JP2024513966A - 肺がん及び非小細胞肺がんを処置する方法 - Google Patents

Abstract

個体における、ＮＳＣＬＣ又は肺がんを処置する方法であって、個体に、有効量の、アシルフルベンを含むナノモル濃度の強力な粒子を含む組成物を投与する工程を含む、方法。処置は、扁平上皮細胞がんを有する個体に基づくことができる。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年０４月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１７３，９６８号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本出願は、がん処置、より詳細には肺がんを処置する方法に関する。本出願はまた、ナノモル濃度の強力なアシルフルベンを含む組成物を投与することによる、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び肺がんを処置するための方法及び組成物に関する。

肺がんは、依然として、がんに関係する死亡の最も一般的な原因である。これは、男性と女性の両方に当てはまる。２０２０年には、米国では、肺がんが、乳がん、前立腺がん、結腸がん及び脳がんよりも多い死亡を占めた。

喫煙によって引き起こされる大部分の肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、これは、肺がん全体の約９０％に相当する。ＮＳＣＬＣには３つの主なタイプ：扁平上皮がん、大細胞がん及び腺がんが存在する。腺がんは、肺がんの最も一般的な形態であり、喫煙者及び非喫煙者の両方において、最も高い頻度で認められている肺がんである。扁平上皮がんは、一般に、近位気管支に見られる。早期ステージのＮＳＣＬＣは、局在化する傾向があり、早期に検出した場合、多くの場合、手術によって処置することができ、有利な転帰及び生存の改善を伴う。他の処置選択肢には、放射線照射処置、薬物療法及びこれらの方法の組み合わせが挙げられる。

ＮＳＣＬＣは、腫瘍のサイズ及びリンパ節を含めた他の組織中での存在によってステージ分類される。潜在ステージでは、がん細胞は、痰試料又は洗浄試料中で発見され、肺内では検出可能な腫瘍は存在しない。ステージ０では、肺の最も内側の内層しか、がん細胞を示さず、腫瘍は内層を通過して成長していない。ステージＩＡでは、がんは侵襲性と考えられ、肺組織内に深く成長しているが、腫瘍の直径は３ｃｍ未満である。このステージでは、腫瘍は、気管支又はリンパ節には見られない。ステージＩＢでは、腫瘍は直径が３ｃｍより大きいか、又は気管支内若しくは胸膜内にまで成長しているかのどちらかであるが、リンパ節にまでは成長していない。ステージＩＩＡでは、腫瘍は直径が３ｃｍより大きく、リンパ節内まで成長している。ステージＩＩＢでは、腫瘍は、リンパ節に見られて、直径が３ｃｍより大きいか、又は気管支内若しくは胸膜内にまで成長しているかのどちらかであるか、あるいはがんは、リンパ節には存在しないが、胸壁、横隔膜、胸膜、気管支、又は心臓を取り巻く組織に見られる。ステージＩＩＩＡでは、がん細胞は、肺及び気管支に近いリンパ節、並びに両肺の間であるが腫瘍が位置する胸部の側のリンパ節に見られる。ステージＩＩＩＢでは、がん細胞は、腫瘍とは反対側の胸部、及び頚部に位置する。肺の近くの他の器官もまた、がん細胞を有していることがあり、複数の腫瘍が、肺葉の一方に見られることがある。ステージＩＶでは、腫瘍は、同じ肺又は両肺の１つ超の肺葉に見られ、がん細胞は、身体の他の部分に見られる。すべてのステージにおいて、がんは処置されなければならない。

したがって、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び肺がんの処置が常に必要とされている。

本出願は、個体における肺がん及びＮＳＣＬＣを処置する方法を開示する。本方法は、個体に有効量のアシルフルベンを含むナノモル濃度の強力な粒子を含む組成物を投与する工程を含む。

別の態様は、本明細書に記載されている方法に有用な、組成物（医薬組成物など）、医薬、キット及び単位投与量を含む。

本出願の別の態様は、テモゾロミド、ベバシズマブ、エベロリムス、カルムスチン、ロムスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキセート、エトポシド、ビンブラスチン、ブレオマイシン、アクチノマイシン、シクロホスファミド及びイフォスファミドからなる群から選択される、有効量の追加的な治療剤のうちの１種以上と共に、有効量のヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンを使用する、肺がん及びＮＳＣＬＣを処置する方法を含む。

本出願の別の態様は、放射線療法と共に有効量のヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンを使用する、肺がん及びＮＳＣＬＣを処置する方法を含む。放射線療法は、肺照射、分割放射線療法、放射線手術及びそれらの組み合わせから選択することができる。放射線照射は、有効量のヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンによるいずれかの処置前、その最中及びその後に適用されてもよい。

本出願の別の態様は、患者がヒト又は動物である方法を含む。

ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンが、ある範囲のＮＳＣＬＣ細胞系において、ナノモル濃度での効力を呈することを示す図である。 １９種のＮＳＣＬＣ細胞系にわたる、Ｘ軸にヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンの感度、及びＰＴＧＲ１転写レベルを示す図である。 ＧＤＳＣデータベースから得られた、オキサリプラチン、シスプラチン、ペメトレキセド、パクリタキセル及びゲムシタビンと比較した、ナノモル濃度のＩＣ５０に関するヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンの効力を示す図である。 ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンは、エルロチニブ、ゲフィチニブ及びオシメルチニブと比べて、ナノモル濃度のＩＣ５０（Ｙ軸）に関して、原発性肺がんに由来する脳転移モデルＬＸＦＥ２４７８において、ナノモル濃度での効力を呈することを示す図である。 ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンを、Ｘ軸上の矢印によって表示されている日に腹腔内投与した、Ｈ４６０ヌードマウス異種移植片モデルからの結果を示す図である（各群において、Ｎ＝１０）。 高度に変異した遺伝子に隣接する値は、ドライバー変異（黒色）試料と非変異（白色）試料との間のＰＴＧＲ１関連遺伝子発現の順列検定ｐ値であることを示す図である。

配列
配列番号１－ＰＴＧＲ１のアミノ酸配列
配列番号２－ＫＥＡＰ１のアミノ酸配列
配列番号３－ＫＲＡＳのアミノ酸配列
配列番号４－－ＴＰ５３のアミノ酸配列、及び
配列番号５～ＳＴＫ１１のアミノ酸配列

定義
別段の定義がないかぎり、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本明細書の主題が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、本発明の理解を容易にするために、以下の定義が提供される。

配列番号Ｘに記載されるアミノ酸配列と整列しているアミノ酸配列（変異体ポリペプチドを指す場合）は、変異体アミノ酸配列及び配列番号Ｘに記載されるアミノ酸配列が、配列の相互比較を可能にし、配列番号Ｘに記載のアミノ酸配列と比較した場合、同じアミノ酸が存在する（同一の位置）か、又は別のアミノ酸が存在する（置換）か、又は１つ以上の余分なアミノ酸が存在する（挿入又は伸長）か、又はアミノ酸が存在しない（欠失又は切り詰め）のいずれかである変異体のアミノ酸配列における位置の同定を可能にする好適な方法によって整列していることを意味する。

用語「に基づく」は、本明細書に記載されている患者特徴を評価すること、判定すること、又は測定すること（及び、好ましくは、処置を受けるのに好適な患者を選別すること）を含む。

用語「同時投与」は、併用療法における第１の治療の投与と第２の治療の投与が、互いに重なることを意味する。

「有効量」という用語は、その症状の１つ以上を改善する、緩和する、軽減する及び／若しくは遅延させるなどの、特定の障害、状態若しくは疾患を処置するのに十分な化合物又は組成物の量を指す。ＮＳＣＬＣに関すると、有効量は、腫瘍を退縮させる、及び／又は腫瘍の成長速度を低下させる（腫瘍成長を抑制するなど）、又はＮＳＣＬＣにおける他の望ましくない細胞増殖を阻止する若しくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は、ＮＳＣＬＣの発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、再発を予防する又は遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で行うことができる。ＮＳＣＬＣの場合、薬物又は組成物の有効量は、以下：（ｉ）ＮＳＣＬＣ細胞の数を低下させること、（ｉｉ）腫瘍サイズを小さくすること、（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣがん細胞の末梢器官への浸潤を、ある程度、阻害すること、抑制すること、減速させること、及び好ましくは停止させること、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害すること（例えば、ある程度、減速させること、及び好ましくは停止させること）、（ｖ）腫瘍成長を阻害すること、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／若しくは再発を阻止すること又は遅延させること、並びに／あるいは（ｖｉｉ）ＮＳＣＬＣに関連する症状の１つ以上をある程度軽減すること、ができる。

「健康な個体」という用語は、がん（例えば、肺がん又はＮＳＣＬＣ）に罹患していないことが分かっている個体を意味すると解釈されるものとし、そのような知識は、本明細書に記載されるものとは異なる診断アッセイを含むがこれに限定されない、個体の臨床データから得られる。

「基準レベル」は、特定の疾患状態、表現型、又はそれらの欠如、並びに疾患症状、表現型、又はそれらの欠如の組み合わせを示す、本発明の化合物又は追加のバイオマーカーのレベルを意味する。

「基準試料」とは、基準レベルのバイオマーカーを含む試料を指す。例えば、基準試料は、特定の疾患、疾患状態、又はがん若しくは急性損傷などの表現型を有さない対象から取得することができる。

「応答する可能性が高」又は「応答性」とは、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、腫瘍サイズ又は疾患若しくは疾患進行の証拠の測定可能な低下、完全奏効、部分奏効、安定疾患、無増悪生存期間の増大若しくは延長、又は全生存期間の増大若しくは延長から選択される、臨床的若しくは非臨床的ないずれかの種類の改善又は陽性応答を指す。

用語「肺組織」及び「肺がん」とは、それぞれ、肺自体の組織又はがん、並びに肺の下にある層、及び胸膜、肋間筋、肋骨及び呼吸器系の他の要素などの支持構造体に隣接する、及び／又はそれらの内部の組織を指す。呼吸器系自体は、この文脈では、鼻腔、副鼻腔、咽頭、喉頭、気管、気管支、肺、肺葉、肺胞、肺胞管、肺胞嚢、肺胞毛細血管、細気管支、呼吸細気管支、臓側胸膜、壁側胸膜、胸腔、横隔膜、喉頭蓋、腺様、扁桃腺、口及び舌などを表すと解釈される。組織又はがんは、哺乳動物に由来してもよく、好ましくはヒト由来であるが、サル、類人猿、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ及びウサギが、本発明の範囲内にある。「肺の状態」という用語は、本明細書において使用する場合、例えば、肺がん及びさまざまな非がん性状態を含む、肺に関連する疾患、事象又は健康状態の変化を指す。

用語「大きな類似性」又は「実質的に類似している」は、ポリペプチドに適用される場合、最適に整列している場合、デフォルトギャップ重みづけ（ｄｅｆａｕｌｔ ｇａｐ ｗｅｉｇｈｔ）を使用して、ＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴというプログラムなどによって、２つのペプチド配列が、少なくとも９５％の配列同一性、更により好ましくは、少なくとも９８％又は９９％の配列同一性を共有することを意味する。好ましくは、同一ではない残基の位置は、保存的アミノ酸置換によって異なる。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似した化学的性質（例えば、電荷又は疎水性）を有する側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸により置換されているものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的特性を実質的に変化させないであろう。２つ以上のアミノ酸配列が、保存的置換によって互いに異なる場合、配列同一性率又は類似性の程度は、置換の保存的性質を補正するよう上方に調節されてもよい。この調節を行う手段は、当業者に周知である。例えば、Ｐｅａｒｓｏｎ（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４：３０７－３３１を参照されたい。類似した化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸の群の例には、（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン；（２）脂肪族－ヒドロキシル側鎖：セリン及びトレオニン；（３）アミド含有側鎖：アスパラギン及びグルタミン；（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン；（５）塩基性側鎖：リシン、アルギニン及びヒスチジン；（６）酸性側鎖：アスパラギン酸及びグルタミン酸が含まれ、（７）硫黄含有側鎖は、システイン及びメチオニンである。好ましい保存的アミノ酸の置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リシン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸及びアスパラギン－グルタミンである。代替的に、保存的置き換えは、Ｇｏｎｎｅｔら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１４４３－１４４５に開示されている、ＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおいて、正の値を有する任意の変化である。「適度に保守的な」置き換えは、ＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおける負ではない値を有する任意の変化である。

用語「処置」又は「処置すること」は、臨床結果を含めた、有益な結果又は所望の結果を得るための手法である。本発明の目的の場合、有益な臨床結果又は所望の臨床結果は、以下に限定されないが、疾患に起因する１つ以上の症状を軽減すること、疾患の程度を弱めること、疾患を安定させること（例えば、疾患の悪化を防止すること又は遅延させること）、疾患が広がること（例えば、転移）を予防すること若しくは遅延させること、疾患の再発を予防すること若しくは遅延させること、疾患の進行を遅延させること若しくは減速させること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解を実現すること（部分的又は完全に）、疾患を処置するために必要な１回以上の他の投薬の用量を低下させること、疾患の進行を遅延させること、クオリティオブライフを向上させること、並びに／又は生存期間を延ばすことのうちの１つ以上を含む。同様に、「処置」とは、ＮＳＣＬＣ又は肺がんの病理学的帰結の低減が包含される。本発明の方法は、処置のこのような態様のいずれか１つ以上を企図する。

「治療効果」という用語は、本発明の化合物又は組成物の投与によって引き起こされる、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおける有益な局所的又は全身的効果を指す。「治療有効量」という語句は、合理的な利益／リスク比で生物活性の異常によって引き起こされる疾患又は状態を処置するのに有効な本発明の化合物又は組成物の量を意味する。一部の実施形態では、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベン又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日及び７２０ｍｇ／日からなる群から選択される。

本出願は、それを必要とする個体における、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び肺がんを処置する方法であって、個体に、有効量の、ナノモル濃度の効力のアシルフルベンを含む組成物を投与する工程を含む、方法を開示する。

一実施形態は、肺がん及び／若しくは非小細胞肺がん又は非小細胞肺がんを有する患者を処置する方法であって、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン又はその塩が、肺がん及び／又は非小細胞肺がんを有する患者に治療有効量で投与される、方法を含む。

ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン又はヒドロキシウレアメルヒル（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｍｅｌｈｙｌ）－アシルフルベン（現在では、Ｌａｎｔｅｒｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．によってＬＰ－１８４と呼ばれている）とは、キノコ毒素イルジンＳに由来する半合成又は合成抗腫瘍剤のことである。各異性体の構造を以下に示す。

特定の実施形態は、ＮＳＣＬＣの複数の組織学的タイプに適用可能である。ＮＳＣＬＣは、扁平上皮がん（すなわち、類表皮がん）、大細胞がん、腺がん、腺扁平上皮がん、多形要素、肉腫様要素若しくは肉腫要素を有するがん腫、カルチノイド腫瘍、又は唾液腺がんであり得る。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮がんである。一部の実施形態では、扁平上皮がんは、乳頭性、明細胞、小細胞又は類基底である。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、腺がんである。一部の実施形態では、腺がんは、腺房がん、乳頭性がん、細気管支肺胞上皮がん（例えば、粘液非産生性細胞型、粘液性細胞型、混合型粘液性細胞型及び粘液非産生性細胞型又は中間細胞型）、粘液産生充実型腺がん、混合型サブタイプを伴う腺がん、高分化胎児型腺がん、粘液性（コロイド）腺がん、粘液性嚢胞腺がん、印環細胞腺がん又は明細胞腺がんである。一部の実施形態では、大細胞がんは、大細胞神経内分泌がん、混合大細胞神経内分泌がん、類基底細胞がん、リンパ上皮腫様がん、明細胞がん又はラブドイド表現型を有する大細胞がんである。一部の実施形態では、多形要素、肉腫様要素又は肉腫要素を有するがん腫は、紡錘体細胞及び／又は巨大細胞を有するがん腫、紡錘体細胞がん、巨細胞がん、がん肉腫又は肺芽腫である。一部の実施形態では、唾液腺タイプのがんは、粘表皮がん又は腺様嚢胞がんである。一例では、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン又はその塩は、化学治療剤又は薬剤の投与前、これと同時に、又はこの後のいずれかに投与されてもよい。

本明細書における方法のいずれかのＮＳＣＬＣは、潜在性腫瘍、ステージ０腫瘍、ステージＩ腫瘍（ステージＩＡ（Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０）又はステージＩＢ（Ｔ２、Ｎ０、Ｍ０））、ステージＩＩ腫瘍（ステージＩＩＡ（Ｔ１、Ｎ１、Ｍ０）及びステージＩＩＢ（Ｔ２、Ｎ１、Ｍ０））、ステージＩＩＩＡ腫瘍（Ｔ１、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ２、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ３、Ｎ１、Ｍ０又はＴ３、Ｎ２、Ｍ０）、ステージＩＩＩＢ腫瘍（あらゆるＴ、Ｎ３、Ｍ０又はＴ４、あらゆるＮ、Ｍ０）又はステージＩＶ腫瘍（あらゆるＴ、あらゆるＮ、Ｍ１）とすることができる。本明細書に記載されている方法のいずれかの一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、早期ステージＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行期ＮＳＣＬＣ、局所進行期ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解中のＮＳＣＬＣ又は再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、局在した切除可能なもの、局在した切除不能なもの、又は切除不能なものである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、切除不能なステージＩＶのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術が不能なステージＩＩＩＡ及び／若しくはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０～１、並びにＦＥＶ１＞８００ｍＬである。

別の実施形態では、処置の上記の方法のいずれも、患者に、１種以上の第２の治療剤を共投与する更なる工程を含む。薬剤又は第２の治療剤の組み合わせの選択は、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン又は塩との共投与に有用であることが知られている、任意の第２の治療剤から行われてもよい。第２の治療剤の選択はまた、処置される特定の疾患又は状態に依存する。この用途の方法に使用されてもよい第２の治療剤の例は、本発明の化合物及び第２の治療剤を含む組み合わせ組成物での使用に関して、上で説明されているものである。

別の実施形態では、第２の治療剤は、カンプトテシン誘導体、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、５－ＦＵ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、シスプラチナム、カルボプラチン、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、ドキソルビシン、イマチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ及びＲａｆキナーゼ阻害剤から選択される、１種以上の化学治療剤である。

別の実施形態では、第２の治療剤は、パクリタキセル又はシスプラチナムから選択される１種以上の化学治療剤である。

一部の実施形態は、（Ｉ）患者の身体検査を行うこと、（２）患者の肺における腫瘍の存在を確認するために、磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）を使用すること、（３）肺の生検を行い、分子サブタイプ及び遺伝マーカーを含む、がんに関する遺伝情報を得ること、及び（４）肺がん又はＮＳＣＬＣを有する対象に、ヒドロキシウレアメチル－アシイフルベン（acyifulvene）の有効な処置を処方することを含む、肺がん又はＮＳＣＬＣの処置を含む。

別の実施形態は、ヒト対象においてある特定の遺伝情報の存在を検出すること、ヒト対象が、ある特定のマーカーを過剰発現するか、又は過小発現する場合に、ヒドロキシウレアメチル－アシイフルベン又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、肺がん又はＮＳＣＬＣを処置する方法を含む。マーカーは、ＰＴＧＲ１（配列番号１）、ＫＥＡＰ１（配列番号２）、ＫＲＡＳ（配列番号３）、ＴＰ５３（配列番号４）及びＳＴＫ１１（配列番号５）と実質的に類似し得る。

別の実施形態は、対象における肺がん又はＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）複数の標的のために、対象に由来する試料中の発現レベルを取得すること、又は取得を完了することであって、複数の標的が、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３及びＳＴＫ１１のうちの１種以上と共にＰＴＧＲ１（配列番号１）からなる群を含む、上記取得すること又は取得を完了すること、（ｂ）対象が、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンによる処置に感受性があることを判定すること、及び（ｃ）ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンを含むがん処置を行うことを含む、方法を含む。

投与期間は、腫瘍が制御下にあり、レジメンが臨床的に耐用されるかぎり、数週間の治療サイクルであり得る。一部の実施形態では、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベン又は他の治療薬の単回投与量は、週に１回、及び好ましくは３週間（２１日）処置サイクルの１日目及び８日目に各１回投与することができる。一部の実施形態では、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベン又は他の治療薬の単回投与量は、１週間、２週間、３週間、４週間、又は５週間の処置サイクル中に、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、又は毎日投与することができる。投与は、処置サイクルの各週の同じ日又は異なる日とすることができる。

本明細書において特定されたある特定のタンパク質のタンパク質配列は、ＰＴＧＲ１（配列番号１）、ＫＥＡＰ１（配列番号２）、ＫＲＡＳ（配列番号３）、ＴＰ５３（配列番号４）及びＳＴＫ１１（配列番号５）を含む。

治療有効用量は、当業者によって認識されるように、処置される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の年齢及び全身健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療的処置との併用の可能性、並びに処置する医師の判断に応じて変わり得る。例えば、有効用量を選択するためのガイダンスは、ヒドロキシウレアメチルアシルフルベンの処方情報又はその雑誌の議論を参照することによって決定することができる。

本発明に従って使用するためのヒドロキシウレアメチルアシルフルベンは、主に、具体的には皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、髄腔内投与、硬膜外投与、関節内投与及び局所投与を含む非経口投与によって投与することができ、又は例えば、可能な場合、経口投与によって、さまざまな剤形で投与されてもよい。

投与向け注射剤は、例えば、滅菌水溶液又は非水溶液、懸濁液及びエマルションを含む。水溶液及び懸濁液としては、例えば、注射用蒸留水及び生理食塩水が挙げられる。非水性溶液及び懸濁液としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、エタノールなどのアルコール、及びポリソルベート８０（商品名）が挙げられる。このような組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤（例えば、ラクトース）及び溶解補助剤（例えば、メグルミン）などの補助剤を含有してもよい。これらは、細菌保持フィルターによる濾過、殺菌剤の配合又は照射によって殺菌される。代替的に、これらは、無菌固体組成物に一度製造され、次いで、使用前に注射用の無菌水若しくは無菌溶媒に溶解又は懸濁されてもよい。

本明細書に記載されている方法に準拠する薬剤の投与の投与量範囲は、例えば、薬剤の形態、その効力、及び本明細書に記載されている状態の症状、マーカー又は指標が低減することが望ましい程度、例えば、腫瘍成長に対して望ましい低下率に依存する。投与量は、有害な副作用を引き起こすほど多量であるべきではない。一般に、投与量は、患者の年齢、状態及び性別に応じてさまざまとなり得、当業者によって決定することができる。投与量は、いかなる合併症の事象も個々の医師によってやはり調節可能である。

例えば、本明細書に記載されている状態の処置における、又は本明細書に記載されている応答（例えば、肺がん）を誘発するための、本明細書に記載されている薬剤の効力は、熟練した臨床医によって決定することができる。しかし、本明細書に記載されている状態の兆候又は症状の１つ以上が有益に変化し、他の臨床的に許容される症状が好転する、若しくは改善さえする、又は所望の応答が、例えば、本明細書に記載されている方法による処置後に少なくとも１０％誘導される場合、処置は、この用語が本明細書で使用される場合、「有効な処置」と考えられる。例えば、効力は、本明細書に記載されている方法により処置される状態のマーカー、指標、症状及び／若しくは出現率、又は任意の他の測定可能な適切なパラメータ、例えば腫瘍サイズ及び／若しくは成長速度を測定することによって評価することができる。効力はまた、入院によって評価される個体が悪化するという不良、又は医学的介入（すなわち、疾患の進行が停止される）の必要性によって測定され得る。これらの指標を測定する方法は、当業者に公知である、及び／又は本明細書に記載されている。処置は、個体又は動物（一部の非限定例は、ヒト又は動物を含む）における疾患の任意の処置を含み、（１）疾患を阻害すること、例えば、症状（例えば、疼痛又は炎症）の悪化を予防すること、又は（２）疾患の重症度の軽減、例えば、症状の後退を誘導することを含む。疾患の処置のための有効量は、それを必要とする対象に投与した場合、その用語がその疾患に対して本明細書に定義されるような有効な処置をもたらすのに十分な量であることを意味する。薬剤の効力は、状態の物理的な指標又は所望の応答を評価することによって判定することができる。このようなパラメータのいずれか１つ、又はパラメータの任意の組み合わせを測定することにより、投与及び／又は処置の効力をモニタリングすることは、当業者の能力の範囲内に十分ある。効力は、本明細書に記載されている状態の動物モデルにおいて、例えば、マウスモデルにおける肺がんの処置において評価することができる。実験動物モデルを使用する場合、処置の効力は、マーカーの統計学的に有意な変化、例えば、腫瘍サイズ及び／又は腫瘍成長速度を観察すると立証される。一部の実施形態では、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベン又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日及び７２０ｍｇ／日からなる群から選択される。

本明細書に記載されている方法は、肺がん又はＮＳＣＬＣの処置のさまざまな状況に対して有用である。本方法のいずれかの一部の実施形態では、本方法は、個体におけるＮＳＣＬＣ細胞増殖（ＮＳＣＬＣ腫瘍成長など）を阻害する方法であって、個体に、ａ）有効量の、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンを含む粒子を含む組成物を投与することを含む、方法を含む。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも、およそ２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％のいずれか）の細胞増殖が阻害される。

本明細書に記載されている方法のいずれかの一部の実施形態では、処置の方法により、客観的応答（部分奏効又は完全奏効など）がもたらされる。

本明細書に記載されている方法のいずれかの一部の実施形態では、処置の方法により、クオリティオブライフが改善される。

任意の特定の患者のための具体的な投与量及び処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、併用薬物、並びに処置医師の判断及び処置される特定の疾患の重症度を含めた、さまざまな因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。量は、最大耐量をもたらすことが好ましいことがある。

処置は、１種以上のバイオマーカーの使用を含んでもよい。バイオマーカーは、健康なヒトにおけるそれらのマーカーのレベルよりも低いことがあり、高いことがあり、又は等しいことがある。一例では、以下の遺伝子の上方調節が、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンに対する感受性の増大に関与し得る：ＣＤ５５、ＧＬＩＳ３、ＰＲＫＣＤＢＰ、ＥＧＦ、ＧＬＲＸ、ＳＬＣ１６Ａ７、ＡＢＬＩＭ３、ＤＵＳＰ４、ＡＢＣＧ２、ＨＳＰＢ８、ＴＳＰＡＮ８、ＦＫＢＰ７、ＲＧＳ２、ＣＣＰＧ１、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＣＴＳＬ、ＰＭＰ２２、ＡＣＳ３３、ＨＹＡＬ１、ＫＲＴ８３、ＳＬＣ１６Ａ１４、ＡＫＲ１Ｂ１０、ＣＡ１２、ＳＤＣ２、ＨＨＩＰＬ２、ＭＣＴＰ１。

一部の実施形態では、発現レベルは、所与の患者集団に対する目的の遺伝子の発現レベルを測定し、その集団に対するその遺伝子のメジアン発現レベルを決定し、単一患者の場合の同じ遺伝子の発現レベルを所与の患者集団の場合のメジアン発現レベルと比較することによって判定される。例えば、単一患者の場合の目的の遺伝子の発現レベルが、患者集団のメジアン発現レベルよりも高いと判定される場合、その患者は、目的の遺伝子を高く発現していると判定される。代替的に、単一患者の場合の目的の遺伝子の発現レベルが、患者集団のメジアン発現レベルよりも低いと判定される場合、その患者は、目的の遺伝子を低く発現していると判定される。一部の実施形態では、単一患者は、ＮＳＣＬＣを有しており、患者集団は、がんを有していない（すなわち、正常である）。一部の実施形態では、単一患者は、ＮＳＣＬＣの１つの組織学的タイプ（例えば、扁平上皮がん）を有しており、患者集団は、ＮＳＣＬＣの第２の組織学的タイプ（例えば、腺がん）を有する。一部の実施形態では、単一患者及び患者集団は、ＮＳＣＬＣの同じ組織学的タイプ（例えば、扁平上皮がん）を有する。

発現レベルを特定するこれらの方法は、目的の遺伝子の発現レベルを特定するために使用される技法によって限定されない。目的の遺伝子の核酸（例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡ）又はタンパク質レベルが測定され得る。遺伝子発現量を測定する方法、及び／又は多型の検出に関する配列を求める方法は、当分野で周知であり、以下に限定されないが、免疫学的アッセイ、ヌクレアーゼ保護アッセイ、ノーザンブロット、インシチュハイブリダイゼーション、ＥＬＩＳＡ、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応、発現配列タグ（ＥＳＴ）配列決定、ｃＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーション又は遺伝子チップ分析、サブトラクティブクローニング、遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）、大規模並列シグネチャー配列決定（ＭＰＳＳ）、及びシーケンシングバイシンセシス（ＳＢＳ）を含む。診断手順は、生検又は切除から得られた患者組織の組織切片（固定したもの及び／又は凍結したもの）にインシチュで直接、行うこともできる。

実施例及び結果
実施例１
多様な分子的、人口統計的及び組織学的特徴を表す１９種のヒトＮＳＣＬＣ細胞系を、１４ｎＭ～１０μＭの範囲の濃度にわたり、９６ウェルフォーマットにおいて、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンを用いて３連のウェルで処理した。この処理は、７２時間、行い、細胞生存率をＰｒｏｍｅｇａ社のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｆｌｕｏｒ試薬を使用してアッセイした。薬物感受性は、図１に示されているとおり、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍでプロットした用量応答曲線から生成したＩＣ５０値に関して測定した。代表的な用量応答曲線は示されていない。全体として、ＬＰ＿１８４は、試験したＮＳＣＬＣ細胞系の大部分において、強力なナノモル濃度の効力を示し、このパネルにおいて、幅広い抗腫瘍細胞毒性があることを示した。これらの１９種のＮＳＣＬＣ細胞系では、ＩＣ５０の範囲は、４５～１８０５ｎＭであり、メジアンＩＣ５０は、３７１ｎＭ、及び平均ＩＣ５０は、５７１ｎＭとなった。

実施例２
一次ＮＳＣＬＣ細胞系におけるヒドロキシウレアメチル－アシルフルベン応答のこの検討を、原発性肺がんに起因する脳転移のインビトロモデルに拡張した。２Ｄ及び３Ｄ培養系の両方において、このような２種のモデルＬＸＦＡ９８３及びＬＸＦＥ２４７８の、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンに対する感受性を試験した。２Ｄ培養の場合、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイによって、細胞生存率の読取り値が得られる一方、３Ｄ培養の場合、３Ｄクローン形成アッセイによって、生体染色に基づくコロニー形成の読取り値が得られた。図４に示されているとおり、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンは、これらのモデルにおいて効力を保持しており、ＩＣ５０は、８８ｎＭ～３２０９ｎＭの間の範囲であった。

これらの結果の翻訳関連性は、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンの血液脳関門通過特性によって明確に示される。

図２に図示されているとおり、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベン感受性は、試験したＮＳＣＬＣ細胞系では、ＰＴＧＲ１転写レベルと相関することが判明した（ピアソン相関係数、ｒ＝－０．６０３、Ｐ値６．０７６Ｅ－０５）。５７１ｎＭというヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンの平均ＩＣ５０値を使用して、ＮＳＣＬＣ細胞系を高感度群及び低感度群に分類した。ＰＴＧＲ１発現を、試験したＮＳＣＬＣ細胞系の２つの群間で比較した：ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンを用いた１１種の細胞系のＩＣ５０は＜５７１ｎＭとなり、８種の細胞系では、ＩＣ５０は＞５７１ｎＭであった。

１９種の試験したＮＳＣＬＣ細胞系のパネルにおける、ＰＴＧＲ１転写レベルに及ぼすＫＥＡＰ１変異の影響を調査するため、ＰＴＧＲ１発現量を、２つの群の細胞系間：ＫＥＡＰ１変異を有する７種の細胞系、及びＫＥＡＰ１変異を有さない１２種の細胞系で比較した。本発明者らは、ＫＥＡＰ１変異体と野生型細胞系との間のＰＴＧＲ１発現量の差異は、片側ｔ検定解析に基づくと、有意であることを見出した（ｐ値０．０２５３）。比較すると、ＰＴＧＲ１発現量は、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３及びＳＴＫ１１では、変異に完全に無関係であり、これらは、ＮＳＣＬＣでは、一般的に改変されるが、現在、効果的な標的治療選択肢がないものである。

実施例３
選択したＮＳＣＬＣ細胞系における、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベン応答を使用して、ＧＤＳＣデータベースから得られる一般に処方される標準化学治療剤のこれまでに公開された応答との幅広い比較を行った。それらの中で、オキザリプラチン及びシスプラチンは、ＤＮＡのアルキル化剤としても作用するが、おそらく、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンについて認識されているものと重ならない機構を介して作用する。代謝拮抗剤ペメトレキセド及びゲムシタビン（現在、ＮＳＣＬＣの標準治療選択肢とも考えられている）に対して、既知の応答が得られた。肺腺がんもまた、タキサンにより処置され得る。ヒドロキシウレアメチルアシルフルベンと同様に７２時間の処置後に収集されており、かつ標準誤差のない平均値として、通常報告されている、オキサリプラチン、シスプラチン、ペメトレキセド、パクリタキセル及びゲムシタビンに関する公表されているＩＣ５０データを、ＧＤＳＣデータベースから取得した。選択したＮＳＣＬＣ細胞系にわたる関連細胞毒性のこのような解析では、図３に示されているとおり、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンは、ＮＳＣＬＣにおいて、医療的使用に承認されているこれらの化学治療剤のいくつかよりも最大で３８００倍、強力であることが判明した。

実施例４
脳転移モデルＬＸＦＥ２４７８は、ヘテロ接合性ＥＧＦＲ－活性化変異、すなわち、ＥＧＦＲエクソン２０挿入（Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＳＶ）を内包する。このモデルに由来する患者は、放射線治療、シスプラチン／エルロチニブ／ペメトレキセド組み合わせ物、及びＰＤ－Ｌ１抗体による処置に対して抵抗性があることが報告された。このモデルにおけるさまざまなＥＧＦＲ阻害剤の公表されているインビトロでの２Ｄ効力を、類似条件下でのヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンの効力と比較し、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンは、以前の世代のＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ及びゲフィチニブよりも約６倍、効力が高い一方、最新世代のＥＧＦＲ阻害剤であるオシメルチニブよりも約２．４分の１倍、効力が低く、これらによって、このスペクトルの範囲内にヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンは位置することが見出された（図４）。

実施例５
ヌードマウスにおける皮下異種移植片として、ＮＣＩ－Ｈ４６０肺腫瘍モデルにおいてヒドロキシウレアメチル－アシルフルベン抗腫瘍応答をインビボで評価した。１０匹のマウスをビヒクル対照及び処置群に含ませた。図５に示されているとおり、１、３、６、９及び１２日目に、５回、５ｍｇ／ｋｇの注射を腹腔内に投与するレジメンを使用して、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベン処置を行った。サンプリング日の個々のマウスの腫瘍体積及び体重は示されていない。この処置によって、８、１２及び１５日目に、ビヒクル対照及び処置群の平均腫瘍体積の統計学的に有意な差異が生じた。したがって、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンは、肺がんモデルにおいて、抗腫瘍効力があることを実証した。

実施例６
ＮＳＣＬＣの臨床データセットにおける複数の関連遺伝子の変異状態に関するＰＴＧＲ１発現状態を調査した。ＴＣＧＡポータルからの５３３名のＮＳＣＬＣ腺がん患者の記録の解析において、ＰＴＧＲ１は、ＫＥＡＰ１変異試料において高度に発現されたことが判明した。図６におけるプロットにおいて、高度に変異した遺伝子に隣接する値は、ドライバー変異（黒色）試料と非変異（白色）試料との間のＰＴＧＲ１関連遺伝子発現の順列検定ｐ値である。この結果は、ＫＥＡＰ１の場合に、統計学的に最も有意であり（Ｐ値０．００１２６）、ＰＴＧＲ１は、ＫＥＡＰ１変異試料において高度に発現されている。このＰＴＧＲ１高サブセット内では、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＮＲＦ２、ＭＥＴ及びＡＫＴ１変異が豊富な、明確なブラケットが存在した。ＰＴＧＲ１レベルの向上を伴って同時発生するこのような変異を内包する集団は、ヒドロキシウレアメチル－アシルフルベンに基づいたレジメンから利益が得られる、分子的に定義されたＮＳＣＬＣ患者部分群となる。

配列番号１：（ＰＴＧＲ１）
ＭＶＲＴＫＴＷＴＬＫＫＨＦＶＧＹＰＴＮＳＤＦＥＬＫＴＡＥＬＰＰＬＫＮＧＥＶＬＬＥＡＬＦＬＴＶＤＰＹＭＲＶＡＡＫＲＬＫＥＧＤＴＭＭＧＱＱＶＡＫＶＶＥＳＫＮＶＡＬＰＫＧＴＩＶＬＡＳＰＧＷＴＴＨＳＩＳＤＧＫＤＬＥＫＬＬＴＥＷＰＤＴＩＰＬＳＬＡＬＧＴＶＧＭＰＧＬＴＡＹＦＧＬＬＥＩＣＧＶＫＧＧＥＴＶＭＶＮＡＡＡＧＡＶＧＳＶＶＧＱＩＡＫＬＫＧＣＫＶＶＧＡＶＧＳＤＥＫＶＡＹＬＱＫＬＧＦＤＶＶＦＮＹＫＴＶＥＳＬＥＥＴＬＫＫＡＳＰＤＧＹＤＣＹＦＤＮＶＧＧＥＦＳＮＴＶＩＧＱＭＫＫＦＧＲＩＡＩＣＧＡＩＳＴＹＮＲＴＧＰＬＰＰＧＰＰＰＥＩＶＩＹＱＥＬＲＭＥＡＦＶＶＹＲＷＱＧＤＡＲＱＫＡＬＫＤＬＬＫＷＶＬＥＧＫＩＱＹＫＥＹＩＩＥＧＦＥＮＭＰＡＡＦＭＧＭＬＫＧＤＮＬＧＫＴＩＶＫＡ

配列番号２（ＫＥＡＰ１）
ＭＱＰＤＰＲＰＳＧＡＧＡＣＣＲＦＬＰＬＱＳＱＣＰＥＧＡＧＤＡＶＭＹＡＳＴＥＣＫＡＥＶＴＰＳＱＨＧＮＲＴＦＳＹＴＬＥＤＨＴＫＱＡＦＧＩＭＮＥＬＲＬＳＱＱＬＣＤＶＴＬＱＶＫＹＱＤＡＰＡＡＱＦＭＡＨＫＶＶＬＡＳＳＳＰＶＦＫＡＭＦＴＮＧＬＲＥＱＧＭＥＶＶＳＩＥＧＩＨＰＫＶＭＥＲＬＩＥＦＡＹＴＡＳＩＳＭＧＥＫＣＶＬＨＶＭＮＧＡＶＭＹＱＩＤＳＶＶＲＡＣＳＤＦＬＶＱＱＬＤＰＳＮＡＩＧＩＡＮＦＡＥＱＩＧＣＶＥＬＨＱＲＡＲＥＹＩＹＭＨＦＧＥＶＡＫＱＥＥＦＦＮＬＳＨＣＱＬＶＴＬＩＳＲＤＤＬＮＶＲＣＥＳＥＶＦＨＡＣＩＮＷＶＫＹＤＣＥＱＲＲＦＹＶＱＡＬＬＲＡＶＲＣＨＳＬＴＰＮＦＬＱＭＱＬＱＫＣＥＩＬＱＳＤＳＲＣＫＤＹＬＶＫＩＦＥＥＬＴＬＨＫＰＴＱＶＭＰＣＲＡＰＫＶＧＲＬＩＹＴＡＧＧＹＦＲＱＳＬＳＹＬＥＡＹＮＰＳＤＧＴＷＬＲＬＡＤＬＱＶＰＲＳＧＬＡＧＣＶＶＧＧＬＬＹＡＶＧＧＲＮＮＳＰＤＧＮＴＤＳＳＡＬＤＣＹＮＰＭＴＮＱＷＳＰＣＡＰＭＳＶＰＲＮＲＩＧＶＧＶＩＤＧＨＩＹＡＶＧＧＳＨＧＣＩＨＨＮＳＶＥＲＹＥＰＥＲＤＥＷＨＬＶＡＰＭＬＴＲＲＩＧＶＧＶＡＶＬＮＲＬＬＹＡＶＧＧＦＤＧＴＮＲＬＮＳＡＥＣＹＹＰＥＲＮＥＷＲＭＩＴＡＭＮＴＩＲＳＧＡＧＶＣＶＬＨＮＣＩＹＡＡＧＧＹＤＧＱＤＱＬＮＳＶＥＲＹＤＶＥＴＥＴＷＴＦＶＡＰＭＫＨＲＲＳＡＬＧＩＴＶＨＱＧＲＩＹＶＬＧＧＹＤＧＨＴＦＬＤＳＶＥＣＹＤＰＤＴＤＴＷＳＥＶＴＲＭＴＳＧＲＳＧＶＧＶＡＶＴＭＥＰＣＲＫＱＩＤＱＱＮＣＴＣ

配列番号３（ＫＲＡＳ）
ＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭＲＤＱＹＭＲＴＧＥＧＦＬＣＶＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＥＤＶＰＭＶＬＶＧＮＫＣＤＬＰＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤＬＡＲＳＹＧＩＰＦＩＥＴＳＡＫＴＲＱＲＶＥＤＡＦＹＴＬＶＲＥＩＲＱＹＲＬＫＫＩＳＫＥＥＫＴＰＧＣＶＫＩＫＫＣＩＭ

配列番号４（ＴＰ５３）
ＭＥＥＰＱＳＤＰＳＶＥＰＰＬＳＱＥＴＦＳＤＬＷＫＬＬＰＥＮＮＶＬＳＰＬＰＳＱＡＭＤＤＬＭＬＳＰＤＤＩＥＱＷＦＴＥＤＰＧＰＤＥＡＰＲＭＰＥＡＡＰＰＶＡＰＡＰＡＡＰＴＰＡＡＰＡＰＡＰＳＷＰＬＳＳＳＶＰＳＱＫＴＹＱＧＳＹＧＦＲＬＧＦＬＨＳＧＴＡＫＳＶＴＣＴＹＳＰＡＬＮＫＭＦＣＱＬＡＫＴＣＰＶＱＬＷＶＤＳＴＰＰＰＧＴＲＶＲＡＭＡＩＹＫＱＳＱＨＭＴＥＶＶＲＲＣＰＨＨＥＲＣＳＤＳＤＧＬＡＰＰＱＨＬＩＲＶＥＧＮＬＲＶＥＹＬＤＤＲＮＴＦＲＨＳＶＶＶＰＹＥＰＰＥＶＧＳＤＣＴＴＩＨＹＮＹＭＣＮＳＳＣＭＧＧＭＮＲＲＰＩＬＴＩＩＴＬＥＤＳＳＧＮＬＬＧＲＮＳＦＥＶＲＶＣＡＣＰＧＲＤＲＲＴＥＥＥＮＬＲＫＫＧＥＰＨＨＥＬＰＰＧＳＴＫＲＡＬＰＮＮＴＳＳＳＰＱＰＫＫＫＰＬＤＧＥＹＦＴＬＱＩＲＧＲＥＲＦＥＭＦＲＥＬＮＥＡＬＥＬＫＤＡＱＡＧＫＥＰＧＧＳＲＡＨＳＳＨＬＫＳＫＫＧＱＳＴＳＲＨＫＫＬＭＦＫＴＥＧＰＤＳＤ

配列番号５（ＳＴＫ１１）
ＭＥＶＶＤＰＱＱＬＧＭＦＴＥＧＥＬＭＳＶＧＭＤＴＦＩＨＲＩＤＳＴＥＶＩＹＱＰＲＲＫＲＡＫＬＩＧＫＹＬＭＧＤＬＬＧＥＧＳＹＧＫＶＫＥＶＬＤＳＥＴＬＣＲＲＡＶＫＩＬＫＫＫＫＬＲＲＩＰＮＧＥＡＮＶＫＫＥＩＱＬＬＲＲＬＲＨＫＮＶＩＱＬＶＤＶＬＹＮＥＥＫＱＫＭＹＭＶＭＥＹＣＶＣＧＭＱＥＭＬＤＳＶＰＥＫＲＦＰＶＣＱＡＨＧＹＦＣＱＬＩＤＧＬＥＹＬＨＳＱＧＩＶＨＫＤＩＫＰＧＮＬＬＬＴＴＧＧＴＬＫＩＳＤＬＧＶＡＥＡＬＨＰＦＡＡＤＤＴＣＲＴＳＱＧＳＰＡＦＱＰＰＥＩＡＮＧＬＤＴＦＳＧＦＫＶＤＩＷＳＡＧＶＴＬＹＮＩＴＴＧＬＹＰＦＥＧＤＮＩＹＫＬＦＥＮＩＧＫＧＳＹＡＩＰＧＤＣＧＰＰＬＳＤＬＬＫＧＭＬＥＹＥＰＡＫＲＦＳＩＲＱＩＲＱＨＳＷＦＲＫＫＨＰＰＡＥＡＰＶＰＩＰＰＳＰＤＴＫＤＲＷＲＳＭＴＶＶＰＹＬＥＤＬＨＧＡＤＥＤＥＤＬＦＤＩＥＤＤＩＩＹＴＱＤＦＴＶＰＧＱＶＰＥＥＥＡＳＨＮＧＱＲＲＧＬＰＫＡＶＣＭＮＧＴＥＡＡＱＬＳＴＫＳＲＡＥＧＲＡＰＮＰＡＲＫＡＣＳＡＳＳＫＩＲＲＬＳＡＣＫＱＱ

前述の発明は、理解を明確にする目的で具体例及び実施例として詳細に説明されてきたが、特定の小さい変更及び修正が実施されることは業者に明らかである。したがって、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (9)

1. 個体に、有効量の、アシルフルベンを含むナノモル濃度の強力な粒子を含む組成物を投与する工程を含む、前記個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、処置が、扁平上皮細胞がんを有する前記個体に基づく、方法。
2. パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子、及び白金をベースとする薬剤を含む前記組成物が静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
3. 前記個体がヒトである、請求項１に記載の方法。
4. 放射線照射の投与を更に含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ又はステージＩＶのＮＳＣＬＣである、請求項１に記載の方法。
6. 追加的な治療剤が、シスプラチン、パクリタキセル及び他の入手可能な治療法からなる群から選択される、請求項の方法。
7. 遺伝情報の発現量が、前記遺伝情報の参照レベルよりも高いか、又は低いかを判定するために、脳がんの前記遺伝情報の前記発現量を測定する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記遺伝情報が、ＰＴＧＲ１、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３又はＳＴＫ１１である、請求項７に記載の方法。
9. ヒト対象に由来する生体試料を抽出する工程と、
   前記生体試料中のＰＴＧＲ１、ＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３及びＳＴＫ１１又はそれらの組み合わせ物の発現のレベルを測定する工程と、
   イルジンをベースとする抗がん剤による処置に感受性があるがんを有する患者を特定する工程と、
   前記ヒト対象を、以下の構造：
   
   を有する前記イルジンをベースとする抗がん剤により処置する工程と、
   を含む、前記ヒト対象における肺がんを標的化薬物治療法により処置する方法であって、
   前記ヒト対象における、ＰＴＧＲ１、並びにＫＥＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＴＰ５３及びＳＴＫ１１変異のうちの１種以上の前記発現レベルが、固形腫瘍がんのないヒトにおける前記レベルよりも高い、方法。