JP2024512743A - がん治療のための併用療法 - Google Patents

Abstract

がんを治療する方法であって、がんに罹患している患者に、ＥＧＦＲ分解剤を投与することと、患者を放射線に供することと、を含む、方法が本明細書に提供される。がんは、変異、過剰発現、若しくは過剰活性化ＥＧＦＲ、変異型ＫＲＡＳ、又は変異型ＢＲＡＦを発現することができる。【選択図】図１

Description

政府権益の声明
本発明は、国立衛生研究所により授与された１Ｒ０１ＣＡ２４８３１０－０１の下で政府の支援により行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。

固形腫瘍における３つの一般的ながん遺伝子、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、及びＢＲＡＦは、全ての固形腫瘍の半数以上で変異又は過剰発現すると見られるが、これらの変異／過剰発現は、通常、相互に排他的であり、ほとんどの腫瘍は、３つのうちの１つにのみの欠陥を示す。市場にはいくつかのＥＧＦＲ阻害剤が存在するが、小分子については、それらの有効性は、変異型ＥＧＦＲを発現する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）のサブセットに完全に限定され、抗体については、同様の割合の結腸直腸がん（ＣＲＣ）、及び放射線と組み合わせた頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）に限定される。ＫＲＡＳ変異又はＢＲＡＦ変異のいずれかを有する患者は、ＥＧＦＲの状態にかかわらず、ＥＧＦＲ阻害に応答しないことが、繰り返し臨床試験で示されている。これらのがん遺伝子の両方は、非常に重要な増殖及び生存シグナル伝達経路においてＥＧＦＲの下流にあるため、ＥＧＦＲ阻害に対する有効性の欠如は、そのシグナル伝達が下流変異による冗長化を示すことで非常に容易に説明することができる。

ＥＧＦＲは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、主に、ＥＧＦ、ＨＢ－ＥＧＦ、ＡＭＰＲ、ＥＰＧ、及びＴＧＦαなどの同族受容体を結合させることによって、細胞内に増殖、生存、代謝、及び運動シグナルを提供する。リガンド結合は、チロシンキナーゼの活性化をもたらし、これは、ＥＧＦＲ自体を含む多数の基質タンパク質上のチロシンヒドロキシルの特異的リン酸化をもたらす。この活性は、細胞表面で一連の非常に多くのシグナル伝達カスケード（主にセリン／スレオニンリン酸化を介して）を採用して活性化し、これらのカスケードは核内にシグナル伝達し、増殖を促進する遺伝子発現変化、及び前述の他の活性をもたらす。細胞において、及び動物腫瘍モデルにおいて、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、ＥＧＦＲを過剰発現するか、又は変異型ＥＧＦＲを有する腫瘍において、非常に強力かつ全般的な抗腫瘍活性をもたらす。しかしながら、ｍｔ－ＫＲＡＳ及びｍｔ－ＢＲＡＦによって駆動されるモデルでは、予想どおり、これらの影響ははるかに小さい。同様に、ＥＧＦＲ ＴＫ活性化を阻止する抗体は、ＥＧＦＲが駆動がん遺伝子である前臨床モデルにおいて非常に良好な活性を示す。

しかしながら、臨床に入ると、ＥＧＦＲ阻害剤／抗体は、前臨床モデルから予想されるよりもＥＧＦＲ駆動型腫瘍に対してはるかに少ない広域スペクトルの活性を有することが証明された。ＴＫＩは、ＮＳＣＬＣ（約１５％の発生）でのみ一般的であるｍｔ－ＥＧＦＲに対してのみ機能し、抗体は、ＣＲＣを発現するｗｔ－ＥＧＦＲのサブセット及び一部のＨＮＳＣＣに対してのみ機能する。全体として、明らかにＥＧＦＲ駆動型腫瘍の大部分は、臨床においていずれの治療法にも応答せず、予想どおり、ｍｔ－ＫＲＡＳ及びｍｔ－ＢＲＡＦ駆動型固形腫瘍には臨床活性が見られない。現在、承認されたＫＲＡＳ指向療法は存在しないが、軽微なＫＲＡＳ変異型がん遺伝子を標的とした薬剤は、臨床試験中である。ＥＧＦＲに対して臨床的に承認されたキナーゼ阻害剤があるように、ｍｔ－ＢＲＡＦに対しても臨床的に承認されたキナーゼ阻害剤がある。しかしながら、これらの症例の全てにおいて、用量制限毒性があり、薬物に対する最も劇的な応答でさえ一過性であり、実質的に２年を超える無増悪生存期間を得る患者はおらず、最もかなり少ない。したがって、これらの腫瘍タイプの全てには、依然として満たされていない多大な医学的必要性が存在する。

がんに罹患している患者におけるがんを治療する方法であって、患者に、ＥＧＦＲ分解剤を投与することと、患者を放射線に供してがんを治療することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。

様々な事例では、ＥＧＦＲ分解剤は、野生型ＥＧＦＲを分解する。様々な事例では、ＥＧＦＲ分解剤は、変異型ＥＧＦＲを分解する。いくつかの事例では、ＥＧＦＲ分解剤は、化合物（又はその医薬的に許容される塩）、抗体、タンパク質、ペプチド、ＰＲＯＴＡＣ（キメラを標的とするタンパク質分解）、ウイルス、抗体－薬物コンジュゲート、アプタマー、ペプチド模倣剤、又はオリゴヌクレオチドである。いくつかの事例では、化合物は、式（Ｉ）：

の構造を有するか、又はいくつかの事例では、化合物Ａ：

の構造を有する。

様々な事例では、がんは、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、又はＢＲＡＦ変異がんである。いくつかの事例では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの事例では、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、又は肺がんである。

対照と比較して、化合物Ａ（ＤＰＩ－５０３と示される）、放射線療法（指定されたＲＴ）、並びに化合物Ａ及び放射線療法の組み合わせ（ＤＰＩ－５０３＋ＲＴと示される）による治療後の経時的な（Ａ）ＰＣ９（変異型ＥＧＦＲ腫瘍）、（Ｂ）ＲＫＯ（変異型ＢＲＡＦ腫瘍）、及び（Ｃ）ＵＭＳＣＣ７４Ｂ（変異型ＫＲＡＳ腫瘍）を有するマウスの腫瘍体積を示す。

化学療法剤を投与し、患者に放射線を投与することによって、患者におけるがんを治療する方法が、本明細書に提供される。驚くべきことに、変異状態にかかわらず、多くの固形腫瘍に見られる過剰活性化ＥＧＦＲを分解する特定の作用様式を有する化学療法剤と放射線との組み合わせは、そのがんがＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、又はＢＲＡＦがん遺伝子の変異によって駆動される場合、化学療法剤又は放射線単独と比較して、がんの治療に予想外に改善された効果を有することが見出されている。

ＥＧＦ受容体（ＯＤＤＥＲ）化合物の過剰活性化駆動分解剤は、そのキナーゼ活性に影響を与えるとは思われない方法でＥＧＦＲと相互作用するため、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）ではない。しかしながら、ＯＤＤＥＲのＥＧＦＲへの結合は、活性化されたＥＧＦＲが、それらを保護するために必要な安定した分子複合体を形成することを防ぎ、正常な細胞タンパク質分解機序によって迅速に内在化及び分解されることを防ぎ、これはまさにこれらの分子が行うように設計されたものである。ＥＧＦＲが活性化された後、正常組織における、同族リガンドの結合によって、キナーゼドメインは、ＡＴＰ又は基質に結合することができない不活性コンフォメーションから、ＡＴＰ及び基質の両方が酵素に結合することを可能にする活性コンフォメーションにそのコンフォメーションを変化させ、次いで、チロシン側鎖のフェノールヒドロキシ基へのＡＴＰのγ－リン酸塩の移行を触媒する。次いで、キナーゼ触媒ドメインは、生成物、チロシルホスフェートモノエステル、及び副生成物ＡＤＰの両方に結合を解除し、次いで、触媒サイクルが継続するにつれて、更なるＡＴＰ及び基質に結合することができる。基質分子におけるチロシンリン酸化には、２つの主な用途があると思われる。１つ目は、基質タンパク質のコンフォメーション変化は、中性でやや疎水性のチロシン側鎖が、生理的ｐＨで２つの負電荷を有する親水性の高いリン酸化チロシンに変換されることによって引き起こされることが多い。２つ目は、多くのタンパク質にリン酸化チロシン残基の結合部位があり、基質タンパク質に新たなタンパク質間相互作用を誘導し、及び／又は新しい多タンパク質複合体に組み立てることを可能にし、その両方とも、リン酸化後、基質タンパク質に非常に異なる活性を示すことができることである。重要なことに、ＥＧＦＲのための最も重要な基質チロシンのいくつかは、細胞の細胞質にあるそれ自身のＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）上にある。これは、前述のシグナル伝達カスケードの活性化をもたらす中間タンパク質を採用する。しかしながら、これらのリン酸化のいくつかはまた、受容体をいくつかの異なる経路を介して細胞内に急速に内在化させ、エンドソームと呼ばれる細胞内小胞に終わるタンパク質の動員をもたらす。細胞全体のエンドソームトラフィックは、時にはそれらの特性を変化させ、最終的には、ＥＧＦＲのようなトラフィックされたタンパク質をエンドソームに分類し、受容体を細胞表面に戻し、そこでシグナル伝達を続けることができ、又はリソソームに戻し、そこで分解されて機能しなくなる。これは複雑なプロセスであるが、ＯＤＤＥＲが存在する場合、非活性化又は弱活性化ＥＧＦＲにはわずかな影響を及ぼすようであるが、腫瘍に典型的に見られる高度に活性化されたＥＧＦＲを分解経路に非常に迅速かつ効率的に転換させ、細胞タイプに応じて６～２４時間にわたって治療細胞内のＥＧＦＲタンパク質の全体的な喪失につながる。興味深いことに、この分解は、この作用機序に対するキナーゼ活性化の重要性を示す、古典的なＥＧＦＲ阻害剤の共治療の使用によってブロックすることができる。もはや存在しないタンパク質は、ＴＫとして機能することができないため、このタンパク質分解の１つの効果は、ＥＧＦＲキナーゼＴＫＩとして機能的に作用することであり、予想どおり、これらの化合物は、ある特定のＥＧＦＲ駆動型腫瘍異種移植モデルで強力な活性を有する。

ＥＧＦＲ－／－マウスは生後数日しか生存しないほど、ＥＧＦＲは初期発生過程において重要な役割を担っているが、重度の低形成マウス（酵素活性が９４％喪失）であるｗａｖｅｄ－２マウスは、毛髪及び皮膚の問題、開眼の早さなど、著しく軽度の表現型を有するが、これらの動物は消化管傷害に非常に弱く、治癒が困難である。ｗｔ－ＥＧＦＲを含む皮膚、又はＥＧＦＲ－／－皮膚を移植した免疫不全マウスで行われた創傷治癒研究でも、後者の創傷治癒が非常に不良であることが示されており、これが新生児期以降のＥＧＦＲの主要な役割であることが示唆されている。創傷治癒の特性には、創傷を埋めるための細胞の増殖、新しい組織を支える新しい血管を得るための血管新生、創傷がしばしば外来毒素（感染を含む）を傷害部位に侵入させるためアポトーシスに対する抵抗性、新しい組織を可能な限り早く新しい組織を生成するために必要な急速な同化代謝を支えるための細胞への栄養流入の大幅な増加が含まれる。ＥＧＦＲの発現及び活性化は、これら全ての後遺症を引き起こすが、当然のことながら、これらは全てがん遺伝子として理想的な特性である。

いくつかの膜トランスポーターは、ＥＧＦＲキナーゼが下流のキナーゼカスケードを介して活性化されるときに誘導され、キナーゼ阻害によって枯渇させることができる。しかしながら、腫瘍細胞の調節不全環境において、これらの経路のほとんどは、代替経路によって非常に急速に再活性化される傾向があるため、栄養素トランスポーターに対するキナーゼ依存的効果は、一過性であることが多い。ＥＧＦＲは、キナーゼカスケードシグナル伝達複合体の両方のための足場タンパク質として機能する能力だけでなく、キナーゼシグナル伝達カスケードに直接の機能を有しないいくつかの膜結合タンパク質として機能する能力のために、キナーゼ非依存性機能（ＫＩＦ）を有することが示されている。これらのＥＧＦＲ足場依存性タンパク質のいくつかは、膜栄養素トランスポーター、例えば、グルコース及びシステインのトランスポーターでもあり、これは、細胞内の代謝成長の増加を支援するのに役立ち、細胞がより効率的に同化することを可能にし、それによって増殖が増強される。細胞内のｓｉＲＮＡを介したＥＧＦＲの喪失は、細胞表面からのいくつかのそのようなトランスポーターの喪失をもたらすことが報告されており、ＯＤＤＥＲを用いる細胞の処理は、おそらく、ＥＧＦＲタンパク質との複合体が細胞膜に安定して存在するために必要であるため、細胞表面からのこれらのトランスポーターのいくつかの喪失をもたらすことが示されている。

加えて、化合物Ａ（ＯＤＤＥＲ化合物）に関するＮＣＩ６０腫瘍細胞パネルからの驚くべきデータは、ｍｔ－ＫＲＡＳ又はｍｔ－ＢＲＡＦによって駆動されるいくつかの腫瘍においてかなりの抗増殖活性を示し、その多くは、ＥＧＦＲ ＴＫＩ又は抗体の影響を全く受けないことが確立されている。ＯＤＤＥＲ化合物はまた、ｍｔ－ＫＲＡＳ及びｍｔ－ＢＲＡＦ腫瘍において、インビボで抗がん活性を有することが示されている。

影響を受けた細胞株を調べると、それらは全て、ＫＲＡＳ又はＢＲＡＦがん遺伝子とともに野生型（ｗｔ）－ＥＧＦＲを共発現し、ＯＤＤＥＲ化合物処置が腫瘍細胞からのＥＧＦＲの枯渇をもたらすことが示される。細胞からのＥＧＦＲのアブレーションが成功するのは、これらの腫瘍のがん遺伝子を駆動するものではないが、ｍｔ－ＫＲＡＳ及びｍｔ－ＢＲＡＦの下流効果の両方が、ＥＧＦＲの強力な活性化、及びしばしば非遺伝子駆動の過剰発現をもたらし、高度にリン酸化されたタンパク質が、ＯＤＤＥＲ誘導の分解を受けやすくなるためである。

これらの感受性腫瘍株に見られる活性は、主にＥＧＦＲ ＫＩＦに起因すると推論された。腫瘍細胞は、常に代謝的にストレスを受けており、実際の腫瘍では、循環不良は腫瘍内部のストレスを更に深刻にし、腫瘍が１００ｍｍ^３を超えるまで成長すると、通常は低酸素になる。実験では、特定のＯＤＤＥＲである化合物Ａが細胞表面からのＥＧＦＲの喪失をもたらし、ＥＧＦＲシャペロニングを必要とすることが知られている２つの重要なトランスポーター、グルコースを輸入するナトリウム依存性グルコーストランスポーターであるＳＧＬＴ１、及びシステインを輸入するシステイン－グルタミン酸コトランスポーターであるｘＣＴが、ＥＧＦＲとともにアブレーションされたことが示された。腫瘍細胞は、酸化的解糖を行おうとするため、正常細胞よりもはるかに大きなグルコース必要量を有し、グルコース輸入の任意の障害により、細胞にストレスがかかり、好気的解糖からＡＴＰを産生するための酸化的リン酸化に向かうと予想され、これは、ほぼ確実に、これらの既に異常に代謝される細胞における反応性酸素中間体（ＲＯＩ）の産生を増加させる。ＲＯＩを処理する最も一般的な方法は、グルタチオンとのコンジュゲーション、又は様々な還元酵素との反応を介してであり、そのほとんどは、それらのＲｅｄＯｘ能力のためにシステインチオールに依存している。これらの機序はいずれも、ストレスを受けた細胞が大量のシステインを輸入できるようにする必要があり、高い需要が内因性システイン生合成（硫黄源としてメチオニンを必要とする）を完全に圧倒してしまうため、システインの多くは肝臓によって生成され、循環する。したがって、ＥＧＦＲタンパク質の喪失は、代謝の強制的な変化及び細胞内システインの不足の両方から、任意の腫瘍細胞における酸化的ストレスを増加させるべきであり、このことがｍｔ－ＫＲＡＳ及びｍｔ－ＢＲＡＦ駆動型腫瘍が、単純なＥＧＦＲ阻害よりもＥＧＦＲアブレーションに対してはるかに感受性が高いことにつながり得ると推論された。実際、ＥＧＦＲ阻害は、通常、エンドサイトーシス及び分解を誘発するのに必要なキナーゼ活性を遮断すること、並びにおそらく全体的な代謝をいくらか遅らせることによって、細胞表面ＥＧＦＲを増加させるので、これらの細胞型における単純なＥＧＦＲ阻害は、酸化的ストレスを減少させ得る。

細胞内の酸化ストレスの徴候は、過酸化水素レベルが増加した酸化ストレスのマーカーとして選択されている化合物Ａの増加量の添加後に調査された。処置から６時間後に、Ｈ_２Ｏ_２レベルの用量依存的な増加が観察され、試験された最大用量は、細胞レベルの２～４倍の増加をもたらし、実際にＥＧＦＲアブレーションが、ｍｔ－ＫＲＡＳ、ｍｔ－ＢＲＡＦ、及びｍｔ－ＥＧＦＲによって駆動される細胞における細胞酸化的ストレスを増加させることを示した。これらの腫瘍型における酸化的ストレスを利用する方法が検討された。酸化的ストレスは、ＤＮＡ損傷を引き起こすことに寄与し、ＤＮＡ損傷を修復することをより困難にする。したがって、放射線などのＤＮＡ損傷剤とＯＤＤＥＲ（例えば、化合物Ａ）の組み合わせは、有用な治療レジメンをもたらし得る。化合物Ａ及び放射線を、ｍｔ－ＥＧＦＲ、ｍｔ－ＫＲＡＳ、及びｍｔ－ＢＲＡＦ駆動型腫瘍におけるインビボ異種移植実験で調べた。発見されたことは、３つの実験全てにおいて、化合物Ａの存在下で放射線抗腫瘍効果が強く増加することであった。したがって、化合物ＡなどのＯＤＤＥＲ化合物を放射線と組み合わせて使用して、変異型ＫＲＡＳ又は変異型ＢＲＡＦのいずれかを発現する局所腫瘍を治療することができると考えられる。また、化合物Ａは、その独自の作用機序により、ＥＧＦＲ阻害剤よりも標的毒性がはるかに低いことも注目され、標準的な放射線療法レジメンと組み合わせて、低毒性用量で臨床において使用することができることが予想される。他のＯＤＤＥＲ化合物も同様に標的毒性が低いと予想される。

ＥＧＦＲ分解剤
本明細書に開示される方法で使用されるＥＧＦＲ分解剤は、化合物（又はその医薬的に許容される塩）、抗体、タンパク質、ペプチド、ＰＲＯＴＡＣ（キメラを標的とするタンパク質分解）、ウイルス、抗体－薬物コンジュゲート、アプタマー、ペプチド模倣剤、又はオリゴヌクレオチドなどの変異型ＥＧＦＲを分解する任意の実体であり得る。

本明細書内で別途明記されない限り、「抗体（複数可）」という用語は、天然に存在する形態の抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ）及び組換え抗体、例えば、一本鎖抗体、キメラ及びヒト化抗体、並びに多重特異性抗体、並びに前述の全ての断片及び誘導体を広く包含し、これらの断片及び誘導体は、少なくとも抗原結合部位を有する。抗体誘導体は、抗体にコンジュゲートされたタンパク質又は化学部分を含み得る。

本明細書で使用される「抗体」という用語は、抗体（又は単に「抗体部分」）の「抗原結合部分」も含む。「抗原結合部分」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原（例えば、バイオマーカーポリペプチド又はその断片）に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって行うことができることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）_２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインを含むｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、並びに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。更に、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされているが、組換え方法を使用して、それらを、ＶＬ及びＶＨ領域が対合して一価ポリペプチドを形成する単一のタンパク質鎖として作製することを可能にする合成リンカーによって連結することができる（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られ、例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３、及びＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．１９９８，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １６：７７８を参照されたい）。かかる一本鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含されるように意図されている。特異的ｓｃＦｖの任意のＶＨ及びＶＬ配列は、完全なＩｇＧポリペプチド又は他のアイソタイプをコードする発現ベクターを生成するために、ヒト免疫グロブリン定常領域ｃＤＮＡ又はゲノム配列に連結され得る。ＶＨ及びＶＬはまた、タンパク質化学又は組換えＤＮＡ技術のいずれかを使用して、Ｆａｂ、Ｆｖ、又は免疫グロブリンの他の断片の生成に使用することができる。ダイアボディなどの他の形態の一本鎖抗体も包含される。ダイアボディは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上で発現される二価の二重特異性抗体であるが、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用し、それによってドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合させ、２つの抗原結合部位を作製させる（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９０；６４４４－６４４８、Ｐｏｌｊａｋ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１－１１２３を参照されたい）。

更に、抗体又はその抗原結合部分は、抗体又は抗体部分の、１つ以上の他のタンパク質又はペプチドとの共有結合又は非共有結合会合によって形成される、より大きな免疫接着ポリペプチドの一部であり得る。そのような免疫接着ポリペプチドの例としては、ストレプトアビジンコア領域を使用して四量体ｓｃＦｖポリペプチドを作製すること（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ６：９３－１０１）、及びシステイン残基、バイオマーカーペプチド、及びＣ末端ポリヒスチジンタグを使用して二価及びビオチン化ｓｃＦｖポリペプチドを作製すること（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７－１０５８）が挙げられる。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）_２断片などの抗体部分は、それぞれ、全抗体のパパイン又はペプシン消化などの従来の技法を使用して、全抗体から調製することができる。更に、本明細書に記載の標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して、抗体、抗体部分、及び免疫接着ポリペプチドを得ることができる。

抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルであり得るか、異種、同種、若しくは同種であり得るか、又はその修飾された形態（例えば、ヒト化、キメラなど）であり得る。抗体はまた、完全にヒトであり得る。「モノクローナル抗体」及び「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原の特定のエピトープと免疫反応することができる抗原結合部位の１つの種のみを含む抗体ポリペプチドの集団を指し、「ポリクローナル抗体」及び「ポリクローナル抗体組成物」という用語は、特定の抗原と相互作用することができる抗原結合部位の複数の種を含む抗体ポリペプチドの集団を指す。モノクローナル抗体組成物は、典型的には、それが免疫反応する特定の抗原に対する単一の結合親和性を示す。

抗体はまた、「ヒト化」され得、これは、ヒト細胞によって作製され得る抗体により近似するように改変された可変及び定常領域を有する非ヒト細胞によって作製される抗体を含むことが意図される。例えば、非ヒト抗体アミノ酸配列を改変して、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に見出されるアミノ酸を組み込むことによって。本発明のヒト化抗体は、例えば、ＣＤＲにおいて、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的変異誘発によって、又はインビボでの体細胞変異によって導入される変異）によってコードされないアミノ酸残基を含み得る。「ヒト化抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体も含む。

本明細書で使用される「抗体薬物コンジュゲート」という用語は、小分子、ペプチド、イメージングプローブなどの別の薬剤との抗体又はその抗原結合断片の連結を指す。連結は、共有結合、又は静電力を介するなどの非共有相互作用であり得る。当該技術分野で既知の様々なリンカーは、抗体薬物コンジュゲートを形成するために使用することができる。加えて、抗体薬物コンジュゲートは、抗体薬物コンジュゲートをコードするポリヌクレオチドから発現され得る融合タンパク質の形態で提供することができる。

本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために同義的に使用され、最小長に限定されない。これらの用語には、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化などが含まれる。更に、「ポリペプチド」は、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然配列への修飾、例えば、欠失、付加、及び置換（本質的には概して保存的である）を含むタンパク質を指し得る。これらの修飾は、意図的なものかもしれないし、偶然のものかもしれない。ペプチドは、生物学的活性を維持するタンパク質の断片を指す。

キメラを標的とするタンパク質分解（ＰＲＯＴＡＣ）は、ユビキチン経路タンパク質結合部分（例えば、単独で、又は標的タンパク質へのユビキチンの移行に関与するＥ２ユビキチンコンジュゲート酵素と複合体中のＥ３ユビキチンリガーゼ）、及び一緒に連結又は結合されるタンパク質標的部分を指し、ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質を認識し、標的部分は、標的タンパク質（例えば、ＥＧＦＲ）を認識する。かかる化合物は、本明細書において、ＰＲＯＴＡＣ化合物又はＰＲＯＴＡＣと称され得る。ＰＲＯＴＡＣの非限定的な例としては、例えば、ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ １０，１５４９（２０１９）、ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ １３，２７８（２０２２）、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｏｌ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ３０，１２７１６７（２０２０）、Ｃａｎｃｅｒｓ １１，１０９４（２０１９）、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍ ５７，１２８５２（２０２１）、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ ８２，４２２（２０２０）、Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８９，１１２０６１（２０２０）、Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９２，１１２１９９（２０２０）、Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２１８ １１３３２８（２０２１）、Ｅｕｒ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２０８，１１２７８１（２０２０）、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６５，４７０９（２０２２）、ＪＭＣ ６５，５０５７（２０２２）、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １６，５７７（２０２０），Ｓｉｇ Ｔｒａｎｓ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｈｅｒ ５，２１４ （２０２０）、ＷＯ２０１９／１２１５６２、及びＷＯ２０２１／１２７５６１に記載されるものが挙げられ、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＰＲＯＴＡＣは、

であり得る。

本明細書で使用される場合、「核酸分子」、「ヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」、及び「核酸」という用語は、本明細書で互換的に使用され、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。それらは、二本鎖及び一本鎖の両方の配列を含むことができ、ウイルス、原核生物、及び真核生物源からのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ウイルス（例えば、ＤＮＡウイルス及びレトロウイルス）又は原核生物源からのゲノムＤＮＡ配列、ＲＮＡｉ、ｃＲＮＡ、アンチセンス分子、リボザイム、並びに合成ＤＮＡ配列を含むが、これらに限定されない。この用語はまた、ＤＮＡ及びＲＮＡの既知の塩基類似体のうちのいずれかを含む配列を捕捉する。

本明細書で使用される場合、アプタマーは、高い親和性及び特異性を有する標的分子を認識する能力を有するオリゴヌクレオチド又はペプチド配列を指す。アプタマーは天然に存在し得るが、典型的には、所望の標的に対する親和性及び特異性について大きなランダム配列プールをスクリーニングすることによって調製される。

「ペプチド模倣薬」という用語は、一般に、選択された天然ペプチド又はタンパク質機能ドメイン（例えば、結合モチーフ又は活性部位）の三次結合構造又は活性を模倣するペプチド、部分ペプチド、又は非ペプチド分子を指す。これらのペプチド模倣薬には、組換え又は化学的に修飾されたペプチド、並びに小分子薬物模倣薬などの非ペプチド剤が含まれる。

様々な実施形態では、ＥＧＦＲ分解剤は、式Ｉの構造を有し、

式中、Ｘが、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、Ｃ_２－６アルキニレン、Ｃ_３－１０シクロアルキレン、４～６員複素環、Ｏ－Ｃ_０－６アルキレン、Ｏ－Ｃ_２－６アルケニレン、Ｏ－Ｃ_２－６アルキニレン、Ｏ－Ｃ_３－１０シクロアルキレン、Ｏ－（４～６員ヘテロシクレン）、Ｓ－Ｃ_０－６アルキレン、Ｓ－Ｃ_２－６アルケニレン、Ｓ－Ｃ_２－６アルキニレン、Ｓ－Ｃ_３－１０シクロアルキレン、Ｓ－（４～６員ヘテロシクレン）、ＮＲ^３－Ｃ_０－６アルキレン、ＮＲ^３－Ｃ_２－６アルケニレン、ＮＲ^３－Ｃ_２－６アルキニレン、ＮＲ^３－Ｃ_３－１０シクロアルキレン、又はＮＲ^３－（４～６員ヘテロシクレン）であり、Ｘが、任意選択的に、Ｒ^３から独立して選択される１～５つの基で置換され、Ｙが、Ｃ_０－６アルキレン、Ｃ_３－６アルケニレン、又はＣ_３－６アルキニレンであり、Ｙが、任意選択的に、ハロ、Ｎ（Ｒ^３）_２、及びＲ^３から独立して選択される１～３つの基で置換され、Ａが、Ｃ_６－１０アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ａが、任意選択的に、１～３つのＲ^４で置換され、Ｂが、Ｃ_６－１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環であり、Ｂが、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換され、Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６アルケニル、Ｃ_３－６アルキニル、若しくはＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＲ^１及びＲ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８員シクロアルキル若しくは複素環を形成し、複素環が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し、当該シクロアルキル又は複素環が、任意選択的に、１～２つのＲ^４で置換され、各Ｒ^３が、独立して、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルコキシ、フェニル、Ｏ－フェニル、ベンジル、Ｏ－ベンジル、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する（Ｏ）_０－１－５～１０員ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ^３が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_３－６シクロアルキル（例えば、Ｃ_４－６シクロアルケニル）、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し、各Ｒ^４及びＲ^５が、独立して、ハロ、ＮＯ_２、オキソ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２）、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２）、Ｃ_１－４チオアルコキシ、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^６、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^６）_２、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環（例えば、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニル オキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、ピペラジニル、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、又はジアゼパニルアミノ）であり、各Ｒ^６が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６アルケニル、Ｃ_３－６アルキニル、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０－３アルキレン－Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_０－３アルキレン－Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_０－３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環）、又はＣ_０－３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、アリール、複素環、又はヘテロアリールが、任意選択的に、１～３つのＲ^７で置換され、
各Ｒ^７が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６アルケニル、Ｃ_３－６アルキニル、Ｃ_１－４アルコキシ、又はＣ_１－４ハロアルコキシであるか、化合物又はその塩であり得る。

様々な実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は各々、メチルである。

様々な実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８員シクロアルキル又は複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキル又は複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。

様々な実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、構造：

を有する複素環を形成し、式中、＊は、式Ｉの化合物の残部への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、Ｃ_０－３アルキレン－Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_０－３アルキレン－Ｃ_６－１０アリール、又はＣ_０－３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３、又はＣＯＮ（Ｒ^３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、又はイソペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、重水素化されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、３，３，３－トリフルオロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０－３アルキレン－Ｃ_３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、シクロブチル又はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０－３アルキレン－Ｃ_６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０－３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールが、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールが、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０－３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールが、１～３つのＲ^５で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０－３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールが、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、

である。

様々な実施形態では、Ａは、Ｃ_６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、フェニルである。

様々な実施形態では、Ｂは、Ｃ_６－１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、フェニルである。様々な実施形態では、Ｂは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、キノリニルである。様々な実施形態では、Ｂは、３～８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、５員又は６員シクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ａは、１つのＲ^４で置換される。いくつかの実施形態では、Ａは、構造：

を有する。いくつかの実施形態では、Ａは、２つのＲ^４で置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、Ｃ_１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、メトキシである。

いくつかの実施形態では、Ｂは、１つのＲ^５で置換される。いくつかの実施形態では、Ｂは、２つのＲ^５で置換される。いくつかの実施形態では、Ｂは、構造

を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^５は、ハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^５は、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態では、一方のＲ^５は、フルオロであり、他方のＲ^５は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^５は、Ｃ_１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^５は、メトキシである。いくつかの実施形態では、一方のＲ^５は、ハロであり、他方のＲ^５は、Ｃ_１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、一方のＲ^５は、クロロであり、他方のＲ^５は、メトキシである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｃ_１－６アルキル、ハロ、又はＣ_１－６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３、又はＣＯＮ（Ｒ^３）_２である。

様々な実施形態では、Ｘは、Ｏ－Ｃ_０－６アルキレン又はＳ－Ｃ_０－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｓ－Ｃ_０－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｏ－ＣＨ_２－、又はＳ－ＣＨ_２－である。様々な実施形態では、Ｙは、Ｃ_０－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ヌル又はＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ^３－ＣＨ_２、Ｏ－ＣＨ_２－、又はＳ－ＣＨ_２－であり、Ｙは、ヌルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ^３－ＣＨ_２、Ｏ－ＣＨ_２－、又はＳ－ＣＨ_２－であり、Ｙは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。

様々な実施形態では、Ｘは、Ｃ_１－６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ_２－６アルケニレン又はＣ_２－６アルキニレンである。様々な実施形態では、Ｙは、Ｃ_０－２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ヌル（結合）又はＣＨ_２である。様々な実施形態では、Ｙは、Ｃ_３－６アルケニレン又はＣ_３－６アルキニレンである。

本明細書で使用される場合、元素の言及は、説明によるものであるか、又は化学構造によるものであるかにかかわらず、別途記載されない限り、その元素の全ての同位体を包含する。一例として、本明細書で使用される化学構造における「水素」又は「Ｈ」という用語は、特定の同位体の使用によって別途示されない限り、例えば、^１Ｈのみならず、重水素（^２Ｈ）、三重水素（^３Ｈ）、及びそれらの混合物も包含すると理解される。同位体が包含される元素の他の特定の非限定的な例には、炭素、リン、ヨウ素、及びフッ素が挙げられる。

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に開示されるいずれの化合物においても、絶対立体化学が明確に示されない場合、中心は各々独立して、Ｒ配置又はＳ配置又はそれらの混合物であり得ることが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、又は立体異性混合物であり得る。更に、本明細書に提供される化合物は、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物であり得る。更に、２つ以上のキラル中心を有する本明細書に開示されるいずれの化合物においても、その化合物の全てのジアステレオマーが包含される。加えて、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有するいずれの化合物においても、二重結合は各々独立して、Ｅ又はＺ又はそれらの混合物であり得ることが理解される。同様に、全ての互変異性形態もまた、含まれることが意図されている。

いくつかの事例では、開示される方法のＥＧＦＲ分解剤は、化合物Ａ又はその医薬的に許容される塩を含む：

化学の定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～３０個の炭素原子、例えば１～２０個の炭素原子、又は１～１０個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状の飽和炭化水素基を指す。Ｃ_ｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ_１－Ｃ_７アルキルとは、全範囲（例えば、１～７個の炭素原子）、並びに全てのサブグループ（例えば、１～６、２～７、１～５、３～６、１、２、３、４、５、６、及び７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（２－メチルプロピル）、ｔ－ブチル（１，１－ジメチルエチル）、３，３－ジメチルペンチル、及び２－エチルヘキシルが挙げられる。別途指示されない限り、アルキル基は、非置換アルキル基又は置換アルキル基であり得る。

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、アルキレン基は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２－であり得る。Ｃ_ｎという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_１－６アルキレンは、「アルキル」基について先で記載されるように、全範囲並びに全てのサブグループを包含する炭素原子数を有するアルキレン基を指す。別途指示されない限り、アルキレン基は、非置換アルキレン基又は置換アルキレン基であり得る。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は同様に定義されるが、アルケン基又はアルキン基についてである。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子（例えば、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子）を有する環式炭化水素基を指す。Ｃ_ｎという用語は、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_５シクロアルキルは、環内に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ_６－Ｃ_８シクロアルキルは、全範囲（例えば、６～８個の炭素原子）、並びに全てのサブグループ（例えば、６～７、７～８、６、７、及び８個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、単離され得るか、又は別のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及び／又はヘテロアリール基と縮合し得る。別途明記されない限り、ヘテロシクロアルキル基が別のヘテロシクロアルキル基と縮合している場合、ヘテロシクロアルキル基は各々、３～８個の炭素原子を有することができる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換又は置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、環が、独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含むことを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。具体的には、「複素環という用語は、合計３～１２個（例えば、３～８、５～８、３～６、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個）の原子を有し、そのうちの１、２、又は３個の環原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、環内の残りの原子が炭素原子である単環式環又は縮合二環式環を指す。複素環基の非限定的な例としては、ピペリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリンなどが挙げられる。本明細書に記載の複素環基は、単離され得るか、又は別のヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及び／若しくはヘテロアリール基と縮合し得る。別途指示されない限り、複素環基は、非置換又は置換であり得る。

シクロアルキル基及び複素環基は、非芳香族であるが、部分不飽和環であり得、任意選択的に、例えば、独立して選択されるアルキル、アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、アリール、アルキレンハロ、ハロ、及びＯＨである１～５個又は１～３個の基で置換され得る。複素環基は、任意選択的に、アルキル（例えば、メチル又はエチル）、アルキレン－ＯＨ、アルキレンアリール、及びアルキレンヘテロアリールで更にＮ－置換され得る。特定の複素環基及びシクロアルキル基の他の置換は、本明細書に記載されている。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、６～１０個の環原子を有する単環式又は二環式芳香族基を指す。別途指示されない限り、アリール基は、非置換であり得るか、又は、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１個以上、特に１～５個若しくは１～４個若しくは１～３個の基で置換され得る。アリール基は、単離され得る（例えば、フェニル）か、又はシクロアルキル基（例えば、テトラヒドロナフチル）、複素環基、及び／若しくはヘテロアリール基と縮合し得る。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１０個の環原子を有し、芳香環中の窒素、酸素、及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式芳香環を指す。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又は、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ以上、特に、１～４つの置換基で置換され得る。いくつかの事例では、ヘテロアリール基は、アルキル基及びアルコキシ基のうちの１つ以上で置換される。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、「－Ｏ－アルキル」基を指す。アルコキシ基又はアルコキシル基は、非置換又は置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒを指す。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定の疾患又は状態（例えば、がん）のうちの１つ以上の症状を改善、減弱又は排除する、あるいは特定の疾患又は状態の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延する化合物又は治療的活性化合物の組み合わせの量を意味する。

本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用され得、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、及びヒツジなどの動物（例えば、非ヒト動物）、並びにヒトを意味する。特定の患者又は対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」という用語は、本開示の化合物などの参照物質、又は化合物若しくは特定の賦形剤を含む製剤であり、患者若しくは対象への投与に安全かつ好適であることを意味する。「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、それが投与される宿主に対して毒性がない媒体を指す。

本明細書に開示される化合物は、医薬的に許容される塩であり得る。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒト及び下等動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。医薬的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、医薬的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが挙げられる。医薬的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。カルボン酸又は他の酸性官能基を含む化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム塩、アンモニウム、Ｎ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩、及び有機塩基の塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、トリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、並びにリジン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図する。水溶性若しくは油溶性又は分散性産生物は、かかる四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる医薬的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、又は「治療」などの用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））及び緩和的な治療を含む。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の、医薬的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、又は他の成分を意味する。

医薬的組成物
本明細書に開示されるＥＧＦＲ分解剤は、患者への投与のための医薬的組成物中に製剤化することができる。医薬的組成物は、適切なキャリア及び任意選択的に他の有用な成分と組み合わせた適切な量のＥＧＦＲ分解剤を含む。例えば、他の有用な成分としては、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、加湿剤、滑沢剤、香料、保存剤、推進剤、放出剤、殺菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤、及びそれらの混合物などのカプセル化材料又は添加剤が挙げられるが、これらに限定されない。

医薬的組成物は、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって、それを必要とする患者に投与される。一実施形態では、組成物は、経口投与に適合された固体製剤である。別の実施形態では、組成物は、錠剤、粉末、若しくはカプセルであるか、又は組成物は、錠剤である。実施形態では、組成物は、経口投与に適合された液体製剤である。実施形態では、組成物は、非経口投与に適合された液体製剤である。実施形態では、組成物は、溶液、懸濁液、若しくはエマルジョンであるか、又は組成物は、溶液である。実施形態では、固体形態組成物は、使用の直前に、経口投与又は非経口投与のいずれかのために液体形態組成物に変換することができる。これらの特定の固体形態組成物は、単位用量形態で提供され、したがって、単一の液体用量単位を提供するために使用される。これら及び他の医薬的組成物、並びにそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６）を参照されたい。

投与量は、対象の要件、治療される状態の重症度、及び使用される特定の薬剤に応じて変化し得る。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、医学分野の当業者によって決定され得る。１日当たりの総投与量は、１日を通して、又は連続送達を提供する手段によって、部分的に分割及び投与され得る。

本明細書に記載のＥＧＦＲ分解剤及び組成物は、所望の臨床応答に応じて、必要に応じて調整され得る好適な投与量で最初に投与され得る。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲ分解剤は、０．０１ ～約５０ｍｇ／ｋｇの体重の１日投与量で対象に投与される。他の実施形態では、用量は、１～１０００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、１日用量は、１～７５０ｍｇ／日、又は１０～５００ｍｇ／日である。

実施形態では、医薬的組成物は、単位剤形である。組成物は、適切な量のＥＧＦＲ分解剤を含有する単位用量に細分化することができる。単位剤形は、バイアル又はアンプル中の錠剤、カプセル、又は粉末であり得るか、又は包装形態中のこれらのうちのいずれかの適切な数であり得る。単位剤形は、包装された形態であり得、包装は、別個の量の組成物、例えば、バイアル又はアンプル中の包装された錠剤、カプセル、又は粉末を含有する。組成物の単位用量中のＥＧＦＲ分解剤の量は、特定の用途に応じて、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約１ｍｇ～約２５ｍｇで変化又は調整され得る。

治療のためのがん
本明細書に開示される方法は、ＥＧＦＲ変異、過剰発現、又はリガンド過剰発現、変異型ＫＲＡＳ、又は変異型ＢＲＡＦによって駆動されるがんの治療に有用である。いくつかの事例では、がんは、少なくとも１つの有害なＫＲＡＳ変異の存在を特徴とする。有害なＫＲＡＳ変異には、変異：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｄのうちの１つが含まれ得るが、これらに限定されない。様々な事例では、がんは、ＥＧＦＲ変異：Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｓ７６８Ｉ、エクソン１９欠失、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上の存在を特徴とし得る。様々な事例では、がんは、有害なＢＲＡＦ変異（例えば、Ｖ６００Ｅ）を特徴とし得る。様々な事例では、がんは、固形腫瘍である。

がんは、いくつかの態様では、急性リンパ球性がん、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨がん、脳がん、乳がん、肛門がん、肛門管がん、若しくは肛門直腸がん、眼がん、肝内胆管がん、関節がん、頸部、胆嚢、若しくは胸膜がん、鼻、鼻腔、若しくは中耳がん、口腔がん、外陰部がん、白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、慢性骨髄がん、結腸がん、食道がん、子宮頸がん、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜、網、及び腸間膜がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がん（ＲＣＣ））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、尿管がん、及び膀胱がんからなる群から選択されるものである。特定の態様では、がんは、頭頸部がん、卵巣がん、子宮頸がん、膀胱がん及び食道がん、膵臓がん、胃腸がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん及び結腸直腸がん、肝細胞がん、膠芽腫、膀胱がん、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞がんからなる群から選択される。特定の態様では、がんは、オシメルチニブ耐性がんである。いくつかの事例では、がんは、膵臓がん、頭頸部がん、黒色腫、結腸がん、腎臓がん、白血病、又は乳がんである。いくつかの事例では、がんは、黒色腫、結腸がん、腎臓がん、白血病、又は乳がんである。いくつかの事例では、本明細書に開示される方法で治療されるがんは、膵臓がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、頸部がん、胃がん、乳がん、肝細胞がん、神経膠芽細胞腫、肝臓がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、前立腺がん、及び腎臓がんであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、セツキシマブ耐性がん又はオシメルチニブ耐性がんである。

放射線療法の投与経路
放射線療法は、高エネルギー放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線、又は荷電粒子）を使用して、がん細胞を損傷及び／又は殺傷し、腫瘍を縮小することを伴う。本発明の方法では、放射線は、体外に配置された機械（外部ビーム放射線療法）によって、がんの近くに体内に配置された放射性材料（内部放射線療法、近接照射療法とも呼ばれる）によって、又は血流を介してがんに移動する全身投与された放射性物質（例えば、放射性ヨウ素）によって、患者に送達され得る。代替的に、これらの送達方法は、組み合わせて使用することができる。

本明細書に記載の併用治療での使用に好適である放射線療法としては、ａ）外部ビーム放射線、及びｂ）放射線放射性同位体を含む放射性医薬品の使用が挙げられる。

外部ビーム放射線：がんの治療のための外部ビーム放射線療法は、患者の外部にある放射線源、典型的には、Ｃｏ、Ｃｓなどの放射性同位体、又は線形加速器などの高エネルギーＸ線源のいずれかを使用する。外部源は、腫瘍部位に対して、患者に方向付けられたコリメートされたビームを生成する。外部源放射線療法は、内部源放射線療法の問題のいくつかを回避するが、腫瘍組織とともに放射線ビームの経路における有意な体積の非腫瘍性又は健康な組織を照射する。外部放射線ビームを様々な角度で患者に照射し、そのビームをがん（例えば、腫瘍）部位に収束させることによって、腫瘍組織内に所与の用量の放射線を維持しながら、健康な組織への放射線照射による悪影響を低減することができる。放射線ビームの経路に沿った健康な組織の特定の体積の要素は、変化し、処置全体にわたって健康な組織への総用量を減少させる。健康な組織の照射はまた、放射線ビームの軸に垂直にとったがん（例えば、腫瘍）の全体的な断面に放射線ビームをしっかりとコリメートすることにより減少され得る。

放射性医薬品：「放射性医薬品」とは、少なくとも１つの放射線放出性放射性同位体を含有する医薬品を指す。放射性医薬品は、慣例的に、様々な疾患の診断及び／又は治療のために核医学で使用される。例えば、放射標識抗体などの放射性標識医薬品は、放射線源の役割を果たす放射性同位体（ＲＩ）を含有する。本明細書で企図されるように、「放射性同位体」という用語は、金属及び非金属放射性同位体を含む。放射性同位体は、放射性標識医薬品の医学的用途に基づいて選択される。放射性同位体が、金属放射性同位体である場合、キレート化剤が典型的に用いられて、金属放射性同位体を分子残部に結合する。放射性同位体が非金属放射性同位体である場合、非金属放射性同位体は、典型的に、分子残部直接結合し、又はリンカーによって結合する。「金属放射性同位体」は、インビボ又はインビトロでの治療又は診断手順で有用な任意の好適な金属放射性同位体である。放射線治療のために最も適切な同位体を同定するには、様々な要因の検討が必要である。これらとしては、腫瘍の取り込み及び保持、血液クリアランス、放射線送達速度、放射性同位体の半減期及び比活性、並びに経済的な方法での放射性同位体の大規模生産の実現可能性が挙げられる。治療用放射性医薬品の要点は、管理し難い副作用を引き起こさずに、必要な量の放射線量を腫瘍細胞に送達して、細胞毒性又は殺腫瘍効果を達成することである。治療用放射性同位体の物理的半減期は、腫瘍部位における放射性医薬品の生物学的半減期と同様であることが好ましい。例えば、放射性同位体の半減期が短すぎる場合、崩壊の大半は、放射性医薬品が最大標的／バックグラウンド比に達する前に起きる。他方、長すぎる半減期は、正常組織に対して不要な放射線量を引き起こし得る。理想的には、放射性同位体は、十分長い半減期を有して、最小線量率を達成し、細胞周期中の最も放射線感受性の高い段階で、全ての細胞を照射すべきである。加えて、放射性同位体の半減期は、製造、放出、及び輸送に十分な時間を可能にするのに十分な長さでなければならない。

本発明の方法で使用するのに好適である放射線タイプが、変動し得る。例えば、放射線は、本質的に電磁又は微粒子であり得る。本発明の実施において有用な電磁放射としては、Ｘ線及びガンマ線が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施において有用な微粒子放射としては、電子ビーム（ベータ粒子）、プロトンビーム、中性子ビーム、アルファ粒子、及び負のπ中間子が挙げられるが、これらに限定されない。放射線は、従来の放射線学的治療装置及び方法を使用して、並びに術中及び定位固定法によって送達され得る。本発明の実施で使用するのに好適な放射線治療に関する追加的な考察は、Ｓｔｅｖｅｎ Ａ．Ｌｅｉｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９８）（ｐｕｂｌ．Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）の全体を通じて記載され、例えば、第１３及び１４章に記載されている。放射線はまた、例えば、放射性「シード」による、又は標的放射性コンジュゲートの全身送達による標的化送達などの他の方法によって送達され得る。Ｊ．Ｐａｄａｗｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．７：３４７－３５７（１９８１）。

腫瘍治療のために、α及びβ粒子放出体の両方が調査されている。アルファ粒子は、１つ又は２つの細胞直径内に大量のエネルギーを散逸するため、特に良好な細胞毒性剤である。β粒子放出体は、エネルギーレベルに応じて比較的長い透過範囲（組織中で２～１２ｍｍ）を有する。長い透過範囲は、不均一な血流及び／又は受容体発現を有する固形腫瘍にとって特に重要である。β粒子放出体は、それらが標的組織内で不均一に分布している場合でさえも、より均質な線量分布をもたらす。

外部ビーム放射線の投与：外部ビーム放射線の投与のために、その量は、治療体積に対して少なくとも１日におきに１回、少なくとも約１グレイ（Ｇｙ）画分であり得る。いくつかの実施形態では、放射線は、治療体積に対して少なくとも１日１回、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）画分で投与される。別の特定の実施形態では、放射線は、治療体積に対して少なくとも１日に１回、週に５日連続して、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）画分で投与される。いくつかの実施形態では、放射線は、治療体積に対して１日おきに、週に３回、１０Ｇｙの画分で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２０Ｇｙの合計が、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約３０Ｇｙが、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約４０Ｇｙが、それを必要とする患者に投与される。典型的には、患者は、外部ビーム療法を週に４回又は５回受ける。全治療過程は、がんの種類及び治療の目的に応じて、通常は、１～７週間にわたる。例えば、２Ｇｙ／日の用量を、患者に、３０日間にわたって投与し得る。

放射性医薬品の投与：放射性医薬品の投与にはいくつかの方法がある。例えば、放射性医薬品は、標的化送達によって、又は放射性標識抗体、放射性標識ペプチド、及びリポソーム送達システムなどの標的放射性コンジュゲートの全身送達によって投与することができる。いくつかの実施形態では、放射性標識薬剤は、放射性標識抗体であり得る。例えば、Ｂａｌｌａｎｇｒｕｄ Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１；６１：２００８－２０１４及びＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｄ Ｍ Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００２；４３（５）：６９３－７１３を参照されたく、それらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、放射性医薬品は、小型単層小胞、大型単層小胞、及び多重膜小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。例えば、Ｅｍｆｉｅｔｚｏｇｌｏｕ Ｄ，Ｋｏｓｔａｒｅｌｏｓ Ｋ，ＳｇｏｕｒｏＳ Ｇ．Ａｎ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ Ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ－ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ２００１；４２：４９９－５０４を参照されたく、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、放射性医薬品は、放射性標識ペプチドであり得る。例えば、Ｗｅｉｎｅｒ Ｒ Ｅ，Ｔｈａｋｕｒ Ｍ Ｌ．Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｐｐｌ Ｒａｄｉａｔ Ｉｓｏｔ ２００２ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；５７（５）：７４９ ６３を参照されたく、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

標的化送達に加えて、近接照射療法を使用して、放射性医薬品を標的部位に送達することができる。近接照射療法は、放射線源を腫瘍部位に可能な限り近づける技術である。多くの場合、その源は、腫瘍に直接挿入される。放射線源は、ワイヤ、シード、又はロッドの形態であり得る。一般に、セシウム、イリジウム、又はヨウ素が、使用される。近接照射療法には、腔内照射療法及び間質内照射法の２種類がある。腔内照射療法では、放射線源を保持する容器を、腫瘍に入れられるか、又は腫瘍の近くに置かれる。その源は、体腔に入れられる。間質内照射法では、放射線源のみが、腫瘍に入れられる。これらの放射線源は、患者の中に恒久的に留まり得る。ほとんどの場合、放射線源は、数日後に患者から取り出される。必要な放射線の量は、特定の種類のがんの既知の用量に基づいて、当業者によって決定することができる。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５’’ ｅｄ．，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｂａｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊｕｌｙ ２０００，Ｂ Ｃ Ｄｅｃｋｅｒを参照されたく、その全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本開示の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、例示された実施形態は単なる例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを認識されたい。

局所的に進行した異種移植片（ＰＣ９、ＲＫＯ、又はＵＭＳＣＣ７４Ｂ）を有するマウスを、ビヒクル（対照）、化合物Ａ（ＤＰＩ－５０３とも称される）の毎日の経口強制投与、放射線＋ビヒクル、又は化合物Ａ及び放射線の毎日の経口強制投与の組み合わせで処置した。腫瘍体積は、少なくとも週に３回キャリパーを使用して測定した。

図１Ａは、ビヒクル、化合物Ａ（７５ｍｇ／ｋｇ、週５回、３週間）、放射線（２Ｇｙ／日、週５回、３週間）、又は放射線及び化合物Ａの組み合わせで処置されたオシメルチニブ耐性ＰＣ９非小細胞肺がん異種移植片を有するマウスを示す。１５５日目に、実験が終了したとき、活性腫瘍は、病理組織学、又は組織化学によって検出できなかった。

図１Ｂは、ビヒクル（対照）、化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ、毎日８日間）、放射線（２ＧＹ／日、週５日、３週間）＋ビヒクル、又は化合物Ａ及び放射線の組み合わせで処置されたＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ大腸がん腫瘍を有するマウスを示し、併用療法マウスは、４週間を超えて化合物Ａの投与を継続した。

図１Ｃは、ＵＭＳＣＣ７４Ｂ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ頭頸部扁平上皮がん腫瘍を有するマウスを、ビヒクル（対照）、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｗを２週間）、放射線（２ＧＹ／日、週５日、３週間）＋ビヒクル、又は放射線及び化合物Ａで処置することを示す。この実験は、対照動物が腫瘍サイズのために安楽死されなければならなかったときに終了した。

図１に示されるデータは、化合物Ａ及び放射線が、化合物Ａ単独又は放射線単独のいずれかと比較して、変異型ＥＧＦＲ、変異型ＢＲＡＦ、及び変異型ＫＲＡＳ駆動型がんの治療において予想外に有効性を示したことを示す。

Claims (62)

1. がんに罹患している患者におけるがんを治療する方法であって、前記患者に、ＥＧＦＲ分解剤を投与することと、前記患者を放射線に供して前記がんを治療することと、を含む、方法。
2. 前記ＥＧＦＲ分解剤が、野生型ＥＧＦＲを分解する、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＥＧＦＲ分解剤が、変異型ＥＧＦＲを分解する、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記ＥＧＦＲ分解剤が、化合物（又はその医薬的に許容される塩）、抗体、タンパク質、ペプチド、ＰＲＯＴＡＣ（キメラを標的とするタンパク質分解）、ウイルス、抗体－薬物コンジュゲート、アプタマー、ペプチド模倣剤、又はオリゴヌクレオチドである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記化合物が、式（Ｉ）の構造を有し、
   式中、
   Ｘが、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、Ｃ_２－６アルキニレン、Ｃ_３－１０シクロアルキレン、４～６員複素環、Ｏ－Ｃ_０－６アルキレン、Ｏ－Ｃ_２－６アルケニレン、Ｏ－Ｃ_２－６アルキニレン、Ｏ－Ｃ_３－１０シクロアルキレン、Ｏ－（４～６員ヘテロシクレン）、Ｓ－Ｃ_０－６アルキレン、Ｓ－Ｃ_２－６アルケニレン、Ｓ－Ｃ_２－６アルキニレン、Ｓ－Ｃ_３－１０シクロアルキレン、Ｓ－（４～６員ヘテロシクレン）、ＮＲ^３－Ｃ_０－６アルキレン、ＮＲ^３－Ｃ_２－６アルケニレン、ＮＲ^３－Ｃ_２－６アルキニレン、ＮＲ^３－Ｃ_３－１０シクロアルキレン、又はＮＲ^３－（４～６員ヘテロシクレン）であり、Ｘが、任意選択的に、Ｒ^３から独立して選択される１～５つの基で置換され、
   Ｙが、Ｃ_０－６アルキレン、Ｃ_３－６アルケニレン、又はＣ_３－６アルキニレンであり、Ｙが、任意選択的に、ハロ、Ｎ（Ｒ^３）_２、及びＲ^３から独立して選択される１～３つの基で置換され、
   Ａが、Ｃ_６－１０アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ａが、任意選択的に、１～３つのＲ^４で置換され、
   Ｂが、Ｃ_６－１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル環、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する３～１２員複素環であり、Ｂが、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換され、
   Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６アルケニル、Ｃ_３－６アルキニル、若しくはＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＲ^１及びＲ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８員シクロアルキル若しくは複素環を形成し、前記複素環が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル又は複素環が、任意選択的に、１～２つのＲ^４で置換され、各Ｒ^３が、独立して、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、フェニル、Ｏ－フェニル、ベンジル、Ｏ－ベンジル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する（Ｏ）_０－１－５～１０員ヘテロアリールであるか、又は２つのＲ^３が、それらが結合している原子とともに、Ｃ_３－６シクロアルキル（例えば、Ｃ_４－６シクロアルケニル）、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し、
   Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、ハロ、ＮＯ_２、オキソ、シアノ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、Ｃ_１－４チオアルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^６、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^６）_２、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニル オキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、ピペラジニル、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、又はジアゼパニルアミノであり、
   各Ｒ^６が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６アルケニル、Ｃ_３－６アルキニル、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０－３アルキレン－Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_０－３アルキレン－Ｃ_６－１０アリール、又はＣ_０－３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールが、任意選択的に、１～３つのＲ^７で置換され、
   各Ｒ^７が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６アルケニル、Ｃ_３－６アルキニル、Ｃ_１－４アルコキシ、又はＣ_１－４ハロアルコキシであるか、
   又はその医薬的に許容される塩である、請求項４に記載の方法。
6. Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、Ｃ_１－６アルキルである、請求項５に記載の方法。
7. Ｒ^１及びＲ^２が各々、メチルである、請求項６に記載の方法。
8. Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８員シクロアルキル又は複素環を形成する、請求項５に記載の方法。
9. Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキル又は複素環を形成する、請求項８に記載の方法。
10. Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する、請求項９に記載の方法。
11. Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、構造：
    を有する複素環を形成し、式中、＊が、前記式Ｉの化合物の残部への結合点を示す、請求項９に記載の方法。
12. Ａが、Ｃ_６－１０アリールである、請求項５～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. Ａが、フェニルである、請求項１２に記載の方法。
14. Ｂが、Ｃ_６－１０アリールである、請求項５～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. Ｂが、フェニルである、請求項１４に記載の方法。
16. Ｂが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールである、請求項５～１３のいずれか一項に記載の方法。
17. Ｂが、ピリジニルである、請求項１６に記載の方法。
18. Ｂが、キノリニルである、請求項１６に記載の方法。
19. Ｂが、３～８員シクロアルキルである、請求項５～１３のいずれか一項に記載の方法。
20. Ｂが、５員又は６員シクロアルキルである、請求項１９に記載の方法。
21. Ｂが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する３～１２員複素環である、請求項５～１３のいずれか一項に記載の方法。
22. Ａが、１つのＲ^４で置換される、請求項５～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. Ａが、構造：
    を有する、請求項２２に記載の方法。
24. Ａが、２つのＲ^４で置換される、請求項５～２１のいずれか一項に記載の方法。
25. 少なくとも１つのＲ^４が、Ｃ_１－６アルキルである、請求項５～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 少なくとも１つのＲ^４が、メチルである、請求項２５に記載の方法。
27. 少なくとも１つのＲ^４が、ハロである、請求項５～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. Ｒ^４が、ブロモである、請求項２７に記載の方法。
29. Ｒ^４が、クロロである、請求項２７又は２８に記載の方法。
30. Ｒ^４が、フルオロである、請求項２７、２８、又は２９に記載の方法。
31. 少なくとも１つのＲ^４が、Ｃ_１－６アルコキシである、請求項５～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 少なくとも１つのＲ^４が、メトキシである、請求項３１に記載の方法。
33. Ｂが、１つのＲ^５で置換される、請求項５～３２のいずれか一項に記載の方法。
34. Ｂが、２つのＲ^５で置換される、請求項５～３２のいずれか一項に記載の方法。
35. Ｂが、構造
    を有する、請求項３４に記載の方法。
36. 少なくとも１つのＲ^５が、ハロである、請求項５～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 少なくとも１つのＲ^５が、フルオロ又はクロロである、請求項３６に記載の方法。
38. 一方のＲ^５が、フルオロであり、他方のＲ^５が、クロロである、請求項３４又は３６に記載の方法。
39. 少なくとも１つのＲ^５が、Ｃ_１－６アルコキシである、請求項５～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 少なくとも１つのＲ^５が、メトキシである、請求項３９に記載の方法。
41. 一方のＲ^５が、ハロであり、他方のＲ^５が、Ｃ_１－６アルコキシである、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 一方のＲ^５が、クロロであり、他方のＲ^５が、メトキシである、請求項４１に記載の方法。
43. Ｘが、Ｃ_１－６アルキレンである、請求項５～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. Ｘが、Ｃ_２－６アルケニレン又はＣ_２－６アルキニレンである、請求項５～４２のいずれか一項に記載の方法。
45. Ｘが、Ｃ_３－１０シクロアルキレン、又は４～６員ヘテロシクレンである、請求項５～４２のいずれか一項に記載の方法。
46. Ｘが、Ｏ－Ｃ_０－６アルキレン又はＳ－Ｃ_０－６アルキレンである、請求項５～４２のいずれか一項に記載の方法。
47. Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｏ－ＣＨ_２－、又はＳ－ＣＨ_２－である、請求項４６に記載の方法。
48. Ｙが、結合又はＣＨ_２である、請求項５～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. Ｙが、Ｃ_１－６アルキレンである、請求項５～４７のいずれか一項に記載の方法。
50. Ｙが、Ｃ_２－６アルケニレン又はＣ_２－６アルキニレンである、請求項５～４７のいずれか一項に記載の方法。
51. Ｒ^３が、Ｈである、請求項５～５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記化合物が、化合物Ａ又はその塩である、請求項４に記載の方法。
    
53. 前記がんが、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、又はＢＲＡＦ変異がんである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記ＫＲＡＳ変異が、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、若しくはＧ１３Ｄ、又はそれらの組み合わせである、請求項５３に記載の方法。
55. 前記ＫＲＡＳ変異が、Ｇ１２Ｄである、請求項５３又は５４に記載の方法。
56. 前記ＥＧＦＲ変異が、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｓ７６８Ｉ、若しくはデルエクソン１９、又はそれらの組み合わせである、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記がんが、固形腫瘍である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、又は肺がんである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記ＥＧＦＲ分解剤が、１～５００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記ＥＧＦＲ分解剤が、２０～４０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項５９に記載の方法。
61. 前記ＥＧＦＲ分解剤が、経口投与される、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記放射線が、少なくとも２Ｇｙの量で投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。