JP2024518129A

JP2024518129A - 予後及び治療応答の差を知らせるｆｍｒｐ経路活性に基づく汎癌分類

Info

Publication number: JP2024518129A
Application number: JP2023571670A
Authority: JP
Inventors: サデクサカフィ; ダグラスハナハン
Original assignee: エコールポリテクニークフェデラルデローザンヌ（イーピーエフエル）
Priority date: 2021-05-21
Filing date: 2022-05-20
Publication date: 2024-04-24
Also published as: US20240158871A1; EP4341443A1; WO2022243550A1; AU2022277646A1; CA3218895A1

Abstract

本発明は、癌療法のためのコンパニオン診断を提供する方法及び組成物に関する。患者又は癌を有する患者の群を、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者である、及び／又は（ｉｖ）高い若しくは低い免疫細胞浸潤腫瘍を有すると特定及び層別化する方法。【選択図】図１（１）

Description

本発明は、癌療法のためのコンパニオン診断を提供する方法及び組成物に関する。

癌細胞における上方制御された脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ｆｒａｇｉｌｅＸｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ、ＦＭＲＰ）タンパク質の役割は、以前に示されており（例えば、米国特許出願公開第２０２０－０３５４７１８号明細書を参照）、上方制御されたＦＭＲＰ活性は、腫瘍に対する免疫応答を抑制する。ＦＭＲＰをコードするＦＭＲ１遺伝子の遺伝子破壊は、マウスモデルにおいて免疫抑制を解放し、ＣＤ８Ｔ細胞媒介性腫瘍免疫を活性化し、ＦＭＲ１遺伝子の遺伝子破壊がない同質遺伝子性のＦＭＲＰ発現腫瘍と比較して、腫瘍の縮小及び生存の延長をもたらす。

腫瘍進行及び免疫抑制性腫瘍微小環境の形成におけるＦＭＲＰの実証可能な役割にもかかわらず、腫瘍試料におけるその機能活性の評価は困難であることが判明している。それぞれＦＭＲ１ｍＲＮＡ及びＦＭＲＰタンパク質の複数の転写後修飾及び翻訳後修飾のため、ＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現及びＦＭＲＰタンパク質発現のレベルは、このタンパク質の内因性免疫抑制活性の良好なバイオマーカーではない。

従って、腫瘍におけるＦＭＲＰ活性を評価し、有効性がＦＭＲＰ経路活性に依存するか又はＦＭＲＰ経路活性によって制限される様々な癌療法によって癌を首尾よく治療することができる可能性を判定するための改善された方法が必要とされている。

米国特許出願公開第２０２０－０３５４７１８号明細書

本発明は、癌療法のためのコンパニオン診断を提供する方法及び組成物に関する。特に、本発明は、有効性がＦＭＲＰ経路活性に依存するか又はＦＭＲＰ経路活性によって制限される癌療法によって癌を首尾よく治療することができる可能性を判定する方法及び試薬に関する。本発明の方法及び組成物は、癌療法に対する非応答者から潜在的応答者として癌患者を分離するのに有用である。本発明は、少なくとも部分的には、患者のＦＭＲＰ活性スコアが考慮される場合に癌療法による治療がより有効である可能性が高いという発見に基づく。

図１Ａ～図１Ｈは、３１種類の異なる癌型にわたる患者分類を示す。ＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現に基づく場合（パネルＡ及びＢ）は情報価値がないが、対照的に、新たに発明されたＦＭＲＰ経路活性シグネチャスコアリングシステム（ＦＭＲＰ活性汎（全、Ｐａｎ－）シグネチャ：パネルＣ及びＤ；サブ（部分、Ｓｕｂ－）シグネチャ１：パネルＥ及びＦ；サブシグネチャ３：パネルＧ及びＨ）は情報価値があり、すべてについて統計的に有意である。各パネルは、患者の予後（Ａ、Ｃ、Ｅ、及びＧ：全生存率；Ｂ、Ｄ、Ｆ、及びＨ：無増悪生存率）との関連（又は非関連）を示す。相関の有意性を推定するために、共変量として腫瘍型を考慮してＣＯＸモデルが使用された。この図で使用されたデータは、最新のＴＣＧＡＰａｎＣａｎＡｔｌａｓからダウンロードされた。図１Ａ～図１Ｈは、３１種類の異なる癌型にわたる患者分類を示す。ＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現に基づく場合（パネルＡ及びＢ）は情報価値がないが、対照的に、新たに発明されたＦＭＲＰ経路活性シグネチャスコアリングシステム（ＦＭＲＰ活性汎シグネチャ：パネルＣ及びＤ；サブシグネチャ１：パネルＥ及びＦ；サブシグネチャ３：パネルＧ及びＨ）は情報価値があり、すべてについて統計的に有意である。各パネルは、患者の予後（Ａ、Ｃ、Ｅ、及びＧ：全生存率；Ｂ、Ｄ、Ｆ、及びＨ：無増悪生存率）との関連（又は非関連）を示す。相関の有意性を推定するために、共変量として腫瘍型を考慮してＣＯＸモデルが使用された。この図で使用されたデータは、最新のＴＣＧＡＰａｎＣａｎＡｔｌａｓからダウンロードされた。図２Ａ～図２Ｃは、乳癌におけるＦＭＲＰ活性スコアを示す。Ａ．ＦＭＲＰ活性スコアは、乳癌の最も侵攻性（侵襲性）のサブタイプである基底細胞様（ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ）サブタイプにおいて最も高いレベルを示す。汎シグネチャ１における上方制御された遺伝子のみを使用して、このパネルのシグネチャスコアが導出された。Ｂ．ＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）は、すべての乳癌患者の全生存率と相関する。この図で使用されたデータは、ＴＣＧＡＰａｎＣａｎＡｔｌａｓの最新の乳癌コホートからダウンロードされた。図２Ａ～図２Ｃは、乳癌におけるＦＭＲＰ活性スコアを示す。Ｃ．ＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）は、乳癌患者のルミナルＡサブタイプの全生存率と特異的に相関する。この図で使用されたデータは、ＴＣＧＡＰａｎＣａｎＡｔｌａｓの最新の乳癌コホートからダウンロードされた。図３Ａ～図３Ｃは、結腸直腸癌におけるＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）を示す。Ａ．ＦＭＲＰ活性スコアは、すべての結腸直腸癌患者の全生存率と相関する。この図で使用されたデータは、ＴＣＧＡＰａｎＣａｎＡｔｌａｓの最新の結腸直腸癌コホートからダウンロードされた。図３Ａ～図３Ｃは、結腸直腸癌におけるＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）を示す。Ｂ．ＦＭＲＰ活性スコア相関は、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌患者の全生存率と相関する。Ｃ．ＦＭＲＰ活性スコアは、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）結腸直腸癌患者の全生存率と相関がない。この図で使用されたデータは、ＴＣＧＡＰａｎＣａｎＡｔｌａｓの最新の結腸直腸癌コホートからダウンロードされた。図４Ａ～図４Ｄは、癌患者における免疫チェックポイント阻害剤療法応答とのＦＭＲＰ活性スコア相関を示す。図４Ａ。抗ＰＤ１療法を受けた黒色腫患者の全生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関（左パネル）；抗ＰＤ１療法に対する非応答者は、より高いレベルのＦＭＲＰ活性スコアを示す（右パネル）。図４Ｂ。抗ＰＤ１又は抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けた肺癌患者の全生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関（左パネル）；抗ＰＤ１又は抗ＰＤ－療法に対する非応答者は、より高いレベルのＦＭＲＰ活性スコアを示す（右パネル）。パネルＡ～Ｂのシグネチャスコアを導出するために、サブシグネチャ１における上方制御された遺伝子のみが使用された。図４Ａ～図４Ｄは、癌患者における免疫チェックポイント阻害剤療法応答とのＦＭＲＰ活性スコア相関を示す。図４Ｃ。抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けた尿路上皮癌患者の全生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関（左パネル）；抗ＰＤ－Ｌ１療法に対する非応答者は、より高いレベルのＦＭＲＰ活性スコアを示す（右パネル）。パネルＣのシグネチャスコアを導出するために、サブシグネチャ１における上方制御された遺伝子のみが使用された。図４Ｄ。抗ＣＴＬＡ４療法を受けた黒色腫患者の全生存率とのＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）相関（左パネル）；抗ＣＴＬＡ４療法に対する非応答者は、より高いレベルのＦＭＲＰ活性スコアを示す（右パネル）。図５Ａ及び図５Ｂは、癌患者における化学療法応答とのＦＭＲＰ活性スコア相関を示す。図５Ａ。タキサンを投与された乳癌患者の無病生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関（左パネル）；特に、シグネチャスコアは、腫瘍侵攻性とは無関係であり（Ｔステージ、右パネル）、Ｔステージを共変量として考慮する生存分析においてＣＯＸモデルを使用しても示され、それゆえ、これは、ＦＭＲＰ活性シグネチャが独立した予後マーカーを構成することを明らかにする。図５Ｂ。パクリタキセル、シスプラチン、又はカルボプラチンを投与された肺癌患者の無増悪生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関（左パネル）；シグネチャスコアは、やはり腫瘍侵攻性とは無関係であり（Ｔステージ、右パネル）、独立した予後因子を構成する。生存分析についての相関の有意性を推定するために、Ｔステージを共変量として考慮して、ＣＯＸモデルを使用した。図５のすべてのパネルについてのシグネチャスコアを導出するために、サブシグネチャ１からの上方制御された遺伝子のみを使用した。図６Ａ～図６Ｎは、以前に公開されたＦＭＲＰシグネチャと本発明に記載されるシグネチャとの間の非再現性及び相関の欠如を示す。乳癌患者の生存率とのＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現（図６Ａ及び図６Ｂ）及びＦＭＲＰネットワークシグネチャ（Ｌｕｃａら（２０１３）．ＴｈｅｆｒａｇｉｌｅＸｐｒｏｔｅｉｎｂｉｎｄｓｍＲＮＡｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＥＭＢＯＭｏｌ．Ｍｅｄ．５、１５２３－１５３６、図６Ｃ及び図６Ｄ）相関は、情報価値がなく、又は統計的に有意ではない。各パネルは、患者の予後との関連（又は非関連）を示す（図６Ａ、図６Ｃ：全生存率；図６Ｂ、図６Ｄ：無増悪生存率）。図６Ｅ。ＲｏｓｓｅｌｌａＬｕｃａら、２０１３によって提案されたＦＭＲＰネットワークシグネチャを構成する遺伝子は、本発明に記載される汎シグネチャとの有意な重複を示さない。黒色腫患者の生存率とのＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現（図６Ｆ及び図６Ｇ）、及びＦＭＲＰネットワークシグネチャ（Ｆ．Ｚａｌｆａら、（２０１７）．ＴｈｅｆｒａｇｉｌｅＸｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｕｍｏｒｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ－ｒｅｌａｔｅｄｐａｔｈｗａｙｓｉｎｍｅｌａｎｏｍａｃｅｌｌｓ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ．８、ｅ３１６９、図６Ｈ及び図６Ｉ）相関は、ここでも情報価値がなく、又は統計的に有意ではない。各パネルは患者の予後を示す（図６Ｆ、図６Ｈ：全生存率；図６Ｇ、図６Ｉ：無増悪生存率）。図６Ａ～図６Ｎは、以前に公開されたＦＭＲＰシグネチャと本発明に記載されるシグネチャとの間の非再現性及び相関の欠如を示す。図６Ｊ。Ｆ．Ｚａｌｆａら、２０１７によって提案されたＦＭＲＰネットワークシグネチャを含む遺伝子は、本発明において提供される汎シグネチャとの有意な重複を示さない。結腸直腸癌患者の生存率とのＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現（図６Ｋ及び図６Ｌ）及びＲＩＰＫ１ｍＲＮＡ発現（図６Ｍ及び図６Ｎ）相関は、ここでも情報価値がなく、又は統計的に有意ではない。各パネルは患者の予後を示す（図６Ｋ、図６Ｍ：全生存率；図６Ｌ、図６Ｎ：無増悪生存率）。図７Ａ～図７Ｅは、副腎皮質癌、子宮内膜癌、食道腺癌、膵臓腺癌、及び肝臓肝細胞癌におけるＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）を示す。図７Ａ～７Ｂは、副腎皮質癌（Ａ）及び子宮内膜癌（Ｂ）における汎シグネチャスコアと全生存率（ＯＳ、左パネル）及び無増悪生存率（ＰＦＳ、右パネル）との相関を示す。図７Ａ～図７Ｅは、副腎皮質癌、子宮内膜癌、食道腺癌、膵臓腺癌、及び肝臓肝細胞癌におけるＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）を示す。図７Ｃは、食道腺癌（Ｃ）における汎シグネチャスコアと全生存率（ＯＳ、左パネル）及び無増悪生存率（ＰＦＳ、右パネル）との相関を示す。図７Ｄは、膵臓腺癌（Ｄ）における汎シグネチャスコアと全生存率との相関を示す。図７Ａ～図７Ｅは、副腎皮質癌、子宮内膜癌、食道腺癌、膵臓腺癌、及び肝臓肝細胞癌におけるＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）を示す。図７Ｅは、肝臓肝細胞癌（Ｅ）における汎シグネチャスコアと全生存率との相関を示す。図８Ａ～図８Ｅ。図８Ａ及び図８Ｂは、ＦＭＲＰ活性スコアが、複数のヒト腫瘍におけるＣＤ８Ｔ浸潤の両方と負に関連していることを示す。図８Ａは、ヒト汎癌における、ＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）とｘＣｅｌｌパッケージによって推定されるＣＤ８Ｔ細胞浸潤シグネチャとの反相関を示す。相関の有意性を推定するために、共変量としての腫瘍型を用いた線形回帰モデルを使用した。図８Ｂは、図８Ａと同様に、ＦＭＲＰ活性スコア（サブシグネチャ１）とＣＤ８Ｔ細胞浸潤シグネチャとの反相関を示す。ＦＭＲＰ活性サブシグネチャ１における上方制御された遺伝子のみが、この分析におけるシグネチャスコアを導出するために使用された。図８Ｃ～図８Ｅは、ＦＭＲＰ活性スコアと腫瘍悪性度（グレード）との相関を示さない。図８Ｃは、ＴＣＧＡヒト汎癌データセットにおける異なる腫瘍悪性度にわたるＦＭＲＰ汎シグネチャスコアの分布を示す。図８Ｄは、ＴＣＧＡヒト汎癌データセットにおける異なる腫瘍悪性度にわたるＦＭＲＰサブシグネチャ１スコアの分布を示す。図８Ｅは、ＴＣＧＡヒト汎癌データセットにおける異なる腫瘍悪性度にわたる、ＦＭＲＰ活性シグネチャリストにおける上方制御された遺伝子のみを使用するＦＭＲＰサブシグネチャ１スコアの分布を示す。図９Ａ～図９Ｌ。図９Ａ～図９Ｃは、子宮内膜癌（Ａ）、黒色腫（Ｂ）、及び頭頸部扁平上皮癌（Ｃ）におけるＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）と無増悪生存（ＰＦＳ、左パネル）及びＣＤ８Ｔ細胞浸潤シグネチャ（右パネル）との反相関を示す。ログランク検定を生存分析に使用し、ウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）両側検定をＣＤ８Ｔ細胞関連性分析に使用した。図９Ａ～図９Ｌ。図９Ｄ～図９Ｆは、高ＦＭＲＰサブシグネチャ１スコア対低ＦＭＲＰサブシグネチャ１スコアの子宮内膜癌（Ｄ）、黒色腫（Ｅ）、及び頭頸部扁平上皮癌（Ｆ）腫瘍試料におけるＣＤ８Ｔ細胞浸潤スコアのボックスプロット比較を示す。ＦＭＲＰサブシグネチャ１における上方制御された遺伝子のみが、この分析におけるシグネチャスコアを導出するために使用された。図９Ｇ～図９Ｉは、子宮内膜癌（Ｇ）、黒色腫（Ｈ）、及び頭頸部扁平上皮癌（Ｉ）における異なる腫瘍悪性度にわたるＦＭＲＰ汎シグネチャスコアの分布を示す。図９Ａ～図９Ｌ。図９Ｊは、ヒト乳癌におけるＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）を示す。ｉ：高ＦＭＲＰシグネチャスコアを有する腫瘍試料対低ＦＭＲＰシグネチャスコアを有する腫瘍試料におけるＣＤ８Ｔ細胞浸潤スコアのボックスプロット比較。ｉｉ：免疫排除乳癌腫瘍対炎症乳癌腫瘍（コホート：ＧＳＥ１７７０４３）におけるＦＭＲＰシグネチャスコアのボックスポット比較。ｉｉｉ：低ＴＣＲ多様性乳癌腫瘍対高ＴＣＲ多様性乳癌腫瘍（コホート：ＧＳＥ１７７０４３）におけるＦＭＲＰシグネチャスコアのボックスプロット比較。ウィルコクソン両側検定。図９Ｋは、ＴＣＧＡ乳癌コホートにおける異なる腫瘍悪性度にわたるＦＭＲＰ汎シグネチャスコアの分布を示す。図９Ｌは、免疫排除乳癌腫瘍対炎症乳癌腫瘍（コホート：ＧＳＥ１７７０４３）におけるＦＭＲＰサブシグネチャ１スコアのボックスポット比較を示す。図１０Ａ～図１０Ｈは、特定の癌細胞における汎シグネチャに基づくＣＤ８Ｔ細胞による腫瘍炎症のレベルを示す。図１０Ａは、ヒト汎癌における、ＦＭＲＰ汎免疫抑制シグネチャスコアとｘＣｅｌｌパッケージによって推定されるＣＤ８Ｔ細胞浸潤シグネチャとの反相関を示す。相関の有意性を推定するために、共変量としての腫瘍型を用いる線形回帰モデルを使用した。図１０Ｂ～図１０Ｃは、癌特異的分析におけるＦＭＲＰ汎免疫抑制シグネチャスコアとＣＤ８Ｔ細胞浸潤シグネチャとの逆相関を示す；膀胱癌（Ｂ）、結腸直腸腺癌（Ｃ）。ウィルコクソン両側検定を有意性の推定に使用した。図１０Ａ～図１０Ｈは、特定の癌細胞における汎シグネチャに基づくＣＤ８Ｔ細胞による腫瘍炎症のレベルを示す。図１０Ｄ～図１０Ｅは、癌特異的分析におけるＦＭＲＰ汎免疫抑制シグネチャスコアとＣＤ８Ｔ細胞浸潤シグネチャとの逆相関を示す；神経膠腫（Ｄ）、肝臓癌（Ｅ）。ウィルコクソン両側検定を有意性の推定に使用した。図１０Ａ～図１０Ｈは、特定の癌細胞における汎シグネチャに基づくＣＤ８Ｔ細胞による腫瘍炎症のレベルを示す。図１０Ｆ～図１０Ｈは、癌特異的分析におけるＦＭＲＰ汎免疫抑制シグネチャスコアとＣＤ８Ｔ細胞浸潤シグネチャとの逆相関を示す；非小細胞株癌（Ｆ）、膵臓腺癌（Ｇ）、胸腺上皮腫瘍（Ｈ）。ウィルコクソン両側検定を有意性の推定に使用した。

本発明は、腫瘍における脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）タンパク質活性によって誘導される遺伝子発現シグネチャの分析に基づく。ＦＭＲＰタンパク質は、異なるタイプのヒト癌にわたって広く上方制御され、本明細書に示されるように、その機能的活性は、経路活性シグネチャに反映される、腫瘍微小環境における免疫抑制効果を媒介する。本発明は、腫瘍におけるＦＭＲＰタンパク質の下流シグナル伝達活性を評価し、これにより、癌患者の予後、すなわち全生存率及び無増悪生存率を予測する方法、並びにそのような患者を分類及び層別化する方法に関する。さらに、本発明は、癌療法のために癌患者を層別化及び優先順位付けするために診療所で使用することができるコンパニオン診断に関する。シグネチャリスト内の遺伝子の一致した差次的発現（発現差異）は、本明細書に開示されるＦＭＲＰ経路活性スコアを伝え、これは、癌患者を、ＦＭＲＰの機能的活性を阻害する薬物を含む、癌患者のための上述の及び潜在的に他の治療様式から異なる利益を受けうる複数の群に層別化するために使用することができる。

本明細書で使用される場合、用語「ＦＭＲＰ経路活性」は、「癌におけるＦＭＲＰ下流転写ネットワーク」、「ＦＭＲＰ癌ネットワークシグネチャスコア」、「ＦＭＲＰ癌シグネチャスコア」、又は「ＦＭＲＰネットワーク活性」とも呼ばれる。

本発明は、腫瘍におけるＦＭＲＰ機能活性を明らかにし、従って、癌患者を、高、中、及び低ＦＭＲＰ経路活性を有する群に層別化するために使用することができる分子遺伝子発現バイオマーカーを特定する。これらのバイオマーカーは、ＦＭＲＰ経路活性を、全生存率（ＯＳ）及び無増悪生存率（ＰＦＳ）と、並びに異なる形態の療法に対する応答と関連付けることができる。

本発明は、腫瘍炎症及び免疫細胞浸潤のレベルに基づいて癌患者の層別化を可能にする。

汎シグネチャ（ｐａｎ－ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）
１つの実施形態では、本発明は、本明細書において汎シグネチャと呼ばれる「汎癌（ｐａｎ－ｃａｎｃｅｒ）」遺伝子シグネチャを提供する。汎シグネチャは、腫瘍におけるＦＭＲＰ活性のレベルを評価するために使用することができる遺伝子発現シグネチャスコアを開発するために使用することができる。

汎シグネチャは、ＦＭＲＰ経路活性腫瘍対ＦＭＲＰ経路不活性腫瘍及び培養癌細胞を比較することによって発見されたバイオマーカー遺伝子（合計１５６種の遺伝子）の完全なパネルを含む全体的なシグネチャリストである。このシグネチャは、癌細胞及び腫瘍微小環境内におけるＦＭＲＰ活性の複合効果を明らかにする。汎シグネチャは表１に開示される。

^＊セクレトームは、例えば、液体細胞診アッセイ及び他の診断バイオアッセイにおいてバイオマーカーとして使用することができる、高い又は低いＦＭＲＰ経路活性を有する癌細胞によって差次的に分泌されるタンパク質のセット（組）を指す。
「上方制御は、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって正に制御されることを示し、下方制御は、逆に、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって負に制御されることを示す。」

本明細書で使用される場合、ＥＩＦ４Ｇ３：ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４ｇａｍｍａ３（真核生物翻訳開始因子４γ３）；ＳＭＰＤＬ３Ｂ：ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅａｃｉｄｌｉｋｅ３Ｂ（スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ酸様３Ｂ）；ＶＡＮＧＬ２：ＶＡＮＧＬｐｌａｎａｒｃｅｌｌｐｏｌａｒｉｔｙｐｒｏｔｅｉｎ２（ＶＡＮＧＬ平面内細胞極性タンパク質２）；ＧＢＰ２：ｇｕａｎｙｌａｔｅｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ２（グアニル酸結合タンパク質２）；ＰＯＧＫ：ｐｏｇｏｔｒａｎｓｐｏｓａｂｌｅｅｌｅｍｅｎｔｄｅｒｉｖｅｄｗｉｔｈＫＲＡＢｄｏｍａｉｎ（ＫＲＡＢドメインに由来するｐｏｇｏ転移因子）；ＩＦＩＴＭ２：ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ２（インターフェロン誘導膜貫通型タンパク質２）；ＩＦＩＴＭ１：ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ１（インターフェロン誘導膜貫通型タンパク質１）；ＩＦＩＴＭ３：ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ３（インターフェロン誘導膜貫通型タンパク質３）；ＰＤＬＩＭ１：ＰＤＺａｎｄＬＩＭｄｏｍａｉｎ１（ＰＤＺ及びＬＩＭドメイン１）；ＰＲＤＸ５：ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ５（ペルオキシレドキシン５）；ＰＦＫＰ：ｐｈｏｓｐｈｏｆｒｕｃｔｏｋｉｎａｓｅ，ｐｌａｔｅｌｅｔ（ホスホフルクトキナーゼ、血小板）；ＳＩＰＡ１Ｌ２：ｓｉｇｎａｌｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄ１ｌｉｋｅ２（シグナル誘導増殖関連１様２）；ＡＣＳＬ５：ａｃｙｌ－ＣｏＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｌｏｎｇｃｈａｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ５（アシル－ＣｏＡシンテターゼ長鎖ファミリーメンバー５）；ＲＢＰ４：ｒｅｔｉｎｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４（レチノール結合タンパク質４）；ＢＮＣ１：ｂａｓｏｎｕｃｌｉｎ１（バソヌクリン１）；ＰＳＭＥ２：ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔ２（プロテアソーム活性化因子サブユニット２）；Ｂ２Ｍ：ｂｅｔａ－２－ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ（β－２－ミクログロブリン）；ＧＡＳ６：ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔｓｐｅｃｉｆｉｃ６（増殖停止特異的６）；ＰＳＭＥ１：ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔ１（プロテアソーム活性化因子サブユニット１）；ＣＫＭＴ１Ｂ：ｃｒｅａｔｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ１Ｂ（クレアチンキナーゼ、ミトコンドリア１Ｂ）；ＣＫＭＴ１Ａ：ｃｒｅａｔｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ１Ａ（クレアチンキナーゼ、ミトコンドリア１Ａ）；ＷＤＲ８９：ＷＤｒｅｐｅａｔｄｏｍａｉｎ８９（ＷＤ反復ドメイン８９）；ＵＳＰ５０：ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｐｅｐｔｉｄａｓｅ５０（ユビキチン特異的ペプチダーゼ５０）；ＣＲＩＰ１：ｃｙｓｔｅｉｎｅｒｉｃｈｐｒｏｔｅｉｎ１（システインリッチタンパク質１）；ＣＨＣＨＤ１０：ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ－ｈｅｌｉｘ－ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ－ｈｅｌｉｘｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１０（コイルドコイルヘリックス－コイルドコイルヘリックスドメイン含有１０）；ＺＮＦ２３：ｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｐｒｏｔｅｉｎ２３（ジンクフィンガータンパク質２３）；ＡＰＯＢ：ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＢ（アポリポタンパク質Ｂ）；ＵＢＡ５２：ｕｂｉｑｕｉｔｉｎＡ－５２ｒｅｓｉｄｕｅｒｉｂｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｆｕｓｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔ１（ユビキチンＡ－５２残基リボソームタンパク質融合生成物１）；ＰＯＧＬＵＴ１：ｐｒｏｔｅｉｎＯ－ｇｌｕｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１（タンパク質Ｏ－グルコシルトランスフェラーゼ１）；ＰＬＡＣ８：ｐｌａｃｅｎｔａａｓｓｏｃｉａｔｅｄ８（胎盤関連８）；ＳＴＡＴ１：ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ１（シグナル伝達性転写因子１）；ＰＤＥ５Ａ：ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ５Ａ（ホスホジエステラーゼ５Ａ）；ＣＰＥＢ２：ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ２（細胞質ポリアデニル化エレメント結合タンパク質２）；ＰＣＤＨＢ１１：ｐｒｏｔｏｃａｄｈｅｒｉｎｂｅｔａ１１（プロトカドヘリンβ１１）；ＰＣＤＨＢ１２：ｐｒｏｔｏｃａｄｈｅｒｉｎｂｅｔａ１２（プロトカドヘリンβ１２）；ＰＣＤＨＢ１５：ｐｒｏｔｏｃａｄｈｅｒｉｎｂｅｔａ１５（プロトカドヘリンβ１５）；ＡＴＰ１３Ａ４：ＡＴＰａｓｅ１３Ａ４（ＡＴＰアーゼ１３Ａ４）；ＨＭＧＢ２：ｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘ２（高移動度グループボックス２）；ＲＰＬ２９：ｒｉｂｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎＬ２９（リボソームタンパク質Ｌ２９）；ＰＰＡＲＧＣ１Ａ：ＰＰＡＲＧｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１ａｌｐｈａ（ＰＰＡＲＧ活性化補助因子１α）；ＣＨＮ１：ｃｈｉｍｅｒｉｎ１（キメリン１）；ＣＣＬ８：Ｃ－Ｃｍｏｔｉｆｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ８（Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド８）；ＳＬＣ４Ａ４：ｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ４ｍｅｍｂｅｒ４（溶質輸送体ファミリー４メンバー４）；ＬＳＭ４：ＬＳＭ４ｈｏｍｏｌｏｇ，Ｕ６ｓｍａｌｌｎｕｃｌｅａｒＲＮＡａｎｄｍＲＮＡｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ＬＳＭ４ホモログ、Ｕ６小核ＲＮＡ及びｍＲＮＡ分解関連）；ＫＩＡＡ０５１３：ＫＩＡＡ０５１３；ＮＭＥ１：ＮＭＥ／ＮＭ２３ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｋｉｎａｓｅ１（ＮＭＥ／ＮＭ２３ヌクレオシドジホスフェートキナーゼ１）；ＢＳＴ２：ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎ２（骨髄間質細胞抗原２）；ＴＭＥＭ１４４：ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ１４４（膜貫通型タンパク質１４４）；ＣＯＬ３Ａ１：ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩＩＩａｌｐｈａ１ｃｈａｉｎ（ＩＩＩ型コラーゲンα１鎖）；ＰＳＭＢ１０：ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ２０Ｓｓｕｂｕｎｉｔｂｅｔａ１０（プロテアソーム２０Ｓサブユニットβ１０）；ＭＢ２１Ｄ２：Ｍａｂ－２１ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ２（Ｍａｂ－２１ドメイン含有２）；ＺＤＨＨＣ２３：ｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒＤＨＨＣ－ｔｙｐｅｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ２３（ジンクフィンガーＤＨＨＣ型パルミトイルトランスフェラーゼ２３）；ＭＴ２Ａ：ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ２Ａ（メタロチオネイン２Ａ）；ＴＦＡＰ２Ａ：ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡＰ－２ａｌｐｈａ（転写因子ＡＰ－２α）；ＰＡＲＰ１２：ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ１２（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼファミリーメンバー１２）；ＨＳＰＢ１：ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎｆａｍｉｌｙＢ（ｓｍａｌｌ）ｍｅｍｂｅｒ１（熱ショックタンパク質ファミリーＢ（小）メンバー１）；ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１：ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎＡ２／Ｂ１（ヘテロ核リボヌクレオタンパク質Ａ２／Ｂ１）；ＥＮＴＰＤ２：ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｉｐｈｏｓｐｈｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ２（エクトヌクレオチド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２）；ＭＹＬＩＰ：ｍｙｏｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｌｉｇｈｔｃｈａｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ（ミオシン調節軽鎖相互作用タンパク質）；ＭＴＭＲ７：ｍｙｏｔｕｂｕｌａｒｉｎｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ７（ミオチューブラリン関連タンパク質７）；ＰＳＭＢ８：ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ２０Ｓｓｕｂｕｎｉｔｂｅｔａ８（プロテアソーム２０Ｓサブユニットβ８）；ＡＵＴＳ２：ａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒＡＵＴＳ２（転写発生調節因子ＡＵＴＳ２の活性化因子）；ＵＰＰ１：ｕｒｉｄｉｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ１（ウリジンホスホリラーゼ１）；ＴＡＰＢＰ：ＴＡＰｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＡＰ結合タンパク質）；ＫＬＲＧ２：ｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｌｅｃｔｉｎｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒＧ２（キラー細胞レクチン様受容体Ｇ２）；ＰＳＭＢ９：ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ２０Ｓｓｕｂｕｎｉｔｂｅｔａ９（プロテアソーム２０Ｓサブユニットβ９）；ＭＡＲＣＫＳＬ１：ＭＡＲＣＫＳｌｉｋｅ１（ＭＡＲＣＫＳ様１）；ＩＤ３：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇ３，ＨＬＨｐｒｏｔｅｉｎ（ＤＮＡ結合の阻害剤３、ＨＬＨタンパク質）；Ｓ１００Ａ１６：Ｓ１００ｃａｌｃｉｕｍｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＡ１６（Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ１６）；ＰＬＰＰ３：ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ３（リン脂質ホスファターゼ３）；ＧＡＤＤ４５Ａ：ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔａｎｄＤＮＡｄａｍａｇｅｉｎｄｕｃｉｂｌｅａｌｐｈａ（成長停止及びＤＮＡ損傷誘導性α）；Ｓ１００Ａ４：Ｓ１００ｃａｌｃｉｕｍｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＡ４（Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ４）；ＤＤＡＨ１：ｄｉｍｅｔｈｙｌａｒｇｉｎｉｎｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ１（ジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ１）；ＭＹＣＬ：ＭＹＣＬｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｂＨＬＨｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ（ＭＹＣＬ癌原遺伝子、ｂＨＬＨ転写因子）；ＣＤ８１：ＣＤ８１ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＣＤ８１分子）；ＳＨＡＮＫ２：ＳＨ３ａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅａｎｋｙｒｉｎｒｅｐｅａｔｄｏｍａｉｎｓ（ＳＨ３及び複数のアンキリン反復ドメイン）；ＩＴＩＨ２：ｉｎｔｅｒ－ａｌｐｈａ－ｔｒｙｐｓｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｈｅａｖｙｃｈａｉｎ２（インターα－トリプシン阻害剤重鎖２）；ＰＩＫ３ＡＰ１：ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３－ｋｉｎａｓｅａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ１（ホスホイノシチド－３－キナーゼアダプタータンパク質１）；ＬＨＦＰＬ６：ＬＨＦＰＬｔｅｔｒａｓｐａｎｓｕｂｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ６（ＬＨＦＰＬテトラスパンサブファミリーメンバー６）；ＬＧＡＬＳ３：ｇａｌｅｃｔｉｎ３（ガレクチン３）；ＦＲＭＤ５：ＦＥＲＭｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ５（ＦＥＲＭドメイン含有５）；ＣＬＤＮ６：ｃｌａｕｄｉｎ６（クローディン６）；ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ：ＴＮＦｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ１２Ａ（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１２Ａ）；ＮＰＣ２：ＮＰＣｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２（ＮＰＣ細胞内コレステロール輸送体２）；ＣＤ９：ＣＤ９ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＣＤ９分子）；ＡＴＰ１１Ａ：ＡＴＰａｓｅｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ１１Ａ（ＡＴＰアーゼリン脂質輸送体１１Ａ）；ＳＬＣ２５Ａ２１：ｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ２５ｍｅｍｂｅｒ２１（溶質輸送体ファミリー２５メンバー２１）；ＣＤ６３：ＣＤ６３ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＣＤ６３分子）；Ｂ４ＧＡＬＮＴ３：ｂｅｔａ－１，４－Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ３（β－１，４－Ｎ－アセチル－ガラクトサミニルトランスフェラーゼ３）；ＥＭＰ１：ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉ
ｎ１（上皮膜タンパク質１）；ＣＳＴＢ：ｃｙｓｔａｔｉｎＢ（シスタチンＢ）；ＷＮＴ１０Ａ：Ｗｎｔｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ１０Ａ（Ｗｎｔファミリーメンバー１０Ａ）；Ｈ３－３Ｂ：Ｈ３．３ｈｉｓｔｏｎｅＢ（Ｈ３．３ヒストンＢ）；ＲＡＢＡＣ１：Ｒａｂａｃｃｅｐｔｏｒ１（Ｒａｂアクセプター１）；ＫＣＴＤ１７：ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｔｅｔｒａｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１７（カリウムチャネル四量体化ドメイン含有１７）；ＢＣＡＭ：ｂａｓａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ（Ｌｕｔｈｅｒａｎｂｌｏｏｄｇｒｏｕｐ）（基底細胞接着分子（ルテラン血液型））；ＣＣＬ１５－ＣＣＬ１４：ＣＣＬ１５－ＣＣＬ１４ｒｅａｄｔｈｒｏｕｇｈ（ＮＭＤｃａｎｄｉｄａｔｅ）（ＣＣＬ１５～ＣＣＬ１４リードスルー（ＮＭＤ候補））；ＣＣＬ１５：Ｃ－Ｃｍｏｔｉｆｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ１５（Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド１５）；ＣＣＬ２３：Ｃ－Ｃｍｏｔｉｆｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ２３（Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２３）；ＤＬＧ４：ｄｉｓｃｓｌａｒｇｅＭＡＧＵＫｓｃａｆｆｏｌｄｐｒｏｔｅｉｎ４（ディスクラージＭＡＧＵＫ足場タンパク質４）；ＳＰＴＳＳＢ：ｓｅｒｉｎｅｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓｍａｌｌｓｕｂｕｎｉｔＢ（セリンパルミトイルトランスフェラーゼ小サブユニットＢ）；ＡＮＸＡ５：ａｎｎｅｘｉｎＡ５（アネキシンＡ５）；ＶＡＰＡ：ＶＡＭＰａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＡ（ＶＡＭＰ関連タンパク質Ａ）；ＳＯＧＡ１：ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｇｌｕｃｏｓｅ，ａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄ１（グルコース抑制因子、オートファジー関連１）；ＣＳＴ３：ｃｙｓｔａｔｉｎＣ（シスタチンＣ）；ＭＡＰ１ＬＣ３Ａ：ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１ｌｉｇｈｔｃｈａｉｎ３ａｌｐｈａ（微小管関連タンパク質１軽鎖３α）；ＭＡＰ９：ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ９（微小管関連タンパク質９）；ＬＧＡＬＳ１：ｇａｌｅｃｔｉｎ１（ガレクチン１）；ＣＣＤＣ１４９：ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１４９（コイルドコイルドメイン含有１４９）；ＧＮＡＳ：ＧＮＡＳｃｏｍｐｌｅｘｌｏｃｕｓ（ＧＮＡＳ複合体遺伝子座）；ＣＭＢＬ：ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｕｔｅｎｏｌｉｄａｓｅｈｏｍｏｌｏｇ（カルボキシメチレンブテノリダーゼホモログ）；ＰＴＰＲＮ：ｐｒｏｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅＮ（タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｎ型）；ＷＴＩＰ：ＷＴ１ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ（ＷＴ１相互作用タンパク質）；ＳＰＰ１：ｓｅｃｒｅｔｅｄｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ１（分泌性リン酸化タンパク質１）；ＦＸＲ１：ＦＭＲ１ａｕｔｏｓｏｍａｌｈｏｍｏｌｏｇ１（ＦＭＲ１常染色体ホモログ１）；ＡＲＨＧＥＦ２６：Ｒｈｏｇｕａｎｉｎｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｘｃｈａｎｇｅｆａｃｔｏｒ２６（Ｒｈｏグアニンヌクレオチド交換因子２６）；ＰＲＯＳ１：ｐｒｏｔｅｉｎＳ（タンパク質Ｓ）；ＰＡＲＰ８：ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ８（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼファミリーメンバー８）；ＥＩＦ４Ａ２：ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ａ２（真核生物翻訳開始因子４Ａ２）；ＯＳＲ１：ｏｄｄ－ｓｋｉｐｐｅｄｒｅｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ１（奇数スキップ関連転写因子１）；ＴＦＦ２：ｔｒｅｆｏｉｌｆａｃｔｏｒ２（トレフォイル因子２）；ＡＴＦ４：ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４（活性化転写因子４）；ＣＴＳＺ：ｃａｔｈｅｐｓｉｎＺ（カテプシンＺ）；ＵＣＨＬ１：ｕｂｉｑｕｉｔｉｎＣ－ｔｅｒｍｉｎａｌｈｙｄｒｏｌａｓｅＬ１（ユビキチンＣ末端ヒドロラーゼＬ１）；ＯＮＥＣＵＴ２：ｏｎｅｃｕｔｈｏｍｅｏｂｏｘ２（ワンカットホメオボックス２）；ＥＩＦ１：ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ１（真核生物翻訳開始因子１）；ＬＡＭＰ２：ｌｙｓｏｓｏｍａｌａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ２（リソソーム関連膜タンパク質２）；ＣＡＬＤ１：ｃａｌｄｅｓｍｏｎ１（カルデスモン１）；ＡＴＰ６Ｖ１Ｇ１：ＡＴＰａｓｅＨ＋ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇＶ１ｓｕｂｕｎｉｔＧ１（ＡＴＰアーゼＨ＋輸送Ｖ１サブユニットＧ１）；ＰＲＳＳ３５：ｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅ３５（セリンプロテアーゼ３５）；ＫＣＮＫ５：ｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｗｏｐｏｒｅｄｏｍａｉｎｃｈａｎｎｅｌｓｕｂｆａｍｉｌｙＫｍｅｍｂｅｒ５（カリウム２ポアドメインチャネルサブファミリーＫメンバー５）；ＣＤＫＮ２Ｂ：ｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ２Ｂ（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ｂ）；ＡＥＢＰ１：ＡＥｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１（ＡＥ結合タンパク質１）；ＳＰ８：Ｓｐ８ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ（Ｓｐ８転写因子）；ＣＦＴＲ：ＣＦｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒ（ＣＦ膜貫通型コンダクタンス調節因子）；ＴＳＰＡＮ７：ｔｅｔｒａｓｐａｎｉｎ７（テトラスパニン７）；ＭＰＰ６：ｐｒｏｔｅｉｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＬＩＮ７２，ＭＡＧＵＫｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ（ＬＩＮ７２に関連するタンパク質、ＭＡＧＵＫファミリーメンバー）；ＣＹＳＬＴＲ１：ｃｙｓｔｅｉｎｙｌｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１（システイニルロイコトリエン受容体１）；ＦＳＣＮ１：ｆａｓｃｉｎａｃｔｉｎ－ｂｕｎｄｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１（ファシンアクチン束化タンパク質１）；ＩＬ３３：ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ３３（インターロイキン３３）；ＰＬＰ２：ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄｐｒｏｔｅｉｎ２２（プロテオリピドタンパク質２２）；ＥＬＦＮ１：ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｌｅｕｃｉｎｅｒｉｃｈｒｅｐｅａｔａｎｄｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎｔｙｐｅＩＩＩｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１（細胞外ロイシンリッチリピート及びフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン含有１）；ＩＧＦＢＰ３：ｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ３（インスリン様成長因子結合タンパク質３）；ＳＡＴ１：ｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ／ｓｐｅｒｍｉｎｅＮ１－ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１（スペルミジン／スペルミンＮ１－アセチルトランスフェラーゼ１）；ＡＦＡＰ１Ｌ１：ａｃｔｉｎｆｉｌａｍｅｎｔａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１ｌｉｋｅ１（アクチンフィラメント関連タンパク質１様１）；ＬＰＡＲ４：ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ４（リゾホスファチジン酸受容体４）；ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ：ＡＴＰａｓｅＨ＋ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇＶ１ｓｕｂｕｎｉｔＦ（ＡＴＰアーゼＨ＋輸送Ｖ１サブユニットＦ）；ＧＲＩＮＡ：ｇｌｕｔａｍａｔｅｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒＮＭＤＡｔｙｐｅｓｕｂｕｎｉｔａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１（グルタミン酸イオンチャンネル型受容体ＮＭＤＡ型サブユニット関連タンパク質１）；ＣＡＳＤ１：ＣＡＳ１ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１（ＣＡＳ１ドメイン含有１）；ＨＳ６ＳＴ２：ｈｅｐａｒａｎｓｕｌｆａｔｅ６－Ｏ－ｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ２（ヘパラン硫酸６－Ｏ－スルホトランスフェラーゼ２）；ＣＤ１０９：ＣＤ１０９ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＣＤ１０９分子）；ＰＧＲＭＣ１：ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｍｂｒａｎｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔ１（プロゲステロン受容体膜成分１）；ＭＡＬ２：ｍａｌ，Ｔｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ２（ｍａｌ、Ｔ細胞分化タンパク質２）；ＰＨＦ１９：ＰＨＤｆｉｎｇｅｒｐｒｏｔｅｉｎ１９（ＰＨＤフィンガータンパク質１９）；ＴＩＭＰ１：ＴＩＭＰｍｅｔａｌｌｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ１（ＴＩＭＰメタロペプチダーゼ阻害剤１）；ＡＳＡＰ１：ＡｒｆＧＡＰｗｉｔｈＳＨ３ｄｏｍａｉｎ，ａｎｋｙｒｉｎｒｅｐｅａｔａｎｄＰＨｄｏｍａｉｎ１（ＳＨ３ドメイン、アンキリン反復及びＰＨドメイン１を有するＡｒｆＧＡＰ）。

ＦＭＲ１ｍＲＮＡ自体の非関連性とは顕著に対照的に、より高いＦＭＲＰ活性を有する患者は全生存率及び無増悪生存率が悪化しているというように、ＦＭＲＰ活性シグネチャは、全生存率及び無増悪生存率と統計的に有意な関連性を明らかにする。さらに、高いＦＭＲＰ活性スコアは、ヒト腫瘍におけるＣＴＬ存在量を診断するＣＤ８Ｔ細胞シグネチャとの統計的に有意な反相関を明らかにする。

汎シグネチャは、単独で、癌患者の予後、すなわち全生存率及び無増悪生存率を予測するため、並びにそのような患者を、例えば特定の癌療法に対する応答者又は非応答者として、分類及び層別化する方法における使用のために概して十分である。しかしながら、汎シグネチャに基づく診断アッセイが非決定的結果をもたらす場合、又は追加／代替として、さらなる最適化／より正確な結果が所望される場合、本発明は、以下に記載される、３つのサブシグネチャ及び２８の癌特異的シグネチャをさらに提供する。これらのサブセットシグネチャのすべては、汎シグネチャに開示されるように、ＦＭＲＰ活性によって上方制御又は下方制御される遺伝子を含有する。特に、サブシグネチャの特定のシグネチャの二次サブシグネチャとして上方制御又は下方制御された遺伝子のみを使用することは、本明細書においてさらに論じられるように、それ自体で有用性を有することができる。

サブシグネチャ（ｓｕｂ－ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）１
１つの実施形態では、本発明は、本明細書においてサブシグネチャ１と呼ばれる「汎癌」遺伝子発現シグネチャを提供する。サブシグネチャ１は、汎シグネチャのサブセットであり、発現が、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の間質細胞及び免疫細胞の影響なしに、癌細胞におけるＦＭＲＰ経路活性対不活性を規定する遺伝子に基づく。結果として、このシグネチャは、ＴＭＥの影響なしに癌細胞単独におけるＦＭＲＰの活性を評価する。サブシグネチャ１は表２に開示される。

「上方制御は、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって正に制御されることを示し、下方制御は、逆に、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって負に制御されることを示す。」

サブシグネチャ２
別の実施形態では、本発明は、本明細書においてサブシグネチャ２と呼ばれる「汎癌」遺伝子発現シグネチャを提供する。サブシグネチャ２は、汎シグネチャのサブセットであり、発現が腫瘍におけるＦＭＲＰ経路活性対不活性を規定する遺伝子にのみ基づく。それゆえ、このシグネチャは、癌細胞と腫瘍微小環境（ＴＭＥ）中の他の細胞型との間の細胞間連絡の効果から生じる、癌細胞中のＦＭＲＰ活性によって指示される、構成アクセサリー（間質）細胞及び免疫細胞を含む腫瘍全体の変化を評価する。サブシグネチャ２は表３に開示される。

サブシグネチャ３
別の実施形態では、本発明は、本明細書においてサブシグネチャ３と呼ばれる「汎癌」遺伝子発現シグネチャを提供する。サブシグネチャ３は、免疫応答に対応する遺伝子が除外されている汎シグネチャのサブセットである。それゆえ、このサブセットは、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）における免疫細胞の間接的な影響なしにＦＭＲＰ経路活性を評価するために適用することができる。サブシグネチャ３は表４に開示される。

「上方制御」は、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって正に制御されることを示し、「下方制御」は、逆に、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって負に制御されることを示す。

４つの汎癌シグネチャに加えて、本発明は、２８種の個々の癌型におけるＦＭＲＰ経路活性を選択的にスコア化するように最適化された例示的な癌特異的シグネチャを提供する。この２８種の癌特異的シグネチャは下記表５～３２に示される。

「上方制御」は、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって正に制御されることを示し、「下方制御」は、逆に、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって負に制御されることを示し、０は、この特定の癌型についてＦＭＲＰ活性と相関しないか又はＦＭＲＰ活性によって制御されない遺伝子を示す。

汎免疫抑制シグネチャ（ｐａｎ－ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｓｉｇｎａｔｕｒｅ）
１つの実施形態では、本発明は、本明細書で汎免疫抑制シグネチャと呼ばれる、独立した汎癌の「ＦＭＲＰ免疫抑制」遺伝子シグネチャを提供する。汎免疫抑制シグネチャは、培養細胞における短期ＦＭＲＰノックアウトに基づいており、ＦＭＲＰ活性によって誘導される免疫抑制のレベルを評価し、汎癌レベルでの腫瘍におけるＣＤ８浸潤のレベル、及び特定の癌型の真実性（ｖｅｒｉｔｙ）を表す遺伝子発現シグネチャスコアを開発するために使用することができる。

汎免疫抑制シグネチャは、ＦＭＲＰ活性培養癌細胞対ＦＭＲＰノックアウト（ｓｉＲＮＡによる。従って不活性）培養癌細胞を比較することによって発見されたバイオマーカー遺伝子（合計１９５種の遺伝子）の完全なパネルを含む全体的なシグネチャリストである。汎免疫抑制シグネチャは表３３に開示される。

^＊セクレトームは、例えば、液体細胞診アッセイ及び他の診断バイオアッセイにおいてバイオマーカーとして使用することができる、高い又は低いＦＭＲＰ経路活性を有する癌細胞によって差次的に分泌されるタンパク質のセットを指す。
「上方制御は、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって正に制御されることを示し、下方制御は、逆に、遺伝子がＦＭＲＰ活性によって負に制御されることを示す。」

本明細書で使用される場合、ＭＲＣ１はｍａｎｎｏｓｅｒｅｃｅｐｔｏｒＣ－ｔｙｐｅ１（マンノース受容体Ｃ型１）であり、ＫＤＥＬＲ３はＫＤＥＬｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｐｒｏｔｅｉｎｒｅｔｅｎｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ３（ＫＤＥＬ小胞体タンパク質保持受容体３）であり、ＳＬＣ７Ａ１はｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ７ｍｅｍｂｅｒ１（溶質輸送体ファミリー７メンバー１）であり、ＰＩＫ３ＣＤはｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－４，５－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ３－ｋｉｎａｓｅｃａｔａｌｙｔｉｃｓｕｂｕｎｉｔｄｅｌｔａ（ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットδ）であり、ＢＣＡＴ１はｂｒａｎｃｈｅｄｃｈａｉｎａｍｉｎｏａｃｉｄｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ１（分岐鎖アミノ酸トランスアミナーゼ１）であり、ＪＤＰ２はＪｕｎｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ２（Ｊｕｎ二量体化タンパク質２）であり、ＡＤＧＲＡ２はａｄｈｅｓｉｏｎＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒＡ２（接着Ｇタンパク質共役型受容体Ａ２）であり、ＨＭＯＸ１はｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ１（ヘムオキシゲナーゼ１）であり、ＣＯＢＬはｃｏｒｄｏｎ－ｂｌｅｕＷＨ２ｒｅｐｅａｔｐｒｏｔｅｉｎ（コルドン・ブルーＷＨ２反復タンパク質）であり、ＰＳＡＴ１はｐｈｏｓｐｈｏｓｅｒｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１（ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ１）であり、ＣＨＤ５はｃｈｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｈｅｌｉｃａｓｅＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ５（クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質５）であり、ＣＨＡＣ１はＣｈａＣｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｓｐｅｃｉｆｉｃｇａｍｍａ－ｇｌｕｔａｍｙｌｃｙｃｌｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１（ＣｈａＣグルタチオン特異的γ－グルタミルシクロトランスフェラーゼ１）であり、ＡＴＰ２Ａ３はＡＴＰａｓｅｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃ／ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍＣａ２＋ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ３（ＡＴＰアーゼ筋小胞体／小胞体Ｃａ２＋輸送３）であり、ＥＩＦ４ＥＢＰ１はｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ｅｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１（真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１）であり、ＣＡ６はｃａｒｂｏｎｉｃａｎｈｙｄｒａｓｅ６（炭酸脱水酵素６）であり、ＡＶＩＬはａｄｖｉｌｌｉｎ（アドビリン）であり、ＰＳＰＨはｐｈｏｓｐｈｏｓｅｒｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ホスホセリンホスファターゼ）であり、ＨＭＧＡ１はｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐＡＴ－ｈｏｏｋ１（高移動度グループＡＴフック１）であり、ＡＴＦ４はａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４（活性化転写因子４）であり、ＳＬＣ１Ａ４はｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ１ｍｅｍｂｅｒ４（溶質輸送体ファミリー１メンバー４）であり、ＣＩＡＲＴはｃｉｒｃａｄｉａｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｒｅｐｒｅｓｓｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（概日関連転写抑制因子）であり、ＴＲＩＢ３はｔｒｉｂｂｌｅｓｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ３（トリブルシュードキナーゼ３）であり、ＬＩＭＳ４はＬＩＭｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ４（ＬＩＭジンクフィンガードメイン含有４）であり、ＡＲＥＧはａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ（アンフィレグリン）であり、ＩＦＲＤ１はｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｒｅｌａｔｅｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒ１（インターフェロン関連発生レギュレーター１）であり、ＳＬＣ７Ａ１１はｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ７ｍｅｍｂｅｒ１１（溶質輸送体ファミリー７メンバー１１）であり、ＡＳＮＳはａｓｐａｒａｇｉｎｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ－ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇ）（アスパラギンシンテターゼ（グルタミン－加水分解性））であり、ＡＣＡＴ２はａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ２（アセチル－ＣｏＡアセチルトランスフェラーゼ２）であり、ＬＨＦＰＬ２はＬＨＦＰＬｔｅｔｒａｓｐａｎｓｕｂｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ２（ＬＨＦＰＬテトラスパンサブファミリーメンバー２）であり、ＥＸＴＬ１はｅｘｏｓｔｏｓｉｎｌｉｋｅｇｌｙｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１（エキソストシン様グリコシルトランスフェラーゼ１）であり、ＦＯＳＬ１はＦＯＳｌｉｋｅ１，ＡＰ－１ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔ（ＦＯＳ様１、ＡＰ－１転写因子サブユニット）であり、ＣＤＳＮはｃｏｒｎｅｏｄｅｓｍｏｓｉｎ（コルネオデスモシン）であり、ＳＮＡＩ２はｓｎａｉｌｆａｍｉｌｙｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｐｒｅｓｓｏｒ２（スネイルファミリー転写抑制因子２）であり、ＡＬＤＨ１Ｌ２はａｌｄｅｈｙｄｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１ｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒＬ２（アルデヒドデヒドロゲナーゼ１ファミリーメンバーＬ２）であり、ＳＬＣ７Ａ５はｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ７ｍｅｍｂｅｒ５（溶質輸送体ファミリー７メンバー５）であり、ＴＭＥＭ２６６はｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ２６６（膜貫通型タンパク質２６６）であり、ＰＣＫ２はｐｈｏｓｐｈｏｅｎｏｌｐｙｒｕｖａｔｅｃａｒｂｏｘｙｋｉｎａｓｅ２，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ（ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ２、ミトコンドリア）であり、ＰＨＦ１９はＰＨＤｆｉｎｇｅｒｐｒｏｔｅｉｎ１９（ＰＨＤフィンガータンパク質１９）であり、ＦＴＬはｆｅｒｒｉｔｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎ（フェリチン軽鎖）であり、ＧＲＡＭＤ２ＡはＧＲＡＭｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ２Ａ（ＧＲＡＭドメイン含有２Ａ）であり、ＣＰＳ１はｃａｒｂａｍｏｙｌ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅ１（カルバモイル－リン酸シンターゼ１）であり、ＣＡＶ１はｃａｖｅｏｌｉｎ１（カベオリン１）であり、ＵＮＣ１３Ｃはｕｎｃ－１３ｈｏｍｏｌｏｇＣ（ｕｎｃ－１３ホモログＣ）であり、ＢＥＮＤ６はＢＥＮｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ６（ＢＥＮドメイン含有６）であり、ＴＩＧＩＴはＴｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈＩｇａｎｄＩＴＩＭｄｏｍａｉｎｓ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）であり、ＹＡＲＳ１はｔｙｒｏｓｙｌ－ｔＲＮＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ１（チロシル－ｔＲＮＡシンテターゼ１）であり、ＬＩＭＳ３はＬＩＭｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ３（ＬＩＭジンクフィンガードメイン含有３）であり、ＳＴＢＤ１はｓｔａｒｃｈｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ１（デンプン結合ドメイン１）であり、ＺＥＢ２はｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒＥ－ｂｏｘｂｉｎｄｉｎｇｈｏｍｅｏｂｏｘ２（ジンクフィンガーＥボックス結合ホメオボックス２）であり、ＲＡＢ７ＢはＲＡＢ７Ｂ，ｍｅｍｂｅｒＲＡＳｏｎｃｏｇｅｎｅｆａｍｉｌｙ（ＲＡＢ７Ｂ、メンバーＲＡＳ癌遺伝子ファミリー）であり、ＤＤＩＴ３はＤＮＡｄａｍａｇｅｉｎｄｕｃｉｂｌｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ３（ＤＮＡ損傷誘導性転写物３）であり、ＣＴＨはｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅｇａｍｍａ－ｌｙａｓｅ（シスタチオニンγリアーゼ）であり、ＣＡＲＳ１はｃｙｓｔｅｉｎｙｌ－ｔＲＮＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ１（システイニル－ｔＲＮＡシンテターゼ１）であり、ＩＬＤＲ２はｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｌｉｋｅｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒ２（免疫グロブリン様ドメイン含有受容体２）であり、ＡＮＧＰＴＬ６はａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎｌｉｋｅ６（アンジオポエチン様６）であり、ＡＢＨＤ１４Ａはａｂｈｙｄｒｏｌａｓｅｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１４Ａ（ａｂヒドロラーゼドメイン含有１４Ａ）であり、ＭＴＨＦＤ２はｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＮＡＤＰ＋ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）２，ｍｅｔｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｃｙｃｌｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ（メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰ＋依存性）２、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ）であり、Ｐ２ＲＸ３はｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒＰ２Ｘ３（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ３）であり、ＧＰＲ１４１はＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１４１（Ｇタンパク質共役型受容体１４１）であり、ＡＴＦ５はａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ５（活性化転写因子５）であり、ＡＬＤＨ１８Ａ１はａｌｄｅｈｙｄｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１８ｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒＡ１（アルデヒドデヒドロゲナーゼ１８ファミリーメンバーＡ１）であり、ＰＹＣＲ１はｐｙｒｒｏｌｉｎｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ１（ピロリン－５－カルボキシレートレダクターゼ１）であり、ＳＮＨＧ１２はｓｍａｌｌｎｕｃｌｅｏｌａｒＲＮＡｈｏｓｔｇｅｎｅ１２（核小体低分子ＲＮＡ宿主遺伝子１２）であり、ＣＤ６８はＣＤ６８ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＣＤ６８分子）であり、ＴＭＥＭ５０Ｂはｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ５０Ｂ（膜貫通型タンパク質５０Ｂ）であり、ＵＲＡＤはｕｒｅｉｄｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ（２－ｏｘｏ－４－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｃａｒｂｏｘｙ－５－）ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ（ウレイドイミダゾリン（２－オキソ－４－ヒドロキシ－４－カルボキシ－５－）デカルボキシラーゼ）であり、ＣＳＴ９Ｌはｃｙｓｔａｔｉｎ９ｌｉｋｅ（シスタチン９様）であり、ＦＬＲＴ３はｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎｌｅｕｃｉｎｅｒｉｃｈｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ３（フィブロネクチンロイシンリッチ膜貫通型タンパク質３）であり、ＭＣＦ２ＬはＭＣＦ．２ｃｅｌｌｌｉｎｅｄｅｒｉｖｅｄｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｋｅ（ＭＣＦ．２細胞株由来形質転換配列様）であり、ＦＡＭ３ＢはＦＡＭ３ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅＢ（ＦＡＭ３代謝調節シグナル伝達分子Ｂ）であり、ＳＬＣ２Ａ１０はｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ２ｍｅｍｂｅｒ１０（溶質輸送体ファミリー２メンバー１０）であり、ＯＬＦＭ４はｏｌｆａｃｔｏｍｅｄｉｎ４（オルファクトメジン４）であり、ＨＡＯ１はｈｙｄｒｏｘｙａｃｉｄｏｘｉｄａｓｅ１（ヒドロキシ酸オキシダーゼ１）であり、ＩＦＮＧＲ２はｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇａｍｍａｒｅｃｅｐｔｏｒ２（インターフェロンγ受容体２）であり、ＣＹＰ２Ｃ１８はｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｆａｍｉｌｙ２ｓｕｂｆａｍｉｌｙＣｍｅｍｂｅｒ１８（チトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＣメンバー１８）であり、ＧＰＤ１はｇｌｙｃｅｒｏｌ－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１（グリセロール－３－リン酸デヒドロゲナーゼ１）であり、ＤＥＰＰ１はＤＥＰＰ１ａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｏｒ（ＤＥＰＰ１オートファジー調節因子）であり、ＤＤＣはｄｏｐａｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ（ｄｏｐａデカルボキシラーゼ）であり、ＳＬＣ３９Ａ９はｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ３９ｍｅｍｂｅｒ９（溶質輸送体ファミリー３９メンバー９）であり、ＣＹＰ２Ｄ７はｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｆａｍｉｌｙ２ｓｕｂｆａｍｉｌｙＤｍｅｍｂｅｒ７（ｇｅｎｅ／ｐｓｅｕｄｏｇｅｎｅ）（チトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＤメンバー７（遺伝子／偽遺伝子））であり、ＭＸ１はＭＸｄｙｎａｍｉｎｌｉｋｅＧＴＰａ
ｓｅ１（ＭＸダイナミン様ＧＴＰアーゼ１）であり、ＡＭＢＰはａｌｐｈａ－１－ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ／ｂｉｋｕｎｉｎｐｒｅｃｕｒｓｏｒ（α－１－ミクログロブリン／ビクニン前駆体）であり、ＳＭＩＭ２４はｓｍａｌｌｉｎｔｅｇｒａｌｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ２４（小内在性膜タンパク質２４）であり、ＩＬ１３ＲＡ２はｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔａｌｐｈａ２（インターロイキン１３受容体サブユニットα２）であり、ＤＭＫＮはｄｅｒｍｏｋｉｎｅ（ダーモカイン）であり、ＣＬＵはｃｌｕｓｔｅｒｉｎ（クラスタリン）であり、ＴＦＦ３はｔｒｅｆｏｉｌｆａｃｔｏｒ３（トレフォイル因子３）であり、ＳＬＣ１８Ａ１はｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ１８ｍｅｍｂｅｒＡ１（溶質輸送体ファミリー１８メンバーＡ１）であり、ＷＤＲ１はＷＤｒｅｐｅａｔｄｏｍａｉｎ１（ＷＤ反復ドメイン１）であり、ＴＭＰＲＳＳ６はｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅ６（膜貫通型セリンプロテアーゼ６）であり、ＤＨＲＳ３はｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅ３（デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ３）であり、ＢＣＬ２Ｌ１４はＢＣＬ２ｌｉｋｅ１４（ＢＣＬ２様１４）であり、ＬＤＬＲＡＤ３はｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｌａｓｓＡｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ３（低密度リポタンパク質受容体クラスＡドメイン含有３）であり、ＩＧＦＢＰ５はｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ５（インスリン様成長因子結合タンパク質５）であり、ＡＬＤＯＢはａｌｄｏｌａｓｅ，ｆｒｕｃｔｏｓｅ－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅＢ（アルドラーゼ、フルクトース二リン酸Ｂ）であり、ＦＡＢＰ１はｆａｔｔｙａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１（脂肪酸結合タンパク質１）であり、ＳＣＡＭＰ１はｓｅｃｒｅｔｏｒｙｃａｒｒｉｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ１（分泌担体膜タンパク質１）であり、ＨＡＤＨＢはｈｙｄｒｏｘｙａｃｙｌ－ＣｏＡｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｔｒｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｕｌｔｉｅｎｚｙｍｅｃｏｍｐｌｅｘｓｕｂｕｎｉｔｂｅｔａ（ヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ三機能性多酵素複合体サブユニットβ）であり、ＦＡＭ３ＤはＦＡＭ３ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅＤ（ＦＡＭ３代謝調節シグナル伝達分子Ｄ）であり、ＣＬＣＡ１はｃｈｌｏｒｉｄｅｃｈａｎｎｅｌａｃｃｅｓｓｏｒｙ１（クロライドチャネルアクセサリー１）であり、ＵＱＣＲＣ２はｕｂｉｑｕｉｎｏｌ－ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃｒｅｄｕｃｔａｓｅｃｏｒｅｐｒｏｔｅｉｎ２（ユビキノール・チトクロムｃレダクターゼコアタンパク質２）であり、ＴＬＲ３はｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ３（Ｔｏｌｌ様受容体３）であり、ＰＳＣＡはｐｒｏｓｔａｔｅｓｔｅｍｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎ（前立腺幹細胞抗原）であり、ＣＬＤＮ２はｃｌａｕｄｉｎ２（クローディン２）であり、ＰＩＷＩＬ４はｐｉｗｉｌｉｋｅＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ４（ｐｉｗｉ様ＲＮＡ媒介遺伝子サイレンシング４）であり、ＡＣＥ２はａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ２（アンジオテンシン変換酵素２）であり、ＭＵＣ２０はｍｕｃｉｎ２０，ｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ムチン２０、細胞表面関連）であり、ＳＬＣ４４Ａ３はｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ４４ｍｅｍｂｅｒ３（溶質輸送体ファミリー４４メンバー３）であり、ＦＲＫはｆｙｎｒｅｌａｔｅｄＳｒｃｆａｍｉｌｙｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ（ｆｙｎ関連Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ）であり、ＳＰＰ２はｓｅｃｒｅｔｅｄｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ２（分泌型リンタンパク質２）であり、ＤＭＢＴ１はｄｅｌｅｔｅｄｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓ１（悪性脳腫瘍における欠失１）であり、ＰＬＡ２Ｇ１０はｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２ｇｒｏｕｐＸ（ホスホリパーゼＡ２群Ｘ）であり、ＡＴＰ７ＡはＡＴＰａｓｅｃｏｐｐｅｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇａｌｐｈａ（ＡＴＰアーゼ銅輸送α）であり、ＧＡＬＮＴ１７はｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅＮ－ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１７（ポリペプチドＮ－アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１７）であり、ＡＳＢ１３はａｎｋｙｒｉｎｒｅｐｅａｔａｎｄＳＯＣＳｂｏｘｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１３（アンキリン反復及びＳＯＣＳボックス含有１３）であり、ＫＲＴ７はｋｅｒａｔｉｎ７（ケラチン７）であり、ＡＮＸＡ１３はａｎｎｅｘｉｎＡ１３（アネキシンＡ１３）であり、ＣＫＭＴ１Ｂはｃｒｅａｔｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ１Ｂ（クレアチンキナーゼ、ミトコンドリア１Ｂ）であり、ＣＫＭＴ１Ａはｃｒｅａｔｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ１Ａ（クレアチンキナーゼ、ミトコンドリア１Ａ）であり、ＦＭＲ１はＦＭＲＰｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒ１（ＦＭＲＰ翻訳調節因子１）であり、ＡＴＰ１Ａ３はＡＴＰａｓｅＮａ＋／Ｋ＋ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｓｕｂｕｎｉｔａｌｐｈａ３（ＡＴＰアーゼＮａ＋／Ｋ＋輸送サブユニットα３）であり、ＳＯＢＰはｓｉｎｅｏｃｕｌｉｓｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｈｏｍｏｌｏｇ（ｓｉｎｅｏｃｕｌｉｓ結合タンパク質ホモログ）であり、ＮＡＡＬＡＤＬ２はＮ－ａｃｅｔｙｌａｔｅｄａｌｐｈａ－ｌｉｎｋｅｄａｃｉｄｉｃｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅｌｉｋｅ２（Ｎ－アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ様２）であり、ＫＣＮＫ１６はｐｏｔａｓｓｉｕｍｔｗｏｐｏｒｅｄｏｍａｉｎｃｈａｎｎｅｌｓｕｂｆａｍｉｌｙＫｍｅｍｂｅｒ１６（カリウム２ポアドメインチャネルサブファミリーＫメンバー１６）であり、ＣＹＰ２Ｄ６はｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｆａｍｉｌｙ２ｓｕｂｆａｍｉｌｙＤｍｅｍｂｅｒ６（チトクロムＰ４５０ファミリー２サブファミリーＤメンバー６）であり、ＥＰＳ８Ｌ１はＥＰＳ８ｌｉｋｅ１（ＥＰＳ８様１）であり、Ｆ５はｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＶ（凝固第Ｖ因子）であり、ＵＧＴ１Ａ６はＵＤＰｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙ１ｍｅｍｂｅｒＡ６（ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼファミリー１メンバーＡ６）であり、ＫＲＴ２０はｋｅｒａｔｉｎ２０（ケラチン２０）であり、ＣＤＨ１６はｃａｄｈｅｒｉｎ１６（カドヘリン１６）であり、ＰＧＣはｐｒｏｇａｓｔｒｉｃｓｉｎ（プロガストリシン）であり、ＡＮＯ７はａｎｏｃｔａｍｉｎ７（アノクタミン７）であり、ＵＳＨ１ＣはＵＳＨ１ｐｒｏｔｅｉｎｎｅｔｗｏｒｋｃｏｍｐｏｎｅｎｔｈａｒｍｏｎｉｎ（ＵＳＨ１タンパク質ネットワーク成分ハーモニン）であり、ＴＭＰＲＳＳ４はｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅ４（膜貫通型セリンプロテアーゼ４）であり、ＵＧＴ１Ａ１０はＵＤＰｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙ１ｍｅｍｂｅｒＡ１０（ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼファミリー１メンバーＡ１０）であり、ＵＧＴ１Ａ９はＵＤＰｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙ１ｍｅｍｂｅｒＡ９（ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼファミリー１メンバーＡ９）であり、ＵＧＴ１Ａ８はＵＤＰｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙ１ｍｅｍｂｅｒＡ８（ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼファミリー１メンバーＡ８）であり、ＵＧＴ１Ａ７はＵＤＰｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙ１ｍｅｍｂｅｒＡ７（ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼファミリー１メンバーＡ７）であり、ＣＤ５５はＣＤ５５ｍｏｌｅｃｕｌｅ（Ｃｒｏｍｅｒｂｌｏｏｄｇｒｏｕｐ）（ＣＤ５５分子（Ｃｒｏｍｅｒ血液型））であり、ＩＬ５ＲＡはｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ５ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔａｌｐｈａ（インターロイキン５受容体サブユニットα）であり、ＣＸＣＬ１７はＣ－Ｘ－Ｃｍｏｔｉｆｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ１７（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１７）であり、ＧＫＮ２はｇａｓｔｒｏｋｉｎｅ２（ガストロカイン２）であり、ＴＭＣ４はｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｃｈａｎｎｅｌｌｉｋｅ４（膜貫通型チャネル様４）であり、ＣＴＳＥはｃａｔｈｅｐｓｉｎＥ（カテプシンＥ）であり、ＡＢＣＢ９はＡＴＰｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｓｕｂｆａｍｉｌｙＢｍｅｍｂｅｒ９（ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー９）であり、ＣＹＰ４Ｂ１はｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｆａｍｉｌｙ４ｓｕｂｆａｍｉｌｙＢｍｅｍｂｅｒ１（チトクロムＰ４５０ファミリー４サブファミリーＢメンバー１）であり、ＳＬＣ９Ａ４はｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ９ｍｅｍｂｅｒＡ４（溶質輸送体ファミリー９メンバーＡ４）であり、ＣＨＳＴ４はｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ４（炭水化物スルホトランスフェラーゼ４）であり、ＯＴＯＰ３はｏｔｏｐｅｔｒｉｎ３（オトペトリン３）であり、ＬＩＰＡはｌｉｐａｓｅＡ，ｌｙｓｏｓｏｍａｌａｃｉｄｔｙｐｅ（リパーゼＡ、リソソーム酸型）であり、ＭＵＣ１はｍｕｃｉｎ１，ｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ムチン１、細胞表面関連）であり、ＣＤ３８はＣＤ３８ｍｏｌｅｃｕｌ（ＣＤ３８分子）であり、ＨＭＧＣＳ２は３－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ－ＣｏＡｓｙｎｔｈａｓｅ２（３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡシンターゼ２）であり、ＡＢＣＣ８はＡＴＰｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｓｕｂｆａｍｉｌｙＣｍｅｍｂｅｒ８（ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー８）であり、ＲＢＰ２はｒｅｔｉｎｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ２（レチノール結合タンパク質２）であり、ＧＩＭＡＰ８はＧＴＰａｓｅ，ＩＭＡＰｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ８（ＧＴＰアーゼ、ＩＭＡＰファミリーメンバー８）であり、ＥＨＦはＥＴＳｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｆａｃｔｏｒ（ＥＴＳ相同因子）であり、ＳＴＡＢ２はｓｔａｂｉｌｉｎ２（スタビリン２）であり、ＴＭＥＭ２３６はｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ２３６（膜貫通型タンパク質２３６）であり、Ｃ２ｏｒｆ７２はｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ２ｏｐｅｎｒｅａｄｉｎｇｆｒａｍｅ７２（２番染色体オープンリーディングフレーム７２）であり、ＡＣＳＭ３はａｃｙｌ－ＣｏＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｍｅｄｉｕｍｃｈａｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ３（アシル－ＣｏＡシンテターゼ中鎖ファミリーメンバー３）であり、ＳＧＫ１はｓｅｒｕｍ／ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ１（血清／グルココルチコイド調節キナーゼ１）であり、ＦＸＹＤ３はＦＸＹＤｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｒｅｇｕｌａｔｏｒ３（ＦＸＹＤドメイン含有イオン輸送調節因子３）であり、ＶＩＬ１はｖｉｌｌｉｎ１（ビリン１）であり、ＡＤＧＲＧ７はａｄｈｅｓｉｏｎＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒＧ７（接着Ｇタンパク質共役型受容体Ｇ７）であり、ＡＢＣＧ８はＡＴＰｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｓｕｂｆａｍｉｌｙＧｍｅｍｂｅｒ８（ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＧメンバー８）であり、ＭＵＣ３Ａはｍｕｃｉｎ３Ａ，ｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ム
チン３Ａ、細胞表面関連）であり、ＳＥＣＴＭ１はｓｅｃｒｅｔｅｄａｎｄｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ１（分泌型及び膜貫通型１）であり、Ｓ１００Ａ１４はＳ１００ｃａｌｃｉｕｍｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＡ１４（Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ１４）であり、ＰＹＵＲＦはＰＩＧＹｕｐｓｔｒｅａｍｏｐｅｎｒｅａｄｉｎｇｆｒａｍｅ（ＰＩＧＹ上流オープンリーディングフレーム）であり、ＨＰはｈａｐｔｏｇｌｏｂｉｎ（ハプトグロビン）であり、ＨＰＲはｈａｐｔｏｇｌｏｂｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ（ハプトグロビン関連タンパク質）であり、ＧＰＡ３３はｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＡ３３（糖タンパク質Ａ３３）であり、ＦＯＸＪ１はｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘＪ１（フォークヘッドボックスＪ１）であり、ＡＱＰ１はａｑｕａｐｏｒｉｎ１（Ｃｏｌｔｏｎｂｌｏｏｄｇｒｏｕｐ）（アクアポリン１（Ｃｏｌｔｏｎ血液型））であり、ＳＰＴＢＮ２はｓｐｅｃｔｒｉｎｂｅｔａ，ｎｏｎ－ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ２（スペクトリンβ、非赤血球２）であり、ＴＭ４ＳＦ２０はｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ４Ｌｓｉｘｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ２０（膜貫通型４Ｌ６ファミリーメンバー２０）であり、ＣＥＳ３はｃａｒｂｏｘｙｌｅｓｔｅｒａｓｅ３（カルボキシルエステラーゼ３）であり、ＫＲＴ２３はｋｅｒａｔｉｎ２３（ケラチン２３）であり、ＰＩＧＲはｐｏｌｙｍｅｒｉｃｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（高分子免疫グロブリン受容体）であり、ＡＰＯＡ１はａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ１（アポリポタンパク質Ａ１）であり、ＳＬＦＮ１２はｓｃｈｌａｆｅｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ１２（ｓｃｈｌａｆｅｎファミリーメンバー１２）であり、ＴＲＰＭ８はｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｔｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓｕｂｆａｍｉｌｙＭｍｅｍｂｅｒ８（一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーＭメンバー８）であり、ＣＬＣＮ２はｃｈｌｏｒｉｄｅｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄｃｈａｎｎｅｌ２（クロライド電位依存性チャネル２）であり、ＥＰＨＡ１はＥＰＨｒｅｃｅｐｔｏｒＡ１（ＥＰＨ受容体Ａ１）であり、ＫＩＦ１２はｋｉｎｅｓｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ１２（キネシンファミリーメンバー１２）であり、ＰＤＺＫ１ＩＰ１はＰＤＺＫ１ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１（ＰＤＺＫ１相互作用タンパク質１）であり、ＰＨＧＲ１はｐｒｏｌｉｎｅ，ｈｉｓｔｉｄｉｎｅａｎｄｇｌｙｃｉｎｅｒｉｃｈ１（プロリン、ヒスチジン及びグリシンリッチ１）であり、ＰＩＬＲＡはｐａｉｒｅｄｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎｌｉｋｅｔｙｐｅ２ｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ（ペア型免疫グロブリン様２型受容体α）であり、ＰＺＰはＰＺＰａｌｐｈａ－２－ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｌｉｋｅ（ＰＺＰ α－２－マクログロブリン様）であり、ＴＴＹＨ１はｔｗｅｅｔｙｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ１（ｔｗｅｅｔｙファミリーメンバー１）であり、ＳＹＣＮはｓｙｎｃｏｌｌｉｎ（シンコリン）であり、ＳＵＬＴ１Ａ１はｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙ１Ａｍｅｍｂｅｒ１（スルホトランスフェラーゼファミリー１Ａメンバー１）であり、Ｈ１９はＨ１９ｉｍｐｒｉｎｔｅｄｍａｔｅｒｎａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ（Ｈ１９インプリント母体発現転写物）であり、ＭＵＣ４はｍｕｃｉｎ４，ｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ムチン４、細胞表面関連）である。

本明細書で使用される場合、汎シグネチャリスト、サブシグネチャリスト（サブシグネチャ１、２、及び／又は３）、癌型特異的リスト、及び汎免疫抑制シグネチャリストは、本明細書において個々にかつ集合的に「本発明のシグネチャ」と呼ばれる。

本発明は、癌療法に臨床的に関連する遺伝子発現パターン（又はプロファイル若しくはシグネチャ）の特定及び使用に関する。特に、本発明は、癌治療のための患者の評価、治療及び監視と相関する遺伝子を特定する。

本発明を構成する汎シグネチャリスト、サブシグネチャリスト、癌型特異的リスト、及び汎免疫抑制リストにおいて具体化される特定された遺伝子バイオマーカーは、ＦＭＲ１ｍＲＮＡ又はＦＭＲＰタンパク質の発現の評価を伴わないか又は必要とせず、むしろＦＭＲＰ発現の下流のシグナル伝達活性のレベルを独立に予測し、腫瘍における高レベルの経路活性は、腫瘍免疫を抑制する能力及び／又は浸潤及び転移を刺激する能力を予測する。上記のシグネチャは、予後を予測し、処置の選択を知らせるために、ＦＭＲＰ活性に基づいて癌患者を層別化するための多重バイオマーカーアッセイの基礎であることができ、従って、癌療法のための「コンパニオン診断」として役立ち得る。

本明細書中で使用される場合、コンパニオン診断は、特定の処置による治療に感受性の患者を特定するため、若しくは処置を監視するため、及び／又は患者若しくは患者のサブグループ若しくは他のグループについての有効な投与量を特定するために使用される診断方法及び／又は試薬を指す。コンパニオン診断は、上記試薬を指し、また、その試薬を用いて実施される試験も指す。

本明細書で使用される場合、「患者」、「対象」及び「個体」は互換的に使用され、癌を有するか又は癌の症状を示すヒト対象を指す。

実施形態では、本発明は、癌を有する患者を、ＦＭＲＰ活性が高い若しくは低い、高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は癌療法に対する応答者（レスポンダー）若しくは非応答者であると特定する方法を提供する。実施形態では、当該方法は、患者から試料を得る工程と、その試料中の、表１～３３に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、対照において発現される上記遺伝子のレベルに対して上記試料中の発現レベルを比較する工程と、上記試料と対照との間で差次的に発現された遺伝子（複数可）を特定する工程と、上記患者を、上記１種以上のシグネチャとの差次的発現の一致に基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者である、及び／又は（ｉｖ）高い若しくは低い免疫細胞浸潤腫瘍を有すると分類する工程とを含む。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて使用される場合、用語「対照」等は、既知のＦＭＲＰ活性状態及び／又は臨床情報を有する１つ以上の試料を指す。それゆえ、この対照と比較して、患者試料（クエリ試料）におけるＦＭＲＰ活性が決定され、従って、臨床転帰（癌療法に対する予後又は応答）が予測される。対照は、患者試料と同じ又は異なる構成のものであってもよく、ある形態の療法に対する既知の予後及び／若しくは応答を有する同じ癌型由来の１つ以上の腫瘍試料；又は、様々なＦＭＲＰ活性を有する腫瘍試料をプロファイリングする公的に入手可能なデータセット（例えば、ＴＣＧＡ）由来の試料のコホートが挙げられるがこれらに限定されず、加えて、同族の正常試料は、場合によっては、正常細胞における組織及びＦＭＲＰの活性に応じて、対照コホートとして役立つことができる。例えば、患者が乳癌を有する場合、対照は、潜在的に、さらなる臨床情報又は病理学的情報を追加された、一部の乳癌患者が高いＦＭＲＰ活性スコアを有し他の乳癌患者は低いＦＭＲＰ活性スコアを有する乳癌患者のコホート由来の以前に分析された腫瘍試料のセットであってもよい。このコホートは、照会される新規腫瘍及び対処される特定の予後／治療質問について高いＦＭＲＰ活性スコア対低いＦＭＲＰ活性スコアを確立するための参照セットとして使用することができる。あるいは、例えば、乳癌腫瘍のＴＣＧＡコホートは、高いＦＭＲＰ活性スコア、中性ＦＭＲＰ活性スコア、又は低いＦＭＲＰ活性スコアを有する群に分離することができ、ＦＭＲＰ活性について照会される腫瘍を分類するための参照として使用することができる。

ＦＭＲＰ活性シグネチャが予測力を有するためには、汎シグネチャリストからの、及び／又はサブシグネチャからの、又はその癌型特異的シグネチャリストからの少なくとも１種、又は少なくとも２種、又は少なくとも１０種の遺伝子が、患者試料と対照との間で差次的に発現される必要がある。この基準が満たされる場合、クエリ（照会）試料は以下のように分類される。差次的に発現された遺伝子の大部分が、シグネチャリスト内の予想される上方／下方制御されたコールに従う場合、すなわち、試料中の差次的に上方制御された遺伝子が上方制御される遺伝子のシグネチャリスト中にあり、試料中の差次的に下方制御された遺伝子も下方制御される遺伝子のシグネチャリスト中にある場合、クエリ試料は、対照と比較してより高いＦＭＲＰ活性を有する。逆に、差次的に発現された遺伝子の大部分がシグネチャリスト内で反対のパターンを示す場合、すなわち、試料中の差次的に上方制御された遺伝子が、表面上は下方制御される遺伝子のシグネチャリストの一部であり、試料中の差次的に下方制御された遺伝子は、上方制御される遺伝子のシグネチャリストに由来する場合、クエリ試料は、対照と比較してより低いＦＭＲＰ活性を有すると判断される。本明細書で使用される場合、「差次的に発現される遺伝子の大部分」という語句は、概して、試料中の差次的に発現される遺伝子の２／３が、シグネチャリスト内の制御されたコール（すなわち、上方制御／下方制御された）に従うか、又は従わないことを意味する。

本明細書に添付の図に示すように、同じ癌型又はサブタイプを有する他の患者に対して、
・低いＦＭＲＰ活性シグネチャスコアは、より良好な予後と関連し、
・低いＦＭＲＰ活性シグネチャスコアは、患者が、チェックポイント阻害剤、標的癌療法、化学療法、又は放射線による治療に対して比較的良好な応答者であるが、ＦＭＲＰ阻害剤による治療に対して非応答者又はあまり確実でない応答者であることに関連し、
・高いＦＭＲＰ活性シグネチャスコアは、患者が、ＦＭＲＰ阻害剤による治療に対して比較的良好な応答者であるが、チェックポイント阻害剤、標的癌療法、化学療法、又は放射線による治療に対しては、ＦＭＲＰ阻害剤と組み合わせない限り、非応答者又は比較的不良な応答者であることに関連し、
・低い汎免疫抑制シグネチャスコアは、Ｔ細胞による比較的高い炎症腫瘍に関連する。

本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用される場合、「差次的に発現される」又は「変化した発現」という用語は、１つの試料中の本発明のバイオマーカーのｍＲＮＡ及び／若しくはそのバイオマーカーのｍＲＮＡの１つ以上のスプライスバリアントの量又はレベルによって測定されるときの本発明のバイオマーカーのＲＮＡの発現レベルの、第２の試料中の本発明の同じバイオマーカーの発現レベルと比較した差を指すために互換的に使用される。「差次的に発現される」又は「変化した発現」若しくは「発現の変化」は、第２の試料又は試料集団におけるタンパク質発現の量又はレベルと比較した、ある試料又は試料集団における本発明のバイオマーカーによってコードされるタンパク質の測定値を含むこともできる。差次的発現は、本明細書に記載されるように、及び当業者によって理解されるように決定することができる。遺伝子又はタンパク質は、対照と比較して癌患者において上方制御又は下方制御される。遺伝子は、患者試料におけるその発現が、対応する対照におけるその発現レベルと比較して少なくとも１．５倍増加又は減少する場合、上方制御又は下方制御のいずれかであると考えられる。本明細書の目的のために、遺伝子の発現の変化は、腫瘍におけるＦＭＲＰ機能活性の結果である。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて使用される場合、「対照において発現される遺伝子のレベルに対して」等の語句は、本明細書に記載される各特定の研究に応じて、対照試料における本発明の遺伝子の発現レベルを指す。

実施形態では、本発明は、癌を有する患者を癌療法に適格であると特定する方法を提供する。実施形態では、当該方法は、患者から試料を得る工程と、表１～３３に記載されるシグネチャの１種以上における遺伝子の上記試料における発現レベルを決定する工程と、発現レベルを対応する対照において発現される上記遺伝子のレベルに対して比較する工程と、上記患者を、上記シグネチャとの差次的発現の一致に基づいて、癌療法を受けるのに適格であると特定する工程とを含む。

実施形態では、本発明は、癌を有する患者を癌療法に対する応答者として特定する方法を提供する。実施形態では、当該方法は、患者から試料を得る工程と、上記試料中の表１～３３に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、発現レベルを対応する対照において発現される上記遺伝子のレベルに対して比較する工程と、上記患者を、上記シグネチャとの差次的発現の一致に基づいて、癌療法に対する応答者として特定する工程とを含む。

実施形態では、本発明は、癌を有する患者を治療する方法を提供する。実施形態では、当該方法は、患者から試料を得る工程と、上記試料中の表１～３３に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、対照において発現される上記遺伝子のレベルに対して上記試料中の発現レベルを比較する工程と、上記試料と対照との間で差次的に発現された遺伝子を特定する工程と、上記患者を、シグネチャとの差次的発現の一致に基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者である、及び／又は（ｉｖ）高い若しくは低い免疫細胞浸潤腫瘍を有すると分類する工程と、癌療法を上記患者に投与する工程とを含む。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、当該方法は、表１～３３に示される１種のシグネチャにおける遺伝子の発現レベルを決定することを含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、当該方法は、表１～３３に記載される２種以上のシグネチャにおける遺伝子の発現レベルを決定することを含む。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、当該方法は、表１に記載される汎シグネチャにおける各遺伝子の発現レベルを決定することを含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、当該方法は、表１～３３に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定することを含む。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、当該方法は、組織試料中の表２～３３に記載される１種以上のサブシグネチャ及び／又は癌型特異的シグネチャにおける各遺伝子の発現レベルを決定することと、これらの発現レベルを対照において発現される上記遺伝子のレベルに対して比較することとを含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、当該方法は、表２～４に記載される１種以上のサブシグネチャにおける遺伝子の発現レベルを決定することを含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、当該方法は、表５～３２に記載される１種以上の癌特異的シグネチャにおける遺伝子の発現レベルを決定することを含む。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、当該方法は、表３３に記載される汎免疫抑制シグネチャにおける遺伝子の発現レベルを決定することを含む。

本発明は、癌を有する患者の群におけるＦＭＲＰ活性のバイオマーカーとしてのシグネチャスコアを開発する方法も提供する。いくつかの実施形態では、別個の参照セットなしで分析される癌患者由来、例えば、特定の癌型の特有の組織学的サブタイプ若しくは分子サブタイプを含むか、又は特定の療法に対する様々な応答（腫瘍サイズ、ＰＳＦ、ＯＳ）を有する群由来の試料の特定のセットがある場合、シグネチャスコアは、群中のすべての他の試料に対して各試料について導出することができる。

実施形態では、本発明は、癌を有する患者の群を、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者である、及び／又は（ｉｖ）高い若しくは低い免疫細胞浸潤腫瘍を有すると層別化する方法を提供する。実施形態では、当該方法は、上記群の各患者から試料を得る工程と、各試料について、表１～３３に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、各試料についてＦＭＲＰ活性スコアを確立する工程と、各患者を、上記ＦＭＲＰ活性スコアに基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者である、及び／又は（ｉｖ）高い若しくは低い免疫細胞浸潤腫瘍を有すると特定する工程とを含む。

実施形態では、本発明は、癌を有する患者の群を癌療法に適格であると層別化する方法を提供する。実施形態では、当該方法は、上記群の各患者から試料を得る工程と、各試料について、表１～３３に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、各試料についてＦＭＲＰ活性スコアを確立する工程と、上記患者を、上記ＦＭＲＰ活性スコアに基づいて、癌療法を受けるのに適格であると特定する工程とを含む。

実施形態では、本発明は、癌を有する患者の群を、癌療法に対する応答者と層別化する方法を提供する。実施形態では、当該方法は、上記群の各患者から試料を得る工程と、各試料について、表１～３３に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、各試料についてＦＭＲＰ活性スコアを確立する工程と、上記患者を、上記ＦＭＲＰ活性スコアに基づいて、癌療法を受けるのに適格であると特定する工程とを含む。

実施形態では、本発明は、癌を有する患者の群を治療する方法を提供する。実施形態では、当該方法は、上記群の各患者から試料を得る工程と、各試料について、表１～３３に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、各試料についてＦＭＲＰ活性スコアを確立する工程と、各患者を、上記ＦＭＲＰ活性スコアに基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者である、及び／又は（ｉｖ）高い若しくは低い免疫細胞浸潤腫瘍を有すると特定する工程と、癌療法を各患者に投与する工程とを含む。

実施形態では、本発明は、癌患者におけるＴ細胞浸潤を予測する方法を提供する。実施形態では、当該方法は、上記患者から試料を得る工程と、上記試料中の表３３に記載される遺伝子の発現レベルを決定する工程と、対照において発現される上記遺伝子のレベルに対して工程（ｂ）における発現レベルを比較する工程と、上記試料と対照との間で差次的に発現された遺伝子（複数可）を特定する工程と、上記患者を、上記シグネチャとの差次的発現の一致に基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ免疫抑制活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高い若しくは低い免疫細胞浸潤を有すると分類する工程とを含む。

この実施形態で使用されるように、本明細書において「ＦＭＲＰ活性シグネチャスコア」とも呼ばれる「シグネチャスコア」という用語は、概して、ＦＭＲＰ活性によって有効性が限定されているか若しくはそうでなくともＦＭＲＰ活性に依存するか、又はＦＭＲＰによって潜在的に調節される現在利用可能な癌療法から患者が利益を得るかどうかを予測する定量的スコアを指す。シグネチャスコアは、特定のＦＭＲＰ活性シグネチャリスト（例えば、汎シグネチャ及び／若しくはサブシグネチャ並びに／又はその癌特異的シグネチャ並びに／又はその汎免疫抑制シグネチャ）内の遺伝子のｚスコア、例えば、発現がすべての試料における遺伝子の発現の平均値を上回る又は下回る際の標準偏差の数、を合計することによって計算される。シグネチャにおける下方制御された遺伝子については、ｚスコアはマイナス１（－１）を掛けられた後、合計されて最終シグネチャスコアが導出される。

本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、シグネチャスコアによれば、低いＦＭＲＰ活性スコアを有する癌患者は、高いＦＭＲＰ活性スコアを有する癌患者と比較して、癌療法に対するより良好な予後及びより良好な応答を有すると予想される。高いＦＭＲＰ活性スコアを有する癌患者は、ＦＭＲＰ阻害剤による治療に対してより良好な応答を有すると予想される。

いくつかの実施形態では、そのような群におけるＦＭＲＰ活性シグネチャスコアの予測力は、任意選択で、シグネチャリストからの少なくとも１種、又は少なくとも２種、又は少なくとも１０種の遺伝子がシグネチャスコアに関して試料の上位５０％（中央値より高いシグネチャスコアを有する試料）とシグネチャスコアに関して試料の下位５０％（中央値より小さいシグネチャスコアを有する試料）との間で差次的に発現される場合に確認することができる。この基準が満たされる場合、低いＦＭＲＰ活性シグネチャスコアを有する試料（中央値又は第１四分位数よりも小さいシグネチャスコアを有する試料）は、癌療法に対するより良好な予後、又はより良好な応答を有するが、高いＦＭＲＰ活性シグネチャスコアを有する試料（中央値又は第１四分位数よりも大きいシグネチャスコアを有する試料）は、癌療法に対するより悪い予後、若しくは低い応答／応答なしを有するか、又はＦＭＲＰ阻害剤による治療に対して潜在的により良好な応答を有する。

本発明は、患者組織試料において表１～３３に記載される遺伝子又はこれらの組み合わせの発現レベルを評価することを含む、癌治療のための患者の分類のためのコンパニオン診断アッセイを提供する。本発明のアッセイは、癌療法を受けるのに適格な患者を特定するため、及びそのような療法に対する患者の応答を監視するためのアッセイ方法を含む。本発明の方法は、イムノアッセイ、プロテオミクスアッセイ又は核酸ハイブリダイゼーション又は増幅若しくは配列決定アッセイによる血液、尿又は他の体液試料中、及び免疫組織化学又はインサイチュハイブリダイゼーションアッセイによる組織又は他の細胞体試料中の上記遺伝子の発現の評価を含む。

「遺伝子発現パターン」又は「遺伝子発現プロファイル」又は「遺伝子シグネチャ」とも呼ばれる本発明の遺伝子発現パターンは、本明細書に記載されるように特定される。一般に、試料の遺伝子発現プロファイルは、表１～３３のシグネチャリストにおいて特定された多くの遺伝子に対応するｍＲＮＡの発現レベルを定量することによって得られる。次いで、シグネチャが分析されて、発現が癌治療に適格な患者の特定及び監視と正に相関する遺伝子が特定される。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、遺伝子シグネチャは、本発明のシグネチャの１種以上の遺伝子の発現レベルの分析の結果の組み合わせパターンを示す。実施形態では、遺伝子シグネチャは、本発明のシグネチャの遺伝子の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５種、又はすべての発現レベルの分析の結果である。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、遺伝子シグネチャは、本発明の１種以上のシグネチャの１種以上の遺伝子の発現レベルの分析の結果の組み合わせパターンを示す。実施形態では、遺伝子シグネチャは、本発明の１種以上のシグネチャの遺伝子の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５種、又はすべての発現レベルの分析の結果である。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、遺伝子シグネチャは、本発明のシグネチャの１０種以上の遺伝子の発現レベルの分析の結果の組み合わせパターンを示す。実施形態では、遺伝子シグネチャは、本発明のシグネチャの遺伝子の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５種、又はすべての発現レベルの分析の結果である。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、遺伝子シグネチャは、本発明の１種以上のシグネチャの１０種以上の遺伝子の発現レベルの分析の結果の組み合わせパターンを示す。実施形態では、遺伝子シグネチャは、本発明の１種以上のシグネチャの遺伝子の１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５種、又はすべての発現レベルの分析の結果である。

本発明のいずれかの実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するために本発明のシグネチャリストの使用に必要とされる遺伝子（バイオマーカー）の最小数は、本発明のシグネチャのバイオマーカーの少なくとも１種（１つ）である。本発明のいずれかの実施形態では、本発明のシグネチャリストの使用に必要とされる遺伝子の最小数は、本発明のシグネチャのバイオマーカーの少なくとも２種（２つ）である。本発明のいずれかの実施形態では、本発明のシグネチャリストの使用に必要とされる遺伝子の最小数は、本発明のシグネチャのバイオマーカーのうちの少なくとも１０種（１０個）である。本発明のいずれかの実施形態では、本発明のシグネチャリストの使用に必要とされる遺伝子（バイオマーカー）の最小数は、本発明のシグネチャのバイオマーカーの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５種（個）、又はすべてである。

本発明のいずれかの実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するために本発明のシグネチャリストのバイオマーカーの使用に必要とされる遺伝子（バイオマーカー）の最小数は、本発明のシグネチャの少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５種、又はすべてである。

本発明のいずれかの実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、表３２、又はこれらの組み合わせのバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１及び／又は表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、表３２のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１、並びに表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、及び／又は表３２のうちの１種以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。

本発明のいずれかの実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３３のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。

本発明のいずれかの実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、表３２、又はこれらの組み合わせのバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１及び／又は表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、表３２のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１、並びに表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、及び／又は表３２のうちの１種以上のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。

本発明のいずれかの実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３３のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。

本発明のいずれかの実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、表３２、又はこれらの組み合わせのバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１及び／又は表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、表３２のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１、並びに表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、表９、表１０、表１１、表１２、表１３、表１４、表１５、表１６、表１７、表１８、表１９、表２０、表２１、表２２、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７、表２８、表２９、表３０、表３１、及び／又は表３２のうちの１種以上のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。

本発明のいずれかの実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３３のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。

別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表４のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表５のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表６のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表７のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表８のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表９のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１０のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１１のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１２のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１３のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１４のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１５のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１６のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１７のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１８のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１９のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２０のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２１のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２２のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２３のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２４のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２５のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２６のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２７のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２８のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２９のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３０のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３１のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３２のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。

別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３３のバイオマーカーのうちの少なくとも１種を含む。

別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表４のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表５のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表６のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表７のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表８のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表９のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１０のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１１のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１２のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１３のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１４のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１５のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１６のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１７のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１８のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１９のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２０のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２１のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２２のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２３のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２４のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２５のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２６のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２７のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２８のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２９のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３０のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３１のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３２のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。

別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３３のバイオマーカーのうちの少なくとも２種を含む。

別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表４のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表５のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表６のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表７のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表８のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表９のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１０のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１１のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１２のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１３のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１４のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１５のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１６のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１７のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１８のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表１９のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２０のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２１のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２２のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２３のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２４のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２５のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２６のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２７のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２８のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表２９のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３０のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３１のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３２のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。

別の実施形態では、患者の特定又は層別化を改善するためのバイオマーカーは、表３３のバイオマーカーのうちの少なくとも１０種を含む。

遺伝子シグネチャは、本発明の表１及び／又は表２～３２のバイオマーカーに対応する遺伝子によって発現されるＲＮＡ及び／又はタンパク質の発現の測定から生じることができる。ＲＮＡの場合、それは、本発明のバイオマーカーに対応する遺伝子から転写されるＲＮＡ転写物を指す。タンパク質の場合、それは、本発明のバイオマーカーに対応する遺伝子から翻訳されるタンパク質を指す。例えば、本発明のバイオマーカーのＲＮＡ産物の発現を測定するための技術としては、ＰＣＲベースの方法（ＲＴ－ＰＣＲを含む）及び非ＰＣＲベースの方法並びにマイクロアレイ分析が挙げられる。本発明のバイオマーカーのタンパク質産物を測定するために、技術としては、ウェスタンブロッティング及びＥＬＩＳＡ分析、並びにプロテオミクスプロファイリング（例えば、質量分析、イメージングマスサイトメトリー（ＩｍａｇｉｎｇＭａｓｓＣｙｔｏｍｅｔｒｙ）（ｈｉｓｔｏ－ＣｙＴＯＦ等）が挙げられる。

本発明のアッセイは、癌療法を受けるのに適格な患者を選択するためのアッセイと、患者の応答を監視するためのアッセイとの両方を含む。これらのアッセイは、タンパク質アッセイ法及び核酸アッセイ法によって実施することができる。任意のタイプのタンパク質又は核酸アッセイを使用することができる。本発明において有用なタンパク質アッセイ法は、当該技術分野において周知であり、（ｉ）標識抗体又はタンパク質の発現されたタンパク質又はその断片への結合を含むイムノアッセイ法、（ｉｉ）これらのバイオマーカーの発現されたタンパク質又はその断片を決定するための質量分析法、及び（ｉｉｉ）プロテオミクスベースのアッセイ又は「タンパク質チップ」アッセイを含む。有用なイムノアッセイ法には、限定されないがＥＬＩＳＡフォーマット、サンドイッチフォーマット、競合阻害フォーマット（順方向若しくは逆方向の競合阻害アッセイの両方を含む）又は蛍光偏光フォーマット等の当該技術分野で公知の任意のフォーマットを用いて行われる液相アッセイ法と、免疫組織化学（「ＩＨＣ」と呼ばれる）等の固相アッセイ法との両方が含まれる。

ＩＨＣは、細胞又は組織における特定のタンパク質の存在を検出する方法であり、以下の工程からなる：１）調べられるべき組織を有するスライドを準備する；２）一次抗体がスライドに加えられ、特異抗原に結合する；３）得られた抗体－抗原複合体は、二次的な酵素結合抗体によって結合される；４）基質及び色素原の存在下で、上記酵素は抗体－抗原結合部位に着色沈着物（「染料」）を形成する；５）スライドを顕微鏡下で検査して、染料の存在及び程度を特定する。

本発明において有用な核酸アッセイ法も当該技術分野で周知であり、（ｉ）ｍＲＮＡレベル又は染色体ＤＮＡ変化を検出するための無傷の組織又は細胞試料に対するインサイチュハイブリダイゼーションアッセイ、（ｉｉ）ｍＲＮＡレベル若しくは染色体ＤＮＡ変化を検出するためのマイクロアレイハイブリダイゼーションアッセイ、（ｉｉｉ）ｍＲＮＡレベルを検出するためのＲＴ－ＰＣＲアッセイ若しくは他の増幅アッセイ、又は（ｉｖ）染色体ＤＮＡ変化を検出するためのＰＣＲ若しくは他の増幅アッセイを含む。これらのフォーマットのいずれかにおいてペプチド核酸等の核酸の合成類似体を使用するアッセイも使用することができる。

本発明は、応答予測及び癌療法に対する患者の応答の監視の両方のための、汎シグネチャ（表１）又はそのサブセットにある遺伝子の変化した発現レベルを特定する方法を提供する。応答予測のためのアッセイは療法選択の前に実行され、本明細書で定義される対照と比較して、汎シグネチャ及び／又はサブシグネチャ及び／又は癌特異的シグネチャリストからの少なくとも１種、又は少なくとも２種、又は少なくとも１０種の差次的に発現される遺伝子を有すると決定され、場合によっては、高い又は低いＦＭＲＰ活性スコアを有すると分類された試料は、ＦＭＲＰ活性の関数として差次的に応答性であると判断された特定の癌療法を受けるのに適格ということになる。

ＦＭＲＰ阻害剤に対する患者の応答を監視するために、療法の開始時に当該アッセイを実施して、組織試料中のＦＭＲＰ活性スコア及び遺伝子のベースラインレベルを確立することができる。次いで、同じ組織がサンプリングされ、アッセイされ、遺伝子のレベルがベースラインと比較される。レベルが同じままであるか又は減少した場合、療法は有効である可能性が高く、継続することができる。ベースラインレベルを超える有意な増加が起こる場合、患者は応答していない可能性がある。

本明細書で使用される場合、癌療法は、ＦＭＲＰタンパク質の発現又は活性の１種以上の阻害剤による治療、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤による治療、化学療法治療、放射線、標的癌療法、又はこれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。実施形態では、癌療法は、ＦＭＲＰタンパク質の発現又は活性の阻害剤による治療、免疫チェックポイント阻害剤による治療、化学療法治療又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。実施形態では、癌療法は、ＦＭＲＰタンパク質の発現又は活性の阻害剤による治療である。実施形態では、癌療法は、免疫チェックポイント阻害剤による治療である。実施形態では、癌療法は、化学療法治療である。

本明細書で使用される場合、治療的処置に言及する場合、「組み合わせて」という用語は、複数のタイプの療法の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、療法が対象に投与される順序を制限しない。このような組み合わせは、療法の単回よりも多い投与も含んでもよい。療法の投与は、同じ又は異なる経路によるものであってもよい。１種以上の療法を同時投与することができる。用語「同時投与される」又は「同時投与」は、一般に、時間的に十分に近い少なくとも２つの異なる物質の投与を指す。同時投与は、少なくとも２つの異なる物質を任意の順序で、単回用量又は別々の用量のいずれかで、同時に投与すること、及び、最大数日間の時間的に間隔を空けた順序で投与することを指す。

チェックポイント阻害剤には、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１及び抗ＣＴＬＡ阻害剤（抗体）が含まれるが、これらに限定されない。実施形態では、チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、及びＢＭＳ－９８６２４９等の抗ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体である。実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＣＸ－０７２、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、チスレリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）、ＡＭＰ－５１４、ＡＧＥＮ２０３４、デュルバルマブ、及びＪＮＣ－１である。

化学療法剤には、アファチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）、クリゾチニブ、シクロホスファミド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エトポシド、フルダラビン、５－ＦＵ、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、イリノテカン、イクサベピロン、ＣＨＯＰ（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル）、ペメトレキセド、ラパマイシン、ＲＩＴＵＸＩＮ（登録商標）（リツキシマブ）、テモゾロミド、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ビノレルビン、及びビンクリスチンが含まれるが、これらに限定されない。

標的療法には、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＲＡＳ、ＢＲＡＦ、又はＢＣＬ２が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、癌療法がＦＭＲＰ阻害剤である場合、高いＦＭＲＰ活性スコアを有する腫瘍を選択することができる。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、癌療法が免疫チェックポイント阻害剤及び／又は化学療法である場合、それらの療法をＦＭＲＰ阻害剤と組み合わせない限り、低いＦＭＲＰ活性スコアを有する患者を選択することができる。

実施形態では、癌には、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＢＲＣＡ（乳癌）、ＣＣＣ（胆管細胞癌）、ＣＬＬ（慢性リンパ球性白血病）、ＣＲＣ（結腸直腸癌）、ＧＢＣ（胆嚢癌）、ＧＢＭ（神経膠芽腫）、ＧＣ（胃癌）、ＧＥＪＣ（胃食道接合部癌）、ＨＣＣ（肝細胞癌）、ＨＮＳＣＣ（頭頸部扁平上皮癌）、ＭＥＬ（黒色腫）、ＮＨＬ（非ホジキンリンパ腫）、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、ＯＣ（卵巣癌）、ＯＳＣＡＲ（食道癌）、ＰＡＣＡ（膵臓癌）、ＰＲＣＡ（前立腺癌）、ＲＣＣ（腎細胞癌）、ＳＣＬＣ（小細胞肺癌）、ＵＢＣ（膀胱癌）及びＵＥＣ（子宮内膜癌）が含まれるが、これらに限定されない。実施形態では、癌には、胃癌、任意選択でトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、膀胱癌、子宮内膜癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、及び頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書の実施形態のいずれかにおいて、本発明のバイオマーカー及びシグネチャリストは、癌全般に、及び特に、副腎皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸腺癌、食道癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、嫌色素性腎細胞癌、腎明細胞癌、乳頭状腎細胞癌、急性骨髄性白血病、神経膠腫、肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓腺癌、褐色細胞腫及び傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、肉腫、黒色腫、胃腺癌、精巣腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫、又は子宮内膜癌に有用である。

本発明は、末梢血、腫瘍組織又は腫瘍と疑われる組織（新鮮凍結組織及び固定組織又はパラフィン包埋組織を含む）、血液試料中で分離又は特定された循環上皮細胞等の細胞単離物、リンパ節組織、骨髄及び細針吸引液を含む、任意のタイプの患者試料（「試料」、「組織試料」、又は「クエリ試料」とも呼ばれる）又はその誘導体（派生物）に対して行われる診断アッセイを含む。本明細書で使用するのに好ましい試料は、末梢血、腫瘍組織又は腫瘍と疑われる組織及び骨髄である。

さらには、本発明は、上記ＦＭＲＰ活性の阻害剤を特定及び／又は検証する際に使用される、高レベルのＦＭＲＰタンパク質を発現する癌細胞及び経路活性のそのＦＭＲＰタンパク質の遺伝子シグネチャを含む細胞ベースのアッセイを提供する。このような活性阻害アッセイは、ＦＭＲＰ及び／又はＦＭＲＰの免疫抑制経路及び浸潤促進／転移促進経路を標的とする医薬品を発見及び開発することを目的とするスクリーニング努力に適用される場合、強力なツールとなることができる。診断用途に関して、そのような細胞ベースのアッセイは、シグネチャ遺伝子を表すｍＲＮＡ又はタンパク質を使用することができよう。

本発明は、ＦＭＲ１遺伝子の遺伝子破壊によりＦＭＲＰを別様に発現するか又はＦＭＲＰの発現を欠くマウスの癌細胞株及び腫瘍を使用して開発された。重要なことには、特定されたバイオマーカー及びＦＭＲＰ経路活性を報告するシグネチャスコアを開発する方法は、複数のヒト癌型にわたって実証可能に適用可能であり、様々な腫瘍型の癌患者の予後を予測するために使用することができる。

本発明は、ＦＭＲＰ活性シグネチャスコアが、どの患者がＦＭＲＰ阻害剤療法から利益を得るかを予測することができるということを実証する。本発明は、ＦＭＲＰの潜在的な阻害剤に応答する可能性が最も高い患者をより正確に選択するために、ＦＭＲＰの経路活性の程度及び推定される免疫抑制能力を明らかにする「精密医療」戦略のためのコンパニオン診断を表す。

加えて、本発明は、ＦＭＲＰ活性シグネチャスコアが、どの患者が免疫チェックポイント阻害剤療法から利益を得るかを予測することができるということを実証する。従って、特定されたバイオマーカー及び対応する方法は、免疫療法による治療又はよらない治療のために患者を分類するために、現在のバイオマーカーとともに及び／又はそれに加えて使用することができる。当該ＦＭＲＰ活性スコアは、化学療法について例示されるように、適応免疫応答を伴う他の治療様式により癌患者を治療するための臨床決定にも適用可能であってもよい。

実施例１－ＦＭＲＰ活性シグネチャの開発
本発明は、インビトロ（細胞培養）及びインビボ（腫瘍を有するマウス）の両方で実施した最先端の遺伝子ノックアウト系を適用する２つの別々の実験に基づく。バルク及び単細胞でのＲＮＡ配列決定技術を使用して遺伝子発現レベルを測定し、並びに遺伝子リストを確立するための高度なバイオインフォマティクス分析及び対応する方法を使用して、癌細胞におけるＦＭＲＰ経路活性を表すシグネチャスコアを開発した。

ＦＭＲ１（ＦＭＲＰタンパク質をコードする遺伝子）を、ＦＭＲ１遺伝子における必須の第１のエクソンの欠失を標的とするためにＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９系を用いることによって、マウス膵臓癌細胞株において遺伝子欠失した。第１のモデルにおいて、培養中の癌細胞をＲＮＡ配列決定分析に供し、ＦＭＲ１遺伝子がインタクトであり、その遺伝子産物ＦＭＲＰが発現された同質遺伝子細胞株（ＦＭＲＰ－ＷＴ）と、ＦＭＲ１が欠失しＦＭＲＰが発現されない誘導体（ＦＭＲＰ－ＫＯ）とを比較することによって、差次的に発現された遺伝子（倍率変化＞１．５）を特定した。有意に差次的に発現される遺伝子のこのリストは、ＦＭＲＰが、それを発現する癌細胞において直接的又は間接的に調節する遺伝子からなる「シグネチャ」を定義する。この遺伝子セットをＦＭＲＰ活性「サブシグネチャ１」と命名する。第２のモデルでは、ＦＭＲＰ－ＷＴ及びＦＭＲＰ－ＫＯ癌細胞を免疫適格マウスに（皮下に）接種し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍を切除し、単細胞ＲＮＡ配列決定分析に供し、続いて、ＦＭＲＰ－ＷＴ腫瘍とＦＭＲＰ－ＫＯ腫瘍との間で差次的に発現される遺伝子（倍率変化＞１．５）を特定して、ＦＭＲＰ活性「サブシグネチャ２」と命名する第２の遺伝子セットを定義した。これら２種の差次的に発現される遺伝子リストの和集合は、ＦＭＲＰ活性「汎シグネチャ」を構成し定義する。加えて、遺伝子－オントロジーシグネチャリストから注釈を付けた、腫瘍における間接的な先天性免疫応答を反映する遺伝子を汎シグネチャから除外した。残りの遺伝子はＦＭＲＰ活性「サブシグネチャ３」を定義する。加えて、ＣＯＸモデルを使用し、特定の癌型のＴＣＧＡコホートにおける全生存率及び無増悪生存率との有意な相関（ハザード比＞１．２）を集合的に示す遺伝子のみを含む汎シグネチャからの遺伝子を下位選択することによって、派生物癌型特異的シグネチャを開発した。

実施例２
ＴＣＧＡからの腫瘍試料を、シグネチャスコアを推論した後、シグネチャスコアの四分位数に基づいて分類した：ＦＭＲＰ－低（スコア＜Ｑ１を有する試料）、ＦＭＲＰ－中央（スコアがＱ１とＱ３との間の試料）、ＦＭＲＰ－高（Ｑ３より大きいスコアを有する試料）。カプラン・マイヤー（Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ）生存分析を使用して、生存率とのシグネチャスコアの関係を評価した。ＣＯＸモデルを使用して、予測変数間の関連性を決定し、調整したハザード比を得た。腫瘍型をＣＯＸモデルに共変量として含めた。

図１は、３１種類の異なる癌型にわたる患者分類を示す。ＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現に基づく場合（パネルＡ及びＢ）は情報価値がないが、対照的に、新たに発明されたＦＭＲＰ経路活性シグネチャスコア（ＦＭＲＰ活性汎シグネチャ：パネルＣ及びＤ；サブシグネチャ１：パネルＥ及びＦ；サブシグネチャ３：パネルＧ及びＨ）は情報価値があり、すべてについて統計的に有意である。各パネルは、患者の予後（Ａ、Ｃ、Ｅ、及びＧ：全生存率；Ｂ、Ｄ、Ｆ、及びＨ：無増悪生存率）との関連（又は非関連）を示す。相関の有意性を推定するために、共変量として腫瘍型を考慮してＣＯＸモデルを使用した。この図で使用したデータは、最新のＴＣＧＡＰａｎＣａｎＡｔｌａｓからダウンロードした。

実施例３
本発明に係る分類方法の応用は、ＦＭＲＰが関与している２つの異なる癌型、すなわち乳癌及び結腸直腸癌に応用される。いくつかの癌型における免疫チェックポイント阻害剤及び化学療法に対する患者の応答を予測するための本発明の使用が実証される。これらの分析のために、凡例において特に言及しない限り、汎シグネチャを使用した。

各腫瘍試料のＦＭＲＰシグネチャスコアを上記のように開発した。生存分析については、上述の図１と同様に、試料をシグネチャスコアに基づいて分類した（図内に示すように、図２／３／５については、低スコア＜Ｑ１及び高スコア＞Ｑ３；図４については、低スコア＜Ｑ２及び高スコア＞Ｑ２）。ボックスプロット（相関分析）については、各サブタイプにおけるシグネチャスコアを比較し、ウィルコクソン検定を用いて有意差について検定した。各図に使用したサブタイプは以下の通りである；図２についてのサブタイプ：乳癌ＰＡＭ５０サブタイプ；図４についてのサブタイプ：応答者及び非応答者；図５についてのサブタイプ：腫瘍Ｔステージ。

図２：乳癌におけるＦＭＲＰ活性スコア。図２Ａ。ＦＭＲＰ活性スコアは、乳癌の最も侵攻性のサブタイプである基底細胞様サブタイプにおいて最も高いレベルを示す。汎シグネチャにおける上方制御された遺伝子のみを使用して、このパネルのシグネチャスコアを導出した。図２Ｂ。ＦＭＲＰ活性スコアは、すべての乳癌患者の全生存率と相関する。図２Ｃ。ＦＭＲＰ活性スコアは、乳癌患者のルミナルＡサブタイプの全生存率と特異的に相関する。この図で使用したデータは、ＴＣＧＡＰａｎＣａｎＡｔｌａｓの最新の乳癌コホートからダウンロードした。

図３は、結腸直腸癌におけるＦＭＲＰ活性スコアを示す。図３Ａ。ＦＭＲＰ活性スコアは、すべての結腸直腸癌患者の全生存率と相関する。図３Ｂ。ＦＭＲＰ活性スコアは、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌患者の全生存率と相関する。図３Ｃ。マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）結腸直腸癌患者の全生存率とＦＭＲＰ活性スコアとの相関の欠如を示す。この図で使用したデータは、ＴＣＧＡＰａｎＣａｎＡｔｌａｓの最新の結腸直腸癌コホートからダウンロードした。

図４は、癌患者における免疫チェックポイント阻害剤療法応答とのＦＭＲＰ活性スコア相関を示す。図４Ａ。抗ＰＤ１療法を受けた黒色腫患者の全生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関（左パネル）；抗ＰＤ１療法に対する非応答者は、より高いレベルのＦＭＲＰ活性スコアを示す（右パネル）。図４Ｂ。抗ＰＤ１又は抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けた肺癌患者の全生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関（左パネル）；抗ＰＤ１又は抗ＰＤ－療法に対する非応答者は、より高いレベルのＦＭＲＰ活性スコアを示す（右パネル）。図４Ｃ。抗ＰＤ－Ｌ１療法を受けた尿路上皮癌患者の全生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関（左パネル）；抗ＰＤ－Ｌ１療法に対する非応答者は、より高いレベルのＦＭＲＰ活性スコアを示す（右パネル）。パネルＡ～Ｃのシグネチャスコアを導出するために、サブシグネチャ１における上方制御された遺伝子のみを使用した。図４Ｄ。抗ＣＴＬＡ４療法を受けた黒色腫患者の全生存率とのＦＭＲＰ活性スコア（汎シグネチャ）相関（左パネル）；抗ＣＴＬＡ４療法に対する非応答者は、より高いレベルのＦＭＲＰ活性スコアを示す（右パネル）。

図５は、癌患者における化学療法応答とのＦＭＲＰ活性スコア相関を示す。図５Ａ。タキサンを投与された乳癌患者の無病生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関（左パネル）；特に、シグネチャスコアは、腫瘍侵攻性（Ｔステージ、右パネル）とは無関係であり、Ｔステージを共変量として考慮する生存分析においてＣＯＸモデルを使用しても示され、それゆえ、これは、ＦＭＲＰ活性シグネチャが独立した予後マーカーを構成することを明らかにする。図５Ｂ。パクリタキセル、シスプラチン、又はカルボプラチンを投与された肺癌患者の無増悪生存率とのＦＭＲＰ活性スコア相関を示す（左パネル）；シグネチャスコアは、やはり腫瘍侵攻性とは無関係であり（Ｔステージ、右パネル）、独立した予後因子を構成する。生存分析のための相関の有意性を推定するために、Ｔステージを共変量として考慮して、ＣＯＸモデルを使用した。すべてのパネルについてのシグネチャスコアを導出するために、サブシグネチャ１からの上方制御された遺伝子のみを使用した。

実施例４
図６は、以前に公開されたＦＭＲＰシグネチャと本発明に記載されるシグネチャとの間の非再現性及び相関の欠如を示す。乳癌患者の生存率とのＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現（図６Ａ及び図６Ｂ）及びＦＭＲＰネットワークシグネチャ（Ｌｕｃａら（２０１３）、図６Ｃ及び図６Ｄ）相関は、情報価値がなく、又は統計的に有意ではない。各パネルは、患者の予後との関連（又は非関連）を示す（図６Ａ、図６Ｃ：全生存率；図６Ｂ、図６Ｄ：無増悪生存率）。図６Ｅ。ＲｏｓｓｅｌｌａＬｕｃａら、２０１３によって提案されたＦＭＲＰネットワークシグネチャを構成する遺伝子は、本発明に記載する汎シグネチャ１との有意な重複を示さない。黒色腫患者の生存率とのＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現（図６Ｆ及び図６Ｇ）、並びにＦＭＲＰネットワークシグネチャ（Ｚａｌｆａら、（２０１７）、図６Ｈ及び図６Ｉ）相関は、ここでも情報価値がなく、又は統計的に有意ではない。各パネルは、患者の予後を示す（図６Ｆ、図６Ｈ：全生存率；図６Ｇ、図６Ｉ：無増悪生存率）。図６Ｊ。Ｆ．Ｚａｌｆａら、２０１７によって提案されたＦＭＲＰネットワークシグネチャを含む遺伝子は、本発明において提供する汎シグネチャとの有意な重複を示さない。結腸直腸癌患者の生存率とのＦＭＲ１ｍＲＮＡ発現（図６Ｋ及び図６Ｌ）並びにＲＩＰＫ１ｍＲＮＡ発現（図６Ｍ及び図６Ｎ）相関は、ここでも情報価値がなく、又は統計的に有意ではない。各パネルは患者の予後を示す（図６Ｋ、図６Ｍ：全生存率；図６Ｌ、図６Ｎ：無増悪生存率）。

実施例５
マウスのＰＤＡＣ癌細胞株を、ＦＭＲＰ発現の有意なノックダウンをもたらすＦＭＲ１ｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡでトランスフェクトした。ｓｉＦＭＲＰ及びｓｉ対照（いかなるｍＲＮＡも標的としない）でのトランスフェクションの２４時間後、細胞をＲＮＡ－ｓｅｑ分析に供し、その後、ｓｉＣＴＲＬ対ｓｉＦＭＲＰ癌細胞における上方制御された遺伝子に基づいてシグネチャを開発した。図１０は、この汎免疫抑制シグネチャについての腫瘍炎症のレベルとＣＤ８Ｔ細胞との逆相関を示し、これはＴ細胞炎症を抑制するその能力を反映する。

本発明は、その好ましい実施形態を参照して具体的に図示及び説明されたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱しない範囲で、実施形態において形態及び詳細の様々な変更がなされてもよいことが当業者によって理解されるであろう。

Claims

癌を有する患者を、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者であると特定する方法であって、
（ａ）前記患者から試料を得る工程と、
（ｂ）前記試料中の、表１～３２に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、
（ｃ）対照において発現される前記遺伝子のレベルに対して工程（ｂ）における前記発現レベルを比較する工程と、
（ｄ）前記試料と対照との間で差次的に発現された遺伝子を特定する工程と、
（ｅ）前記患者を、１種以上の前記シグネチャとの差次的発現の一致に基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者であると分類する工程と
を含む、方法。
前記遺伝子の発現レベルは、表１～３２に記載される１種のシグネチャにおいて決定される請求項１に記載の方法。
前記遺伝子の発現レベルは、表１～３２に記載される２種以上のシグネチャにおいて決定される請求項１に記載の方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１種の遺伝子は、前記対照と比較して差次的に発現される請求項１に記載の方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１０種の遺伝子は、前記対照と比較して差次的に発現される請求項１に記載の方法。
前記方法は、前記患者をＦＭＲＰ活性について高い又は低いと特定する請求項１に記載の方法。
前記方法は、前記患者を高リスク又は低リスクの予後を有すると特定する請求項１に記載の方法。
前記方法は、前記患者を癌療法に対する応答者又は非応答者であると特定する請求項１に記載の方法。
前記患者試料は血液又は他の体液である請求項１に記載の方法。
前記患者試料は組織試料である請求項１に記載の方法。
癌療法を工程（ｅ）の前記患者に投与する工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
前記癌療法は、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＦＭＲＰ療法、化学療法、放射線治療、標的療法、又はこれらの組み合わせである請求項１１に記載の方法。
前記癌療法は抗ＦＭＲＰ療法である請求項１１に記載の方法。
ＦＭＲＰ阻害剤と組み合わせて免疫チェックポイント阻害剤及び／又は化学療法を投与する工程をさらに含む請求項１３に記載の方法。
癌を有する患者の群を、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者であると層別化する方法であって、
（ａ）前記群の各患者から試料を得る工程と、
（ｂ）各試料について、表１～３２に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、
（ｃ）各試料についてＦＭＲＰ活性スコアを確立する工程と、
（ｄ）各患者を、前記ＦＭＲＰ活性スコアに基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者であると分類する工程と
を含む、方法。
前記遺伝子の発現レベルは、表１～３２に記載される１種のシグネチャにおいて決定される請求項１５に記載の方法。
前記遺伝子の発現レベルは、表１～３２に記載される２種以上のシグネチャにおいて決定される請求項１５に記載の方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１種の遺伝子は差次的に発現される請求項１５に記載の方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１０種の遺伝子は差次的に発現される請求項１５に記載の方法。
前記方法は、前記患者をＦＭＲＰ活性について高い又は低いと特定する請求項１５に記載の方法。
前記方法は、前記患者を高リスク又は低リスクの予後を有すると特定する請求項１５に記載の方法。
前記方法は、前記患者を癌療法に対する応答者又は非応答者であると特定する請求項１５に記載の方法。
前記試料は血液又は他の体液である請求項１５に記載の方法。
前記試料は組織試料である請求項１５に記載の方法。
癌療法を工程（ｄ）の前記患者に投与する工程をさらに含む請求項１５に記載の方法。
前記癌療法は、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＦＭＲＰ療法、化学療法、放射線治療、標的療法、又はこれらの組み合わせである請求項２５に記載の方法。
前記癌療法は抗ＦＭＲＰ療法である請求項２５に記載の方法。
ＦＭＲＰ阻害剤と組み合わせて免疫チェックポイント阻害剤及び／又は化学療法を投与する工程をさらに含む請求項２７に記載の方法。
癌を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）前記患者から試料を得る工程と、
（ｂ）前記試料中の表１～３２に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、
（ｃ）対照において発現される前記遺伝子のレベルに対して工程（ｂ）における前記発現レベルを比較する工程と、
（ｄ）前記試料と対照との間で差次的に発現された遺伝子を特定する工程と、
（ｅ）前記患者を、前記シグネチャとの差次的発現の一致に基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者であると分類する工程と、
（ｆ）癌療法を前記患者に投与する工程と
を含む、方法。
前記遺伝子の発現レベルは、表１～３２に記載される１種のシグネチャにおいて決定される請求項２９に記載の方法。
前記遺伝子の発現レベルは、表１～３２に記載される２種以上のシグネチャにおいて決定される請求項２９に記載の方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１種の遺伝子は、前記対照と比較して差次的に発現される請求項２９に記載の方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１０種の遺伝子は、前記対照と比較して差次的に発現される請求項２９に記載の方法。
前記癌療法は、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＦＭＲＰ療法、化学療法、放射線治療、標的療法、又はこれらの組み合わせから選択される請求項２９に記載の方法。
癌を有する患者の群を治療する方法であって、
（ａ）前記群の各患者から試料を得る工程と、
（ｂ）各試料について、表１～３２に記載されるシグネチャのうちの１種以上における遺伝子の発現レベルを決定する工程と、
（ｃ）各試料についてＦＭＲＰ活性スコアを確立する工程と、
（ｄ）各患者を、前記ＦＭＲＰ活性スコアに基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ活性について高い若しくは低い、（ｉｉ）高リスク若しくは低リスクの予後を有する、及び／又は（ｉｉｉ）癌療法に対する応答者若しくは非応答者であると分類する工程と、
（ｅ）癌療法を各患者に投与する工程と
を含む、方法。
前記遺伝子の発現レベルは、表１～３２に記載される１種のシグネチャにおいて決定される請求項３５に記載の方法。
前記遺伝子の発現レベルは、表１～３２に記載される２種以上のシグネチャにおいて決定される請求項３５に記載の方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１種の遺伝子は、対照と比較して差次的に発現される請求項３５に記載の方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１０種の遺伝子は、対照と比較して差次的に発現される請求項３５に記載の方法。
前記癌療法は、免疫チェックポイント阻害剤、抗ＦＭＲＰ療法、化学療法、放射線治療、標的療法、又はこれらの組み合わせから選択される請求項３５に記載の方法。
Ｔ細胞浸潤を予測する方法であって、
（ａ）患者から腫瘍試料（生検、切除）を得る工程と、
（ｂ）前記試料中の表３３に記載される遺伝子の発現レベルを決定する工程と、
（ｃ）対照において発現される前記遺伝子のレベルに対して工程（ｂ）における前記発現レベルを比較する工程と、
（ｄ）前記腫瘍試料と対照との間で差次的に発現された遺伝子を特定する工程と、
（ｅ）前記患者を、シグネチャとの差次的発現の一致に基づいて、（ｉ）ＦＭＲＰ免疫抑制活性について高い又は低い、及び（ｉｉ）高い又は低い免疫細胞浸潤を有すると特定する工程と
を含む、方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１種の遺伝子は、前記対照と比較して差次的に発現される請求項４１に記載の方法。
１種以上の前記シグネチャにおける少なくとも１０種の遺伝子は、前記対照と比較して差次的に発現される請求項４１に記載の方法。
前記患者試料は血液又は他の体液である請求項４１に記載の方法。
前記患者試料は組織試料である請求項４１に記載の方法。