JP2024519909A - マイクロボット媒介治療送達のためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

局所的な治療効果を誘導するために送達するために、患者内の場所まで患者内をナビゲートするように構成されたシステム及び超小型デバイスが提供される。具体的には、本開示は、患者内の経路に沿って遠隔操作されるように構成された超小型デバイスを提供し、超小型デバイスは、選択的に、（ｉ）ガイド物質を放出し、（ｉｉ）生理学的応答を誘発するペイロードを放出し、かつ／又は（ｉｉｉ）経路に沿った場所で、微小外傷を生成するように選択的に構成されている。そのようなシステム及びデバイスを使用した様々な処置方法が更に提供される。【選択図】図１

Description

本開示の主題は、患者内をナビゲートして、局所的な治療効果を誘発するように構成されたシステム及び超小型デバイス、並びにそのようなシステム及びデバイスを使用する方法に関する。具体的には、本開示は、経路に沿って患者内で遠隔操作され、経路に沿った場所で、ガイド物質又はペイロードを放出し、かつ／又は微小外傷を生成するように構成された超小型デバイスを提供する。

治療薬は、従来、例えば、経口、経鼻、静脈内、皮下、筋肉内を含む様々な経路で患者に投与されてきた。治療送達手段としては、例えば、注射器、丸薬、カプセル、粉末、シロップ、軟膏若しくはクリーム、噴霧スプレー、水溶液、非水溶液、坐剤、又は経皮パッチが挙げられる。

しかしながら、従来の送達経路及び送達手段にはいくつかの大きな欠点がある。１つには、動物の体全体にわたる治療薬の全般的な投与は、常に望ましいわけではない。多くの場合、有害な副作用のリスクのために、腫瘍などの所望の標的にのみ治療薬を送達することが好ましいであろう。更に、いくつかの治療薬は、非常に高価であり、高価な治療薬を、患者の体内で必要とされる場所にのみ標的化することは、貴重な資源のより効率的な使用であろう。多くの医療用途において、生体内を移動するためにモバイル医療デバイスを使用することが有用であろう。例えば、内部デバイスを、組織を通して、特定の所望の解剖学的場所まで移動させて、薬剤を放出することが望ましい場合がある。

追加的に、バイオアベイラビリティ及び薬物動態は、患者、特に局所的な送達標的、例えば、腫瘍に近接して、理想的な有効用量を維持することを非常に困難にし得る。患者の体は、治療薬を代謝又は排除し、治療薬のレベルを変動及び低下させ得る。患者の好ましい場所で好ましい時間にオンデマンド薬物放出を可能にするシステム及び方法を有することが望ましいであろう。

更に、従来の治療経路及び送達手段は、患者又は医療専門家が積極的に投与計画に従うことを必要とする。これには、例えば、適切な量及びタイミングで錠剤を正しく摂取すること、又は注射可能な生物学的製剤を正しく投与及び投与することが含まれ得る。いくつかの治療薬では、繰り返しの医師の診察が必要になる場合がある。柑橘類などの特定の食品を避けるなど、特に摂取可能な薬物については、様々な付随的な投与指示があり得る。これらの投与計画は、例えば、小児及び認知症患者を含む、自分自身をケアする能力が限られている患者にとって重大な問題を引き起こす可能性がある。投与計画の順守は、単に忘れる可能性があるか、又は医師の予約を取るために容易に移動することができない可能性がある成人にとっては、負担のかかる問題になる可能性がある。人々が計画の指示を管理する必要性を低減又は排除することができるシステム及び方法を有することが非常に望ましいであろう。

また、多くの従来の治療薬投与経路及び手段は、痛みを伴うか、又は不快である。例えば、皮下注射又は静脈内注射の頻度及び持続時間を低減することは、患者の快適性及び生活の質に実質的な改善をもたらすであろう。

本開示は、従来の治療送達のこれらの重大な欠点を緩和するために、少なくとも１つの治療薬を装填した超小型デバイス（本明細書ではマイクロボット、ナノボット又はマイクロ／ナノ粒子と称される）を提供する。局所的な薬物放出は、より大きな濃度を使用することを回避し、これは、有害作用を制限し、オーダーメイドの抗体などの希少な治療薬を保存することができる。マイクロボットは、好ましい時間に薬物を放出することができ、これは、治療薬の投与の制御及び速度を強化し、持続的な治療のより長い期間を提供することによって、頻繁な注射の必要性を低減することができる。

本開示は、ペイロードを送達するため、又はデバイスが組織を通過する際に微小外傷を生成するために、対象内の三次元空間内の特定の経路に沿って移動する超小型デバイス（本明細書でマイクロボット、ナノボット、又はマイクロ／ナノ粒子とも称される）を提供する。更に、超小型デバイスは、治療薬の局所的な放出のために、対象内の特定の部位に向けられ得る。

一態様では、本明細書では、患者又は対象への治療剤の送達を容易にするためのデバイス、システム、及び方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者への治療剤の送達を容易にするように構成されたシステムであって、５０ｎｍ～１ｃｍの寸法を有し、外部非接触力による操作下で、患者内の経路に沿って操作されるように構成された少なくとも１つの超小型デバイスであって、当該超小型デバイスが、経路に沿った場所でガイド物質を選択的に放出するように構成されている、少なくとも１つの超小型デバイスと、患者内の超小型デバイスを操作するための外部非接触力を作り出すための駆動装置と、１つ以上の送達ユニットであって、各々が、治療剤と、ガイド物質に対して高い親和性を有する認識物質と、を含む、送達ユニットと、を備える、システムが、本明細書に提供される。

別の態様では、患者又は対象内の生理学的応答を誘発するためのデバイス、システム、及び方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、患者又は対象内の生理学的応答（例えば、免疫学的又は炎症性応答）を誘発するように構成されたシステムであって、５０ｎｍ～１ｃｍの寸法を有し、外部非接触力による操作下で、患者内の経路に沿って操作されるように構成された少なくとも１つの超小型デバイスであって、当該超小型デバイスが、経路に沿った場所で、免疫学的応答を誘発するペイロードを放出する、かつ／又は経路に沿った場所で、微小外傷を生成するように選択的に構成されている、少なくとも１つの超小型デバイスと、患者内の超小型デバイスを操作するための当該外部非接触力を作り出すための駆動装置と、を備える、システムが、本明細書に提供される。

いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、外部刺激、内因性刺激、又はその両方に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、動物対象内の内因性刺激（例えば、温度、ｐＨ、圧力、塩分濃度、酵素、受容体及び／又はアゴニスト）に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。動物対象は、非哺乳動物又は哺乳動物であり得る。好ましい実施形態では、動物対象は、ヒト患者である。

いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、超小型デバイス上又は超小型デバイス内に（例えば、化学結合によって）取り付けられるか、デバイス内の中空チャンバ内に担持されるか、又はその両方である。いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、超小型デバイスの固体表面に共有結合又は非共有結合的に取り付けられ得る。

いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、外力に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。外力は、機械磁気、電磁、圧電、超音波、高周波、光学的処置、又はこれらの任意の組み合わせであり得る。

いくつかの実施形態では、駆動装置は、超小型デバイスを、対象又は患者内の導入部位、例えば、注射部位から標的部位に推進する。いくつかの実施形態では、駆動装置は、機械的（例えば、エラストマー）、電磁気、超音波、高周波、光学的、電気的、又はそれらの組み合わせによってデバイスを推進する。

いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、生物学的マトリックス、組織、臓器、回路、血管、管腔、又はそれらの組み合わせを通って、注射部位から標的部位に推進される。いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、再配位置決め又は除去され得る。いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、微小外傷トラックを穿孔するために、そのような生物学的マトリックス、組織、臓器、回路、血管、管腔、又はそれらの組み合わせを通って推進される。

いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、コーティングを更に含み、コーティングは、ペイロード又はカーゴを不活性（例えば、治療的に不活性）にし、コーティングを除去又は無効化することは、ペイロード又はカーゴを活性化する。例えば、超小型デバイスは、徐々に溶解し、治療活性及び／又は放出のためにペイロード又はカーゴを曝露する可溶性グリコシドのフィルムで覆われ得る。ある態様では、コーティングは、治療目的の部位に存在する溶解、分散、分解、代謝、ｐＨ、酸化還元反応、又は酵素機構によって、除去又は無効化され得る。

ペイロード又はカーゴは、例えば、生物学的、小分子薬物、糖、脂質、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、イオン又は塩、微生物若しくはウイルス（操作されているかどうかにかかわらず）、核酸、ペプチド若しくはタンパク質、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、ケモカイン、ケモカインエピトープアナログ、ケモカイン受容体、ケモカイン受容体エピトープアナログ、免疫グロブリン（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含む）、抗体、抗体構築物、抗体エピトープ（完全配列、断片、天然エピトープ、及び操作エピトープを含む）、免疫学的リガンド、免疫学的細胞受容体（Ｔ細胞受容体を含む）、インターフェロン、及びそれらの任意の組み合わせから選択され得る。ペイロード又はカーゴは、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮγ、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。

いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、対象内の内因性免疫分子又は免疫細胞を調節、隔離、収集、固定化、不活性化、抑制、及び／又は阻害する生理学的応答を誘導する。例えば、ペイロード又はカーゴは、免疫抑制剤を含む。生理学的応答は、乾癬、関節リウマチ、ループス、多発性硬化症、セリアック病、クローン病、又は血管炎などの自己免疫状態を処置するように最適化され得る。

いくつかの実施形態では、駆動装置は、超小型デバイスを操作して、１つ以上のガイド物質及び／又は認識物質を選択的に放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、所定のプログラムに従ってガイド物質を放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、経路に沿って放出されたガイド物質の密度を選択的に変化させるように構成されている。例えば、デバイスは、それが標的部位に近づくにつれて放出されるガイド物質の密度を増加させるように構成されている。

いくつかの実施形態では、ガイド及び認識物質のうちの一方は、ストレプトアビジンを含み、他方は、ビオチンを含む。いくつかの実施形態では、ガイド及び認識物質のうちの一方は、ケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）を含み得、物質のうちの他方は、ケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）を含む。ガイド及び／又は認識物質は、それを発現するように構成されているという意味で化学物質を含み得ることが理解されるであろう。いくつかの実施形態では、認識物質は、切断型リンカーを介して、治療剤に接続されている。切断型リンカーは、内因性刺激を介して切断されやすい不安定な化学結合であり得る。内因性刺激は、酸性環境、還元酸化反応、及び酵素を含む群から選択され得る。切断型リンカーは、外部刺激を介して切断されやすい不安定な化学結合であり得る。外部刺激は、超音波信号、光信号、及び電気信号から選択され得る。認識物質は、非切断型リンカーを介して、治療剤に接続され得る。治療剤は、認識物質を構成するか、又は含み得る。各送達ユニットは、１つ以上の外因性又は内因性刺激に応答して治療剤を放出するように構成され得、例えば、認識物質は、細胞を含み得る。治療剤及び又は認識物質は、小分子、ペプチド、ペプトイド、オリゴヌクレオチド配列、核酸、腫瘍溶解性ウイルス、内因性細胞、及び／又は操作された細胞を含む群から選択される少なくとも１つを含み得る。

また、対象の医学的状態を処置する方法であって、（ａ）導入部位で、本明細書に説明される超小型デバイスを導入することと、（ｂ）駆動装置を使用して、部位導入部位から少なくとも１つの標的処置部位に超小型デバイスをナビゲートすることと、（ｃ）受動的又は能動的に、ペイロード又はカーゴを、少なくとも１つの標的処置部位で治療活動のために利用可能にすることと、を含む、方法が、本明細書に提供される。

いくつかの実施形態では、駆動装置は、磁気によって超小型デバイスを操作する。いくつかの実施形態では、治療用カーゴを治療活性のために利用可能にすることは、磁気スイッチによって達成される。他の実施形態では、治療用カーゴを治療活性のために利用可能にすることは、超音波トリガによって達成される。

いくつかの実施形態では、駆動装置は、微小外傷トラックを穿孔するために、そのような生物学的マトリックス、組織、臓器、回路、血管、管腔、又はそれらの組み合わせを通って、超小型デバイスを操作又は推進する。

いくつかの実施形態では、医学的処置を必要とする動物は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、医学的処置を必要とする動物は、ヒト患者である。

いくつかの実施形態では、医学的状態は、乾癬、関節リウマチ、ループス、多発性硬化症、セリアック病、クローン病、又は血管炎から選択される。

別の態様では、生体動物内で微小外傷トラックを作り出すための方法及びデバイスが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、動物内に微小外傷トラックを作り出す方法は、（ａ）切開部、ポータル、又はオリフィスを介して、５０ｎｍ～１ｃｍの範囲の寸法を有するマイクロボットを動物の体内に導入するステップと、（ｂ）マイクロボットの組織を通る移動が組織内に微小外傷のボアホール及び／又はアブレーションを作り出すように、組織を通って制御及び／又は予測可能な様式で、マイクロボットを推進するステップと、を含む。いくつかの実施形態では、微小外傷トラックを作り出す方法は、動物内の状態を処置するために実行される。

いくつかの実施形態では、駆動装置は、マイクロボットを動物内の標的部位に駆動する。いくつかの実施形態では、駆動装置は、機械的力、電磁気、超音波、高周波、光学的、電気的、若しくは電動機構、又はそれらの組み合わせによってマイクロボットを推進する。いくつかの実施形態では、マイクロボットは、プロペラを備え得る。いくつかの実施形態では、マイクロボットが推進される組織は、肝臓組織である。

いくつかの実施形態では、方法はまた、マイクロボットを対象から除去することを含む。

いくつかの実施形態では、マイクロボットは、状態を処置するために最適な特定のサイズ、表面テクスチャ、剛性、及び形状に対して選択され得る。いくつかの実施形態では、状態は、炎症性、線維性、血管性、腫瘍性、代謝性、又はそれらの任意の組み合わせのうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、標的部位は、腫瘍であり得る。

本方法のいくつかの実施形態では、マイクロボットは、治療用カーゴを担持するように構成されている。いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、マイクロボットの内側のゲート付き内部チャンバ内で担持されるか、マイクロボットの表面に共有結合又は非共有結合的に結合されるか、又はその両方である。

いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、内因性刺激（動物内）、外因性刺激（動物外から）、又はその両方に応答して、放出される。

いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、細胞、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、オリゴヌクレオチド、血小板、好中球、単球、マクロファージ、又はそれらの組み合わせを含む内因性修復機構に応答性である。いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、機械磁気、電磁気、圧電、超音波、高周波、光学、又はそれらの組み合わせを含む外因性刺激に応答して、放出される。

いくつかの実施形態では、マイクロボットは、それが組織を通って推進される際に、そのペイロード又はカーゴを徐々に放出する。いくつかの実施形態では、マイクロボットは、標的部位をペイロード又はカーゴに曝露する。

方法のいくつかの実施形態では、組織を通ってマイクロボットの移動が微小外傷（例えば、組織内のボアホール及び／又はアブレーション）を作り出すように、組織を通ってマイクロボットを制御及び／又は予測可能な様式で推進することは、組織内の所望の体積、面積、直径、及び／又は強度の微小外傷トラックを生成するように正確に制御される。

本方法のいくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、細胞、生物学的、小分子薬物、標識、糖、脂質、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、イオン若しくは塩、微生物、ウイルス、核酸、送達ベクター、ペプチド若しくはタンパク質、又はそれらの組み合わせのうちのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、免疫応答調節物質又は炎症調節物質であり得る。

いくつかの実施形態では、方法は、微小外傷トラックに治療薬を注入することを更に含む。いくつかの実施形態では、微小外傷トラックに治療剤を注入することは、微小外傷トラックに、細胞、生物学的、小分子薬物、標識、糖、脂質、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、イオン若しくは塩、微生物、ウイルス、核酸、送達ベクター、ペプチド若しくはタンパク質、又はそれらの組み合わせのうちのいずれかを注入することを含む。いくつかの実施形態では、微小外傷トラックに治療薬を注入することは、免疫応答調節物質又は炎症調節物質を注入することを含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の方法ステップは、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、又はそれ以上繰り返される。いくつかの実施形態では、方法は、複数のマイクロボットを導入することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、複数のマイクロボットを使用して、繰り返される。

いくつかの実施形態では、動物は哺乳動物であり、好ましくはヒト患者である。

別の態様では、５０ｎｍ～１ｃｍの寸法を有する動物内に微小外傷トラックを誘導し、任意選択的に、ペイロード又はカーゴを担持するためのマイクロボットが本明細書に提供される。

いくつかの実施形態では、マイクロボットは、少なくとも１つのボーリング表面及び／又はアブレーション表面を含む。

いくつかの実施形態では、マイクロボットは、外部刺激、内因性刺激、又はその両方に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。いくつかの実施形態では、マイクロボットは、外力に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。いくつかの実施形態では、外力は、機械磁気、電磁、圧電、超音波、高周波、光学的処置、又はこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、マイクロボットは、動物内の内因性刺激に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。

いくつかの実施形態では、駆動装置は、マイクロボットを導入部位から動物内の標的部位に推進する。いくつかの実施形態では、駆動装置は、機械的、電磁気、超音波、高周波、光学的、電気的、又はそれらの組み合わせによってマイクロボットを推進する。

いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、マイクロボットの固体表面に共有結合又は非共有結合的に取り付けられる。

いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、対象内の内因性免疫分子又は免疫細胞を調節、隔離、収集、固定化、不活性化、抑制、及び／又は阻害する生理学的応答を誘導し得る。例えば、ペイロード又はカーゴは、免疫抑制剤を含み得る。

いくつかの実施形態では、動物は哺乳類である。好ましくは、哺乳動物は、ヒト患者である。

マイクロボット送達デバイスの例示的な概略図を示す。この例示的な実施形態では、マイクロボットは、「分子Ａ」として指定され、マイクロボット送達デバイス内の中空チャンバ内に含まれるように示されるペイロードを含む磁気スイッチを有する。分子Ａは、スイッチを係合させると放出され得る。 送達デバイスの外面に共有結合的に取り付けられた分子Ａを有するマイクロボット送達デバイスの例示的な図を示す。 送達デバイスの外面に非共有結合的に取り付けられた分子Ａを有するマイクロボット送達デバイスの例示的な図を示す。 マイクロボットを覆うコーティングを有するマイクロボット送達デバイスの例示的な図を示し、コーティングは、送達デバイスの表面上で非共有結合的に固定化されている分子Ａの制御された遅延放出を可能にして、除去、例えば、溶解され得る。 本開示のマイクロボットを使用する非限定的な例示的な処置を示し、マイクロボット（図面では、ＢＩＯＮＡＵＴ（商標）として標識されている）は、患者の大槽に注入され、患者の中脳内の場所に移動する。 マイクロボット（図面では、ＢＩＯＮＡＵＴ（商標）として標識されている）を使用した別の非限定的な例示的な処置を示す。治療目的の部位、例えば、患者の中脳に到達した後、マイクロボットは、その治療用カーゴ（マイクロボット内のチャンバから放出された、かつ／又はマイクロボットの表面に共有結合若しくは非共有結合的に固定された）を提示する。 非限定的な例として、ヒト患者の肝臓に挿入されるマイクロボット（図面では、Ｂｉｏｎａｕｔ（商標）として標識されている）の概略図を示す。 マイクロボットが挿入点から右前葉で治療標的まで移動する際に、肝臓において、微小外傷トラックを作り出す、患者の右葉（図面の左側）からヒト患者の肝臓を通るマイクロボット（図面では、Ｂｉｏｎａｕｔ（商標）と標識されている）の移動経路の例示的な概略図を示す。マイクロボットは、治療標的部位に留まり得るか、又は除去され得る。 マイクロボット（図面中ではＢｉｏｎａｕｔ（商標）として標識されている）によって作り出される微小外傷トラックによって誘発される、例えば、マクロファージ、血小板、成長因子を含む内因性免疫学的及び炎症性応答の例示的な概略図を示す。 微小外傷トラックへの治療用ペイロード、例えば、操作された細胞の導入の例示的な概略図を示す。微小外傷トラックは、治療標的に治療剤を導入するためのアクセスチャネルを提供し得る。 ガイド物質とともに本開示のシステムを使用する方法を示すブロック図である。 実施例に説明されるように処置されたマウスからの写真生物発光データを示す。図７Ａは、陰性対照を示す。 実施例に説明されるように処置されたマウスからの写真生物発光データを示す。図７Ｂ、７Ｃ、及び７Ｄは、右脳半球に投与された３つの実験マウス試料を示す。 実施例に説明されるように処置されたマウスからの写真生物発光データを示す。図７Ｂ、７Ｃ、及び７Ｄは、右脳半球に投与された３つの実験マウス試料を示す。 実施例に説明されるように処置されたマウスからの写真生物発光データを示す。図７Ｂ、７Ｃ、及び７Ｄは、右脳半球に投与された３つの実験マウス試料を示す。 別の実施形態で処置されたマウスからの写真生物発光データを示す。図８Ａ及び８Ｃは、同じ個々の陰性対照マウス試料を示す。 別の実施形態で処置されたマウスからの写真生物発光データを示す。図８Ｂ及び８Ｄは、１１日間の処置における同じ個々の実験マウス試料を示す。図８Ｂは、マウスの左脳半球における第１の標的の生物発光を示す。 別の実施形態で処置されたマウスからの写真生物発光データを示す。図８Ａ及び８Ｃは、同じ個々の陰性対照マウス試料を示す。 別の実施形態で処置されたマウスからの写真生物発光データを示す。図８Ｂ及び８Ｄは、１１日間の処置における同じ個々の実験マウス試料を示す。図８Ｄは、マウスの右脳半球における第２の標的の生物発光を示す。 ６０日間の処置における、図７Ｂ、７Ｄの同じマウス試料からの写真生物発光データを示す。図９Ａは、左半球における第１の標的の生物発光を示す。 ６０日間の処置における、図７Ｂ、７Ｄの同じマウス試料からの写真生物発光データを示す。図９Ｂは、右半球における第２の標的の生物発光を示す。 ６０日間の処置における、図７Ｂ、７Ｄの同じマウス試料からの写真生物発光データを示す。図９Ｃは、図９Ａ及び９Ｂの生物発光データを反映した層状複合画像を示す。 実施例において処置された実験マウスからの２つの異なる生物発光出力の三次元空間表現を示す。

添付の特許請求の範囲を含む、本明細書で使用されるように、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、文脈が別途明確に指示しない限り、それらに対応する複数の参照を含む。

本明細書に引用される全ての参考文献は、各個々の刊行物、特許出願、又は特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により組み込まれる。

多くの医療用途において、生体内で直接的な方法で移動するように運動性送達デバイスを展開するためのシステム及び方法を有することが望ましいであろう。デバイスは、生体の導入部位から標的部位まで、粘性生物学的媒体を通して（例えば、機械磁気力によって）駆動及び誘導され得る。デバイスは、治療用カーゴをオリフィス又は切開部から腫瘍などの局所標的に送り得る。送達デバイスは、放出を遅延させるか、又は治療用カーゴをゆっくり放出するように構成され得る。

治療用カーゴは、小分子薬物、生物学的、微生物（すなわち、細菌、古細菌、及び／若しくは単一細胞真核生物）、ウイルス、ミセル、栄養素、ミネラル、ビタミン、ペプチド、酵素、抗体若しくは抗体断片（遺伝子操作されたもの又は天然のものであるかどうかにかかわらず）、核酸（ＤＮＡ及び／若しくはＲＮＡを含む）、炭水化物、脂質又は脂肪酸、水溶液、非水溶液、ナノ材料、ナノ粒子（例えば、免疫金ナノ粒子）、接着剤、結合剤、化学縫合、標識（例えば、放射性標識）、又はそれらの任意の組み合わせのうちのいずれかを含む、ペイロード及び／又はコーティングを含み得る。

したがって、ある態様では、本開示は、動物内の治療剤の送達のためのデバイス、システム、及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ペイロード又はカーゴを含む、５０ｎｍ～１ｃｍの寸法を有する超小型治療送達デバイスを提供する。駆動装置は、磁気手段によって、超小型デバイスを駆動及び誘導するように構成され得る。例えば、駆動装置は、参照によりそれらの全体が組み込まれる米国特許出願第１６／６０９，４９３号及び／又はＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４１３０９号の開示に従って動作し得る。送達デバイスは、参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願第１６／６２０，７４８号の開示に従って制御され得る。

いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、外部刺激、内因性刺激、又はその両方に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出し得る。いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、動物対象内の内因性刺激（例えば、温度、ｐＨ、圧力、塩分、酵素、受容体、及び／又はアゴニストを含む）に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出し得る。

動物は、非哺乳動物又は哺乳動物であり得る。好ましくは、動物は、ヒトである。

いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、超小型デバイス上又は超小型デバイス内に（例えば、化学結合によって）取り付けられるか、その中の中空チャンバ内に担持されるか、又はその両方である。いくつかの実施形態では、カーゴ又はペイロードは、超小型デバイスの固体表面に共有結合又は非共有結合的に取り付けられる。

いくつかの実施形態では、デバイスは、外力に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。外力は、機械磁気、電磁、圧電、超音波、高周波、光学的処置、又はそれらの組み合わせから選択され得る。例えば、カーゴ又はペイロードは、参照によりそれらの全体が組み込まれる、米国特許出願第１７／０５２，２０１号及び／又はＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３０９４９号の開示に従って、外因性超音波刺激によって放出される。

いくつかの実施形態では、駆動装置は、超小型デバイスを、動物対象上の導入部位、例えば、注射部位から対象内の標的部位に駆動又は推進する。例えば、超小型デバイスは、マイクロカテーテルを介して患者の腰椎に挿入され、駆動装置は、図４Ａに示すように、患者の中脳内の部位にデバイスを推進し、図４Ｂに示されるように、治療用カーゴを提示する（カーゴを放出する、かつ／又は送達デバイスの固体表面に固定された治療用カーゴを提示することによって）。別の例では、超小型デバイスは、ヒト患者の腕の血管に挿入され、駆動装置は、デバイスを患者の肝臓に推進する。更に別の例では、超小型デバイスは、患者の食道に挿入され、駆動装置は、それを十二指腸上に位置する病変まで推進する。いくつかの実施形態では、駆動装置は、電磁気、超音波、高周波、光学的、電気的、又はそれらの組み合わせによってデバイスを推進する。

いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、生物学的マトリックス、組織、臓器、回路、血管、管腔、又はそれらの組み合わせを通って、注射部位から標的部位に推進される。超小型デバイスは、その全体が参照により組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５９１７８に開示され、推進され得る。いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、再位置決めされるか、又は除去される。デバイスの展開及び縮小に関する更なる情報は、参照によりその全体が組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３０３５５に見出される。

更に、ヒト患者などの動物において慎重に計画された「微小外傷」を作り出すことに治療上の利益があり得ることは周知である。鍼灸及びカッピングなどの伝統的な技術は、長い間この一般的な概念に従ってきた。したがって、本明細書に説明される超小型デバイスは、患者の組織を通る三次元コースで微小外傷トラックを穿孔するように推進され得る。動物において、例えば、筋肉又は結合組織を通って、又は肝臓内で、正確なテーラリングされた微小外傷トラックを作り出すことは、内因性治療応答を誘発し、また、追加の治療薬が注入され得る微視的な孔を提供する。微小外傷トラックは、生物学的マトリックス、組織、臓器、回路、血管、管腔、又はそれらの組み合わせを通って穿孔され得る。

いくつかの実施形態では、超小型デバイスはまた、コーティングを含み、コーティングは、ペイロード又はカーゴを不活性にし、コーティングを除去又は無効化することは、ペイロード又はカーゴを活性化する。例えば、超小型デバイスは、徐々に溶解し、治療活性及び／又は放出のためにペイロード又はカーゴを曝露する、可溶性グリコシドのフィルムで覆われる。コーティングは、ｐＨ、溶解、分散、分解、代謝、酸化還元反応、又は治療目的の部位に存在する酵素機構によって、除去又は無効化され得る。

治療用カーゴは、例えば、生物製剤、小分子薬物、糖、脂質、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、イオン又は塩、微生物若しくはウイルス（操作されているかどうかにかかわらず）、核酸、ペプチド若しくはタンパク質、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、ケモカイン、ケモカインエピトープアナログ、ケモカイン受容体、ケモカイン受容体エピトープアナログ、免疫グロブリン（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含む）、抗体、抗体構築物、抗体エピトープ（完全配列、断片、天然エピトープ、及び操作エピトープを含む）、免疫学的リガンド、免疫学的細胞受容体（Ｔ細胞受容体を含む）、インターフェロン、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される。治療用カーゴは、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮγ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、対象内の内因性免疫分子又は免疫細胞を調節、隔離、収集、固定化、不活性化、抑制、及び／又は阻害する生理学的応答を誘導する。例えば、ペイロード又はカーゴは、免疫抑制剤を含む。免疫抑制剤は、小分子薬物及び／又は生物製剤（例えば、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、バシリキシマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブなど）であり得、これに限定しないが、カルシニューリン阻害剤（シクロスポリン、タクロリムスなど）、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プレドニゾロン、プレドニゾンなど）、イノシンモノリン酸脱水素酵素（ＩＭＤＨ）阻害剤（アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノレートなど）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（トファシチニブ等）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス、シロリムス等）等を含み得る。

生理学的応答は、乾癬、関節リウマチ、ループス、多発性硬化症、セリアック病、クローン病、又は血管炎などの自己免疫状態を処置するように最適化され得る。

いくつかの実施形態では、駆動装置は、超小型デバイスを操作して、１つ以上のガイド物質及び／又は認識物質を選択的に放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、所定のプログラムに従ってガイド物質を放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、超小型デバイスは、経路に沿って放出されたガイド物質の密度を選択的に変化させるように構成されている。超小型デバイスは、それが標的部位に近づくにつれて放出されるガイド物質の密度を増加させるように構成されている。

いくつかの実施形態では、ガイド及び認識物質のうちの一方は、ストレプトアビジンを含み、他方は、ビオチンを含む。いくつかの実施形態では、ガイド及び認識物質のうちの一方は、ケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）を含み得、物質のうちの他方は、ケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）を含む。ガイド及び／又は認識物質は、それを発現するように構成されているという意味で化学物質を含み得ることが理解されるであろう。いくつかの実施形態では、認識物質は、切断型リンカーを介して、治療剤に接続されている。切断型リンカーは、内因性刺激を介して切断されやすい不安定な化学結合であり得る。内因性刺激は、酸性環境、還元酸化反応、及び酵素から選択され得る。切断型リンカーは、外部刺激を介して切断されやすい不安定な化学結合であり得る。外部刺激は、超音波信号、光信号、及び電気信号から選択され得る。認識物質は、非切断型リンカーを介して、治療剤に接続され得る。治療剤は、認識物質を構成するか、又は含み得る。各送達ユニットは、１つ以上の外因性又は内因性刺激に応答して治療剤を放出するように構成され得、例えば、認識物質は、細胞を含み得る。治療剤は、小分子、ペプチド、ペプトイド、オリゴヌクレオチド配列、核酸、腫瘍溶解性ウイルス、内因性細胞、及び／又は操作された細胞を含む群から選択される少なくとも１つを含み得る。認識物質は、分子及び細胞を含む群から選択され得る。

また、それを必要とする動物の医学的状態を処置する方法であって、（ａ）導入部位で、本明細書に説明される超小型デバイスを動物に導入することと、（ｂ）駆動装置を使用して、部位導入部位から少なくとも１つの標的処置部位に超小型デバイスを操作又は推進することと、（ｃ）受動的又は能動的に、治療用カーゴを、少なくとも１つの標的処置部位で治療活動のために利用可能にすることと、を含む、方法が、本明細書に提供される。

一実施形態では、駆動装置は、超小型デバイスを磁気的に操作する。いくつかの実施形態では、治療用カーゴを治療活性のために利用可能にすることは、磁気スイッチを使用して達成される。他の実施形態では、治療用カーゴを治療活性のために利用可能にすることは、超音波トリガを使用して達成される。

いくつかの実施形態では、医学的処置を必要とする動物は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、医学的処置を必要とする動物は、ヒト患者である。

医学的状態を処置する方法は、乾癬、関節リウマチ、ループス、多発性硬化症、セリアック病、クローン病、又は血管炎を処置するために使用され得る。

任意の態様又は実施形態では、超小型デバイスは、錠剤、カプセル、クリーム、軟膏、シロップ、皮膚パッチ、坐剤、静脈内点滴、水溶液、非水溶液、又はこれらの任意の組み合わせの形態で、詰められ、かつ送達され得る。任意の態様又は実施形態では、超小型デバイスは、容器、パック、又はシリンジ内に事前包装され得る。任意の態様又は実施形態では、選択された組成物は、投与のための指示を更に含み得る。任意の態様又は実施形態では、超小型デバイスは、摂取、静脈内注射、腹膜注射、筋肉注射、経鼻、経口、経眼、経直腸、又はこれらの任意の組み合わせによって動物に投与され得る。任意の態様又は実施形態では、治療用カーゴは、薬学的に有効な量及び／又は濃度で送達デバイスに詰められる。

更に、本明細書に説明されるデバイスは、穿孔された、又はそうでなければ組織に残された「トラック」に沿って、局所的で予測可能な炎症性及び免疫学的応答を誘発する、制御された「微小外傷」を作り出すことを含み得る。指定されたペイロード又はカーゴは、デバイスによって担持され得るか、又はトラックに注入され得る。カーゴは、治療剤であり得るか、又は標識であり得、医師が微小外傷トラックの部位を位置特定及び識別することを可能にする。

これらの必要性を満たすことは、動物内で微小外傷トラックを作り出すための方法、システム、及びデバイスが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、動物において微小外傷トラックを作り出す方法は、（ａ）切開部、ポータル、又はオリフィスを介して、５０ｎｍ～１ｃｍの範囲の寸法を有するマイクロボットを動物に導入することと、（ｂ）マイクロボットの組織を通る移動が組織内に微小外傷のボアホールを作り出すように、組織を通って制御及び／又は予測可能な様式で、マイクロボットを推進することと、を含む。例えば、医師は、ヒト患者の真皮に切開部を作り出し、マイクロボットを導入し得、マイクロボットは、次いで、患者の筋肉を通って微小外傷トラックを穿孔する。マイクロボットは、生物学的マトリックス、組織、臓器、筋肉組織、回路、血管、管腔、又はこれらの任意の組み合わせを通して微小外傷トラックを穿孔するようにナビゲートされ得る。

微小外傷トラックに近接する領域は、細胞、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、オリゴヌクレオチド（ｍｉＲＮＡ／ＲＮＡｉを含む）などを含むがこれらに限定されない内因性修復機構を誘発する。微小外傷トラックに近接する領域はまた、例えば、血小板、好中球、単球、マクロファージ、成長因子（例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ）などを含む免疫学的及び／又は炎症機構を誘発する。

いくつかの実施形態では、微小外傷トラックを作り出すことは、状態を処置するために行われ得る。

いくつかの実施形態では、マイクロボットは、状態を処置するために最適な特定のサイズ、表面テクスチャ、剛性、及び形状に対して選択され得る。例えば、ヒト患者がハムストリング筋内で作り出される直径５０μｍの微小外傷トラックを必要とする場合、５０μｍサイズの好適なマイクロボットが選択され得る。マイクロボットの前面（すなわち、移動方向によって画定される前面／前面側）は、硬い又は粘性の生体組織及び／又はマトリックスを切断することを容易にするために、１つ以上のブレードなどの切断形状又は装置をテクスチャ加工され、かつ／又は取り付けられ得る。そのような表面、テクスチャ、切断装置などは、送達デバイスが対象の組織を通過する際に微小外傷トラックを生成するように構成され得る。

いくつかの実施形態では、状態は、炎症性、線維性、血管性、腫瘍性、代謝性、又はそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、標的部位は、腫瘍であり得る。

いくつかの実施形態では、マイクロボットは、治療用カーゴを担持するように構成されている。いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、マイクロボットの内側のゲート付き内部チャンバ内で担持されるか、マイクロボットの表面に共有結合又は非共有結合的に結合されるか、又はその両方である。

治療用カーゴは、例えば、抗体、抗体構築物、抗体エピトープ（完全配列、断片、天然エピトープ、及び操作されたエピトープを含む）、リガンド、ハイブリダイゼーション可能なオリゴヌクレオチド（例えば、ｄｓＤＮＡ、ｓｓＤＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、ｃＤＮＡを含む）、細胞、及び当技術分野で知られている他の標識に結合された蛍光標識、染料、放射性標識などの標識であり得る。標識を使用して、微小外傷トラックの部位を識別し、治療部位を位置特定し得る。

いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、内因性刺激（動物内）、外因性刺激（動物外から）、又はその両方に応答して、放出される。いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、細胞、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、オリゴヌクレオチド、血小板、好中球、単球、マクロファージ、又はそれらの組み合わせを含む内因性修復機構に応答性である。いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、機械磁気、電磁気、圧電、超音波、高周波、光学的処置、又はそれらの組み合わせを含む外因性刺激に応答性である。

いくつかの実施形態では、マイクロボットは、それが動物の組織を通って推進される間に、そのペイロード又はカーゴを徐々に放出する。いくつかの実施形態では、マイクロボットは、動物内の標的部位をそのペイロード又はカーゴに曝露し得る。

いくつかの実施形態では、微小外傷（例えば、ボアホール及び／又はアブレーション）を作り出すように、組織を通ってマイクロボットを制御及び／又は予測可能な様式で推進することは、組織内の所望の体積、面積、直径、及び／又は強度の微小外傷トラックを生成するように正確に制御される。

いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、細胞、生物学的、小分子薬物、糖、脂質、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、イオン若しくは塩、微生物、ウイルス、核酸、ベクター、ペプチド若しくはタンパク質、又はそれらの組み合わせを含む。これらには、ペプトイド、コードするＤＮＡ配列、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びＡＡＶベースの治療薬が含まれる。いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、免疫学的応答又は炎症を調節する。治療用カーゴは、微小外傷トラックに近接する領域に沿って、内因性免疫学的及び／又は炎症性応答を増強するために、免疫学的及び／又は炎症性分子を含み得る。

一実施形態では、方法は、微小外傷トラックに治療薬を注入することを更に含む。いくつかの実施形態では、微小外傷トラックに治療剤を注入することは、細胞、生物学的、小分子薬物、標識、糖、脂質、脂肪酸、ビタミン、ミネラル、イオン若しくは塩、微生物、ウイルス、核酸、送達ベクター、ペプチド若しくはタンパク質、又はそれらの組み合わせのうちのいずれかを注入することを含む。いくつかの実施形態では、微小外傷トラックに治療薬を注入することは、微小外傷トラックに免疫応答又は炎症の調節物質を注入することを含む。

いくつかの実施形態では、本方法の１つ以上のステップは、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、又はそれ以上繰り返される。いくつかの実施形態では、方法は、複数のマイクロボットを導入することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ステップの複数の（すなわち、２回以上の）反復を並行して又は同時に実行することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、複数のマイクロボットを使用して、繰り返される。

いくつかの実施形態では、動物は、哺乳類、好ましくはヒト患者である。

別の態様では、５０ｎｍ～１ｃｍの寸法を有する動物内に微小外傷トラックを誘導し、任意選択的に、治療用カーゴを担持するためのマイクロボットが本明細書に提供される。

いくつかの実施形態では、マイクロボットは、少なくとも１つのボーリング表面及び／又はアブレーション表面を含む。ボーリング及び／又アブレーション表面は、マイクロボットの前面（すなわち、移動方向によって画定される前面／前面側）上にあり得、硬い又は粘性の生体組織及び／又はマトリックスを切断することを容易にするために、１つ以上のブレードなどの切断形状又は装置をテクスチャ加工し、かつ／又は取り付けられ得る。

いくつかの実施形態では、マイクロボットは、外部刺激、内因性刺激、又はその両方に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。いくつかの実施形態では、マイクロボットは、機械磁気、電磁気、圧電、超音波、高周波、光学的処置、又はそれらの組み合わせから選択される外力に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。いくつかの実施形態では、マイクロボットは、動物内の内因性刺激に応答して、そのペイロード又はカーゴを放出する。

いくつかの実施形態では、駆動装置は、マイクロボットを対象上の導入部位から対象内の標的部位に推進する。いくつかの実施形態では、駆動装置は、機械的、電磁気、超音波、高周波、光学的、電気的、又はそれらの任意の組み合わせによってマイクロボットを推進する。

いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、マイクロボットの固体表面に共有結合又は非共有結合的に取り付けられる。

いくつかの実施形態では、ペイロード又はカーゴは、対象内の内因性免疫分子又は免疫細胞を調節、隔離、収集、固定化、不活性化、抑制、及び／又は阻害する生理学的応答を誘導する。例えば、ペイロード又はカーゴは、免疫抑制剤を含み得る。

いくつかの実施形態では、治療用カーゴは、細胞、小分子薬物、生物学的、微生物（すなわち、細菌、古細菌、及び／又は単一細胞真核生物）、ウイルス、ミセル、栄養素、ミネラル、ビタミン、ペプチド、酵素、抗体又は抗体断片（遺伝子操作された、又は天然の）、核酸（ＤＮＡ及び／又はＲＮＡを含む）、炭水化物、脂質又は脂肪酸、水溶液、非水溶液、ナノ材料、ナノ粒子（例えば、免疫金ナノ粒子）、接着剤、結合剤、化学縫合、標識（例えば、放射性標識）、又はそれらの組み合わせを含むペイロード及び／又はコーティングを含み得る。

いくつかの実施形態では、動物は哺乳類である。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。

本開示のシステムの例示がマウスで実施され、超小型送達デバイスは、ペイロード組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）構築物ベクターを右半球又は左半球脳のいずれかの部位に送達した。

動物を陰性対照（ベクターなし）にグループ化し、処置した。第１の実験では、ホタルルシフェラーゼベクターＡＡＶ１－ＣＡＧ－ＬＵＣＲが、超小型送達デバイス上に配置された。デバイスを約１×１０^９ｖｐ／μＬの密度で溶液中に懸濁し、次いでマウスに注射した。ユーザーは、デバイスを動物の右半球に操縦した。

マウスに１μＬ以下のＡＡＶ－ＣＡＧ－Ｌｕｃ（ｆ）を毎日投与し、発現レベルを、処置後７日目、１１日目、２０日目、及び６０日目の生物発光によってマッピングした。図７Ａは、生物発光を有しない陰性対照マウスを示す。図７Ｂ～７Ｄは、処置後７日目の右半球に局所的な生物発光を示し、ホタルルシフェラーゼの発現を示す。

別の実験では、マウスに、２つの異なるルシフェラーゼホモログを有する２つの別個の構築物を注入して、局在化有効性を実証した。脳右半球を対象としたのは、ＡＡＶ１－ＬＵＣ（Ｒｅｎｉｌｌａ）のペイロードを装填した超小型デバイスであり、脳左半球を対象としたのは、ＡＡＶ１－ＬＵＣＲ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）のペイロードを装填した超小型デバイスであった。デバイスを約１×１０^９ｖｐ／μＬの密度で溶液中に懸濁し、次いでマウスに注射した。ユーザーは、ＡＡＶ１－ＬＵＣ（Ｒｅｎｉｌｌａ）を装填したデバイスを右半球に操縦し、次いで、ＡＡＶ１－ＬＵＣＲ（Ｆｉｒｅｆｌｙ）を装填したデバイスを左半球に操縦した。

マウスに１μＬ以下のＡＡＶ－ＣＡＧ－Ｌｕｃ（ｆ）を毎日投与し、処置後７日目、１１日目、２０日目、及び６０日目の生物発光によって発現レベルをマッピングした。図８Ａ及び８Ｃは、処置後１１日目のＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ（図８Ａ）及びホタルルシフェラーゼ（図８Ｃ）について撮像した同じ陰性対照動物を示す。図８Ｂは、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェリン発光のイメージングを示し、これは、頭部の左側の周りに局在することが見られる。図８Ｄは、ホタルルシフェリン発光のイメージングを示し、これは、右側の周りに局在することが分かる。

図９Ａ～９Ｃは、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェリン及びホタルルシフェリン注射の１時間以内の６０日目に撮像された、図８Ｂ、８Ｄと同じ個々の試料を示す。図９Ｃは、それぞれの局所化を示すオーバーレイ複合体である。図１０は、Ｒｅｎｉｌｌａ発光及びホタル発光の三次元空間分離を示す。

本明細書に説明される様々な実施形態を組み合わせて、更なる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、かつ／又は出願データシートに列記されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許公開の全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。必要に応じて、様々な特許、出願及び刊行物の概念を採用して更に更なる実施形態を提供するために、実施形態の態様を修正することができる。上記の詳細な説明に照らして、これら及び他の変更を実施形態に加えることができる。

概して、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を本明細書及び特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲とともに、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。

Claims (39)

1. 患者への治療剤の送達を容易にするように構成されたシステムであって、
   外部非接触力による操作下で、前記患者内の経路に沿って操作されるように構成された少なくとも１つの超小型デバイスであって、前記経路に沿った場所でガイド物質を選択的に放出するように構成されている、少なくとも１つの超小型デバイスと、
   前記患者内で前記超小型デバイスを操作するための前記外部非接触力を作り出すための駆動装置と、
   １つ以上の送達ユニットであって、各々が、前記治療剤と、前記ガイド物質に対して高い親和性を有する認識物質と、を含む、１つ以上の送達ユニットと、を備える、システム。
2. 前記駆動装置が、前記超小型デバイスを操作して、前記ガイド物質を選択的に放出するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
3. 前記超小型デバイスが、所定のプログラムに従って前記ガイド物質を放出するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
4. 前記ガイド物質及び前記認識物質のうちの一方が、ストレプトアビジンを含み、前記ガイド物質及び前記認識物質のうちの他方が、ビオチンを含む、請求項１に記載のシステム。
5. 前記ガイド物質及び前記認識物質のうちの一方が、ケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）を含み、前記ガイド物質及び前記認識物質のうちの他方が、ケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）を含む、請求項１に記載のシステム。
6. 前記認識物質が、切断型リンカーを介して、前記治療剤に接続されている、請求項１に記載のシステム。
7. 前記切断型リンカーが、内因性刺激を介して切断されやすい不安定な化学結合である、請求項６に記載のシステム。
8. 前記内因性刺激が、酸性環境、還元酸化反応、又は酵素から選択される、請求項７に記載のシステム。
9. 前記切断型リンカーが、外部刺激を介して切断されやすい不安定な化学結合である、請求項７に記載のシステム。
10. 前記外部刺激が、超音波信号、光信号、及び電気信号から選択される、請求項９に記載のシステム。
11. 前記送達ユニットが、１つ以上の外因性又は内因性刺激に応答して、前記治療剤を放出するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
12. 前記治療剤が、小分子、ペプチド、ペプトイド、オリゴヌクレオチド配列、核酸、腫瘍溶解性ウイルス、内因性細胞、及び／又は操作された細胞から選択される、請求項１に記載のシステム。
13. 前記認識物質が、小分子、ペプチド、ペプトイド、オリゴヌクレオチド配列、核酸、腫瘍溶解性ウイルス、内因性細胞、及び／又は操作された細胞から選択される、請求項１に記載のシステム。
14. 患者内で生理学的応答を誘発するように構成されたシステムであって、
    外部非接触力による操作下で、前記患者内の経路に沿って操作されるように構成された少なくとも１つの超小型デバイスであって、前記超小型デバイスが、
    前記経路に沿った場所で免疫学的応答を誘導するペイロードを放出する、かつ／又は
    前記経路に沿った場所で、微小外傷を生成するように、選択的に構成されている、少なくとも１つの超小型デバイスと、
    前記患者内で前記超小型デバイスを操作するための前記外部非接触力を作り出すための駆動装置と、を備える、システム。
15. 前記ペイロードが、前記患者内の内因性免疫分子又は免疫細胞を調節、隔離、収集、固定化、不活性化、抑制、及び／又は阻害し得る、請求項１４に記載のシステム。
16. 前記ペイロードが、免疫抑制剤を含む、請求項１４に記載のシステム。
17. 前記超小型デバイスが、自己免疫状態の処置のために最適化されている、請求項１４に記載のシステム。
18. 前記自己免疫状態が、乾癬、関節リウマチ、ループス、多発性硬化症、セリアック病、クローン病、又は血管炎から選択される、請求項１７に記載のシステム。
19. 前記ペイロードが、ケモカイン、ケモカインエピトープアナログ、ケモカイン受容体、ケモカイン受容体エピトープアナログ、免疫グロブリン（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含む）、抗体、抗体構築物、抗体エピトープ（完全配列、断片、天然エピトープ、及び操作エピトープを含む）、免疫学的リガンド、免疫学的細胞受容体（Ｔ細胞受容体を含む）、インターフェロン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載のシステム。
20. 前記ペイロードが、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮγ、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載のシステム。
21. 前記超小型デバイスが、外力に応答して、前記ペイロードを放出し、前記外力が、機械磁気、電磁気、圧電、超音波、高周波、光学的処置、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１４に記載のシステム。
22. 前記超小型デバイスが、前記患者内の内因性刺激に応答して、前記ペイロードを放出する、請求項１４に記載のシステム。
23. 前記超小型デバイスが、１つ以上の所定の条件下で、少なくとも部分的に消散し、それによって、前記ペイロードを放出するように構成されたコーティングを更に含む、請求項１４に記載のシステム。
24. 前記コーティングが、治療目的の部位に存在する溶解、分散、分解、代謝、ｐＨ、ＲｅｄＯｘ反応、又は酵素機構によって、除去又は無効化される、請求項２３に記載のシステム。
25. 前記ペイロードが、前記超小型デバイスの外面上で担持される、請求項１４に記載のシステム。
26. 前記超小型デバイスは、前記超小型デバイスが前記患者内で操作される際に、前記微小外傷を生成するための少なくとも１つのボーリング表面及び／又はアブレーション表面を含む、請求項１４に記載のシステム。
27. 患者内に治療剤を送達するための方法であって、
    請求項１～１５のいずれか一項に記載のシステムを提供するステップと、
    前記システムの前記超小型デバイスを注射部位で前記患者に導入するステップと、
    前記システムの前記駆動装置を動作させて、前記超小型デバイスを経路に沿って標的部位にナビゲートするステップと、
    前記経路に沿った場所で、前記ガイド物質を放出するステップと、
    前記システムの前記送達ユニットを前記患者に導入するステップと、を含み、
    前記送達ユニットが、前記認識物質と前記経路に沿って配設された前記ガイド物質との間の相互作用によって誘導されて、前記経路に沿って前記標的部位に向かって前記経路に沿って自律的に移動する、方法。
28. 前記送達ユニットを前記患者に導入する前記ステップが、前記送達ユニットを全身的に投与することを含む、請求項２７に記載の方法。
29. 放出された前記ガイド物質の密度が、前記経路に沿って変化する、請求項２７に記載の方法。
30. 放出された前記ガイド物質の前記密度が、前記標的部位に近づくにつれて増加する、請求項２９に記載の方法。
31. 患者内に生理学的応答を誘導する方法であって、
    請求項１６～２６のいずれか一項に記載のシステムを提供するステップと、
    前記システムの前記超小型デバイスを注射部位で前記患者に導入するステップと、
    前記システムの前記駆動装置を動作させて、前記超小型デバイスを経路に沿って標的部位にナビゲートするステップと、
    前記経路に沿った場所で、前記ペイロードを放出する、かつ／又は前記微小外傷を生成して、その場所で生理学的応答を誘導するステップと、を含む、方法。
32. 前記生理学的応答が、免疫学的応答及び／又は炎症性応答である、請求項３１に記載の方法。
33. 前記生理学的応答自体が、治療的である、請求項３１に記載の方法。
34. 前記生理学的応答の強度が、前記経路に沿って変化する、請求項３１に記載の方法。
35. 前記生理学的応答の前記強度が、前記標的部位に近づくにつれて増加する、請求項３４に記載の方法。
36. 患者内に治療剤を送達するための方法であって、
    請求項２６に記載のシステムを提供するステップと、
    前記システムの前記超小型デバイスを注射部位で前記患者に導入するステップと、
    前記システムの前記駆動装置を動作させて、前記超小型デバイスを経路に沿って標的部位にナビゲートするステップと、
    前記経路に沿った場所で、微小外傷トラックを生成するステップと、
    １つ以上の送達ユニットを前記患者に導入するステップと、を含み、
    前記送達ユニットが、前記治療剤を含み、前記微小外傷トラックに対する親和性を有する、方法。
37. 前記送達ユニットを前記患者に導入する前記ステップが、前記送達ユニットを全身的に投与することを含む、請求項３６に記載の方法。
38. 前記送達ユニットが、内因性修復機構に応答性である、請求項３６に記載の方法。
39. 前記送達ユニットが、細胞、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、オリゴヌクレオチド、血小板、好中球、単球、マクロファージ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３８に記載の方法。