JP2024507001A - 低輝度移動度試験 - Google Patents

Abstract

本開示は、被験者の機能的視覚を検査するためのシステムおよび方法に関する。このシステムおよび方法は、被験者の移動度を評価するために、複数の障害物コース、障害物コースの複数のコントラストレベル、複数の照度、ビデオ記録、およびロバストスコアリングアルゴリズムを利用する。

Description

本願は、２０２１年２月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１４５，２２８号の優先権およびその利益を主張するものであり、その開示内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、（１）コホートにおける視覚障害のレベルを横断的かつ縦断的に測定すること、（２）治療的介入の有無にかかわらないこと、を主題とした機能的視覚検査に関する。

様々な形態の移動度試験または迷路試験は、機能的効果指標として、また、少なくとも１つの試験変種については、特に遺伝性網膜ジストロフィー（ＩＲＤｓ）、例えば、ＲＰＥ６５変異を伴うレーバー先天性網膜ジストロフィー２型、および他のＩＲＤｓの患者において、米国ＦＤＡが認めた臨床試験の評価項目として、長年使用されてきた。広義の網膜色素変性症（ＲＰ）における移動度試験および迷路試験の使用は、まだ正式に検証されていない。
機能的タスクとしての移動度は、コントラスト感度、視野、奥行き知覚、視力など複数の視覚機能を含んでいる。網膜変性疾患（ＲＰＥ６５遺伝子変異を伴うレーバー先天性黒内障２型）の重度視覚障害患者に対する遺伝子治療の臨床試験において、迷路ナビゲーション試験の１つであるマルチ輝度移動度試験（ＭＬＭＴ）が主要評価項目として使用され、成功を収めた。従来の試験のいくつかのパラメータは検証されているが、ＲＰ集団における最も重要な決定因子、すなわち、コントラストや輝度の変化、迷路の特定の設定を正確に再現し、試験するには十分な細部情報が得られていない。

ＲＰＥ６５変異を有する患者以外の広範な網膜ジストロフィーについては、有効性が確認され、当局によって承認された移動度／迷路試験が存在しないため、網膜変性疾患を有する被験者の機能的転帰を正確に測定するための未充足の重大なニーズが存在する。

本開示は、被験者の機能的視力（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｖｉｓｉｏｎ）を検査するためのシステムおよび方法を提供する。一般に、被験者は、意図された照度（ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ ｌｅｖｅｌ）で照明された室内で、予め印刷されたパターンを移動するように求められる。

一態様において、本開示は、被験者の機能的視力を検査する方法を提供し、該方法は、（ａ）複数のコースから第１のコースを選択し、各コースは、開始点、少なくとも１つの曲がり角（ｔｕｒｎ）、少なくとも１つの障害物、および終了点を含む区間のグリッドを有し、区間のグリッドは、対象の全体地図にあらかじめ印刷されており、複数の区間はそれぞれ標識を含み、標識は被験者が歩くための経路を形成し、区間の少なくとも１つは、少なくとも１つの障害物を含み、少なくとも１つの障害物は、回避、迂回、横断、および／または忌避を必要とする物理的物体を含み、（ｂ）１３段階の照度から第１の照度を選択し、１３段階の照度は、約０．１２ルクスから約５００ルクスの範囲であり、各照度は、隣接する照度から約０．３ｌｏｇ単位（０．３ ｌｏｇ ｕｎｉｔｓ）だけ隔てて設定され、（ｃ）第１の照度で第１のコースを照明し、（ｄ）開始点から始まる第１のコース上の被験者の第１の動作をビデオで記録し、（ｅ）第１の動作に基づいて、被験者の第１の歩行速度を決定する、方法である。

いくつかの実施形態において、本方法は、（ｆ）複数のコースから第２のコースを選択し、第２のコースは第１のコースとは異なり、（ｇ）１３段階の照度から第２の照度を選択し、第２の照度は第１の照度とは異なり、（ｈ）第２の照度で第２のコースを照明し、（ｉ）開始点から始まる第２のコース上の被験者の第２の動作をビデオで記録し、（ｊ）第２の動作に基づいて、被験者の第２の歩行速度を決定し、（ｋ）第１および第２の歩行速度を照度の関数として示す移動度曲線（ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｃｕｒｖｅ）を作成し、（ｌ）移動度曲線に基づいて、被験者の臨界照度（ＣＩＬ）を決定する、ことをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本方法は、被験者が各コースを完了するまでの時間を決定することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、本方法は、さらに、被験者が各コースを完了したときに、主なエラーの数を決定し、各主なエラーは、コースの外側の領域に足を踏み入れること、１つの標識をスキップすること、少なくとも１つの障害物を４インチ以上移動させること、少なくとも１つの障害物の高さを誤認すること、黒い四角形に足の半分以上踏み入れること、および、経路の終わりを誤認するが経路を正常に完了すること、の中から選択される。

いくつかの実施形態において、各歩行速度は、以下の式、歩行速度＝［（２４－主なエラーの数＊２）＊６０］／各コースを完了するまでの時間、によって計算され、各コースを完了するまでの時間は、秒の単位を有する。

いくつかの実施形態において、被験者が重大なエラーを起こした場合、歩行速度はゼロであり、重大なエラーは、経路上の２つ以上の区間をスキップすること、少なくとも５秒間道に迷うこと、および、経路内の３つの隆起した障害物全ての高さを誤認すること、の中から選択される。

いくつかの実施形態において、被験者は正常な機能的視力を有する。

いくつかの実施形態において、被験者は、他の機能評価、例えば、視力に基づいて、片眼または両眼に視力障害または欠損があると疑われる。

いくつかの実施形態において、被験者は、局所的または全身的な眼科治療の候補者である。

いくつかの実施形態において、局所的または全身的な眼科治療は、片眼または両眼に対する眼科治療、手術、遺伝子治療、または、それらの組み合わせである。

いくつかの実施形態において、眼科治療、手術、または、遺伝子治療は、網膜色素変性症（ＲＰ）、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、スターガルト病、アッシャー症候群、脈絡膜血症、桿体－錐体－桿体ジストロフィー繊毛症、ミトコンドリア障害、進行性網膜萎縮症、網膜変性疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、湿性ＡＭＤ、乾性ＡＭＤ、地図状萎縮症、家族性または後天性黄斑症、網膜光受容体疾患、網膜色素上皮性疾患、糖尿病性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜剥離、外傷性網膜損傷、医原性網膜損傷、黄斑円孔、黄斑毛細血管拡張症、神経節細胞疾患、視神経細胞疾患、緑内障、視神経細胞疾患、虚血性網膜疾患、未熟児網膜症、網膜血管閉塞症、家族性大動脈瘤、網膜血管疾患、眼血管疾患、血管疾患、または、虚血性視神経症の治療を目的とする。

いくつかの実施形態において、本方法は、被験者が全身的または局所的な眼科治療、例えば、眼科治療、手術、および／または、遺伝子治療を受ける前に実施される。

いくつかの実施形態において、本方法は、被験者が全身的または局所的な眼科治療、例えば、眼科治療、手術、および／または、遺伝子治療を受けている間に実施される。

いくつかの実施形態において、本方法は、被験者が全身的または局所的な眼科治療、例えば、眼科治療、手術、および／または、遺伝子治療を受けた後に実施される。

いくつかの実施形態において、本方法は、全身的または局所的な眼科治療、例えば、眼科治療、手術、および／または遺伝子治療に関連する改善または悪化を観察するために、被験者の回復期間にわたって繰り返される。

いくつかの実施形態において、各コースは１個から約１５個の曲がり角を含む。

いくつかの実施形態において、各コースは７個から９個の曲がり角を含む。

いくつかの実施形態において、各コースは１個から約１５個の障害物を含む。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの障害物は、経路内に配置された物体、経路に隣接して配置された物体、隆起した区間、障害物を示す色を有する区間、および段差の端部の中から選択される。

いくつかの実施形態において、各コースは、経路内の３つの障害物と、経路に隣接する７つの障害物と、からなる。

いくつかの実施形態において、各コースの経路は２２から２４の区間からなる。

いくつかの実施形態において、複数のコースは少なくとも１２個のコースを含む。

いくつかの実施形態において、本方法は、さらに、第１の採点者および第２の採点者に各映像の視聴を指示し、各採点者は、各コースを完了するまでの時間、被験者が各コースを完了したときの主なエラーの数、および、各歩行速度を決定し、第１の採点者が決定した歩行速度と第２の採点者が決定した歩行速度とを比較し、第１および第２の採点者による各コースを完了するまでの時間の差が５秒以内である場合、第１および第２の採点者によって決定された歩行速度を平均化する、ことを含む。いくつかの実施形態において、正常な機能的視力を有する被験者のＣＩＬは約０．１２ルクスである。

いくつかの実施形態において、本方法は、被験者の最大歩行速度（ＭＳＳ）を決定することをさらに含み、ＭＳＳは、ＣＩＬ以上の照度について決定された歩行速度の平均である。

いくつかの実施形態において、正常な機能的視力を有する被験者のＭＳＳは、毎分約６１歩（ｓｐｍ）である。

いくつかの実施形態において、被験者のＣＩＬが１ルクス以下である場合、本方法は、約１０％から約５０％のウェーバーコントラスト値を有するコースを選択することをさらに含む。

いくつかの実施形態において、ウェーバーコントラスト値は、約１０％、約２５％、約３０％、または、約５０％である。

一態様において、本開示は、被験者の機能的視力を検査する方法を提供し、該方法は、（ａ）複数のコースから第１のコースを選択し、各コースは、開始点、少なくとも１つの曲がり角、少なくとも１つの障害物、および、終了点を含む区間のグリッドを有し、区間のグリッドは、被験者の全体地図にあらかじめ印刷されており、複数の区間はそれぞれ方向の矢印を含み、方向の矢印は被験者が歩くための経路を形成し、区間の少なくとも１つは、少なくとも１つの障害物を含み、少なくとも１つの障害物は、回避、迂回、横断、および／または、忌避を必要とする物理的物体を含み、（ｂ）複数の照度から第１の照度を選択し、（ｃ）第１の照度で第１のコースを照明し、（ｄ）開始点から始まる第１のコース上での被験者の第１の動作をビデオで記録し、（ｅ）第１の動作に基づいて、被験者の第１の歩行速度を決定し、（ｆ）複数のコースから第２のコースを選択し、第２のコースは第１のコースとは異なり、（ｇ）複数の照度から第２の照度を選択し、第２の照度は第１の照度とは異なり、（ｈ）第２の照度で第２のコースを照明し、（ｉ）開始点から始まる第２のコース上の被験者の第２の動作をビデオで記録し、（ｊ）第２の動作に基づいて、被験者の第２の歩行速度を決定し、（ｋ）第１および第２の歩行速度を照度の関数として示す移動度曲線を作成し、（ｌ）移動度曲線に基づいて、被験者の臨界照度（ＣＩＬ）を決定し、それ以下では被験者の歩行速度が著しく低下する、ことを含む。

いくつかの実施形態において、複数のコースは、複数のウェーバーコントラスト値によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、被験者のＣＩＬが１ルクス以下である場合、本方法は、約１０％から約５０％のウェーバーコントラスト値を有するコースを選択することをさらに含む。

一態様において、本開示は、被験者の機能的視力を検査するためのシステムを提供し、本システムは、（ａ）検査の実行を容易にするように構成された複数のコースであって、各コースは、開始点、少なくとも１つの曲がり角、少なくとも１つの障害物、および、終了点を含む区間のグリッドを有し、区間のグリッドは、被験者の全体地図にあらかじめ印刷されており、複数の区間はそれぞれ方向の矢印を含み、方向の矢印は被験者が歩くための経路を形成し、区間の少なくとも１つは、少なくとも１つの障害物を含み、少なくとも１つの障害物は、回避、迂回、横断、および／または、忌避を必要とする物理的物体を含む、コースと、（ｂ）照度を制御するように構成された複数の照明と、（ｃ）照度を決定するように構成された照度計と、（ｄ）被験者が経路上を歩くときの被験者の動作を記録するように構成されたビデオ記録装置と、（ｅ）被験者の臨界照度（ＣＩＬ）を決定するように構成された計算プロセスと、を備える。

一態様において、本開示は、局所的または全身的な眼科治療を受けている、または受けた被験者の経過を観察する方法を提供し、本方法は、（ａ）第１の時点において、上述の方法を用いて被験者の第１のＣＩＬを決定し、（ｂ）第２の時点において、上述の方法を用いて被験者の第２のＣＩＬを決定し、第２の時点は第１の時点よりも後であり、（ｃ）第１のＣＩＬと第２のＣＩＬとを比較し、（ｄ）被験者が、（ｉ）第２のＣＩＬが第１のＣＩＬより有意に小さい場合は、改善している状態にあると判定し、（ｉｉ）第２のＣＩＬが第１のＣＩＬと同じかそれより大きい場合は、改善していないか、または視覚障害が強くなっている状態にあると判定する、ことを含む。

一態様において、本開示は、局所的または全身的な眼科治療を受けている、または受けた被験者の経過を観察する方法を提供し、本方法は、（ａ）第１の時点において、上述の方法を用いて被験者の第１のＭＳＳを決定し、（ｂ）第２の時点において、上述の方法を用いて被験者の第２のＭＳＳを決定し、第２の時点は第１の時点より後であり、（ｃ）第１のＭＳＳと第２のＭＳＳとを比較し、（ｄ）被験者が、（ｉ）第２のＭＳＳが第１のＭＳＳより有意に大きい場合は、改善している状態にあると判定し、または、（ｉｉ）第２のＭＳＳが第１のＭＳＳと同じかそれより低い場合は、改善していないか、視覚障害が強くなっている、状態にあると判定する、ことを含む。

本明細書に記載の方法およびシステムのいくつかの実施形態では、被験者はヒト（ｈｕｍａｎ）である。

図１Ａは、移動度試験の高コントラスト矢印パターン、高コントラスト障害物、照明および部屋のセットアップを示す。 図１Ｂは、照明を制御するコンピュータパネルを示す。 図２は、本開示の移動度試験を実施する被験者の採点プロセスを説明するフローチャートを示す。第１の採点者と第２の採点者の意見が一致しない場合、裁定プロセスが設けられている。 図３は、採点者の視点から見た映像試験（ｖｉｄｅｏ ｔｒｉａｌ）の様子を示す。 図４は、被験者のＲ曲線の一例を示す図であり、ｘ軸と交差する縦の点線は、臨界照度（ＣＩＬ）を表し、これは、より低い照明レベル（ｌｉｇｈｔ ｌｅｖｅｌ）では被験者の機能が有意に低下する照明レベルである。 図５は、ＲＰ被験者と視覚正常（ＶＮ）被験者のＣＩＬスコアの来院間比較を示し、丸はＲＰ被験者、三角はＶＮ被験者、実線は等値線（ｌｉｎｅ ｏｆ ｅｑｕａｌｉｔｙ）である。「ＬＬＭＴ」とは、低輝度移動度試験を意味する。 図６Ａは、ＲＰ被験者の２回の来院にわたる移動度ＣＩＬスコアの変化を示しており、中央の線は平均値を表し、上下の線は平均値からの２つの標準偏差を表している。 図６Ｂは、ＶＮ被験者の２回の来院における移動度ＣＩＬスコアの変化を示しており、中央の線は平均値を表し、上下の線は平均値からの２つの標準偏差を表している。 図７は、ＣＩＬスコアとピークｌｏｇ（ｐｅａｋ ｌｏｇ）コントラスト感度（ＣＳ）との関係を示す。 図８は、最大歩行速度（ＭＳＳ）とピークｌｏｇＣＳとの関係を示す。 図９は、ＣＩＬと視野の対数との関係を示す。 図１０Ａは、採点者１（Ｇ１）と採点者２（Ｇ２）の間の移動度映像の評価の誤差の許容範囲（ＬＯＡ）を示す。 図１０Ｂは、ブランド－アルトマングラフを使用して、Ｇ１とＧ２の間の移動度映像の評価のＬＯＡを示す。 図１１Ａは、Ｇ２と採点者４（Ｇ４）との間の移動度映像の評価のＬＯＡを示す。 図１１Ｂは、ブランド－アルトマングラフを使用して、Ｇ２とＧ４の間の移動度映像の評価のＬＯＡを示す。 図１２Ａは、同じ映像を２回評価する際のＧ１の一貫性を示す。 図１２Ｂは、同じ映像を２回評価する際のＧ１の一貫性を、ブランド－アルトマングラフで表したものである。 図１３Ａは、同じ映像を２回評価する際のＧ２の一貫性を示す。 図１３Ｂは、同じ映像を２回評価する際のＧ２の一貫性を、ブランド－アルトマングラフで表したものである。 図１４Ａは、Ｇ４が同じ映像を２回評価する際の一貫性を示す。 図１４Ｂは、Ｇ４が同じ映像を２回評価する際の一貫性を、ブランド－アルトマングラフで表したものである。 図１５は、平均タイムトライアルが約４０秒、対応する歩行速度が３２歩／分と４２歩／分（ＳＰＭ）の検証試験被験者の評価ワークシートを示す。 図１６は、いくつかの実施形態による低コントラストコースの概略図である。黄色の五角形の記号は、降車標識がある腰の高さ程度の小さな交通標識を表している。灰色の円は、ゴミ箱の障害物（例えば、小さなプラスチック製の楕円形のビン）を表している。赤い停止標識は、譲り合いの標識のようなものである。オープンサークルは２つの白いトラフィックコーンを表す（コントラストなし）。隆起した四角形は、軽く重みのある発泡スチロールの四角い障害物を表している。黒い四角形は地面に空いた穴を表し、足が完全に四角形に入らなければ大きなペナルティとなる。印刷済みの場所は全て矢印に隣接している。

定義
本明細書において定義され、使用される全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文書における定義、および／または定義された用語の通常の意味を優先すると理解されるべきである。

本明細書および特許請求の範囲で使用される不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、反対のことが明確に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。本明細書で引用されるあらゆる範囲は包括的である。

本明細書および特許請求の範囲で使用される「および／または」という語句は、そのように結合された要素の「いずれか、または、両方」、即ち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「および／または」とともに列挙された複数の要素も、同じように解釈されるべきであり、すなわち、そのように結合された要素の「１つ以上」を意味する。他の要素は、「および／または」節によって具体的に特定された要素以外に、具体的に特定された要素に関連するか否かにかかわらず、任意に存在することができる。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などのオープンエンドの言語と組み合わせて使用される場合、ある実施形態では、Ａのみ（任意選択でＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択でＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意選択で他の要素を含む）、などを指す場合がある。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「または」は、上記で定義された「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を区切る場合、「または」または「および／または」は、包括的であること、すなわち、要素の数またはリストのうちの少なくとも１つを含むが、１つ以上を含むこと、および任意選択で、追加のリストにない項目を含むことと解釈されるものとする。「～のうちの１つのみ」、「～のうちの正確に１つ」、または特許請求の範囲において使用される場合、「～からなる」のような、反対のことが明確に示された用語のみが、要素の数またはリストのうちの正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「どちらか一方」、「いずれか一方」、「いずれか一方のみ」、または「正確にいずれか一方」のような排他的用語が先行する場合にのみ、排他的選択肢（すなわち、「一方または他方であって両方ではない」）を示すものと解釈されるものとする。特許請求の範囲において使用される「基本的に～からなる」は、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。

本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、１つ以上の要素のリストに言及する「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト内の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素のリスト内に具体的に列挙された各要素および全ての要素の少なくとも１つを必ずしも含む必要はなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内で具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連するか否かにかかわらず、任意に存在し得ることを許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または、等価的に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または、等価的に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、１つの実施形態において、Ｂが存在しない（および、任意選択的にＢ以外の要素を含む）、少なくとも１つの、任意選択的に２つ以上の、Ａを指す場合がある、別の実施形態では、Ａが存在しない（および任意選択でＡ以外の要素を含む）、少なくとも１つの、任意選択で１つ以上のＢを含む、さらに別の実施形態では、少なくとも１つの、任意選択で１つ以上のＡを含む、および少なくとも１つの、任意選択で１つ以上のＢを含む（および任意選択で他の要素を含む）、などを指す。

上記明細書と同様に、特許請求の範囲において、「備える」、「含む」、「運ぶ」、「有する」、「含む」、「伴う」、「保持する」、「構成される」などの全ての移行句は、オープンエンド、すなわち、～を含むがこれらに限定されないことを意味すると理解されるものとする。米国特許庁の特許審査手続マニュアル２１１１．０３に規定されているように、「～からなる」および「本質的に～からなる」という移行的のみが、それぞれクローズドの、または、セミクローズドの移行句となる。

本明細書および特許請求の範囲を通して使用される「実質的に」、「およそ」、および「約」という用語は、一般に、記載された値のプラスマイナス１０％を意味し、例えば、約１００には９０から１１０が含まれる。

本明細書においては、「照度」および「照明レベル」という用語は互換的に使用される。

本明細書で使用される場合、「有意に」という用語は、記述統計学を用いて統計的に異なることを意味し、その差は、０．０５未満、好ましくは０．０１未満、より好ましくは０．００１未満のｐ値を有する任意の統計解析の対象となる。いくつかの実施形態において、「有意に」という用語は、曲線のプラトー（ｐｌａｔｅａｕ）の平均より２標準偏差低いことを意味する。

本明細書で使用される場合、ＭＳＳと略記される「最大歩行速度」という用語は、被験者のＣＩＬ以上での歩行速度に基づく平均的な最速かつ反復可能な歩行速度を指す。

本明細書においては、「経路を完了する」および「コースを完了する」という用語は互換的に使用される。

機能的視力とは、人が視覚に関連した活動でどのように機能するか、またはどのように実行するかということである。このような活動には、読書、見当識、移動、ナビゲーション、視覚的コミュニケーション、視覚的職業能力などが含まれる。したがって、機能的視力は視覚機能の行動的な結果である。機能的視力の変化（視力の改善、矯正、リハビリなど）は、視覚を必要とする制御されたタスクの客観的なパフォーマンスによって確認することができる。タスクのパフォーマンスは、時間およびエラー率に基づいてスコア化される。患者報告アウトカム（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ）とは、例えば、視力を必要とする日常的なパフォーマンスや視力障害の重症度によって反映される、日常活動や患者の症状の変化の尺度である。

迷路パターンおよび障害物を利用して、ＭＬＭＴは、遺伝性網膜ジストロフィー患者の機能的視力を評価するために使用されてきた。例えば、Ｃｈｕｎｇらの「Ｎｏｖｅｌ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｖｉｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｅｓ（遺伝性網膜ジストロフィー患者の機能的視力を評価するための新しい移動度試験）」、Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０１８，４６，２４７－２５９、ＵＳ １０４４８８２３も参照願いたい。ＭＬＭＴには、照明レベルの数が限られていること、照明レベルの高低差が不均一であること、機能的視力の一貫性のない指標となり得る絶対的な合否パフォーマンスを測定する際の評価プロセスなどの欠点がある。さらに、ＭＬＭＴを実施する場合、「不合格」ゾーンは、被験者にとって低すぎる照度の中で躓く可能性があるため、患者にとって非常に困難である可能性があり、被験者のさらなる試験パフォーマンスや評価する際のばらつきに重大な影響を与えることが知られているフラストレーションにつながる。上述したＭＬＭＴの特性は全て、測定の天井効果により評価可能な対象患者群または疾患に意味のある制限が生じるか、評価が不正確または著しく変動する原因となる。

本開示は、ＭＬＭＴと比較して改善された移動度試験を提供する。本明細書に記載の移動度試験とＭＬＭＴは、照明レベルをはるかに低いルクスに拡大すること、約０．３ｌｏｇ単位の段階の照明レベルを均等に分布させること、および非常に広い範囲の疾患重症度に対して低照度移動機能を測定する、より信頼性が高く客観的な採点アルゴリズム、のうちのの１つまたは複数の側面において異なる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の移動度試験は、試験感度を拡張するための低コントラストバージョンを含む。

一態様において、本開示は、被験者の機能的視力を検査するためのシステムを提供し、該システムは、（ａ）試験の実施を容易にするように構成された複数のコースと、（ｂ）照度を制御するように構成された複数の照明と、（ｃ）照度を決定するように構成された照度計と、（ｄ）被験者がコースを歩くときの被験者の動作を記録するように構成されたビデオ記録装置と、（ｅ）被験者の臨界照度（ＣＩＬ）を決定するように構成された計算プロセスと、を含む。ＣＩＬは、より低い照明レベルが被験者の機能を有意に低下させる照明レベルである。いくつかの実施形態において、ＣＩＬは、より低い光レベルが被験者の歩行速度を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または、少なくとも約５０％低下させるであろう照明レベルである。

いくつかの実施形態において、計算プロセスは、被験者の最大歩行速度（ＭＳＳ）を決定するようにさらに構成される。計算プロセスは、計算装置上で実行することができる。

このコースは、単一の評価施設で使用することも、同一の設定を持つコースを複数の施設で使用することもできる。

各コースは予め設定されている。いくつかの実施形態において、各コースは、開始点、少なくとも１つの曲がり角、少なくとも１つの障害物、および、終了点を含む区間のグリッドを有し、区間のグリッドは、被験者のための全体地図上に予め印刷され、複数の区間の各々は、方向の矢印を含み、方向の矢印は、被験者が歩くための経路を形成し、区間の少なくとも１つは、少なくとも１つの障害物を含み、少なくとも１つの障害物は、回避、迂回、横断、および／または忌避を必要とする物理的物体を含む。

いくつかの実施形態において、複数のコースは様々なコントラストレベルを有することができる。

あらかじめ決められた照度の下で、各コースを移動する被験者は、開始点からスタートし、矢印に従って障害物を避け、終了点からコースを出るように指示される。

いくつかの実施形態において、各コースは１個から約１５個の曲がり角、例えば、３個から１５個の曲がり角、５個から１２個の曲がり角、５個から１０個の曲がり角、または、７個から９個の曲がり角を含む。いくつかの実施形態において、各コースは７個から９個の曲がり角を含む。

障害物により、採点者は被験者が障害物をどの程度認識しているかを測定することができる。いくつかの実施形態において、各コースは、１個から約１５個の障害物を含むことができる。例えば、各コースは、８個の障害物、９個の障害物、１０個の障害物、１１個の障害物、または、１２個の障害物を含むことができる。各障害物は、経路内に配置された物体、経路に隣接して配置された物体、隆起した区間（「経路内隆起障害物」）、障害物を示す色を有する区間（例えば、黒塗りの区間）、および、段差の端部のうちから選択することができる。いくつかの実施形態において、各コースは、経路内の３つの障害物と、経路に隣接する７つの障害物と、から構成することができる。

試験官によるバイアスを避けるために、経路に隣接する障害物を各コースにあらかじめ印刷することができる。

経路内の障害物は、被験者の目が覆われているか閉じられている（被験者が開始前の構成を見ないようにする）試験開始前に、試験官によってコース上に配置することができる。いくつかの実施形態において、経路内の障害物は、１インチの高さの段差、三角形の段差を越える障害物、および２インチの高さの段差から選択することができる。一般に、経路内の障害物は、少なくとも４つの方向の矢印を有する経路の直線区間に配置される。また、被験者が直進経路を見つける時間があり、次の障害物が見える可能性があるため、経路内の障害物はコーナーの矢印の直後に配置すべきではない。例えば、低い段差の障害物（例えば、１インチの高さの段差）は、５つ以上の矢印の直線区間における３つ目の矢印に配置することができ、三角形の段差の障害物は、４つ以上の矢印の直線区間における３つ目の矢印に配置することができ、高い段差の障害物（例えば、２インチの高さの段差）は、６つ以上の矢印の直線区間における３つ目または４つ目の矢印に配置することができる。

各コースには他のコースと区別できる特徴が少なくとも１つあるが、全てのコースは異なる構成で経路に配置された同じ３つの障害物を有することができる。このように全てのコースに同じ特徴を持たせることは、試験の再現性と一貫性を保つために重要である。異なる構成は、暗記を避けるために用いられる。

いくつかの実施形態において、各コースの経路は、２つまたは３つの直線区間を有することができ、各区間は４つ以上の矢印を有する。これらの長い直線区間により、被験者は限られた視力でも区間上の障害物を見つける時間を確保することができる。

いくつかの実施形態において、各経路は、２２個から２４個の矢印、例えば、２２個の矢印、２３個の矢印、または、２４個の矢印を有することができる。

いくつかの実施形態において、複数のコースは、少なくとも１２個のコース、少なくとも１３個のコース、少なくとも１４個のコース、少なくとも１５個のコース、少なくとも１６個のコース、少なくとも１７個のコース、少なくとも１８個のコース、少なくとも１９個のコース、または、少なくとも２０個のコースを含む。

いくつかの実施形態において、複数の照明は、発光ダイオード（ＬＥＤ）を備えてよい。例えば、複数の照明は、８つの劇場型ＬＥＤパネルライトを備えることができる。照度は、間接照明をもたらす大型ＬＥＤパネルで制御することができ、例えば、影をなくす間接反射のために天井に向けられたＬＥＤパネルで制御することができる。各パネルは、コンピュータプログラム（例えば、図１Ｂ参照）を用いて、一貫した色と明るさになるようにプログラムすることができる。各照度は、迷路パターン上の少なくとも３箇所に設置された照度計で確認し、輝度が想定レベルの１０％以内であり、部屋全体で均一であることを確認することができる。試験は、機能的な評価を行うために試験項目を制御できる環境において、検眼士などのロービジョンの評価の訓練を受けたスタッフが行うことができる。

いくつかの実施形態において、複数の照明は、広い波長スペクトルを利用するＬＥＤの６つ以上のパネルを備える。

複数の照明は、時間の経過とともに繰り返される照度計の測定によって確認されるように、コースの端部の周囲に間隔をあけて配置され、均一な照明を作り出すことができる。

いくつかの実施形態において、複数の照明は、コンピュータとインタフェース接続され、色温度および輝度の均等な分布を含む各照度は、確立されたプリセット設定でプログラムされる。

いくつかの実施形態において、複数の照明は、各設定において、前の設定よりも０．３ｌｏｇ段階（ｌｏｇ ｓｔｅｐｓ）高く、または、低く、均等な増分でプログラムされる。

いくつかの実施形態において、照明の設定は、極端に薄暗い部屋から明るい屋内オフィスまでの照明範囲をカバーする１３以上の一意的な増分を有する。

いくつかの実施形態において、各側面に金属フランジを有するＬＥＤパネルの形態の複数の照明は、ある場合にはフランジが部分的に開いた状態で、または他の場合にはより広く開いた状態で個々に配置され、次いで、パネルは、間接的かつ均等に分布した反射照明を生成するために、上部の壁領域および天井に慎重に向けられ、それにより、コース上の影を減少させるか、または除去する。

いくつかの実施形態において、全ての試験試行中の照度は、コースの表面に置かれた照度計を使用して、最低３箇所でチェックされる。

各照度は、０．３ｌｏｇ単位の照度変化、またはルクス（係数２）で表した直前の照度の半分の照度変化を表す。０．３ｌｏｇレベル（ｌｏｇ ｌｅｖｅｌ）は、臨床的に意味のある視力変化（例えば、臨床的に意味のある変化の控えめな推定値である３つのラインの視力または０．３ｌｏｇＭＡＲ）に類似するように、また、実際的に顕著な照明の変化をもたらすように選択される。検査に使用できる光のレベルは、０．１２ルクスから５００ルクスまで１３段階存在し得る。

ＣＩＬの決定については、以下の方法でさらに詳しく説明する。

本開示は、被験者の機能的視力を試験する方法を提供し、該方法は、（ａ）上述の複数のコースから第１のコースを選択し、（ｂ）１３段階の照度から第１の照度を選択し、ここで、１３段階の照度は、約０．１２ルクスから約５００ルクスの範囲であり、各照度は、隣接する照度から約０．３ｌｏｇ単位だけ隔てて設定され、（ｃ）第１のコースを第１の照度で照明し、（ｄ）開始点からスタートする第１のコース上での被験者の第１の動作をビデオで記録し、（ｅ）第１の動作に基づいて被験者の第１の歩行速度を決定する、ことを含む。

第１のコースは、複数のコースからランダムに選択することができる。いくつかの実施形態において、第１の照度を選択するために、被験者に対して予行演習を実施することができる。予行演習では、眩しさを感じさせない高い照度（例えば、約２５０ルクス）とコースが使用され、コース走行のためのルールが導入され、コースを完了するまでの時間を計測する。その後、１つまたは複数の低い照度が導入される。被験者は、困難になり始める照度について説明し、能力を試すために低い照度でいくつかの歩行を実行することができる（例えば、予備ＣＩＬを推定する）。その後、被験者が予備ＣＩＬのすぐ上のより速い速度で移動できるレベルが選択され、新しいコースが使用され、これがビデオ録画され、試験が行われるのとまったく同じように実施され、シートに練習の「ｐ」が記録される。被験者を約２０～３０分間暗順応させた後、予備ＣＩＬより２～３段階低い光量で検査を開始する。さらに、検査は低い照明レベルで開始され、照明レベルを徐々に上げていく。被験者は開始試験で失敗する必要はないが、最初の低暗レベルが失敗レベル（すなわち、被験者が重大なエラーを犯したときのレベル）であってもよい。要件は、スタートの照明レベル（すなわち、最初の照明レベル）が予備ＣＩＬより少なくとも２つ低い照明レベルであり、被験者が予備ＣＩＬで記録された歩行速度より有意に遅い（例えば、５秒以上遅い）ことである。その後、照明レベルを上げ、各試験を異なるコース設定で実施する。このプロセスは、少なくとも３回の試験が行われ、各コースの完走時間が全て５秒以内に収まるまで続けられる。被験者は、より高い照度（ＣＩＬ以上）での試験を繰り返すことで自信をつけ、徐々に速度を上げていくことがある。このような場合は、予備ＣＩＬに近い試験を再試験し、照度がパフォーマンスを低下させる唯一の要因であることを確認する必要がある。

したがって、いくつかの実施形態において、本方法はさらに、（ｆ）複数のコースから第２のコースを選択し、第２のコースは第１のコースとは異なり、（ｇ）１３段階の照度から第２の照度を選択し、第２の照度は第１の照度とは異なり、（ｈ）第２の照度で第２のコースを照明し、（ｉ）開始点から始まる第２のコース上での被験者の第２の動作をビデオで記録し、（ｊ）第２の動作に基づいて被験者の第２の歩行速度を決定する、ことを含む。

いくつかの実施形態において、第２の照度は、第１の照度よりも低い。いくつかの実施形態において、第２の照度は第１の照度よりも高い。被験者は、照度の関数として歩行速度を示す移動度曲線を作成するために必要な任意の追加コース数で試験することができる。例えば、被験者は、４個のコースから８個のコース、例えば、３個のコース、４個のコース、５個のコース、６個のコース、７個のコース、または８個のコースで試験され得る。

映像記録は、１人以上の採点者に送られ、伏せられた採点が行われる。採点者は、（ａ）被験者が各コースを完了するまでの時間、（ｂ）被験者が各コースを完了したときの主なエラーの数、（ｃ）被験者が重大なエラーを犯したか否か、および／または、（ｄ）各コースの歩行速度、を決定する。

いくつかの実施形態において、それぞれの主なエラーは、足の大部分を経路の外側の領域に踏み入れること、方向の矢印を１つスキップすること、少なくとも１つの障害物を、４インチを超えて移動させること、少なくとも１つの障害物の高さを見誤ること、黒塗りの四角形に足の半分以上踏み入れる（黒塗りの四角形は経路の一部ではないため）こと、および、経路の終点を見誤ったが、経路を正常に完了したこと、から選択される。いくつかの実施形態において、被験者が障害物の高さを見誤るのは、被験者が障害物につまずいたり、被験者が障害物に対して足を上げすぎたりした場合である。

各歩行速度は、以下の式で計算することができる。
歩行速度＝［（２４－主なエラーの数＊２）＊６０］／各コースを完了するまでの時間
ここで、各コースを完了するまでの時間は秒を単位とする。採点者が２人以上いる場合、この方法は、第１の採点者によって決定された歩行速度と第２の採点者によって決定された歩行速度とを比較し、各コースを完了するまでの時間が第１および第２の採点者によって５秒以上異ならない場合、第１および第２の採点者によって決定された歩行速度を平均することをさらに含む。

被験者が重大なエラーを犯した場合、歩行速度はゼロになる。いくつかの実施形態において、重大なエラーは、経路上の２つ以上の区間をスキップすること、少なくとも５秒間道に迷うこと、および、３つの経路内の隆起した障害物全ての高さを見誤ること、から選択される。いくつかの実施形態において、被験者がある区間に留まり、次の一歩を踏み出せずにいるように見えるとき、被験者は道に迷っている状態である。

次に、照度の関数として歩行速度を示す移動度曲線が描かれる。移動度曲線に基づいて、本方法は、被験者のＣＩＬを決定することをさらに含み、このＣＩＬを下回ると、被験者の歩行速度が、ＣＩＬ以上で行われた試験の平均歩行速度から２標準偏差（ＳＤ）（またはＭＳＳから２ＳＤ）だけ有意に低下する。このプラトーは、被験者がかなり安定したパフォーマンスを発揮する場所であり、パフォーマンス閾値以下の試験では、被験者の速度が著しく低下し、エラーが多くなる場所である。移動度曲線は、被験者のＭＳＳを計算するためにも使用できる。いくつかの実施形態において、正常な機能的視力を有する被験者のＣＩＬおよびＭＳＳは、高コントラストコースで最初に実行された場合、それぞれ約０．１２ルクスおよび毎分６１歩である。０．１２ルクスは、実用的に使用可能な最低の照明レベルである。０．１２ルクス未満は技術的には可能であるが、医学的には違いはない。そのため、正常な機能的視力を有する被験者のＣＩＬは約０．１２ルクスに設定されている。

いくつかの実施形態において、ＣＩＬおよび／またはＭＳＳの決定は、本来は機能的読取検査であるＭＮＲＥＡＤ用に設計されたが、本明細書に記載される移動度試験のために改訂された、Ｒ言語でプログラムされた採点アルゴリズムに基づく。修正されプログラムされた採点アルゴリズムにより、移動度曲線が生成され、そこからＣＩＬおよびＭＳＳが導出される。

低コントラスト設定での試験を追加することで、移動度試験においてさらに優れたパフォーマンスを追求することができる。移動度曲線がプロットされると、ＣＩＬは次の機能低下の前のプラトー上の最後の点になる。対照的に、ＭＬＭＴは閾値未満（ｓｕｂ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（不合格）の照明レベルと閾値以上（ｓｕｐｅｒ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（合格）の照明レベルを決定する。被験者の閾値未満または不合格の範囲での検査は、被験者にとって非常に困難で感情的に動揺するものであり（また、同日のさらなる検査やその後の評価にも悪影響を及ぼす）、被験者が自信を持つようになるにつれてかなり変化することが分かっている。実施例の章の検証研究で示されたように、被験者の閾値以上の範囲にそのほとんどがある本明細書に開示された検査方法は、より一貫性がある。ＣＩＬのアプローチは、不安やリスクテイク行動のような個人的特性の様々な影響を先験的（ａ ｐｒｉｏｒｉ）に制限するものであり、ＲＰによる運動能力の低下から生涯不安を抱えている成人にとっては、交絡因子の制限に関して非常に大きな改善であると考えられる。また、失敗による被験者のやる気の低下による外れ値も制限される。

本開示のシステムおよび方法は、片眼または両眼に対して局所的または全身的な眼科治療、例えば、眼科治療、手術、および／または遺伝子治療を受けている、または、受けた被験者の経過を観察するために使用することができる。いくつかの実施形態において、観察方法は、（ａ）第１の時点において、本明細書に記載の方法を用いて被験者の第１のＣＩＬを決定し、（ｂ）第２の時点において、本明細書に記載の方法を用いて被験者の第２のＣＩＬを決定し、第２の時点は第１の時点よりも後であり、（ｃ）第１のＣＩＬと第２のＣＩＬとを比較し、（ｄ）被験者が、（ｉ）第２のＣＩＬが第１のＣＩＬより有意に小さい場合、改善している状態であると判定し、または、（ｉｉ）第２のＣＩＬが第１のＣＩＬと同じかそれより大きい場合、改善していないか、または視覚障害が強くなっている状態であると判定する、ことを含む。

いくつかの実施形態において、被験者は正常な機能的視力を有する。いくつかの実施形態において、被験者は、片眼または両眼に視力障害または欠損を有する疑いがある。いくつかの実施形態において、被験者は、片眼または両眼の光受容体に影響を及ぼす網膜疾患または眼疾患を有する。いくつかの実施形態において、被験者は、片眼または両眼に対する局所的または全身的な眼科治療、例えば、眼科治療、手術、遺伝子治療、またはそれらの組み合わせの候補である。眼科治療、手術、または遺伝子治療は、網膜色素変性症（ＲＰ）、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、スターガルト病、アッシャー症候群、脈絡膜血症、桿体－錐体－桿体ジストロフィー、繊毛病、ミトコンドリア障害、進行性網膜萎縮症、網膜変性疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、湿性ＡＭＤ、乾性ＡＭＤ、地図状萎縮症、家族性または後天性黄斑変性症、網膜光受容体疾患、網膜色素上皮性疾患、糖尿病性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜剥離、外傷性網膜損傷、異所性網膜損傷、黄斑円孔、黄斑毛細血管拡張症、神経節細胞疾患、視神経細胞疾患、緑内障、視神経細胞疾患、虚血性網膜疾患、未熟児網膜症、網膜血管閉塞症、家族性大動脈瘤、網膜血管疾患、眼血管疾患、血管疾患、または虚血性視神経症の治療に用いることができる。

いくつかの実施形態において、本方法は、被験者が眼科療法、例えば、眼科治療、手術、および／または遺伝子療法を受ける前に実施される。いくつかの実施形態において、本方法は、被験者が眼科治療、手術、および／または遺伝子治療を受けている間に実施される。いくつかの実施形態において、本方法は、被験者が眼科治療、手術、および／または遺伝子治療を受けた後に実施される。いくつかの実施形態において、本方法は、眼科治療、手術、および／または遺伝子治療に関連する改善または悪化を観察するために、被験者の回復期間にわたって繰り返される。いくつかの実施形態において、被験者はヒトである。

本明細書に記載の方法は、より重度でない眼疾患または網膜疾患を有する被験者、例えば、１ルクス以下のＣＩＬを有する被験者を試験するように変更することができる。例えば、予備試験の間に、被験者のＣＩＬが１ルクス以下であると決定され、次に、被験者に、約１０％から約５０％の低いウェーバーコントラスト値を有する１つ以上のコースを移動するように求める。いくつかの実施形態において、ウェーバーコントラスト値は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％である。

低コントラストバージョンの使用は、どちらか一方または両方の眼における最初の予備試験で、高コントラストバージョンでのパフォーマンスがほぼ正常であることが明らかになった場合に、検査における天井効果を除去すると考えられる。

いくつかの実施形態において、高コントラストバージョンによる初期試験でのＣＩＬが１ルクス以下であると推定される場合、１０％または２５％バージョンが導入される。１０％バージョンが任意の照明レベルでも実施可能であれば、それを選択し、時間をかけて１０％コントラストバージョンで検査を継続する。高コントラストから１０％までのパフォーマンスレベルの患者には、２５％コントラストバージョンの使用を検討することができる。

いくつかの実施形態において、各眼の機能を評価するために、異なるバージョン（例えば、１０％と高コントラスト）を使用することができる。

いくつかの実施形態において、１０％バージョンがどのレベルでも確実に完了できない場合、２５％コントラストバージョンが基準時点（ｂａｓｅｌｉｎｅ）およびその後の全ての来院で使用される。

本教示は、様々な実施形態および実施例と併せて説明されてきたが、本教示がそのような実施形態または実施例に限定されることは意図されていない。それどころか、本教示は、当業者に理解されるように、様々な代替案、修正案、および等価物を包含する。

本明細書において様々な独創性がある実施形態が説明および図示されてきたが、当業者であれば、本明細書において説明される機能および／または結果および／または利点の１つ以上を得るための様々な他の手段および／または構造を容易に想定することができ、そのような変形および／または修正の各々は、本明細書において説明される独創性がある実施形態の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、および構成は、例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用される／使用される特定の用途またはアプリケーションに依存することを容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に記載される特定の独創性がある実施形態と多くの等価物を認識するであろう。したがって、前述の実施形態は、例示の方法によってのみ提示され、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内において、独創性がある実施形態は、具体的に記載され、特許請求される以外の方法で実施され得ることを理解されたい。本開示の発明の実施形態は、本明細書に記載される個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法に向けられる。さらに、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が相互に矛盾しない場合、２つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組み合わせは、本開示の発明範囲内に含まれる。

特許請求の範囲は、その旨が記載されていない限り、記載された順序または要素に限定されるものとして解釈されるべきではない。当業者であれば、添付の特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更を行うことができることを理解されたい。以下の特許請求の範囲およびその均等物の精神および範囲内に入る全ての実施形態が特許請求される。

実施例

例１．低輝度移動度試験（ＬＬＭＴ）
移動度試験デザイン
ＲＰ患者を対象とし、登録目的の有益な臨床試験を実施するために、より洗練された臨床評価項目を開発する進行中のプログラムの一環として、ＪＣｙｔｅは、様々な視力障害を持つ被験者を評価することを目的とした独自の低輝度／低コントラスト移動度試験ＬＬＭＴを開発した。迷路パターン、障害物の標準化、独立採点者と伏せられた採点者、試験のビデオ撮影に加え、ＬＬＭＴは１３段階の光量（０．１２～５００ルクス）と、いくつかの実施形態によれば、新規でロバストな採点パラダイムを備えている。

設計変更は、研究対象としたＲＰ集団（特定の遺伝子型に限定されない）の広範な機能範囲にわたる評価を改善することを意図したものである。（１）潜在的な天井効果を低減するための追加の低照度による照明レベルの範囲の拡張、（２）０．３ｌｏｇ単位の各照明レベル間の均等な増分の生成（係数２による）、（３）Ｃｈｕｎｇら（２０１８）によって記載されたＭＬＭＴと比較して、より客観的な採点および正確なアルゴリズムの作成、および、（４）１０％および２５％の低コントラストの矢印パターンの導入による、より重度でない障害被験者における感度の向上。

ＬＬＭＴは、特注の照明、特殊なビデオ撮影、および独立した訓練を受けた採点者を必要とする。非常に特殊な装置、専用スペース、試験の一貫性が必要であるため、移動度試験は、臨床試験施設とは別の集中試験施設に設置された（図１Ａ参照）。そこで設定された条件は標準化されており、多くの施設での試験を可能にするために、他の同様の試験施設でも設定することができる。暗記を避けるために、矢印の方向が変化する１２種類の矢印パターンがある。加えて、被験者は履物の統一を保つため、ゴム製のグリップが付いた特別な靴下を使用する。照明は、最低６枚の大型ＬＥＤパネルを天井に向け、影をなくす間接照明を使用する。各パネルには可動式のフランジがあり、迷路パターン全体を均一に照らすように慎重に設定され、各照明レベルはコンピュータを使用して一定の色と明るさになるようにプログラムされている（図１Ｂ参照）。照明の位置、フランジ、各レベルの各パネルの光の分布（色と明るさ）は柔軟に調整できるが、ＬＬＭＴの照明の具体的な設定はかなり厳密で一定であるため、実際にはほとんど必要ない。各レベルは、迷路パターン上の３箇所に設置された照度計で確認され、輝度が期待されるレベルの１０％以内であること、部屋全体で一定であることが確認され、輝度は極めて安定しており、再設定が必要になったことはほとんどなく、通常は清掃などで照明パネルが外れた場合にのみ行われる。この試験は、検眼士などロービジョンの評価の訓練を受けたスタッフが、指定された構成のＬＥＤパネルを使用した特定の照明、１２種類の特定の移動パターンの使用、オプションの低コントラストバージョンの使用、および採点アルゴリズムの使用などの要素を用いて、信頼性の高い機能的な評価を行う環境で実施される。

各照明レベルは、０．３ｌｏｇ単位の照度変化、またはルクス（係数２）で表した直前の照度の半分の照度変化を表す。０．３ｌｏｇレベルは、臨床的に意味のある視力変化（例えば、視力の３ラインまたは０．３ｌｏｇＭＡＲ）に類似しており、また実際に顕著な照明の変化を生じさせるために選択された。試験で使用できる光のレベルは０．１２ルクスから５００ルクスまでの１３段階であり、単純な統計分析のための対応するスケールスコアは－１から１３までの範囲であり、部屋の照明は消灯している（以下の表１を参照）。また、表１にはＭＬＭＴの照明レベルと各レベル間の増分との比較も示されている（Ｃｈｕｎｇら（２０１８）から概算）。経時変化は、主にこの尺度のＣＩＬスコアを用いて表されるが、二次的または補完的な尺度としてＭＳＳによって決定することもできる。

これらのデータは、ＬＬＭＴ設計が、照明レベルの広範かつ均等な増加範囲を有し、移動度パフォーマンス（ＣＩＬ）における初期の著しい低下に対応する照明レベル、およびＣＩＬを上回る平均歩行速度（ＭＳＳ）を特定する採点アルゴリズム（下記参照）を有することを示している。

ＬＬＭＴスコアリング
検査は、各被験者の一連の試験（ビデオ撮影）を通じて、来院の都度、照明レベルの範囲における機能的なパフォーマンスを把握することを目的とする。被験者によって調整された歩行速度がプロットされ、その速度には、照明レベルの範囲における速度と正確さが含まれる。被験者の年齢やバランス能力にはかなりのばらつきがあるため、事前に設定された失敗の時間（ｆａｉｌ ｔｉｍｅ）の制限はない。各被験者は、自身の試験前のベースラインのパフォーマンスと比較される。高齢で視野が制限されている患者はバランス感覚に問題があることが多いため、安全性には注意が払われる。照明が落とされているため、被験者には、各迷路の段差や隆起した障害物に危険を感じたら、いつでも試験を中止するように指示される。

オリエンテーションおよび移動度の専門家として認定された２人の独立した訓練を受けた採点者が、試験された各照度の時間とエラーを評価するために、標準化された基準を使用して試験映像を遠隔で評価する。第３の訓練された採点者は、採点に不一致がある場合に採用され、何らかの裁定が必要な結果は、スーパバイザが評価し、元の採点者が再評価すべきか（例えば、誤字、明らかな誤りの見逃し）、あるいは３回目の評価が有益となるような困難な課題であるかを決定する（図２参照）。採点者は、処置の割り当て（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）、照度、評価の時点（例えば、処置前、処置後）に関して伏せられる（図３）。映像試験は各試験でカメラのＩＳＯ設定を調整することで照明レベルを伏せ、ダウンロードされた白黒映像が同じような明るさに見えるようにする。照明レベルごとの具体的なＩＳＯ設定の概要を印刷したグリッドを試験室に掲示し、試験官が効率的に試験を準備できるようにする。

採点者は、迷路を完了するまでの時間を測定し、採点基準に基づいてエラーを主なエラーまたは重大エラーとして集計する。エラーの定義は、主なもの（例えば、足の大部分が指示された経路の外側の領域に踏み入れた、障害物がぶつかって移動した、障害物の高さを見誤った）、または、重大なもの（例えば、１つ以上の経路の四角形をスキップした、５秒以上経路から外れた、経路内の隆起した障害物の３／３の高さを見誤った）に分類される。採点者は、式１に示すように、エラーの種類に応じた時間ペナルティに基づいて時間スコアを自動的に調整する計算式（迷路アルゴリズム）を備えた採点用スプレッドシートにエラーと時間を集計する。

１分あたりの歩数（ＳＰＭ）における調整された時間が各映像試験に設定される。重大なエラーが判定された場合、調整後のＳＰＭは０に設定される。スプレッドシートは試験センターに返送され、そこで採点がデコードされ、平均化され（２人の採点者が各試験を採点）、各被験者および時点について記録される。表２は、１人の被験者による６つの試験について、採点者の１人が採点した映像試験を、時間、エラー、調整済み歩数とともに示したものである。エクセルのテンプレートは、採点者が開始時刻と停止時刻を入力すると、調整された１分当たりの歩数の値を作成する。

ＬＬＭＴアルゴリズムは、機能的読取検査であるＭＮＲＥＡＤでも使用されている採点アルゴリズムに基づいている。ＭＮＲＥＡＤでは、様々なサイズの標準化されたテキストの段落を患者または被験者が読み、訓練された検査者が被験者の時間を計って、患者が活字を読めなくなるか、エラーが多くなり過ぎるまでエラーを数える。そして、エラー調整された読取速度がグラフにプロットされ、曲線の変曲点に一致するテキストのサイズが臨界活字サイズとみなされ、曲線の最速速度または最高プラトーが最大読取速度とみなされる。以前は、この変曲点は、２つの直線の交点に基づく２肢関数（ｔｗｏ－ｌｉｍｂ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を手作業で描くことによって計算されていた。最近では、「Ｒ」（オープンソースコーディング）を使用した新しい曲線関数が使用され、滑らかな曲線フィッティングプロセスが作成されるようになった。

移動度試験の初期の探索作業において、我々は、移動度試験の単一の合否点は、特に、視力に関連するか否かにかかわらず、関節痛、めまい、全身的なバランス障害など、より多くの運動障害を併存する高齢患者において、薄暗い照明下での被験者の障害、バランス、不安／リスクテイク行動の重症度によって、チャレンジングで可変的であり得ると判断した。さらに、ＲＰの初期段階にある患者の中には、低い照明レベルでは厳密に「失敗（ｆａｉｌ）」するわけではないが、調整された歩行速度（すなわち、速度と正確さ）が特定の薄明かりの（ｍｅｓｏｐｉｃ）照明レベルで著しく低下する場合がある。ＬＬＭＴアプリケーションは、パフォーマンス曲線を作成するいくつかの試験を実施することにより、パフォーマンスの大幅な低下をもたらす最初の照明レベルの低下を特定するように設計されている。移動度曲線は、（ｉ）速度と正確さが維持される最低照度（すなわち、ＣＩＬ：臨界照度）、および（ｉｉ）コース完走に使用される平均の最速かつ再現可能な歩行速度（すなわち、ＭＳＳ：最大歩行速度）を表す（図４参照）。機能のこれら２つの側面は、ＲＰおよび潜在的に他の疾患における将来の臨床試験において、ｊＣｅｌｌのような視覚障害に対する臨床的治療法の最大の利点を理解する上で貴重である。被験者が軽度の視覚障害を有し、正常レベルに近い視力（推定ＣＩＬが１ルクス以下）の場合、評価の感度を上げるために、１０％または２５％の低コントラストのライトグレーバージョンを使用することができる。

ＬＬＭＴの信頼性
選択基準がＢＣＶＡ２０／８０から２０／８００であったため、ＲＰ被験者の移動度試験の成績レベルは広範であった（表３）。

ＣＩＬの中央値は、いずれの来院時においても３２ルクス（例えば、レストランの照明レベル）であったが、３名の被験者は通常の低照度機能範囲（０．１２ルクスまたは０．２５ルクス）で実施し、２名は最も高い照明レベルでは試験を完了できなかった。試験を完了したＲＰ患者の平均ＭＳＳは３３．６±１４．９歩／分であり、ＣＩＬおよびＭＳＳのいずれにおいても来院時との間に有意差はなかった。この歩行速度は１歩あたり約２秒のペースに相当し、最も遅い被験者では１歩あたり５秒弱かかっていた。一方、ＶＮ被験者の平均最大歩行速度は６１．００±１１．０１ｓｐｍで、これは１秒間に約１歩のペースに相当し、ＣＩＬの平均値は測定可能な最低レベルの０．１２ルクスであった。

図６Ａおよび図６Ｂにおけるブランド－アルトマンプロットは、ＲＰ被験者とＶＮ被験者の両方が平均値付近に広がっていることを示している。再現性はＲＰ被験者が７５％で良好であり、来院毎に変化はなく、ピアソン相関は０．９８と高かった。４人の被験者のＣＩＬ変化は１照明レベルであり、１人の被験者の変化は３レベルであった（図６Ａ参照）ため、全被験者の平均変化は１つの照明レベルの半分未満（０．３５＋／－０．７５）となった。ＲＰ被験者のＣＩＬ中央値は３２ルクスに相当するスケールスコア４であるのに対し、ＶＮ被験者のＣＩＬ中央値は０．１２ルクスに相当する１２であった。５人の被験者のうち、次回の来院時に変化がみられたのは、いずれも視野が非常に小さく、直径１２°未満であり、周辺部の島（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｉｓｌａｎｄ）はみられなかった。視野領域が狭いため、これらの被験者にとって、固視（ｆｉｘａｔｉｏｎ）を失ったときにＬＬＭＴ上の矢印の位置を確認し、再度位置を確認することは困難である。次の矢印を探すのにかかる時間は、ランダムな要素を含む非常に困難なものであり、また、踏んだり乗り越えたりするための側面や隆起した障害物を移動する際のばらつきの原因となる。

ＶＮ被験者１６名中３名は、来院毎に１回だけ照明レベルのばらつきがあった（図６Ｂ参照）が、このばらつきの原因は、障害のある被験者とはかなり異なると思われる。被験者３名とも、１回目の来院では消灯状態（ドア下の光のクラックは測定不能）でＬＬＭＴを完了できたが、２回目の来院ではやや遅くなった。しかしながら、歩行速度が速い場合、照明レベルが高くても平均値からの乖離が少ないと、わずかな速度低下でＣＩＬが低下する可能性がある。対照的に、ＲＰ被験者では、この例外である速い歩行速度や部屋の照明を消した状態でのパフォーマンスと関連する来院毎の変化は皆無であった。

ＬＬＭＴの内容の妥当性
内容の妥当性とは、測定対象を測定する試験の能力を示すものである。したがって、移動度試験の内容の妥当性の指標としては、低照度移動度試験が、（ｉ）視力の良い人と視力の悪い人を区別できるか否か、および／または、（ｉｉ）移動度と関係があることが以前に証明された他の既知の視覚機能検査とパフォーマンスの結果に相関があるか否か、を挙げることができる。上述したように、ＲＰ群とＶＮ群では、移動能力の平均点および範囲に有意差が認められた。

ＲＰの進行に伴い、コントラスト感度や残存視野面積など多くの視覚機能測定値が悪化するが、高コントラスト、高輝度視力は疾患の後期まで比較的保たれることが多い。したがって、視覚機能指標はＬＬＭＴの成績と共変することが予想される。非正規標本分布のため、視野、ピークコントラスト感度、ＶＦＱスコア（対数）の算出には対数を用いた。ＣＩＬのＭＳＳとスケールスコアは正規分布しており、解析に使用した。より少ない標本（Ｎ＝２０）における関係を検証するために、個々の尺度についてピアソン相関が用いられた。重回帰（ＭＲ）が検討されたが、サンプル数が少ないため、モデルがデータにオーバーフィットする可能性があるため、Ｒ^２値が強い（０．４以上）関係のみが使用された。ＣＩＬの分散を探索し、年齢、ＢＣＶＡ、ＶＦ、ＣＳ、ＶＦＱを含む独立変数を用いたＭＲモデルでは、ＣＳ、ＢＣＶＡ、ｌｏｇＶＦがＣＩＬの分散を説明する最大の因子であった。しかしながら、ＢＣＶＡとＣＳは強く関連しているため（ｒ＝０．６７）、両変数を同じモデルに入れてはならない。したがって、単一相関で評価すると、ＣＩＬスコアは、ピークｌｏｇＣＳ（ｒ＝０．７２、ｐ＜０．００１）、図７、およびｌｏｇＶＦ面積（ｒ＝４２、ｐ＝０．０６）の境界線と強く有意に関連していた。年齢とＣＩＬには有意な相関は認められず、低照度下での患者の能力は年齢に強く依存しないことが示された。最後に、ＶＦＱ－４８の全体的な視覚能力はＣＩＬと相関がなかったが、３つの項目（パッケージのラベルを見る、写真を見る、屋外で移動する）が有意であった。患者報告結果であるＶＦＱ－４８の移動能力尺度全体には有意な相関はみられなかったが、これは多くのＲＰ患者が、視力ガイド、杖、犬用ガイド、オリエンテーションや移動訓練などを用いて、著しい視力障害に適応していることから、驚くことではない。このような患者は、ＶＦＱ－４８の移動の項目に対して「非常に困難」とは答えないことが多い。このような患者は、補助具を使用することができないため、ＬＬＭＴの成績が悪くなる可能性がある。加えて、この検査は、額面上は歩行検査であるが、上記の理由により、ＲＰ患者の実生活での移動能力を代用するようには設計されておらず、また代用するものでもない。その代わり、この検査は機能的能力検査（ウォーキングまたは歩行）であり、光やコントラストレベルによる能力や機能の変化を測定するものである。

別の計算では、平均輝度が低い／ＣＩＬスケールスコアが高い（すなわち、照明レベルを下げた状態で移動度試験を完了する能力）ことは、平均歩行速度が速いことと有意に関連していた（ｐ＝０．０３９）。

幅広い被験者年齢を対象としたＲＰの研究において、ＣＩＬは機能的な低照度および／または低コントラストの移動度を測定するのに有用な指標となる。予想されるように、低照度機能が優れている人は、視力、コントラスト感度も良く、視野もある程度広いのに対して、低照度機能が劣っている人は、動きが遅く、視覚機能の測定値も悪い（例えば、ＲＰがより進行している）。

患者のより良い高照度機能の指標であるＭＳＳ（歩行速度）に関連する関係を探索すると、年齢はより重要な因子である。ＭＳＳ（歩行速度）を用いた非常に強力なＭＲモデルでは、年齢が分散の大部分を占め、ＣＳとＶＦもそれほど寄与しなかった（Ｒ２＝０．６２、ｐ＝０．００３）。ピークｌｏｇＣＳに対するＭＳＳの相関（ｒ＝０．６０、ｐ＜０．０１）と、ｌｏｇＶＦ面積に対するＭＳＳの相関（ｒ＝０．４９、ｐ＝０．０３）は、図８と図９で見ることができる。

若い被験者は、ＣＩＬを超えて（より高い照明機能能力）測定した場合、高齢の被験者よりも速い傾向があった。ＣＳとＶＦはＭＳＳの分散の一部を説明するが、年齢が最も強い変数であった。このような年齢との関係は、視覚的に正常な被験者とＲＰ被験者の両方に見られたことから、移動能力、バランスの全体的な低下、さらには転倒に関連する不安などの他の要因によるものと考えられる。

ＬＬＭＴ試験の評価者間（採点者間）信頼性
評価者間信頼性および採点者間信頼性については、最大のサンプルを得るために、３つの研究にわたる映像試験の採点が用いられた。常に、３人のオリエンテーションと移動度の専門家が採点者として、映像試験のパフォーマンスを評価した。彼らは試験実施上、採点者と呼ばれ、以下、採点者１（Ｇ１）、採点者２（Ｇ２）、採点者３（Ｇ３）、採点者４（Ｇ４）と呼ぶ。全ての採点者は研究に参加しており、同じ採点プロトコルを使用している。Ｇ１とＧ２は同時に訓練を受け、ＪＣ－０１Ｅ研究で移動度の採点を開始した。

Ｇ３は視覚科学者であり、検査を十分に理解し、Ｇ１とＧ２、またはＧ２とＧ４が同意しない場合、複雑な試験を審査する第３の審査員として機能した。何らかの裁定を必要とする結果は、スーパバイザによって審査され、スーパバイザは、その試験が元の採点者によって再審査されるべきか（例えば、誤字、明らかな誤りの見逃し）、または、３回目の審査が有益な困難な被験者パフォーマンスであるかを決定した。非常に少数の試験（＜１％）がＧ３に送信され、Ｇ３は他の採点者よりも経験が浅いため、Ｇ３の採点者間および採点者内の合意は含まれていない。採点者間の信頼性に関しては、３人の「ルーチン」採点者（Ｇ１、Ｇ２、Ｇ４）全員が、評価するのに十分な数の試験を行った。

誤差の許容範囲（ＬＯＡ）は、２人の採点者間の差の大部分を包含する範囲を表す。Ｇ１とＧ２のバイアス（２つの測定値の差）は、－０．０３１７であり、ＬＯＡは、－０．０３１７±６．９１（６．９、－６．９４）であった（図１０Ａおよび図１０Ｂ参照）。データはＧ２およびＧ４についても同様で、バイアスは０．４９７５、ＬＯＡは０．４９７５±６．３６（６．９、－５．９）であった（図１１Ａおよび図１１Ｂ参照）。Ｇ１対Ｇ２、Ｇ２対Ｇ４ともに、ほとんどのデータが各図の１対１の線上にある。「ゼロ」におけるデータ点は、一方の採点者が映像を「不合格」にし、他方の採点者が「不合格」にしなかった場合に発生する（例えば、０、１９秒）。この分析は、各採点者間に強い相関関係があることを示唆している。

採点者間の信頼性については、２つの標本のｔ検定では、Ｇ１とＧ２のデータセット間（ｔ＝０．０２５、ｄｆ＝７７６、ｐ＝０．９８）、またはＧ２とＧ４のデータセット間（ｔ＝－０．５２、ｄｆ＝１２６４、ｐ＝０．６０）に差は認められなかった。ピアソン相関は、Ｇ１とＧ２で０．９８０、ｐ＜０．００１、Ｇ２とＧ４で０．９８２、ｐ＜０．００１であり、正の相関を示している。

したがって、２組の採点者について、どの映像についても、採点者間で６～７を超えるＳＰＭの差が見つかることはまれである。このことは、２人の採点者のスコアが５ＳＰＭよりも異なる映像を再審査する既存のプロセスを裏付けている。

ＬＬＭＴ試験の評価者内（採点者内）信頼性
採点者内の信頼性については、Ｇ１には比較のために２回採点した９３本の映像があり、Ｇ２には２回採点した１７３本の映像があった。２回採点することは、様々な来院からの試験が、研究来院日を隠して現在の試験と一緒に送信されるため、研究の自然な流れとして発生する。Ｇ４は最近採用されたため、研究の一環として２回採点された映像は持っていなかったが、Ｇ２と同じ１７３本の映像が送られ、２回目の採点が行われた。映像は、ランダムコーディングシステムを用いて試験のＩＤを隠すと共に、日付印を変更することでＩＤを排除し、Ｇ４が以前の採点と比較できないようにした。２つの標本のｔ検定では、Ｇ１が同じ９３の試験を採点し、６ヵ月後に再採点したときのデータセット間に差は見られなかった。Ｇ４では、１７２の試験が採点され、再採点されたが、同様に差はなかった。各採点者のバイアスの範囲はほぼ同じであった（下記表５参照）。

図１２Ａ、図１２Ｂ、図１３Ａ、図１３Ｂ、図１４Ａ、図１４Ｂに示されるように、３人の採点者全員が強い一貫性を示している。ピアソン相関は、Ｇ２とＧ１については０．９８、ｐ＜０．０００１であり、Ｇ４については０．９９、ｐ＜０．０００１であり、同じ映像を２回評価する際の正の相関を示している。従って、採点者には一貫性があり、採点のための基準は一貫した採点を保証するのに十分シンプルであったと結論づけることができる。

移動度試験のばらつきの原因として考えられることを検討したところ、来院毎にばらつきのある５人の被験者は全て４０歳以上であり、視野は全て直径１２度未満であった（被験者５、８、１３、１６、１８）。最も変動が大きかった被験者（３段階の照明レベル）は最高齢（７２歳）であり、ＶＡ ＬＶ ＶＦＱ－４８でも最も変動が大きく、来院毎の差は０．５８ ｌｏｇｉｔであった。この知見は、重度の視野狭窄を有する患者では試験－再試験間の変動が大きいという他の研究者の結論と一致している。

ブランド－アルトマンプロットのパターンを検討すると、遅い速度ほどグラフに広がりがあるため、全ての採点者に一貫したパターンが見られる。被験者の歩行速度が非常に遅い場合、被験者は試験ごとに複数のエラーを起こし、重大なエラー（ＳＰＭ＝０）の有無を判断しなければならないため、試験の採点は困難である。このような試験で採点者間に不一致がある場合、審査プロセスに従い、採点者は自分の試験を見直して合意に達するか、あるいは採点時に犯した誤りを訂正しなければならない。この結果、初期評価は０となり、その後の評価は何らかの値（例えば、１２ＳＰＭ）となる。このような評価者内での変更により、通常見られるよりも大きな差異が生じる。このような個々の不合格レベルに近いパフォーマンスのばらつきは、固有のものであり、ＬＬＭＴ ＣＩＬの採点アルゴリズムによって補正される。最も低い照明レベルの１つまたは２つは採点が難しいかもしれないが、試験の大部分はより高い照明レベルで行われ、最終的な採点では、最も低い照明ポイントの合否のみに依存するのではなく、より高い照明レベルで最初に機能が著しく低下した被験者を選択する。被験者が全ての照明レベル（例えば６０ＳＰＭ）で高速試験を行う場合は、通常、エラーはほとんどないが、採点アルゴリズムを使用する場合、１つの試験で１つだけエラーが指摘された場合、試験を採点する際の差がＳＰＭに大きな差を生じさせる。例えば、足の速い被験者がエラー無しで２０秒かけて試験を完了した場合、アルゴリズムでは歩行速度は７２ＳＰＭとなる。一方、他の採点者が、試験に１つのエラーがあるとカウントした場合、アルゴリズム（調整された歩行速度＝［（２４－主なエラー＊２）＊６０］／試験完了までの時間）では６６ＳＰＭとなる。２つの試験の差は６ＳＰＭであり、２人の採点者間の不一致を調査するための再検討の原因となる。

アルゴリズムは、歩行速度が中間のどこかにある（例えば、３５ＳＰＭ）、ほとんどの被験者を対象として設計されている。例えば、試験時間が３４秒でエラーがなかった被験者の場合、歩行速度は４２ＳＰＭとなる。逆に、他の採点者が１つのエラーを指摘した場合、速度は３９ＳＰＭとなる。採点者間のこの差はわずか３ＳＰＭであり、これは妥当な差の範囲内であり、映像試験を見直す必要はない。平均的で一定の歩行速度の範囲にある被験者の図１５の試験例を参照されたい。

ＶＮ群では、３人の被験者が反復試験で１照明レベルずつばらつきがあったが、彼らはそれぞれ４０歳近くの年齢であったため、そのばらつきは、低照度でのパフォーマンスにおける真のばらつきや年齢に関連した要因とは対照的に、非常に速い歩行速度やわずかな評価時の違いによるものである可能性が高い。

低コントラスト低輝度移動度試験（ＬＣ－ＬＬＭＴ）
ベースライン時におけるＬＬＭＴのパフォーマンスが良好な被験者（例えば、速いペースや正常値に近いＣＩＬ）の試験中に、被験者の一部に見られる天井効果を除去するために、別の試験法が必要であると判断された。その目的は、評価する際のばらつきを回避し、治療研究において、より機能的な被験者（より重症度の低いステージ）を検査する際の天井効果を回避することである。この検証試験（ｎ＝２０ＲＰ）では、３人の被験者が０．５ルクスＣＩＬ以上であり、一般的に重度のステージに相当する視力範囲にもかかわらず、より優れた機能的視力を示した。

移動度試験の開発初期には、細い矢印の迷路パターンが設計され、太い矢印または標準サイズの矢印とともに、より優れたパフォーマンスを示す被験者の試験に使用された。パイロット試験では、一般的にＣＩＬを１～２レベル低下させることがわかった。例えば、標準的な迷路で０．２５ルクスのＣＩＬを示した患者は、「細い矢印」迷路では０．５ルクスまたは１．０ルクスのＣＩＬを示した。このようにすると、検査範囲をある程度広げることができるため、より広い検査範囲で感度の高い他の検査バージョンも検討された。白い背景に薄いグレーの矢印を配した低コントラストバージョンが設計され、当初は機能の優れた被験者で定性的に検討された。パイロット試験の開発では、ＲＰ患者を対象に、白を背景にしたさまざまな色合いのグレーの矢印が定性的に検討された。迷路パターンは、ウェーバーのコントラスト値５０％、３０％、２５％、１０％で設計された。様々なＢＣＶＡと視野特性を持つＲＰ被験者で、高コントラストバージョン（白黒）の全レベルをクリアした各バージョンを探索した。最も感度の高いバージョンでは、参加者は２５％コントラストと１０％バージョンを含むいくつかの照明レベルを完了することができたが、全ての照明レベルを完了することはできなかった（図１６参照）。これらの機能が高い（ＲＰの重症度が低い）参加者のほとんどは、特にピークコントラスト感度が本質的に平坦であったり、検査不可能であったりする場合、１０％バージョンを行うことはできないが、低コントラストのオプションがあることで、視覚機能がより保たれている参加者にも検査の幅が広がる。どのバージョンを特定の被験者と眼（単眼検査の場合）に使用するかを決定するプロセスは以下の通りである。ベースラインの来院では、高コントラストレベル（白黒、９５％）で性能を評価する。高コントラストＣＩＬ（例えば、１ルクス以上）の被験者には、２５％と１０％のコントラストバージョンを評価する。１ルクスから開始することで、薄明視の照明レベルに幅ができ、検査中はその幅が暗視的照明レベルにまで広がる。この範囲は、治療研究において改善の可能性があるいくつかのレベルを提供する。どの照明レベルでも１０％バージョンを完了できなかった場合は、２５％グレーバージョンを使用する。一貫性を保つため、次回の来院以降の検査は同じバージョン（１０％、２５％、高コントラスト）で行う。片方の眼で、１つのバージョン（例えば１０％）を検査し、もう片方の眼で高コントラストのバージョンを検査することも可能である。両眼検査の場合は、改善の余地がある、より難易度の高いバージョンを使用する。

均等物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明したが、その多くの代替案、変更例および他の変形例は、当業者には明らかであろう。このような代替案、変更例、および変形例は全て、本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。

Claims (38)

1. 被験者の機能的視力を検査する方法であって、
   複数のコースから第１のコースを選択し、各コースは、開始点、少なくとも１つの曲がり角、少なくとも１つの障害物、および、終了点を含む区間のグリッドを有し、前記区間のグリッドは、前記被験者のための全体地図上に予め印刷され、複数の前記区間の各々は、方向の矢印を含み、該方向の矢印は、前記被験者が歩くための経路を形成し、前記区間の少なくとも１つは、前記少なくとも１つの障害物を含み、前記少なくとも１つの障害物は、回避、迂回、横断、および／または、忌避を必要とする物理的物体を含み、
   １３段階の照度から第１の照度を選択し、前記１３段階の照度は、約０．１２ルクスから約５００ルクスの範囲であり、各照度は、隣接する照度から約０．３ｌｏｇ単位だけ隔てて設定し、
   前記第１の照度で前記第１のコースを照明し、
   前記開始点から始まる前記第１のコース上での前記被験者の第１の動作をビデオで記録し、
   前記被験者の第１の歩行速度を、前記第１の動作に基づいて決定する、
   ことを含む、方法。
2. さらに、前記複数のコースから第２のコースを選択し、前記第２のコースは前記第１のコースとは異なり、
   前記１３段階の照度から第２の照度を選択し、前記第２の照度は前記第１の照度とは異なり、
   前記第２の照度で前記第２のコースを照明し、
   前記開始点から始まる前記第２のコース上での前記被験者の第２の動作をビデオで記録し、
   前記第２の動作に基づいて前記被験者の第２の歩行速度を決定し、
   前記第１および第２の歩行速度を前記照度の関数として示す移動度曲線を作成し、
   前記移動度曲線に基づいて前記被験者の臨界照度（ＣＩＬ）を決定し、その値を下回ると前記被験者の歩行速度が著しく低下する、
   請求項１に記載の方法。
3. 各コースを完了するまでの時間を決定することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記被験者が各コースを完了したときに、主なエラーの数を決定することをさらに含み、各主なエラーは、前記経路外の領域に足の大部分を踏み入れること、１つの方向の矢印をスキップすること、前記少なくとも１つの障害物を、４インチを超えて移動させること、前記少なくとも１つの障害物の高さを誤認すること、黒塗りの四角形に足の半分以上踏み入れること、および、前記経路の前記終了点を誤認するが前記経路を正常に完了すること、から選択される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
5. 各歩行速度が、式、歩行速度＝［（２４－主なエラーの数＊２）＊６０］／各コースを完了するまでの時間、によって計算され、各コースを完了するまでの前記時間は、秒の単位を有する、請求項４に記載の方法。
6. 前記被験者が重大なエラーを犯した場合、前記歩行速度はゼロとなり、前記重大なエラーは、前記経路上の２つ以上の区間をスキップすること、少なくとも５秒間道に迷うこと、および、前記経路内の３つの隆起した障害物全ての高さを見誤ること、から選択される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記被験者は正常な機能的視力を有する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記被験者は、片眼または両眼に視力障害または欠損を有する疑いがある、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記被験者は、局所的または全身的な眼科治療の候補者である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記局所的または全身的な眼科治療は、片眼または両眼に対する、眼科治療、手術、遺伝子治療、または、それらの組み合わせである、請求項９に記載の方法。
11. 前記眼科治療、手術、または、遺伝子治療は、網膜色素変性症（ＲＰ）、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、スターガルト病、アッシャー症候群、脈絡膜症、桿体－錐体－桿体ジストロフィー、繊毛病、ミトコンドリア障害、進行性網膜萎縮症、網膜変性疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、湿性ＡＭＤ、乾性ＡＭＤ、地図状萎縮症、繊毛症、家族性または後天性黄斑症、網膜光受容体疾患、網膜色素上皮性疾患、糖尿病性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜剥離、外傷性網膜損傷、異所性網膜損傷、黄斑円孔、黄斑毛細血管拡張症、神経節細胞疾患、視神経細胞疾患、緑内障、視神経細胞疾患、緑内障、視神経症、虚血性網膜疾患、未熟児網膜症、網膜血管閉塞症、家族性大動脈瘤、網膜血管疾患、眼血管疾患、血管疾患、または、虚血性視神経症の治療のためのものである、請求項１０に記載の方法。
12. 前記被験者が、前記眼科治療、手術、および／または、遺伝子治療を受ける前に実施される、請求項１０に記載の方法。
13. 前記被験者が、前記眼科治療、手術、および／または、遺伝子治療を受けている間に実施される、請求項１０に記載の方法。
14. 前記被験者が、前記眼科治療、手術、および／または、遺伝子治療を受けた後に実施される、請求項１０に記載の方法。
15. 前記眼科治療、手術、および／または、遺伝子治療に関連する改善または悪化を観察するために、前記被験者の回復期間にわたって繰り返される、請求項１０に記載の方法。
16. 各コースが、１個から約１５個の曲がり角を含む、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 各コースは、７個から９個の曲がり角を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 各コースは、１個から約１５個の障害物を含む、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記少なくとも１つの障害物は、前記経路に配置された物体、前記経路に隣接して配置された物体、隆起した区間、障害物を示す色を有する区間、および、段差の端部、から選択される、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 各コースは、前記経路内の３つの障害物と、前記経路に隣接する７つの障害物と、からなる、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 各コースの前記経路は、２２～２４の区間からなる、請求項１乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記複数のコースは、少なくとも１２個のコースを含む、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
23. さらに、第１の採点者と第２の採点者に各映像の視聴を指示し、各採点者が、各コースを完了するまでの前記時間、前記被験者が各コースを完了したときの前記主なエラーの数、および、各歩行速度を決定し、
    前記第１の採点者が決定した前記歩行速度と前記第２の採点者が決定した前記歩行速度とを比較し、
    前記第１および第２の採点者による各コースを完了するまでの前記時間の差が５秒以内である場合は、前記第１および第２の採点者が決定した前記歩行速度を平均化する、
    ことを含む、請求項５に記載の方法。
24. 正常な機能的視力を有する被験者の前記ＣＩＬは約０．１２ルクスである、請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記被験者の最大歩行速度（ＭＳＳ）を決定することをさらに含み、前記ＭＳＳは、前記ＣＩＬ以上の照度について決定された歩行速度の平均である、請求項１乃至２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 正常な機能的視力を有する被験者に対する前記ＭＳＳは、約６１ｓｐｍである、請求項１乃至２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記被験者の前記ＣＩＬが１ルクス以下である場合、前記方法は、約１０％から約５０％のウェーバーコントラスト値を有するコースを選択することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
28. 前記ウェーバーコントラスト値は、約１０％、約２５％、約３０％、または、約５０％である、請求項２７に記載の方法。
29. 被験者の機能的視力を検査する方法であって、
    開始点、少なくとも１つの曲がり角、少なくとも１つの障害物、および終了点を含む区間のグリッドを有する各コースを有する複数のコースから第１のコースを選択し、区間の前記グリッドは、前記被験者のための全体地図上に予め印刷されており、複数の前記区間は、それぞれ方向の矢印を含み、該方向の矢印は、前記被験者が歩くための経路を形成し、前記区間の少なくとも１つは、前記少なくとも１つの障害物を含み、前記少なくとも１つの障害物は、回避、回避、横断、および／または忌避を必要とする物理的物体を含み、
    複数の照度から第１の照度を選択し、
    前記第１の照度で前記第１のコースを照明し、
    前記開始点から始まる前記第１のコース上における前記被験者の第１の動作をビデオで記録し、
    前記第１の動作に基づいて、前記被験者の第１の歩行速度を決定し、
    前記複数のコースから第２のコースを選択し、前記第２のコースは前記第１のコースとは異なり、
    前記複数の照度から第２の照度を選択し、前記第２の照度は前記第１の照度とは異なり、
    前記第２の照度で前記第２のコースを照明し、
    前記開始点から始まる前記第２のコース上における前記被験者の第２の動作をビデオで記録し、
    前記第２の動作に基づいて、前記被験者の第２の歩行速度を決定し、
    前記第１および第２の歩行速度を前記照度の関数として示す移動度曲線を作成し、
    前記移動度曲線に基づいて前記被験者の臨界照度（ＣＩＬ）を決定し、それ以下では前記被験者の歩行速度が著しく低下する、
    ことを含む方法。
30. 前記複数のコースは、複数のウェーバーコントラスト値によって特徴付けられる、請求項２９に記載の方法。
31. 前記被験者の前記ＣＩＬが１ルクス以下である場合、前記方法は、約１０％から約５０％のウェーバーコントラスト値を有するコースを選択することをさらに含む、請求項２９または３０に記載の方法。
32. 被験者の機能的視力の検査を行うためのシステムであって、
    前記検査の実施を容易にするように構成された複数のコースであって、各コースは、開始点、少なくとも１つの曲がり角、少なくとも１つの障害物、および、終了点を含む区間のグリッドを有し、区間のグリッドは、前記被験者のための全体地図上に予め印刷され、複数の前記区間の各々は、方向の矢印を含み、前記方向の矢印は、前記被験者が歩くための経路を形成し、前記区間の少なくとも１つは、前記少なくとも１つの障害物を含み、前記少なくとも１つの障害物は、回避、迂回、横断、および／または、忌避を必要とする物理的物体を含む、複数のコースと、
    照度を制御するように構成された複数の照明と、
    前記照度を決定するように構成された照度計と、
    前記被験者が前記経路を歩行する際の前記被験者の動作を記録するように構成されたビデオ記録装置と、
    前記被験者の臨界照度（ＣＩＬ）であって、それを下回ると前記被験者の歩行速度が著しく低下する、ＣＩＬを決定するように構成された計算プロセスと、
    を含む、システム。
33. 前記複数の照明は、発光ダイオードを備える、請求項３２に記載のシステム。
34. 前記複数の照明は天井に向けられる、請求項３２または３３に記載のシステム。
35. 前記複数のコースは、複数のウェーバーコントラスト値によって特徴付けられる、請求項３２乃至３４のいずれか一項に記載のシステム。
36. 局所的または全身的な眼科治療を受けている、または受けた被験者の経過を観察する方法であって、
    第１の時点において、請求項２乃至３１のいずれか一項に記載の方法を用いて前記被験者の第１のＣＩＬを決定し、
    請求項２乃至３１のいずれか一項に記載の方法を用いて、前記被験者の第２のＣＩＬを第２の時点で決定し、前記第２の時点は前記第１の時点より遅い、
    前記第１のＣＩＬと前記第２のＣＩＬとを比較し、
    前記被験者が、（ａ）前記第２のＣＩＬが前記第１のＣＩＬより有意に小さい場合には改善が進んでいると判定し、（ｂ）前記第２のＣＩＬが前記第１のＣＩＬと同じかそれより大きい場合には、改善が進んでいないか、または視覚障害が強くなっていると判定する、
    ことを含む方法。
37. 局所的または全身的な眼科治療を受けている、または受けた被験者の経過を観察する方法であって、
    第１の時点において、請求項２ないし３１のいずれか一項に記載の方法を用いて、前記被験者の第１のＭＳＳを決定し、
    第２の時点において、請求項２ないし３１のいずれか一項に記載の方法を用いて、前記被験者の第２のＭＳＳを決定し、前記第２の時点は前記第１の時点よりも遅く、
    前記第１のＭＳＳと前記第２のＭＳＳとを比較し、
    前記被験者が、（ａ）前記第２のＭＳＳが前記第１のＭＳＳより有意に大きい場合は症状が改善していると判定し、（ｂ）前記第２のＭＳＳが前記第１のＭＳＳと同じか、または前記第１のＭＳＳより小さい場合は症状が改善していないか、または視覚障害が強くなりつつあると判定する、
    ことを含む方法。
38. 前記被験者はヒトである、請求項１乃至３６のいずれか一項に記載の方法またはシステム。

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