、好酸球、巨核球、肥満細胞、赤血球、血小板、及び骨髄細胞が分化され得る幹細胞が挙げられる。ある特定の実施形態では、幹細胞は、多能性幹細胞（例えば、胚性幹細胞又は人工多能性幹細胞）である。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される細胞は、腫瘍微小環境を調節することができる。腫瘍は、免疫認識及び排除から自身を保護するための悪性細胞による一連のメカニズムを伴う、宿主の免疫応答に対して敵対的な微小環境を有する。この「敵対的腫瘍微小環境」は、浸潤制御性ＣＤ４＋ Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、ＴＧＦ－βを含む免疫抑制サイトカイン、及び活性化Ｔ細胞によって発現される免疫抑制受容体（ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１）を標的とするリガンドの発現を含む様々な免疫抑制因子を含む。これらの免疫抑制メカニズムは、寛容の維持及び不適切な免疫応答の抑制において役割を果たすが、腫瘍微小環境内では、これらのメカニズムは、有効な抗腫瘍免疫応答を妨げる。集合的に、これらの免疫抑制因子は、標的腫瘍細胞との遭遇時に、養子移植されたＣＡＲ修飾Ｔ細胞の著しいアネルギー又はアポトーシスのいずれかを誘導することができる。
ある特定の実施形態では、細胞が抗原認識受容体を発現するように、細胞に、本明細書に開示されるｕＰＡＲ標的抗原認識受容体が形質導入され得る。
４．５．核酸組成物及びベクター
本開示の主題（Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｉｓｃｌｏｓｅｓ ｓｕｂｊｅｃｔ ｍａｔｔｅｒ）は、本明細書に開示されるｕＰＡＲ標的抗原認識受容体（例えば、セクション４．３に開示されるもの）をコードする、核酸を提供する。更に、本明細書に開示される核酸を含む、核酸組成物が提供される。かかる核酸組成物を含む、細胞もまた提供される。
ある特定の実施形態では、核酸組成物は、本明細書に開示されるｕＰＡＲ標的抗原認識受容体に作動可能に連結されるプロモーターを更に含む。
ある特定の実施形態では、プロモーターは、内因性又は外因性である。ある特定の実施形態では、外因性プロモーターは、伸長因子（ＥＦ）－１プロモーター、サイトメガロウイルス前初期プロモーター（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ－ｅａｒｌｙ ｐｒｏｍｏｔｅｒ、ＣＭＶ）プロモーター、シミアンウイルス４０初期プロモーター（ＳＶ４０）プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、及びメタロチオネインプロモーターから選択される。ある特定の実施形態では、プロモーターは、誘導性プロモーターである。ある特定の実施形態では、誘導性プロモーターは、ＮＦＡＴ転写応答エレメント（ＴＲＥ）プロモーター、ＣＤ６９プロモーター、ＣＤ２５プロモーター、及びＩＬ－２プロモーターから選択される。
組成物及び核酸組成物は、当該技術分野で知られている方法によって、又は本明細書に記載されるように、対象に投与されるか、かつ／細胞に送達されることができる。細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）の遺伝子改変は、組換えＤＮＡ構築物を実質的に均質な細胞組成物に形質導入することによって達成することができる。ある特定の実施形態では、レトロウイルスベクター（例えば、ガンマレトロウイルスベクター又はレンチウイルスベクター）は、ＤＮＡ構築物を細胞に導入するために用いられる。例えば、抗原認識受容体をコードするポリヌクレオチドを、レトロウイルスベクターにクローニングすることができ、発現を、その内因性プロモーター、レトロウイルス長末端反復、又は目的の標的細胞型に特異的なプロモーターから駆動することができる。非ウイルスベクターも同様に使用され得る。
本明細書に開示されるｕＰＡＲ標的抗原認識受容体（例えば、ＣＡＲ）を含むための細胞の初期遺伝子改変のために、レトロウイルスベクターを形質導入のために使用することができるが、任意の他の好適なウイルスベクター又は非ウイルス送達系を使用することができる。抗原認識受容体は、単一のマルチシストロン発現カセット、単一のベクターの複数の発現カセット、又は複数のベクターにおいて構築することができる。ポリシストロン発現カセットを作成するエレメントの例としては、限定されないが、様々なウイルス及び非ウイルスの内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ、例えば、ＦＧＦ－１ ＩＲＥＳ、ＦＧＦ－２ ＩＲＥＳ、ＶＥＧＦ ＩＲＥＳ、ＩＧＦ－ＩＩ ＩＲＥＳ、ＮＦ－κＢ ＩＲＥＳ、ＲＵＮＸ１ ＩＲＥＳ、ｐ５３ ＩＲＥＳ、Ａ型肝炎ＩＲＥＳ、Ｃ型肝炎ＩＲＥＳ、ペストウイルスＩＲＥＳ、アフトウイルスＩＲＥＳ、ピコルナウイルスＩＲＥＳ、ポリオウイルスＩＲＥＳ、及び脳心筋炎ウイルスＩＲＥＳ）、並びに切断可能なリンカー（例えば、２Ａペプチド、例えば、Ｐ２Ａ、Ｔ２Ａ、Ｅ２Ａ及びＦ２Ａペプチド）が挙げられるが、これらに限定されない。レトロウイルスベクターと適切なパッケージ化ラインとの組み合わせも好適であり、カプシドタンパク質はヒト細胞に感染するために機能するであろう。ＰＡ１２（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（１９８５）；５：４３１－４３７）、ＰＡ３１７（Ｍｉｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（１９８６）；６：２８９５－２９０２）、及びＣＲＩＰ（Ｄａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９８８）；８５：６４６０－６４６４）を含むが、これらに限定されない様々な両種性ウイルス産生細胞株が知られている。非両種性粒子、例えば、ＶＳＶＧ、ＲＤ１１４又はＧＡＬＶエンベロープ及び当該技術分野で既知の任意の他のもので偽型化された粒子も好適である。
可能な形質導入方法としてはまた、細胞とプロデューサー細胞との直接共培養（Ｂｒｅｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９２）；８０：１４１８－１４２２）、あるいはウイルス上清単独、又は適切な成長因子及びポリカチオンを含むか若しくは含まない濃縮ベクターストックを用いた培養（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔ（１９９４）；２２：２２３－２３０、及びＨｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（１９９２）；８９：１８１７）が挙げられる。
他の形質導入ウイルスベクターを使用して、細胞を修飾することができる。ある特定の実施形態では、選択されたベクターは、高い感染効率並びに安定した組み込み及び発現を示す（例えば、Ｃａｙｏｕｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：４２３－４３０，１９９７、Ｋｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：８３３－８４４，１９９６、Ｂｌｏｏｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７１：６６４１－６６４９，１９９７、Ｎａｌｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：２６３－２６７，１９９６、及びＭｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：１０３１９，１９９７を参照されたい）。使用することができる他のウイルスベクターとしては、例えば、アデノウイルス、レンチウイルス、及びアデナ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルス、ウシパピローマウイルス、又はエプスタインバーウイルスなどのヘルペスウイルスが挙げられる（また、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａ（１９９０）；１５－１４、Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１２７５－１２８１，１９８９、Ｅｇｌｉｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９８８）；６：６０８－６１４、Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（１９９０）；１：５５－６１、Ｓｈａｒｐ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（１９９１）；３３７：１２７７－７８、Ｃｏｒｎｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３６：３１１－２２，１９８７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８４）；２２６：４０１－４０９；Ｍｏｅｎ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ １７：４０７－１６，１９９１、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（１９８９）；７：９８０－９０、ＬｅＧａｌ Ｌａ Ｓａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３）；２５９：９８８－９０、及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｃｈｅｓｔ（１９９５）１０７：７７Ｓ－８３Ｓのベクターも参照されたい）。レトロウイルスベクターは、特に十分に開発され、臨床現場で使用されている（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（１９９０）；３２３：３７０，１９９０、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、米国特許第５，３９９，３４６号）。
非ウイルスアプローチもまた、細胞の遺伝子改変のために使用することができる。例えば、核酸分子は、リポフェクションの存在下で（Ｆｅｉｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９８７）；８４：７４１３、Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ（１９９０）；１７：２５９、Ｂｒｉｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ（１９８９）；２９８：２７８、Ｓｔａｕｂｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ（１９８３）；１０１：５１２、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９８８）；２６３：１４６２１、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９８９）；２６４：１６９８５）、又は外科的条件下での微量注射により（Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）；２４７：１４６５）、核酸を投与することによって細胞に導入することができる。遺伝子移入のための他の非ウイルス手段としては、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥデキストラン、エレクトロポレーション、及びプロトプラスト融合を使用したインビトロでのトランスフェクションが挙げられる。リポソームはまた、ＤＮＡの細胞への送達に潜在的に有益であり得る。正常な遺伝子の、対象の罹患組織への移植は、正常な核酸をエクスビボで培養可能な細胞型（例えば、自己若しくは異種の一次細胞又はその子孫（ｐｒｏｇｅｎｙ））に移入することによっても達成され得、その後、細胞（又はその子孫（ｄｅｓｃｅｎｄａｎｔ））を標的組織に注射するか、又は全身的に注射する。組換え受容体は、トランスポザーゼ又は標的ヌクレアーゼ（例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、若しくはＴＡＬＥヌクレアーゼ、ＣＲＩＳＰＲ）を使用して誘導又は取得することもできる。一過性発現は、ＲＮＡエレクトロポレーションによって得られ得る。
任意の標的ゲノム編集方法を使用して、本明細書に開示される抗原認識受容体を細胞又は対象に送達することもできる。ある特定の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、本明細書に開示される本明細書に開示される抗原認識受容体を送達するために使用される。ある特定の実施形態では、ジンクフィンガーヌクレアーゼは、抗原認識受容体を送達するために使用される。ある特定の実施形態では、ＴＡＬＥＮ系が、本明細書に開示される抗原認識受容体を送達するために使用される。
クラスター化して規則的な配置の短い回文配列（ＣＲＩＳＰＲ）系は、原核細胞で発見されたゲノム編集ツールである。ゲノム編集に利用される場合、ＣＲＩＳＰＲ系は、Ｃａｓ９（ｃｒＲＮＡをガイドとして利用してＤＮＡを修飾することができるタンパク質）、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ、Ｃａｓ９と活性複合体を形成するｔｒａｃｒＲＮＡ（一般にヘアピンループ形態）に結合する領域とともに、Ｃａｓ９を宿主ＤＮＡの正しい部分に導くためにＣａｓ９によって使用されるＲＮＡを含む）、トランス活性化ｃｒＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ、ｃｒＲＮＡに結合し、Ｃａｓ９と活性複合体を形成する）、及びＤＮＡ修復テンプレートの任意の部分（特定のＤＮＡ配列の挿入を可能にする細胞修復プロセスを導くＤＮＡ）を含む。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９は、標的細胞にトランスフェクトするためにプラスミドを用いることが多い。ｃｒＲＮＡは、Ｃａｓ９が細胞内の標的ＤＮＡを識別し、それに直接結合するために使用する配列であるため、各用途ごとに設計される必要がある。ＣＡＲ発現カセットを担持する修復テンプレートは、切断の両側の配列と重複し、挿入配列をコードする必要があるため、各用途ごとに設計する必要もある。複数のｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒＲＮＡを一緒にパッケージ化して、単一ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を形成することができる。このｓｇＲＮＡは、Ｃａｓ９遺伝子と一緒に接合され、細胞にトランスフェクトするためにプラスミドに作製され得る。
ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）は、ジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメインをＤＮＡ開裂ドメインと組み合わせることによって生成される人工制限酵素である。ジンクフィンガードメインは、ジンクフィンガードメインがゲノム内の所望の配列を標的とするのを可能にする特定のＤＮＡ配列を標的とするように操作され得る。個々のＺＦＮのＤＮＡ結合ドメインは、典型的には、複数の個々のジンクフィンガー反復を含有し、各々が複数の塩基対を認識することができる。新しいジンクフィンガードメインを生成する最も一般的な方法は、既知の特異性のより小さいジンクフィンガー「モジュール」を組み合わせることである。ＺＦＮにおける最も一般的な切断ドメインは、ＩＩ型制限エンドヌクレアーゼＦｏｋＩからの非特異的切断ドメインである。内因性相同組換え（ＨＲ）機構及びＣＡＲ発現カセットを担持する相同ＤＮＡテンプレートを使用して、ＺＦＮを使用して、ＣＡＲ発現カセットをゲノムに挿入することができる。標的配列がＺＦＮによって切断されるとき、ＨＲ機構は、損傷した染色体と相同ＤＮＡテンプレートとの間の相同性を探索し、次いで、染色体の２つの壊れた末端の間の鋳型の配列をコピーし、それによって相同ＤＮＡテンプレートがゲノムに組み込まれる。
転写活性化因子様エフェクタヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）は、ＤＮＡの特定の配列を切断するように操作することができる制限酵素である。ＴＡＬＥＮ系は、ＺＦＮとほぼ同じ原理で動作する。これらは、転写活性化因子様エフェクターＤＮＡ結合ドメインをＤＮＡ切断ドメインと組み合わせることによって生成される。転写活性化因子様エフェクター（ＴＡＬＥ）は、特定のヌクレオチドを強く認識する２つの可変位置を有する３３～３４個のアミノ酸反復モチーフで構成される。これらのＴＡＬＥのアレイを組み立てることによって、ＴＡＬＥ ＤＮＡ結合ドメインは、所望のＤＮＡ配列を結合し、それによってヌクレアーゼをゲノム内の特定の場所で切断するよう誘導するように操作され得る。ポリヌクレオチド療法方法で使用するためのｃＤＮＡ発現は、任意の好適なプロモーター（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、又はメタロチオネインプロモーター）から指示され、任意の適切な哺乳動物調節エレメント又はイントロン（例えば、伸長因子１ａエンハンサー／プロモーター／イントロン構造）によって調節され得る。例えば、必要に応じて、特定の細胞型における遺伝子発現を優先的に指示することが知られているエンハンサーを使用して、核酸の発現を指示することができる。使用されるエンハンサーは、限定されないが、組織又は細胞特異的エンハンサーとして特徴付けられるものを含むことができる。代替的に、ゲノムクローンが治療用構築物として使用される場合、調節は、同族の調節配列によって、又は必要に応じて、上述のプロモーター又は調節エレメントのうちのいずれかを含む、異種源に由来する調節配列によって媒介され得る。
ゲノム編集剤／系を送達するための方法は、必要性に応じて変化し得る。ある特定の実施形態では、選択されたゲノム編集方法の構成成分は、１つ以上のプラスミド中のＤＮＡ構築物として送達される。ある特定の実施形態では、構成成分は、ウイルスベクターを介して送達される。一般的な送達方法には、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、遺伝子銃、インパレフェクション、静水圧、連続注入、音波処理、マグネトフェクション、アデノ随伴ウイルス、ウイルスベクターのエンベロープタンパク質偽型化、複製コンピテントベクターシス及びトランス作用エレメント、単純ヘルペスウイルス、及び化学ビヒクル（例えば、オリゴヌクレオチド、リポプレックス、ポリマーソーム、ポリプレックス、デンドリマー、無機ナノ粒子、及び細胞透過性ペプチド）が含まれるが、これらに限定されない。
４．６．ポリペプチド
本明細書に開示される主題は、配列における変化を生成することによって、アミノ酸配列又は核酸配列を最適化するための方法を提供する。そのような変化は、ある特定の変異、欠失、挿入、又は翻訳後修飾を含み得る。本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される任意の天然に存在するポリペプチド（ｕＰＡＲ、ＣＤ８、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、及びＣＤ３ζを含むが、これらに限定されない）の類似体を更に含む。類似体は、アミノ酸配列の差異、翻訳後修飾、又はその両方が、本明細書に開示される天然に存在するポリペプチドと異なり得る。類似体は、本明細書に開示される主題の天然に存在するアミノ酸配列の全部又は一部に対して、少なくとも約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくはそれ以上の相同性又は同一性を示すことができる。配列長の比較は、少なくとも５アミノ酸残基、１０アミノ酸残基、１５アミノ酸残基、又は２０アミノ酸残基、例えば、少なくとも２５アミノ酸残基、５０アミノ酸残基、若しくは７５アミノ酸残基、又は１００アミノ酸残基を超える。再び、同一性の程度を決定するための例示的なアプローチでは、ＢＬＡＳＴプログラムが使用されてもよく、ｅ－３～ｅ－１００の確率スコアは、密接に関連する配列を示している。修飾は、ポリペプチドのインビボ及びインビトロの化学的誘導体化、例えば、アセチル化、カルボキシル化、リン酸化、又はグリコシル化を含み、かかる修飾は、ポリペプチドの合成中、又は処理中、又は単離された修飾酵素による処理の後に生じ得る。類似体はまた、一次配列の変化によって、天然に存在するポリペプチドとは異なり得る。これらには、天然の遺伝子バリアントと誘導された遺伝子バリアント（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｄ ｅｄ．），ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ，１９８９、又はＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（前掲）に記載されるように、放射線照射若しくはエタンメチルサルフェートへの曝露によるランダム変異誘発から、又は部位特異的変異誘発によって生じるもの）が含まれる。Ｌ－アミノ酸以外の残基、例えば、Ｄ－アミノ酸、又は天然に存在しない若しくは合成されたアミノ酸、例えば、β若しくはγアミノ酸を含有する環化ペプチド、分子、及び類似体も含まれる。
完全長ポリペプチドに加えて、本明細書に開示される主題はまた、本明細書に開示されるポリペプチドのうちのいずれかの断片を提供する。本明細書で使用される場合、「断片」という用語は、少なくとも５、１０、１３、又は１５個のアミノ酸を意味する。ある特定の実施形態では、断片は、少なくとも２０個の連続アミノ酸、少なくとも３０個の連続アミノ酸、又は少なくとも５０個の連続アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、断片は、少なくとも６０～８０個、１００個、２００個、３００個、又はそれ以上の連続アミノ酸を含む。断片は、当業者に既知の方法によって生成され得るか、又は通常のタンパク質処理（例えば、生物学的活性に必要とされない新生ポリペプチドからのアミノ酸の除去、又は代替のｍＲＮＡスプライシング若しくは代替のタンパク質処理イベントによるアミノ酸の除去）から生じ得る。
４．７．製剤及び投与
本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される細胞を含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である。本明細書に開示される細胞を含む組成物は、滅菌液体調製物、例えば、等張水溶液、懸濁液、エマルション、分散液、又は粘性組成物として便利に提供することができ、これらは、選択されたｐＨに緩衝化されてもよい。液体調製物は、通常、ゲル、他の粘性組成物、及び固体組成物よりも調製が容易である。追加的に、液体組成物は、特に注射によって投与することがいくらかより便利である。一方、粘性組成物は、特定の組織とのより長い接触期間を提供するのに適切な粘度範囲内で製剤化することができる。液体又は粘性組成物は、担体を含むことができ、担体は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
滅菌注射可能溶液は、必要な量の適切な溶媒に、必要に応じて様々な量の他の成分とともに遺伝子改変された細胞を組み込むことによって調製することができる。そのような組成物は、滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどの好適な担体、希釈剤、又は賦形剤との混合物中にあってもよい。組成物を凍結乾燥することもできる。組成物は、投与経路及び所望の調製物に応じて、湿潤剤、分散剤、又は乳化剤（例えば、メチルセルロース）、ｐＨ緩衝剤、ゲル化剤若しくは粘度増強添加剤、防腐剤、香料剤、色素などの補助物質を含有することができる。“ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ”，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５（参照により本明細書に組み込まれる）などの標準的なテキストを、過度の実験なしに好適な調製物を調製するために参照してもよい。
組成物の安定性及び無菌性を向上させる様々な添加剤（抗菌防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、及び緩衝剤を含む）を添加することができる。微生物の活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって確実にすることができる。注射可能医薬品の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。しかしながら、本明細書に開示される主題によれば、使用される任意のビヒクル、希釈剤、又は添加剤は、遺伝子改変細胞と適合性でなければならない。
これらの組成物は、等張であることができ、すなわち、それらは、血液及び涙液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の所望の等張性は、塩化ナトリウム、又はデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、又は他の無機若しくは有機溶質などの他の薬学的に許容される薬剤を使用して達成され得る。塩化ナトリウムは、特に、ナトリウムイオンを含有する緩衝液用であり得る。
組成物の粘度は、必要に応じて、薬学的に許容される増粘剤を使用して、選択されたレベルで維持することができる。例えば、メチルセルロースは、容易かつ経済的に入手可能であり、取り扱いが容易である。他の好適な増粘剤として、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどが挙げられる。増粘剤の濃度は、選択された薬剤に依存する。重要な点は、選択した粘度を達成する量を使用することである。明らかに、好適な担体及び他の添加剤の選択は、正確な投与経路及び特定の剤形、例えば、液体剤形の性質（例えば、組成物が溶液、懸濁液、ゲル、又は時間放出形態若しくは液体充填形態などの別の液体形態に製剤化されるかどうか）に依存する。
本明細書に開示される細胞を含む組成物は、疾患又は障害を治療又は緩和するために、対象に全身的に又は直接的に提供することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される細胞又はそれを含む組成物は、目的の臓器（例えば、新生物形成に罹患した臓器）に直接注射される。代替的に、本明細書に開示される細胞又はそれを含む組成物は、例えば、循環系（例えば、腫瘍血管系）への投与によって、目的の臓器に間接的に提供される。増殖剤及び分化剤は、インビトロ又はインビボで細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）の産生を増加させるために、細胞又は組成物の投与前、投与中又は投与後に提供することができる。
本明細書に開示される細胞は、任意の生理学的に許容されるビヒクルにおいて、通常は血管内に投与され得るが、それらはまた、骨又は他の好都合な部位に導入され得、そこで細胞は、再生及び分化のための適切な部位（例えば、胸腺）を見出すことができる。
投与される細胞の量は、治療されている対象によって異なることができる。ある特定の実施形態では、約１０４～約１０１０、約１０４～約１０７、約１０５～約１０７、約１０５～約１０９、又は約１０６～約１０８の本明細書に開示される細胞が、対象に投与される。より効果的な細胞は、更に少ない数で投与されてもよい。通常、少なくとも約１×１０５個の細胞が投与され、最終的に約１×１０１０個以上に達する。ある特定の実施形態では、少なくとも約１×１０５個、５×１０５個、１×１０６個、約５×１０６個、約１×１０７個、約５×１０７個、約１×１０８個、又は約５×１０８個の本明細書に開示される細胞が、対象に投与される。ある特定の実施形態では、約１×１０６個の本明細書に開示される細胞が、対象に投与される。有効用量とみなされるものの正確な決定は、特定の対象のサイズ、年齢、性別、体重、及び状態を含む、各対象に個々の要因に基づいてもよい。投与量は、本開示及び当業者の知識から当業者によって容易に確認され得る。
本明細書に開示される細胞は、精製された細胞集団を含むことができる。当業者は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）などの様々な周知の方法を使用して、集団における本明細書に開示される細胞のパーセンテージを容易に決定することができる。本明細書に開示される免疫応答性細胞を含む集団における純度の好適な範囲は、約５０％～約５５％、約５％～約６０％、及び約６５％～約７０％である。ある特定の実施形態では、純度は、約７０％～約７５％、約７５％～約８０％、又は約８０％～約８５％である。ある特定の実施形態では、純度は、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、及び約９５％～約１００％である。投与量は、当業者によって容易に調整することができる（例えば、純度を低下させるには、投与量を増加させることが必要であり得る）。細胞は、注射、カテーテルなどによって導入され得る。
当業者は、組成物中の細胞並びに任意の添加剤、ビヒクル、及び／又は担体の量を容易に決定し、方法において投与されることができる。典型的には、任意の添加剤（活性細胞（複数可）及び／又は薬剤（複数可）に加えて）は、リン酸緩衝生理食塩水溶液中に０．００１～５０％（重量）溶液の量で存在し、有効成分は、約０．０００１～約５重量％、約０．０００１～約１重量％、約０．０００１～約０．０５重量％、又は約０．００１～約２０重量％、約０．０１～約１０重量％、又は約０．０５～約５重量％などのマイクログラム～ミリグラムのオーダーで存在する。動物又はヒトに投与される任意の組成物について、以下を決定することができる：例えば、好適な動物モデル、例えば、マウスなどのげっ歯類における致死量（ＬＤ）及びＬＤ５０を決定することによる毒性、好適な応答を誘発する組成物（複数可）の投与量、組成物における構成成分の濃度、並びに組成物（複数可）の投与時期。そのような決定は、当業者の知識、本開示、及び本明細書で引用される文献からの過度の実験を必要としない。また、連続投与の時間は、過度の実験をすることなく確認することができる。
ある特定の実施形態では、組成物は、本明細書に開示される細胞と、薬学的に許容される担体と、を更に含む、薬学的組成物である。
組成物の投与は、自己又は異種であり得る。例えば、細胞は、１対象から得て、同じ対象又は異なる適合性の対象に投与することができる。末梢血由来細胞又はそれらの子孫（例えば、インビボ、エクスビボ、又はインビトロ由来）を投与することができる。本明細書に開示される組成物（例えば、本明細書に開示される細胞を含む薬学的組成物）を投与する場合、それは、単位用量の注射可能な形態（溶液、懸濁液、エマルション）で製剤化され得る。
本明細書に開示される細胞及び組成物は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、結節内投与、腫瘍内投与、髄腔内投与、硝子体内投与、胸膜内投与、骨内投与、腹腔内投与、胸膜投与、及び対象への直接投与を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の方法によって投与され得る。
４．８．治療方法
本明細書に開示される細胞及びそれを含む組成物は、対象における疾患又は障害を治療又は緩和するために使用することができる。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ｕＰＡＲと関連する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ｕＰＡＲの過剰発現と関連する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍、老化関連病態、及び加齢に関連する組織減退からなる群から選択される。老化関連病態の非限定的な例としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、変形性関節症、肝線維症、慢性腎疾患、心臓線維症、及びパーキンソン病が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される細胞又はそれを含む組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞又はＣＤ８＋ Ｔ細胞であり得る。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞である。
治療のために、投与量は、所望の効果を生み出すのに有効な量である。有効量は１回の投与又は一連の投与で提供され得る。有効量は、ボーラスで、又は連続灌流によって提供することができる。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される細胞及び組成物は、対象における腫瘍負荷を低減し、腫瘍細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを減少させ、かつ／又は腫瘍を根絶し、かつ／又は対象の生存を増加若しくは延長することができる。
腫瘍の非限定的な例としては、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎がん、膵がん、血液がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん（例えば、胆管がん、肝細胞がん、及び線維層状型肝細胞がん（ｆｉｂｒｏｌａｍａｅｌｌａｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、尿路上皮がん、黒色腫、並びに脳がん（多形膠芽腫を含む）を含む。ある特定の実施形態では、血液がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄線維症、真性多血症、骨髄異形成症候群、赤白血病からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。ある特定の実施形態では、がんは、再発がん又は難治性がんである。ある特定の実施形態では、がんは、がん療法、例えば、化学療法に耐性である。
更に、本明細書に開示される主題は、対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に開示される細胞及び組成物を対象に投与することを含む。免疫活性化サイトカインの非限定的な例としては、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ７）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びこれらの組み合わせを含む。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、老化関連病態である。ある特定の実施形態では、対象は、健常な対照対象において観察される細胞と比較して、老化細胞の蓄積の増加を示す。ある特定の実施形態では、老化関連病態は、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、肝線維症、慢性腎疾患、変形性関節症、心臓線維症、及びパーキンソン病からなる群から選択される。ある特定の実施形態、老化細胞は、細胞老化関連分泌現象（ＳＡＳＰ）を示す。細胞老化関連分泌現象は、複製、がん遺伝子（例えば、ＨＲＡＳＧ１２Ｄ、ＮＲＡｓＧ１２Ｄ ＮＲＡｓＧ１２Ｄなど）、放射線、化学療法、又は薬物（例えば、Ｃｄｋ４／６阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、化学療法薬など）によって誘導されてもよい。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＡＺＤ８３３０、ＧＤＣ－０６２３、リファメチニブ、ピマセルチビ、Ｒ０４９８７６５５、Ｒ０５１２６７６６、ＷＸ－５５４、ＨＬ－０８５、ＣＩｎＱ－０３、Ｇ－５７３、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、Ｒ０５０６８７６０、Ｕ０１２６、及びＳＬ３２７が挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤の非限定的な例としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブが挙げられる。化学療法薬の非限定的な例としては、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシドが挙げられる。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害を治療又は緩和するための本明細書に開示される方法は、腫瘍特異的モノクローナル抗体を対象に投与することを更に含み、対象は、老化誘導療法（例えば、化学療法）を受けている／受けた。ある特定の実施形態では、腫瘍特異的モノクローナル抗体は、本明細書に開示される細胞又はそれを含む組成物の投与後に投与される。特定の老化誘導療法の非限定的な例としては、ドキソルビシン、電離放射線療法、ＭＥＫ阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法、ＣＤＣ７阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤との併用療法などが挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブが挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＴＡＫ－７３３、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＡＺＤ８３３０、ＧＤＣ－０６２３、リファメチニブ、ピマセルチビ、Ｒ０４９８７６５５、Ｒ０５１２６７６６、ＷＸ－５５４、ＨＬ－０８５、ＣＩｎＱ－０３、Ｇ－５７３、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、Ｒ０５０６８７６０、Ｕ０１２６、及びＳＬ３２７が挙げられる。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的な例としては、ラパマイシン、セルトラリン、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、及びデフォロリムスが挙げられる。ＣＤＣ７阻害剤の例としては、ＴＡＫ－９３１、ＰＨＡ－７６７４９１、ＸＬ４１３、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、フラノン誘導体、トリ置換チアゾール、ピロロピリジノンなどが挙げられる。
ある特定の実施形態では、腫瘍特異的モノクローナル抗体は、細胞又はそれを含む組成物の投与後に投与される。
ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害を治療又は緩和するための本明細書に開示される方法は、がん療法を対象に投与することを更に含む。ある特定の実施形態では、がん療法は、化学療法、放射線療法、免疫療法、モノクローナル抗体、抗がん核酸又はタンパク質、抗がんウイルス又は微生物、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害を治療又は緩和するための本明細書に開示される方法は、対象にサイトカインを投与することを更に含む。ある特定の実施形態では、サイトカインは、細胞又はそれを含む組成物の投与前、投与中、又は投与後に投与される。ある特定の実施形態では、サイトカインは、インターフェロンａ、インターフェロン（３、インターフェロンｙ、補体Ｃ５ａ、ＩＬ－２、ＴＮＦ－α、ＣＤ４ＯＬ、ＩＬ１２、ＩＬ－２３、ＩＬ１５、ＩＬ１７、ＣＣＬ１、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４－１、ＣＣＬ１４－２、ＣＣＬ１４－３、ＣＣＬ１５－１、ＣＣＬ１５－２、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３－１、ＣＣＬ２３－２、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５－１、ＣＣＬ２５－２、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＬ４、ＣＣＬ４Ｌ１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲＬ１、ＣＣＲＬ２、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、及びＸＣＬ２からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、化学療法は、化学療法剤を対象に投与することを含む。化学療法剤の非限定的な例としては、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ＣＯＸ－２阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ＳＮ－３８、ドキソルビシン、ドキソルビシン類似体、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗分裂剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、アポトーシス促進剤（ｐｒｏ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、メトトレキサート、及びＣＰＴ－１１が挙げられる。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺線維症であり、本方法は、対象に、ピルフェニドン、ニンテダニブ、酸素療法、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸、及びアザチオプリンからなる群から選択される少なくとも１つの療法を、順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、アテローム性動脈硬化症であり、本方法は、対象に、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、シンバスタチン）、フィブラート（例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート）、ナイアシン、エゼチミブ、胆汁酸隔離剤（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、プロタンパク質変換酵素サブチリシンケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、タカグレロール、ワルファリン、プラスグレル）、ベータ遮断薬、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、及び利尿薬からなる群から選択される少なくとも１つの療法を順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、アルツハイマー病であり、本方法は、対象に、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、メマンチン持続放出及びドネペジル（Ｎａｍｚａｒｉｃ）、アドカヌマブ、ソラネズマブ、インスリン、ベルベセスタット、ＡＡＤｖａｃ１、ＣＳＰ－１１０３、及びインテピルジンからなる群から選択される少なくとも１つの療法を、順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、糖尿病であり、本方法は、対象に、インスリン、メトホルミン、アミリン類似体、グルカゴン、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、アログリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン）、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））、及びインクレチン模倣薬（例えば、エキセナチド、リラグルチド、デュラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド）からなる群から選択される少なくとも１つの療法を順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、変形性関節症であり、本方法は、対象に、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン、トラマドール、オキシコドン、ヒドロコドン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ）、シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤、コルチコステロイド、及びヒアルロン酸からなる群から選択される少なくとも１つの療法を順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肝線維症であり、本方法は、対象に、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ベナゼプリル、リシノプリル、ラミプリル）、ａ－トコフェロール、インターフェロン－ａ、ＰＰＡＲ拮抗薬、コルヒチン、コルチコステロイド、エンドセリン阻害剤、インターロイキン－１０、ペントキシフィリン、ホスファチジルコリン、Ｓ－アデノシル－メチオニン、及びＴＧＦ－１３１阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの療法を、順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、慢性腎臓病であり、本方法は、対象に、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ベナゼプリル、リシノプリル、ラミプリル）、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、シンバスタチン）、フロセミド、エリスロポエチン、リン酸結合剤（例えば、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム）、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、及びシクロホスファミドからなる群から選択される少なくとも１つの療法を、順次、別個に、又は同時に投与することを更に含む。
更なる修飾を、ｕＰＡＲ特異的ＣＡＲを発現する操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）に導入して、免疫学的合併症（「悪性Ｔ細胞形質転換」として知られる）、例えば、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）のリスクを回避又は最小化することができる。操作された免疫細胞の修飾は、自殺遺伝子をｕＰＡＲ特異的ＣＡＲ発現Ｔ細胞内に操作することを含み得る。好適な自殺遺伝子としては、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ｈｓｖ－ｔｋ）、誘導性カスパーゼ９自殺遺伝子（ｉＣａｓｐ－９）、及び切断型ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、自殺遺伝子は、ＥＧＦＲｔポリペプチドである。ＥＧＦＲｔポリペプチドは、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（例えば、セツキシマブ）を投与することによって、Ｔ細胞排除を可能にすることができる。ＥＧＦＲｔは、ｕＰＡＲ特異的ＣＡＲの細胞内ドメインのＣ末端に共有結合することができる。自殺遺伝子は、本明細書に開示されるｕＰＡＲ特異的ＣＡＲをコードする核酸を含むベクター内に含むことができる。本明細書に開示されるｕＰＡＲ特異的ＣＡＲに自殺遺伝子を組み込むことにより、非常に短い期間内に大部分のＣＡＲ Ｔ細胞を排除する能力を伴う更なる安全性レベルが得られる。自殺遺伝子を組み込まれた本明細書に開示される操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の所与の時点で先制的に排除されるか、又は最も初期の毒性徴候で根絶され得る。
４．９．キット
本明細書に開示される主題は、対象における疾患又は障害を又は緩和するためのキットを提供する。ある特定の実施形態では、本キットは、本明細書に開示される細胞又はそれを含む組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、又は当該技術分野で既知の他の好適な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、積層紙、金属ホイル、又は医薬品を保持するのに適した他の材料で作製することができる。ある特定の非限定的な実施形態では、本キットは、本明細書に開示されるｕＰＡＲ標的抗原認識受容体（例えば、ＣＡＲ）をコードする核酸分子を含む。
必要に応じて、細胞及び／又は核酸分子は、疾患又は障害を有するか、又はそれを発症するリスクがある対象に細胞又は核酸分子を投与するための説明書とともに提供される。説明書は、一般に、腫瘍又は新生物を治療及び／又は予防するための組成物の使用に関する情報を含む。ある特定の実施形態では、説明書は、治療剤の説明、腫瘍若しくは新生物の治療若しくは予防のための投薬スケジュール及び投与、予防措置、警告、適応症、対抗適応症、過剰投与情報、有害反応、動物薬理学、臨床研究、並びに／又は参考事項のうちの少なくとも１つを含む。説明書は、容器に直接（存在する場合）、又は容器に適用されるラベルとして、又は容器内若しくは容器とともに供給される別個のシート、パンフレット、カード、若しくはフォルダとして印刷され得る。
４．１０．例示的な実施形態
Ａ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む抗原認識受容体であって、細胞外抗原結合ドメインが、ｕＰＡＲに特異的に結合する、抗原認識受容体を提供する。
Ａ２．細胞外抗原結合ドメインが、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、前述のＡ１の抗原認識受容体。
Ａ３．細胞外抗原結合ドメインが、ヒトｓｃＦｖである、前述のＡ２の抗原認識受容体。
Ａ４．細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されるＦａｂである、前述のＡ１の抗原認識受容体。
Ａ５．細胞外抗原結合ドメインが、Ｆ（ａｂ）２である、前述のＡ１の抗原認識受容体。
Ａ６．ＳｃＦｖ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ）２のうちの１つ以上が、異種配列を有する融合タンパク質に含まれて、細胞外抗原結合ドメインを形成する、前述のＡ２～Ａ５のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ７．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｅ）配列番号３５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｆ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｇ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｈ）配列番号６３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｊ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｌ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、又は（ｍ）配列番号１０５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、前述のＡ１～Ａ６のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ８．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｂ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｅ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｆ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｇ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｊ）配列番号８４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、（ｋ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、又は（ｌ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、前述のＡ１～Ａ７のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ９．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｅ）配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｆ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｇ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｈ）配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｊ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、（ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、又は（ｌ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域を含む、前述のＡ１～Ａ８のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ１０．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前述のＡ１～Ａ９のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ１１．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前述のＡ１～Ａ１０のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ１２．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前述のＡ１～Ａ１１のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ１３．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前述のＡ１～Ａ１２のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ１４．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載の選択されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前述のＡ１～Ａ１３のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ１５．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前述のＡ１～Ａ１４のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ１６．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｃ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｆ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｇ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｈ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｉ）配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｊ）配列番号８６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、（ｋ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は（ｌ）配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前述のＡ１５の抗原認識受容体。
Ａ１７．細胞外抗原結合ドメインが、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、前述のＡ１～Ａ１６のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ１８．リンカーが、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、若しくは配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むか、又はアミノ酸配列からなる、前述のＡ１７の抗原認識受容体。
Ａ１９．細胞外抗原結合ドメインが、細胞外抗原結合ドメインの５’末端に共有結合されたシグナルペプチドを含む、前述のＡ１～Ａ１８のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ２０．膜貫通ドメインが、ＣＤ８ポリペプチド、ＣＤ２８ポリペプチド、ＣＤ３ζポリペプチド、ＣＤ４ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド、ＬＡＧ－３ポリペプチド、２Ｂ４ポリペプチド、ＢＴＬＡポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む、前述のＡ１～Ａ１９のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ２１．細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζポリペプチドを含む、前述のＡ１～Ａ２０のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ２２．細胞内シグナル伝達ドメインが、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域を更に含む、前述のＡ１～Ａ２１のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ２３．少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域が、ＣＤ２８ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＤＡＰ－１０ポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む、前述のＡ２２の抗原認識受容体。
Ａ２４．抗原認識受容体が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、又はＴ細胞様融合タンパク質である、前述のＡ１～Ａ２３のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ２５．抗原認識受容体が、ＣＡＲである、前述のＡ１～Ａ２４のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ２６．抗原認識受容体が、組換え的に発現される、前述のＡ１～Ａ２５のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ２７．抗原認識受容体が、ベクターから発現される、前述のＡ１～Ａ２６のうちのいずれか１つの抗原認識受容体。
Ａ２８．ベクターが、γレトロウイルスレクターである、前述のＡ２７の抗原認識受容体。
Ｂ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ａ１～Ａ２８のうちのいずれか１つの抗原認識受容体を含む、細胞を提供する。
Ｂ２．細胞に、抗原認識受容体が形質導入される、前述のＢ１の細胞。
Ｂ３．抗原認識受容体が、細胞の表面上に構成的に発現される、前述のＢ１又はＢ２の細胞。
Ｂ４．細胞が、免疫応答性細胞である、前述のＢ１～Ｂ４のうちのいずれか１つの細胞。
Ｂ５．細胞が、リンパ系統の細胞又は骨髄系統の細胞である、前述のＢ１～Ｂ４のうちのいずれか１つの細胞。
Ｂ６．細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びリンパ系細胞が分化され得る幹細胞からなる群から選択される、前述のＢ１～Ｂ５のうちのいずれか１つの細胞。
Ｂ７．細胞が、Ｔ細胞である、前述のＢ１～Ｂ６のうちのいずれか１つの細胞。
Ｂ８．Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）又は制御性Ｔ細胞である、前述のＢ６又はＢ７の細胞。
Ｂ９．幹細胞が、多能性幹細胞である、前述のＢ６の細胞。
Ｂ１０．多能性幹細胞が、胚様幹細胞又は人工多能性幹細胞である、前述のＢ９の細胞。
Ｃ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ａ１～Ａ２８のうちのいずれか１つの抗原認識受容体をコードする、核酸を提供する。
Ｄ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｃ１の核酸分子を含む、ベクターを提供する。
Ｄ２．ベクターが、γレトロウイルスレクターである、前述のＤ１のベクター。
Ｅ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｃ１の核酸又はＤ１若しくはＤ２のベクターを発現する、宿主細胞を提供する。
Ｅ２．宿主細胞が、Ｔ細胞である、前述のＥ１の宿主細胞。
Ｆ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ｂ１～Ｂ１０のうちのいずれか１つの細胞を含む、組成物を提供する。
Ｆ２．薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、前述のＦ１の組成物。
Ｇ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、対象における疾患又は障害を治療又は緩和する方法であって、対象に、Ｂ１～Ｂ１０のうちのいずれか１つの細胞、又はＦ１若しくはＦ２の組成物を投与することを含む、方法を提供する。
Ｇ２．疾患又は障害が、腫瘍、老化関連病態、及び加齢に関連する組織減退からなる群から選択される、前述のＧ１の方法。
Ｇ３．疾患又は障害が、老化関連病態である、前述のＧ２の方法。
Ｇ４．老化関連病態が、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、変形性関節症、肝線維症、慢性腎疾患、心臓線維症、及びパーキンソン病からなる群から選択される、前述のＧ３の方法。
Ｇ５．疾患又は障害が、腫瘍である、前述のＧ２の方法。
Ｇ６．腫瘍が、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎がん、膵がん、血液がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん、尿路上皮がん、黒色腫、及び脳がんからなる群から選択される、前述のＧ５の方法。
Ｇ７．血液がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄線維症、真性多血症、骨髄異形成症候群、及び赤白血病からなる群から選択される、前述のＧ６の方法。
Ｇ８．腫瘍が、がんである、前述のＧ５～Ｇ７のうちのいずれか１つの方法。
Ｈ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させる方法であって、Ｂ１～Ｂ１０のうちのいずれか１つの細胞、又はＦ１若しくはＦ２の組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
Ｈ２．免疫活性化サイトカインが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ７）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前述のＨ１の方法。
Ｈ３．対象が、ヒトである、前述のＧ１～Ｇ８又はＨ１～Ｈ２のうちのいずれか１つの方法。
Ｉ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるためのキットであって、Ｂ１～Ｂ１０のうちのいずれか１つの細胞、請求項Ｃ１の核酸、又は請求項Ｆ１若しくはＦ２の組成物を含む、キットを提供する。
Ｉ２．キットが、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるために細胞又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、前述のＩ１のキット。
Ｊ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示される主題は、Ａ１～Ａ２８のうちのいずれか１つのｕＰＡＲ標的抗原認識受容体を産生するための方法であって、抗原認識受容体をコードする核酸を細胞に導入することを含む、方法を提供する。
５．実施例
以下の実施例は、当業者に、本明細書に開示される主題の抗体、多重特異性抗体、それらを含む組成物、スクリーニング、及び治療方法をどのように作製及び使用するかに関する完全な開示及び説明を提供するために提示されており、発明者らが本明細書に開示される主題とみなすことの範囲を限定することを意図するものではない。上記に提供される一般的な説明を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
実施例１－抗ｕＰＡＲ ｓｃＦｖの生成
細胞外ドメイン及びアミノ酸Ｈｉｓ６５－Ａｌａ２６５に対応するｕＰＡＲの一部分を、精製のためのポリヒスチジンタグを用いて可溶性タンパク質として組換え的に産生した。また、マウスｕＰＡＲの細胞外ドメイン（Ｔｈｒ６７－Ａｒｇ２６７）もポリヒスチジンタグを用いて産生して、異種間反応性について抗体をスクリーニングした。
独自のナイーブな半合成ｓｃＦｖファージディスプレイライブラリを、標準的な固相ファージディスプレイパニング技術を使用することによって、ｕＰＡＲタンパク質に結合する抗体についてスクリーニングした。簡潔に述べると、組換えｕＰＡＲをポリスチレン表面上に固定化し、続いて約５％の乳でブロックし、ファージライブラリとともにインキュベートした。その後の洗浄、溶出及びファージ増幅ステップを実行して、バイオパニングの各ラウンドを完了した。前のラウンドのパニングからの増幅されたｕＰＡＲ結合剤濃縮ファージプールを後続のラウンドのための入力として使用して、３ラウンドのパニングを完了した。ｕＰＡＲに対して高い特異性を示したクローンを識別するために、第３ラウンドのパニングからの単一のクローンを、抗Ｍ１３ファージ抗体を使用した酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって、ヒトｕＰＡＲ、マウスｕＰＡＲ、及びＢＳＡ（非特異的対照として）への結合について分析した。ｕＰＡＲ特異的結合を示した上清のみを配列決定のために選択し、独自の配列を有する１３のクローン（３－Ｃ３－Ａ、３－Ｄ８－Ａ、３－Ｇ１－Ａ、３－Ｈ４－Ａ、４－Ｆ５－Ａ、４－Ｆ１２－Ａ、４－Ａ５－Ｂ、０５Ｇ９、０５Ａ６、０５Ｂ２、０５Ｆ５、０５Ｇ５、及び０７Ｂ３）を識別した。いくつかのクローンは、ｕＰＡＲのヒト及びマウスホモログの両方への結合を示した（例えば、３－Ｃ３－Ａ、３－Ｄ８－Ａ、４０Ｆ５Ａ）。
本明細書に開示される主題の実施形態
上記の説明から、様々な用途及び条件にそれを採用するために、本明細書に開示される主題に対して変形及び修正が行われ得ることが明らかになるであろう。このような実施形態もまた、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本明細書における変数の任意の定義における要素のリストの記載は、列挙された要素の任意の単一の要素若しくは組み合わせ（又はサブコンビネーション）としてのその変数の定義を含む。本明細書における実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態若しくはその一部分と組み合わせて、その実施形態を含む。
本明細書に記載されている全ての特許及び刊行物は、それぞれの独立した特許及び刊行物が参照により組み込まれることが具体的及び個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (59)

  1. 細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む抗原認識受容体であって、前記細胞外抗原結合ドメインが、ｕＰＡＲに特異的に結合する、抗原認識受容体。
  2. 前記細胞外抗原結合ドメインが、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、請求項１に記載の抗原認識受容体。
  3. 前記細胞外抗原結合ドメインが、ヒトｓｃＦｖである、請求項２に記載の抗原認識受容体。
  4. 前記細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されるＦａｂである、請求項１に記載の抗原認識受容体。
  5. 前記細胞外抗原結合ドメインが、Ｆ（ａｂ）２である、請求項１に記載の抗原認識受容体。
  6. 前記ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ）２のうちの１つ以上が、異種配列を有する融合タンパク質に含まれて、前記細胞外抗原結合ドメインを形成する、請求項２～５のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  7. 前記細胞外抗原結合ドメインが、
    （ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｅ）配列番号３５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｆ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｇ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｈ）配列番号６３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｊ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｌ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、又は
    （ｍ）配列番号１０５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  8. 前記細胞外抗原結合ドメインが、
    （ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｂ）配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｄ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｅ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｆ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｇ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｊ）配列番号８４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、
    （ｋ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３、又は
    （ｌ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  9. 前記細胞外抗原結合ドメインが、
    （ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｃ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｄ）配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｅ）配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｆ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｇ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｈ）配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｊ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、
    （ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域、又は（ｌ）配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、重鎖可変領域、及び配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、軽鎖可変領域を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  10. 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  11. 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  12. 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  13. 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  14. 前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載の選択されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  15. 前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１５、配列番号２３、配列番号３１、配列番号４１、配列番号５０、配列番号５９、配列番号６９、配列番号７８、配列番号８６、配列番号９５、配列番号１０１、又は配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１６、配列番号２４、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５１、配列番号６０、配列番号７０、配列番号７９、配列番号８７、配列番号９６、又は配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  16. 前記細胞外抗原結合ドメインが、
    （ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｃ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｅ）配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｆ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｇ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｈ）配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｉ）配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｊ）配列番号８６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｋ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （ｌ）配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の抗原認識受容体。
  17. 前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  18. 前記リンカーが、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、若しくは配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むか、又はアミノ酸配列からなる、請求項１７に記載の抗原認識受容体。
  19. 前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの５’末端に共有結合されたシグナルペプチドを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  20. 前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８ポリペプチド、ＣＤ２８ポリペプチド、ＣＤ３ζポリペプチド、ＣＤ４ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド、ＬＡＧ－３ポリペプチド、２Ｂ４ポリペプチド、ＢＴＬＡポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  21. 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζポリペプチドを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  22. 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域を更に含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  23. 前記少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域が、ＣＤ２８ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＤＡＰ－１０ポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２２に記載の抗原認識受容体。
  24. 前記抗原認識受容体が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、又はＴ細胞様融合タンパク質である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  25. 前記抗原認識受容体が、ＣＡＲである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  26. 前記抗原認識受容体が、組換え的に発現される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  27. 前記抗原認識受容体が、ベクターから発現される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
  28. 前記ベクターが、γレトロウイルスレクターである、請求項２７に記載の抗原認識受容体。
  29. 請求項１～２８のいずれか一項に記載の抗原認識受容体を含む、細胞。
  30. 前記細胞に、前記抗原認識受容体が形質導入される、請求項２９に記載の細胞。
  31. 前記抗原認識受容体が、前記細胞の表面上に構成的に発現される、請求項２９又は３０に記載の細胞。
  32. 前記細胞が、免疫応答性細胞である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の細胞。
  33. 前記細胞が、リンパ系統の細胞又は骨髄系統の細胞である、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の細胞。
  34. 前記細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びリンパ系細胞が分化され得る幹細胞からなる群から選択される、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の細胞。
  35. 前記細胞が、Ｔ細胞である、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の細胞。
  36. 前記Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）又は制御性Ｔ細胞である、請求項３４又は３５に記載の方法。
  37. 前記幹細胞が、多能性幹細胞である、請求項３４に記載の細胞。
  38. 前記多能性幹細胞が、胚様幹細胞又は人工多能性幹細胞である、請求項３７に記載の細胞。
  39. 請求項１～２８のいずれか一項に記載の抗原認識受容体をコードする、核酸。
  40. 請求項３９に記載の核酸を含む、ベクター。
  41. 前記ベクターが、γレトロウイルスレクターである、請求項４０に記載のベクター。
  42. 請求項３９に記載の核酸、又は請求項４０若しくは４１に記載のベクターを発現する、宿主細胞。
  43. 前記宿主細胞が、Ｔ細胞である、請求項４２に記載の宿主細胞。
  44. 請求項２９～３８のいずれか一項に記載の細胞を含む、組成物。
  45. 薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、請求項４４に記載の組成物。
  46. 対象における疾患又は障害を治療又は緩和する方法であって、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の細胞、又は請求項４４若しくは４５に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  47. 前記疾患又は障害が、腫瘍、老化関連病態、及び加齢に関連する組織減退からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記疾患又は障害が、老化関連病態である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記老化関連病態が、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、糖尿病、変形性関節症、肝線維症、慢性腎疾患、心臓線維症、及びパーキンソン病からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記疾患又は障害が、腫瘍である、請求項４６に記載の方法。
  51. 前記腫瘍が、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、腎がん、膵がん、血液がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肝がん、尿路上皮がん、黒色腫、及び脳がんからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記血液がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄線維症、真性多血症、骨髄異形成症候群、及び赤白血病からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記腫瘍が、がんである、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させる方法であって、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の細胞、又は請求項４４若しくは４５に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  55. 前記免疫活性化サイトカインが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ７）、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１６、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記対象が、ヒトである、請求項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるためのキットであって、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の細胞、請求項３９に記載の核酸、又は請求項４４若しくは４５に記載の組成物を含む、キット。
  58. 前記キットが、対象における疾患若しくは障害を治療若しくは緩和するため、及び／又は対象における腫瘍細胞に応答して免疫活性化サイトカインの産生を増加させるために前記細胞又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、請求項５７に記載のキット。
  59. 請求項１～２８のいずれか一項に記載のｕＰＡＲ標的抗原認識受容体を産生するための方法であって、前記細胞に、前記抗原認識受容体をコードする核酸を導入することを含む、方法。
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