JP2024519889A - 流体送達システムおよび治療の方法 - Google Patents

Abstract

開示されるシステムおよび方法は、遺伝子薬のような治療薬のための構成可能な中枢神経系（ＣＮＳ）送達の解決策である。当該システムおよび方法はまず、髄腔内空間内に治療ボーラスを注入し、かつ、それに続いてフラッシュ流体を注入して、治療ボーラスを標的領域に向けて吻側に移動させ、かつ、脊柱および／または脳における所望の広がりを達成する。第２の場所は、治療ボーラスの送達場所の尾側の場所であり得る。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０２１年５月１９日付けで出願の米国仮出願第６３／２０１，９４１号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）の優先権の利益を主張する。

開示の分野
本開示は概して、流体送達システムおよび治療の方法に関し、かつ、いっそう具体的には中枢神経系流体送達システムおよび治療の方法に関する。

背景
人体の多くのシステムは、流体の圧力、容量、流れおよび代謝物のバランスの注意深い調節に依拠する。例えば、髄腔内空間は、脊髄を取り囲む軟膜と硬膜に隣接するクモ膜との間に配置された、流体で満たされた空間である。髄腔内空間は、典型的には体温において水に近い粘土を有する透明で水のような流体である、脳脊髄液を含有する。髄腔内圧力の変更は、例えば減少した局所的脊髄組織血流、減少した脊髄への代謝物送達および頭蓋内圧力の変化をもたらし得る。髄腔内空間への流体の送達または除去は、針（任意選択的にはカテーテルと関連付けられる）が患者の脊柱の中へと手で挿入されるため、困難である。髄腔内薬物投与と関連付けられるその他の危険性としては、ａ）無菌器具と関連付けられる感染、ｂ）異物に対する神経組織の炎症反応、ｃ）減少した髄腔内および頭蓋内圧力ならびに低血圧性頭痛をもたらす、針からの流体の損失、ｄ）硬膜外腔における髄腔内空間の外側での針の正しくない位置決め、ｅ）増大した髄腔内および頭蓋内圧力をもたらす、急過ぎる流体／薬物の注入、ｆ）異質な流体の注入に起因する神経組織の炎症反応、ｇ）針由来の神経組織損傷、ｈ）針穴からの脳脊髄液の長期間の漏出、ならびに、多くのその他の問題が挙げられる。組み合わせると、これらのリスクは髄腔内注入に関して有意である。手で既存の薬物送達デバイスを異なる解剖学的部位および特有の治療に適合するのに必要とされる訓練ならびに時間は、臨床医にとって有意な負担を示す。

しかしながら、髄腔内投与は、脳脊髄液（ＣＳＦ）の中へと治療剤を導入するための価値のあるツールであり、中枢神経系全体において広がった、または、集中した生体内分布の能力を可能にする。確かに、ＣＳＦに投与された治療薬は脳および脊髄に分布し、それによりＣＮＳ組織に送達され得る薬物の範囲を強力に限定する血液脳関門を迂回する。

要約
第１の例によれば、患者の中枢神経系における標的領域への流体送達のための方法が説明され、当該方法は、第１の場所において患者の髄腔内空間の中へと治療ボーラスを注入すること、および、それに続いて１つ以上のフラッシュ流量にて第２の場所において患者の髄腔内空間の中へとフラッシュ流体を注入することを含み、該１つ以上のフラッシュ流量は患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つに基づく。

上記の例において、１つ以上のフラッシュ流量は：１つ以上の軸方向セクションに分割された第１の場所と標的領域との間の患者の髄腔内空間内の脳脊髄液の見積もられた、または、測定された定常流体速度；および、１つ以上の軸方向セクションの見積もられた、または、測定された軸方向断面積を用いて計算され得る。任意選択的には、１つ以上のフラッシュ流量は、１つ以上の軸方向セクションにおける定常流体速度の平均または定常流体速度の最大値に基づき得る。任意選択的には、１つ以上のフラッシュ流量は、１つ以上の軸方向セクションにおける定常流体速度の平均または定常流体速度の最大値の所定の割合を用いて計算され得る。

上記の例において、患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つは、患者の年齢、患者の性別、患者のサイズ、患者のＣＳＦ容量、患者のＣＳＦ動態、患者の呼吸データ、患者の睡眠データ、患者の解剖学的ジオグラフィー、心拍または病気のうちの１つ以上を含み得る。任意選択的には、１つ以上の定常流体速度は、入力として患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つを用いて、患者についての中枢神経系計算モデルまたはインビトロモデルによって見積もられ得る。

上記の例において、フラッシュ流体の容量は、第１の場所と標的領域との間の脳脊髄液の容量に対応し得る。任意選択的には、当該方法は、患者を撮像して第１の場所と標的領域との間の脳脊髄液の容量を決定することを含み得る。

上記の例において、当該方法は、次の選択肢のうちの１つ以上を含み得：患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つは、患者の撮像およびテストならびに患者の撮像およびテストに対して実行される計算から得られるデータを含み得；標的領域は脳、脊柱、または、それらの組み合わせであり得；当該方法は、圧力センサーを用いて患者のＣＳＦ圧力を測定すること、および、ＣＳＦ圧力が所定の閾値を超えるか、もしくは、所定の閾値よりも下がることを決定することに応答してフラッシュ流体の注入を止めること、または、１つ以上のフラッシュ流量を減少させることを含み得；当該方法は、圧力センサーを用いて患者のＣＳＦ圧力を測定すること、および、ＣＳＦ圧力が波形の上昇もしくは下降相を示すことを決定することに応答してフラッシュ流体の注入を開始することを含み得；第２の場所は、第１の場所から尾側に離間し得；あるいは、第１の場所および第２の場所は、髄腔内空間の同じ領域にあり得る。

上記の例において、当該方法は、患者の腰部においてその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成すること、および、アクセス開口部を通してカテーテルを挿入すること、および、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことを含み得、治療ボーラスおよびフラッシュ流体の注入がカテーテルを通して実行される。１つの選択肢において、カテーテルは、第１の流体ポートを有する第１のルーメンおよび第２の流体ポートを有する第２のルーメンを含み得、第２の流体ポートは、第１の流体ポートの近位方向に離間し、かつ、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、治療ボーラスの注入のために大槽領域まで腰部内の第１の場所にて第１の流体ポートを位置決めし、かつ、フラッシュ流体の注入のために大槽まで腰部内の第２の場所にて第２の流体ポートを位置決めする。任意選択的には、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、治療ボーラスの注入のために髄腔内空間の頸部まで胸部内の第１の場所にて第１の流体ポートを位置決めし得、かつ、フラッシュ流体の注入のために髄腔内空間の頸部まで腰部内の第２の場所にて第２の流体ポートを位置決めし得；かつ／あるいは、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、髄腔内空間内において第１のルーメンを第２のルーメンに対して移動させることを含み得る。別の選択肢において、カテーテルは、遠位流体ポートを有する単一のルーメンを含み得、かつ、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、治療ボーラスの注入のために大槽領域まで腰部内の第１の場所にて遠位流体ポートを位置決めすること、および、カテーテルを回収してフラッシュ流体の注入のために大槽まで腰部内の第２の場所にて遠位流体ポートを位置決めすることを含み得る。任意選択的には、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、治療ボーラスの注入のために頸部まで胸部内の第１の場所にて遠位流体ポートを位置決めすること、および、カテーテルを回収してフラッシュ流体の注入のために腰部内の第２の場所にて遠位流体ポートを位置決めすることを含み得る。

上記の例のいくつかにおいて、当該方法は、誘導針を用いて患者の腰部におけるその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成すること、および、アクセス開口部を通してカテーテルを挿入すること、および、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことを含み得、治療ボーラスの注入が誘導針を通して実行され、かつ、フラッシュ流体の注入がカテーテルを通して実行される。

上記の例のいくつかにおいて、当該方法は、腰椎穿刺針を用いて患者の腰部におけるその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成することを含み得、治療ボーラスおよびフラッシュ流体の注入が腰部において腰椎穿刺針を通して実行される。

上記の例において、当該方法は、次の選択肢のうちの１つ以上を含み得：フラッシュ流体を注入することは、１つ以上のフラッシュ流量にて第２の場所において患者の髄腔内空間の中へと人工脳脊髄液または抗炎症性流体を注入することを含み得；当該方法は、治療ボーラスの注入およびフラッシュ流体の注入前に頭が上である傾斜配向において患者を位置決めすることを含み得；当該方法は、治療ボーラスの注入およびフラッシュ流体の注入前に頭が下である傾斜配向において患者を位置決めすることを含み得、かつ、治療ボーラスは、患者の脳脊髄液の温度より冷たいか、または、患者の脳脊髄液より密度が高いかの少なくとも一方である緩衝剤を含み得；治療ボーラスまたはフラッシュ流体のうちの少なくとも１つは、造影剤を含み得；治療ボーラスは、核酸、タンパク質治療薬、細胞治療、小分子治療薬、治療タンパク質をコードするウイルスベクター、または、それらの組み合わせを含み得、任意選択的には、治療ボーラスは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡからなる群より選択される核酸、もしくは、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、または、それらの組み合わせを含むか、あるいは、治療ボーラスは、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは生存運動ニューロン－２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み；治療ボーラスは、アデノ－随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターＤＮＡ配列、組み換えＡＡＶ粒子、または、それらの組み合わせを含み得、任意選択的には、ＡＡＶベクターＤＮＡ配列はＭＥＣＰ２遺伝子をコードするｍＲＮＡを標的とし；あるいは、治療ボーラスは、従来の遺伝子置換、ｘ－再活性化、エクソンスキッピングまたはプロモーター調節のうちの１つを有する治療プラットフォームにしたがって注入され得る。

第２の例によれば、患者の中枢神経系における標的領域への流体送達のための方法が説明され、当該方法は、第１の場所において患者の髄腔内空間の中へと治療ボーラスを注入すること、および、それに続いて１つ以上のフラッシュ流量にて第２の場所において患者の髄腔内空間の中へとフラッシュ流体を注入することを含む。フラッシュ流体の容量は、第１の場所の間の脳脊髄液（ＣＳＦ）の容量に対応する。任意選択的には、当該方法は、患者を撮像して第１の場所と標的領域との間の脳脊髄液の容量を決定することを含み得る。

上記の例において、１つ以上のフラッシュ流量は患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つに基づき得る。任意選択的には、１つ以上のフラッシュ流量は、１つ以上の軸方向セクションに分割された第１の場所と標的領域との間の患者の髄腔内空間内の脳脊髄液の見積もられた、または、測定された定常流体速度、および、１つ以上の軸方向セクションの見積もられた、または、測定された軸方向断面積を用いて計算され得る。任意選択的には、１つ以上のフラッシュ流量は、１つ以上の軸方向セクションにおける定常流体速度の平均または定常流体速度の最大値に基づき得、かつ、さらに、所望されれば、１つ以上のフラッシュ流量は、１つ以上の軸方向セクションにおける定常流体速度の平均または定常流体速度の最大値の所定の割合を用いて計算され得る。任意選択的には、患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つは、患者の撮像およびテストならびに患者の撮像およびテストに対して実行される計算から得られるデータを含み得；任意選択的には、患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つは、患者の年齢、患者の性別、患者のサイズ、患者のＣＳＦ容量、患者のＣＳＦ動態、患者の呼吸データ、患者の睡眠データ、患者の解剖学的ジオグラフィー、心拍または病気のうちの１つ以上を含み得る。さらに、所望されれば、定常流体速度は、入力として患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つを用いて、患者についての中枢神経系計算モデルまたはインビトロモデルによって見積もられ得る。

上記の例において、当該方法は、次のうちの１つ以上を含み得：標的領域は脳、脊柱、または、それらの組み合わせであり得；当該方法は、圧力センサーを用いて患者のＣＳＦ圧力を測定すること、および、ＣＳＦ圧力が所定の閾値を超えるか、もしくは、所定の閾値よりも下がることを決定することに応答してフラッシュ流体の注入を止めること、または、１つ以上のフラッシュ流量を減少させることを含み得；当該方法は、圧力センサーを用いて患者のＣＳＦ圧力を測定すること、および、ＣＳＦの圧力が波形の上昇または下降相を示すことを決定することに応答してフラッシュ流体の注入を開始することを含み得；第２の場所は、第１の場所から尾側に離間し得；あるいは、第１の場所および第２の場所は、髄腔内空間の同じ領域にあり得る。

上記の例において、当該方法は、患者の腰部においてその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成すること、および、アクセス開口部を通してカテーテルを挿入すること、および、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことを含み得、治療ボーラスおよびフラッシュ流体の注入がカテーテルを通して実行される。任意選択的には、カテーテルは、第１の流体ポートを有する第１のルーメンおよび第２の流体ポートを有する第２のルーメンを含み得、第２の流体ポートは、第１の流体ポートの近位方向に離間し、かつ、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、治療ボーラスの注入のために大槽領域まで腰部内の第１の場所にて第１の流体ポートを位置決めし、かつ、フラッシュ流体の注入のために大槽まで腰部内の第２の場所にて第２の流体ポートを位置決めする。任意選択的には、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、治療ボーラスの注入のために髄腔内空間の頸部まで胸部内の第１の場所にて第１の流体ポートを位置決めし、かつ、フラッシュ流体の注入のために髄腔内空間の頸部まで腰部内の第２の場所にて第２の流体ポートを位置決めし得る。任意選択的には、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、髄腔内空間内において第１のルーメンを第２のルーメンに対して移動させることを含み得る。別の選択肢において、カテーテルは、遠位流体ポートを有する単一のルーメンを含み得、かつ、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、治療ボーラスの注入のために大槽領域まで腰部内の第１の場所にて遠位流体ポートを位置決めすること、および、カテーテルを回収してフラッシュ流体の注入のために大槽まで腰部内の第２の場所にて遠位流体ポートを位置決めすることを含み得る。任意選択的には、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことは、治療ボーラスの注入のために頸部まで胸部内の第１の場所にて遠位流体ポートを位置決めすること、および、カテーテルを回収してフラッシュ流体の注入のために腰部内の第２の場所にて遠位流体ポートを位置決めすることを含み得る。

上記の例のいくつかにおいて、当該方法は、誘導針を用いて患者の腰部におけるその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成すること、および、アクセス開口部を通してカテーテルを挿入すること、および、髄腔内空間内において吻側にカテーテルを通すことを含み得、治療ボーラスの注入が誘導針を通して実行され、かつ、フラッシュ流体の注入がカテーテルを通して実行される。

上記の例のいくつかにおいて、当該方法は、腰椎穿刺針を用いて患者の腰部におけるその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成することを含み得、治療ボーラスおよびフラッシュ流体の注入が腰部において腰椎穿刺針を通して実行される。

上記の例において、当該方法は、次のうちの１つ以上を含み得：フラッシュ流体を注入することは、１つ以上のフラッシュ流量にて第２の場所において患者の髄腔内空間の中へと人工脳脊髄液または抗炎症性流体を注入することを含み得；当該方法は、治療ボーラスの注入およびフラッシュ流体の注入前に頭が上である傾斜配向において患者を位置決めすることを含み得；当該方法は、治療ボーラスの注入およびフラッシュ流体の注入前に頭が下である傾斜配向において患者を位置決めすることを含み得、かつ、治療ボーラスは、患者の脳脊髄液の温度より冷たいか、または、患者の脳脊髄液より密度が高いかの少なくとも一方である緩衝剤を含み得；治療ボーラスまたはフラッシュ流体のうちの少なくとも１つは、造影剤を含み得；治療ボーラスは、核酸、タンパク質治療薬、細胞治療、小分子治療薬、治療タンパク質をコードするウイルスベクター、または、それらの組み合わせを含み得；治療ボーラスは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡからなる群より選択される核酸、もしくは、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、または、それらの組み合わせを含み、任意選択的には、治療ボーラスは、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは生存運動ニューロン－２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み得；治療ボーラスは、アデノ－随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターＤＮＡ配列、組み換えＡＡＶ粒子、または、それらの組み合わせを含み得、任意選択的には、ＡＡＶベクターＤＮＡ配列はＭＥＣＰ２遺伝子をコードするｍＲＮＡを標的とし得；あるいは、治療ボーラスは、従来の遺伝子置換、ｘ－再活性化、エクソンスキッピングまたはプロモーター調節のうちの１つを有する治療プラットフォームにしたがって注入され得る。

第３の例によれば、流体送達システムが説明され、当該流体送達システムはポンプデバイスを含み、該ポンプデバイスは、治療ボーラスを含有するように構成された第１のシリンジ、フラッシュ流体を含有するように構成された第２のシリンジ、ならびに、治療ボーラスおよびフラッシュ流体が各々第１および第２のシリンジから排出されることを引き起こすように構成された１つ以上のドライバーを含む。当該流体送達システムはさらに、複数のシリンジに流体的に連結された流体送達デバイスおよびコントローラーを含む。コントローラーは、第１の場所における患者の髄腔内空間の中への第１の注入のために第１のシリンジから治療ボーラスを排出し、かつ、流体送達デバイスに治療ボーラスを送達するようにポンプデバイスの動作を制御し、かつ、それに続いて、第２の場所における患者の髄腔内空間の中への第２の注入のために１つ以上のフラッシュ流量にて第２のシリンジからフラッシュ流体を排出し、かつ、流体送達デバイスへとフラッシュ流体を送達するようにポンプデバイスの動作を制御するように構成され、１つ以上のフラッシュ流量は患者の解剖学または生理学のうちの少なくとも１つに基づく。任意選択的には、第１の場所は、治療ボーラスの注入のために患者の大槽領域まで腰部内にあり得、かつ、第２の場所は、フラッシュ流体の注入のために患者の大槽領域まで腰部内にあり得る。所望されれば、第１の場所は、治療ボーラスの注入のために頸部まで胸部内にあり得、かつ、第２の場所は、頸部まで腰部内にあり得る。

上記の例において、流体送達デバイスはカテーテルを含み得、該カテーテルは第１の流体ポートを有する第１のルーメンを含み、該第１のルーメンは第１の場所にて第１の流体ポートを位置決めするようにサイズ決めされ、かつ、該カテーテルは第２の流体ポートを有する第２のルーメンを含み、該第２のルーメンは第２の場所にて第２の流体ポートを位置決めするようにサイズ決めされる。任意選択的には、第１のルーメンは、第２のルーメン内に可動的に受け取られ得る。任意選択的には、当該システムは、第２のルーメンの流体シールを維持しながら第１のルーメンの長さが第２のルーメンに対して調整されることを可能にするように構成された弁を含み得る。

上記の例のいくつかでは、当該流体送達システムは複数のシリンジに流体的に連結された誘導針を含み得、該誘導針は流体ポートを有するルーメンを含み、かつ、当該流体送達システムはカテーテルを含み得、該カテーテルは、複数のシリンジに流体的に連結され、かつ、誘導針のルーメンを通されるように構成され、該カテーテルは流体ポートを有するルーメンを含む。コントローラーはその時、第１の場所における患者の髄腔内空間の中へのカテーテルの流体ポートを通した第１の注入のために第１のシリンジから治療ボーラスを排出し、かつ、カテーテルへと治療ボーラスを送達するようポンプデバイスの動作を制御し、かつ、それに続いて第２の場所における患者の髄腔内空間の中への誘導針の流体ポートを通した第２の注入のために１つ以上のフラッシュ流量にて第２のシリンジからフラッシュ流体を排出し、かつ、誘導針へとフラッシュ流体を送達するようポンプデバイスの動作を制御するように構成される。

上記の例において、当該流体送達システムは、次のうちの１つ以上を含み得：カテーテルは非外傷性先端部を含み得；第２の場所は第１の場所から尾側に離間し得；第１の場所および第２の場所は髄腔内空間の同じ領域にあり得；コントローラーはポンプデバイスに内蔵され得；当該システムはユーザーインターフェースを提供するように構成されたディスプレイを含み得る。

上記の例のいくつかにおいて、流体送達デバイスは、複数のシリンジに流体的に連結された腰椎穿刺針を含み得、該腰椎穿刺針は流体ポートを有するルーメンを含む。コントローラーはその時、第１の場所における患者の髄腔内空間の中への腰椎穿刺針の流体ポートを通した第１の注入のために第１のシリンジから治療ボーラスを排出し、かつ、腰椎穿刺針へと治療ボーラスを送達するようポンプデバイスの動作を制御し、かつ、第２の場所における患者の髄腔内空間の中への腰椎穿刺針の流体ポートを通した第２の注入のために１つ以上のフラッシュ流量にて第２のシリンジからフラッシュ流体を排出し、かつ、腰椎穿刺針へとフラッシュ流体を送達するようポンプデバイスの動作を制御するように構成される。

上記の例では、当該流体送達システムは、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）圧力を測定するように構成された圧力センサーを含み得、かつ、コントローラーは、圧力センサーと通信し、かつ、ＣＳＦ圧力が所定の閾値を超えると決定することに応答して第１の注入もしくは第２の注入を停止すること、ＣＳＦ圧力が所定の閾値を超えると決定することに応答して１つ以上のフラッシュ流量を減少させること、または、ＣＳＦ圧力が波形の上昇もしくは下降相を示すと決定することに応答して第２の注入を開始することのうちの少なくとも１つを行うように構成される。任意選択的には、圧力センサーは、患者の髄腔内空間内に位置決めされるように、その長さに沿ってカテーテルと並ぶか、または、カテーテルに連結され得る。

上記の例において、１つ以上の流量は、１つ以上の軸方向セクションに分割された第１の場所と標的領域との間の患者の髄腔内空間内の脳脊髄液の見積もられた、または、測定された定常流体速度、および、１つ以上の軸方向セクションの見積もられた、または、測定された軸方向断面積を用いて計算され得る。任意選択的には、１つ以上のフラッシュ流量は、１つ以上の軸方向セクションにおける定常流体速度の平均または定常流体速度の最大値に基づき得る。さらに、所望されれば、１つ以上のフラッシュ流量は、１つ以上の軸方向セクションにおける定常流体速度の平均または定常流体速度の最大値の所定の割合を用いて計算され得る。任意選択的には、患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つは、患者の撮像およびテストならびに患者の撮像およびテストに対して実行される計算から得られるデータ、ならびに／または、患者の年齢、患者の性別、患者のサイズ、患者のＣＳＦ容量、患者のＣＳＦ動態、患者の呼吸データ、患者の睡眠データ、患者の解剖学的ジオグラフィー、心拍もしくは病気を含み得る。任意選択的には、定常流体速度は、入力として患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つを用いて、患者についての中枢神経系計算モデルまたはインビトロモデルによって見積もられ得る。

上記の例において、当該流体送達システムは、次のうちの１つ以上を含み得：標的領域は脳、脊柱、または、それらの組み合わせであり得；フラッシュ流体は、人工脳脊髄液または抗炎症性流体であり得；治療ボーラスは、患者の脳脊髄液の温度より冷たいか、または、患者の脳脊髄液より密度が高いかの少なくとも一方である緩衝剤を含み得；治療ボーラスまたはフラッシュ流体のうちの少なくとも１つは、造影剤を含み得；治療ボーラスは、核酸、タンパク質治療薬、細胞治療、小分子治療薬、治療タンパク質をコードするウイルスベクター、または、それらの組み合わせを有し、任意選択的には、治療ボーラスは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡからなる群より選択される核酸、もしくは、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、または、それらの組み合わせを含み、あるいは、治療ボーラスは、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはを生存運動ニューロン－２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み；治療ボーラスは、アデノ－随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターＤＮＡ配列、組み換えＡＡＶ粒子、または、それらの組み合わせを含み得、任意選択的には、ＡＡＶベクターＤＮＡ配列はＭＥＣＰ２遺伝子をコードするｍＲＮＡを標的とし；あるいは、治療ボーラスは、従来の遺伝子置換、ｘ－再活性化、エクソンスキッピングまたはプロモーター調節のうちの１つを有する治療プラットフォームにしたがって注入され得る。

第４の例によれば、カテーテルが説明され、当該カテーテルは、第１の流体ポートを有する第１のルーメンおよび第２の流体ポートを有する第２のルーメンを含み、第２のルーメンは、それを通る第１のルーメンを伸縮して受け取るようにサイズ決めされた遠位開口部を有する環状の構成を有する。任意選択的には、第１および第２のルーメンの遠位先端部は、非外傷性の構成を有し得；当該カテーテルは、当該カテーテルの使用の最中に患者内に位置決めされるようにその長さに沿って連結された圧力センサーを含み得；かつ／あるいは、当該カテーテルは、第２のルーメンの流体シールを維持しながら第１のルーメンの長さが第２のルーメンに対して調整されることを可能にするように構成された弁を含み得る。

図１は、種々の実施形態による、例示的な流体送達システムの線図である。 図２は、種々の実施形態による、流体送達システム用の例示的なポンプデバイスの断面図である。 図３は、種々の実施形態による、流体送達システム用のカテーテルの遠位先端部の断面図である。 図４は、種々の実施形態による、互いに対して伸縮する関係の第１および第２のルーメンを有するカテーテルの断面図である。 図５は、種々の実施形態による、並んだ関係の第１および第２のルーメンを有するカテーテルの断面図である。 図６は、種々の実施形態による、ルーメンを有する針および針のルーメンを通されるカテーテルの断面図である。 図７は、種々の実施形態による、腰椎穿刺針および髄腔内空間の一部の断面図である。 図８は、種々の実施形態による、患者の骨に取り付けるためのプラグインポートの斜視図である。 図９は、髄腔内空間にアクセスするために骨に取り付けられた図８のプラグインポートの概略図である。 図１０は、種々の実施形態による、平均定常流体速度に基づく注入流量を決定するための中枢神経系の軸方向断面の線図である。 図１１は、種々の実施形態による、最大定常速度に基づく注入流量を決定するための中枢神経系の軸方向断面の線図である。 図１２は、中枢神経系の線図であり、腰椎穿刺注入後の例示的な断面薬物質量を示している。 図１３は、中枢神経系の線図であり、種々の実施形態による、アルゴリズム的注入後の例示的な断面薬物質量を示している。

詳細な説明
本明細書に記載のシステムおよび方法は、遺伝子医薬のような治療薬のための構成可能な中枢神経系（ＣＮＳ）送達の解決策である。髄腔内空間内に送達される治療ボーラスに加えて、本明細書に記載のシステムおよび方法は、任意選択的には治療ボーラスの送達場所の尾側で実行され得るフラッシュを利用して、脳、脊柱または両方のような標的領域に向けて吻側に治療ボーラスを移動させ、かつ、脊柱および／または脳における所望の広がりを達成する。有利なことに、フラッシュの構成および送達場所は、脳への治療用量を腰椎穿刺を介した典型的な髄腔内薬物送達の１００倍より多く送達し、かつ、脊髄への薬物用量を腰椎穿刺と比べて１００倍減少させるように構成され得る。フラッシュはまた、いっそう大量の治療ボーラスが送達場所から吻側に移動するため脊柱および脳において広がることを可能にするように構成され、または、フラッシュの程度もしくは場所を限定することによって治療ボーラスをすべて脊柱に送達するように構成され得る（尾側 対 吻側、もしくはその逆）。したがって、当該システムおよび方法は、所望の量で脊柱および／または脳の所望の領域に薬物またはその他の治療薬を送達するために異なる治療法についてカスタマイズ可能である。当該システムおよび方法は、患者またはグループ特有であるようにカスタマイズされ得、かつ、特定の治療法のためにカスタマイズされ得る。例えば、流体送達デバイスの場所および注入は、患者の年齢、患者の性別、患者のサイズ、患者のＣＳＦ容量、患者のＣＳＦ動態および呼吸もしくは睡眠、患者の解剖学的ジオグラフィー、心拍または病気のような生理学的パラメーターのうちの１つ以上に基づき得る。

当該システムおよび方法は、腰部から大槽領域への第１の場所における治療ボーラスの第１の注入を含み得、腰部から大槽領域への第２の場所におけるフラッシュ流体の第２の注入が続く。１つの例において、第２の注入は、患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つに基づく１つ以上のフラッシュ流量にて実行され得る。別の例において、第２の注入は、治療ボーラスについての標的領域と第１の場所との間のＣＳＦ容量に対応する容量のものであり得る。

図１～５には、本明細書に記載の治療の方法に適した例示的な流体送達システム１００が示されている。例示的なシステム１００は、ポンプデバイス１０２を含み、カテーテルおよび／または針のような流体送達デバイス１０４を含み、任意選択的には圧力センサーを含み、かつ、ポンプデバイス１０２の動作による流体送達デバイス１０４を通した注入を制御するように構成されたコントローラー１０８を含む。いくつかの例において、コントローラー１０８はさらに、任意選択的な圧力センサー１０６からのデータに基づいて注入の最中に髄腔内および頭蓋内圧力のようなＣＳＦ圧力をモニタリングするように構成され得る。コントローラー１０８は、所望により、ポンプデバイス１０２のコンポーネントであり得、または、別個のコンポーネントであり得る。

図１は、本開示の教示により構築され、かつ、患者１１０の近くに位置決めされて、患者１１０におけるアクセス場所１１２を通した流体の注入を実行するポンプデバイス１０２の例である。例えば、アクセス場所１１２は、患者１１０の髄腔内空間１１４にアクセスするための腰椎穿刺による穴であり得る。一旦ポンプデバイス１０２がカテーテル１０４を介して髄腔内空間１１４に流体的に連結されると、臨床医は、ポンプデバイス１０２を起動させて、髄腔内空間１１４への流体の送達（すなわち、注入）を開始するであろう。とりわけ、一旦起動すると、ポンプデバイス１０２は、以下でいっそう詳細に説明されるプログラミングされたアルゴリズム的注入プロファイルに基づいて髄腔内空間１１４へと流体を送達する。ポンプデバイス１０２は、オフサイトまたはオンサイトで開発されたアルゴリズム的注入を用いてプログラミングされてもよいことが把握されるであろう。

図２は、例示的なポンプデバイス１０２についてのさらなる詳細を示している。この例におけるポンプデバイス１０２は概して、ハウジング１１６、該ハウジング１１６によって運搬され（例えば、部分的にハウジング１１６内に配置され）、かつ、髄腔内空間１１４に流体的に連結されるように適合する複数のシリンジ１１８を含む。この例において、ハウジング１１６は、所望により、卓上の構成を有し得、または、手持ちの構成を有し得る。

示されている実施形態では、ポンプデバイス１０２は、２つのシリンジ１１８を含み得、該２つのシリンジ１１８は、ハウジング１１６によって運搬され、かつ、部分的にその中に配置される。もちろん、複数のシリンジ１１８は、２つより多いシリンジ１１８（例えば、３つ、または、４つのシリンジ１１８）を含んでいてもよいことが理解されるであろう。いずれの場合も、複数のシリンジ１１８はそれぞれ、バレル１２０を含み、該バレル１２０は、部分的にハウジング１１６内に配置され、かつ、注入または吸引作用に依拠して流体を保持し、かつ／あるいは、流体を受け取るように適合し、複数のシリンジ１１８はそれぞれ、バレル内１２０に可動的に配置されたプランジャーロッド１２２を含み、かつ、ストッパー１２４を含み、該ストッパー１２４は、プランジャーロッド１２２の近位端に隣接し、または、プランジャーロッド１２２の近位端に取り付けられ、かつ、バレル１２０内に配置される。複数のシリンジ１１８には、ハウジング１１６内に配置された少なくとも１つのアクチュエーター１２６が連結される。ポンプデバイス１０２は、複数のアクチュエーター１２６を含み得、１つは複数のシリンジ１１８のそれぞれに連結され、示されている例では２つのアクチュエーター１２６が採用されるようになっている。しかしながら、その他の例において、いっそう多い、または、いっそう少ないアクチュエーター１２６が採用されてもよい。各アクチュエーター１２６は、ドライバー１２８を含み得、該ドライバー１２８は、プランジャーロッド１２２に動作可能に連結されてシャフト、歯車列などのような接続構造を介してその移動を駆動させる。とりわけ、ドライバー１２８は、プランジャーロッド１２２の位置を制御し、次に、プランジャーロッド１２２およびストッパー１２４を、各々のバレル１２０の近位端に向かうように、または、各々のバレル１２０の近位端から離れるように並進させることによって髄腔内空間１１４への流体の流れを制御し、かつ／あるいは、髄腔内空間１１４からの流体の流れを制御する。

上記で説明したように、システム１００はまた、ポンプデバイス１０２の動作を制御するために、かつ、任意選択的には圧力センサー１０６からのデータをモニタリングするためにコントローラー１０８を含む。コントローラー１０８は、ハウジング１０６内に、例えば内蔵されて配置され得、または、外付けされ、かつ、ポンプデバイス１０２と通信し得る。コントローラー１０８は、アクチュエーター１２６に通信的に連結され、かつ、アクチュエーター１２６の位置を制御し、このことは最終的に、プランジャーロッド１２２の移動を制御して髄腔内空間１１４の中へと流体を注入し、かつ／あるいは、髄腔内空間１１４から流体を吸引する。

コントローラー１０８は、コントローラー１０８のメモリー１３２に格納されたアルゴリズム的注入を実装するプロセッサー１３０を含む。メモリー１３２に格納されたアルゴリズム的注入は、シリンジ１１８のうちの少なくとも１つについての注入プロトコルを含む。一般的に言えば、プロセッサー１３０は、アクチュエーター１２６と通信してアルゴリズム的注入を遂行する。例えば、コントローラー１０８は、例えば、標準的な４～２０ｍＡ通信および／またはＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ（登録商標）フィールドバス通信プロトコル、ＨＡＲＴ（登録商標）通信プロトコル、ＲＳ－４８５、ＲＳ－２３２などのような任意のスマート通信プロトコルを用いた任意の通信を含むハードウェアによって実現される通信を実装するために、任意の所望のハードウェア、ソフトウェアおよび／またはファームウェアの使用を含んでいてもよいハードウェアによって実現されるスキームを用いて、アクチュエーター１２６に通信的に連結され得る。別の例において、コントローラー１０８は、無線ＨＡＲＴ（登録商標）プロトコル、エンバープロトコル、ＷｉＦｉプロトコルおよびＩＥＥＥ無線標準などを用いて促進される無線通信スキームを用いて、アクチュエーター１２６に通信的に連結され得る。

プロセッサー１３０は、汎用プロセッサー、デジタル信号プロセッサー、ＡＳＩＣ、フィールドプログラマブルゲートアレイ、グラフィック処理ユニット、アナログ回路、デジタル回路または任意のその他の既知のプロセッサーもしくは後に開発されるプロセッサーであってもよい。プロセッサー１３０は、メモリー１３２に格納されたアルゴリズム的注入にしたがって動作する。メモリー１３２は、揮発性メモリーであってもよく、不揮発性メモリーであってもよい。メモリー１３２は、読み出し専用メモリー（「ＲＯＭ」）、ランダムアクセスメモリー（「ＲＡＭ」）、フラッシュメモリー、電子的消去可能プログラム読み出し専用メモリー（「ＥＥＰＲＯＭ」）、または、その他のタイプのメモリーのうちの１つ以上を含んでいてもよい。メモリー１３２は、光学的、磁気的（ハードドライブ）または任意のその他の形態のデータ記憶装置を含んでいてもよい。

アルゴリズム的注入は、シリンジ１１８のうちの少なくとも１つを制御して、ポンプデバイス１０２を用いた患者１１０の中への複数の流体１３４，１３６の注入を促進する、遂行可能な指令のセットである。アルゴリズム的注入は、メモリー１３２に格納されたコンピューターで読み取り可能な指令として具現化された１つ以上の注入および吸引ルーチンまたはサブルーチンを含む演算ロジック１３８としてメモリー１３２に格納されてもよい。コントローラー１０８、とりわけそのプロセッサー１３０は、ロジック１３８を遂行して、プロセッサー１３０がアルゴリズム的注入を引き出し、かつ、アルゴリズム的注入にしたがってアクチュエーター１２６を制御して患者１１０の中への特定の流体１３４，１３６の所望の注入および／または吸引を促進することを引き起こす。とりわけ、アルゴリズム的注入は、その他のパラメーターの中でも、各シリンジ１１８が髄腔内空間１１４の中へと流体１３４，１３６を注入すべきか否か（または、髄腔内空間１１４から流体１３４，１３６を吸引すべきか否か）、注入および／または吸引のタイミング（すなわち、いつプランジャーロッド１２２が動かされるべきか）、バレル１２０から髄腔内空間１１４の中へと注入される流体１３４，１３６の容量、バレル１２０から髄腔内空間１１４の中へと流体１３４，１３６を注入するための流量、髄腔内空間１１４からバレル１２０の中へと吸引される流体１３４，１３６の容量、髄腔内空間１１４からバレル１２０の中へと流体１３４，１３６を吸引するための流量を識別してもよい。

いくつかの場合、アルゴリズム的注入は、コントローラー１０８の外側のメモリーに格納され、かつ、ポンプデバイス１０２の動作の前にコントローラー１０８に送られてもよい。例えば、アルゴリズム的注入は、上述の無線通信プロトコルまたはハードウェアによって実現される通信プロトコルのいずれかを用いて無線で、または、ハードウェアによって実現される接続を通してコントローラー１０８と通信するデスクトップコンピューターのメモリーに格納され得る。その他の例では、注入および吸引プロファイルは、モバイル電子デバイス、スマートフォンまたはコントローラー１０８から離れて配置されたサーバーのメモリーに格納され得る。追加的には、アルゴリズム的注入は、外付けメモリーに格納され、かつ、ハードウェアによって実現される接続を通してコントローラー１０８のメモリー１３２へと移されてもよい。例えば、アルゴリズム的注入は、外付けハードドライブ、ソリッドステートドライブ（「ＳＳＤ」）、携帯可能なデジタル格納デバイス、クラウド、個人向けクラウドまたはＵＳＢフラッシュドライブに格納され、かつ、その後でメモリー１３２へと移され得る。

参照によってその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１０，６７５，４３８号には、例示的な手持ちの自動注入ポンプデバイスが開示されている。

図１および３～６には、本明細書に記載のシステムおよび方法に適する例示的な流体送達デバイス１０４が示されている。以下でいっそう詳細に説明されるように、例示的なアルゴリズム的注入は、第１の場所における第１の流体の第１の注入および第１の場所の尾側の第２の場所における第２の流体の第２の注入を含み得る。１つの例では、第１の場所は、患者の腰部から大槽領域までの範囲であり得る。別の例では、第１の場所は、患者の胸部から頸部までの範囲であり得る。１つの例では、第２の場所は、患者の腰部から大槽領域までの範囲であり得る。別の例では、第２の場所は、患者の腰部から頸部までの範囲であり得る。

いくつかの例では、流体送達デバイス１０４はカテーテル１０４ａであり得る。これらの例では、カテーテル１０４ａは挿通可能であり、かつ、髄腔内空間１１４内にカテーテル１０４ａを埋め込むための非外傷性先端部１４０を含み、かつ、脊柱に沿って所望の場所へと先端部１４０を通し得る。例えば、先端部１４０は、非外傷性挿通のために、テーパー状の構成（例えば、遠位ポートを有する円錐台状）、または、湾曲した構成を有し得る。カテーテル１０４ａは、その先端部１４０に１つ以上の流体ポート１４２を含み、髄腔内空間１１４内で吻側に流体を分配する。流体ポート１４２は、所望により、先端部１４０を通って軸方向に延びる遠位ポートおよび／またはカテーテル１０４ａの側壁を通って延びる１つ以上の側方ポートを含み得る。

第１の例では、カテーテル１０４ａは、カテーテル１０４ａの先端部１４０に流体ポート１４２を有する単一のルーメン１４４を含み得る。この形態では、臨床医は、カテーテル１０４を通して、第１の場所にカテーテル先端部１４０を配置し、第１の流体を注入し、カテーテル１０４ａを回収して第２の場所にカテーテル先端部１４０を配置し、かつ、第２の流体を注入し得る。

図３～５に示されているその他の形態では、カテーテル１０４ａは、先端部１４０からカテーテル１０４ａの長さに沿って後方に離間した第２の流体ポート１４８を有する第２のルーメン１４６を含み得る。第１および第２のルーメン１４４，１４６は、所望により並び得、または、同中心（例えば、第１のルーメン１４４が第２のルーメン１４６内を延びる）であり得る。さらに、第１および第２のルーメン１４４，１４６、ならびに、それらの流体ポート１４２，１４８は、互いに対して固定され得る。代替的には、第１および第２のルーメン１４４，１４６は、互いに対して可動であり得る。例えば、図４に示されているように、第２のルーメン１４６は、それを通して第１のルーメン１４４を受け取るようにサイズ決めされた遠位出口１４９を有する環状の構成を有し得、第１のルーメン１４４が第２のルーメン１４６に対して伸縮し得るようになっている。可動ルーメン１４４，１４６の利点は、カテーテル１０４ａが異なる患者特有の髄腔内の長さに適合して、所望の場所に第１および第２のポート１４２，１４８を位置決めし得ることである。

図３～５に示されているように、二重ルーメンカテーテル１０４ａを用いる場合、第２のルーメン１４６は関連する非外傷性先端部１５０を有し得る。例えば、第２の先端部１５０はまた、非外傷性挿通のために、テーパー状の構成（例えば、遠位ポートを有する円錐台状かつ／あるいは内部ルーメン１４４がそれを通って延びる）または湾曲した構成を有し得る。

互いに対して可動であるルーメン１４４，１４６を有するカテーテル１０４ａについては、システム１００は、第２の外部ルーメン１４６の流体シールを維持しながら、第１の、または内部ルーメン１４４の長さが第２の、または外部ルーメン１４６に対して髄腔内空間内で調整されることを可能にする弁１５２（図１）を有し得る。例えば、弁１５２は、第１の、または内部ルーメン１４４を第２の、または外部ルーメン１４６の中へと通すチューヒーボルスト止血弁であり得る。

いくつかの形態では、一方または両方のルーメン１１４，１４６は、特定の薬物またはその他の流体の付着を緩和してそれらを通して分配させるために、１つ以上の適切な材料で裏打ちされ得る。例えば、ＡＡＶを分配することを意図したルーメン１１４，１１６については、ルーメン１１４，１１６は、ＡＡＶ付着を緩和するために、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製であり得、ＰＴＦＥの内層を含み得、または、ＰＴＦＥで裏打ちされ得る。その他の適切な適合性材料が、代替的に利用され得る。

１つの例では、カテーテル１０４ａの使用可能な全長は、１２インチ～４５インチであり得、内部ルーメンの長さは、０”～６．３”（１６ｃｍ）で調整可能である。１つの例では、内部ルーメンは、０．１４ガイドワイヤーに適合するために０．０１５５”であるか、または、０．０１０ガイドワイヤー用にいっそう小さくあり得る。

１つの例では、図６に示されているように、流体送達デバイス１０４はまた、アクセス場所１１２を通して髄腔内空間１１４へとカテーテル１０４ａを誘導するように構成された誘導針１０４ｂを含み得る。誘導針１０４ｂはルーメン１６０を含み、それを通してカテーテル１０４ａが通されて遠位先端部１４０，１５０を髄腔内空間１１４内の所望の場所に配置し得る。いくつかの例では、誘導針１０４ｂは、第１の流体および／または第２の流体を注入するために利用され得る。例えば、本明細書において説明されるように第２の場所においてフラッシュ流体を注入するために、針ルーメン１６０の遠位ポート１６２が利用され得る。

別の例では、図７に示されているように、流体送達デバイス１０４は、アクセス場所１１２を通して髄腔内空間１１４の中へと挿入されるように構成された腰椎穿刺針１０４ｂであり得る。この構成を用いて、臨床医は、ポート１６２を位置決めして第１の流体を注入し、かつ、それに続いて第２の流体を注入するために針１０４ｂを挿入し得る。この例では、第１および第２の場所は、髄腔内空間の同じ領域内であり得る。

図８および図９に示されるような別の例では、システム１００は、プラグインポート１０５を含み得る。プラグインポート１０５は、腰部、胸部、頸部または頭蓋内から脳室内（ＩＣＶ）または大槽内（ＩＣＭ）を含む任意の所望のＣＮＳ場所へのアクセスのために取り付けられ得る。プラグインポート１０５は、それに連結された１つの隔壁１７０または２つ、３つ、もしくは４つのような複数の隔壁１７２を有するヘッド部１７０を含み得る。隔壁１７２は、本明細書に記載の治療ボーラスまたはフラッシュ流体のような流体の誘導のためにそれを通して針１０４ｂを受け取りながら、ＣＮＳ場所からのポート１０５を通る流体流を妨げるように構成される。プラグインポート１０５は、皮下にあり、かつ、患者の皮膚を通してアクセス可能であり得、または、患者の皮膚を通して露出した隔壁を有し得る。

示されているように、プラグインポート１０５は、ポート１０５が患者の骨（脊椎骨のような）に取り付けられることを可能にする、ヘッド部１７０から延びるアンカー部１７４を含み得る。ヘッド部１７０は、ヘッド部１７０が骨に隣接するように構成された外側に突出した構造を含むように、アンカー部１７４より大きい半径寸法を有し得る。例えば、ヘッドおよびアンカー部１７０，１７４は、示されているように円筒状であり得、かつ、アンカー部１７４は、ヘッド部より小さい直径を有し得る。穴または導管１７８がポート１０５を通ってその長手方向の長さに沿って延び、第１の端部は隔壁１７２に隣接し、かつ、反対側の第２の端部はアンカー部１７４を通る１つ以上の流体出口１８０を提供する。流体出口１８０は、示されているように長手方向軸と平行に流体を分配するように配向され得、かつ／あるいは、アンカー部１７４を通って半径方向に延び得る。

１つの形態では、アンカー部１７４は、硬膜を通して髄腔内空間１１４またはその他のＣＮＳ場所の中へのように、その遠位先端部１７６が所望のＣＮＳ場所の中へと挿入されるように骨を通して挿入されるようにサイズ決めされ得る。別の例では、ポート１０５はさらに、流体出口１８０から延び、かつ、導管１７８に流体的に接続された可撓性カテーテルまたはカニューラ１８２を含み得る。この形態では、カテーテル１８２は、髄腔内空間１１４またはその他のＣＮＳ場所内の所望の経路において流体流を方向付けるために、硬膜を通して挿入され得、かつ、所望の方向に通され得る。別の例では、臨床医は、ポート１０５を通して針１０４ｂ全体を挿入して、針１０４ｂを用いて髄腔内空間１１４またはその他のＣＮＳ場所に直接アクセスし得る。これらの構成のいずれかを用いて、臨床医は、隔壁１７２を通して針１０４ｂを挿入して、導管１７８にアクセスし、かつ、その後で髄腔内空間１１４またはその他のＣＮＳ場所の中へと分配される所望の量の治療ボーラスおよび／またはフラッシュ流体のような流体を分配する。ポート１０５は、臨床医が所望のＣＮＳ場所への繰り返し可能であり、かつ、信頼性の高いアクセスを有することを可能にする。

１つの例では、アンカー部１７４は、図８に示されているように、ネジまたはドリル構成を有し得、臨床医が設置の最中にポート１０５を回転させて、骨の中へとポート１０５をねじ込み、かつ、ポート１０５を所定の場所に固定し得るようになっている。別の例では、ネジアンカー部１７４よりはむしろ、ポート１０５は、ネジまたはその他の固定部材を用いて骨を通って延びるバリ穴の上で骨に固定され得、かつ、アンカー部１７４は、ヘッド部１７０からバリ穴を通って伸縮して、髄腔内空間またはその他のＣＮＳ場所の中へと先端部１７６を挿入し得る。例えば、アンカー部１７４の伸縮は、針１０４ｂによって駆動され得る。

図１、３および４に示されているように、圧力センサー１０６は、ポンプデバイス１０２とカテーテル１０４との間に提供され得、あるいは、カテーテル１４０ａ内に埋め込まれ得、または、カテーテル１４０ａに取り付けられ得る。例えば、圧力センサー１０６は、髄腔内空間１１４内に配置されるであろうカテーテル１０４ａの使用可能な長さに沿って配置されて、そのことによって例えば先端部１４０，１５０におけるＣＳＦ圧力を測定し得る。任意の構成を用いて、圧力センサー１０６は、コントローラー１０８にＣＳＦ圧力データを提供し得る。コントローラー１０８はその後、圧力データをモニタリングして、安全性のためにモニタリングし、かつ、ＣＳＦ流出経路（例えば、神経根スリーブ、篩板、嗅覚神経、内部外耳道およびクモ膜顆粒ａ）に影響を与え得る所望の治療的範囲内（例えば、５～１５ｍｍＨｇ）で頭蓋内圧力（ＩＣＰ）を維持し得る。例えば、所望の治療的範囲内に頭蓋内圧力（ＩＣＰ）を制御することは、脳／ＣＮＳ組織への治療ボーラスの潅流を向上させながら、また、望まれない経路を介した漏出を限定し得る。これはなぜなら、特定の量より上のＩＣＰは、流出経路を通した漏出を増大させ、かつ、ＣＮＳ組織の中への治療ボーラスの貫通を減少させ得るからである。したがって、コントローラー１０８は、ＣＳＦ圧力データが治療的範囲を超えるか、あるいは、治療範囲より下に低下すると決定することに応答して、第１および／または第２の流体の注入を停止し、あるいは、注入の流量を減少させるように構成され得る。追加的または代替的には、コントローラー１０８は、ＣＳＦ圧力データをモニタリングして波形を特定し、かつ、波形の上昇または下降相とともに第１および／または第２の流体の注入を開始するように構成され得る。

圧力センサー１０６は、任意の既知である電子的通信方法を用いてコントローラー１０８と電子的に通信する。例えば、コントローラー１０８は、上記で詳細に説明したハードウェアによって実現される通信スキームを用いて、１つ以上の既知である無線通信プロトコルを用いて、または、それらの組み合わせを用いて、センサー１０６に通信的に接続されてもよい。とりわけ、コントローラー１０８とセンサー１０６との間の通信は、無線ＨＡＲＴ（登録商標）プロトコル、エンバープロトコル、ＷｉＦｉプロトコルおよびＩＥＥＥ無線標準などを用いて促進されてもよい。これらの通信プロトコルによってプロトコルスタックオペレーションが用いられて、アンテナを介して無線信号を受信し、デコードし、ルーティングし、コードし、かつ、送信して、コントローラー１０８とセンサー１０６との間の無線通信を実装してもよい。

追加的には、圧力データはメモリー１３２に格納されてもよい。コントローラー１０８はまた、例えば測定された圧力データを閾値圧力と比較して測定された圧力データが許容可能な閾値範囲内にあるか否かを決定し得る外部計算デバイスに通信的に連結されてもよい。例えば、外部計算デバイスは、デスクトップコンピューター、タブレット、携帯電話、サーバーなどであり得る。

いくつかの例では、システム１００は、臨床医またはその他のユーザーに第１および第２の流体の注入に関する情報を伝えるためにディスプレイ１５４（図１）を含み得る。ディスプレイ１５４は、圧力センサー１０６によって測定される圧力データを動的に示すために利用され得る。ディスプレイ１５４はまた、ユーザーインターフェース（「ＵＩ」）を通した患者および臨床医との相互作用を促進するタッチスクリーンであり得る。とりわけ、ＵＩは、ポンプデバイス１０２の動作ステータス（例えば、オン、オフ、注入、吸引、注入および吸引など）を表示し、かつ、患者および／または臨床医からの入力を受け取ってもよい。ＵＩは例えば、臨床医がポンプデバイス１０２の動作を開始、停止、休止または継続させることを可能にしてもよい。ＵＩはまた、臨床医がポンプデバイス１０２をその使用前に予めプログラミングすることを可能にし、かつ、例えばポンプデバイス１０２の動作の最中の注入および吸引プロファイルに対する修正のようなその他の入力を臨床医から受け取ってもよい。ディスプレイ１５４は、所望により、ポンプデバイス１０２のハウジング１１６上に配置され得、または、別個のコンポーネントであり得る。

図１に示されているように、システム１００は、ポンプデバイス１０２およびそのシリンジ１１８を流体送達デバイス１０４のルーメン１４４，１４６および任意選択的には弁１５２と流体的に連結するのに必要とされる任意のコンポーネントを含み得る。例えば、システム１００は、システム１００における種々の接続のために、管類１５６、ルアーコネクターのようなコネクター１５８および歪み緩和ジャケットまたは部材を含み得る。

図１０および図１１は、髄腔内空間１１４内の治療ボーラス送達の場所、治療ボーラス送達標的領域および１つ以上の入力パラメーターに基づいてフラッシュ流体が後に続く治療ボーラスについての注入プロトコルを決定するためのアルゴリズム工程の一部を示している。入力パラメーターは、患者の年齢、患者のサイズ、患者のＣＳＦ容量、患者のＣＳＦ動態、任意選択的には神経根を含む患者の解剖学的ジオグラフィー、心拍、呼吸もしくは睡眠のような患者の生理学的パラメーター、患者の解剖学的ジオグラフィーまたは病気の段階もしくは状態を含む病気のうちの１つ以上であり得る。入力パラメーターのうちの１つ以上は、患者が適合する対応する患者グループデータまたは撮像もしくはテストに対して実行される計算を含む撮像もしくはその他のテストによって得られる患者特有のデータにしたがって見積もられ得る。１つのアプローチによって、アルゴリズム的注入の目的は、脳の中央、脳の特定の領域（例えば、右半球、左半球、脳室系、大脳基底槽および／もしくは小脳）、脊柱の特定の領域またはそれらの組み合わせのような標的領域に対する治療ボーラスの所定の割合を得ることである。フラッシュ流体は、フラッシュ流体が治療ボーラスのほとんどまたは全部を吻側に押すことを確実にするために十分な距離をとって治療ボーラス送達の尾側で髄腔内空間１１４の中へと注入され得る。代替的には、フラッシュ流体は、治療ボーラスと同じ髄腔内空間１１４の領域または場所において注入され得る。

１つの例では、パラメーターが決定された後、ユーザーは、患者についてのＣＮＳ流体動態を見積り、かつ、髄腔内空間１１４内のＣＮＳの定常流体速度を提供するために、パラメーターを入力として用いる本技術分野で既知のＣＮＳモデルのうちの１つを用いて患者についてのＣＮＳモデルを作成し得る。入力としてＣＮＳモデルからの定常流体速度データを用いて、ＣＮＳは、特定の注入について所望される正確性のレベルに基づいて１つ以上の軸方向セクションへと分割され得る。例えば、軸方向セクションの長さは、治療ボーラス送達場所から標的領域までの長さから、成人では約１ｍｍ～約７５０ｍｍの長さを有する軸方向セクションまでの範囲であり得る。各軸方向セクションについて、アルゴリズムまたは、ＣＮＳモデルからのデータに基づいて各軸方向セクションについて平均定常流体速度ＵＳＳを計算／利用し得る。

それぞれの特定の軸方向セクションの平均断面積Ａ_ＣＳを用いて、アルゴリズムは、以下の方程式を用いて特定の軸方向セクションについての平均定常流量Ｑ_ＳＳを決定し得る：

その後、アルゴリズムは、脊柱に沿う治療的送達ポート場所からの流れの移動に基づいてアルゴリズム的注入の最中の各時点でフラッシュ流量を決定し得る。例えば、各時間ステップ（ｄｔ）における総合的な流れの移動（ｄｘ）＝断面積（Ａ_ＣＳ）で除した定常流量の大きさ（Ｑ_ＳＳ）である。

図１０に示されているように、これらの方程式は、次のように反映され得る：

この構成を用いれば、アルゴリズム的注入は、治療ボーラスが所定の標的領域に到達するまで、治療ボーラスが髄腔内空間１１４内の治療ボーラス送達の場所および髄腔内空間１１４内の各場所におけるＱ_ＳＳに基づいてＣＮＳ内を前進するので、フラッシュ流量を動的に制御し得る。

代替的な形態では、アルゴリズムは、各軸方向セクションについてのＣＮＳモデルによって特定される定常流体速度の最大値Ｕ_Ｍを利用し得る。最大値は、特定の軸方向セクションにおける脊髄の周りの絶対値ピーク定常流体速度を示す。脊髄の周りの定常流体速度は、いかなる軸方向セクションにおいても均一ではない。アルゴリズム的注入が各軸方向セクションについての最大の尾側を向いた速度またはすべての軸方向セクションについての最も大きい最大速度より大きい速度を生成するフラッシュ量を課せば、治療ボーラスのいかなる部分も脊髄を下って尾側に移動しないであろう。

それぞれの特定の軸方向セクションの平均断面積Ａ_ＣＳを用いて、アルゴリズムは、以下の方程式を用いて特定の軸方向セクションについての最大流量Ｑ_Ｍを決定し得る：

その後、アルゴリズムは、脊柱に沿う治療的送達ポート場所からの流れの移動に基づいてアルゴリズム的注入の最中の各時点でフラッシュ流量を決定し得る。例えば、各時間ステップ（ｄｔ）における総合的な流れの移動（ｄｘ）＝断面積（Ａ_ＣＳ）で除した定常流量の大きさ（Ｑ_Ｍ）である。

図１１に示されているように、これらの方程式は、次のように反映され得る：

アルゴリズム的注入が平均定常流体速度または定常流体速度の最大値のいずれかに基づいて上記のステップによって決定されるフラッシュ流量を利用し得る一方で、アルゴリズム的注入は代替的には、治療ボーラスの何パーセントが標的場所に到達することが所望されるかに基づいて、かつ／あるいは、例えば選択された値の１００～１０５％、選択された値の５０％、選択された値の７０％などであるＩＣＰ閾値に基づいて、定常流体速度の所定の割合にて動作し得る。選択されたフラッシュ流量が最大値より低ければ、治療ボーラスの何割かは潜在的に脊柱を下って尾側に移動し得る。治療ボーラスの割合に加えて、または、治療ボーラスの割合の代替として、ＣＳＦ圧力閾値に到達するまで所望のフラッシュ量が維持され得、かつ、その後でＣＳＦ圧力を閾値より下で、または閾値で、または閾値範囲内で維持するためにフラッシュ流量が下げられ得る。

この構成を用いれば、アルゴリズム的注入は、治療ボーラスが脳の中央のような所定の標的領域に到達するまで、治療ボーラスが髄腔内空間１１４内の治療ボーラス送達の場所および髄腔内空間１１４内の各場所におけるＱ_Ｍに基づいてＣＮＳ内を前進するので、フラッシュ流量を動的に制御し得る。アルゴリズム的注入は、所望により個別対応されて、高い割合、例えば８０～９５％の治療ボーラスが脳に送達されること（すなわち、吻側に集中した送達）または低い割合、例えば５～２０％の治療ボーラスが脳に送達され、このことが治療ボーラスが送達場所から吻側に移動するにつれて残りの割合が脊柱および脳において広がることを可能にすることを確実にし得る。実際、治療ボーラスの広がりは、治療ボーラスを頸部の場所までにのみ流すことによって脊柱全体に限定され得る。

追加的には、注入されるフラッシュ流体の総量、すなわち、フラッシュ容量は、髄腔内空間１１４内の治療ボーラス送達の場所に基づいて決定され得る。フラッシュ容量は、治療ボーラス送達の場所と標的領域との間のＣＳＦ容量に対応する。いくつかの例では、ＣＳＦ容量は、ＣＮＳ計算モデルまたはインビトロモデルよって見積もられ得、あるいは、患者の撮像によって決定され得る。さらに、その後でフラッシュ容量を所定のフラッシュ量で除すことによって総フラッシュ時間が計算され得る。

所望により、別の例では、本明細書に記載の方法は、治療ボーラスの注入後に患者の髄腔内空間１１４の中へと１つ以上のフラッシュ流量にてフラッシュ流体の容量を注入することを含み得、フラッシュ流体の容量は治療ボーラス送達の場所と標的領域との間のＣＳＦ容量に対応する。所望により、当該方法は、患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つに基づく１つ以上のフラッシュ流量の決定およびシステム１００の利用を含む、本明細書に記載の例の１つ以上を含み得る。

上記で説明したシステム１００に戻ると、アルゴリズム的注入は、ポンプデバイス１０２を用いて例示的な流体送達デバイス１０４のうちの１つを通して送達され得る。例えば、第１のルーメン１４４の第１の流体ポート１４２は治療ボーラス送達ポートであり得、かつ、第２のルーメン１４６の第２の流体ポート１４４はフラッシュ流体送達ポート１４８であり得る。この構成を用いれば、ポンプデバイス１０２の一方のシリンジ１１８は、ＡＡＶのような薬物１３４を含有し、かつ、第１のルーメン１４４に流体的に接続され得、かつ、ポンプデバイス１０２の他方のシリンジ１１８は、人工ＣＳＦのようなフラッシュ流体１３６を含有し、かつ、第２のルーメン１４６に流体的に接続され得る。代替的には、単一のルーメン１４４を有するカテーテル１０４を用いた例では、カテーテル１０４は、フラッシュ流体送達のために第１の流体ポート１４２を第２の場所にて位置決めするために回収され得、かつ、シリンジ１１８は第１のルーメン１４４にシーケンシャルに接続され得る。

１つの特定のアルゴリズム的注入について、カテーテル１０４は、腰椎穿刺アクセス場所１１２を通して髄腔内空間１１４内へと通されて、腰部から大槽領域まで、または、胸部から頸部まで治療的送達流体ポート１４２を位置決めし、かつ、大槽領域まで腰部にて、または、頸部まで腰部にてフラッシュ流体ポート１４２，１４８を位置決めし得る。

一旦コントローラー１０８がアルゴリズム的注入を決定し、受け取り、または引き出すと、プロセッサー１３０は、コンピューターで読み取り可能な指令を遂行することによって、計算ロジック１３８として格納された注入を実行する。例えば、アルゴリズム的注入は、ドライバー１２８を起動させ、かつ、治療的送達場所および流体送達場所にて髄腔内空間１１４の中へと流体１３４，１３６を注入するために、プロセッサー１３０のための指令を含んでいてもよい。かかる例では、指令は、第１のシリンジ１１８から治療ボーラス１３４を排出するための第１の指令を含み得る。これらの指令に応答して、ドライバー１２８は、所望の薬物容量にしたがって、プランジャーロッド１２２を駆動させて、所望の量でバレル１２０を通って移動させるように動作する。プランジャーロッド１２２の移動は、バレル１２０からカテーテル１０４の第１の流体ポート１４２の治療的送達場所にて髄腔内空間１１４の中へと治療ボーラス１３４を排出する。指令はさらに、第２のシリンジ１１８からフラッシュ流体１３６を排出するための第２の指令を含み得る。これらの指令に応答して、ドライバー１２８は、所望のフラッシュ流体容量にしたがって、プランジャーロッド１２２を駆動させて、所望の量でバレル１２０を通って移動させるように動作する。プランジャーロッド１２２の移動は、バレル１２０からカテーテル１０４の第２の流体ポート１４２，１４８のフラッシュ流体送達場所にて髄腔内空間１１４の中へとフラッシュ流体１３６を排出する。

さらに、コントローラー１０８がアルゴリズム的注入にしたがって治療的流体１３４およびフラッシュ流体１３６を送達するようにポンプデバイス１０２を動作させるにつれて、コントローラー１０８はまた、圧力センサー１０６から受け取るＣＳＦ圧力データをモニタリングし得る。いくつかの場合、コントローラー１０８はその後、測定された圧力と格納された閾値圧力または範囲を比較し、かつ、測定されたＣＳＦ圧力が格納された閾値圧力より大きいか、格納された閾値圧力より小さいか、または格納された閾値圧力に等しいかを決定してもよい。コントローラー１０８が測定された圧力が格納された閾値圧力より大きい、または、小さいと決定すれば、その時にはコントローラー１０８はプロセッサー１３０に停止またはフラッシュ量減少信号を送り、そのことはプロセッサー１３０が第１および／もしくは第２のドライバー１２８を停止または制御して、ポンプデバイス１０２からの流体流を停止させるか、もしくはバレル１２０内のプランジャーロッド１２２の並進の量を減少させて、そのことによって注入流量を減少させることを引き起こす。

１つの例では、フラッシュ流体１３６は、人工ＣＳＦまたはその他の抗炎症性流体であり得る。生理食塩水のいっそう大きい注入ボーラス容量は、潜在的にＣＮＳ組織における炎症をもたらし得ることが見出されていた。人工ＣＳＦまたはその他の抗炎症性流体を利用する本明細書で提供される方法の、先行するフラッシュ法に対して大きいフラッシュ容量は、患者における炎症反応を妨げ、または低減させ得る。

別の例では、臨床医がアルゴリズム的注入の最中またはアルゴリズム的注入後に治療ボーラスの広がりを視覚化することを可能にするために治療ボーラスに、かつ／あるいは、アルゴリズム的注入の最中またはアルゴリズム的注入後にフラッシュ流体の広がりを視覚化することを可能にするためにフラッシュ流体に、イメージング剤／トレーサーまたは放射線造影剤のような造影剤が添加され得る。とりわけ、造影剤は、イオヘキソール、イオジキサノール、イオベルソールまたは硫酸バリウムであってもよい。

別の例では、前または後のいずれかに、所定の容量の空気が治療ボーラスおよび／またはフラッシュ流体とともに注入され得る。神経軸索に沿う治療ボーラスおよび／またはフラッシュ流体の生体分布を妨げ、かつ／あるいは限定するために、空気の注入から生じる空気ポケットが脊柱配向および／または湾曲の位置決めと組み合わされて利用され得る。

別の例では、患者は、頭が下の傾斜配向で、例えば患者の頭が足より下であるように水平に対して角度をもって位置決めされ得る。頭が下の傾斜配向では、患者は、仰向けの位置から０～９０度の角度にて位置決めされ得る。この配向を利用して、治療ボーラスに緩衝剤が添加されて、注入後にボーラスを吻側に移動させる特性が治療ボーラスに追加され得る。１つの例では、緩衝剤は患者のＣＳＦ温度に対して冷たくあり得、緩衝剤を有する相対的にいっそう冷たい治療ボーラスが注入後にＣＮＳ内で落下するであろうようになっている。例えば、緩衝剤は、体温より０～３．５℃の範囲で低い温度などを有し得る。別の例では、緩衝剤は、治療ボーラスが患者のＣＳＦより大きい密度を有することを引き起こし得、緩衝剤を有する相対的にいっそう密な治療ボーラスが注入後にＣＳＮ内で落下するであろうようになっている。

別の例では、患者は、頭が上の傾斜配向で、例えば患者の頭が患者の足より上であるように水平に対して角度をもって位置決めされ得る。頭が上の傾斜配向では、患者は、仰向けの位置から上方に１～９０度の角度にて位置決めされ得る。頭蓋脊髄軸（ＣＳＡ）は、ヒトが立っているとき、または、そうでなければ頭が上の傾斜配向を有するときには可撓性であり、そのことは硬膜嚢が硬化し、かつ、頭蓋構成要素が相対的にあまり硬くないことを引き起こすことが理解される。この相対的可撓性およびＣＮＳの閉じた流体性質に起因して、注入された流体は、頭が上の傾斜配向にあるときに脳を取り囲むいっそう可撓性である組織を用いた拡張の見込みを考慮すれば、吻側に移動する傾向が強い。

本明細書に記載のシステムおよび方法は、１つ以上の治療剤を有する医薬組成物のような任意の治療ボーラスおよび／またはフラッシュ流体組成物を対象に投与するのに適する。実際、本開示のデバイスは任意選択的には、中枢神経系もしくは脊柱の疾患、感染または傷害を治療する（全体的または部分的に）のに適した治療剤のような治療剤の１回以上の用量を有する。例えば、本開示は、本明細書に記載のシステムを用いて所望の解剖学的部位（例えば、髄腔内空間）へと治療薬を送達して、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）欠損、痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ－１）関連ＡＬＳを含む）、多発性硬化症（例えば、一次性進行型多発性硬化症）、アンジェルマン症候群、ドラベ症候群、アルツハイマー病およびその他のタウタンパク質関連疾患、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、てんかん、ｖｉｓｕａｌａｓｅ前のてんかん、偏頭痛、急性散在性脳脊髄炎、急性群発発作、髄膜炎（例えば、腫瘍性髄膜炎）、パーキンソン病を含むアルファ－シヌクレイ関連疾患、癌（例えば、中枢神経系リンパ腫、軟膜腫もしくは続発性悪性新生物（ＳＭＮ））、炎症、サンフィリッポＡもしくはＢ、フリードライヒ運動失調症、ダッチタイプアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レット症候群およびその他のｘ連鎖ＣＮＳ疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、フリードライヒ運動失調症、呼吸困難を伴う脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡＲＤ１）、ＣＬＮ８またはアミロイドコンゴレッド親和性血管症（ＡＣＡ）を治療する方法を提供する。

複数のシリンジ１１８は、バレル１２０内に種々の流体を収容してもよい。例えば、流体は、核酸、タンパク質治療薬、細胞治療、小分子、治療タンパク質をコードするウイルスベクターまたはそれらの組み合わせのような治療剤を有していてもよい。

タンパク質治療剤の例としては、抗体、抗体断片または抗体の結合領域を含む抗体様タンパク質産物（例えば、ｓｃＦｖ、二重特異性抗体、抗体ミメティックなど）のような抗体系治療薬が挙げられる。抗体系治療薬は例えば、アミロイド斑、タウタンパク質、癌抗原または異常なアルファ－シヌクレインを標的としてもよい。タンパク質治療剤の例としてはまた、ホルモン、酵素（例えば、アルファ－Ｌ－イズロニダーゼ、Ｎ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼまたはベータ－グルクロニダーゼのようなリソソーム酵素）、成長因子（例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）またはニューロトロフィンもしくはグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）もしくは神経成長因子（ＮＧＦ）のような神経栄養因子）、血液因子、骨形成タンパク質、インターフェロン、インターロイキンおよび血栓溶解薬が挙げられるが、それらに限定されない。細胞系治療の例としては、幹細胞治療薬および免疫細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞のような修正免疫細胞を含む）が挙げられるが、それらに限定されない。適切な小分子治療薬としては、鎮痛剤、イオンチャネル遮断薬、鎮痙剤、抗生物質または抗ウイルス剤、抗炎症薬、抗凝血剤、化学療法剤、抗うつ剤、抗不安剤、ステロイドなどが挙げられるが、それらに限定されない。種々の態様では、治療剤は、バクロフェン、モルヒネ、ブピバカイン塩酸塩、クロニジン塩酸塩、ガバペンチン、イデュルスルファーゼ、シタラビン、メトトレキサート、副腎皮質ステロイド、エダラボン抱合体、コノトキシン、アボモルヒネ、コハク酸プレドニゾロン、カルビドパ／レボドパ、テトラベナジン、ジアゼパムおよびミダゾラムのようなベンゾジアゼピン、アルファキサロンもしくはその他の誘導体、シクロホスファミド、イデュルスルファーゼ（エラプレース（登録商標））、イズロニダーゼ（アウドラザイム（登録商標））、トポテカン、ブスルファン、オプマベロキソロン、エピカテキン、メチルプレドニゾロン、フラタキシン代用品、レセルバトール、ニコンチンアミド、ＡＴ－１０（成熟したアミロイド前駆体タンパク質ＲＮＡにおけるスプライシング調節を誘導するＲＮＡ）、セレブリル（商標）、抗Ａ抗体、エレンベセスタット、副腎皮質ステロイドもしくはヌシネルセン（スピンラザ（登録商標））またはそれらの組み合わせである。

核酸治療剤は、一本鎖であってもよく、二本鎖であってもよく、かつ、修飾されていてもよく、無修飾であってもよいＤＮＡまたはＲＮＡを含む。とりわけ、核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡであってもよく、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（「ＣＲＩＳＰＲ」）関連タンパク質（ＣＡＳ）システムをコードする核酸であってもよく、それらの組み合わせであってもよい。ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳシステムは、例えば米国特許公開第２０１８／０２２３３１１においてさらに説明されている。

任意選択的には、核酸は、遺伝子発現または機能が修飾されるように、ＡＰＰ、ＭＡＰＴ、ＳＯＤ１、ＢＡＣＥ１、ＣＡＳＰ３、ＴＧＭ２、ＴＡＲＤＢＰ、ＡＤＲＢ１、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＢＬＮ１、ＣＤＫ５Ｒ１、ＧＡＢＲＡ１、ＭＡＰＫ１０、ＮＯＳ１、ＮＰＴＸ２、ＮＲＧＮ、ＮＴＳ、ＰＤＣＤ２、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＥＮＫ、ＳＹＴ１、ＴＴＲ、ＦＵＳ、ＬＲＤＤ、ＣＹＢＡ、ＡＴＦ３、ＣＡＳＰ２、ＨＲＫ、Ｃ１ＱＢＰ、ＢＮＩＰ３、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ１４、Ｒａｃ１、ＧＳＫ３Ｂ、Ｐ２ＲＸ７、ＴＲＰＭ２、ＰＡＲＧ、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ４、ＢＭＰ２、ＧＪＡ１、ＴＹＲＯＢＰ、ＣＴＧＦ、ＡＮＸＡ２、ＤＵＯＸ１、ＲＴＰ８０１、ＲＴＰ８０１Ｌ、ＮＯＸ４、ＮＯＸ１、ＮＯＸ２（ｇｐ９１ｐｈｏ、ＣＹＢＢ）、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ２、ＮＯＸＯ１、ＮＯＸＯ２（ｐ４７ｐｈｏｘ、ＮＣＦ１）、ＮＯＸＡ１、ＮＯＸＡ２（ｐ６７ｐｈｏｘ、ＮＣＦ２）、ｐ５３（ＴＰ５３）、ＨＴＲＡ２、ＫＥＡＰ１、ＳＨＣ１、ＺＮＨＩＴ１、ＬＧＡＬＳ３、ＳＥＳＮ２、ＳＯＸ９、ＡＳＰＰ１、ＣＴＳＤ、ＣＡＰＮＳ１、ＦＡＳ、ＦＡＳＬＧ、ＣＡＰＮ１、ＦＡＤＤ、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ９、ｐ７５ＮＴＲ、ＰＡＲＫ２、ＨＴＴ（拡張された繰り返しを有する）、ＮｏｇｏＡ、ＭＡＧ、ＯＭＧＰ、ＮｇＲ１、ＰＤＥ４、ＢＣＡＮ、ＮＣＡＮ、ＰＴＰＲＺ１、ＴＮＣ、ＮＲＰ１、ＮＲＰ２、ＰＬＸＮＡ１、ＰＬＸＮＡ２、ＰＬＸＮＢ１、ＰＬＸＮＣ１、ＴＲＯＹ、ＬＲＲＣ１、ＲＯＣＫ１、ＬｉｍＫ１、ＬｉｍＫ２、ＣＦＬ１、ＫＣＮＣ４、ＫＣＮＥ３、ＮＡＴ８Ｌ、ＦＫＢＰ１Ａ、ＦＫＢＰ４、ＬＲＲＫ２、ＤＹＲＫ１Ａ、ＡＫＡＰ１３、ＵＢＥ２Ｋ、ＷＤＲ３３、ＭＹＣＢＰ２、ＳＥＰＨＳ１、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧＢ２、ＴＲＰＭ７、ＢＥＣＮ１、ＴＨＥＭ４、ＳＬＣ４Ａ７、ＭＭＰ９、ＳＬＣ１１Ａ２、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ１、ＡＴＸＮ７、ＰＲＮＰ、ＥＦＮＢ３、ＥＰＨＡ４、ＥＦＮＡ５、ＥＰＨＡ７およびＥＦＮＢ２からなる群より選択される遺伝子（または、ｍＲＮＡのような遺伝子産物）を標的とする。

いくつかの実施形態では、治療剤は、少なくとも１つの修正ヌクレオチドを有し、任意選択的には脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質への結合を減少させる修正ヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチドである。種々の実施形態では、修正ヌクレオチドは、以下に示されているように２’位に２’－Ｏ－２－メトキシエチル（「２’－ＭＯＥ」）基のような置換基を含み、式中、ＸはＯまたはＳである。

２’－ＭＯＥ修飾を有するオリゴヌクレオチドは、中枢神経系組織において急速に分布し得る。かかる修飾を有するオリゴヌクレオチドは、ＣＳＦおよび中枢神経系組織において延長した半減期を示し、そのことはいっそう頻繁でない用量投与をもたらし得る。

いくつかの場合、修飾されたヌクレオチドは、制約された２’－Ｏ－エチル（「ｃＥｔ」）基のような２’，４’－制約基を含み得る。種々の場合、ｃＥｔ基は以下に示されているようにＳ－立体化学（「Ｓ－ｃＥｔ」）を有し得、式中、ＸはＯまたはＳである。

Ｓ－ｃＥｔのような制約されたエチル基で修飾された核酸は、向上した熱安定性、良好な効能および良好な治療的プロファイルを示し得る。

種々の実施形態では、核酸は、ＨＴＴ（例えば、拡張された繰り返しを有するＨＴＴ）の発現を減少させるアンチセンス核酸である。ＨＴＴの配列は既知である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２１１１を参照。いくつかの実施形態では、核酸は、突然変異ＨＴＴ（例えば、拡張された繰り返しを有するＨＴＴ）のようなハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンス核酸である。種々の態様では、核酸は核酸配列ｃｔｃａｇｔａａｃａｔｔｇａｃａｃｃａｃを有する。種々の態様では、核酸はハンチントン病の治療方法においてデバイスと関連して用いられる。

種々の態様では、核酸は、生存運動ニューロン－２（ＳＭＮ２）ｍＲＮＡを標的とし、任意選択的にはＳＭＮ２転写物のエクソン７の下流のイントロンを標的とする、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ＳＭＮ２の配列は既知である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０２２８７６を参照。任意選択的には、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リボフラノシル環の２’－ヒドロキシ基が２’－О－２－メトキシエチル基と置換され、かつ、リン酸塩結合がホスホロチオエート結合と置換されるように修飾される。種々の態様では、核酸はヌシネルセンであり、かつ、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療方法においてデバイスと関連して用いられる。

任意選択的には、核酸は、例えば欠損タンパク質または欠陥タンパク質を置換する有益なタンパク質をコードするか、あるいは、癌細胞死のような治療効果を達成する細胞毒性タンパク質をコードする。本明細書に記載のタンパク質系治療剤はいずれも、インビボでの発現を可能にする条件下でタンパク質をコードする核酸の送達を介して対象に送達されてもよい。例えば、種々の実施形態では、核酸は、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン－３（ＮＴ－３）、ニューロトロフィン－４／５（ＮＴ－４／５）、ニューロトロフィン－６（ＮＴ－６）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、線維芽細胞成長因子ファミリー（例えば、ＦＧＦの１～１５）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インスリン様成長因子ファミリーの特定のメンバー（例えば、ＩＧＦ－１）、ニュールツリン、パーセフィン、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、イムノフィリン、成長因子の形質転換成長因子（ＴＧＦ）ファミリーのメンバー、ニューレグリン、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮成長因子ファミリー（例えば、ＶＥＧＦ１６５）、フォリスタチンもしくはＨｉｆｌまたはそれらの組み合わせのようであるがそれらに限定されない神経栄養因子をコードする。

任意選択的には、流体は、遺伝子発現（例えば、ウイルス）ベクターを有する。ウイルスベクターの例としては例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、アデノウイルス（Ａｄ）ベクター、パルボウイルス系ベクター（例えば、アデノ－随伴ウイルスベクター）、キメラＡｄ－ＡＡＶベクターおよびレトロウイルスベクター（レンチウイルスベクター、ＨＩＶベクターを含む）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターはＡＡＶベクターおよびすべての血清型である。いくつかの例では、治療剤は、ＡＡＶベクターＤＮＡ配列、組み換えＡＡＶ粒子またはそれらの組み合わせを含み得る。さらなる例では、ＡＡＶベクターＤＮＡ配列は、ＭＥＣＰ２遺伝子をコードするｍＲＮＡならびに／またはサイレントＸ染色体上でｍｉＲＮＡ１０６ａおよびＸｉｓｔと干渉するＡＡＶ含有ｍｉＲＮＡスポンジ配列を標的とし、そのことによって染色体をわずかに展開し、かつ、サイレントで健康な遺伝子の再発現を可能にし得る。いくつかの例では、遺伝子発現ベクターは、治療プラットフォームにしたがって注入され得、該治療プラットフォームは、従来の遺伝子置換、ｘ－再活性化、エクソンスキッピングまたはプロモーター調節のうちの１つであり得る。

代替的または追加的には、バレル１２０内に配置される流体は診断剤であってもよい。流体は、イメージング剤または放射線造影剤のような造影媒体であってもよい。とりわけ、造影媒体は、ガドリニウム、イオヘキソール、イオジキサノール、イオベルソールまたは硫酸バリウムであってもよい。この造影剤は、ＣＳＦ内での所望の分布を達成するために、リアルタイムの視覚化ならびにフラッシュ量および容量のフィードバック制御のため治療ボーラスおよび／またはフラッシュ流体の中に添加されてもよい。

図１２および１３は、腰椎穿刺術および本明細書の開示によるアルゴリズム的注入を利用した施術の対比を示すために、例示的な治療ボーラス注入についての薬物質量分布プロットを示している。

図１２に示されている腰椎穿刺制御では、脊柱の腰部において腰椎穿刺術を用いて摸擬治療ボーラスが注入された。この施術についての薬物質量分布プロットは、３３００秒後の治療ボーラスの分布を示している。鍵によって説明されるように、脳は約０．０００１の断面薬物質量を示し、頸部は０．０００１～０．０１の断面薬物質量の範囲を有し、胸部は０．０１～１より上の断面薬物質量の範囲を有し、かつ、腰部は１以上の断面薬物質量を有する。

図１３に示されているアルゴリズム的注入の例では、脊柱の胸部において摸擬治療ボーラスが注入され、かつ、脊柱の腰部においてフラッシュ流体が注入された。この施術についての薬物質量分布プロットもまた、３３００秒後の治療ボーラスの分布を示している。鍵によって説明されるように、脳および脊柱の頸部の一部は、０．１より上の断面薬物質量を含み、かつ、多くの領域は１以上である。さらに、胸部は１～０．０１未満の断面薬物質量の範囲を有し、一方で腰部は０．０１未満の断面薬物質量を有し、かつ、尾部は０．００１未満である。

したがって、図１２および図１３を対比すると、本明細書に記載のアルゴリズム的注入を利用することは、標的領域、例えば示されているように脳またはその他の所望の標的領域、における断面薬物質量を１，０００，０００パーセントを超えて大いに、かつ、予期せず増大させる。これらの劇的な結果は、治療ボーラスが中枢神経系における特定の領域に正確に標的され得ることを示す。有利なことに、この標的アプローチは、その他の利益の中でも、ボーラスのサイズを小さくし、かつ／あるいは、注入の数を減少させ得る。

図における要素は簡潔性および明確性のために示されており、かつ、必ずしも縮尺通りに描かれていないことが把握されるであろう。例えば、図における要素のうちのいくつかの寸法および／または相対的位置決めは、本発明の種々の実施形態の理解の向上を助けるためにその他の要素に対して誇張されているであろう。また、商業的に実施可能な実施形態において有用または必要である、一般的ではあるがよく理解される要素はしばしば、これらの種々の実施形態のあまり遮られていない図を容易にするために描かれていない。類似または同様の部分を説明するために、同じ参照数字が用いられるであろう。本明細書にはいくつかの例が開示されている一方で、任意の例からの任意の特徴が、その他の例からのその他の特徴と組み合わされてもよく、その他の例からのその他の特徴と置換されてもよい。さらに、本明細書にはいくつかの例が開示されている一方で、請求の範囲から逸脱することなく、開示された例に対して変更がなされてもよい。

当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、上述の実施形態に対して広範囲の修正、変形および組み合わせが行われ得ること、ならびに、かかる修正、変形および組み合わせが革新的な概念の範囲内にあるものと見做されるべきであることを認識するであろう。

Claims (102)

1. 患者の中枢神経系における標的領域への流体送達のための方法であって、当該方法は：
   第１の場所において患者の髄腔内空間の中へと治療ボーラスを注入することを有し；
   それに続いて、１つ以上のフラッシュ流量にて第２の場所において前記患者の前記髄腔内空間の中へとフラッシュ流体を注入することを有し、前記の１つ以上のフラッシュ流量は患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つに基づく、
   前記方法。
2. 前記の１つ以上のフラッシュ流量が：
   １つ以上の軸方向セクションに分割された前記の第１の場所と前記標的領域との間の前記患者の前記髄腔内空間内の脳脊髄液の見積もられた、または、測定された定常流体速度；および、
   前記の１つ以上の軸方向セクションの見積もられた、または、測定された軸方向断面積
   を用いて計算される、
   請求項１に記載の方法。
3. 前記の１つ以上のフラッシュ流量が、前記の１つ以上の軸方向セクションにおける前記定常流体速度の平均または前記定常流体速度の最大値に基づく、請求項２に記載の方法。
4. 前記の１つ以上のフラッシュ流量が、前記の１つ以上の軸方向セクションにおける前記定常流体速度の前記平均または前記定常流体速度の前記最大値の所定の割合を用いて計算される、請求項３に記載の方法。
5. 前記の患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つが、患者の撮像およびテストならびに前記の患者の撮像およびテストに対して実行される計算から得られるデータを有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記の患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つが、患者の年齢、患者の性別、患者のサイズ、患者のＣＳＦ容量、患者のＣＳＦ動態、患者の呼吸データ、患者の睡眠データ、患者の解剖学的ジオグラフィー、心拍または病気のうちの１つ以上を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記の１つ以上の定常流体速度が、入力として前記の患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つを用いて、前記患者についての中枢神経系計算モデルまたはインビボモデルによって見積もられる、請求項６に記載の方法。
8. 前記フラッシュ流体の容量が、前記の第１の場所と前記標的領域との間の脳脊髄液の容量に対応する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記患者を撮像して、前記の第１の場所と前記標的領域との間の前記の脳脊髄液の容量を決定することをさらに有する、請求項８に記載の方法。
10. 前記標的領域が、脳、脊柱またはそれらの組み合わせである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
11. 圧力センサーを用いて前記患者のＣＳＦ圧力を測定すること；および、
    前記ＣＳＦ圧力が所定の閾値を超える、もしくは、所定の閾値より下がると決定することに応答して、前記フラッシュ流体の注入を止めるか、または、前記の１つ以上のフラッシュ流量を減少させること
    をさらに有する、
    先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
12. 圧力センサーを用いて前記患者のＣＳＦ圧力を測定すること；および、
    前記ＣＳＦ圧力が波形の上昇または下降相を示すと決定することに応答して、前記フラッシュ流体の注入を開始すること
    をさらに有する、
    先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記の第２の場所が前記の第１の場所から尾側に離間している、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記の第１の場所および前記の第２の場所が、前記髄腔内空間の同じ領域にある、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記患者の腰部においてその前記髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成すること；ならびに、
    前記アクセス開口部を通してカテーテルを挿入すること、および、前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すこと
    をさらに有し、前記治療ボーラスおよび前記フラッシュ流体の注入が前記カテーテルを通して実行される、
    先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記カテーテルが、第１の流体ポートを有する第１のルーメンおよび第２の流体ポートを有する第２のルーメンを有し、前記の第２の流体ポートは、前記の第１の流体ポートの近位方向に離間し、かつ、前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが、前記治療ボーラスの注入のために大槽領域まで腰部内の第１の場所にて前記の第１の流体ポートを位置決めし、かつ、前記フラッシュ流体の注入のために大槽まで前記腰部内の前記の第２の場所にて前記の第２の流体ポートを位置決めする、請求項１５に記載の方法。
17. 前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが、前記治療ボーラスの注入のために前記髄腔内空間の頸部まで胸部内の前記の第１の場所にて前記の第１の流体ポートを位置決めし、かつ、前記フラッシュ流体の注入のために前記髄腔内空間の前記頸部まで前記腰部内の前記の第２の場所にて前記の第２の流体ポートを位置決めする、請求項１６に記載の方法。
18. 前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが、前記髄腔内空間において前記の第１のルーメンを前記の第２のルーメンに対して移動させることを有する、 請求項１６または１７に記載の方法。
19. 前記カテーテルが、遠位流体ポートを有する単一のルーメンを有し、かつ、前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが：
    前記治療ボーラスの注入のために大槽領域まで腰部内の前記の第１の場所にて前記遠位流体ポートを位置決めすること；および、
    前記カテーテルを回収して前記フラッシュ流体の注入のために大槽まで前記腰部内の前記の第２の場所にて前記遠位流体ポートを位置決めすること
    を有する、
    請求項１５に記載の方法。
20. 前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが：
    前記治療ボーラスの注入のために頸部まで胸部内の前記の第１の場所にて前記遠位流体ポートを位置決めすること；および、
    前記カテーテルを回収して前記フラッシュ流体の注入のために前記腰部内の前記の第２の場所にて前記遠位流体ポートを位置決めすること
    を有する、
    請求項１９に記載の方法。
21. 誘導針を用いて前記患者の腰部におけるその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成すること；ならびに、
    前記アクセス開口部を通して前記カテーテルを挿入すること、および、前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すこと
    をさらに有し、前記治療ボーラスの注入が前記誘導針を通して実行され、かつ、前記フラッシュ流体の注入が前記カテーテルを通して実行される、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
22. 腰椎穿刺針を用いて前記患者の腰部におけるその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成することをさらに有し、前記治療ボーラスおよび前記フラッシュ流体の注入が前記腰部において前記腰椎穿刺針を通して実行される、請求項１～１２のいずれか一項または請求項１４に記載の方法。
23. 針を用いて前記患者に埋め込まれたプラグインポートの隔壁に穴をあけることをさらに有し、かつ、前記治療ボーラスまたは前記フラッシュ流体のうちの少なくとも一方の注入が前記プラグインポートを通して実行される、請求項１～１２のいずれか一項または請求項１４に記載の方法。
24. 前記フラッシュ流体を注入することが、前記の１つ以上のフラッシュ流量にて前記の第２の場所において患者の前記髄腔内空間の中へと人工脳脊髄液または抗炎症性流体を注入することを有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記治療ボーラスの注入および前記フラッシュ流体の注入前に頭が上である傾斜配向において前記患者を位置決めすることをさらに有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記治療ボーラスの注入および前記フラッシュ流体の注入前に頭が下である傾斜配向において前記患者を位置決めすることをさらに有し、かつ、
    前記治療ボーラスが緩衝剤を有し、前記緩衝剤は、前記患者の脳脊髄液の温度より冷たいか、または、前記患者の前記脳脊髄液より密度が高いかの少なくとも一方である、
    先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記治療ボーラスまたは前記フラッシュ流体のうちの少なくとも一方が造影剤を有し、かつ、前記造影剤からのリアルタイムのフィードバックに基づいて前記の１つ以上のフラッシュ流量を調整することをさらに有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記治療ボーラスが、核酸、タンパク質治療薬、細胞治療、小分子治療薬、治療タンパク質をコードするウイルスベクター、または、それらの組み合わせを有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記治療ボーラスが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡからなる群より選択される前記核酸、もしくは、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、または、それらの組み合わせを有する、請求項２８に記載の方法。
30. 前記治療ボーラスが、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは生存運動ニューロン－２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを有する、請求項２８に記載の方法。
31. 前記治療ボーラスが、アデノ－随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターＤＮＡ配列、組み換えＡＡＶ粒子、または、それらの組み合わせを有する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記ＡＡＶベクターＲＮＡ配列が、サイレントＸ染色体上でｍｉＲＮＡ１０６ａおよびＸｉｓｔと干渉するｍｉＲＮＡスポンジ配列をコードし、そのことによって染色体をわずかに展開し、かつ、サイレントで健康な遺伝子の再発現を可能にする、請求項３１に記載の方法。
33. 前記治療ボーラスが治療プラットフォームにしたがって注入され、前記治療プラットフォームは、従来の遺伝子置換、ｘ－再活性化、エクソンスキッピングまたはプロモーター調節のうちの１つを有する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
34. 患者の中枢神経系における標的領域への流体送達のための方法であって、当該方法は：
    第１の場所において患者の髄腔内空間の中へと治療ボーラスを注入することを有し；
    それに続いて、１つ以上のフラッシュ流量にて第２の場所において前記患者の前記髄腔内空間の中へとフラッシュ流体を注入することを有し；
    前記フラッシュ流体の容量が、前記の第１の場所と前記標的領域との間の脳脊髄液（ＣＳＦ）の容量に対応し；かつ、前記の第２の場所が前記の第１の場所から尾側に離間しており、前記フラッシュ流体の注入が前記治療ボーラスを前記標的領域へと吻側に移動させるようになっている、
    前記方法。
35. 前記患者を撮像して前記の第１の場所と前記標的領域との間の前記の脳脊髄液の容量を決定することをさらに有する、請求項３４に記載の方法。
36. 前記の１つ以上のフラッシュ流量が、患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つに基づく、請求項３４または３５に記載の方法。
37. 前記の１つ以上の流量が：
    １つ以上の軸方向セクションに分割された前記の第１の場所と前記標的領域との間の前記患者の前記髄腔内空間内の脳脊髄液の見積もられた、または、測定された定常流体速度；および、
    前記の１つ以上の軸方向セクションの見積もられた、または、測定された軸方向断面積
    を用いて計算される、
    請求項３６に記載の方法。
38. 前記の１つ以上のフラッシュ流量が、前記の１つ以上の軸方向セクションにおける前記定常流体速度の平均または前記定常流体速度の最大値に基づく、請求項３７に記載の方法。
39. 前記の１つ以上のフラッシュ流量が、前記の１つ以上の軸方向セクションにおける前記定常流体速度の前記平均または前記定常流体速度の前記最大値の所定の割合を用いて計算される、請求項３８に記載の方法。
40. 前記の患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つが、患者の撮像およびテストならびに前記の患者の撮像およびテストに対して実行される計算から得られるデータを有する、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記の患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つが、患者の年齢、患者の性別、患者のサイズ、患者のＣＳＦ容量、患者のＣＳＦ動態、患者の呼吸データ、患者の睡眠データ、患者の解剖学的ジオグラフィー、心拍または病気のうちの１つ以上を有する、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記定常流体速度が、入力として前記の患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つを用いて、前記患者についての中枢神経系計算モデルまたはインビトロモデルによって見積もられる、請求項４１に記載の方法。
43. 前記標的領域が、脳、脊柱、または、それらの組み合わせである、請求項３４～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 圧力センサーを用いて前記患者のＣＳＦ圧力を測定すること；および、
    前記ＣＳＦ圧力が所定の閾値を超えるか、もしくは、所定の閾値よりも下がることを決定することに応答してして前記フラッシュ流体の注入を止めること、または、前記の１つ以上のフラッシュ流量を減少させること
    をさらに有する、
    請求項３４～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 圧力センサーを用いて前記患者のＣＳＦ圧力を測定すること；および、
    前記ＣＳＦ圧力が波形の上昇または下降相を示すことを決定することに応答して前記フラッシュ流体の注入を開始すること
    をさらに有する、
    請求項３４～４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記の第２の場所が前記の第１の場所から尾側に離間している、請求項３４～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記の第１の場所および前記の第２の場所が、前記髄腔内空間の同じ領域にある、請求項３４～４５のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記患者の腰部においてその前記髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成すること；ならびに、
    前記アクセス開口部を通してカテーテルを挿入すること、および、前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すこと
    をさらに有し、前記治療ボーラスおよび前記フラッシュ流体の注入が前記カテーテルを通して実行される、
    請求項３４～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記カテーテルが、第１の流体ポートを有する第１のルーメンおよび第２の流体ポートを有する第２のルーメンを有し、前記の第２の流体ポートは、前記の第１の流体ポートの近位方向に離間し、かつ、前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが、前記治療ボーラスの注入のために大槽領域まで腰部内の前記の第１の場所にて前記の第１の流体ポートを位置決めし、かつ、前記フラッシュ流体の注入のために大槽まで前記腰部内の前記の第２の場所にて前記の第２の流体ポートを位置決めする、請求項４８に記載の方法。
50. 前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが、前記治療ボーラスの注入のために前記髄腔内空間の頸部まで胸部内の前記の第１の場所にて前記の第１の流体ポートを位置決めし、かつ、前記フラッシュ流体の注入のために前記髄腔内空間の前記頸部まで前記腰部内の前記の第２の場所にて前記の第２の流体ポートを位置決めする、請求項４９に記載の方法。
51. 前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが、前記髄腔内空間において前記の第１のルーメンを前記の第２のルーメンに対して移動させることを有する、 請求項４９または５０に記載の方法。
52. 前記カテーテルが、遠位流体ポートを有する単一のルーメンを有し、かつ、前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが：
    前記治療ボーラスの注入のために大槽領域まで腰部内の前記の第１の場所にて前記遠位流体ポートを位置決めすること；および、
    前記カテーテルを回収して前記フラッシュ流体の注入のために大槽まで前記腰部内の前記の第２の場所にて前記遠位流体ポートを位置決めすること
    を有する、
    請求項４８に記載の方法。
53. 前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すことが：
    前記治療ボーラスの注入のために頸部まで胸部内の前記の第１の場所にて前記遠位流体ポートを位置決めすること；および、
    前記カテーテルを回収して前記フラッシュ流体の注入のために前記腰部内の前記の第２の場所にて前記遠位流体ポートを位置決めすること
    を有する、
    請求項５２に記載の方法。
54. 誘導針を用いて前記患者の腰部におけるその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成すること；および、
    前記アクセス開口部を通して前記カテーテルを挿入すること、および、前記髄腔内空間内において吻側に前記カテーテルを通すこと
    をさらに有し、前記治療ボーラスの注入が前記誘導針を通して実行され、かつ、前記フラッシュ流体の注入が前記カテーテルを通して実行される、
    請求項３４～４７のいずれか一項に記載の方法。
55. 腰椎穿刺針を用いて前記患者の腰部におけるその髄腔内空間の中へのアクセス開口部を作成することをさらに有し、前記治療ボーラスおよび前記フラッシュ流体の注入が前記腰部において前記腰椎穿刺針を通して実行される、請求項３４～４５のいずれか一項または請求項４７に記載の方法。
56. 針を用いて前記患者に埋め込まれたプラグインポートの隔壁に穴をあけることをさらに有し、かつ、前記治療ボーラスまたは前記フラッシュ流体のうちの少なくとも一方の注入が前記プラグインポートを通して実行される、請求項３４～４５のいずれか一項または請求項４７に記載の方法。
57. 前記フラッシュ流体を注入することが、前記の１つ以上のフラッシュ流量にて前記の第２の場所において患者の前記髄腔内空間の中へと人工脳脊髄液または抗炎症性流体を注入することを有する、請求項３４～５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記治療ボーラスの注入および前記フラッシュ流体の注入前に頭が上である傾斜配向において前記患者を位置決めすることをさらに有する、請求項３４～５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記治療ボーラスの注入および前記フラッシュ流体の注入前に頭が下である傾斜配向において前記患者を位置決めすることをさらに有し、かつ、
    前記治療ボーラスが緩衝剤を有し、前記緩衝剤は、前記患者の脳脊髄液の温度より冷たいか、または、前記患者の前記脳脊髄液より密度が高いかの少なくとも一方である、
    請求項３４～５８のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記治療ボーラスまたは前記フラッシュ流体の少なくとも一方が造影剤を有する、請求項３４～５９のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記治療ボーラスが、核酸、タンパク質治療薬、細胞治療、小分子治療薬、治療タンパク質をコードするウイルスベクター、または、それらの組み合わせを有する、請求項３４～６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記治療ボーラスが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡからなる群より選択される前記核酸、もしくは、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、または、それらの組み合わせを有する、請求項６１に記載の方法。
63. 前記治療ボーラスが、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは生存運動ニューロン－２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを有する、請求項６２に記載の方法。
64. 前記治療ボーラスが、アデノ－随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターＤＮＡ配列、組み換えＡＡＶ粒子、または、それらの組み合わせを有する、請求項３４～６０のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記ＡＡＶベクターＲＮＡ配列が、サイレントＸ染色体上でｍｉＲＮＡ１０６ａおよびＸｉｓｔと干渉するｍｉＲＮＡスポンジ配列をコードし、そのことによって染色体をわずかに展開し、かつ、サイレントで健康な遺伝子の再発現を可能にする、請求項６４に記載の方法。
66. 前記治療ボーラスが治療プラットフォームにしたがって注入され、前記治療プラットフォームは、従来の遺伝子置換、ｘ－再活性化、エクソンスキッピングまたはプロモーター調節のうちの１つを有する、請求項３４～６０のいずれか一項に記載の方法。
67. 流体送達システムであって、当該流体送達システムは：
    ポンプデバイスを有し、前記ポンプデバイスは、治療ボーラスを含有するように構成された第１のシリンジ、フラッシュ流体を含有するように構成された第２のシリンジ、ならびに、前記治療ボーラスおよび前記フラッシュ流体が各々前記の第１および第２のシリンジから排出されることを引き起こすように構成された１つ以上のドライバーを含み；
    前記の複数のシリンジに流体的に連結された流体送達デバイスを有し；かつ、
    コントローラーを有し、前記コントローラーは：
    第１の場所における患者の髄腔内空間の中への第１の注入のために前記の第１のシリンジから前記治療ボーラスを排出し、かつ、前記流体送達デバイスに前記治療ボーラスを送達するように前記ポンプデバイスの動作を制御し；かつ、
    それに続いて、第２の場所における前記患者の前記髄腔内空間の中への第２の注入のために１つ以上のフラッシュ流量にて前記の第２のシリンジから前記フラッシュ流体を排出し、かつ、前記流体送達デバイスへと前記フラッシュ流体を送達するように前記ポンプデバイスの動作を制御するように構成され、前記の１つ以上のフラッシュ流量は患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つに基づく、
    前記流体送達システム。
68. 前記の第１の場所が、前記治療ボーラスの注入のために前記患者の大槽領域まで腰部内にあり、かつ、前記の第２の場所が、前記フラッシュ流体の注入のために前記患者の大槽領域まで腰部内にある、請求項６７に記載の流体送達システム。
69. 前記の第１の場所が頸部まで胸部内にあり、かつ、前記の第２の場所が頸部まで前記腰部内にある、請求項６８に記載の流体送達システム。
70. 前記流体送達デバイスがカテーテルを有し、前記カテーテルは：
    第１の流体ポートを有する第１のルーメンを含み、前記の第１のルーメンは前記の第１の場所にて前記の第１の流体ポートを位置決めするようにサイズ決めされ；かつ、
    第２の流体ポートを有する第２のルーメンを含み、前記の第２のルーメンは前記第２の場所にて前記第２の流体ポートを位置決めするようにサイズ決めされる、
    請求項６７～６９のいずれか一項に記載の流体送達システム。
71. 前記の第１のルーメンが前記の第２のルーメン内に可動的に受け取られる、請求項７０に記載の流体送達システム。
72. 前記の第２のルーメンの流体シールを維持しながら前記の第１のルーメンの長さが前記の第２のルーメンに対して調整されることを可能にするように構成された弁をさらに有する、請求項７１に記載の流体送達システム。
73. 前記流体送達デバイスが：
    前記の複数のシリンジに流体的に連結された誘導針を有し、前記誘導針は流体ポートを有するルーメンを有し；かつ、
    カテーテルを有し、前記カテーテルは前記の複数のシリンジに流体的に連結され、かつ、前記誘導針の前記ルーメンを通されるように構成され、前記カテーテルは流体ポートを有するルーメンを有し、かつ、
    前記コントローラーが：
    前記の第１の場所における前記患者の前記髄腔内空間の中への前記カテーテルの前記流体ポートを通した前記の第１の注入のために前記の第１のシリンジから前記治療ボーラスを排出し、かつ、前記カテーテルに前記治療ボーラスを送達するように前記ポンプデバイスの動作を制御し；かつ、
    それに続いて、前記の第２の場所における前記患者の前記髄腔内空間の中への前記誘導針の前記流体ポートを通した前記の第２の注入のために前記の１つ以上のフラッシュ流量にて前記の第２のシリンジから前記フラッシュ流体を排出し、かつ、前記誘導針へと前記フラッシュ流体を送達するように前記ポンプデバイスの動作を制御するように構成される、
    請求項６７～６９のいずれか一項に記載の流体送達システム。
74. 前記カテーテルが非外傷性先端部を有する、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の流体送達システム。
75. 前記の第２の場所が前記の第１の場所から尾側に離間している、請求項６７～７４のいずれか一項に記載の流体送達システム。
76. 前記の第１の場所および前記の第２の場所が前記髄腔内空間の同じ領域にある、請求項６７～７４のいずれか一項に記載の流体送達システム。
77. 前記流体送達デバイスが前記の複数のシリンジに流体的に連結された腰椎穿刺針を有し、前記腰椎穿刺針は流体ポートを有するルーメンを有し、かつ、前記コントローラーが：
    前記の第１の場所における前記患者の前記髄腔内空間の中への前記腰椎穿刺針の前記流体ポートを通した前記の第１の注入のために前記の第１のシリンジから前記治療ボーラスを排出し、かつ、前記腰椎穿刺針に前記治療ボーラスを送達するように前記ポンプデバイスの動作を制御し；かつ、
    それに続いて、前記の第２の場所における前記患者の前記髄腔内空間の中への前記腰椎穿刺針の前記流体ポートを通した前記の第２の注入のために前記の１つ以上のフラッシュ流量にて前記の第２のシリンジから前記フラッシュ流体を排出し、かつ、前記腰椎穿刺針へと前記フラッシュ流体を送達するように前記ポンプデバイスの動作を制御するように構成される、
    請求項６７または７６に記載の流体送達システム。
78. １つ以上のプラグインポートをさらに有し、各プラグインポートは隔壁と１つ以上の流体出口を有し、前記プラグインポートは前記患者に埋め込まれるように構成され；かつ、前記薬物送達部材が、前記プラグインポートのうちの１つの前記隔壁に穴をあけてそこに流体を送達するように構成された針を有し、かつ、前記コントローラーが：
    前記の第１の場所における前記患者の前記髄腔内空間の中への前記プラグインポートのの前記の１つ以上の流体出口を通した前記の第１の注入のために前記の第１のシリンジから前記治療ボーラスを排出し、かつ、前記針に前記治療ボーラスを送達するように前記ポンプデバイスの動作を制御すること；または、
    前記の第２の場所における前記患者の前記髄腔内空間の中への前記プラグインポートの前記の１つ以上の流体出口を通した前記の第２の注入のために前記の１つ以上のフラッシュ流量にて前記の第２のシリンジから前記フラッシュ流体を排出し、かつ、前記針へと前記フラッシュ流体を送達するように前記ポンプデバイスの動作を制御すること
    のうちの少なくとも一方を行うように構成される、
    請求項６７または７６に記載の流体送達システム。
79. 前記コントローラーが前記ポンプデバイスに内蔵されている、請求項６７～７８のいずれか一項に記載の流体送達システム。
80. 前記患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）圧力を測定するように構成された圧力センサーをさらに有し、かつ、前記コントローラーが前記圧力センサーと通信し、かつ：
    前記ＣＳＦ圧力が所定の閾値を超えると決定することに応答して前記第１の注入もしくは前記の第２の注入を停止すること；
    前記ＣＳＦ圧力が所定の閾値を超えると決定することに応答して前記の１つ以上のフラッシュ流量を減少させること；または、
    前記ＣＳＦ圧力が波形の上昇もしくは下降相を示すと決定すること応答して前記の第２の注入を開始すること
    のうちの少なくとも１つを行うように構成される、
    請求項６７～７９のいずれか一項に記載の流体送達システム。
81. 前記圧力センサーが、前記患者の前記髄腔内空間内に位置決めされるように、前記カテーテルとその長さに沿って並ぶか、または、前記カテーテルにその長さに沿って連結される、請求項８０に記載の流体送達システム。
82. ユーザーインターフェースを提供するように構成されたディスプレイをさらに有する、請求項６７～８１のいずれか一項に記載の流体送達システム。
83. 前記の１つ以上の流量が：
    １つ以上の軸方向セクションに分割された前記の第１の場所と前記標的領域との間の前記患者の前記髄腔内空間内の脳脊髄液の見積もられた、または、測定された定常流体速度；および、
    前記の１つ以上の軸方向セクションの見積もられた、または、測定された軸方向断面積
    を用いて計算される、
    請求項６７～８２のいずれか一項に記載の流体送達システム。
84. 前記の１つ以上のフラッシュ流量が、前記の１つ以上の軸方向セクションにおける前記定常流体速度の平均または前記定常流体速度の最大値に基づく、請求項８３に記載の流体送達システム。
85. 前記の１つ以上のフラッシュ流量が、前記の１つ以上の軸方向セクションにおける前記定常流体速度の前記平均または前記定常流体速度の前記最大値の所定の割合を用いて計算される、請求項８４に記載の流体送達システム。
86. 前記の患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つが、患者の撮像およびテストならびに前記の患者の撮像およびテストに対して実行される計算から得られるデータを有する、請求項６７または８３～８５のいずれか一項に記載の流体送達システム。
87. 前記の患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つが、患者の年齢、患者の性別、患者のサイズ、患者のＣＳＦ容量、患者のＣＳＦ動態、患者の呼吸データ、患者の睡眠データ、患者の解剖学的ジオグラフィー、心拍または病気のうちの１つ以上を有する、請求項６７または８３～８６のいずれか一項に記載の流体送達システム。
88. 前記定常流体速度が、入力として前記の患者の解剖学データまたは生理学データのうちの少なくとも１つを用いて、前記患者についての中枢神経系計算モデルまたはインビトロモデルによって見積もられる、請求項８７に記載の流体送達システム。
89. 前記標的領域が、脳、脊柱、または、それらの組み合わせである、請求項６７～８８のいずれか一項に記載の流体送達システム。
90. 前記フラッシュ流体をさらに有し、前記フラッシュ流体が人工脳脊髄液または抗炎症性流体を有する、請求項６７～８９のいずれか一項に記載の流体送達システム。
91. 前記治療ボーラスをさらに有し、前記治療ボーラスが緩衝剤を有し、前記緩衝剤は、前記患者の脳脊髄液の温度より冷たいか、または、前記患者の前記脳脊髄液より密度が高いかの少なくとも一方である、請求項６７～９０のいずれか一項に記載の流体送達システム。
92. 前記治療ボーラスおよび前記フラッシュ流体をさらに有し、前記治療ボーラスまたは前記フラッシュ流体の少なくとも一方は造影剤を有する、請求項６７～９１のいずれか一項に記載の流体送達システム。
93. 前記治療ボーラスをさらに有し、前記治療ボーラスが、核酸、タンパク質治療薬、細胞治療、小分子治療薬、治療タンパク質をコードするウイルスベクター、または、それらの組み合わせを有する、請求項６７～９２のいずれか一項に記載の流体送達システム。
94. 前記治療ボーラスが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡからなる群より選択される前記核酸、もしくは、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質（Ｃａｓ）システムをコードする核酸、または、それらの組み合わせを有する、請求項９３に記載の流体送達システム。
95. 前記治療ボーラスが、ハンチントンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドまたは生存運動ニューロン－２（ＳＭＮ２）をコードするｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを有する、請求項９３に記載の流体送達システム。
96. 前記治療ボーラスをさらに有し、前記治療ボーラスが、アデノ－随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターＤＮＡ配列、組み換えＡＡＶ粒子、または、それらの組み合わせを有する、請求項６７～９２のいずれか一項に記載の流体送達システム。
97. 前記ＡＡＶベクターＲＮＡ配列が、サイレントＸ染色体上でｍｉＲＮＡ１０６ａおよびＸｉｓｔと干渉するｍｉＲＮＡスポンジ配列をコードし、そのことによって染色体をわずかに展開し、かつ、サイレントで健康な遺伝子の再発現を可能にする、請求項９６に記載の流体送達システム。
98. 前記治療ボーラスが治療プラットフォームにしたがって注入され、前記治療プラットフォームは、従来の遺伝子置換、ｘ－再活性化、エクソンスキッピングまたはプロモーター調節のうちの１つを有する、請求項６７～９２のいずれか一項に記載の流体送達システム。
99. カテーテルであって、当該カテーテルは：
    第１の流体ポートを有する第１のルーメンを有し；かつ、
    第２の流体ポートを有する第２のルーメンを有し、前記の第２のルーメンは、遠位開口部であって、それを通して前記の第１のルーメンを受け取るようにサイズ決めされた前記遠位開口部を有する環状構成を有する、
    前記カテーテル。
100. 前記の第１および第２のルーメンの遠位先端部が非外傷性構成を有する、請求項９９に記載のカテーテル。
101. 当該カテーテルの使用の最中に患者内に位置決めされるようにその長さに沿って連結された圧力センサーをさらに有する、請求項９９または１００に記載のカテーテル。
102. 前記の第２のルーメンの流体シールを維持しながら前記の第１のルーメンの長さが前記の第２のルーメンに対して調整されることを可能にするように構成された弁をさらに有する、請求項９９～１０１のいずれか一項に記載のカテーテル。