JP2024517803A - 抗ｃｄ３７抗体－メイタンシンコンジュゲート及びその使用方法 - Google Patents

抗ｃｄ３７抗体－メイタンシンコンジュゲート及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、抗ＣＤ３７抗体及び抗ＣＤ３７抗体－メイタンシンコンジュゲート構造を提供する。本開示はまた、そのような抗体及びコンジュゲートの産生方法、並びにそれらを使用する方法を包含する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月５日に出願された米国仮特許出願第６３／１８４，３６４号の利益を主張するものであり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
タンパク質－小分子治療コンジュゲートの分野は大幅に進化し、多くの臨床的に有益な薬物が提供されており、今後数年間でより多くの薬物を提供することが期待されている。タンパク質－コンジュゲート治療は、例えば、特異性、機能の多様性、及び比較的低い標的外活性に起因して、いくつかの利点を提供することができ、より少ない副作用をもたらす。タンパク質の化学修飾は、これらの利点をより強力に、安定に、又は多様にすることによって、これらの利点を拡張し得る。
いくつかの標準的な化学的転換は、タンパク質に対して翻訳後修飾を作製及び操作するために一般的に使用される。特定のアミノ酸の側鎖を選択的に修飾することができる方法が、いくつか存在する。例えば、カルボン酸側鎖（アスパルテート及びグルタメート）は、水溶性カルボジイミド試薬による初期活性化及びアミンによるその後の反応によって標的化され得る。同様に、リジンは、活性化したエステル又はイソチオシアネートの使用を通じて標的化することができ、システインチオールは、マレイミド及びα－ハロ－カルボニルを用いて標的化することができる。
化学改変タンパク質治療薬又は試薬の作製に対する１つの重大な障害は、生物学的に活性な均質な形態でのタンパク質の産生である。ポリペプチドに対する薬物又は検出可能な標識のコンジュゲーションは制御が困難な場合があり、結合した薬物分子の数及び化学的コンジュゲーションの位置が異なるコンジュゲートの不均一な混合物をもたらす。いくつかの事例において、合成有機化学のツールを使用して、コンジュゲーションの部位及び／又はポリペプチドに対してコンジュゲートされた薬物若しくは検出可能な標識を制御して、ポリペプチドに対する化学結合の正確かつ選択的な形成を指示することが望ましい場合がある。
ＣＤ３７は、テトラスパニンファミリーとしても知られる膜貫通４スーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ３７は、インテグリン及び他の膜貫通４スーパーファミリータンパク質と複合体を形成することが知られている、細胞表面糖タンパク質である。ＣＤ３７は、正常な成熟Ｂ細胞上で選択的に発現し、ほとんどのＢ細胞悪性腫瘍によって発現する。ＣＤ３７抗原は、Ｂ細胞中で豊富に発現するが、形質細胞及び正常な幹細胞には存在しない。したがって、ＣＤ３７は、再発性Ｂ細胞由来悪性腫瘍、例えば、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者における好適な治療標的である。
本開示は、抗ＣＤ３７抗体及びそれを含む抗体－メイタンシンコンジュゲート構造を提供する。本開示はまた、そのようなコンジュゲートの産生方法、並びにそれを使用する方法を包含する。
本開示の態様は、抗ＣＤ３７抗体を含む。いくつかの事例において、本開示の抗ＣＤ３７抗体は、
可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＧＹＮＭＮ（配列番号３）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、そのような抗ＣＤ３７抗体は、
配列番号２に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
配列番号２４、配列番号３０、又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、本開示の抗ＣＤ３７抗体は、
可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＧＹＮＭＧ（配列番号８）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、そのような抗ＣＤ３７抗体は、
配列番号７に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
配列番号３０］又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、本開示の抗ＣＤ３７抗体は、
可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＧＹＮＩＮ（配列番号１１）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、そのような抗ＣＤ３７抗体は、
配列番号１０に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
配列番号２４、配列番号３０、又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、本開示の抗ＣＤ３７抗体は、
可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＧＹＷＭＮ（配列番号１７）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、そのような抗体は、
配列番号１６に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
配列番号２４、配列番号３０、又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、本開示の抗ＣＤ３７抗体は、ホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）残基を含む。
いくつかの事例において、抗ＣＤ３７抗体は、以下の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０
式中、
Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、配列が抗体のＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸である。
いくつかの事例において、配列は、Ｌ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲである。
いくつかの事例において、抗ＣＤ３７抗体は、以下を含み、式中、
Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される。
いくつかの事例において、配列は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖定常領域のＣ末端にある。
いくつかの事例において、重鎖定常領域は、以下の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０
式中、
Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、配列がコンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
配列が、アミノ酸配列ＳＬＳＬＳＰＧに対してＣ末端である。
いくつかの事例において、重鎖定常領域は、配列ＳＰＧＳＬ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲＧＳを含む。
いくつかの事例において、抗ＣＤ３７抗体は、以下を含み、式中、
Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される。
いくつかの事例において、ｆＧｌｙ残基は、抗ＣＤ３７抗体の軽鎖定常領域内に配置されている。
いくつかの事例において、軽鎖定常領域は、以下の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
式中、
Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、配列がコンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
配列が、配列ＫＶＤＮＡＬに対してＣ末端であり、かつ／又は配列ＱＳＧＮＳＱに対してＮ末端である。
いくつかの事例において、軽鎖定常領域は、配列ＫＶＤＮＡＬ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲＱＳＧＮＳＱを含む。
いくつかの事例において、抗ＣＤ３７抗体は、以下を含み、式中、
Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される。
いくつかの事例において、ｆＧｌｙ残基は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ１領域内に配置されている。
いくつかの事例において、重鎖ＣＨ１領域は、以下の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０
式中、
Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、配列がコンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
配列が、アミノ酸配列ＳＷＮＳＧＡに対してＣ末端であり、かつ／又はアミノ酸配列ＧＶＨＴＦＰに対してＮ末端である。
いくつかの事例において、重鎖ＣＨ１領域は、配列ＳＷＮＳＧＡＬ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲＧＶＨＴＦＰを含む。
いくつかの事例において、抗ＣＤ３７抗体は、以下を含み、式中、
Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される。
いくつかの事例において、ｆＧｌｙ残基は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ２領域内に配置されている。
いくつかの事例において、ｆＧｌｙ残基は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ３領域内に配置されている。
本開示の態様は、本開示による抗ＣＤ３７抗体を含む細胞を含む。
本開示の態様は、本開示による抗ＣＤ３７抗体をコードする核酸を含む。本開示の態様はまた、そのような核酸を含む発現ベクターを含む。本開示の態様はまた、そのような核酸又は発現ベクターを含む宿主細胞を含む。
本開示の態様は、本開示の抗ＣＤ３７抗体を作製する方法を含む。そのような方法は、本開示の発現ベクターを含む細胞を、細胞が抗体を発現するのに好適な条件下で培養することを含み、抗体が産生される。
本開示の態様は、式（Ｉ）のコンジュゲートを含み、
Figure 2024517803000002
 式中、
Ｚが、ＣＲ４又はＮであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、又はＲ２及びＲ３が任意選択で環状に連結して、５若しくは６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４が、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌが、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄが、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計が、１～４であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４が、各々独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ－、ピペリジン－４－アミノ（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィド、及びエステルから選択され、式中、ＥＤＡが、エチレンジアミン部分であり、ＰＥＧが、ポリエチレングリコール又は修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡが、アミノ酸残基であり、式中、ｗが、１～２０の整数であり、ｎが、１～３０の整数であり、ｐが、１～２０の整数であり、ｈが、１～１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４が、各々独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、ｑが、１～６の整数であり、
各Ｒ１３が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールから選択され、
各Ｒ１５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｗ１が、メイタンシノイドであり、
Ｗ２が、抗ＣＤ３７抗体である。
いくつかの事例において、コンジュゲートは、以下を含み、式中、
Ｔ１が、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルから選択され、
Ｔ２、Ｔ３及びＴ４が、各々独立して、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ－、４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、及びエステルから選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４が、各々独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、
式中、
（ＰＥＧ）ｎが、
Figure 2024517803000003
 であり、ｎが、１～３０の整数であり、
ＥＤＡが、以下の構造：
Figure 2024517803000004
 を有するエチレンジアミン部分であり、式中、ｙが、１～６の整数であり、ｒが、０又は１であり、
４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）が、
Figure 2024517803000005
 であり、
各Ｒ１２及びＲ１５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アリール、及び置換アリールから選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が、環状に連結して、ピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールから選択される。
いくつかの事例において、コンジュゲートは、以下を含み、式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４、並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４が、以下の表から選択される。
Figure 2024517803000006
Figure 2024517803000007
いくつかの事例において、コンジュゲートは、以下を含み、式中、リンカーＬが、以下の構造のうちの１つから選択され、
Figure 2024517803000008
Figure 2024517803000009
Figure 2024517803000010
 式中、
各ｆが、独立して、０又は１～１２の整数であり、
各ｙが、独立して、０又は１～２０の整数であり、
各ｎが、独立して、０又は１～３０の整数であり、
各ｐが、独立して、０又は１～２０の整数であり、
各ｈが、独立して、０又は１～１２の整数であり、
各Ｒが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルであり、
各Ｒ’が、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルである。
いくつかの事例において、メイタンシノイドは、以下の式を有するものであり、
Figure 2024517803000011
 式中、
Figure 2024517803000012
 が、前記メイタンシノイドとＬとの間の結合点を示す。
いくつかの事例において、コンジュゲートは、以下を含み、式中、Ｔ１が、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１が、－ＣＯ－であり、Ｔ２が、４ＡＰであり、Ｖ２が、－ＣＯ－であり、Ｔ３が、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３が、－ＣＯ－であり、Ｔ４が、存在せず、Ｖ４が、存在しない。
いくつかの事例において、リンカーＬは、以下の構造を含み、
Figure 2024517803000013
 式中、
各ｆが、独立して、１～１２の整数であり、
ｎが、１～３０の整数である。
いくつかの事例において、抗ＣＤ３７抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
いくつかの事例において、抗ＣＤ３７抗体は、ＩｇＧ１カッパ抗体である。
いくつかの事例において、抗ＣＤ３７抗体は、式（ＩＩ）の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
式中、
ｆＧｌｙ’が、リンカーを介してメイタンシノイドに結合したアミノ酸残基であり、
Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、配列がコンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸である。
いくつかの事例において、配列は、Ｌ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲである。
いくつかの事例において、コンジュゲートは、以下を含み、式中、
Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される。
いくつかの事例において、アミノ酸残基は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖定常領域のＣ末端に配置されている。
いくつかの事例において、重鎖定常領域は、式（ＩＩ）の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
式中、
ｆＧｌｙ’が、リンカーを介してメイタンシノイドに結合したアミノ酸残基であり、
Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、配列がコンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
配列が、アミノ酸配列ＳＬＳＬＳＰＧに対してＣ末端である。
いくつかの事例において、重鎖定常領域は、配列ＳＰＧＳＬ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＳを含む。
いくつかの事例において、コンジュゲートは、以下を含み、式中、
Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される。
いくつかの事例において、アミノ酸残基は、抗ＣＤ３７抗体の軽鎖定常領域内に配置されている。
いくつかの事例において、軽鎖定常領域は、式（ＩＩ）の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
式中、
ｆＧｌｙ’が、リンカーを介してメイタンシノイドに結合したアミノ酸残基であり、
Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、配列がコンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
配列が、配列ＫＶＤＮＡＬに対してＣ末端であり、かつ／又は配列ＱＳＧＮＳＱに対してＮ末端である。
いくつかの事例において、軽鎖定常領域は、配列ＫＶＤＮＡＬ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲＱＳＧＮＳＱを含む。
いくつかの事例において、コンジュゲートは、以下を含み、式中、
Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される。
いくつかの事例において、アミノ酸残基は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ１領域内に配置されている。
いくつかの事例において、重鎖ＣＨ１領域は、式（ＩＩ）の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
式中、
ｆＧｌｙ’が、リンカーを介してメイタンシノイドに結合したアミノ酸残基であり、
Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、配列がコンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
配列が、アミノ酸配列ＳＷＮＳＧＡに対してＣ末端であり、かつ／又はアミノ酸配列ＧＶＨＴＦＰに対してＮ末端である。
いくつかの事例において、重鎖ＣＨ１領域は、配列ＳＷＮＳＧＡＬ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＶＨＴＦＰを含む。
いくつかの事例において、コンジュゲートは、以下を含み、式中、
Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される。
いくつかの事例において、アミノ酸残基は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ２領域内に配置されている。
いくつかの事例において、アミノ酸残基は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ３領域内に配置されている。
本開示の態様は、本開示によるコンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を含む。
本開示の態様は、有効量の本開示によるコンジュゲートを対象に投与することを含む、方法を含む。
本開示の態様は、対象におけるがんを治療する方法を含む。この方法は、治療有効量の本開示によるコンジュゲートを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、投与することが、対象におけるがんを治療するのに有効である。
いくつかの事例において、がんは、血液悪性腫瘍である。
いくつかの事例において、血液悪性腫瘍は、悪性Ｂ細胞を特徴とする。いくつかの事例において、悪性Ｂ細胞を特徴とする血液悪性腫瘍は、白血病である。いくつかの事例において、白血病は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
いくつかの事例において、血液悪性腫瘍は、リンパ腫である。いくつかの事例において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
本開示の態様は、対象における標的部位に薬物を送達する方法を含む。この方法は、本開示によるコンジュゲートを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、投与することが、対象における標的部位にコンジュゲートから治療有効量の薬物を放出するのに有効である。
パネルＡは、標準的な分子生物学的技術を使用して、抗体骨格に沿った所望の位置に挿入されたホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）認識配列を示す図である。発現時に、真核細胞に対して内因性であるＦＧＥは、コンセンサス配列内のＣｙｓからホルミルグリシン残基（ｆＧｌｙ）への変換を触媒する。パネルＢは、ヒドラジノ－イソ－ピクテット－スペングラー（ＨＩＰＳ）リンカー及びペイロードと反応して、部位特異的にコンジュゲーションしたＡＤＣを生成する、アルデヒド部分（抗体当たり２個）を保有する抗体を示す図である。パネルＣは、中間体ヒドラゾニウムイオン、続いて求核性インドールによる分子内アルキル化を介して進行し、安定したＣ－Ｃ結合を生成する、ＨＩＰＳ化学を示す図である。 親抗体と比較して、ｍＡｂバリアントのＣＤ３７結合を評価するＥＬＩＳＡデータを示す図である。 親抗体と比較して、更なるｍＡｂバリアントのＣＤ３７結合を評価するＥＬＩＳＡデータを示す図である。 親抗体と比較して、更なるｍＡｂバリアントのＣＤ３７結合を評価するＥＬＩＳＡデータを示す図である。 親抗体と比較して、更なるｍＡｂバリアントのＣＤ３７結合を評価するＥＬＩＳＡデータを示す図である。 親抗体と比較して、更なるｍＡｂバリアントのＣＤ３７結合を評価するＥＬＩＳＡデータを示す図である。 Ｇｒａｎｔａ ５１９細胞に対するＣＤ３７ ｍＡｂバリアントＡＤＣのインビトロ細胞傷害性データを示す図である。 アルデヒドタグ化Ｉｇポリペプチドの生成のための可能な修飾部位を示すサイトマップを示す図である。上の配列は、ＩｇＧ１軽鎖ポリペプチドの保存領域のアミノ酸配列であり、Ｉｇ軽鎖内の可能な修飾部位を示し、下の配列は、Ｉｇ重鎖ポリペプチド（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＧ００９０９）の保存領域のアミノ酸配列であり、Ｉｇ重鎖内の可能な修飾部位を示す。重鎖及び軽鎖の付番は、全長重鎖及び軽鎖に基づく。 ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、及びＩｇＡの免疫グロブリン重鎖定常領域のアラインメントを示し、アルデヒドタグが免疫グロブリン重鎖内に提供され得る修飾部位を示している図である。重鎖及び軽鎖の付番は、全重鎖及び軽鎖に基づく。 免疫グロブリン軽鎖定常領域のアラインメントを示し、アルデヒドタグが免疫グロブリン軽鎖内に提供され得る修飾部位を示している図である。
定義
以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有する。定義されていないいかなる用語も、当技術分野で認識されている意味を有する。
「アルキル」は、１～１０個の炭素原子、例えば１～６個の炭素原子、又は１～５個、又は１～４個、又は１～３個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基を含む。
「置換アルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を指し、アルキル鎖の１つ以上の炭素原子（Ｃ１炭素原子を除く）が、任意選択的に、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（式中、ｎが、０～２である）、－ＮＲ－（式中、Ｒが、水素又はアルキルである）などのヘテロ原子で置き換えられ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、及び－ＮＲａＲｂからなる群から選択される１～５つの置換基を有し、Ｒ’及びＲ’’が、同じでも異なっていてもよく、水素、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環式から選択される。
「アルキレン」は、好ましくは、直鎖又は分枝鎖のいずれかである１～６個、より好ましくは１～３個の炭素原子を有し、任意選択的にＯ－、－ＮＲ１０－、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０－などから選択される１つ以上の基で中断されている、二価脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、ｎ－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－）、（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－）、（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）などを含む。
「置換アルキレン」は、以下の「置換」の定義において炭素について記載されているように、置換基で置き換えられた１～３個の水素を有するアルキレン基を指す。
「アルカン」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基及びアルキレン基を指す。
「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」、及び「アルキルアミノアルキニル」という用語は、Ｒ’ＮＨＲ’’基を指し、Ｒ’は本明細書で定義されるアルキル基であり、Ｒ’’は本明細書で定義されるアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基である。
「アルカリール」又は「アラルキル」という用語は、－アルキレン－アリール及び－置換アルキレン－アリール基であって、アルキレン、置換アルキレン及びアリールは、本明細書で定義される。
「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシなどを含む。「アルコキシ」という用語はまた、アルケニル－Ｏ－、シクロアルキル－Ｏ－、シクロアルケニル－Ｏ－、及びアルキニル－Ｏ－基を指し、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアルキニルは、本明細書で定義される通りである。
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル－Ｏ－、置換アルケニル－Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｏ－、置換シクロアルケニル－Ｏ－、及び置換アルキニル－Ｏ－の基を指し、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、及び置換アルキニルが、本明細書で定義される通りである。
「アルコキシアミノ」という用語は、－ＮＨ－アルコキシ基を指し、アルコキシは、本明細書で定義される。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロ基で置換されているアルキル－Ｏ－基を指し、例として、トリフルオロメトキシなどの基を含む。
「ハロアルキル」という用語は、上述の置換アルキル基を指し、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロ基で置換されている。そのような基の例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのフルオロアルキル基が挙げられる。
「アルキルアルコキシ」という用語は、－アルキレン－Ｏ－アルキル、アルキレン－Ｏ－置換アルキル、置換アルキレン－Ｏ－アルキル、及び置換アルキレン－Ｏ－置換アルキル基を指し、アルキル、置換アルキル、アルキレン及び置換アルキレンは、本明細書で定義される通りである。
「アルキルチオアルコキシ」という用語は、－アルキレン－Ｓ－アルキル、アルキレン－Ｓ－置換アルキル、置換アルキレン－Ｓ－アルキル、及び置換アルキレン－Ｓ－置換アルキル基を指し、アルキル、置換アルキル、アルキレン、及び置換アルキレンは、本明細書で定義される通りである。
「アルケニル」は、２～６個の炭素原子、好ましくは２～４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１～２個の二重結合不飽和部位を有する直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、ビ－ビニル、アリル、及びブタ－３－エン－１－イルを含む。この用語には、シス及びトランス異性体、又はこれらの異性体の混合物が含まれる。
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、及び－ＳＯ２－ヘテロアリールから選択される１～５つの置換基、又は１～３つの置換基を有する本明細書で定義されるアルケニル基を指す。
「アルキニル」は、２～６個の炭素原子、好ましくは２～３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１～２個の三重結合不飽和部位を有する直鎖又は分岐鎖一価ヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、及びプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、及び－ＳＯ２－ヘテロアリールから選択される１～５つの置換基、又は１～３つの置換基を有する本明細書で定義されるアルキニル基を指す。
「アルキニルオキシ」は、－Ｏ－アルキニル基を指し、アルキニルは、本明細書で定義される通りである。アルキニルオキシは、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどを含む。
「アシル」は、基Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－、及び置換ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式が、本明細書で定義される通りである。例えば、アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－を含む。
「アシルアミノ」は、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環式、及び－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環式の基を指し、Ｒ２０は、水素又はアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
「アミノカルボニル」又は「アミノアシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ２１及びＲ２２は、任意選択的に、それらに結合した窒素と連結して、複素環式又は置換複素環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
「アミノカルボニルアミノ」は、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３基を指し、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、水素、アルキル、アリール、若しくはシクロアルキルから選択されるか、又は２つのＲ基が結合してヘテロシクリル基を形成する。
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
「アシルオキシ」という用語は、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及びヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－の基を指し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
「アミノスルホニル」は、－ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ２１及びＲ２２は、任意選択により、それらに結合した窒素と結合して、複素環式又は置換複素環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
「スルホニルアミノ」は、－ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２基を指し、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ２１及びＲ２２は、任意選択により、それらに結合した原子と結合して、複素環式又は置換複素環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
「アリール」又は「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル基に存在する）、又は結合点が芳香環の原子を介することを条件として、縮合環が芳香族であってもよい、若しくは芳香族でなくてもよい、複数の縮合環を有する環系（そのような芳香環系の例には、ナフチル、アントリル、及びインダニルが含まれる）を有する、６～１８個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指す。この用語は、例として、フェニル及びナフチルを含む。アリール置換基の定義によって別段制約を受けない限り、そのようなアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオテロアリールオキシ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、及びトリハロメチルから選択される１～５つの置換基、又は１～３つの置換基で任意選択的に置換され得る。
「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリール基を指し、アリールは、本明細書で定義される通りであり、例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含み、同様に本明細書で定義される任意選択的に置換されたアリール基を含む。
「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
「置換アミノ」という用語は、－ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲは水素ではない。
「アジド」という用語は、－Ｎ３基を指す。
「カルボキシル」、「カルボキシ」、又は「カルボキシレート」は、－ＣＯ２Ｈ又はその塩を指す。
「カルボキシルエステル」若しくは「カルボキシエステル」、又は「カルボキシアルキル」若しくは「カルボキシルアルキル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－複素環式、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換複素環式の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
「（カルボキシルエステル）オキシ」又は「カーボネート」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－複素環式、及び－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換複素環式の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
「シアノ」又は「ニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、単一の環式環、又は縮合環式環系、架橋環系、及びスピロ環系を含む複数の環式環を有する３～１０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。そのようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単一環構造、又はアダマンタニルなどの複数の環構造が挙げられる。
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、及び－ＳＯ２－ヘテロアリールから選択される１～５つの置換基、又は１～３つの置換基を有するシクロアルキル基を指す。
「シクロアルケニル」は、単一又は複数の環を有し、かつ少なくとも１個の二重結合、好ましくは１～２個の二重結合を有する、３～１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、及び－ＳＯ２－ヘテロアリールから選択される１～５つの置換基、又は１～３つの置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
「シクロアルキニル」は、単一又は複数の環を有し、かつ少なくとも１個の三重結合を有する、５～１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
「シクロアルコキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルを指す。
「シクロアルケニルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルケニルを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「ヘテロアリール」は、環内の１～１０個の炭素原子などの１～１５個の炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１～１０個のヘテロ原子との、芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、環系内に単一の環（ピリジニル、イミダゾリル、又はフリルなど）又は（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリル、又はベンゾチエニルなどの基におけるような）複数の縮合環を有し得、環系内の少なくとも１つの環は、芳香族である。価数の要件を満たすために、そのようなヘテロアリール環内の任意のヘテロ原子は、Ｈ又は置換基、例えば、本明細書に記載のアルキル基若しくは他の置換基に結合していてもよく、又は結合していなくてもよい。特定の実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び／又は硫黄環原子（複数可）は、任意選択的に酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、又はスルホニル部分を提供する。この用語は、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルを含む。ヘテロアリール置換基の定義によって別段制約を受けない限り、そのようなヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオテロアリールオキシ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール及び－ＳＯ２－ヘテロアリール、並びにトリハロメチルから選択される１～５つの置換基、又は１～３つの置換基で任意選択的に置換され得る。
「ヘテロアラルキル」という用語は、－アルキレン－ヘテロアリール基を指し、アルキレン及びヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。この用語は、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどを含む。
「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリールを指す。
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、及び「ヘテロシクリル」という用語は、単環又は縮合架橋環系及びスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、１～１０個のヘテロ原子を含む３～２０個の環原子を有する、飽和又は不飽和基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄、又は酸素から選択され、縮合環系において、環のうちの１つ以上が、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり得、但し、結合点は、非芳香環を介することを条件とする。特定の実施形態において、複素環式基の窒素及び／又は硫黄原子（複数可）は、任意選択的に酸化されて、Ｎ－オキシド、－Ｓ（Ｏ）－、又は－ＳＯ２－部分を提供する。価数の要件を満たすために、そのような複素環式環内の任意のヘテロ原子は、１つ以上のＨ又は１つ以上の置換基（複数可）、例えば、本明細書に記載のアルキル基若しくは他の置換基に結合していてもよく、又は結合していなくてもよい。
複素環及びヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
複素環式置換基の定義によって別段制約を受けない限り、そのような複素環式基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、ＳＯ２－ヘテロアリール、及び縮合複素環から選択される１～５つ、又は１～３つの置換基で任意選択的に置換され得る。
「ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－ヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロシクリルチオ」という用語は、複素環式－Ｓ－基を指す。
「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書で定義されるように、複素環から形成されるジラジカル基を指す。
「ヒドロキシアミノ」という用語は、－ＮＨＯＨ基を指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を指す。
「スルホニル」は、ＳＯ２－アルキル、ＳＯ２－置換アルキル、ＳＯ２－アルケニル、ＳＯ２－置換アルケニル、ＳＯ２－シクロアルキル、ＳＯ２－置換シクロアルキル、ＳＯ２－シクロアルケニル、ＳＯ２－置換シルコアルケニル、ＳＯ２－アリール、ＳＯ２－置換アリール、ＳＯ２－ヘテロアリール、ＳＯ２－置換ヘテロアリール、ＳＯ２－複素環式、及びＳＯ２－置換複素環式の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。スルホニルは、例として、メチル－ＳＯ２－、フェニル－ＳＯ２－、及び４－メチルフェニル－ＳＯ２－を含む。
「スルホニルオキシ」は、－ＯＳＯ２－アルキル、ＯＳＯ２－置換アルキル、ＯＳＯ２－アルケニル、ＯＳＯ２－置換アルケニル、ＯＳＯ２－シルコアルキル、ＯＳＯ２－置換シクロアルキル、ＯＳＯ２－シクロアルケニル、ＯＳＯ２－置換シルコアルケニル、ＯＳＯ２－アリール、ＯＳＯ２－置換アリール、ＯＳＯ２－ヘテロアリール、ＯＳＯ２－置換ヘテロアリール、ＯＳＯ２－複素環式、及びＯＳＯ２－置換複素環式の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、及び置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
「アミノカルボニルオキシ」という用語は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環式であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環式は、本明細書で定義される通りである。
「チオール」は、－ＳＨ基を指す。
「チオキソ」、又は「チオケト」という用語は、原子（＝Ｓ）を指す。
「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」という用語は、－Ｓ－アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義されるとおりである。特定の実施形態において、硫黄は、－Ｓ（Ｏ）－へと酸化され得る。スルホキシドは、１つ以上の立体異性体として存在し得る。
「置換チオアルコキシ」という用語は、－Ｓ－置換アルキル基を指す。
「チオアリールオキシ」という用語は、アリール－Ｓ－基を指し、アリール基は本明細書で定義される通りであり、本明細書で定義される任意選択的に置換されたアリール基を含む。
「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール－Ｓ－基を指し、ヘテロアリール基は本明細書で定義される通りであり、同様に本明細書で定義される任意選択的に置換されたアリール基を含む。
「チオヘテロシクロオキシ」という用語は、ヘテロシクリル－Ｓ－基を指し、ヘテロシクリル基は本明細書で定義される通りであり、同様に本明細書で定義される任意選択的に置換されたヘテロシクリル基を含む。
本明細書における開示に加えて、「置換された」という用語は、特定の基又はラジカルを修飾するために使用される場合、特定の基又はラジカルの１つ以上の水素原子が、各々互いに独立して、以下で定義される同じか又は異なる置換基で置き換えられていることを意味し得る。
本明細書における個々の用語に関する開示の基に加えて、特定の基又はラジカル内の飽和炭素原子上の１つ以上の水素（単一の炭素上の任意の２つの水素は、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ－ＯＲ７０、＝Ｎ２、又は＝Ｓで置き換えられ得る）を置換するための置換基は、別段に指定されない限り、－Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ２Ｏ－Ｍ＋、－ＳＯ２ＯＲ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｏ－Ｍ＋、－ＯＳＯ２ＯＲ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０は、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は、独立して、水素又はＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立して、Ｒ７０であるか、又は代替的に、２つのＲ８０’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される同じか又は異なる１～４つの追加のヘテロ原子を任意選択的に含み得る、５、６、又は７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのうちのＮは、－Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキル置換を有し得、各Ｍ＋は、正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、独立して、例えば、アルカリイオン、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば、＋Ｎ（Ｒ６０）４；又はアルカリ土類イオン、例えば、［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、若しくは［Ｂａ２＋］０．５（「下付きの０．５は、そのような二価アルカリ土類イオンの対イオンのうちの１つが、本発明の化合物のイオン化形態であってもよく、他方が塩化物などの典型的な対イオンであってもよい、又は本明細書に開示される２つのイオン化化合物が、そのような二価アルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得る、又は本発明の二重イオン化化合物が、そのような二価アルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得ることを意味する）であってもよい。具体的な例として、－ＮＲ８０Ｒ８０は、－ＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、４Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イル、及びＮ－モルホリニルを含むことを意味する。
本明細書の開示に加えて、「置換」アルケン、アルキン、アリール、及びヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、別段に指定されない限り、－Ｒ６０、ハロ、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３ －２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２ －Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、及びＭ＋は、以前に定義された通りであり、但し、置換アルケン又はアルキンの場合、置換基は、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、又は－Ｓ－Ｍ＋ではないことを条件とする。
本明細書の個々の用語に関して開示される基に加えて、「置換」ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素の置換基は、別段に指定されない限り、－Ｒ６０、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、以前に定義された通りである。
本明細書における開示に加えて、特定の実施形態において、置換される基は、１、２、３、若しくは４つの置換基、１、２、若しくは３つの置換基、１若しくは２つの置換基、又は１つの置換基を有する。
上で定義されている全ての置換された基において、それ自体に更なる置換基を有する置換基（例えば、それ自体が置換アリール基で置換されており、更に置換アリール基によって置換されている、置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）を定義することによって到達するポリマーは、本明細書に含まれることを意図していないことが理解される。そのような場合において、そのような置換の最大数は３である。例えば、本明細書で具体的に企図される置換アリール基の連続的な置換は、置換アリール－（置換アリール）－置換アリールに限定される。
別段示されない限り、本明細書で明示的に定義されない置換基の命名は、結合点に向かって、官能基の末端部分に続いて隣接する官能基を命名することによって到達される。例えば、「アリールアルキルオキシカルボニル」という置換基は、基（アリール）－（アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を指す。
１つ以上の置換基を含有する本明細書に開示の基のうちのいずれかに関して、無論、そのような基は、立体的に実用的でなく、及び／又は合成的に実現不可能である任意の置換又は置換パターンを含有しないことが理解される。加えて、主題化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学異性体を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳類などの患者への投与に対して許容される塩（所与の投薬レジメンに対して許容される哺乳類の安全性を有する対イオンを含む塩）を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機又は有機塩基、及び薬学的に許容される無機又は有機酸に由来し得る。「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を指し、塩が、当技術分野で周知の多様な有機及び無機対イオンに由来し、例としてのみであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、並びに、分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機又は無機酸の塩が挙げられる。
「その塩」という用語は、酸のプロトンが、金属カチオン又は有機カチオンなどのカチオンによって置き換えられた場合に形成される化合物を意味する。該当する場合、塩は、薬学的に許容される塩であるが、これは、患者への投与を意図していない中間化合物の塩には必要ではない。例として、本発明の化合物の塩は、化合物が無機酸又は有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成し、無機酸又は有機酸の共役塩基を塩のアニオン性構成要素として有するものを含む。
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又は両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としては、限定されないが、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」及び「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、同じ原子連結性を有するが、空間における異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体は、シス－トランス異性体、Ｅ及びＺ異性体、鏡像異性体、並びにジアステレオマーを含む。
「互変異性体」とは、原子の電子結合においてのみ、及び／又は陽子の位置において異なる分子の代替形態、例えば、エノール－ケト及びイミン－エナミン互変異性体、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどの－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－ＮＨ－環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性体を指す。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。
「又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体」という用語は、塩、溶媒和物、及び立体異性体の全ての順列、例えば、主題の化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むことを意図していることを理解されたい。
「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、特定の障害若しくは疾患、又はその症状の１つ以上を治療し、かつ／あるいはその疾患又は障害の発生を防止するのに十分な化合物の量を指す。腫瘍原性増殖性障害に関して、薬学的有効量又は治療有効量は、特に、腫瘍を縮小させるか、又は腫瘍の成長速度を低下させるのに十分な量を含む。
「患者」は、ヒト及び非ヒト対象、特に哺乳動物対象を指す。
本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、（ａ）対象の予防的治療など、疾患若しくは医学的状態の発生を防止すること、（ｂ）患者の疾患若しくは医学的状態を排除するか、若しくは逆行させることなど、疾患若しくは医学的状態を改善すること、（ｃ）例えば、患者の疾患若しくは医学的状態の発症を遅らせるか、若しくは停止させることによって、疾患若しくは医学的状態を抑制すること、又は（ｄ）患者の疾患若しくは医学的状態の症状を緩和することを含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患又は医学的状態を治療すること、又はその治療を意味する。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指すように本明細書において互換的に使用される。別段に指定されない限り、「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、遺伝的にコードされた及びコードされていないアミノ酸、化学的若しくは生化学的に修飾された、又は誘導されたアミノ酸、並びに修飾ペプチド骨格を有するポリペプチドを含み得る。この用語は、異種のアミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種及び相同のリーダー配列を有する融合物、少なくとも１つのＮ末端メチオニン残基を含有するタンパク質（例えば、組換え宿主細胞における産生を促進するため）などを含むが、これらに限定されない、融合タンパク質を含む。特定の実施形態において、ポリペプチドは、抗体である。
「天然アミノ酸配列」又は「親アミノ酸配列」は、本明細書で互換的に使用され、少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含むような修飾前のポリペプチドのアミノ酸配列を指す。
「アミノ酸類似体」、「非天然アミノ酸」などの用語は、交換可能に使用されてもよく、天然に存在するタンパク質（例えば、Ａｌａ又はＡ、Ｃｙｓ又はＣ、Ａｓｐ又はＤ、Ｇｌｕ又はＥ、Ｐｈｅ又はＦ、Ｇｌｙ又はＧ、Ｈｉｓ又はＨ、Ｉｌｅ又はＩ、Ｌｙｓ又はＫ、Ｌｅｕ又はＬ、Ｍｅｔ又はＭ、Ａｓｎ又はＮ、Ｐｒｏ又はＰ、Ｇｌｎ又はＱ、Ａｒｇ又はＲ、Ｓｅｒ又はＳ、Ｔｈｒ又はＴ、Ｖａｌ又はＶ、Ｔｒｐ又はＷ、Ｔｙｒ又はＹ）中に一般的に見出される１つ以上のアミノ酸と構造及び／又は全体的な形状が類似しているアミノ酸様化合物を含む。アミノ酸類似体はまた、修飾側鎖又は骨格を有する天然アミノ酸を含む。アミノ酸類似体はまた、天然に存在するＤ形態と同じ立体化学を有するアミノ酸類似体、並びにアミノ酸類似体のＬ形態を含む。いくつかの事例において、アミノ酸類似体は、１つ以上の天然アミノ酸の骨格構造及び／又は側鎖構造を共有し、その違い（複数可）は、分子中の１つ以上の修飾基である。そのような修飾としては、限定されないが、ある原子（例えばＮ）の関連する原子（例えばＳ）による置換、ある基（例えば、メチル、若しくはヒドロキシルなど）又はある原子（例えば、Ｃｌ、若しくはＢｒなど）の付加、ある基の欠失、共有結合の置換（例えば、単結合の二重結合による置換）、あるいはそれらの組み合わせが挙げられ得る。例えば、アミノ酸類似体は、α－ヒドロキシ酸、及びα－アミノ酸などを含み得る。
「アミノ酸側鎖」又は「アミノ酸の側鎖」などの用語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、及びアミノ酸類似体を含む、アミノ酸残基のα炭素に結合した置換基を指すように使用され得る。アミノ酸側鎖はまた、本明細書に記載の修飾アミノ酸及び／又はコンジュゲートの文脈で説明されるアミノ酸側鎖を含み得る。
「炭水化物」などの用語は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、及び多糖類のモノマー単位及び／又はポリマーを指すように使用され得る。糖という用語は、単糖類、二糖類などのより小さな炭水化物を指すように使用され得る。「炭水化物誘導体」という用語は、目的の炭水化物の１つ以上の官能基が置換される（任意の好都合な置換基によって置き換えられる）、修飾される（任意の好都合な化学物質を使用して別の基に変換される）、又は存在しない（例えば、除去される、若しくはＨによって置き換えられる）化合物を含む。様々な炭水化物及び炭水化物誘導体が入手可能であり、主題の化合物及びコンジュゲートでの使用に適合され得る。
「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及び多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗体、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、キメラ抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）などを含む。抗体は、標的抗原に結合することができる。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、抗体の１つ以上の可変領域によって形成される相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識される、エピトープとも呼ばれる１つ以上の結合部位を有し得る。
「天然抗体」という用語は、抗体の重鎖及び軽鎖が作製されており、多細胞生物の免疫系によって対形成されている抗体を指す。脾臓、リンパ節、骨髄、及び血清は、天然抗体を産生する組織の一例である。例えば、抗原で免疫化された第一の動物から分離された抗体産生細胞によって産生される抗体は、天然抗体である。
「ヒト化抗体」又は「ヒト化免疫グロブリン」という用語は、ヒト抗体からの対応して位置するアミノ酸で置換されている１つ以上のアミノ酸を（例えば、フレームワーク領域、定常領域又はＣＤＲ中に）含有する非ヒト（例えば、マウス又はウサギ）抗体を指す。概して、ヒト化抗体は、非ヒト化型の同じ抗体と比較した場合、ヒト宿主中で低減された免疫応答を生成する。抗体は、例えば、ＣＤＲグラフティング（ＥＰ２３９，４００、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０９９６７、米国特許第５，２２５，５３号、同第５，５３０，１０１号及び同第５，５８５，０８９号）、ベニヤリング（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）又はリサーフェシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（ＥＰ５９２，１０６、ＥＰ５１９，５９６、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２８（４／５）：４８９－４９８（１９９１）、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ７（６）：８０５－８１４（１９９４）、Ｒｏｇｕｓｋａ．ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９１：９６９－９７３（１９９４））、及び鎖シャッフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）を含む、当技術分野で既知の様々な技術を使用してヒト化され得る。特定の実施形態において、フレームワーク置換は、抗原結合及び配列比較に重要なフレームワーク残基を特定し、特定の位置にある異常なフレームワーク残基を特定するために、ＣＤＲ及びフレームワーク残基の相互作用のモデリングによって特定される（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）を参照されたい）。本発明における使用が企図される抗体をヒト化するための追加の方法は、米国特許第５，７５０，０７８号、同第５，５０２，１６７号、同第５，７０５，１５４号、同第５，７７０，４０３号、同第５，６９８，４１７号、同第５，６９３，４９３号、同第５，５５８，８６４号、同第４，９３５，４９６号、及び同第４，８１６，５６７号、並びにＰＣＴ公開第ＷＯ９８／４５３３１及びＷＯ９８／４５３３２に記載されている。特定の実施形態において、主題のウサギ抗体は、ＵＳ２００４００８６９７９及びＵＳ２００５００３３０３１に示される方法に従ってヒト化され得る。したがって、上述の抗体は、当技術分野で周知の方法を使用してヒト化され得る。
「キメラ抗体」という用語は、軽鎖及び重鎖遺伝子が、異なる種に属している抗体可変領域及び定常領域遺伝子から、典型的には遺伝子操作によって構築された抗体を指す。例えば、マウスモノクローナル抗体からの遺伝子の可変セグメントは、ガンマ１及びガンマ３などのヒト定常セグメントに結合され得る。治療用キメラ抗体の一例は、マウス抗体由来の可変ドメイン又は抗原結合ドメインと、ヒト抗体由来の定常ドメイン又はエフェクタードメインとで構成されているハイブリッドタンパク質であるが、他の哺乳動物種由来のドメインも使用され得る。
免疫グロブリンポリペプチドの免疫グロブリン軽鎖又は重鎖可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域によって中断されているフレームワーク領域（ＦＲ）で構成されている。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、定義されている（“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，Ｅ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９９１を参照されたい）。構成要素である軽鎖及び重鎖の組み合わされたフレームワーク領域である、抗体のフレームワーク領域は、ＣＤＲを位置決定し、アラインメントするのに役立つ。ＣＤＲは、主に、抗原のエピトープへの結合に寄与する。
本開示全体において、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖内の残基の付番は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）に記載の付番であり、これは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
「親Ｉｇポリペプチド」は、本明細書に記載のアルデヒドタグ化定常領域を欠くアミノ酸配列を含むポリペプチドである。親ポリペプチドは、天然配列定常領域を含んでもよく、又は既存のアミノ酸配列修飾（付加、欠失、及び／又は置換など）を有する定常領域を含んでもよい。
Ｉｇポリペプチドの文脈において、「定常領域」という用語は、当技術分野で十分に理解されており、Ｉｇ重鎖又はＩｇ軽鎖のＣ末端領域を指す。Ｉｇ重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン（並びに、重鎖がμ又はε重鎖である場合、ＣＨ４ドメイン）を含む。天然Ｉｇ重鎖において、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３（及び、存在する場合、ＣＨ４）ドメインは、重鎖可変（ＶＨ）領域の直後（これに対してＣ末端）で開始し、かつ各々約１００アミノ酸～約１３０アミノ酸長である。天然Ｉｇ軽鎖において、定常領域は、軽鎖可変（ＶＬ）領域の直後（これに対してＣ末端）で開始し、約１００アミノ酸～約１２０アミノ酸長である。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」又は「相補性決定領域」という用語は、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見られる非連続的抗原組み合わせ部位を意味することが意図される。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６（１９７７）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ”（１９９１）；ｂｙ Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）；ａｎｄ ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６）によって説明されており、その定義は、互いに比較された場合にアミノ酸残基の重複又はサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体又は移植抗体又はそのバリアントのＣＤＲを指すためのいずれかの定義の適用は、本明細書で定義及び使用される用語の範囲内であることが意図される。上で引用された参考文献の各々によって定義されるＣＤＲを包含するアミノ酸残基を、比較として以下の表１に示す。
Figure 2024517803000014
ポリペプチド、ペプチド、又はタンパク質のアミノ酸配列に関して使用される「遺伝子的にコード可能な」とは、アミノ酸配列が、そのアミノ酸配列をコードする核酸の転写及び翻訳によって産生することができるアミノ酸残基で構成され、転写及び／又は翻訳が、細胞中、又は無細胞インビトロ転写／翻訳系において生じ得ることを意味する。
「制御配列」という用語は、特定の発現系、例えば、哺乳動物細胞、細菌細胞、無細胞合成などにおける、作動可能に連結されたコード配列の発現を促進するＤＮＡ配列を指す。原核生物系に好適な制御配列としては、例えば、プロモーター、場合によりオペレーター配列、及びリボソーム結合部位が挙げられる。真核細胞系は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーを利用し得る。
核酸は、別の核酸配列と機能的関係に置かれる場合、「作動可能に連結される」。例えば、前配列又は分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与する前タンパク質として発現される場合、ポリペプチドのＤＮＡに作動可能に連結され、プロモーター又はエンハンサーは、配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に作動可能に連結され、又はリボソーム結合部位は、翻訳の開始を促進するように配置される場合、コード配列に作動可能に連結される。一般に、「作動可能に連結された」とは、連結されているＤＮＡ配列が連続しており、分泌リーダーの場合、連続しており、リーディングフレームにあることを意味する。連結は、ライゲーションによって、又は増幅反応によって達成される。合成オリゴヌクレオチドアダプタ又はリンカーは、従来の慣行に従って配列を連結するために使用され得る。
本明細書で使用される「発現カセット」という用語は、（例えば、目的の構築物へのライゲーションと適合性のある制限部位の使用によって、又は目的の構築物へ、若しくは宿主細胞ゲノムへの相同組換えによって）核酸に挿入することができる、核酸、通常はＤＮＡのセグメントを指す。概して、核酸セグメントは、目的のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、カセット及び制限部位は、転写及び翻訳のための適切なリーディングフレームへのカセットの挿入を促進するように設計される。発現カセットはまた、宿主細胞、例えば哺乳動物宿主細胞内で目的のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を促進するエレメントを含み得る。これらのエレメントとしては、限定されないが、プロモーター、ミニマルプロモーター、エンハンサー、応答要素、ターミネーター配列、ポリアデニル化配列など挙げられる。
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、化合物が天然で存在するものとは異なる環境にある目的の化合物を説明することを意図する。「単離された」は、目的の化合物が実質的に濃縮されており、かつ／又は目的の化合物が部分的若しくは実質的に精製されている試料内にある化合物を含むことを意図する。
本明細書で使用される場合、「実質的に精製された」という用語は、その天然の環境から除去され、天然で関連する他の構成要素を少なくとも６０％含まない、少なくとも７５％含まない、少なくとも８０％含まない、少なくとも８５％含まない、少なくとも９０％含まない、少なくとも９５％含まない、少なくとも９８％含まない、又は９８％超を含まない化合物を指す。
「生理学的条件」という用語は、生細胞と適合性のあるそれらの条件、例えば、生細胞と適合性のある温度、ｐＨ、塩分などの主に水性の条件を包含することを意図する。
「反応性パートナー」とは、別の反応性パートナーと特異的に反応し、反応生成物を生成する分子又は分子部分を意味する。例示的な反応性パートナーは、スルファターゼモチーフのシステイン又はセリン、及びホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）を含み、これらが反応して、モチーフ中のシステイン又はセリンの代わりに、ホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）を含有する変換されたアルデヒドタグの反応生成物を形成する。他の例示的な反応性パートナーは、変換されたアルデヒドタグのｆＧｌｙ残基のアルデヒド（例えば、反応性アルデヒド基）、並びにアルデヒド反応性基及び目的の部分を含む「アルデヒド反応性の反応性パートナー」を含み、これらが反応して、ｆＧｌｙ残基を介してポリペプチドにコンジュゲートされた目的の部分を有するポリペプチドの反応生成物を形成する。
「Ｎ末端」は、遊離アミン基を有するポリペプチドの末端アミノ酸残基を指し、非Ｎ末端アミノ酸残基中のアミン基が、通常、ポリペプチドの共有結合性骨格の一部を形成する。
「Ｃ末端」は、遊離カルボキシル基を有するポリペプチドの末端アミノ酸残基を指し、非Ｃ末端アミノ酸残基中のカルボキシル基が、通常、ポリペプチドの共有結合性骨格の一部を形成する。
ポリペプチド又はポリペプチドのアミノ酸配列に関して使用される場合の「内部部位」とは、Ｎ末端又はＣ末端ではないポリペプチドの領域を意味する。
本発明を更に説明する前に、本発明は記載された特定の実施形態に限定されず、それ自体は勿論、変化し得ることを理解されたい。また、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためのものであり、限定することが意図されるものではないことも理解されるべきである。
値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別段の指示をしない限り、その範囲の上限と下限との間の、下限の単位の１０分の１までの各中間値、及びこの記載の範囲内の任意の他の記載される値又は中間値が本発明に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、より小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内の任意の特異的に除外された制限に従って、本発明内に包含されてもよい。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか又は両方を除外する範囲も、同様に本発明に含まれる。
明確にするために別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において説明される本開示の様々な特徴はまた、別々に又は任意の好適なサブコンビネーションで提供され得る。本発明に関する実施形態の全ての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、そのような組み合わせが、例えば、安定した化合物（すなわち、作製し、単離し、特性決定し、生物学的活性について試験することができる化合物）である化合物である主題を包含する程度まで、ありとあらゆる組み合わせが、個々に、かつ明示的に開示されているかのように、本明細書に開示される。加えて、様々な実施形態及びその要素（例えば、そのような変数を説明する実施形態において列挙される化学基の要素）の全てのサブコンビネーションはまた、本発明によって具体的に包含され、そのようなサブコンビネーションが各々全て個別かつ明示的に本明細書に開示されたかのように、本明細書に開示される。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料も、本発明の実施又は試験に使用され得るが、好ましい方法及び材料が、以下に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物は、刊行物が引用されることに関連して方法及び／又は材料を開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択的要素を除外するように起草され得ることに更に留意されたい。したがって、この記述は、特許請求要素の列挙に関連した「もっぱら（ｓｏｌｅｌｙ）」及び「のみ（ｏｎｌｙ）」などの排他的用語の使用のための、又は「消極的な」限定の使用のための先行詞として機能することが意図される。
明確にするために別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において説明される本開示の様々な特徴はまた、別々に又は任意の好適なサブコンビネーションで提供され得る。
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明のために、そのような刊行物に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。更に、提供された公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、個別に確認される必要がある場合がある。
本開示は、抗ＣＤ３７抗体－メイタンシンコンジュゲート構造を提供する。本開示はまた、そのようなコンジュゲートの産生方法、並びにそれを使用する方法を包含する。各々の実施形態は、以下のセクションでより詳細に説明される。
抗体－薬物コンジュゲート
本開示は、コンジュゲート、例えば、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。「コンジュゲート」とは、目的の部分（例えば、薬物又は活性剤）に共有結合するポリペプチド（例えば、抗体）を意味する。例えば、メイタンシンコンジュゲートは、抗体に共有結合するメイタンシン（例えば、メイタンシン活性剤部分）を含む。特定の実施形態において、ポリペプチド（例えば、抗体）及び薬物又は活性剤は、１つ以上の官能基及び共有結合を介して互いに結合している。例えば、１つ以上の官能基及び共有結合は、本明細書に記載のリンカーを含み得る。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、第２の部分にコンジュゲートされたポリペプチドを含む、ポリペプチドコンジュゲートである。特定の実施形態において、ポリペプチドにコンジュゲートされる部分は、限定されないが、検出可能な標識、薬物、水溶性ポリマー、又は膜若しくは表面へのポリペプチドの固定化のための部分などの、様々な目的の部分のいずれかであり得る。特定の実施形態において、コンジュゲートは、ポリペプチドが、メイタンシン又はメイタンシン活性剤部分にコンジュゲートされたメイタンシンコンジュゲートである。「メイタンシン」、「メイタンシン部分」、「メイタンシン活性剤部分」、及び「メイタンシノイド」は、メイタンシン、並びにその類似体及び誘導体、並びに薬学的に活性なメイタンシン部分及び／又はその一部を指す。ポリペプチドにコンジュゲートされたメイタンシンは、限定されないが、本明細書に記載されるメイタンシン並びにその類似体及び誘導体などの、様々なメイタンシノイド部分のうちのいずれかであり得る。
目的の部分（例えば、薬物又は活性剤）は、ポリペプチドの任意の所望の部位でポリペプチドにコンジュゲートされ得る。したがって、本開示は、例えば、ポリペプチドのＣ末端又はその付近の部位でコンジュゲートされた部分を有するポリペプチドを提供する。他の例としては、ポリペプチドのＮ末端又はその付近の位置でコンジュゲートされた部分を有するポリペプチドが挙げられる。また、例としては、ポリペプチドのＣ末端とＮ末端との間の位置（例えば、ポリペプチドの内部部位）にコンジュゲートされた部分を有するポリペプチドも挙げられる。上記の組み合わせは、ポリペプチドが２つ以上の部分にコンジュゲートされている場合にも可能である。
特定の実施形態において、本開示のコンジュゲートは、アミノ酸残基のα炭素でポリペプチドのアミノ酸残基にコンジュゲートされたメイタンシンを含む。別の言い方をすれば、メイタンシンコンジュゲートは、ポリペプチド中の１つ以上のアミノ酸残基の側鎖が、修飾され、メイタンシンに結合している（例えば、本明細書に記載のリンカーを介してメイタンシンに結合している）ポリペプチドを含む。例えば、メイタンシンコンジュゲートは、ポリペプチド中の１つ以上のアミノ酸残基のα炭素が修飾され、メイタンシンに接続結合している（例えば、本明細書に記載のリンカーを介してメイタンシンに結合している）ポリペプチドを含む。
本開示の実施形態は、ポリペプチドが、１個以上の部分、例えば、２個の部分、３個の部分、４個の部分、５個の部分、６個の部分、７個の部分、８個の部分、９個の部分、又は１０個以上の部分にコンジュゲートされるコンジュゲートを含む。部分は、ポリペプチド中の１つ以上の部位でポリペプチドにコンジュゲートされ得る。例えば、１つ以上の部分は、ポリペプチドの単一アミノ酸残基にコンジュゲートされ得る。いくつかの場合において、１つの部分が、ポリペプチドのアミノ酸残基にコンジュゲートされる。他の実施形態において、２つの部分が、ポリペプチドの同じアミノ酸残基にコンジュゲートされ得る。他の実施形態において、第１の部分は、ポリペプチドの第１のアミノ酸残基にコンジュゲートされ、第２の部分は、ポリペプチドの第２のアミノ酸残基にコンジュゲートされる。例えば、ポリペプチドが第１のアミノ酸残基で第１の部分にコンジュゲートされ、第２のアミノ酸残基で２つの他の部分にコンジュゲートされる場合、上記の組み合わせもまた可能である。これらに限定されないが、第１のアミノ酸残基で第１及び第２の部分にコンジュゲートされ、第２のアミノ酸残基で第３及び第４の部分にコンジュゲートされたポリペプチドなどの他の組み合わせも可能である。
１つ以上の部分にコンジュゲートされるポリペプチドの１つ以上のアミノ酸残基は、天然に存在するアミノ酸、非天然アミノ酸、又はそれらの組み合わせであり得る。例えば、コンジュゲートは、ポリペプチドの天然に存在するアミノ酸残基にコンジュゲートされた部分を含み得る。他の事例において、コンジュゲートは、ポリペプチドの非天然アミノ酸残基にコンジュゲートされた部分を含み得る。１つ以上の部分は、上述のように、単一の天然又は非天然アミノ酸残基でポリペプチドにコンジュゲートされ得る。ポリペプチド中の１つ以上の天然又は非天然アミノ酸残基は、本明細書に記載のように、１つ以上の部分にコンジュゲートされ得る。例えば、ポリペプチド中の２つ（以上）のアミノ酸残基（例えば、天然又は非天然アミノ酸残基）は、各々１つ又は２つの部分にコンジュゲートされてもよく、その結果、ポリペプチド中の複数の部位が、目的の部分にコンジュゲートされる。
本明細書に記載されるように、ポリペプチドは、１つ以上の部分にコンジュゲートされ得る。特定の実施形態において、目的の部分は、薬物又は検出可能な標識などの化学エンティティである。例えば、薬物（例えば、メイタンシン）がポリペプチドにコンジュゲートされてもよく、又は他の実施形態において、検出可能な標識がポリペプチドにコンジュゲートされてもよい。したがって、例えば、本開示の実施形態としては、限定されないが、ポリペプチド及び薬物のコンジュゲート、ポリペプチド及び検出可能な標識のコンジュゲート、２つ以上の薬物及びポリペプチドのコンジュゲート、２つ以上の検出可能な標識及びポリペプチドのコンジュゲートなどが挙げられる。
特定の実施形態において、目的のポリペプチド及び部分は、カップリング部分を介してコンジュゲートされる。例えば、ポリペプチド及び目的の部分は、各々、カップリング部分に結合（例えば、共有結合）してもよく、したがって、目的のポリペプチド及び部分（例えば、メイタンシンなどの薬物）は、カップリング部分を介して一緒に間接的に結合する。いくつかの場合において、カップリング部分は、ヒドラジニル－インドリル若しくはヒドラジニル－ピロロ－ピリジニル化合物、又はヒドラジニル－インドリル若しくはヒドラジニル－ピロロ－ピリジニル化合物の誘導体を含む。例えば、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を介して目的の部分（例えば、メイタンシン）をポリペプチドにカップリングするための一般的なスキームは、以下の一般的反応スキームに示される。ヒドラジニル－インドリル及びヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分は、本明細書において、それぞれ、ヒドラジノ－イソ－ピクテット－スペングラー（ＨＩＰＳ）カップリング部分及びアザ－ヒドラジノ－イソ－ピクテット－スペングラー（ａｚａＨＩＰＳ）カップリング部分とも称される。
Figure 2024517803000015
上記の反応スキームにおいて、Ｒは、ポリペプチドにコンジュゲートされる目的の部分（例えば、メイタンシン）である。上記の反応スキームに示されるように、２－ホルミルグリシン残基（ｆＧｌｙ）を含むポリペプチドは、カップリング部分（例えば、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分）を含むように修飾された薬物（例えば、メイタンシン）と反応し、カップリング部分に接続したポリペプチドコンジュゲートを産生し、したがって、カップリング部分を介して、メイタンシンをポリペプチドに結合する。
本明細書に記載のように、この部分は、限定されないが、化学エンティティ、例えば、検出可能な標識、又は薬物（例えば、メイタンシノイド）などの様々な部分のうちのいずれかであり得る。Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、任意の所望の置換基、例えば、限定されないが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルであり得る。Ｚは、ＣＲ１１、ＮＲ１２、Ｎ、Ｏ、又はＳであってもよく、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、上記Ｒ’及びＲ’’について説明される置換基のいずれかから選択される。
本明細書に記載のコンジュゲート及び化合物において示されるように、他のヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分もまた可能である。例えば、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分は、リンカーに結合（例えば、共有結合）し得る。したがって、本開示の実施形態は、リンカーを介して薬物（例えば、メイタンシン）に結合したヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を含む。ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を薬物（例えば、メイタンシン）にカップリングし得るリンカーの様々な実施形態が、本明細書で詳細に説明される。
特定の実施形態において、ポリペプチドは、目的の部分にコンジュゲートされてもよく、ポリペプチドの１つ以上のアミノ酸は、目的の部分にコンジュゲートする前に修飾される。ポリペプチドの１つ以上のアミノ酸の修飾は、目的の部分にコンジュゲートするのに好適な１つ以上の反応性基を含有するポリペプチドを生成し得る。いくつかの場合において、ポリペプチドは、１つ以上の修飾アミノ酸残基を含み、目的の部分（例えば、上述のヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分などのカップリング部分を含む部分）へのコンジュゲーションに好適な１つ以上の反応性基を提供し得る。例えば、ポリペプチドのアミノ酸は、反応性アルデヒド基（例えば、反応性アルデヒド）を含むように修飾され得る。反応性アルデヒドは、「アルデヒドタグ」又は「ａｌｄ－タグ」に含まれてもよく、これらは、本明細書で使用される場合、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）の作用によって、２－ホルミルグリシン残基（本明細書では「ｆＧｌｙ」と称される）を含有するように変換された、スルファターゼモチーフ由来のアミノ酸配列（例えば、Ｌ（Ｃ／Ｓ）ＴＰＳＲ）を指す。ＦＧＥによって生成されるｆＧｌｙ残基は、「ホルミルグリシン」としても称され得る。換言すれば、「アルデヒドタグ」という用語は、本明細書において、「変換された」スルファターゼモチーフ（すなわち、システイン又はセリン残基がＦＧＥの作用によってｆＧｌｙに変換されたスルファターゼモチーフ、例えば、Ｌ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲ）を含むアミノ酸配列を指すように使用される。変換されたスルファターゼモチーフは、「変換されていない」スルファターゼモチーフ（すなわち、システイン又はセリン残基がＦＧＥによってＦＧｌｙに変換されていないが、変換可能であるスルファターゼモチーフ、例えば、配列Ｌ（Ｃ／Ｓ）ＴＰＳＲを有する変換されていないスルファターゼモチーフ）を含むアミノ酸配列から生成されてもよい。スルファターゼモチーフ上のホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）の作用の文脈において使用される場合の「変換」は、スルファターゼモチーフにおけるシステイン又はセリン残基のホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）残基への（例えば、ＣｙｓからｆＧｌｙへの、又はＳｅｒからｆＧｌｙへの）生化学的修飾を指す。部位特異的タンパク質修飾におけるアルデヒドタグ及びその使用の更なる態様は、米国特許第７，９８５，７８３号及び米国特許第８，７２９，２３２号に記載され、これらの各々の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの場合において、コンジュゲートを生成するために、ｆＧｌｙ残基を含有するポリペプチドは、ｆＧｌｙと化合物（例えば、上述のように、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を含有する化合物）との反応によって、目的の部分にコンジュゲートされ得る。例えば、ｆＧｌｙ含有ポリペプチドを、ポリペプチドへの薬物のコンジュゲーションを提供するのに好適な条件下、反応性パートナーを含有する薬物と接触させてもよい。いくつかの事例において、反応性パートナー含有薬物は、上述のヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を含み得る。例えば、メイタンシンは、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を含むように修飾され得る。いくつかの場合において、メイタンシンは、本明細書で詳細に説明されるように、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルに結合し、例えば、リンカーを介してヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルに共有結合する。
特定の実施形態において、本開示のコンジュゲートは、目的の部分（例えば、薬物又は活性剤）に結合している少なくとも１つのアミノ酸残基を有するポリペプチド（例えば、抗ＣＤ３７抗体などの抗体）を含む。コンジュゲートを作製するために、ポリペプチドのアミノ酸残基が修飾され、次いで、上述のヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を含有する薬物（例えば、メイタンシン）にカップリングされ得る。特定の実施形態において、ポリペプチド（例えば、抗ＣＤ３７抗体）のアミノ酸残基は、上述のように、ｆＧｌｙ残基に修飾されるシステイン又はセリン残基である。特定の実施形態において、修飾アミノ酸残基（例えば、ｆＧｌｙ残基）は、上述のヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を含有する薬物にコンジュゲートされ、薬物がヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を介してポリペプチドにコンジュゲートされた本開示のコンジュゲートを提供する。本明細書で使用される場合、ｆＧｌｙ’という用語は、目的の部分（例えば、メイタンシンなどの薬物）にカップリングするポリペプチド（例えば、抗ＣＤ３７抗体）のアミノ酸残基を指す。
特定の実施形態において、コンジュゲートは、本明細書に記載のリンカーに結合する少なくとも１つのアミノ酸残基を有するポリペプチド（例えば、抗体）を含み、これが次いで薬物又は活性剤に結合する。例えば、コンジュゲートは、薬物（例えば、メイタンシン）にコンジュゲートされた少なくとも１つのアミノ酸残基（ｆＧｌｙ’）を有するポリペプチド（例えば、抗ＣＤ３７抗体などの抗体）を含み得る。
本開示の態様は、式（Ｉ）のコンジュゲートを含み、
Figure 2024517803000016
 式中、
Ｚが、ＣＲ４又はＮであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、又はＲ２及びＲ３が任意選択で環状に連結して、５若しくは６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４が、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌが、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄが、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計が、１～４であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４が、各々独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ－、ピペリジン－４－アミノ（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィド、及びエステルから選択され、式中、ＥＤＡが、エチレンジアミン部分であり、ＰＥＧが、ポリエチレングリコール又は修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡが、アミノ酸残基であり、式中、ｗが、１～２０の整数であり、ｎが、１～３０の整数であり、ｐが、１～２０の整数であり、ｈが、１～１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４が、各々独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、ｑが、１～６の整数であり、
各Ｒ１３が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールから選択され、
各Ｒ１５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｗ１が、メイタンシノイドであり、
Ｗ２が、抗ＣＤ３７抗体である。
特定の実施形態において、Ｚは、ＣＲ４又はＮである。特定の実施形態において、Ｚは、ＣＲ４である。特定の実施形態において、Ｚは、Ｎである。
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル若しくは置換アルキル、例えば、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６置換アルキル、又はＣ１～４アルキル若しくはＣ１～４置換アルキル、又はＣ１～３アルキル若しくはＣ１～３置換アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルケニル若しくは置換アルケニル、例えば、Ｃ２～６アルケニル若しくはＣ２～６置換アルケニル、又はＣ２～４アルケニル若しくはＣ２～４置換アルケニル、又はＣ２～３アルケニル若しくはＣ２～３置換アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキニル若しくは置換アルキニル、例えば、Ｃ２～６アルケニル若しくはＣ２～６置換アルケニル、又はＣ２～４アルケニル若しくはＣ２～４置換アルケニル、又はＣ２～３アルケニル若しくはＣ２～３置換アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アリール若しくは置換アリール、例えば、Ｃ５～８アリール若しくはＣ５～８置換アリール、例えば、Ｃ５アリール若しくはＣ５置換アリール、又はＣ６アリール若しくはＣ６置換アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５～８ヘテロアリール若しくはＣ５～８置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５ヘテロアリール若しくはＣ５置換ヘテロアリール、又はＣ６ヘテロアリール若しくはＣ６置換ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～８シクロアルキル若しくはＣ３～８置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはＣ３～６置換シクロアルキル、又はＣ３～５シクロアルキル若しくはＣ３～５置換シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル若しくは置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～８ヘテロシクリル若しくはＣ３～８置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～６ヘテロシクリル若しくはＣ３～６置換ヘテロシクリル、又はＣ３～５ヘテロシクリル若しくはＣ３～５置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、又はＲ２及びＲ３が任意選択で環状に連結して、５若しくは６員のヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル若しくは置換アルキル、例えば、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６置換アルキル、又はＣ１～４アルキル若しくはＣ１～４置換アルキル、又はＣ１～３アルキル若しくはＣ１～３置換アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルケニル若しくは置換アルケニル、例えば、Ｃ２～６アルケニル若しくはＣ２～６置換アルケニル、又はＣ２～４アルケニル若しくはＣ２～４置換アルケニル、又はＣ２～３アルケニル若しくはＣ２～３置換アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキニル又は置換アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルコキシ又は置換アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アミノ又は置換アミノである。特定の実施形態において、Ｒ２は、カルボキシル又はカルボキシルエステルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アシル又はアシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アシルアミノ又はアミノアシルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルアミド又は置換アルキルアミドである。特定の実施形態において、Ｒ２は、スルホニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、チオアルコキシ又は置換チオアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アリール若しくは置換アリール、例えば、Ｃ５～８アリール若しくはＣ５～８置換アリール、例えば、Ｃ５アリール若しくはＣ５置換アリール、又はＣ６アリール若しくはＣ６置換アリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５～８ヘテロアリール若しくはＣ５～８置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５ヘテロアリール若しくはＣ５置換ヘテロアリール、又はＣ６ヘテロアリール若しくはＣ６置換ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～８シクロアルキル若しくはＣ３～８置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはＣ３～６置換シクロアルキル、又はＣ３～５シクロアルキル若しくはＣ３～５置換シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリル若しくは置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～６ヘテロシクリル若しくはＣ３～６置換ヘテロシクリル、又はＣ３～５ヘテロシクリル若しくはＣ３～５置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキル若しくは置換アルキル、例えば、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６置換アルキル、又はＣ１～４アルキル若しくはＣ１～４置換アルキル、又はＣ１～３アルキル若しくはＣ１～３置換アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、アルケニル若しくは置換アルケニル、例えば、Ｃ２～６アルケニル若しくはＣ２～６置換アルケニル、又はＣ２～４アルケニル若しくはＣ２～４置換アルケニル、又はＣ２～３アルケニル若しくはＣ２～３置換アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキニル又は置換アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、アルコキシ又は置換アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３は、アミノ又は置換アミノである。特定の実施形態において、Ｒ３は、カルボキシル又はカルボキシルエステルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、アシル又はアシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ３は、アシルアミノ又はアミノアシルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルアミド又は置換アルキルアミドである。特定の実施形態において、Ｒ３は、スルホニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、チオアルコキシ又は置換チオアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３は、アリール若しくは置換アリール、例えば、Ｃ５～８アリール若しくはＣ５～８置換アリール、例えば、Ｃ５アリール若しくはＣ５置換アリール、又はＣ６アリール若しくはＣ６置換アリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５～８ヘテロアリール若しくはＣ５～８置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５ヘテロアリール若しくはＣ５置換ヘテロアリール、又はＣ６ヘテロアリール若しくはＣ６置換ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～８シクロアルキル若しくはＣ３～８置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはＣ３～６置換シクロアルキル、又はＣ３～５シクロアルキル若しくはＣ３～５置換シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリル若しくは置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～８ヘテロシクリル若しくはＣ３～８置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～６ヘテロシクリル若しくはＣ３～６置換ヘテロシクリル、又はＣ３～５ヘテロシクリル若しくはＣ３～５置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、任意選択で環状に連結して、５若しくは６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、環状に連結して、５若しくは６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、環状に連結して、５員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、環状に連結して、６員のヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。
各Ｒ４についての様々な可能性が、以下により詳細に記載される。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。特定の実施形態において、各Ｒ４は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｂｒである。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｉである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アルキル若しくは置換アルキル、例えば、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６置換アルキル、又はＣ１～４アルキル若しくはＣ１～４置換アルキル、又はＣ１～３アルキル若しくはＣ１～３置換アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アルケニル若しくは置換アルケニル、例えば、Ｃ２～６アルケニル若しくはＣ２～６置換アルケニル、又はＣ２～４アルケニル若しくはＣ２～４置換アルケニル、又はＣ２～３アルケニル若しくはＣ２～３置換アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アルキニル又は置換アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アルコキシ又は置換アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アミノ又は置換アミノである。特定の実施形態において、Ｒ４は、カルボキシル又はカルボキシルエステルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アシル又はアシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アシルアミノ又はアミノアシルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アルキルアミド又は置換アルキルアミドである。特定の実施形態において、Ｒ４は、スルホニルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、チオアルコキシ又は置換チオアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アリール若しくは置換アリール、例えば、Ｃ５～８アリール若しくはＣ５～８置換アリール、例えば、Ｃ５アリール若しくはＣ５置換アリール、又はＣ６アリール若しくはＣ６置換アリール（例えば、フェニル若しくは置換フェニル）である。特定の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５～８ヘテロアリール若しくはＣ５～８置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５ヘテロアリール若しくはＣ５置換ヘテロアリール、又はＣ６ヘテロアリール若しくはＣ６置換ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～８シクロアルキル若しくはＣ３～８置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはＣ３～６置換シクロアルキル、又はＣ３～５シクロアルキル若しくはＣ３～５置換シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクリル若しくは置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～８ヘテロシクリル若しくはＣ３～８置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～６ヘテロシクリル若しくはＣ３～６置換ヘテロシクリル、又はＣ３～５ヘテロシクリル若しくはＣ３～５置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｗ１は、メイタンシノイドである。メイタンシノイドの更なる説明は、本明細書の開示に見出される。
特定の実施形態において、Ｗ２は、抗ＣＤ３７抗体である。特定の実施形態において、Ｗ２は、本明細書に記載の１つ以上のｆＧｌｙ’残基を含む。特定の実施形態において、ポリペプチドは、本明細書に記載のｆＧｌｙ’残基を介して、コンジュゲートの残りの部分に結合する。主題のコンジュゲートにおける用途が見出される抗ＣＤ３７抗体の更なる説明は、本明細書の開示に見出される。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リンカーＬを含む。リンカーは、目的の１つ以上の部分及び／又は１つ以上のポリペプチドにカップリング部分を結合するために利用され得る。いくつかの実施形態において、リンカーは、カップリング部分をポリペプチド又は化学エンティティのいずれかに結合する。リンカーは、任意の好都合な位置で（例えば、本明細書に記載の）カップリング部分に結合され得る（例えば、共有結合され得る）。例えば、リンカーは、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を薬物（例えば、メイタンシン）に結合し得る。ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分を使用して、リンカー（ひいては薬物、例えばメイタンシン）を、抗ＣＤ３７抗体などのポリペプチドにコンジュゲートし得る。例えば、カップリング部分を使用して、リンカー（ひいては薬物、例えばメイタンシン）を抗ＣＤ３７抗体のｆＧｌｙ残基などのポリペプチドの修飾アミノ酸残基にコンジュゲートし得る。
特定の実施形態において、Ｌは、カップリング部分をＷ１に結合し、したがって、カップリング部分は、リンカーＬを介してＷ１に間接的に結合する。上述のように、Ｗ１はメイタンシノイドであり、したがって、Ｌは、カップリング部分をメイタンシノイドに結合、例えば、カップリング部分は、リンカーＬを介してメイタンシノイドに間接的に結合する。
任意の好都合なリンカーが、主題のコンジュゲート及び化合物において利用され得る。特定の実施形態において、Ｌは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アルキル又は置換アルキル基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アルケニル又は置換アルケニル基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アルキニル又は置換アルキニル基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アルコキシ又は置換アルコキシ基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アミノ又は置換アミノ基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、カルボキシル又はカルボキシルエステル基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アシルアミノ基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アルキルアミド又は置換アルキルアミド基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、アリール又は置換アリール基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、シクロアルキル又は置換シクロアルキル基を含む。特定の実施形態において、Ｌは、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル基を含む。
特定の実施形態において、Ｌは、ポリマーを含む。例えば、ポリマーは、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモポリマー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、ホモポリマー及びコポリマーは、非置換であるか、又はアルキル基で一端で置換されている）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、それらの組み合わせなどを含む、ポリアルキレングリコール及びその誘導体を含み得る。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレングリコールである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコールである。以下でより詳細に説明されるコンジュゲート及び化合物において示されるように、他のリンカーもまた可能である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、式－（Ｌ１）ａ－（Ｌ２）ｂ－（Ｌ３）ｃ－（Ｌ４）ｄ－によって説明されるリンカーであり、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、各々独立して、リンカー単位であり、ａ、ｂ、ｃ、及びｄは、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ、及びｄの合計は、１～４である。
特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は、１である。特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は、２である。特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は、３である。特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は、４である。特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、及びｄは、各々１である。特定の実施形態において、ａ、ｂ及びｃは、各々１であり、ｄは、０である。特定の実施形態において、ａ及びｂは、各々１であり、ｃ及びｄは、各々０である。特定の実施形態において、ａは、１であり、ｂ、ｃ及びｄは、各々０である。
特定の実施形態において、Ｌ１は、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分に結合している（例えば、上記の式（Ｉ）に示される通り）。特定の実施形態において、Ｌ２は、存在する場合、Ｗ１に結合している。特定の実施形態において、Ｌ３は、存在する場合、Ｗ１に結合している。特定の実施形態において、Ｌ４は、存在する場合、Ｗ１に結合している。
任意の好都合なリンカー単位が、主題のリンカーで利用され得る。目的のリンカー単位としては、限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリエチレン及びポリアクリレート、アミノ酸残基（複数可）、炭水化物系ポリマー又は炭水化物残基及びそれらの誘導体、ポリヌクレオチド、アルキル基、アリール基、複素環式基、それらの組み合わせ、並びにそれらの置換型などのポリマーの単位が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４（存在する場合）の各々は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、及びジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）から独立して選択される１つ以上の基を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ１（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、又はジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、修飾ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、アルキル基又は置換アルキルを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、アリール基又は置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ２（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、又はジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、修飾ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、アルキル基又は置換アルキルを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、アリール基又は置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ２は、ジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ３（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、又はジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、修飾ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、アルキル基又は置換アルキルを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、アリール基又は置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、ジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌ４（存在する場合）は、ポリエチレングリコール、修飾ポリエチレングリコール、アミノ酸残基、アルキル基、置換アルキル、アリール基、置換アリール基、又はジアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、修飾ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、アルキル基又は置換アルキルを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、アリール基又は置換アリール基を含む。いくつかの実施形態において、Ｌ４は、ジアミン（例えば、アルキレンジアミンを含む連結基）を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｌ１）ａ－（Ｌ２）ｂ－（Ｌ３）ｃ－（Ｌ４）ｄ－を含むリンカーであり、式中、
－（Ｌ１）ａ－が、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－であり、
－（Ｌ２）ｂ－が、－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－であり、
－（Ｌ３）ｃ－が、－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－であり、
－（Ｌ４）ｄ－が、－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４が、存在する場合、テザー基であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、存在する場合、共有結合又は連結官能基であり、
ａ、ｂ、ｃ及びｄが、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計が、１～４である。
上述のように、特定の実施形態において、Ｌ１は、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分に結合している（例えば、上記の式（Ｉ）に示される通り）。したがって、特定の実施形態において、Ｔ１は、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分に結合している（例えば、上記の式（Ｉ）に示される通り）。特定の実施形態において、Ｖ１は、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。特定の実施形態において、Ｌ２は、存在する場合、Ｗ１に結合している。したがって、特定の実施形態において、Ｔ２は、存在する場合、Ｗ１に結合しているか、又は、Ｖ２は、存在する場合、Ｗ１に結合している。特定の実施形態において、Ｌ３は、存在する場合、Ｗ１に結合している。したがって、特定の実施形態において、Ｔ３は、存在する場合、Ｗ１に結合しているか、又は、Ｖ３は、存在する場合、Ｗ１に結合している。特定の実施形態において、Ｌ４は、存在する場合、Ｗ１に結合している。したがって、特定の実施形態において、Ｔ４は、存在する場合、Ｗ１に結合しているか、又は、Ｖ４は、存在する場合、Ｗ１に結合している。
テザー基、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４に関して、任意の好都合なテザー基が、主題のリンカーで利用され得る。いくつかの実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４は、各々、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ－、ピペリジン－４－アミノ（４ＡＰ）、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、及びエステルから独立して選択される１つ以上の基を含み、式中、ｗは、１～２０の整数であり、ｎは、１～３０の整数であり、ｐは、１～２０の整数であり、ｈは、１～１２の整数である。
特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は、２であり、Ｔ１－Ｖ１、Ｔ２－Ｖ２、Ｔ３－Ｖ３、又はＴ４－Ｖ４のうちの１つが、（ＰＥＧ）ｎ－ＣＯである場合、ｎは、６ではない。例えば、いくつかの事例において、リンカーは、以下の構造を有してもよく、
Figure 2024517803000017
 式中、ｎは、６ではない。
特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は、２であり、Ｔ１－Ｖ１、Ｔ２－Ｖ２、Ｔ３－Ｖ３、又はＴ４－Ｖ４のうちの１つが、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル－ＮＲ１５である場合、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、Ｃ５－アルキルではない。例えば、いくつかの事例において、リンカーは、以下の構造を有してもよく、
Figure 2024517803000018
 式中、ｇは、４ではない。
特定の実施形態において、テザー基（例えば、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及び／又はＴ４）は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル又は置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルを含む。特定の実施形態において、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、１～１２個の炭素原子、例えば、１～１０個の炭素原子、又は１～８個の炭素原子、又は１～６個の炭素原子、又は１～５個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基である。いくつかの事例において、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、アルキル又は置換アルキル、例えば、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、又はＣ１～Ｃ１０アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの事例では、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、Ｃ２－アルキルである。例えば、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、アルキレン又は置換アルキレン、例えば、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン、又はＣ１～Ｃ１０アルキレン、又はＣ１～Ｃ６アルキレン、又はＣ１～Ｃ３アルキレンであり得る。いくつかの事例では、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、Ｃ２－アルキレンである。
特定の実施形態において、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、１～１２個の炭素原子、例えば、１～１０個の炭素原子、又は１～８個の炭素原子、又は１～６個の炭素原子、又は１～５個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖置換アルキル基である。いくつかの事例において、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、置換アルキル、例えば、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、又は置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの事例において、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、置換Ｃ２－アルキルである。例えば、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、置換アルキレン、例えば、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキレン、又は置換Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、又は置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、又は置換Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり得る。いくつかの事例において、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルは、置換Ｃ２－アルキレンである。
特定の実施形態において、テザー基（例えば、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及び／又はＴ４）は、エチレンジアミン（ＥＤＡ）部分、例えば、ＥＤＡ含有テザーを含む。特定の実施形態において、（ＥＤＡ）ｗは、１つ以上のＥＤＡ部分を含み、例えば、ｗは、１～５０、例えば、１～４０、１～３０、１～２０、１～１２、又は１～６、例えば、１、２、３、４、５、又は６の整数である）。連結したエチレンジアミン（ＥＤＡ）部分は、任意選択で、１つ以上の好都合な位置で、任意の好都合な置換基、例えば、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、又は置換アリールで置換されてもよい。特定の実施形態において、ＥＤＡ部分は、以下の構造により説明され、
Figure 2024517803000019
 式中、ｙは、１～６の整数であり、ｒは、０又は１であり、各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態において、ｙは、１、２、３、４、５、又は６である。特定の実施形態において、ｙは、１であり、ｒは、０である。特定の実施形態において、ｙは、１であり、ｒは、１である。特定の実施形態において、ｙは、２であり、ｒは、０である。特定の実施形態において、ｙは、２であり、ｒは、１である。特定の実施形態において、各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールから選択される。特定の実施形態において、ＥＤＡの任意の２つの隣接するＲ１２基は、環状に連結して、例えば、ピペラジニル環を形成してもよい。特定の実施形態において、ｙは、１であり、２つの隣接するＲ１２基は、アルキル基であり、環状に連結してピペラジニル環を形成する。特定の実施形態において、ｙは、１であり、隣接するＲ１２基は、水素、アルキル（例えば、メチル）、及び置換アルキル（例えば、低級アルキル－ＯＨ、例えば、エチル－ＯＨ又はプロピル－ＯＨ）から選択される。
特定の実施形態において、テザー基は、４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）部分（本明細書では、ピペリジン－４－アミノ、Ｐ４Ａとも称される）を含む。４ＡＰ部分は、任意選択で、１つ以上の好都合な位置で、任意の好都合な置換基、例えば、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アシル、置換アシル、アリール、又は置換アリールで置換されてもよい。特定の実施形態において、４ＡＰ部分は、以下の構造により説明され、
Figure 2024517803000020
 Ｒ１２は、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分（例えば、ポリエチレングリコール又は修飾ポリエチレングリコール）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１２は、ポリエチレングリコール部分である。特定の実施形態において、Ｒ１２は、カルボキシ修飾ポリエチレングリコールである。
特定の実施形態において、Ｒ１２は、式（ＰＥＧ）ｋにより説明されるポリエチレングリコール部分を含み、これは、以下の構造により表され得、
Figure 2024517803000021
 式中、ｋは、１～２０、例えば、１～１８、又は１～１６、又は１～１４、又は１～１２、又は１～１０、又は１～８、又は１～６、又は１～４、又は１若しくは２、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数である。いくつかの事例において、ｋは、２である。特定の実施形態において、Ｒ１７は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＯＲから選択され、式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１７は、ＣＯＯＨである。
特定の実施形態において、テザー基（例えば、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及び／又はＴ４）は、（ＰＥＧ）ｎを含み、（ＰＥＧ）ｎは、ポリエチレングリコール又は修飾ポリエチレングリコール連結単位である。特定の実施形態において、（ＰＥＧ）ｎは、以下の構造により説明され、
Figure 2024517803000022
 式中、ｎは、１～５０、例えば、１～４０、１～３０、１～２０、１～１２、又は１～６、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の整数である。いくつかの事例において、ｎは、２である。いくつかの事例において、ｎは、３である。いくつかの事例において、ｎは、６である。いくつかの事例において、ｎは、１２である。
特定の実施形態において、テザー基（例えば、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及び／又はＴ４）は、（ＡＡ）ｐを含み、ＡＡは、アミノ酸残基である。任意の好都合なアミノ酸が利用され得る。目的のアミノ酸としては、限定されないが、Ｌ－アミノ酸及びＤ－アミノ酸、天然に存在するアミノ酸、例えば、２０個の一次アルファ－アミノ酸及びベータ－アラニンのうちのいずれか、天然に存在しないアミノ酸（例えば、アミノ酸類似体）、例えば、天然に存在しないアルファ－アミノ酸、又は天然に存在しないベータ－アミノ酸などが挙げられる。特定の実施形態において、ｐは、１～５０、例えば、１～４０、１～３０、１～２０、１～１２、又は１～６、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０などの整数である。特定の実施形態において、ｐは、１である。特定の実施形態において、ｐは、２である。
特定の実施形態において、テザー基（例えば、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及び／又はＴ４）は、式－（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ－により説明される部分を含み、式中、ｈは、０であるか、又は、ｎは、１～５０、例えば、１～４０、１～３０、１～２０、１～１２、又は１～６、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２などの整数である。特定の実施形態において、ｈは、１である。特定の実施形態において、ｈは、２である。特定の実施形態において、各Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１３は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルキル若しくは置換アルキル、例えば、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６置換アルキル、又はＣ１～４アルキル若しくはＣ１～４置換アルキル、又はＣ１～３アルキル若しくはＣ１～３置換アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルケニル若しくは置換アルケニル、例えば、Ｃ２～６アルケニル若しくはＣ２～６置換アルケニル、又はＣ２～４アルケニル若しくはＣ２～４置換アルケニル、又はＣ２～３アルケニル若しくはＣ２～３置換アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルキニル又は置換アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルコキシ又は置換アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、アミノ又は置換アミノである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、カルボキシル又はカルボキシルエステルである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、アシル又はアシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、アシルアミノ又はアミノアシルである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、アルキルアミド又は置換アルキルアミドである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、スルホニルである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、チオアルコキシ又は置換チオアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、アリール若しくは置換アリール、例えば、Ｃ５～８アリール若しくはＣ５～８置換アリール、例えば、Ｃ５アリール若しくはＣ５置換アリール、又はＣ６アリール若しくはＣ６置換アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５～８ヘテロアリール若しくはＣ５～８置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５ヘテロアリール若しくはＣ５置換ヘテロアリール、又はＣ６ヘテロアリール若しくはＣ６置換ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～８シクロアルキル若しくはＣ３～８置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはＣ３～６置換シクロアルキル、又はＣ３～５シクロアルキル若しくはＣ３～５置換シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、ヘテロシクリル若しくは置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～８ヘテロシクリル若しくはＣ３～８置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～６ヘテロシクリル若しくはＣ３～６置換ヘテロシクリル、又はＣ３～５ヘテロシクリル若しくはＣ３～５置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールから選択される。これらの実施形態において、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールは、Ｒ１３について上で説明された通りである。
連結官能基、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４に関して、任意の好都合な連結官能基が、主題のリンカーで利用され得る。目的の連結官能基としては、限定されないが、アミノ、カルボニル、アミド、オキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホキシド、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、チオ、オキシ、ホスホ、ホスホロアミデート、チオホスホライデートなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、各々独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－から選択され、ｑは、１～６の整数である。特定の実施形態において、ｑは、１～６（例えば、１、２、３、４、５、又は６）の整数である。特定の実施形態において、ｑは、１である。特定の実施形態において、ｑは、２である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。
各Ｒ１５についての様々な可能性が、以下でより詳細に説明される。特定の実施形態において、Ｒ１５は、水素である。特定の実施形態において、各Ｒ１５は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ１５は、アルキル若しくは置換アルキル、例えば、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ１～６置換アルキル、又はＣ１～４アルキル若しくはＣ１～４置換アルキル、又はＣ１～３アルキル若しくはＣ１～３置換アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、アルケニル若しくは置換アルケニル、例えば、Ｃ２～６アルケニル若しくはＣ２～６置換アルケニル、又はＣ２～４アルケニル若しくはＣ２～４置換アルケニル、又はＣ２～３アルケニル若しくはＣ２～３置換アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、アルキニル又は置換アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、アルコキシ又は置換アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、アミノ又は置換アミノである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、カルボキシル又はカルボキシルエステルである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、アシル又はアシルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、アシルアミノ又はアミノアシルである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、アルキルアミド又は置換アルキルアミドである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、スルホニルである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、チオアルコキシ又は置換チオアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、アリール若しくは置換アリール、例えば、Ｃ５～８アリール若しくはＣ５～８置換アリール、例えば、Ｃ５アリール若しくはＣ５置換アリール、又はＣ６アリール若しくはＣ６置換アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、ヘテロアリール若しくは置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５～８ヘテロアリール若しくはＣ５～８置換ヘテロアリール、例えば、Ｃ５ヘテロアリール若しくはＣ５置換ヘテロアリール、又はＣ６ヘテロアリール若しくはＣ６置換ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～８シクロアルキル若しくはＣ３～８置換シクロアルキル、例えば、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはＣ３～６置換シクロアルキル、又はＣ３～５シクロアルキル若しくはＣ３～５置換シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１５は、ヘテロシクリル若しくは置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～８ヘテロシクリル若しくはＣ３～８置換ヘテロシクリル、例えば、Ｃ３～６ヘテロシクリル若しくはＣ３～６置換ヘテロシクリル、又はＣ３～５ヘテロシクリル若しくはＣ３～５置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、各Ｒ１５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択される。これらの実施形態において、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリル置換基は、Ｒ１５について上で説明された通りである。
特定の実施形態において、テザー基は、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、又はエステルを含む。いくつかの実施形態において、テザー基は、アセタール基を含む。いくつかの実施形態において、テザー基は、ジスルフィドを含む。いくつかの実施形態において、テザー基は、ヒドラジンを含む。いくつかの実施形態において、テザー基は、エステルを含む。
上述のように、いくつかの実施形態において、Ｌは、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は、１～４である。
いくつかの実施形態において、主題のリンカー中、
Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルから選択され、
Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は、各々独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ－、４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）、アセタール基、ジスルフィド、ヒドラジン、及びエステルから選択され、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、各々独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－から選択され、ｑは、１～６の整数であり、
式中、
（ＰＥＧ）ｎは、
Figure 2024517803000023
 であり、ｎは、１～３０の整数であり、
ＥＤＡは、以下の構造：
を有するエチレンジアミン部分であり
Figure 2024517803000024
 式中、ｙは、１～６の整数であり、ｒは、０又は１であり、
４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）は、
Figure 2024517803000025
 であり、
ＡＡは、アミノ酸残基であり、ｐは、１～２０の整数であり、
各Ｒ１５及びＲ１２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールから選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基は、環状に連結して、ピペラジニル環を形成してもよく、
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールから選択される。
特定の実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４、並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、以下の表、例えば、以下の表の１つの列から選択される。
Figure 2024517803000026
Figure 2024517803000027
特定の実施形態において、Ｌは、－（Ｌ１）ａ－（Ｌ２）ｂ－（Ｌ３）ｃ－（Ｌ４）ｄ－を含むリンカーであり、式中、－（Ｌ１）ａ－は、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－であり、－（Ｌ２）ｂ－は、－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－であり、－（Ｌ３）ｃ－は、－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－であり、－（Ｌ４）ｄ－は、－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－である。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ４は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ４は、－ＣＯ－である。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ２は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は、存在せず、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ２は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ２は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ２は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は、存在せず、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ２は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、（ＡＡ）ｐアルキルであり、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は、－ＮＲ１１－であり、Ｔ３は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は、－ＳＯ２－であり、Ｔ４は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ４は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ４は、－ＣＯ－である。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ２は、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＳＯ２－であり、Ｔ２は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ２は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は、存在せず、Ｔ３は、（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は、－ＮＲ１５－である。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ３は、－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－であり、Ｔ４は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は、存在せず、Ｔ３は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ３は、存在せず、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ４は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ４は、－ＣＯ（ＡＡ）ｐ－である。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ２は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ２は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ２は、－ＮＲ１５－であり、Ｔ３は、存在せず、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ４は、－ＮＲ１５－である。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、（ＥＤＡ）ｗであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（ＣＲ１３ＯＨ）ｈであり、Ｖ３は、－ＣＯＮＲ１５－であり、Ｔ４は、（ＰＥＧ）ｎであり、Ｖ４は、－ＣＯ（ＡＡ）ｐ－である。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、４ＡＰであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、（ＡＡ）ｐであり、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、４ＡＰであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。
特定の実施形態において、リンカーは、以下の構造のうちの１つにより説明される。
Figure 2024517803000028
Figure 2024517803000029
Figure 2024517803000030
上記のリンカー構造の特定の実施形態において、各ｆは、独立して、０又は１～１２の整数であり、各ｙは、独立して、０又は１～２０の整数であり、各ｎは、独立して、０又は１～３０の整数であり、各ｐは、独立して、０又は１～２０の整数であり、各ｈは、独立して、０又は１～１２の整数であり、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルであり、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルである。上述のリンカー構造の特定の実施形態において、各ｆは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、各ｙは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり、各ｈは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６である。上述のリンカー構造の特定の実施形態において、各Ｒは、独立して、Ｈ、メチル、又は－（ＣＨ２）ｍ－ＯＨであり、式中、ｍは、１、２、３、又は４（例えば、２）である。
リンカーＬの特定の実施形態において、Ｔ１は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、４ＡＰであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。特定の実施形態において、Ｔ１は、エチレンであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、４ＡＰであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、エチレンであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在しない。特定の実施形態において、Ｔ１は、エチレンであり、Ｖ１は、－ＣＯ－であり、Ｔ２は、４ＡＰであり、Ｖ２は、－ＣＯ－であり、Ｔ３は、エチレンであり、Ｖ３は、－ＣＯ－であり、Ｔ４は、存在せず、Ｖ４は、存在せず、Ｔ２（例えば、４ＡＰ）は、以下の構造を有し、
Figure 2024517803000031
 式中、
Ｒ１２は、ポリエチレングリコール部分（例えば、ポリエチレングリコール又は修飾ポリエチレングリコール）である。
特定の実施形態において、リンカーＬは、以下の構造を含み、
Figure 2024517803000032
 式中、
各ｆは、独立して、１～１２の整数であり、
ｎは、１～３０の整数である。
特定の実施形態において、ｆは、１である。特定の実施形態において、ｆは、２である。特定の実施形態において、１つのｆが２であり、１つのｆが１である。
特定の実施形態において、ｎは、１である。
特定の実施形態において、上記リンカー構造の左側は、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分に結合しており、上記リンカー構造の右側は、メイタンシンに結合している。
上記構造において示される化学エンティティ、リンカー及びカップリング部分のうちのいずれも、主題の化合物及びコンジュゲートにおける使用に適合され得る。
ヒドラジニル－インドリル及びヒドラジニル－ピロロ－ピリジニル化合物並びにコンジュゲートを産生するための方法に関連する追加の開示は、２０１３年３月１１日に出願された米国特許出願公開第２０１４／０１４１０２５号及び２０１４年１１月２６日に出願された米国特許出願公開第２０１５／０１５７７３６号に見出され、これらの各々の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
抗ＣＤ３７抗体
上で要約されるように、本開示によって提供されるのは、抗ＣＤ３７抗体及びそれを含むコンジュゲートであり、例えば、主題のコンジュゲートは、置換基Ｗ２として抗ＣＤ３７抗体を含むことができる。抗ＣＤ３７抗体のアミノ酸配列は、２－ホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）残基を含むように修飾され得る。本明細書で使用される場合、アミノ酸は、それらの標準的な名称、それらの標準的な３文字の略称、及び／又はそれらの標準的な１文字の略称、例えば、アラニン又はＡｌａ又はＡ、システイン又はＣｙｓ又はＣ、アスパラギン酸又はＡｓｐ又はＤ、グルタミン酸又はＧｌｕ又はＥ、フェニルアラニン又はＰｈｅ又はＦ、グリシン又はＧｌｙ又はＧ、ヒスチジン又はＨｉｓ又はＨ、イソロイシン又はＩｌｅ又はＩ、リジン又はＬｙｓ又はＫ、ロイシン又はＬｅｕ又はＬ、メチオニン又はＭｅｔ又はＭ、アスパラギン又はＡｓｎ又はＮ、プロリン又はＰｒｏ又はＰ、グルタミン又はＧｌｎ又はＱ、アルギニン又はＡｒｇ又はＲ、セリン又はＳｅｒ又はＳ、トレオニン又はＴｈｒ又はＴ、バリン又はＶａｌ又はＶ、トリプトファン又はＴｒｐ又はＷ、及びチロシン又はＴｙｒ又はＹにより参照され得る。
いくつかの場合において、好適な抗ＣＤ３７抗体は、ＣＤ３７ポリペプチドに特異的に結合し、エピトープは、ＣＤ３７抗原内にアミノ酸残基を含む。ヒトＣＤ３７ポリペプチドのアミノ酸配列（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ１１０４９）を以下の表３に示す。
Figure 2024517803000033
ＣＤ３７エピトープは、表３に示されるヒトＣＤ３７アミノ酸配列の約２００アミノ酸～約２８１アミノ酸の連続伸長部に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドによって形成され得る。
「ＣＤ３７抗原」又は「ＣＤ３７ポリペプチド」は、表３に示されるヒトＣＤ３７アミノ酸配列の約２００アミノ酸～約２８１アミノ酸の連続伸長部に対して少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
いくつかの場合において、好適な抗ＣＤ３７抗体は、ＣＤ３７への高親和性結合を示す。例えば、いくつかの場合において、好適な抗ＣＤ３７抗体は、少なくとも約１０－７Ｍ、少なくとも約１０－８Ｍ、少なくとも約１０－９Ｍ、少なくとも約１０－１０Ｍ、少なくとも約１０－１１Ｍ、又は少なくとも約１０－１２Ｍ、又は１０－１２Ｍ超の親和性でＣＤ３７に結合する。いくつかの場合において、好適な抗ＣＤ３７抗体は、約１０－７Ｍ～約１０－８Ｍ、約１０－８Ｍ～約１０－９Ｍ、約１０－９Ｍ～約１０－１０Ｍ、約１０－１０Ｍ～約１０－１１Ｍ、又は約１０－１１Ｍ～約１０－１２Ｍ、又は１０－１２Ｍ超の親和性で、ＣＤ３７上に存在するエピトープに結合する。
いくつかの場合において、好適な抗ＣＤ３７抗体は、ＣＤ３７内のエピトープへの結合に関して、第２の抗ＣＤ３７抗体（例えば、Ｋ７１５３Ａ若しくはＡＧＳ６７Ｅ）と競合し、かつ／又は第２の抗ＣＤ３７抗体（例えば、Ｋ７１５３Ａ若しくはＡＧＳ６７Ｅ）として、ＣＤ３７内の同じエピトープに結合する。いくつかの場合において、ＣＤ３７内のエピトープへの結合に関して第２の抗ＣＤ３７抗体と競合する抗ＣＤ３７抗体は、第２の抗ＣＤ３７抗体（例えば、Ｋ７１５３Ａ又はＡＧＳ６７Ｅ）と同じエピトープにも結合する。いくつかの場合において、ＣＤ３７内のエピトープへの結合に関して第２の抗ＣＤ３７抗体と競合する抗ＣＤ３７抗体は、第２の抗ＣＤ３７抗体（例えば、Ｋ７１５３Ａ又はＡＧＳ６７Ｅ）が結合するエピトープと重複しているエピトープに結合する。いくつかの場合において、抗ＣＤ３７抗体は、ヒト化される。
いくつかの事例において、本開示の抗ＣＤ３７抗体は、
可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＧＹＮＭＮ（配列番号３）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含むか、又はそれらを含む抗体とＣＤ３７への結合について競合する。
いくつかの事例において、そのような抗ＣＤ３７抗体は、
配列番号２に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
配列番号２４、配列番号３０、又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、本開示の抗ＣＤ３７抗体は、
可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＧＹＮＭＧ（配列番号８）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含むか、又はそれらを含む抗体とＣＤ３７への結合について競合する。
いくつかの事例において、そのような抗ＣＤ３７抗体は、
配列番号７に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
配列番号３０又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、本開示の抗ＣＤ３７抗体は、
可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＧＹＮＩＮ（配列番号１１）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含むか、又はそれらを含む抗体とＣＤ３７への結合について競合する。
いくつかの事例において、そのような抗ＣＤ３７抗体は、
配列番号１０に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
配列番号２４、配列番号３０、又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む。
いくつかの事例において、本開示の抗ＣＤ３７抗体は、
可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＧＹＷＭＮ（配列番号１７）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
ＶＬポリペプチドであって、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含むか、又はそれらを含む抗体とＣＤ３７への結合について競合する。
いくつかの事例において、そのような抗体は、
配列番号１６に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
配列番号２４、配列番号３０、又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む。
第１の抗体が、ＣＤ３７への結合に関して第２の抗体「と競合する」かどうかは、当技術分野で既知の競合結合アッセイを使用して容易に決定され得る。競合抗体は、例えば、抗体競合アッセイを介して特定され得る。例えば、第１の抗体の試料を、固体支持体に結合させることができる。次いで、そのような第１の抗体と競合し得ると疑われる第２の抗体の試料を次に添加する。この２つの抗体のうちの１つが標識される。標識された抗体及び標識されていない抗体が、ＣＤ３７上の別個の異なる部位に結合する場合、標識された抗体は、疑われる競合抗体が存在するか否かにかかわらず、同じレベルまで結合する。しかしながら、相互作用の部位が同一であるか、又は重複している場合、標識されていない抗体が競合し、ＣＤ３７に結合した標識された抗体の量が低下する。標識されていない抗体が過剰に存在する場合、標識された抗体は、もしあるとしても、結合することはほとんどない。
本開示の目的のために、競合抗体は、ＣＤ３７への抗体の結合を約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、又は約９９％以上減少させる抗体である。そのような競合アッセイを実施するための手順の詳細は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８，５６７－５６９，１９８８，ＩＳＢＮ ０－８７９６９－３１４－２に見出すことができる。そのようなアッセイは、精製された抗体を使用することによって定量的に行うことができる。標準曲線は、１つの抗体をそれ自体に対して滴定することによって確立され得、すなわち、同じ抗体が標識及び競合物の両方に使用される。標識されていない競合抗体がプレートへの標識された抗体の結合を阻害する能力が、滴定され得る。その結果がプロットされ得、望ましい結合阻害度を達成するために必要な濃度が比較され得る。
いくつかの実施形態によれば、本開示の抗体又はコンジュゲートは、表４に提供される重鎖のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３７抗体を含む。特定の実施形態において、本開示の抗体又はコンジュゲートは、表４に提供されるＶＨ又は重鎖ポリペプチドに対して７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ又は重鎖ポリペプチドを含む抗ＣＤ３７抗体を含む。特定の実施形態において、そのような抗ＣＤ３７抗体は、表４に提供される重鎖のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態によれば、本開示の抗体又はコンジュゲートは、表４に提供される軽鎖のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３７抗体を含む。特定の実施形態において、本開示の抗体又はコンジュゲートは、表４に提供されるＶＬ又は軽鎖ポリペプチドに対して７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ又は軽鎖ポリペプチドを含む抗ＣＤ３７抗体を含む。特定の実施形態において、そのような抗ＣＤ３７抗体は、表４に提供される軽鎖のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む。
本開示の例示的抗ＣＤ３７抗体の重鎖ポリペプチド、ＶＨポリペプチド、ＶＨ ＣＤＲ、軽鎖ポリペプチド、ＶＬポリペプチド、及びＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列は、以下の表４に提供される（ＫａｂａｔによるＣＤＲは太字で、可変領域は下線で示される）。
Figure 2024517803000034
Figure 2024517803000035
Figure 2024517803000036
いくつかの実施形態によれば、本開示の抗体又はコンジュゲートは、表４に提供される重鎖ポリペプチドに対して７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドを含む抗ＣＤ３７抗体を含み、抗体は、Ｌ２３４Ａ置換、Ｌ２３５Ａ置換、又は両方（例えば、Ｌ２３４Ａ置換及びＬ２３５Ａ置換）を含み、２３４位及び２３５位は、ＥＵ付番システムに従う。Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９６９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．６３：７８－８５。ＥＵ付番システムによる残基Ｌ２３４及びＬ２３５は、表４に太字及び斜体で示されている。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３７抗体は、ＩｇＧ１抗体である。例えば、特定の態様において、抗ＣＤ３７抗体は、ＩｇＧ１カッパ抗体である。
特定の態様において、抗ＣＤ３７抗体は、表４に示される抗体に基づくｆＧｌｙ含有抗体である。例えば、いくつかの実施形態において、抗体は、表４に示される抗体の誘導体であり、抗体と誘導体との間の差は、誘導体中の１つ以上のｆＧｌｙ残基（及び任意選択で、関連するＦＧＥ認識配列アミノ酸）の存在である。表４のアミノ酸配列において、可変領域は、下線が引かれており、ＣＤＲは、太字で示されている。この例において、重鎖のＣ末端の斜体の残基は、標準的なＩｇＧ１重鎖のＣ末端のリジン残基を置き換える。斜体の残基の中の下線が引かれた残基（ＬＣＴＰＳＲ）は、アルデヒドタグを構成し、Ｃは、重鎖の発現時にＦＧＥによってｆＧｌｙ残基に変換される。斜体の残基の中の下線が引かれていない残基は、標準的なＩｇＧ１重鎖配列とは異なる追加の残基である。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３７抗体は、抗ＣＤ３７抗体Ｋ７１５３Ａの１個、２個、３個、４個、５個、又は６個全ての相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の態様において、抗ＣＤ３７抗体は、抗ＣＤ３７抗体ＡＧＳ６７Ｅの１個、２個、３個、４個、５個、又は６個全ての相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
特定の態様において、抗ＣＤ３７抗体は、表４に示される抗体に基づくｆＧｌｙ’含有抗体である。例えば、いくつかの実施形態において、抗体は、表４に示される抗体の誘導体であり、抗体と誘導体との間の差は、誘導体中の１つ以上のｆＧｌｙ残基（及び任意選択で、関連するＦＧＥ認識配列アミノ酸）の存在である。一実施形態による例示的なダクリズマブベースの抗体の核酸及びアミノ酸配列を、表４に提供する。表４のアミノ酸配列において、可変領域は、下線が引かれており、ＣＤＲは、太字で示されている。この例示的なダクリズマブベースの抗体において、重鎖のＣ末端の斜体の残基は、標準的なＩｇＧ１重鎖のＣ末端のリジン残基を置き換える。斜体の残基の中の下線が引かれた残基（ＬＣＴＰＳＲ）は、アルデヒドタグを構成し、Ｃは、重鎖の発現時にＦＧＥによってｆＧｌｙ残基に変換される。斜体の残基の中の下線が引かれていない残基は、標準的なＩｇＧ１重鎖配列とは異なる追加の残基である。
主題のコンジュゲートでの使用に好適な抗ＣＤ３７抗体は、いくつかの場合において、その表面上でＣＤ３７を発現する（例えば、過剰発現する）ヒト腫瘍細胞（例えば、悪性Ｂ細胞）の増殖を阻害し、阻害は、インビトロ、インビボ、又はインビトロ及びインビボの両方で生じる。例えば、いくつかの場合において、主題のコンジュゲートでの使用に好適な抗ＣＤ３７抗体は、その表面上でＣＤ３７を発現する（例えば、過剰発現する）ヒト腫瘍細胞の増殖を、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は８０％超、例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％阻害する。
本開示の態様は、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかのコンジュゲートされていない型を更に含む。
修飾定常領域配列
上に示されるように、抗ＣＤ３７抗体のアミノ酸配列は、インビボ（例えば、細胞中のアルデヒドタグ含有タンパク質の翻訳のときに）又はインビトロ（例えば、無細胞系において、アルデヒドタグ含有タンパク質をホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）と接触させることによって）のいずれかで、ＦＧＥの作用によって２－ホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）残基に変換（酸化）され得るセリン又はシステイン残基を含有するスルファターゼモチーフを含むように修飾される。そのようなスルファターゼモチーフは、本明細書では、ＦＧＥ修飾部位とも称され得る。
スルファターゼモチーフ
アルデヒドタグの最小スルファターゼモチーフは、通常、５アミノ酸残基又は６アミノ酸残基の長さであり、通常、６アミノ酸残基以下の長さである。Ｉｇポリペプチドにおいて提供されるスルファターゼモチーフは、少なくとも５個又は６個のアミノ酸残基であり、例えば、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８又は７アミノ酸残基未満の長さを有するスルファターゼモチーフを定義するために、５～１６、６～１６、５～１５、６～１５、５～１４、６～１４、５～１３、６～１３、５～１２、６～１２、５～１１、６～１１、５～１０、６～１０、５～９、６～９、５～８、又は６～８アミノ酸残基の長さであり得る。
特定の実施形態において、目的のポリペプチドは、ポリペプチド中にスルファターゼモチーフの配列を提供するための天然アミノ酸配列に比べて、１個以上のアミノ酸残基、例えば、２個以上、又は３個以上、又は４個以上、又は５個以上、又は６個以上、又は７個以上、又は８個以上、又は９個以上、又は１０個以上、又は１１個以上、又は１２個以上、又は１３個以上、又は１４個以上、又は１５個以上、又は１６個以上、又は１７個以上、又は１８個以上、又は１９個以上、又は２０個以上のアミノ酸残基が挿入され、欠失され、置換され（置き換えられ）たものを含む。特定の実施形態において、ポリペプチドは、ポリペプチドの天然アミノ酸配列に比べて、アミノ酸配列の２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２個未満のアミノ酸残基の修飾（挿入、付加、欠失、及び／又は置換／置き換え）を含む。ポリペプチド（例えば、抗ＣＤ３７抗体）の天然のアミノ酸配列が、所望のスルファターゼモチーフの１つ以上の残基を含有する場合、残基の修飾の総数は、例えば、所望のスルファターゼモチーフの配列を提供するような天然のアミノ酸残基に隣接するアミノ酸残基の部位特異的修飾（挿入、付加、欠失、置換／置き換え）によって低減され得る。特定の実施形態において、挿入される、欠失される、置換される（置き換えられる）、又は付加される（例えば、Ｎ末端又はＣ末端に対して）アミノ酸残基の数を最小限に抑えるために、標的抗ＣＤ３７ポリペプチドの天然アミノ酸配列の修飾の程度が最小限に抑えられる。標的抗ＣＤ３７ポリペプチドのアミノ酸配列の修飾の程度を最小限に抑えることによって、そのような修飾が抗ＣＤ３７の機能及び／又は構造に及ぼし得る影響を最小限に抑えることができる。
特定の目的のアルデヒドタグは、少なくとも１つの最小スルファターゼモチーフ（「コンセンサススルファターゼモチーフ」とも称される）を含むものであるが、より長いアルデヒドタグが、本開示によって企図及び包含され、本開示の組成物及び方法において用途を見出し得ることが容易に理解されることに留意されたい。したがって、アルデヒドタグは、５個又は６個の残基の最小スルファターゼモチーフを含んでもよく、又はより長くてもよく、追加のアミノ酸残基がモチーフのＮ末端側及び／又はＣ末端側に隣接し得る最小スルファターゼモチーフを含んでもよい。例えば、５個又は６個のアミノ酸残基のアルデヒドタグ、並びに５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個以上を超えるアミノ酸残基のより長いアミノ酸配列が企図される。
アルデヒドタグは、Ｉｇ重鎖のＣ末端又はその付近に存在してもよく、例えば、アルデヒドタグは、天然の野生型Ｉｇ重鎖のＣ末端の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸内に存在し得る。アルデヒドタグは、Ｉｇ重鎖のＣＨ１ドメイン内に存在し得る。アルデヒドタグは、Ｉｇ重鎖のＣＨ２ドメイン内に存在し得る。アルデヒドタグは、Ｉｇ重鎖のＣＨ３ドメイン内に存在し得る。アルデヒドタグは、Ｉｇ軽鎖定常領域内に、例えば、カッパ軽鎖定常領域又はラムダ軽鎖定常領域内に存在し得る。
特定の実施形態において、使用されるスルファターゼモチーフは、以下の式により説明され得、
Ｘ１Ｚ１０Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （Ｉ’）
式中、
Ｚ１０は、システイン又はセリンであり（（Ｃ／Ｓ）により表すこともできる）、
Ｚ２０は、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり（（Ｐ／Ａ）により表すこともできる）、
Ｚ３０は、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン（Ｒ）であり、リジン（Ｋ）又はヒスチジン（Ｈ）、例えば、リジンであってもよい）、又は脂肪族アミノ酸（アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、又はプロリン（Ｐ）、例えば、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、又はＩ）であり、
Ｘ１は、存在するか、又は存在せず、存在する場合、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｓ又はＴ、例えば、Ｌ、Ｍ、Ｓ又はＶであってもよく、但し、スルファターゼモチーフが標的ポリペプチドのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３は、独立して、任意のアミノ酸であってもよいが、通常は、脂肪族アミノ酸、極性非帯電アミノ酸、又は硫黄含有アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ又はＣ、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ又はＧであってもよい。
抗ＣＤ３７重鎖及び／又は軽鎖のアミノ酸配列は、式Ｘ１Ｚ１０Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０の少なくとも５個のアミノ酸の配列を提供するように修飾されてもよく、式中、
Ｚ１０は、システイン又はセリンであり、
Ｚ２０は、プロリン又はアラニン残基であり、
Ｚ３０は、脂肪族アミノ酸又は塩基性アミノ酸であり、
Ｘ１は、存在するか、又は存在せず、存在する場合、任意のアミノ酸であり、但し、異種スルファターゼモチーフがポリペプチドのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３は、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
この配列は、Ｉｇ定常領域の溶媒接近可能なループ領域の内部にあるか、又はそれに隣接しており、この配列は、Ｉｇ重鎖のＣ末端にはない。
スルファターゼモチーフは、一般に、選択されたＦＧＥ、例えば、アルデヒドタグ化ポリペプチドが発現される宿主細胞中に存在するＦＧＥ、又は無細胞インビトロ法においてアルデヒドタグ化ポリペプチドと接触されるＦＧＥによって変換可能なように選択される。
例えば、ＦＧＥが真核生物ＦＧＥ（例えば、ヒトＦＧＥを含む哺乳動物ＦＧＥ）である場合、スルファターゼモチーフは、以下の式のものであってもよく、
Ｘ１ＣＸ２ＰＸ３Ｚ３０ （Ｉ”）
式中、
Ｘ１は、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｌ、Ｍ、Ｓ又はＶであってもよく、但し、スルファターゼモチーフが標的ポリペプチドのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３は、独立して、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ又はＣ、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ又はＧであってもよく、
Ｚ３０は、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン（Ｒ）であり、リジン（Ｋ）又はヒスチジン（Ｈ）、例えば、リジンであってもよい）、又は脂肪族アミノ酸（アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、又はプロリン（Ｐ）、例えば、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、又はＩ）である。
スルファターゼモチーフの具体例としては、ＬＣＴＰＳＲ（配列番号３５）、ＭＣＴＰＳＲ（配列番号３６）、ＶＣＴＰＳＲ（配列番号３７）、ＬＣＳＰＳＲ（配列番号３８）、ＬＣＡＰＳＲ（配列番号３９）、ＬＣＶＰＳＲ（配列番号４０）、ＬＣＧＰＳＲ（配列番号４１）、ＩＣＴＰＡＲ（配列番号４２）、ＬＣＴＰＳＫ（配列番号４３）、ＭＣＴＰＳＫ（配列番号４４）、ＶＣＴＰＳＫ（配列番号４５）、ＬＣＳＰＳＫ（配列番号４６）、ＬＣＡＰＳＫ（配列番号４７）、ＬＣＶＰＳＫ（配列番号４８）、ＬＣＧＰＳＫ（配列番号４９）、ＬＣＴＰＳＡ（配列番号５０）、ＩＣＴＰＡＡ（配列番号５１）、ＭＣＴＰＳＡ（配列番号５２）、ＶＣＴＰＳＡ（配列番号５３）、ＬＣＰＳＡ（配列番号５４）、ＬＣＡＰＳＡ（配列番号５５）、ＬＣＶＰＳＡ（配列番号５６）、及びＬＣＧＰＳＡ（配列番号５７）が挙げられる。
ｆＧｌｙ含有配列
抗ＣＤ３７の重鎖及び／又は軽鎖にＦＧＥが作用すると、スルファターゼモチーフ中のセリン又はシステインが、ｆＧｌｙに修飾される。したがって、ｆＧｌｙ含有スルファターゼモチーフは、以下の式のものであってもよく、
Ｘ１（ｆＧｌｙ）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （Ｉ’’’）
式中、
ｆＧｌｙは、ホルミルグリシン残基であり、
Ｚ２０は、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり（（Ｐ／Ａ）により表すこともできる）、
Ｚ３０は、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン（Ｒ）であり、リジン（Ｋ）又はヒスチジン（Ｈ）、通常はリジンであってもよい）、又は脂肪族アミノ酸（アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、又はプロリン（Ｐ）、例えば、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、又はＩ）であり、
Ｘ１は、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｓ又はＴ、例えば、Ｌ、Ｍ又はＶであってもよく、但し、スルファターゼモチーフが標的ポリペプチドのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３は、独立して、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ又はＣ、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ又はＧであってもよい。
上述のように、コンジュゲートを生成するために、ｆＧｌｙ残基を含有するポリペプチドは、ｆＧｌｙと薬物又は活性剤に連結したリンカーの反応性部分（例えば、上述のように、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分）との反応によって、薬物又は活性剤（例えば、メイタンシノイド）にコンジュゲートされ、ｆＧｌｙ’含有スルファターゼモチーフを生成し得る。本明細書で使用される場合、ｆＧｌｙ’という用語は、本明細書に記載のリンカーを介して薬物又は活性剤（メイタンシノイドなど）にカップリングされるスルファターゼモチーフのアミノ酸残基を指す。したがって、ｆＧｌｙ’含有スルファターゼモチーフは、以下の式のものであってもよく、
Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
式中、
ｆＧｌｙ’は、本明細書に記載のリンカーを介して薬物又は活性剤にカップリングされたアミノ酸残基であり、
Ｚ２０は、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり（（Ｐ／Ａ）により表すこともできる）、
Ｚ３０は、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン（Ｒ）であり、リジン（Ｋ）又はヒスチジン（Ｈ）、通常はリジンであってもよい）、又は脂肪族アミノ酸（アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、又はプロリン（Ｐ）、例えば、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、又はＩ）であり、
Ｘ１は、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｓ又はＴ、例えば、Ｌ、Ｍ又はＶであってもよく、但し、スルファターゼモチーフが標的ポリペプチドのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３は、独立して、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ又はＣ、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ又はＧであってもよい。
特定の実施形態において、薬物又は活性剤にカップリングされたアミノ酸残基は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖定常領域のＣ末端に配置されている。いくつかの事例において、重鎖定常領域は、式（ＩＩ）の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
式中、
ｆＧｌｙ’は、本明細書に記載のリンカーを介して薬物又は活性剤にカップリングされたアミノ酸残基であり、
Ｚ２０は、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり（（Ｐ／Ａ）により表すこともできる）、
Ｚ３０は、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン（Ｒ）であり、リジン（Ｋ）又はヒスチジン（Ｈ）、通常はリジンであってもよい）、又は脂肪族アミノ酸（アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、又はプロリン（Ｐ）、例えば、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、又はＩ）であり、
Ｘ１は、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｓ又はＴ、例えば、Ｌ、Ｍ又はＶであってもよく、但し、スルファターゼモチーフが標的ポリペプチドのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３は、独立して、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ又はＣ、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ又はＧであってもよく、
この配列は、アミノ酸配列ＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫに対してＣ末端であり、この配列は、天然の野生型重鎖Ｉｇ定常領域内に存在しない１、２、３、４、５、又は５～１０個のアミノ酸を含んでもよい。
特定の実施形態において、重鎖定常領域は、例えば、天然ＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号５９）配列の代わりに、Ｉｇ重鎖のＣ末端に配列ＳＬＳＬＳＰＧＳＬ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＳ（配列番号５８）を含む。
特定の実施形態において、薬物又は活性剤にカップリングされたアミノ酸残基は、抗ＣＤ３７抗体の軽鎖定常領域内に配置されている。特定の実施形態において、軽鎖定常領域は、式（ＩＩ）の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
式中、
ｆＧｌｙ’は、本明細書に記載のリンカーを介して薬物又は活性剤にカップリングされたアミノ酸残基であり、
Ｚ２０は、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり（（Ｐ／Ａ）により表すこともできる）、
Ｚ３０は、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン（Ｒ）であり、リジン（Ｋ）又はヒスチジン（Ｈ）、通常はリジンであってもよい）、又は脂肪族アミノ酸（アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、又はプロリン（Ｐ）、例えば、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、又はＩ）であり、
Ｘ１は、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｓ又はＴ、例えば、Ｌ、Ｍ又はＶであってもよく、但し、スルファターゼモチーフが標的ポリペプチドのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３は、独立して、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ又はＣ、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ又はＧであってもよく、
この配列が、アミノ酸配列ＫＶＤＮＡＬ（配列番号６０）に対してＣ末端であり、かつ／又はアミノ酸配列ＱＳＧＮＳＱ（配列番号６１）に対してＮ末端である。
特定の実施形態において、軽鎖定常領域は、配列ＫＶＤＮＡＬ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲＱＳＧＮＳＱ（配列番号６２）を含む。
特定の実施形態において、薬物又は活性剤にカップリングされたアミノ酸残基は、抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ１領域内に配置されている。特定の実施形態において、重鎖ＣＨ１領域は、式（ＩＩ）の配列を含み、
Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
式中、
ｆＧｌｙ’は、本明細書に記載のリンカーを介して薬物又は活性剤にカップリングされたアミノ酸残基であり、
Ｚ２０は、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり（（Ｐ／Ａ）により表すこともできる）、
Ｚ３０は、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン（Ｒ）であり、リジン（Ｋ）又はヒスチジン（Ｈ）、通常はリジンであってもよい）、又は脂肪族アミノ酸（アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、又はプロリン（Ｐ）、例えば、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、又はＩ）であり、
Ｘ１は、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｓ又はＴ、例えば、Ｌ、Ｍ又はＶであってもよく、但し、スルファターゼモチーフが標的ポリペプチドのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
Ｘ２及びＸ３は、独立して、任意のアミノ酸、例えば、脂肪族アミノ酸、硫黄含有アミノ酸、又は極性非帯電アミノ酸（すなわち、芳香族アミノ酸又は帯電アミノ酸以外）、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ又はＣ、例えば、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ又はＧであってもよく、
この配列が、アミノ酸配列ＳＷＮＳＧＡ（配列番号６３）に対してＣ末端であり、かつ／又はアミノ酸配列ＧＶＨＴＦＰ（配列番号６４）に対してＮ末端である。
特定の実施形態において、重鎖ＣＨ１領域は、配列ＳＷＮＳＧＡＬ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＶＨＴＦＰ（配列番号６５）を含む。
修飾部位
上に示されるように、抗ＣＤ３７抗体のアミノ酸配列は、インビボ（例えば、細胞中のアルデヒドタグ含有タンパク質の翻訳のときに）又はインビトロ（例えば、無細胞系において、アルデヒドタグ含有タンパク質をＦＧＥと接触させることによって）のいずれかで、ＦＧＥの作用によってｆＧｌｙ残基に変換（酸化）され得るセリン又はシステイン残基を含有するスルファターゼモチーフを含むように修飾される。本開示のコンジュゲートを生成するために使用される抗ＣＤ３７ポリペプチドは、少なくともＩｇ定常領域、例えば、Ｉｇ重鎖定常領域（例えば、少なくともＣＨ１ドメイン、少なくともＣＨ１及びＣＨ２ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン、若しくはＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４ドメイン）、又はＩｇ軽鎖定常領域を含む。そのようなＩｇポリペプチドは、本明細書において「標的Ｉｇポリペプチド」又は「標的抗ＣＤ３７抗体」又は「標的抗ＣＤ３７ Ｉｇポリペプチド」と称される。
スルファターゼモチーフが導入される抗ＣＤ３７抗体中の部位は、任意の好都合な部位であり得る。上に示されるように、いくつかの事例において、挿入される、欠失される、置換される（置き換えられる）、及び／又は付加される（例えば、Ｎ末端又はＣ末端に対して）アミノ酸残基の数を最小限に抑えるために、標的抗ＣＤ３７ポリペプチドの天然アミノ酸配列の修飾の程度が最小限に抑えられる。標的抗ＣＤ３７ポリペプチドのアミノ酸配列の修飾の程度を最小限に抑えることによって、そのような修飾が抗ＣＤ３７の機能及び／又は構造に及ぼし得る影響を最小限に抑えることができる。
抗ＣＤ３７抗体重鎖定常領域は、任意の重鎖アイソタイプのＩｇ定常領域、天然に存在しないＩｇ重鎖定常領域（コンセンサスＩｇ重鎖定常領域を含む）を含み得る。Ｉｇ定常領域アミノ酸配列は、アルデヒドタグを含むように修飾されてもよく、アルデヒドタグは、Ｉｇ定常領域の溶媒接近可能なループ領域の中、又はそれに隣接して存在する。Ｉｇ定常領域アミノ酸配列は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、若しくは１６個のアミノ酸、又は１６個超のアミノ酸の挿入及び／又は置換によって修飾され、上述のようなスルファターゼモチーフのアミノ酸配列を提供することができる。
いくつかの場合において、アルデヒドタグ化抗ＣＤ３７抗体は、アルデヒドタグ化Ｉｇ重鎖定常領域（例えば、少なくともＣＨ１ドメイン；少なくともＣＨ１及びＣＨ２ドメイン；ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン；又はＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４ドメイン）を含む。アルデヒドタグ化Ｉｇ重鎖定常領域は、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、若しくはＩｇＧ４アイソタイプ重鎖、又はその任意のアロタイプバリアントの重鎖定常領域配列、例えば、ヒト重鎖定常領域配列若しくはマウス重鎖定常領域配列、ハイブリッド重鎖定常領域、合成重鎖定常領域、又はＦＧＥによって修飾され、ｆＧｌｙ修飾Ｉｇポリペプチドを生成し得る少なくとも１つのスルファターゼモチーフを含むコンセンサス重鎖定常領域配列などを含み得る。Ｉｇ重鎖のアロタイプバリアントは、当技術分野で既知である。例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ａｎｄ Ｌｅｆｒａｎｃ（２００９）ＭＡｂｓ １：４を参照されたい。
いくつかの場合において、アルデヒドタグ化抗ＣＤ３７抗体は、アルデヒドタグ化Ｉｇ軽鎖定常領域を含む。アルデヒドタグ化Ｉｇ軽鎖定常領域は、カッパ軽鎖、ラムダ軽鎖の定常領域配列、例えば、ヒトカッパ若しくはラムダ軽鎖定常領域、ハイブリッド軽鎖定常領域、合成軽鎖定常領域、又はＦＧＥによって修飾され、ｆＧｌｙ修飾抗ＣＤ３７抗体ポリペプチドを生成し得る少なくとも１つのスルファターゼモチーフを含むコンセンサス軽鎖定常領域配列などを含み得る。例示的な定常領域は、ヒトガンマ１及びガンマ３領域を含む。スルファターゼモチーフを除き、定常領域は、野生型アミノ酸配列を有していてもよく、又は野生型アミノ酸配列に対して少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％同一）であるアミノ酸配列を有し得る。
いくつかの実施形態において、スルファターゼモチーフは、Ｉｇポリペプチド重鎖のＣ末端以外の位置、又はそれに追加した位置にある。上に示されるように、単離されたアルデヒドタグ化抗ＣＤ３７ポリペプチドは、上述のスルファターゼモチーフを含むように修飾された重鎖定常領域アミノ酸配列を含んでもよく、スルファターゼモチーフは、抗ＣＤ３７ポリペプチド重鎖定常領域の表面接近可能なループ領域の中にあるか、又はそれに隣接している。
いくつかの事例において、標的抗ＣＤ３７免疫グロブリンアミノ酸配列は、上記のスルファターゼモチーフを含むように修飾され、この修飾には、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が含まれる。特定の実施形態において、スルファターゼモチーフは、以下のうちの１つ以上に対応するＩｇＧ１重鎖定常領域の領域内にあるか、又はそれに隣接している：１）アミノ酸１２２～１２７、２）アミノ酸１３７～１４３、３）アミノ酸１５５～１５８、４）アミノ酸１６３～１７０、５）アミノ酸１６３～１８３、６）アミノ酸１７９～１８３、７）アミノ酸１９０～１９２、８）アミノ酸２００～２０２、９）アミノ酸１９９～２０２、１０）アミノ酸２０８～２１２、１１）アミノ酸２２０～２４１、１２）アミノ酸２４７～２５１、１３）アミノ酸２５７～２６１、１４）アミノ酸２６９～２７７、１５）アミノ酸２７１～２７７、１６）アミノ酸２８４～２８５、１７）アミノ酸２８４～２９２、１８）アミノ酸２８９～２９１、１９）アミノ酸２９９～３０３、２０）アミノ酸３０９～３１３、２１）アミノ酸３２０～３２２、２２）アミノ酸３２９～３３５、２３）アミノ酸３４１～３４９、２４）アミノ酸３４２～３４８、２５）アミノ酸３５６～３６５、２６）アミノ酸３７７～３８１、２７）アミノ酸３８８～３９４、２８）アミノ酸３９８～４０７、２９）アミノ酸４３３～４５１、及び３０）アミノ酸４４６～４５１（ここで、アミノ酸の付番は、ヒトＩｇＧ１のアミノ酸の付番に基づく）。
いくつかの事例において、標的抗ＣＤ３７免疫グロブリンアミノ酸配列は、上記のスルファターゼモチーフを含むように修飾され、この修飾には、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が含まれる。特定の実施形態において、スルファターゼモチーフは、以下のうちの１つ以上に対応するＩｇＧ１重鎖定常領域の領域内にあるか、又はそれに隣接している：１）アミノ酸１～６、２）アミノ酸１６～２２、３）アミノ酸３４～４７、４）アミノ酸４２～４９、５）アミノ酸４２～６２、６）アミノ酸３４～３７、７）アミノ酸６９～７１、８）アミノ酸７９～８１、９）アミノ酸７８～８１、１０）アミノ酸８７～９１、１１）アミノ酸１００～１２１、１２）アミノ酸１２７～１３１、１３）アミノ酸１３７～１４１、１４）アミノ酸１４９～１５７、１５）アミノ酸１５１～１５７、１６）アミノ酸１６４～１６５、１７）アミノ酸１６４～１７２、１８）アミノ酸１６９～１７１、１９）アミノ酸１７９～１８３、２０）アミノ酸１８９～１９３、２１）アミノ酸２００～２０２、２２）アミノ酸２０９～２１５、２３）アミノ酸２２１～２２９、２４）アミノ酸２２～２２８、２５）アミノ酸２３６～２４５、２６）アミノ酸２１７～２６１、２７）アミノ酸２６８～２７４、２８）アミノ酸２７８～２８７、２９）アミノ酸３１３～３３１、及び３０）アミノ酸３２４～３３１（ここで、アミノ酸の付番は、図８Ｂに示すヒトＩｇＧ１のアミノ酸の付番に基づく）。
ＩｇＧ１重鎖の例示的な表面アクセス可能ループ領域には、１）ＡＳＴＫＧＰ、２）ＫＳＴＳＧＧＴ、３）ＰＥＰＶ、４）ＮＳＧＡＬＴＳＧ、５）ＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬ、６）ＱＳＳＧＬ、７）ＶＴＶ、８）ＱＴＹ、９）ＴＱＴＹ、１０）ＨＫＰＳＮ、１１）ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧ、１２）ＦＰＰＫＰ、１３）ＩＳＲＴＰ、１４）ＤＶＳＨＥＤＰＥＶ、１５）ＳＨＥＤＰＥＶ、１６）ＤＧ、１７）ＤＧＶＥＶＨＮＡＫ、１８）ＨＮＡ、１９）ＱＹＮＳＴ、２０）ＶＬＴＶＬ、２１）ＧＫＥ、２２）ＮＫＡＬＰＡＰ、２３）ＳＫＡＫＧＱＰＲＥ、２４）ＫＡＫＧＱＰＲ、２５）ＰＰＳＲＫＥＬＴＫＮ、２６）ＹＰＳＤＩ、２７）ＮＧＱＰＥＮＮ、２８）ＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳ、２９）ＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ、及び３０）ＳＬＳＰＧＫが含まれる。
いくつかの事例において、標的免疫グロブリンアミノ酸配列は、上記のスルファターゼモチーフを含むように修飾され、この修飾には、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が含まれる。特定の実施形態において、スルファターゼモチーフは、以下のうちの１つ以上に対応するＩｇＧ２重鎖定常領域の領域内にあるか、又はそれに隣接している：１）アミノ酸１～６、２）アミノ酸１３～２４、３）アミノ酸３３～３７、４）アミノ酸４３～５４、５）アミノ酸５８～６３、６）アミノ酸６９～７１、７）アミノ酸７８～８０、８）８７～８９、９）アミノ酸９５～９６、１０）１１４～１１８、１１）１２２～１２６、１２）１３４～１３６、１３）１４４～１５２、１４）１５９～１６７、１５）アミノ酸１７５～１７６、１６）アミノ酸１８４～１８８、１７）１９５～１９７、１８）２０４～２１０、１９）２１６～２２４、２０）２３１～２３３、２１）２３７～２４１、２２）２５２～２５６、２３）２６３～２６９、２４）２７３～２８２、２５）アミノ酸２９９～３０２（ここで、アミノ酸の付番は、図８Ｂに示すアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ２）の付番に基づく）。
ＩｇＧ２重鎖の例示的な表面アクセス可能ループ領域には、１）ＡＳＴＫＧＰ、２）ＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡ、３）ＦＰＥＰＶ、４）ＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰ、５）ＱＳＳＧＬＹ、６）ＶＴＶ、７）ＴＱＴ、８）ＨＫＰ、９）ＤＫ、１０）ＶＡＧＰＳ、１１）ＦＰＰＫＰ、１２）ＲＴＰ、１３）ＤＶＳＨＥＤＰＥＶ、１４）ＤＧＶＥＶＨＮＡＫ、１５）ＦＮ、１６）ＶＬＴＶＶ、１７）ＧＫＥ、１８）ＮＫＧＬＰＡＰ、１９）ＳＫＴＫＧＱＰＲＥ、２０）ＰＰＳ、２１）ＭＴＫＮＱ、２２）ＹＰＳＤＩ、２３）ＮＧＱＰＥＮＮ、２４）ＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳ、２５）ＧＮＶＦ、及び２６）ＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫが含まれる。
いくつかの事例において、標的免疫グロブリンアミノ酸配列は、上記のスルファターゼモチーフを含むように修飾され、この修飾には、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が含まれる。特定の実施形態において、スルファターゼモチーフは、以下のうちの１つ以上に対応するＩｇＧ３重鎖定常領域の領域内にあるか、又はそれに隣接している：１）アミノ酸１～６、２）アミノ酸１３～２２、３）アミノ酸３３～３７、４）アミノ酸４３～６１、５）アミノ酸７１、６）アミノ酸７８～８０、７）８７～９１、８）アミノ酸９７～１０６、９）１１１～１１５、１０）１４７～１６７、１１）１７３～１７７、１６）１８５～１８７、１３）１９５～２０３、１４）２１０～２１８、１５）２２６～２２７、１６）２３８～２３９、１７）２４６～２４８、１８）２５５～２６１、１９）２６７～２７５、２０）２８２～２９１、２１）アミノ酸３０３～３０７、２２）アミノ酸３１３～３２０、２３）アミノ酸３２４～３３３、２４）アミノ酸３５０～３５２、２５）アミノ酸３５９～３６５、及び２６）アミノ酸３７２～３７７（ここで、アミノ酸の付番は、図８Ｂに示すアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ３）の付番に基づく）。
ＩｇＧ３重鎖の例示的な表面アクセス可能ループ領域には、１）ＡＳＴＫＧＰ、２）ＰＣＳＲＳＴＳＧＧＴ、３）ＦＰＥＰＶ、４）ＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧ、５）Ｖ、６）ＴＱＴ、７）ＨＫＰＳＮ、８）ＲＶＥＬＫＴＰＬＧＤ、９）ＣＰＲＣＰＫＰ、１０）ＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰＡＰＥＬＬＧＧ、１１）ＦＰＰＫＰ、１２）ＲＴＰ、１３）ＤＶＳＨＥＤＰＥＶ、１４）ＤＧＶＥＶＨＮＡＫ、１５）ＹＮ、１６）ＶＬ、１７）ＧＫＥ、１８）ＮＫＡＬＰＡＰ、１９）ＳＫＴＫＧＱＰＲＥ、２０）ＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮ、２１）ＹＰＳＤＩ、２２）ＳＳＧＱＰＥＮＮ、２３）ＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳ、２４）ＧＮＩ、２５）ＨＥＡＬＨＮＲ、及び２６）ＳＬＳＰＧＫが含まれる。
いくつかの事例において、標的免疫グロブリンアミノ酸配列は、上記のスルファターゼモチーフを含むように修飾され、この修飾には、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が含まれる。特定の実施形態において、スルファターゼモチーフは、以下のうちの１つ以上に対応するＩｇＧ４重鎖定常領域の領域内にあるか、又はそれに隣接している：１）アミノ酸１～５、２）アミノ酸１２～２３、３）アミノ酸３２～３６、４）アミノ酸４２～５３、５）アミノ酸５７～６２、６）アミノ酸６８～７０、７）アミノ酸７７～７９、８）アミノ酸８６～８８、９）アミノ酸９４～９５、１０）アミノ酸１０１～１０２、１１）アミノ酸１０８～１１８、１２）アミノ酸１２２～１２６、１３）アミノ酸１３４～１３６、１４）アミノ酸１４４～１５２、１５）アミノ酸１５９～１６７、１６）アミノ酸１７５～１７６、１７）アミノ酸１８５～１８６、１８）アミノ酸１９６～１９８、１９）アミノ酸２０５～２１１、２０）アミノ酸２１７～２２６、２１）アミノ酸２３２～２４１、２２）アミノ酸２５３～２５７、２３）アミノ酸２６４～２６５、２４）アミノ酸２６９～２７０、２５）アミノ酸２７４～２８３、及び２６）アミノ酸３００～３０３、２７）アミノ酸３９９～４１７、（ここで、アミノ酸の付番は、図８Ｂに示すアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ４）の付番に基づく）。
ＩｇＧ４重鎖の例示的な表面アクセス可能ループ領域には、１）ＳＴＫＧＰ、２）ＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡ、３）ＦＰＥＰＶ、４）ＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰ、５）ＱＳＳＧＬＹ、６）ＶＴＶ、７）ＴＫＴ、８）ＨＫＰ、９）ＤＫ、１０）ＹＧ、１１）ＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳ、１２）ＦＰＰＫＰ、１３）ＲＴＰ、１４）ＤＶＳＱＥＤＰＥＶ、１５）ＤＧＶＥＶＨＮＡＫ、１６）ＦＮ、１７）ＶＬ、１８）ＧＫＥ、１９）ＮＫＧＬＰＳＳ、２０）ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰ、２１）ＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮ、２２）ＹＰＳＤＩ、２３）ＮＧ、２４）ＮＮ、２５）ＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳ、２６）ＧＮＶＦ、及び２７）ＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫが含まれる。
いくつかの事例において、標的免疫グロブリンアミノ酸配列は、上記のスルファターゼモチーフを含むように修飾され、この修飾には、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が含まれる。特定の実施形態において、スルファターゼモチーフは、以下のうちの１つ以上に対応するＩｇＡ重鎖定常領域の領域内にあるか、又はそれに隣接している：１）アミノ酸１～１３、２）アミノ酸１７～２１、３）アミノ酸２８～３２、４）アミノ酸４４～５４、５）アミノ酸６０～６６、６）アミノ酸７３～７６、７）アミノ酸８０～８２、８）アミノ酸９０～９１、９）アミノ酸１２３～１２５、１０）アミノ酸１３０～１３３、１１）アミノ酸１３８～１４２、１２）アミノ酸１５１～１５８、１３）アミノ酸１６５～１７４、１４）アミノ酸１８１～１８４、１５）アミノ酸１９２～１９５、１６）アミノ酸１９９、１７）アミノ酸２０９～２１０、１８）アミノ酸２２２～２４５、１９）アミノ酸２５２～２５６、２０）アミノ酸２６６～２７６、２１）アミノ酸２９３～２９４、２２）アミノ酸３０１～３０４、２３）アミノ酸３１７～３２０、２４）アミノ酸３２９～３５３（ここで、アミノ酸の付番は、図８Ｂに示すアミノ酸配列（ヒトＩｇＡ）の付番に基づく）。
ＩｇＡ重鎖の例示的な表面アクセス可能ループ領域には、１）ＡＳＰＴＳＰＫＶＦＰＬＳＬ、２）ＱＰＤＧＮ、３）ＶＱＧＦＦＰＱＥＰＬ、４）ＳＧＱＧＶＴＡＲＮＦＰ、５）ＳＧＤＬＹＴＴ、６）ＰＡＴＱ、７）ＧＫＳ、８）ＹＴ、９）ＣＨＰ、１０）ＨＲＰＡ、１１）ＬＬＧＳＥ、１２）ＧＬＲＤＡＳＧＶ、１３）ＳＳＧＫＳＡＶＱＧＰ、１４）ＧＣＹＳ、１５）ＣＡＥＰ、１６）ＰＥ、１７）ＳＧＮＴＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＰＳＥＥＬＡＬＮＥＬ、１８）ＡＲＧＦＳ、１９）ＱＧＳＱＥＬＰＲＥＫＹ、２０）ＡＶ、２１）ＡＡＥＤ、２２）ＨＥＡＬ、及び２３）ＩＤＲＬＡＧＫＰＴＨＶＮＶＳＶＶＭＡＥＶＤＧＴＣＹが含まれる。
スルファターゼモチーフは、Ｉｇ重鎖のそのような修飾部位のこれらのアミノ酸配列のうちの１つ以上の内部に、又はそれに隣接して提供され得る。例えば、Ｉｇ重鎖ポリペプチドアミノ酸配列は、これらのアミノ酸配列のうちの１つ以上で修飾され（例えば、修飾が、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換を含む場合）、これらの修飾部位に隣接してＮ末端に、及び／又は隣接してＣ末端にスルファターゼモチーフを提供することができる。代替的に、又はこれに加えて、Ｉｇ重鎖ポリペプチドアミノ酸配列は、これらのアミノ酸配列のうちの１つ以上で修飾され（例えば、修飾が、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換を含む場合）、Ｉｇ重鎖修飾部位の任意の２つの残基間にスルファターゼモチーフを提供することができる。いくつかの実施形態において、Ｉｇ重鎖ポリペプチドアミノ酸配列は、２つのモチーフを含むように修飾されてもよく、これらは互いに隣接していてもよく、又は１個、２個、３個、４個以上（例えば、約１～約２５個、約２５～約５０個、若しくは約５０～約１００個以上）のアミノ酸によって分離されてもよい。代替的に、又はこれに加えて、天然アミノ酸配列がスルファターゼモチーフ配列の１つ以上のアミノ酸残基を提供する場合、Ｉｇ重鎖ポリペプチドアミノ酸配列の修飾部位の選択されたアミノ酸残基は、修飾部位にスルファターゼモチーフを提供するように修飾され得る（例えば、修飾が、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換を含む場合）。
したがって、表面接近可能なループ領域のアミノ酸配列を修飾してスルファターゼモチーフを提供することができ、修飾は、挿入、欠失、及び／又は置換を含み得る。例えば、修飾がＣＨ１ドメイン内にある場合、表面接近可能なループ領域は、アミノ酸配列ＮＳＧＡＬＴＳＧを有してもよく、アルデヒドタグ化配列は、例えば、ＮＳＧＡＬＣＴＰＳＲＧであってもよく、例えば、ＮＳＧＡＬＴＳＧ配列の「ＴＳ」残基は、スルファターゼモチーフが配列ＬＣＴＰＳＲを有するように、「ＣＴＰＳＲ」と置き換えられている。別の例として、修飾がＣＨ２ドメイン内にある場合、表面接近可能なループ領域は、アミノ酸配列ＮＫＡＬＰＡＰを有してもよく、アルデヒドタグ化配列は、例えば、ＮＬＣＴＰＳＲＡＰであってもよく、例えば、ＮＫＡＬＰＡＰ配列の「ＫＡＬ」残基は、スルファターゼモチーフが配列ＬＣＴＰＳＲを有するように、「ＬＣＴＰＳＲ」と置き換えられている。別の例として、修飾がＣＨ２／ＣＨ３ドメイン内にある場合、表面接近可能なループ領域は、アミノ酸配列ＫＡＫＧＱＰＲを有してもよく、アルデヒドタグ化配列は、例えば、ＫＡＫＧＬＣＴＰＳＲであってもよく、例えば、ＫＡＫＧＱＰＲ配列の「ＧＱＰ」残基は、スルファターゼモチーフが配列ＬＣＴＰＳＲを有するように、「ＬＣＴＰＳ」と置き換えられている。
上に示されるように、単離されたアルデヒドタグ化抗ＣＤ３７ Ｉｇポリペプチドは、上述のスルファターゼモチーフを含むように修飾された軽鎖定常領域アミノ酸配列を含んでもよく、スルファターゼモチーフは、Ｉｇポリペプチド軽鎖定常領域の表面接近可能なループ領域の中にあるか、又はそれに隣接している。
いくつかの事例において、標的免疫グロブリンアミノ酸配列は、上記のスルファターゼモチーフを含むように修飾され、この修飾には、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が含まれる。特定の実施形態において、スルファターゼモチーフは、以下のうちの１つ以上に対応するＩｇ軽鎖定常領域の領域内にあるか、又はそれに隣接している：１）アミノ酸１３０～１３５、２）アミノ酸１４１～１４３、３）アミノ酸１５０、４）アミノ酸１６２～１６６、５）アミノ酸１６３～１６６、６）アミノ酸１７３～１８０、７）アミノ酸１８６～１９４、８）２１１～２１２、９）アミノ酸２２０～２２５、１０）アミノ酸２３３～２３６（ここで、アミノ酸の付番は、図８Ｃに示すヒトカッパ軽鎖のアミノ酸の付番に基づく）。いくつかの事例において、標的免疫グロブリンアミノ酸配列は、上記のスルファターゼモチーフを含むように修飾され、この修飾には、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が含まれる。特定の実施形態において、スルファターゼモチーフは、以下のうちの１つ以上に対応するＩｇ軽鎖定常領域の領域内にあるか、又はそれに隣接している：１）アミノ酸１～６、２）アミノ酸１２～１４、３）アミノ酸２１、４）アミノ酸３３～３７、５）アミノ酸３４～３７、６）アミノ酸４４～５１、７）アミノ酸５７～６５、８）８３～８３、９）アミノ酸９１～９６、１０）アミノ酸１０４～１０７（ここで、アミノ酸の付番は、図８Ｃに示すヒトカッパ軽鎖に基づく）。
Ｉｇ軽鎖（例えば、ヒトカッパ軽鎖）の例示的な表面アクセス可能ループ領域には、１）ＲＴＶＡＡＰ、２）ＰＰＳ、３）Ｇｌｙ（例えば、図８Ｃに示すヒトカッパ軽鎖配列の１５０位のＧｌｙを参照されたい）、４）ＹＰＲＥＡ、５）ＰＲＥＡ、６）ＤＮＡＬＱＳＧＮ、７）ＴＥＱＤＳＫＤＳＴ、８）ＨＫ、９）ＨＱＧＬＳＳ、及び１０）ＲＧＥＣが含まれる。
Ｉｇラムダ軽鎖の例示的な表面アクセス可能ループ領域には、ＱＰＫＡＡＰ、ＰＰＳ、ＮＫ、ＤＦＹＰＧＡＶ、ＤＳＳＰＶＫＡＧ、ＴＴＰ、ＳＮ、ＨＫＳ、ＥＧ、及びＡＰＴＥＣＳが含まれる。
いくつかの事例において、標的免疫グロブリンアミノ酸配列は、上記のスルファターゼモチーフを含むように修飾され、この修飾には、１つ以上のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が含まれる。特定の実施形態において、スルファターゼモチーフは、以下のうちの１つ以上に対応するラットＩｇ軽鎖定常領域の領域内にあるか、又はそれに隣接している：１）アミノ酸１～６、２）アミノ酸１２～１４、３）アミノ酸１２１～２２、４）アミノ酸３１～３７、５）アミノ酸４４～５１、６）アミノ酸５５～５７、７）アミノ酸６１～６２、８）８１～８３、９）アミノ酸９１～９２、１０）アミノ酸１０２～１０５（ここで、アミノ酸の付番は、図８Ｃに示すラット軽鎖のアミノ酸の付番に基づく）。
いくつかの場合において、スルファターゼモチーフは、抗ＣＤ３７重鎖定常領域のＣＨ１領域に導入される。いくつかの場合において、スルファターゼモチーフは、抗ＣＤ３７重鎖のＣ末端又はその付近（例えば、１～１０アミノ酸以内）に導入される。いくつかの場合において、スルファターゼモチーフは、軽鎖定常領域に導入される。
いくつかの場合において、スルファターゼモチーフは、抗ＣＤ３７重鎖定常領域のＣＨ１領域に、例えば、ＩｇＧ１重鎖アミノ酸配列のアミノ酸１２１～２１９内に導入される。例えば、いくつかの場合において、スルファターゼモチーフは、以下のアミノ酸配列に導入される。ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥ（配列番号１７５）。例えば、これらの実施形態のいくつかにおいて、アミノ酸配列ＧＡＬＴＳＧＶＨは、ＧＡＬＣＴＰＳＲＧＶＨへと修飾され、ここで、スルファターゼモチーフは、ＬＣＴＰＳＲである。
いくつかの場合において、スルファターゼモチーフは、抗ＣＤ３７重鎖のＣ末端又はその付近に導入され、例えば、スルファターゼモチーフは、抗ＣＤ３７重鎖のＣ末端の１アミノ酸、２アミノ酸（ａａ）、３ａａ、４ａａ、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、又は１０ａａ内に導入される。１つの非限定的な例として、抗ＣＤ３７重鎖のＣ末端リジン残基は、アミノ酸配列ＳＬＣＴＰＳＲＧＳと置き換えられてもよい。
いくつかの場合において、スルファターゼモチーフは、抗ＣＤ３７抗体の軽鎖の定常領域に導入される。１つの非限定的な例として、いくつかの場合において、スルファターゼモチーフは、抗ＣＤ３７抗体の軽鎖の定常領域に導入され、スルファターゼモチーフは、ＫＶＤＮＡＬに対してＣ末端であり、かつ／又はＱＳＧＮＳＱに対してＮ末端である。例えば、いくつかの事例において、スルファターゼモチーフは、ＬＣＴＰＳＲであり、抗ＣＤ３７軽鎖は、アミノ酸配列ＫＶＤＮＡＬＬＣＴＰＳＲＱＳＧＮＳＱを含む。
ポリペプチドへのコンジュゲーションのための薬物
本開示は、薬物－ポリペプチドコンジュゲートを提供する。薬物の例としては、がん化学療法剤などの小分子薬物が挙げられる。例えば、ポリペプチドが腫瘍細胞に対する特異性を有する抗体（又はその断片）である場合、抗体のアミノ酸配列は、本明細書に記載されるように、微小管作用剤などのがん化学療法剤にコンジュゲートされたアミノ酸を含むように修飾され得る。特定の実施形態において、薬物は、メイタンシノイドなどの抗増殖活性を有する微小管作用剤である。特定の実施形態において、薬物は、以下の構造を有するメイタンシノイドであり、
Figure 2024517803000037
 式中、
Figure 2024517803000038
 は、メイタンシノイドと式（Ｉ）におけるリンカーＬとの間の結合点を示す。「結合点」は、
Figure 2024517803000039
 記号が、メイタンシノイドのＮと式（Ｉ）におけるリンカーＬとの間の結合を示すことを意味する。例えば、式（Ｉ）において、Ｗ１は、メイタンシノイド、例えば、上記構造のメイタンシノイドであり、
Figure 2024517803000040
 は、メイタンシノイドとリンカーＬとの間の結合点を示す。いくつかの事例において、上に示されるメイタンシノイド構造は、デアシルメイタンシンと称され得る。
上述のように、特定の実施形態において、Ｌは、式－（Ｌ１）ａ－（Ｌ２）ｂ－（Ｌ３）ｃ－（Ｌ４）ｄ－により説明されるリンカーであり、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、各々独立して、リンカー単位である。特定の実施形態において、Ｌ１は、カップリング部分、例えば、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分に結合している（例えば、上記の式（Ｉ）に示される通り）。特定の実施形態において、Ｌ２は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。特定の実施形態において、Ｌ３は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。特定の実施形態において、Ｌ４は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。
上述のように、特定の実施形態において、リンカー－（Ｌ１）ａ－（Ｌ２）ｂ－（Ｌ３）ｃ－（Ｌ４）ｄ－は、式－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－により説明され、式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、各々独立して０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は、１～４である。特定の実施形態において、上述のように、Ｌ１は、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分に結合している（例えば、上記の式（Ｉ）に示される通り）。したがって、特定の実施形態において、Ｔ１は、ヒドラジニル－インドリル又はヒドラジニル－ピロロ－ピリジニルカップリング部分に結合している（例えば、上記の式（Ｉ）に示される通り）。特定の実施形態において、Ｖ１は、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。特定の実施形態において、上述のように、Ｌ２は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。したがって、特定の実施形態において、Ｔ２は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合しているか、又は、Ｖ２は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。特定の実施形態において、上述のように、Ｌ３は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。したがって、特定の実施形態において、Ｔ３は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合しているか、又は、Ｖ３は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。特定の実施形態において、上述のように、Ｌ４は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。したがって、特定の実施形態において、Ｔ４は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合しているか、又は、Ｖ４は、存在する場合、Ｗ１（メイタンシノイド）に結合している。
本開示の実施形態は、ポリペプチド（例えば、抗ＣＤ３７抗体）が、１個以上の薬物部分（例えば、メイタンシノイド）、例えば、２個の薬物部分、３個の薬物部分、４個の薬物部分、５個の薬物部分、６個の薬物部分、７個の薬物部分、８個の薬物部分、９個の薬物部分、又は１０個の薬物部分、又はそれより多くの薬物部分にコンジュゲートされる、コンジュゲートを含む。薬物部分は、本明細書に記載されるように、ポリペプチド中の１つ以上の部位でポリペプチドにコンジュゲートされ得る。特定の実施形態において、コンジュゲートは、０．１～１０、又は０．５～１０、又は１～１０、例えば、１～９、又は１～８、又は１～７、又は１～６、又は１～５、又は１～４、又は１～３、又は１～２の範囲内の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）（モル比）を有する。特定の実施形態において、コンジュゲートは、１～２、例えば、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２の平均ＤＡＲを有する。特定の実施形態において、コンジュゲートは、１．５～２の平均ＤＡＲを有する。特定の実施形態において、コンジュゲートは、１．７５～１．８５の平均ＤＡＲを有する。特定の実施形態において、コンジュゲートは、１．８の平均ＤＡＲを有する。平均とは、算術平均を意味する。
製剤
本開示のコンジュゲートは、様々な異なる様式で製剤化され得る。概して、コンジュゲートがポリペプチド－薬物コンジュゲートである場合、コンジュゲートは、ポリペプチドにコンジュゲートされる薬物、治療される条件、及び使用される投与経路と適合性のある様式で製剤化される。
いくつかの実施形態において、本開示のコンジュゲートのうちのいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
コンジュゲート（例えば、ポリペプチド－薬物コンジュゲート）は、任意の好適な形態、例えば、薬学的に許容される塩の形態で提供することができ、任意の好適な投与経路、例えば、経口、局所、又は非経口投与用に製剤化することができる。コンジュゲートは、注射可能な液体として提供される場合（例えば、それらが静脈内又は直接的に組織に投与される実施形態の場合）、コンジュゲートは、すぐに使用可能な剤形として、又は薬学的に許容される担体及び賦形剤で構成される再構築可能な貯蔵安定性粉末若しくは液体として提供され得る。
コンジュゲートを製剤化するための方法は、容易に利用可能なものから適合され得る。例えば、コンジュゲートは、治療有効量のコンジュゲートと薬学的に許容される担体（例えば、生理食塩水）とを含む医薬組成物中に提供され得る。医薬組成物は、任意選択で、他の添加剤（例えば、緩衝剤、安定剤、保存剤など）を含み得る。いくつかの実施形態において、製剤は、哺乳動物への投与に好適であり、例えば、ヒトへの投与に好適なものである。
治療方法
本開示のポリペプチド－薬物コンジュゲートは、親薬物（すなわち、ポリペプチドへのコンジュゲーションの前の薬物）の投与による治療に適した対象の状態又は疾患の治療における用途が見出される。
いくつかの実施形態において、有効量の本開示のコンジュゲートのいずれかを対象に投与することを含む方法が提供される。
特定の態様において、対象における標的部位に薬物を送達する方法が提供され、この方法は、本開示のコンジュゲートのうちのいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、投与することは、対象における標的部位にコンジュゲートから治療有効量の薬物を放出するのに有効である。
「治療」とは、宿主が罹患している状態と関連する症状の少なくとも改善が達成されることを意味し、改善は、治療されている状態と関連するパラメータ、例えば症状の大きさの少なくとも低減を指すために広義で使用される。したがって、治療はまた、病的状態、又は少なくともそれと関連する症状が、宿主がもはやその状態、又は少なくともその状態を特徴付ける症状を患わないように、完全に阻害される、例えば発生が防止されるか、又は停止される、例えば終了される状況も含む。したがって、治療は、（ｉ）予防、すなわち、臨床症状を発症させないようにすること、例えば、有害な状態への疾患進行を予防することを含む、臨床症状の発症の危険性を低減すること、（ｉｉ）阻害、すなわち、臨床症状の発症若しくは更なる発達を阻止すること、例えば、活性疾患を緩和若しくは完全に阻害すること、及び／又は（ｉｉｉ）軽減、すなわち、臨床症状を逆行させることを含む。
治療される対象は、治療の必要がある対象であり得、治療される宿主は、親薬物を使用した治療に適した宿主であり得る。したがって、様々な対象が、本明細書に開示されるポリペプチド－薬物コンジュゲートを使用した治療に適し得る。概して、そのような対象は、目的のヒトを含む「哺乳動物」である。他の対象としては、家庭用ペット（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマなど）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモット、及びラット、例えば、疾患の動物モデルとして）、並びに非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及びサル）を挙げることができる。
投与されるポリペプチド－薬物コンジュゲートの量は、親薬物の用量及び／又は投薬量レジメンの指導に基づいて最初に決定され得る。概して、ポリペプチド－薬物コンジュゲートは、結合した薬物の標的化送達及び／又は血清半減期の向上を提供することができ、したがって、投薬量レジメンにおける用量の低減又は投与の低減のうちの少なくとも１つを提供する。したがって、ポリペプチド－薬物コンジュゲートは、本開示のポリペプチド－薬物コンジュゲートにおいてコンジュゲートされる前の親薬物と比べて、投薬量レジメンにおける用量の低減及び／又は投与の低減を提供し得る。
更に、上に示されるように、ポリペプチド－薬物コンジュゲートは、制御された化学量論量の薬物送達を提供し得るため、ポリペプチド－薬物コンジュゲートの投薬量は、ポリペプチド－薬物コンジュゲートを基準として提供される薬物分子の数に基づいて計算され得る。
いくつかの実施形態において、複数の用量のポリペプチド－薬物コンジュゲートが投与される。ポリペプチド－薬物コンジュゲートの投与の頻度は、様々な因子、例えば、症状の重症度、対象の状態などのいずれかに依存して変化し得る。例えば、いくつかの実施形態において、ポリペプチド－薬物コンジュゲートは、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、隔週、週に１回（ｑｗｋ）、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき、毎日（ｑｄ／ｏｄ）、１日に２回（ｂｄｓ／ｂｉｄ）、又は１日に３回（ｔｄｓ／ｔｉｄ）などで投与される。
がんを治療する方法
本開示は、がんを有する個体に本開示のコンジュゲートを送達することを含む方法を提供する。本方法は、がん腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫を含む、多種多様ながんを治療するのに有用である。がんの文脈において、「治療する」という用語は、固形腫瘍の成長を低減すること、がん細胞の複製を阻害すること、全体的な腫瘍負荷を低減すること、及びがんと関連する１つ以上の症状を改善することのうちの１つ以上（例えば、各々）を含む。
主題の方法を使用して治療され得るがん腫としては、限定されないが、食道がん、肝細胞がん、基底細胞がん（皮膚がんの形態）、扁平上皮がん（様々な組織）、移行細胞がん（膀胱の悪性腫瘍）を含む膀胱がん、気管支原性がん、結腸がん、大腸がん、胃がん、肺の小細胞がん及び非小細胞がんを含む肺がん、副腎皮質がん、甲状腺がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、腺がん、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、腎髄質がん、腎細胞がん、腺管上皮内がん又は胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎芽性がん、ウイルム腫瘍、子宮頚部がん、子宮がん、精巣がん、骨原性がん、上皮がん、及び上咽頭がんなどが挙げられる。
主題の方法を使用して治療され得る肉腫としては、限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脈管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、及び他の軟組織肉腫が挙げられる。
主題の方法を使用して治療され得る他の固形腫瘍としては、限定されないが、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽腫が挙げられる。
主題の方法を使用して治療され得る白血病としては、限定されないが、ａ）慢性骨髄増殖性症候群（多能性造血幹細胞の新生物性障害）、ｂ）急性骨髄性白血病（多能性造血幹細胞又は系統可能性が制限された造血幹細胞の新生物性形質転換）、ｃ）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ、免疫学的に未成熟であり、機能不全である小さなリンパ球のクローン増殖）、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ前リンパ球性白血病、及び有毛細胞白血病を含む、並びにｄ）急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球の蓄積を特徴とする）が挙げられる。主題の方法を使用して治療され得るリンパ腫としては、限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫等が挙げられる。
特定の態様において、対象におけるがんを治療する方法が提供され、そのような方法は、治療有効量の本開示のコンジュゲートのうちのいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、投与することは、対象におけるがんを治療するのに有効である。いくつかの実施形態において、がんは、血液悪性腫瘍である。目的の血液悪性腫瘍としては、限定されないが、悪性Ｂ細胞を特徴とする血液悪性腫瘍が挙げられる。悪性Ｂ細胞を特徴とする血液悪性腫瘍の非限定的な例としては、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））及びリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））が挙げられる。リンパ腫がＮＨＬである場合、特定の態様において、ＮＨＬは、再発性及び／又は難治性非ホジキンリンパ腫である。
以下の実施例は、当業者に、本発明の作製及び使用方法の完全な開示及び説明を提供するために提示されるものであり、発明者が発明とみなす範囲を限定することを意図せず、また、以下の実験が行われる全て又は唯一の実験であることを表すことを意図するものではない。使用される数字（例えば、量、温度など）に対する正確性を確保する努力がなされているが、ある程度の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。別様に示されない限り、部とは重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧又は略大気圧である。「平均」とは、算術平均を意味する。標準的な略語、例えば、ｂｐ（塩基対（複数可））、ｋｂ（キロ塩基（複数可））、ｐｌ（ピコリットル（複数可））、ｓ又はｓｅｃ（秒（複数可））、ｍｉｎ（分（複数可））、ｈ又はｈｒ（時間（複数可））、ａａ（アミノ酸（複数可））、ｋｂ（キロ塩基（複数可））、ｂｐ（塩基対（複数可））、ｎｔ（ヌクレオチド（複数可））、ｉ．ｍ．（筋肉内（で））、ｉ．ｐ．（腹腔内（で））、ｓ．ｃ．（皮下（で））などが使用されてもよい。
一般的な合成手順
開示された化合物を合成するのに有用な一般的に既知の化学的合成スキーム及び条件を提供する多くの一般的な参考文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、又はＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを含む、当技術分野で既知の任意の精製プロトコルによって精製され得る。順相及び逆相、並びにイオン性樹脂を含む任意の好適な固定相が使用され得る。特定の実施形態において、開示される化合物は、シリカゲル及び／又はアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ． Ｒ． Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９及びＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
主題の化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、関心のある分子のうちのいずれかの感受性基又は反応性基を保護することが必要となる場合があり、かつ／又は望ましい場合がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ． Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２、及び／又はＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４などの標準的な著作物に記載されるような従来の保護基を用いて達成され得る。保護基は、当技術分野で既知の方法を使用して、好都合なその後の段階で除去されてもよい。
主題の化合物は、市販の出発物質、及び／又は従来の合成方法によって調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路を介して合成され得る。本明細書に開示される化合物を合成するために使用され得る合成経路の様々な例が、以下のスキームで説明される。
実施例１
４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）基を含有するリンカーを、以下に示すスキーム１に従って合成した。
Figure 2024517803000041
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２００）の合成
磁気撹拌棒が入った１００ｍＬの丸底フラスコに、ピペリジン－４－オン塩酸塩一水和物（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ塩化物（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料を真空下で乾燥させ、化合物２００を白色固体として得た（３．０５ｇ、収率９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），７．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０），３．７２（ｂｒ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ３についての計算値３２２．４；実測値３２２．２．
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（（２－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０１）の合成
磁気撹拌棒が入った乾燥したシンチレーションバイアルに、ピペリジノン２００（６４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ－ＰＥＧ２－ＣＯ２ｔ－Ｂｕ（５６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（活性化粉末、５００ｍｇ）、及び１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間、室温で撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５日間、室温で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２０１を油状物として得て、これを更に精製することなく次に進めた。
１３－（１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）－２，２－ジメチル－４，１４－ジオキソ－３，７，１０－トリオキサ－１３－アザヘプタデカン－１７－酸（２０２）の合成
磁気撹拌棒が入った乾燥したシンチレーションバイアルに、前のステップからのＮ－Ｆｍｏｃ－ピペリジン－４－アミノ－ＰＥＧ２－ＣＯ２ｔ－Ｂｕ（２０１）、無水コハク酸（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。水層を、ｐＨが約３になるまでＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（１０～１００％ＭｅＣＮ／０．１％酢酸を含む水で溶出）によって精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、次いでトルエン（３×５０ｍＬ）と共沸させて残留酢酸を除去し、５３４ｍｇ（４２％、２ステップ）の化合物２０２を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），４．２５－４．５５（ｍ，３Ｈ），３．７０－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０），３．３９（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｂｒ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．０），１．４９（ｂｒ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３５Ｈ４７Ｎ２Ｏ９についての計算値６３９．３；実測値６３９．２．
（２Ｓ）－１－（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル）オキシ）－２，３－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－８－（ピペリジン－４－イル）－１１，１４－ジオキサ－３，８－ジアザヘプタデカン－１７－酸（２０３）の合成
２ｍＬのＤＭＦ中のエステル２０２（２２７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎ－デアセチルメイタンシン１２４（２３１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＡＯＰ（１８５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した。ピペリジン（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、更に２０分間撹拌した。粗反応混合物を、０～１００％のアセトニトリル：水の勾配を使用したＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、２０３．２ｍｇ（５５％、２ステップ）の化合物２０３を得た。
１７－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル）（２Ｓ）－８－（１－（３－（２－（（２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－１，２－ジメチルヒドラジニル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジメチル－４，７－ジオキソ－１１，１４－ジオキサ－３，８－ジアザヘプタデカンジオエート（２０４）の合成
１ｍＬのＤＭＦ中のピペリジン２０３（２０３．２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、エステル１２（１２６．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチルピリジン（７７μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２６．４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。粗反応物を、０～１００％のアセトニトリル：０．１％のギ酸を含む水の勾配を使用したＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、２８０．５ｍｇ（収率９７％）の化合物２０４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８１Ｈ１０６ＣｌＮ８Ｏ１８についての計算値１５１３．７；実測値１５１４．０．
（２Ｓ）－８－（１－（３－（２－（（２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－１，２－ジメチルヒドラジニル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－１－（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル）オキシ）－２，３－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－１１，１４－ジオキサ－３，８－ジアザヘプタデカン－１７－酸（２０５）の合成
５００μＬの無水ＤＣＭ中の化合物２０４（１０８ｍｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ中１Ｍ溶液３５７μＬを加えた。不均一な混合物を１時間撹拌し、次いで０～１００％のアセトニトリル：０．１％のギ酸を含む水の勾配を使用したＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製し、７８．４ｍｇ（収率７５％）の化合物２０５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ７７Ｈ９６ＣｌＮ８Ｏ１８についての計算値１４５５．７；実測値１４５５．９．
実施例２
４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）基を含有するリンカーを、以下に示すスキーム２に従って合成した。
Figure 2024517803000042
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２１０）の合成
磁気撹拌棒が入った１００ｍＬの丸底フラスコに、ピペリジン－４－オン塩酸塩一水和物（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．３９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料を真空下で乾燥させ、１．７４ｇ（８７％）の化合物２１０を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０），２．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１８ＮＯ３についての計算値２００．３；実測値２００．２．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１１）の合成
磁気撹拌棒が入った乾燥したシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｎ－ＰＥＧ２－ＣＯＯｔ－Ｂｕ（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（活性化粉末、２００ｍｇ）、及び１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間、室温で撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間、室温で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８５０ｍｇの化合物２１１を粘性油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ４１Ｎ２Ｏ６についての計算値４１７．３；実測値４１７．２．
１３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２，２－ジメチル－４，１４－ジオキソ－３，７，１０－トリオキサ－１３－アザヘプタデカン－１７－酸（２１２）の合成
磁気撹拌棒が入った乾燥したシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート２１１（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間、室温で撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（５０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって部分的に精製して、１１７ｍｇの化合物２１２を透明油状物として得、これを更に特性決定することなく次に進めた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ４５Ｎ２Ｏ９ ５１７．６についての計算値；実測値５１７．５．
１７－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル）（２Ｓ）－８－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジメチル－４，７－ジオキソ－１１，１４－ジオキサ－３，８－ジアザヘプタデカンジオエート（２１３）の合成
磁気撹拌棒が入った乾燥したシンチレーションバイアルに、１３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２，２－ジメチル－４，１４－ジオキソ－３，７，１０－トリオキサ－１３－アザヘプタデカン－１７－酸２１２（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－デアシルメイタンシン１２４（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を８時間、室温で撹拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（５～１００％のＭｅＣＮ／水で溶出）によって直接的に精製して、１８ｍｇ（１６％）の化合物２１３を白色フィルムとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５７Ｈ８７ＣｌＮ５Ｏ１７についての計算値１１４８．６；実測値１１４８．７．
（２Ｓ）－１－（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル）オキシ）－２，３－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－８－（ピペリジン－４－イル）－１１，１４－ジオキサ－３，８－ジアザヘプタデカン－１７－酸（２１４）の合成
磁気撹拌棒が入った乾燥したシンチレーションバイアルに、メイタンシノイド２１３（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、四塩化スズ（ＩＶ）（ジクロロメタン中１．０Ｍの溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（５～１００％のＭｅＣＮ／水で溶出）によって直接的に精製して、１６ｍｇ（６０％）の化合物２１４を白色固体として得た（１６ｍｇ、収率６０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ７１ＣｌＮ５Ｏ１５についての計算値９９２．５；実測値９９２．６．
（２Ｓ）－８－（１－（３－（２－（（２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－１，２－ジメチルヒドラジニル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－１－（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル）オキシ）－２，３－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－１１，１４－ジオキサ－３，８－ジアザヘプタデカン－１７－酸（２１５）の合成
磁気撹拌棒が入った乾燥したシンチレーションバイアルに、メイタンシノイド２１４（１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル１，２－ジメチル－２－（（１－（３－オキソ－３－（ペルフルオロフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５）（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。溶液を１８時間、室温で撹拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（５～１００％のＭｅＣＮ／水で溶出）によって直接的に精製して、１８ｍｇ（７７％）の化合物２１５を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７７Ｈ９８ＣｌＮ８Ｏ１８についての計算値１４５７．７；実測値１４５７．９．
（２Ｓ）－１－（（（１４Ｓ，１６Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル）オキシ）－８－（１－（３－（２－（１，２－ジメチルヒドラジニル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－１１，１４－ジオキサ－３，８－ジアザヘプタデカン－１７－酸（２１６）の合成
磁気撹拌棒が入った乾燥したシンチレーションバイアルに、メイタンシノイド２１５（１８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。溶液を２０分間、室温で撹拌した。反応混合物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（１～６０％のＭｅＣＮ／水で溶出）によって直接的に精製して、１５ｍｇ（９８％）の化合物２１６（本明細書では、ＨＩＰＳ－４ＡＰ－メイタンシン又はＨＩＰＳ－４－アミノ－ピペリジン－メイタンシンとも称される）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６２Ｈ８８ＣｌＮ８Ｏ１６についての計算値１２３５．６；実測値１２３６．０．
実施例３
実験手順
一般
部位特異的にコンジュゲートされた抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を作製するための実験を行った。この実施例で使用される抗体は、重鎖及び軽鎖の特定の組み合わせを含み、そのアミノ酸配列は表４に記載されている。部位特異的ＡＤＣ産生には、非天然アミノ酸であるホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）をタンパク質配列に組み込むことが含まれていた。ｆＧｌｙ（図１）を導入するために、Ｘがセリン、トレオニン、アラニン、又はグリシンである短いコンセンサス配列ＣＸＰＸＲを、標準的な分子生物学的クローニング技術を使用して、抗体重鎖又は軽鎖の保存領域内の所望の位置に挿入した。この「タグ化」された構築物は、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）を共発現する細胞において、組換え的に産生され、このタグ内のシステインをｆＧｌｙ残基に共翻訳的に変換し、アルデヒド官能基（本明細書ではアルデヒドタグとも称される）を生成した。アルデヒド官能基は、生体直交型コンジュゲーションのための化学的ハンドルとして機能した。ヒドラジノ－イソ－ピクテット－スペングラー（ＨＩＰＳ）ライゲーションを使用して、ペイロード（例えば、細胞毒素（例えば、メイタンシン）などの薬物）をｆＧｌｙに接続し、細胞毒素ペイロードと抗体との間に安定した共有Ｃ－Ｃ結合を形成した。このＣ－Ｃ結合は、循環及びＦｃＲｎリサイクル中にＡＤＣが直面する生理学的に関連する状態、例えば、プロテアーゼ、低ｐＨ、及び還元試薬に対して安定であると予想された。アルデヒドタグを有する抗体は、様々な位置で産生され得る。重鎖Ｃ末端（ＣＴ）へのアルデヒドタグの挿入の効果を試験するために、実験を行った。ＨＩＰＳリンカーを介してメイタンシンペイロードへのコンジュゲーションによって作製して得られたＡＤＣに対して、生物物理学的及び機能的特性決定を行った。
タグ化抗体のクローニング、発現、及び精製
標準的な分子生物学的技術を使用して、アルデヒドタグ配列を、抗ＣＤ３７抗体の重鎖Ｃ末端（ＣＴ）に挿入した。小規模な産生には、ＣＨＯ－Ｓ細胞をヒトＦＧＥ発現構築物でトランスフェクトし、ＦＧＥ過剰発現細胞のプールを抗体の一過性産生に使用した。より大規模な産生には、ＧＰＥｘ技術（Ｃａｔａｌｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＮＪ）を使用して、ヒトＦＧＥ（ＧＰＥｘ）を過剰発現するクローン細胞株を生成した。次いで、ＦＧＥクローンを使用して、抗体発現細胞のバルク安定プールを生成した。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａクロマトグラフィー（ＭａｂＳｅｌｅｃｔ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）を使用して、抗体を馴化培地から精製した。精製した抗体を急速凍結し、更なる使用まで－８０℃で保存した。
バイオコンジュゲーション及び精製
Ｃ末端アルデヒドタグ化αＣＤ３７抗体（１５ｍｇ／ｍＬ）を、０．８５％ＤＭＡを含有する２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、５０ｍＭのＮａＣｌ ｐＨ５．５中で３７℃で７２時間、ＨＩＰＳ－４ＡＰリンカー（８モル当量薬物：抗体）に結合したメイタンシンペイロードにコンジュゲートさせた。遊離薬物を、２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、５０ｍＭのＮａＣｌ ｐＨ５．５に、タンジェンシャルフロー濾過（２４透析濾過容量（ｄｉａｖｏｌｕｍｅ））によって除去した。
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
９６ウェルＮｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートを、１００μＬ／ウェルのＣＤ３７発現ウイルス様粒子（内部で調製）で処理し、４℃で一晩（又はそれ以上）インキュベートした。ＢｉｏＴｅｋプレートワッシャーを使用して、コーティングされたプレートをＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。次いで、２００μＬのカゼインブロック緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を全てのウェルに添加し、プレートを室温で１時間インキュベート（７００ｒｐｍで振盪）した（又は４℃で一晩静置）。ＢｉｏＴｅｋプレートワッシャーを使用して、ブロックされたプレートをＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。ブロック緩衝液で調製した段階的に希釈した試料を、１００μＬの最終体積でプレートに加えた。プレートを１時間、室温でインキュベート（７００ｒｐｍで振盪）した。ＢｉｏＴｅｋプレートワッシャーを使用して、プレートをＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。次に、ＰＢＳに希釈した１００μＬの一次検出抗体（抗ヒトＩｇＧ、Ｆｃ特異的、ビオチンにコンジュゲート）を加えた。プレートを１時間、室温でインキュベート（７００ｒｐｍで振盪）した。ＢｉｏＴｅｋプレートワッシャーを使用して、ブロックされたプレートをＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。次いで、ＰＢＳに希釈した１００μＬの２次検出試薬（ストレプトアビジン－ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート）を加えた。プレートを１時間、室温でインキュベート（７００ｒｐｍで振盪）した。ＢｉｏＴｅｋプレートワッシャーを使用して、プレートをＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。ＴＭＢ基質（１００μＬ）をウェルに加え、プレートを標準曲線の上部が約２．０のＯ．Ｄ．に達するまで暗所でインキュベートした。１００μＬの２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を加えることによって、反応を停止した。ＳｏｆｔＭａｘソフトウェアを備えたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーを使用して、吸光度を得た。
結果を図２～６に示す。示されるように、抗体のうちの少なくとも５つは、親抗ＣＤ３７抗体と比較して、ＣＤ３７タンパク質への結合の改善を示した。
インビトロ細胞傷害性
細胞株を、１００μＬの成長培地中で５×１０４細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３６１０）に播種した。翌日に、培地で連続希釈した２０μＬの被験試料で細胞を処理した。５％ＣＯ２で３７℃で５日間インキュベートした後、製造者の推奨に従ってＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して、生存率を測定した。ＧＩ５０曲線を、ペイロード濃度に対して正規化されたＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで計算した。
親抗ＣＤ３７抗体と比較して、Ｇｒａｎｔａ ５１９細胞に対する特定の抗ＣＤ３７抗体バリアントの少なくとも等しい効力を示すインビトロ細胞傷害性データを、図７に示す。
本発明は、その特定の実施形態に関して記載されてきたが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、同等物が置換され得ることを当業者は理解すべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、単一のプロセスステップ、又は複数のプロセスステップを本発明の目的、趣旨、及び範囲に適合させるために、多くの修正を行うことができる。そのような修正は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲内であることが意図される。

Claims (67)

  1. 抗ＣＤ３７抗体であって、
    可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＧＹＮＭＮ（配列番号３）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
    可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含む、抗ＣＤ３７抗体。
  2. 配列番号２に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
    配列番号２４、配列番号３０、又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む、請求項１に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  3. 抗ＣＤ３７抗体であって、
    可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＧＹＮＭＧ（配列番号８）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
    可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含む、抗ＣＤ３７抗体。
  4. 配列番号７に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
    配列番号３０又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む、請求項３に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  5. 抗ＣＤ３７抗体であって、
    可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＧＹＮＩＮ（配列番号１１）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
    可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含む、抗ＣＤ３７抗体。
  6. 配列番号１０に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
    配列番号２４、配列番号３０、又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む、請求項５に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  7. 抗ＣＤ３７抗体であって、
    可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＧＹＷＭＮ（配列番号１７）を含むＶＨ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＴＹＮＲＫＦＫＧ（配列番号４）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＳＶＧＰＦＤＳ（配列番号５）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨポリペプチドと、
    可変軽鎖（ＶＬ）ポリペプチドであって、以下：
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＹＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＹＳＹＬＡ（配列番号３１）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、並びに
    ＶＬポリペプチドであって、
    アミノ酸配列ＲＡＳＱＮＶＳＳＹＬＡ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ１、
    アミノ酸配列ＦＡＫＴＬＡＥ（配列番号２１）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び
    アミノ酸配列ＱＨＨＳＤＮＰＷＴ（配列番号２２）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬポリペプチド、からなる群から選択される、ＶＬポリペプチドと、を含む、抗ＣＤ３７抗体。
  8. 配列番号１６に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＨ）ポリペプチドと、
    配列番号２４、配列番号３０、又は配列番号３３に記載のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は１００％の配列同一性を含む、可変重鎖（ＶＬ）ポリペプチドと、を含む、請求項７に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  9. ホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）残基を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３抗体。
  10. 以下の配列を含み、
    Ｘ１（ｆＧｌｙ）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０
    式中、
    Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
    Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
    Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、前記配列が前記抗体のＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸である、請求項９に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  11. 前記配列が、Ｌ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲである、請求項１０に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  12. Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
    Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される、請求項１０に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  13. 前記配列が、前記抗ＣＤ３７抗体の重鎖定常領域のＣ末端にある、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  14. 前記重鎖定常領域が、以下の配列を含み、
    Ｘ１（ｆＧｌｙ）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０
    式中、
    Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
    Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
    Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、前記配列が前記コンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
    前記配列が、アミノ酸配列ＳＬＳＬＳＰＧに対してＣ末端である、請求項１３に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  15. 前記重鎖定常領域が、配列ＳＰＧＳＬ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲＧＳを含む、請求項１３に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  16. Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
    Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される、請求項１３に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  17. 前記ｆＧｌｙ残基が、前記抗ＣＤ３７抗体の軽鎖定常領域内に配置されている、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  18. 前記軽鎖定常領域が、以下の配列を含み、
    Ｘ１（ｆＧｌｙ）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
    式中、
    Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
    Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
    Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、前記配列が前記コンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
    前記配列が、配列ＫＶＤＮＡＬに対してＣ末端であり、かつ／又は配列ＱＳＧＮＳＱに対してＮ末端である、請求項１７に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  19. 前記軽鎖定常領域が、配列ＫＶＤＮＡＬ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲＱＳＧＮＳＱを含む、請求項１８に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  20. Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
    Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される、請求項１８に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  21. 前記ｆＧｌｙ残基が、前記抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ１領域内に配置されている、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  22. 前記重鎖ＣＨ１領域が、以下の配列を含み、
    Ｘ１（ｆＧｌｙ）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０
    式中、
    Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
    Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
    Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、前記配列が前記コンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
    前記配列が、アミノ酸配列ＳＷＮＳＧＡに対してＣ末端であり、かつ／又はアミノ酸配列ＧＶＨＴＦＰに対してＮ末端である、請求項２１に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  23. 前記重鎖ＣＨ１領域が、配列ＳＷＮＳＧＡＬ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲＧＶＨＴＦＰを含む、請求項２２に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  24. Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
    Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される、請求項２２に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  25. 前記ｆＧｌｙ残基が、前記抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ２領域内に配置されている、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  26. 前記ｆＧｌｙ残基が、前記抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ３領域内に配置されている、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  27. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３７抗体を含む、細胞。
  28. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３７抗体をコードする、核酸。
  29. 請求項２８に記載の核酸を含む、発現ベクター。
  30. 請求項２８に記載の核酸又は請求項２９に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
  31. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の抗体を作製する方法であって、請求項２９に記載の発現ベクターを含む細胞を、前記細胞が前記抗体を発現するのに好適な条件下で培養することを含み、前記抗体が産生される、方法。
  32. 式（Ｉ）のコンジュゲートであって、
    Figure 2024517803000043
     式中、
    Ｚが、ＣＲ４又はＮであり、
    Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、又はＲ２及びＲ３が任意選択で環状に連結して、５若しくは６員のヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ４が、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、
    Ｌが、－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－を含むリンカーであり、式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄが、各々独立して、０又は１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計が、１～４であり、
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４が、各々独立して、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ－、ピペリジン－４－アミノ（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィド、及びエステルから選択され、式中、ＥＤＡが、エチレンジアミン部分であり、ＰＥＧが、ポリエチレングリコール又は修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡが、アミノ酸残基であり、式中、ｗが、１～２０の整数であり、ｎが、１～３０の整数であり、ｐが、１～２０の整数であり、ｈが、１～１２の整数であり、
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４が、各々独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、ｑが、１～６の整数であり、
    各Ｒ１３が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールから選択され、
    各Ｒ１５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルから選択され、
    Ｗ１が、メイタンシノイドであり、
    Ｗ２が、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３７抗体である、コンジュゲート。
  33. Ｔ１が、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル及び置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルから選択され、
    Ｔ２、Ｔ３及びＴ４が、各々独立して、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ－、４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、及びエステルから選択され、
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４が、各々独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－及び－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、
    式中、
    （ＰＥＧ）ｎが、
    Figure 2024517803000044
     であり、ｎが、１～３０の整数であり、
    ＥＤＡが、以下の構造：
    Figure 2024517803000045
     を有するエチレンジアミン部分であり、式中、ｙが、１～６の整数であり、ｒが、０又は１であり、
    ４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）が、
    Figure 2024517803000046
     であり、
    各Ｒ１２及びＲ１５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アリール、及び置換アリールから選択され、任意の２つの隣接するＲ１２基が、環状に連結して、ピペラジニル環を形成してもよく、
    Ｒ１３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、及び置換アリールから選択される、請求項３２に記載のコンジュゲート。
  34. Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４、並びにＶ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４が、以下の表から選択される、請求項３２に記載のコンジュゲート。
    Figure 2024517803000047
    Figure 2024517803000048
  35. リンカーＬが、以下の構造のうちの１つから選択され、
    Figure 2024517803000049
    Figure 2024517803000050
    Figure 2024517803000051
     式中、
    各ｆが、独立して、０又は１～１２の整数であり、
    各ｙが、独立して、０又は１～２０の整数であり、
    各ｎが、独立して、０又は１～３０の整数であり、
    各ｐが、独立して、０又は１～２０の整数であり、
    各ｈが、独立して、０又は１～１２の整数であり、
    各Ｒが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルであり、
    各Ｒ’が、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルである、請求項３２～３４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  36. 前記メイタンシノイドが、以下の式を有するものであり、
    Figure 2024517803000052
     式中、
    Figure 2024517803000053
     が、前記メイタンシノイドとＬとの間の結合点を示す、請求項３２～３５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  37. Ｔ１が、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１が、－ＣＯ－であり、Ｔ２が、４ＡＰであり、Ｖ２が、－ＣＯ－であり、Ｔ３が、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３が、－ＣＯ－であり、Ｔ４が、存在せず、Ｖ４が、存在しない、請求項３２～３６のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  38. 前記リンカーＬが、以下の構造を含み、
    Figure 2024517803000054
     式中、
    各ｆが、独立して、１～１２の整数であり、
    ｎが、１～３０の整数である、請求項３２～３７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  39. 前記抗ＣＤ３７抗体が、ＩｇＧ１抗体である、請求項３２～３８のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  40. 前記抗ＣＤ３７抗体が、ＩｇＧ１カッパ抗体である、請求項３９に記載のコンジュゲート。
  41. 前記抗ＣＤ３７抗体が、式（ＩＩ）の配列を含み、
    Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
    式中、
    ｆＧｌｙ’が、前記リンカーを介して前記メイタンシノイドに結合したアミノ酸であり、
    Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
    Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
    Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、前記配列が前記コンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸である、請求項３２～４０のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  42. 前記配列が、Ｌ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲである、請求項４１に記載のコンジュゲート。
  43. Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
    Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される、請求項４２に記載の抗ＣＤ３７抗体。
  44. 前記アミノ酸残基が、前記抗ＣＤ３７抗体の重鎖定常領域のＣ末端に配置されている、請求項３２～４３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  45. 前記重鎖定常領域が、式（ＩＩ）の配列を含み、
    Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
    式中、
    ｆＧｌｙ’が、前記リンカーを介して前記メイタンシノイドに結合したアミノ酸であり、
    Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
    Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
    Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、前記配列が前記コンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
    前記配列が、アミノ酸配列ＳＬＳＬＳＰＧに対してＣ末端である、請求項４４に記載のコンジュゲート。
  46. 前記重鎖定常領域が、配列ＳＰＧＳＬ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＳを含む、請求項４５に記載のコンジュゲート。
  47. Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
    Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される、請求項４５に記載のコンジュゲート。
  48. 前記アミノ酸残基が、前記抗ＣＤ３７抗体の軽鎖定常領域内に配置されている、請求項３２～４３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  49. 前記軽鎖定常領域が、式（ＩＩ）の配列を含み、
    Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
    式中、
    ｆＧｌｙ’が、前記リンカーを介して前記メイタンシノイドに結合したアミノ酸であり、
    Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
    Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
    Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、前記配列が前記コンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
    前記配列が、配列ＫＶＤＮＡＬに対してＣ末端であり、かつ／又は配列ＱＳＧＮＳＱに対してＮ末端である、請求項４８に記載のコンジュゲート。
  50. 前記軽鎖定常領域が、配列ＫＶＤＮＡＬ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲＱＳＧＮＳＱを含む、請求項４９に記載のコンジュゲート。
  51. Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
    Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される、請求項４９に記載のコンジュゲート。
  52. 前記アミノ酸残基が、前記抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ１領域内に配置されている、請求項３２～４３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  53. 前記重鎖ＣＨ１領域が、式（ＩＩ）の配列を含み、
    Ｘ１（ｆＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０ （ＩＩ）
    式中、
    ｆＧｌｙ’が、前記リンカーを介して前記メイタンシノイドに結合したアミノ酸であり、
    Ｚ２０が、プロリン又はアラニン残基のいずれかであり、
    Ｚ３０が、塩基性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり、
    Ｘ１が、存在してもよく、又は存在しなくてもよく、存在する場合、任意のアミノ酸であってもよく、但し、前記配列が前記コンジュゲートのＮ末端にある場合、Ｘ１が存在し、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、任意のアミノ酸であり、
    前記配列が、アミノ酸配列ＳＷＮＳＧＡに対してＣ末端であり、かつ／又はアミノ酸配列ＧＶＨＴＦＰに対してＮ末端である、請求項５２に記載のコンジュゲート。
  54. 前記重鎖ＣＨ１領域が、配列ＳＷＮＳＧＡＬ（ｆＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＶＨＴＦＰを含む、請求項５３に記載のコンジュゲート。
  55. Ｚ３０が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、Ｉ、及びＰから選択され、
    Ｘ１が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、及びＶから選択され、
    Ｘ２及びＸ３が、各々独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、Ｇ、及びＣから選択される、請求項５３に記載のコンジュゲート。
  56. 前記アミノ酸残基が、前記抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ２領域内に配置されている、請求項３２～４３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  57. 前記アミノ酸残基が、前記抗ＣＤ３７抗体の重鎖ＣＨ３領域内に配置されている、請求項３２～４３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  58. 請求項３２～５７のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、
    薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  59. 有効量の請求項３２～５７のいずれか一項に記載のコンジュゲートを対象に投与することを含む、方法。
  60. 対象におけるがんを治療する方法であって、
    治療有効量の請求項３２～５７のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記投与することが、前記対象におけるがんを治療するのに有効である、方法。
  61. 前記がんが、血液悪性腫瘍である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記血液悪性腫瘍が、悪性Ｂ細胞を特徴とする、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記血液悪性腫瘍が、白血病である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記白血病が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記血液悪性腫瘍が、リンパ腫である、請求項６２に記載の方法。
  66. 前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項６５に記載の方法。
  67. 対象における標的部位に薬物を送達する方法であって、
    請求項３２～５７のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記投与することが、前記対象における前記標的部位に前記コンジュゲートから治療有効量の前記薬物を放出するのに有効である、方法。
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