JP2024506953A - Ｐｌａｑｕｅ乾癬、アトピー性皮膚炎、放射線性皮膚炎の治療におけるタピナロフの改善効果 - Google Patents

Abstract

本明細書に記載される実施形態は、被験者において中等度から重度の尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、または放射線皮膚炎を治療するための方法であって、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、または放射線皮膚炎が消失し、その時点で投与を中止するまでの初期期間、１日１回、局所用組成物中約１.０％のタピナロフを被験者の患部に投与することと、投与中止後約３ヶ月から約１２ヶ月の間に被験者を再評価して、さらなる治療が必要かどうかを決定することとを含む方法を対象とする。また、１％タピナロフクリームを１日１回投与した後に観察される寛解効果についても記載されている。

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０２１年２月１７日に出願された米国仮出願第６３/１５０,２０４号、２０２１年８月１７日に出願された米国仮出願第６３/２６０,３２２号、２０２１年９月２３日に出願された米国仮出願第６３/２６１,５２３号、および２０２２年１月７日に出願された米国仮出願第６３/２６６,５３５号の優先権および利益を主張するものであり、これらの全内容はそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、種々の慢性皮膚障害の治療方法およびその寛解を達成する方法に関する。

本発明の実施形態は、それを必要とする被験体において尋常性乾癬（PsO）を処置するための方法に向けられており、これには、
a.被験体がPGAスコア０、およびPASIスコア＜ベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを有するまで、少なくとも１２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を被験体の患部に適用する工程、
b.最初の期間の後、約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を中止し、ここで、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を維持する期間であり、および
c.寛解期間後、被験体のPGAスコアが２以上であり、PASIスコアおよびDLQIスコアが、ステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア以上である場合、被験体の患部に、１.０％タピナロフ局所クリーム組成物の薄層を、被験体のPGAスコアが０になるまで、さらなる期間、１日１回、さらに適用し、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、
被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ、
被験者が、１)試験薬で乾癬を容易に管理できる。２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。４)試験薬に自信を持っている。５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続すると思う。８)この試験薬は塗りやすい。９)この試験薬は油っぽくない。１０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。１１)試験薬の肌触りが良い。１２)試験薬の見た目や使用感に満足している。１３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。１４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。１５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも、試験薬の方が好きである。１６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が有効である。１７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が使いやすい。から選択された１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」を選択する。

特定の実施形態において、プラーク乾癬は、中等度または重度のプラーク乾癬である。特定の実施形態において、初期期間は約１２週間～約５２週間である。特定の実施形態において、寛解期間は、３ヶ月を超え、約７ヶ月までである。特定の実施形態において、寛解期間は約４ヶ月である。特定の実施形態において、さらなる期間は、最初の期間よりも短い。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の３つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の５つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、被験者は、満足度の質問の１０個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。

本発明の実施形態は、約１２週間～約５２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を被験体の患部に適用した後に、被験体が、PGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を処置するための方法であって、以下を含む方法に向けられている。
a.約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を停止する工程であって、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を有する期間である、工程、および、
b.寛解期間の後、被験体が２超のPGAスコアを有し、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップa.におけるPASIスコアおよびDLQIスコア超である場合、被験体が０超のPGAスコアを有するまで、被験体の患部に１.０％タピナロフ局所クリーム組成物の薄層を１日１回、さらに一定期間適用し、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、
被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ、
被験者が、
１)試験薬で乾癬を容易に管理できる。２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。４)試験薬に自信を持っている。５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続すると思う。８)この試験薬は塗りやすい。９)この試験薬は油っぽくない。１０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。１１)試験薬の肌触りが良い。１２)試験薬の見た目や使用感に満足している。１３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。１４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。１５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも、試験薬の方が好きである。１６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が有効である。１７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が使いやすい。１８)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が好きである。からなる群から選択される１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。

特定の実施形態において、プラーク乾癬は、中等度または重度のプラーク乾癬である。特定の実施形態において、初期期間は約１２週間～約５２週間である。特定の実施形態において、寛解期間は、３ヶ月を超え、約７ヶ月までである。特定の実施形態において、寛解期間は約４ヶ月である。特定の実施形態において、さらなる期間は、最初の期間よりも短い。特定の実施形態において、対象者は、３つ以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、被験者は、満足度の質問の５つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。

本発明の実施形態は、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を治療するための方法であって、被験体が、ベースラインよりも少なくとも１ポイント低いPGAスコアを有するが、約１２週間～約５２週間の期間、被験体の患部に１日１回、約１.０％のタピナロフ外用クリーム組成物の薄層を塗布することを継続することからなるPGAスコア０を達成しなかった、方法に向けられている。被験体の患部に１日１回、約１.０％のタピナロフ外用クリーム組成物の薄層を無期限に塗布しても、PGAスコアが増加しない、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、
被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ、
被験者が、１)試験薬で乾癬を容易に管理できる。２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。４)試験薬に自信を持っている。５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続すると思う。８)この試験薬は塗りやすい。９)この試験薬は油っぽくない。１０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。１１)試験薬の肌触りが良い。１２)試験薬の見た目や使用感に満足している。１３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。１４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。１５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも、試験薬の方が好きである。１６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が有効である。１７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が使いやすい。１８)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が好きである。からなる群から選択された１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。

特定の実施形態において、プラーク乾癬は、中等度または重度のプラーク乾癬である。特定の実施形態において、対象は、満足度の質問の３つ以上に対して「同意する」または「強く同意する」の満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象は、満足度の質問の５つ以上に対して「同意する」または「強く同意する」の満足度の評価を選択する。

経時投与量のグラフを示す図である。 タピナロフおよびタピナロフ硫酸塩（タピナロフの代謝産物）の濃度の経時変化グラフを示す図である。 第３相試験のデザインを示す図である。 タピナロフ治療の長期延長を示す図である。 病勢が完全に消失（PGA＝０）した患者において、最初に病勢が悪化するまでの時間、すなわち寛解効果を示す図である。 ５２週までの反応の持続性を示す図である。 タピナロフによる臨床的寛解効果の潜在的メカニズムの描写である。 PSOARING１臨床試験のタピナロフ治療患者１名の代表的な標的病変の例である。PGAおよびPASIは、グローバルな有効性評価である。DLQI、Dermatology Life Quality Index；PASI、Psoriasis Area and Severity Index；PGA、Physician Global Assessment；PP-NRS、Peak Pruritus Numeric Rating Scaleである。 ピボタル試験（PSOARING１）およびLTE試験（PSOARING３）におけるタピナロフクリームによる治療中の患者のPGA、PASI、DLQIの臨床的反応の改善を示す図である。 タピナロフクリームで治療した尋常性乾癬患者の臨床反応の改善と、LTE試験中の２４週間の治療中止中に持続した寛解効果を示す図である。 LTE試験中の％BSAの平均変化を示すグラフである。Tapinarof-Tapinarof被験者は、ピボタル試験中にTapinarof治療を受け、LTE試験中も治療を継続した。Vehicle-Tapinarof被験者は、ピボタル・トレール中にVehicle治療を受け、LTEトレールの開始時にTapinarof治療に移行した。 LTE試験中の来院ごとのPASIスコアの変化を示すグラフである。Tapinarof-Tapinarof被験者は、ピボタル試験中にTapinarof治療を受け、LTE試験中も治療を継続した。Vehicle-tapinarof被験者は、ピボタル試験中にVehicle治療を受け、LTE試験の開始時にTapinarof治療に移行した。 LTE試験中の２群の平均DLQIスコアを示すグラフである。Tapinarof-Tapinarof被験者は、ピボタル試験中にTapinarof治療を受け、LTE試験中も治療を継続した。Vehicle-tapinarofの被験者は、ピボタル・トレイル中にVehicle治療を受け、LTEトレイルの開始時にTapinarof治療に移行した。 タピナロフの有効性に対する信頼度と満足度に関する患者満足度アンケートの結果を示すグラフである（n=５９９）。 塗布のしやすさと化粧品の優雅さに関する患者満足度アンケートの結果を示すグラフである（n=５９９）。 タピナロフに対する患者の嗜好とこれまでの局所療法との比較に関する患者満足度アンケートの結果を示すグラフである。 従来の全身療法に対するタピナロフに対する患者の嗜好に関する患者満足度アンケートの結果を示すグラフである。 LTE試験期間中のタピナロフクリームの患者報告による忍容性スコアを示すグラフである。 LTE試験の期間中にタピナロフクリームで処置された敏感な皮膚領域、図１９A肛門十字部、図１９B腋窩、図１９C顔面、図１９D頚部、図１９E性器、図１９F皮膚ひだ部、および図１９G乳房下領域について、治験責任医師が評価した平均刺激スコアを示すグラフである。

以下、様々な態様をより完全に説明する。しかしながら、そのような態様は、多くの異なる形態で具体化されることができ、本明細書に記載される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、当業者にその範囲を十分に伝えるように提供される。

値の範囲が記載されている場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値、およびその記載された範囲内の他の記載された値または介在する値は、本開示に包含されることを意図している。例えば、１mgから８mgの範囲が記載されている場合、２mg、３mg、４mg、５mg、６mg、７mgも、１mg以上の値の範囲および８mg以下の値の範囲と同様に、明示的に開示されることが意図されている。

すべてのパーセンテージ、部数および比率は、外用組成物の総重量に基づいており、特に断りのない限り、測定はすべて約２５℃で行った。

単数形”a”、”an”および“the“は、文脈上そうでないことが明らかな場合を除き、複数形の参照語を含む。したがって、例えば、「被験体」への言及は、単一の被験体および２つ以上の被験体を含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤および２つ以上の同一または異なる賦形剤などを含む。

数値の直前にある場合の「約」という語は、その数値のプラスマイナス１０％の範囲を意味する。例えば、「約５０」は４５から５５、「約２５,０００」は２２,５００から２７,５００などを意味するが、本開示の文脈がそうでないことを示すか、またはそのような解釈と矛盾する場合を除く。例えば、「約４９、約５０、約５５」のような数値のリストにおいて、「約５０」は、先行する値と後続する値との間の間隔の半分未満、例えば、４９.５以上５２.５未満に及ぶ範囲を意味する。さらに、ある値「約」未満またはある値「約」より大きいという表現は、本明細書で提供される用語「約」の定義を考慮して理解されるべきである。

本明細書で使用される用語「投与する」、「投与する」または「投与」は、化合物（関心物質とも呼ばれる）または化合物（関心物質）の薬学的に許容される塩もしくは局所組成物を被験体に直接投与することを指す。

「薄く塗る」という用語は、塗布が必要な部位を覆うのに十分な量の組成物（例えば、１％タピナロフクリーム組成物）を、残存クリームが見えなくなるまで皮膚に擦り込むことを指す。

本明細書で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、これは、角質層または有棘層のような組織層を横切って医薬、化粧品、または他の薬剤を運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料のような材料、組成物、またはビヒクルを意味する。

プラーク乾癬の症状の治療に言及する場合、「コントロールされた」、「コントロール」、「クリア」、または「クリアランス」という用語は、症状が無視できるか存在しない、すなわちPGAが０または１であることを意味する。アトピー性皮膚炎（AD）の症状の治療に言及する場合、「コントロールされた」、「コントロール」、「クリア」、または「クリアランス」という用語は、症状が無視できるか存在しない、すなわちIGAが０または１であることを意味する。放射線皮膚炎の症状の治療に言及する場合、「コントロールされた」、「コントロール」、「クリア」または「クリアランス」という用語は、症状が無視できるか存在しないこと、すなわちグレード１の分類を意味するものとする。

「comprising」という経過的な用語は、「including」、「containing」または「characterized by」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加的な未記載の要素または方法ステップを除外するものではない。対照的に、「～からなる」という経過的表現は、クレームで特定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。「consisting essentially of」という経過的表現は、クレームの範囲を、特許請求された発明の「基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない」指定された材料またはステップに限定する。「comprising」という用語が移行句として使用されている実施形態または請求項では、「comprising」という用語を「consisting of」または「consisting essentially of」という用語に置き換えることにより、そのような実施形態を想定することもできる。

本開示において、「障害」という用語は、特に断りのない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味し、それと互換的に使用される。

「有効量」および「治療上有効な量」という用語は、本開示において互換的に使用され、被験体に投与された場合に、被験体における障害の症状を軽減するか、または意図される組織治療領域の質感、外観、色、感覚、または水和を増強することが可能な化合物の量を指す。「有効量」または「治療上有効な量」を構成する実際の量は、障害の重症度、患者の体格および健康状態、および投与経路を含むがこれらに限定されない多くの条件によって変化する。熟練した医療従事者であれば、医療技術分野で知られている方法を用いて、適切な量を容易に決定することができる。

「薬学的に許容される」または「化粧品的に許容される」という語句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび／または他の哺乳動物の組織と接触して使用するのに適している、目的の薬剤／化合物、塩、組成物、剤形などを指すために使用される。いくつかの態様において、薬学的に許容されるとは、連邦政府または州政府の規制機関によって承認されるか、または哺乳動物（例えば、動物）、より詳細にはヒトにおいて使用するために米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に記載されることを意味する。

用語「患者」および「被験体」は交換可能であり、本発明の化合物で処置され得る任意のヒトを意味すると解釈され得る。いくつかの実施形態において、患者または被験体は、成人、青年、小児または幼児である。いくつかの実施形態において、患者または被験体は、青年（すなわち、１２～１７歳）である。いくつかの実施形態では、患者または対象は１８歳以上である。いくつかの実施形態では、患者または対象は１８～７５歳である。

尋常性乾癬の治療に言及する場合の「寛解効果」という用語は、タピナロフによる治療が中止され、治療中止後も一定期間、尋常性乾癬が抑制されている期間を指す。プラーク乾癬は、PGAスコアが０または１のときにコントロールされている。「寛解」という用語は、尋常性乾癬自体は完全に治癒していないが、その症状が一時的または永続的に緩和されているか、消失していることを意味し、その症状はPGA、PASI、BSA、DLQI、患者満足度調査票によって測定することができる。

アトピー性皮膚炎の治療における「寛解効果」とは、タピナロフによる治療が中止され、治療中止後も一定期間アトピー性皮膚炎が抑制された状態を指す。アトピー性皮膚炎はIGAスコアが０または１のときにコントロールされている。「寛解」という用語は、アトピー性皮膚炎自体が完全に治癒したわけではないが、その症状が一時的または永続的に緩和されているか、消失していることを意味し、その症状は、IGA、かゆみ/掻痒、EASI、BSA、睡眠またはかゆみのVAS、および患者報告アウトカムによって測定することができる。

放射線皮膚炎の治療に関して「寛解効果」という用語は、タピナロフによる治療が中止され、治療中止後も放射線皮膚炎が一定期間コントロールされている期間を指す。放射線皮膚炎は、その分類がグレード１と測定された場合にコントロールされている。

本明細書で使用する「塩」という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩および遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容されるものであれば、重要ではない。「塩」という用語には、水和物などの付加塩の溶媒和物や付加塩の多形も含まれる。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、およびヘテロシクリル含有カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモイック）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、３-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸から選択され得る。

「治療する」という用語は、本明細書において、例えば、皮膚障害または全身状態の治療方法に関して使用され、一般に、化合物または組成物の投与が含まれ、この化合物または組成物は、医学的状態の症状の頻度を減少させるか、または発症を遅延させるか、または化合物または組成物を投与されない被験体と比較して、被験体における組織表面の意図された組織治療領域の質感、外観、色、感覚、または水分補給を増強する。これには、被験体の状態を改善または安定化させる態様で、病態の症状、臨床徴候、および基礎病理を逆転、軽減、または阻止することが含まれ得る。本開示の文脈内で使用される「治療」という用語は、乾癬、アトピー性皮膚炎、または放射線皮膚炎の治療のための、治療的処置、ならびに予防的処置または抑制的処置を含むことを意味する。例えば、治療という用語には、乾癬、アトピー性皮膚炎または放射線皮膚炎の発症前または発症後のタピナロフの投与が含まれ、それによって疾患または障害の徴候を予防または除去することができる。別の例として、乾癬、アトピー性皮膚炎または放射線皮膚炎の臨床症状発現後にタピナロフを投与し、前記疾患の症状および／または合併症と闘うことは、疾患の「治療」を構成する。一実施形態において、被験体における乾癬の治療は、被験体において乾癬の寛解を達成することを含む。１つの実施形態において、被験体における乾癬の処置は、被験体における乾癬の寛解を誘導および維持することを含む。別の実施形態において、被験体における乾癬の処置は、被験体における乾癬の寛解を維持することを含む。１つの実施形態において、被験体におけるアトピー性皮膚炎の処置は、被験体においてアトピー性皮膚炎の寛解を達成することを含む。１つの実施形態において、被験体におけるアトピー性皮膚炎の処置は、被験体におけるアトピー性皮膚炎の寛解を誘導および維持することを含む。別の実施形態において、被験体におけるアトピー性皮膚炎の治療は、被験体におけるアトピー性皮膚炎の寛解を維持することからなる。１つの実施形態において、被験体における放射線皮膚炎の治療は、被験体において放射線皮膚炎の寛解を達成することからなる。１つの実施形態において、被験体における放射線皮膚炎の治療は、被験体における放射線皮膚炎の寛解を誘導および維持することからなる。別の実施形態において、被験体における放射線皮膚炎の治療は、被験体における放射線皮膚炎の寛解を維持することからなる。

このようなグループの個々のメンバー（グループ内のサブ範囲またはサブ範囲の組合せを含む）を、範囲または類似の方法に従って請求することができる但し書きを除外または排除する権利をここに留保することにより、本開示の完全な尺度未満を、いかなる理由によっても請求することができる。さらに、ここに、個々の置換基、類似体、化合物、リガンド、構造、またはそれらのグループ、またはクレームされたグループのメンバーを除外または排除する権利を留保することにより、本開示の完全な尺度未満を任意の理由でクレームすることができる。本開示を通じて、様々な特許、特許出願、および刊行物が参照される。これらの特許、特許出願および刊行物の開示全体は、本開示の日付の時点で当業者に知られている技術の状態をより完全に説明するために、参照により本開示に組み込まれる。本開示は、引用された特許、特許出願および刊行物と本開示との間に矛盾がある場合に適用される。

便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲で使用される特定の用語をここに集める。別段の定義がない限り、本開示において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

乾癬は一般的な慢性再発性炎症性皮膚疾患であり、顕著な紅斑と鱗屑斑（プラーク）を繰り返す。世界人口の約２～３％が乾癬に罹患しており、罹患者は主に成人で、１８～３５歳の間に診断されることが多い。乾癬は、仕事や学校への出席、対人関係、レクリエーション活動、親密さなどの日常生活を妨げ、患者のQOLに大きな影響を与える。さらに、乾癬患者は、関節炎、うつ病、炎症性腸疾患、心血管疾患などの合併症を持つこともある。

患者の８０％までが軽度から中等度のプラーク型乾癬であり、一般に局所治療で管理される。外用コルチコステロイドとビタミンDアナログは、単独または併用で乾癬治療に最もよく使用されている。ビタミンDアナログは単剤で中等度の効果があるが、コルチコステロイド外用薬（特に非常に強力なもの）は、塗布部位や全身性の副作用がよく知られているため、治療部位や使用期間が制限されている。

数多くの局所治療の選択肢があるが、治療期間の制限なしに広い体表面積（BSA）に適用でき、高い有効性と許容可能な安全性を兼ね備えた局所治療が依然として必要とされている。

タピナロフは、DMVT-５０５としても知られ、以前はGSK２８９４５１２、WBI-１００１、またはbenvitimodとして知られていた完全合成のヒドロキシル化スチルベン、新規分子実体であり、アトピー性皮膚炎（AD）、放射線皮膚炎、尋常性乾癬の局所治療用の新規非ステロイド性抗炎症剤である。

乾癬性皮膚病変およびアトピー性皮膚炎性皮膚病変では、活性化T細胞が増加しており、炎症性サイトカインの増殖および分泌を通じて炎症性疾患の発症に重要な役割を果たしている。放射線皮膚炎の皮膚病変は、T細胞および/またはB細胞および/または好中球および/または抗原提示細胞および/または一般に顆粒球および/またはリンパ球および/またはマクロファージとして記載される他の細胞系譜を含むがこれらに限定されない炎症性細胞の数の増加および/または活性化からなる炎症性浸潤を含む。タピナロフによって阻害される炎症性メディエーターのパターンは、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、ビタミンDアナログ、およびADや乾癬の治療に一般的に使用される他の免疫抑制剤とは異なるため、この薬剤は、アリール炭化水素受容体（AhR）アゴニストおよび核内因子赤血球２関連因子２（Nrf２）を介してその効果を媒介すると考えられる。むしろ、タピナロフによって惹起される生物学的反応のプロフィールは、乾癬の一般的な非処方治療薬であるコールタールの二重活性化特性と最もよく一致している。既存のデータを総合すると、タピナロフは非ステロイド性の治療用AhR調節薬（TAMA）であり、これは既存の治療薬と比較してユニークな作用機序である。これらの炎症性皮膚疾患におけるタピナロフの有効性は、タピナロフがリガンド依存性転写因子であるアリール炭化水素受容体（AhR）に結合して活性化し、その結果、炎症性サイトカインのダウンレギュレーション、皮膚バリアタンパク質の発現調節による皮膚バリアの回復、免疫細胞における遺伝子発現の調節がもたらされることに起因する。

本明細書に記載されている臨床試験では、タピナロフ外用療法による寛解効果が証明されている。乾癬患者を対象とした第２b相臨床試験では、タピナロフ治療中止後４週間にわたり有意な改善が維持された。この寛解効果は、第３相乾癬プログラムでも確認され、完全な病勢消失（PGAスコア＝０）で長期延長試験に参加した患者は、タピナロフ再治療（PGAスコア≧２）を必要とするまでの約４カ月間、治療中止による病勢コントロールを維持した。

乾癬やアトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患患者においてタピナロフクリームの寛解効果が観察されるが、これはタピナロフがリガンド依存性転写因子であるアリール炭化水素受容体（AhR）に結合することに起因する。具体的には、タピナロフのAhRへの結合は、T細胞サブセットの分化を内在的に制御することと、抗原提示細胞の機能を制御することの両方を通じて、T細胞応答を調節する。タピナロフが調節したAhRシグナル伝達は、（i）Th１７細胞から１型制御性T細胞への転換を促進し、（ii）より一般的には、T細胞の分極化、T細胞寛容、T細胞アレルギー、および／またはT細胞の消耗を調節し、（iii）T制御性細胞の分化、T細胞の分極化、および／または常在記憶性T細胞の生成を調節し、（iv）TH１７細胞と１型制御性T細胞のバランスを調節し、（iii）抗原提示細胞（APC）の発生、成熟、分極化、活性化、および／またはAPC：T細胞相互作用の遮断を調節する。より具体的には、タピナロフの有効性は、AhRとの特異的な結合と活性化に起因する。これにより、炎症性Th１７サイトカイン（インターロイキンIL-１７AおよびIL-１７Fを含む）のダウンレギュレーション、フィラグリンおよびロリクリンを含むケラチノサイト分化に関連する皮膚バリアタンパク質の発現の増加、抗酸化活性の増加、免疫細胞における遺伝子発現の調節がもたらされる。AhRは、抗原提示細胞（APC）、T細胞、マクロファージ、マスト細胞、その他の皮膚免疫細胞を含む免疫細胞に広く発現している。ランゲルハンス細胞や樹状細胞（DC）を含むAPCでは、AhRの発現が機能とサイトカイン発現に必要である。Tapinarof-AhRは、IL-１７AとIL-１７Fを直接ダウンレギュレートすることが示されており、これがPsOにおける即効的な治療効果を説明すると考えられる。加えて、PSOARING試験プログラムにおいて、治療後に認められた寛解効果は、T細胞サブセットの分化の内在的制御とAPCの機能制御の両方を介したT細胞応答の調節を含むAhRの新たな役割によって説明されるかもしれない。正規および非正規経路を介したAhRシグナル伝達は、DCにおける複数の寛容化メカニズムを駆動する（図７）。AhRはAPCにおける主要組織適合性複合体クラスIIの発現を抑制し、エフェクターT細胞および制御性T細胞（Treg）の分化に関与するサイトカインの産生を変化させ、DCにおけるAhRシグナル伝達は免疫調節機能を有する代謝産物の発現を制御する、特に、AhRはキヌレニンの産生を触媒する酵素であるインドールアミン２,３-ジオキシゲナーゼの発現を促進し、それ自体がAhRアゴニストである。さらに、タピナロフによるAhRの特異的結合と活性化は、T細胞の膨張とヘルパーT細胞（Th）１７細胞分化を阻害し、T細胞アッセイにおけるIL-１７産生を減少させることが示されている。また、リガンド依存的なAhR活性化は、FoxP３遺伝子とIL-１７遺伝子プロモーターのエピジェネティックな修飾をもたらし、Tregの優先的分化とTh１７細胞の抑制につながることも示されている。

すなわち、組織常在記憶細胞のサブセットは、CD４５ROhi、CD４５RAlow、CD６９hi、CD１０３hi、CD１０３lowを含む抗原バイオマーカーの組み合わせによって説明されるかもしれない。

１％タピナロフクリーム製剤を１日１回、約３ヵ月間局所投与した後、４ヵ月以上治療を受けていない被験者では、尋常性乾癬の症状が改善したままであったことは、驚くべきことであり、予想外の結果であった。同様の試験（Caiら,Chinese Medical Journal,２０２０;１３３(２４)）では、治療中止後の症状の改善が観察されたものの、その試験では１％タピナロフ製剤を１日２回投与していた。本明細書に記載された１％タピナロフクリーム製剤は１日１回しか塗布されなかった。したがって、タピナロフの半分の量を塗布することで３ヵ月を超える期間にわたって寛解効果が得られるというのは、まったく予想外のことであった。

本明細書に記載されたタピナロフ局所用組成物は、他の有効成分で見られるような頻脈効果を示さない。タキフィラキシーとは、ある薬物の連続投与に対する反応が低下し、その薬物の有効性が低下することである。本明細書に記載されるタピナロフ局所用組成物のこのような驚くべき予期せぬ特性により、経時的な効力の低下や他の治療法に見られるような副作用の増加の可能性を懸念することなく、皮膚への組成物の毎日の連続投与や広い体表面領域での使用が可能になる。理論に束縛されることを望むものではないが、頻脈性の有益な欠如は、活性代謝物によるものではなく、ビヒクルクリームのみの特徴でもなく、患者の不順守のアーチファクトでもない。従って、本明細書に記載のタピナロフ局所用組成物は、それを必要とする患者に同じ用量および投与頻度で投与し続けることができ、時間の経過とともに潜在的な副作用のリスクを増大させることなく、改善されないまでも少なくとも同じ効能を達成し続けることができる。

コンポジション
本発明の実施形態は、３，５-ジヒドロキシ-４-イソプロピル-トランス-スチルベンまたはその薬学的に許容される塩を含む局所用組成物に向けられている。本開示を通して、３，５-ジヒドロキシ-４-イソプロピル-トランス-スチルベンはタピナロフと呼ばれ、（E）-２-イソプロピル-５-スチリルベンゼン-１，３-ジオールとしても知られ、経験式C H O１７１８２、分子量２５４.３２、および以下の構造を有する。
［化１］

実施形態において、局所用組成物はエマルジョンである。実施形態において、局所用組成物は水中油型エマルションである。実施形態において、局所用組成物は、約２０,０００～１００,０００センチポアズ（cps）、好ましくは約２０,０００～６０,０００cps、より好ましくは約３０,０００～４０,０００cpsの粘度；約１μm以下、好ましくは約０.１μm～約０.６μm、より好ましくは約０.２μm～約０.３μm、および油滴のD９０が約０.２μm～約１.５μm、好ましくは約０.４μm～約１μm、より好ましくは約０.５μm～約０.６μmである。一実施形態において、タピナロフまたはその薬学的に許容される塩の局所用組成物は、油相と、エマルジョンを形成する水相とを含み、エマルジョン組成物は均質である。実施形態において、タピナロフまたはその薬学的に許容される塩は、エマルション組成物の油相に可溶化される。実施形態において、油相は、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、非イオン性乳化ワックス、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオキシルステアリルエーテル-２、ポリソルベート８０、ポリオキシルステアリルエーテル-２０、安息香酸、およびブチル化ヒドロキシトルエンで構成される。実施形態では、水相は、クエン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、クエン酸一水和物、および水から構成される。

本明細書に記載される特定の実施形態では、局所用組成物は、約１.０％のタピナロフ、またはその薬学的に許容される塩を含む。米国特許第１０,１９５,１６０号、米国公開第２０１８/００６４６５６号、およびPCT出願第PCT/US２０２１/０３８７９４号に記載されるタピナロフ外用医薬水中油型エマルジョン組成物は、それぞれその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載される特定の実施形態において、局所用組成物は、約０.０５％～約２％の３,５-ジヒドロキシ-４-イソプロピル-トランス-スチルベンまたはその薬学的に許容される塩、約２％～約３０％の油相、約５５％～約７５％の水相、約１％～約２０％の界面活性剤、および抗酸化剤、pH調整剤、キレート剤、防腐剤、共溶媒およびそれらの組み合わせからなる群から選択される皮膚科学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態において、油相は、炭素長６～１２の中鎖トリグリセリドからなる。特定の実施形態において、水相は水からなる。特定の実施形態において、界面活性剤は、非イオン性乳化ワックスNF、ステアレス-２、ステアレス-２０、ポリソルベート８０、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。本明細書に記載される特定の実施形態において、局所用組成物は、約５０.００％～約７５.００％の水、約０.０５％～約０.５０％のクエン酸ナトリウム、約０.０１％～約２.００％のクエン酸、約０.０１％～約１.００％のEDTA二ナトリウム、約５.００％～約２５.００％のプロピレングリコール、約０.１０％～約５.００％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、約０.０１％～約１.００％ブチル化ヒドロキシトルエン、約０.０１％～約１.００％安息香酸、約５.００％～約１０.００％乳化ワックス、約５.００％～約２５.００％中鎖トリグリセリド（MCT）、約０.５０％～約５.００％のポリソルベート８０、約０.５０％～約５.００％のステアレス２、および約０.５０％～約５.００％のステアレス２０からなる。好ましい実施形態では、局所用組成物は、１.００％のタピナロフまたはその薬学的に許容される塩、６４.６８％の水、０.１９％のクエン酸ナトリウム、０.０８％クエン酸、０.１０％EDTA二ナトリウム、１０.００％プロピレングリコール、２.００％ジエチレングリコールモノエチルエーテル、０.１０％ブチル化ヒドロキシトルエン、０.２５％安息香酸、７.２０％乳化ワックス、１０.００％中鎖トリグリセリド（MCT）、１.５０％ポリソルベート８０、１.８０％ステアレス２、および１.１０％ステアレス２０からなる。別の実施形態では、乳化ワックスは「Polawax NF」（登録商標）（Croda Inc,Edison,N.J.,USA）として知られる独自のブレンドである。

乾癬を治療するための局所用組成物の使用方法
本発明の実施形態は、それを必要とする被験体において尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.被験体がPGAスコア０、およびPASIスコア＜ベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアとなるまで、少なくとも１２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物を被験体の患部に投与する工程、
b.最初の期間の後、約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を中止し、ここで、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を維持する期間である、および、
c.寛解期間後、被験体のPGAスコアが２以上であり、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップa.のPASIスコアおよびDLQIスコア以上である場合、被験体の患部に１.０％タピナロフ局所クリーム組成物を、被験体のPGAスコアが０になるまで、さらなる期間、１日１回さらに投与する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、および、
１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のタピナロフの血漿中濃度が５０pg/mL以下であることを含む方法に向けられている。

本発明の実施形態は、それを必要とする被験体において尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.被験体がPGAスコア０、およびPASIスコア＜ベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアとなるまで、少なくとも１２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物を被験体の患部に投与する工程、
b.最初の期間の後、約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を中止し、ここで、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を維持する期間である、および、
c.寛解期間後、被験体のPGAスコアが２以上であり、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップa.のPASIスコアおよびDLQIスコア以上である場合、被験体の患部に１.０％タピナロフ局所クリーム組成物を、被験体のPGAスコアが０になるまで、さらなる期間、１日１回さらに投与する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、および、
１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のタピナロフの血漿中濃度が５０pg/mL以下であることを含む方法に向けられている。

本発明の実施形態は、それを必要とする被験体において尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.被験体がPGAスコア０、およびPASIスコア＜ベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを有するまで、少なくとも１２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を被験体の患部に適用する工程、
b.最初の期間の後、約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を中止し、ここで、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を維持する期間である、および、
c.寛解期間後、被験体のPGAスコアが２以上であり、PASIスコアおよびDLQIスコアが、ステップa.におけるPASIスコアおよびDLQIスコア以上である場合、被験体の患部に、１.０％タピナロフ局所クリーム組成物の薄層を、被験体のPGAスコアが０になるまで、さらなる期間、１日１回、さらに適用する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、および、
１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のタピナロフの血漿中濃度が５０pg/mL以下であることを含む方法に向けられている。

本発明の実施形態は、それを必要とする被験体において尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.被験体がPGAスコア０、およびPASIスコア＜ベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを有するまで、少なくとも１２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を被験体の患部に適用する工程、
b.最初の期間の後、約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を中止し、ここで、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を維持する期間である、および、
c.寛解期間後、被験体のPGAスコアが２以上であり、PASIスコアおよびDLQIスコアが、ステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア以上である場合、被験体の患部に、１.０％タピナロフ局所クリーム組成物の薄層を、被験体のPGAスコアが０になるまで、さらなる期間、１日１回、さらに適用する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、
被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ、
被験者が、１)試験薬で乾癬を容易に管理できる。２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。４)試験薬に自信を持っている。５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続すると思う。８)この試験薬は塗りやすい。９)この試験薬は油っぽくない。１０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。１１)試験薬の肌触りが良い。１２)試験薬の見た目や使用感に満足している。１３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。１４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。１５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも、試験薬の方が好きである。１６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が有効である。１７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が使いやすい。１８)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が好きである。からなる質問群から選択された１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」と回答した場合を含む方法に向けられている。

特定の実施形態において、尋常性乾癬は中等度または重度の尋常性乾癬である。

特定の実施形態では、初期期間は約１２週間から約５２週間である。特定の実施形態では、初期期間は約１２週間である。特定の実施形態では、初期期間は約１６週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、または約５２週間である。特定の実施形態では、初期期間は１６～４０週間である。特定の実施形態では、初期期間は４０週間である。特定の実施形態では、初期期間は５２週間である。

特定の実施形態では、寛解期間は３ヵ月を超え、約７ヵ月までである。特定の実施形態において、寛解可能期間は約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月または約７ヶ月である。特定の実施形態では、寛解期間は約４ヶ月である。

特定の実施形態において、さらなる期間は、最初の期間よりも短い。特定の実施形態において、さらなる期間は、約８週間～約１６週間である。特定の実施形態において、さらなる期間は、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間である。

特定の実施形態では、被験者は、満足度の質問の２つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の３つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、４つ以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、５つ以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の６つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の７つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、満足度の質問の８つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の９つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、満足度の質問の１０個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の１１個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１２個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１３個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１４個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１５個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１６個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、満足度の質問の１７個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、１８個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。

本発明の実施形態は、約１２週間～約５２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を被験体の患部に適用した後に、被験体が、PGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を停止する工程であって、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を有する期間である、工程、および、
b.寛解期間の後、被験体が２超のPGAスコアを有し、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア超である場合、被験体が０超のPGAスコアを有するまで、被験体の患部に１.０％タピナロフ局所クリーム組成物の薄層を１日１回、さらに一定期間適用する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、および、
１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のタピナロフの血漿中濃度が５０pg/mL以下であることを含む方法に向けられている。

本発明の実施形態は、約１２週間～約５２週間の初期期間、被験体の患部に１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物を投与した後に、被験体が、PGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を停止する工程であって、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を有する期間である、工程、および、
b.寛解期間の後、被験体が２超のPGAスコアを有し、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア超である場合、被験体が０超のPGAスコアを有するまで、被験体の患部に１.０％タピナロフ局所クリーム組成物を１日１回、さらなる期間投与する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、
被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ、
被験者が、
１)試験薬で乾癬を容易に管理できる。２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。４)試験薬に自信を持っている。５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続すると思う。８)この試験薬は塗りやすい。９)この試験薬は油っぽくない。１０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。１１)試験薬の肌触りが良い。１２)試験薬の見た目や使用感に満足している。１３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。１４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。１５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも、試験薬の方が好きである。１６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が有効である。１７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が使いやすい。１８)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が好きである。からなる群から選択される１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択することを含む方法に向けられている。

本発明の実施形態は、約１２週間～約５２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を被験体の患部に適用した後に、被験体が、PGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を停止する工程であって、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を有する期間である、工程、および、
b.寛解期間の後、被験体が２超のPGAスコアを有し、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア超である場合、被験体が０超のPGAスコアを有するまで、被験体の患部に１.０％タピナロフ局所クリーム組成物の薄層を１日１回、さらに一定期間適用する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、および、
１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のタピナロフの血漿中濃度が５０pg/mL以下であることを含む方法に向けられている。

本発明の実施形態は、約１２週間～約５２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を被験体の患部に適用した後に、被験体が、PGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の処置を停止する工程であって、寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を有する期間である、工程、および、
b.寛解期間の後、被験体が２超のPGAスコアを有し、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア超である場合、被験体が０超のPGAスコアを有するまで、被験体の患部に１.０％タピナロフ局所クリーム組成物の薄層を１日１回、さらに一定期間適用する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、
被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ
被験者が、
１)試験薬で乾癬を容易に管理できる。２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。４)試験薬に自信を持っている。５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続すると思う。８)この試験薬は塗りやすい。９)この試験薬は油っぽくない。１０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。１１)試験薬の肌触りが良い。１２)試験薬の見た目や使用感に満足している。１３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。１４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。１５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも、試験薬の方が好きである。１６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が有効である。１７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が使いやすい。１８)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が好きである。からなる群から選択される１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択することを含む方法に向けられている。

特定の実施形態において、尋常性乾癬は中等度または重度の尋常性乾癬である。

特定の実施形態では、初期期間は約１２週間である。特定の実施形態では、初期期間は１６～４０週間である。特定の実施形態では、初期期間は約１６週、約２４週、約２８週、約３２週、約３６週、約４０週、約４４週、約４８週、または約５２週である。特定の実施形態では、初期期間は１６～４０週である。特定の実施形態では、初期期間は４０週間である。特定の実施形態では、初期期間は５２週間である。

特定の実施形態では、寛解期間は３ヵ月を超え、最大約７ヵ月である。特定の実施形態において、寛解可能期間は約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月または約７ヶ月である。特定の実施形態では、寛解期間は約４ヶ月である。

特定の実施形態において、さらなる期間は最初の期間より短い。特定の実施形態において、さらなる期間は８～１６週間である。特定の実施形態において、さらなる期間は、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間である。

特定の実施形態では、被験者は、満足度の質問の２つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の３つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、４つ以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、５つ以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の６つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の７つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、満足度の質問の８つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の９つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、満足度の質問の１０個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の１１個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１２個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１３個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。 特定の実施形態において、対象者は、１４個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１５個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１６個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、満足度の質問の１７個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、１８個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。

本発明の実施形態は、約１２週間～約５２週間の初期期間、１日１回、被験体の患部に約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を適用した後に、被験体がPGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.約１ヶ月～約７ヶ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の治療を中止する工程であって、寛解期間は、被験体のPGAスコアが２未満である期間である、工程、および、
b.寛解期間後、被験体のPGAスコアが２以上であり、PASIスコアおよびDLQIスコアが、ステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア以上である場合、被験体の患部に、１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を、被験体のPGAスコアが０になるまで、１日１回、さらに一定期間塗布する工程を含む方法に向けられ、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験体のQTc間隔を延長しない、
１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のタピナロフの血漿中濃度が５０pg/mL未満である。

本発明の実施形態は、約１２週間～約５２週間の初期期間、被験体の患部に１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物を投与した後に、被験体が、PGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.約１～約７ヵ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の治療を中止する工程であって、寛解期間は、被験体のPGAスコアが２未満である期間である、工程、および、
b.寛解期間後、被験体のPGAスコアが２以上であり、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア以上である場合、被験体の患部に１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物を、被験体のPGAスコアが０になるまで、さらに長期間、１日１回投与する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験体のQTc間隔を延長しない、
被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ
被験者が、
１)試験薬で乾癬を容易に管理できる。２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。４)試験薬に自信を持っている。５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続して使用したい。８)この試験薬は塗りやすい。９)この試験薬は油っぽくない。１０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。１１)試験薬の肌触りが良い。１２)試験薬の見た目や使用感に満足している。１３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。１４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。１５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より、試験薬の方が好きである。１６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬より、試験薬の方が有効である。１７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬より、試験薬の方が使いやすい。１８)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が好きである。からなる群から選択される１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択することを含む方法に向けられている。

本発明の実施形態は、約１２週間～約５２週間の初期期間、１日１回、被験体の患部に約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を適用した後に、被験体がPGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.約１ヶ月～約７ヶ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の治療を中止する工程であって、寛解期間は、被験体のPGAスコアが２未満である期間である、工程、および、
b.寛解期間後、被験体のPGAスコアが２以上であり、PASIスコアおよびDLQIスコアが、ステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア以上である場合、被験体の患部に、１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を、被験体のPGAスコアが０になるまで、１日１回、さらに一定期間塗布する工程を含む方法に向けられ、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験体のQTc間隔を延長しない、
１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のタピナロフの血漿中濃度が５０pg/mL未満である。

本発明の実施形態は、約１２週間～約５２週間の初期期間、被験体の患部に１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物を投与した後に、被験体が、PGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、それを必要とする被験体における尋常性乾癬を処置するための方法であって、
a.約１～約７ヵ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の治療を中止する工程であって、寛解期間は、被験体のPGAスコアが２未満である期間である、工程、および、
b.寛解期間後、被験体のPGAスコアが２以上であり、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップaにおけるPASIスコアおよびDLQIスコア以上である場合、被験体の患部に１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物を、被験体のPGAスコアが０になるまで、さらに長期間、１日１回投与する、
ここで、
１.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験体のQTc間隔を延長しない、
被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ
被験者が、
１)試験薬で乾癬を容易に管理できる。２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。４)試験薬に自信を持っている。５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続して使用したい。８)この試験薬は塗りやすい。９)この試験薬は油っぽくない。１０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。１１)試験薬の肌触りが良い。１２)試験薬の見た目や使用感に満足している。１３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。１４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。１５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より、試験薬の方が好きである。１６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬より、試験薬の方が有効である。１７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬より、試験薬の方が使いやすい。１８)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が好きである。からなる群から選択される１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択することを含む方法に向けられている。

特定の実施形態において、尋常性乾癬は中等度または重度の尋常性乾癬である。

特定の実施形態では、被験者は、満足度の質問の２つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の３つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、４つ以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、５つ以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の６つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の７つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、満足度の質問の８つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の９つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、満足度の質問の１０個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する。特定の実施形態において、対象者は、満足度の質問の１１個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１２個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１３個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１４個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１５個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態において、対象者は、１６個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。特定の実施形態では、対象者は、満足度の質問の１７個以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。 特定の実施形態では、対象者は、１８個以上の満足度の質問に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する。

本明細書に記載される実施形態は、中等度から重度の尋常性乾癬を有する対象において寛解効果を発現させるための方法であって、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを、尋常性乾癬が透明になるまで、初期の期間、１日１回、対象の患部に投与し、その時点で投与を中止し、投与を中止してから約３ヶ月から約１２ヶ月後に対象を再評価して、さらなる治療が必要かどうかを決定することを含む方法に向けられている。

本明細書に記載される実施形態は、外用組成物中の約１.０％のタピナロフを、１日１回、対象の患部に、初期期間、尋常性乾癬が透明になるまで投与し、その時点で投与を中止し、投与を中止してから約３ヶ月～約１２ヶ月後に対象を再評価して、さらなる治療が必要かどうかを決定することを含む、対象における中等度～重度の尋常性乾癬を治療するための方法に向けられている。本明細書に記載の実施形態において、局所組成物は、初期期間に投与される。本明細書に記載の実施形態において、初期期間は、約１６週間～約４０週間である。特定の実施形態では、初期期間は約４０週間である。

本明細書に記載される実施形態において、被験体の再評価は、投与後約４ヶ月で行われる。特定の実施形態では、被験体の再評価後にさらなる治療が開始される。特定の実施形態において、さらなる治療は、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、プラーク乾癬が透明になるまで、その後の期間、１日１回、被験体の患部に投与することを含む。

本明細書に記載される実施形態は、中等度から重度の尋常性乾癬を有する被験体において寛解効果を誘導するための方法に向けられており、寛解効果は一時的または永続的であり得る。

本明細書に記載される実施形態は、中等度から重度の尋常性乾癬を有する対象において寛解を達成するための方法であって、対象がPGAスコア０に達するまで、１日１回、外用組成物中の約１.０％のタピナロフを対象の患部に投与することを含み、ここで、外用組成物中の約１.０％のタピナロフの投与を中止する方法に向けられている。特定の実施形態において、対象は、１％タピナロフ外用組成物を１日１回投与して約４週間、８週間または１２週間後にPGAスコア０に達する。特定の実施形態において、対象がPGAスコア０に達すると、投与は約４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または無期限に停止される。特定の実施形態では、対象がPGAスコア≧２に達した時点で治療を再開し、対象がPGAスコア０を達成するまで治療を継続する。

本明細書に記載される実施形態は、局所用組成物中の約１.０％タピナロフの投与を約４週間、約８週間、または約１２週間行った後にPGAスコア０を達成した中等度から重度の尋常性乾癬の被験体を治療するための方法であって、局所用組成物中の約１.０％タピナロフの投与を約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、または無期限に停止することを含む方法に向けられている。

本明細書に記載の実施形態は、中等度から重度の尋常性乾癬を有する対象において寛解を達成するための方法であって、１日１回、PGAスコアが１以上である対象の患部に、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを投与することを含み、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフの投与は、対象がPGAスコアが０に達したときに停止される、方法に向けられている。特定の実施形態において、対象は、約４週間、８週間、または１２週間の治療後にPGAスコアが０に達する。特定の実施形態において、被験体がPGAスコア０に達すると、投与は約４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または無期限に停止される。特定の実施形態において、対象がPGAスコア≧２に達した時点で治療を再開し、対象がPGAスコア０を達成するまで治療を継続する。

本明細書に記載される実施形態は、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、対象の患部に、１日１回、初期期間、尋常性乾癬が消失するまで投与することを含む、対象における中等度から重度の尋常性乾癬の寛解を維持するための方法であって、その時点で投与を中止し、寛解を達成する方法に向けられており、ここで、尋常性乾癬が消失するとは、１つ以上の症状が緩和されることと定義される。

本明細書に記載される実施形態は、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを、対象の患部に、１日１回、尋常性乾癬が消失するまで初期期間投与することを含む、対象における中等度から重度の尋常性乾癬の寛解を誘導するための方法に向けられており、この場合、尋常性乾癬が消失するとは、１つ以上の症状が緩和されることと定義される。

本明細書に記載される実施形態において、被験体において中等度～重度の尋常性乾癬を処置することは、乾癬の１つ以上の症状が改善されることである。本明細書に記載される実施形態において、中等度～重度の乾癬の１つ以上の症状は、医師による全体評価（PGA）スコア、乾癬面積および重症度指数（PASI）、標的病変の等級付け、罹患した体表面積パーセント（BSA）、皮膚科QOL指数（DLQI）、または患者満足度アンケートから選択される評価に従って測定される。特定の実施形態において、プラーク乾癬は、PGA（Physician Global Assessment）スコアが０または１である場合に治療される。特定の実施形態において、プラーク乾癬は、PGA（Physician Global Assessment）スコアがベースラインから少なくとも２グレード改善した場合に、以下に記載されるように治療される。特定の実施形態において、プラーク乾癬は、乾癬面積および重症度指数（PASI）がベースラインからPASI総スコアの減少によって改善された場合に、以下に記載されるように、処置される。特定の実施形態において、プラーク乾癬は、標的病変の悪性度がベースラインから改善されたときに、以下に記載されるように処置される。特定の実施形態において、プラーク乾癬は、罹患した体表面積（BSA）パーセントがベースラインから改善され、以下に記載されるように、治療される。特定の実施形態において、プラーク乾癬は、皮膚科QOL指数（DLQI）がベースラインから改善され、以下に記載されるようになった場合に治療される。特定の実施形態において、プラーク乾癬は、患者満足度アンケートがベースラインから改善され、以下に記載されるようになった場合に治療される。

本明細書に記載される実施形態において、対象の再評価は、新たなニダス（以前の適用部位または他の部位）または乾癬の悪化（紅斑、鱗屑、浸潤など）が生じた場合に、さらなる処置に至る。本明細書に記載される実施形態において、対象の再評価は、ベースラインと比較して、症状がもはや改善されないか、または明らかでない場合に、さらなる処置に至る。

本明細書に記載される実施形態において、PGAスコアが２以上である場合、さらなる治療が必要とされる。本明細書に記載される実施形態において、PGAスコアが３以上である場合、さらなる治療が必要とされる。 本明細書に記載される実施形態において、乾癬面積重症度指数（PASI）がベースラインに戻る場合、さらなる治療が必要とされる。本明細書に記載される実施形態において、標的病変の等級付けがベースラインに戻る場合、さらなる治療が必要とされる。本明細書に記載される実施形態において、影響を受けた体表面積パーセント（BSA）がベースラインに戻る場合、さらなる治療が必要とされる。本明細書に記載される実施形態において、皮膚科QOL指数（DLQI）がベースラインに戻る場合、さらなる治療が必要とされる。本明細書に記載される実施形態において、患者満足度アンケートがベースラインに戻る場合、さらなる治療が必要とされる。

本明細書に記載される実施形態において、さらなる治療は、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、尋常性乾癬が治療されるまで、その後の期間、被験体の患部に１日１回投与することを含む。特定の実施形態において、その後の期間は、約８週間～約１６週間である。特定の実施形態において、その後の期間は最大５２週間とすることができる。

本発明の実施形態は、本明細書に記載のタピナロフを含む局所組成物を、それを必要とする被験体に局所投与することを含む、被験体における中等度～重度の尋常性乾癬を処置する方法に向けられており、ここで、皮膚型は、処置の効力に影響しない。いくつかの実施形態において、皮膚型は、フィッツパトリックスケールを使用して測定され、ここで、被験体の皮膚型は、フィッツパトリック皮膚型I、フィッツパトリック皮膚型II、フィッツパトリック皮膚型III、フィッツパトリック皮膚型IV、フィッツパトリック皮膚型V、およびフィッツパトリック皮膚型VIからなる群から選択される。フィッツパトリック・スケールは、人間の肌の色を数値で分類したものである。以下I型-常に火傷をし、決して日焼けをしない（色白、そばかす）、II型-通常は火傷をし、日焼けは最小限である、III型-時に軽度の火傷をし、均一に日焼けをする、IV型-火傷は最小限であり、常によく日焼けをする（中程度の茶色）、V型-火傷をすることは非常に稀であり、非常に容易に日焼けをする（暗褐色）、またはVI型-決して火傷をしない（色素の濃い暗褐色から最も濃い褐色）のリストは、フィッツパトリック・スケールの６つのカテゴリーを示している。

本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物の局所的投与は、中等度～重度の尋常性乾癬病変が存在する身体、腕、脚、背中、胸、臀部、首、頭皮、指の爪、または足の爪の皮膚（または「患部」）への適用を含む。局所的に局所用組成物を投与することは、各病変部を薄い層で完全に覆うのに十分な量の局所用組成物を適用することを含む。本明細書に記載される実施形態において、局所用組成物の投与は、被験者が、クリームが見えなくなるまで皮膚に軽く擦り込むことを必要とする。

本明細書に記載される実施形態において、対象は、中等度～重度の尋常性乾癬と診断され、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間病勢が安定している。

本明細書に記載の実施形態において、対象は１８歳未満である。本明細書に記載の実施形態において、対象は１８歳以上である。本明細書に記載される実施形態において、対象は１８歳から６５歳の間である。本明細書に記載の実施形態では、対象は１８～７５歳である。

本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大５２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、約５２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４８週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４８週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４４週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４４週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４０週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４０週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大３６週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約３６週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大３２週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約３２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大２８週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約２８週間投与される。 本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大２４週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約２４週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大１２週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約１２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大８週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約８週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大６週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約６週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、中等度～重度の尋常性乾癬が消失するまで、１日１回投与される。

特定の実施形態において、治療成功期間（治療中止期間）は、ベースライン疾患の重症度と相関する。例えば、ベースラインPGAスコアが３の対象は、約４週間～約１２週間の治療成功を有することができ、ベースラインPGAスコアが２の対象は、約８週間～約２０週間の治療成功を有することができ、ベースラインPGAスコアが１の対象は、約１２週間～約２４週間の治療成功を有することができ、ベースラインPGAスコアが０の対象は、約２０週間～約５２週間の治療成功を有することができる。

本明細書に記載される実施形態において、対象は、約２、約３、または約４の医師グローバル評価（PGA）スコアを有する中等度～重度の尋常性乾癬と診断されている。本明細書に記載される実施形態において、対象は、２以上の医師グローバル評価（PGA）スコアを有する中等度～重度の軽度～中等度の尋常性乾癬と診断されている。PGAスコア２は、軽度の尋常性乾癬の診断である。PGAスコア３は中等度尋常性乾癬と診断される。PGAスコア４は、重症の尋常性乾癬の診断である。本明細書に記載される実施形態において、PGA（Physician Global Assessment）は、被験体の乾癬の現在の状態／重症度を評価するために使用される。これは、紅斑、プラークの厚さ、および鱗屑の臨床的特徴をガイドラインとして使用して、治験責任医師によって決定される、全体的な疾患の重症度の静的な５段階形態学的評価である。特定の実施形態において、PGAは、毎日、毎週、または毎月、以前のスコアを参照することなく評価される。スコアリングシステムには、スコア０は、乾癬の徴候のない透明な皮膚を表し、炎症後色素沈着が存在する可能性がある、スコア１は、肥厚のないほぼ透明な皮膚、正常～ピンク色の着色、無～最小の局所的鱗屑を表す、スコア２は、検出可能～軽度の肥厚、ピンク色～淡紅色の着色、主に微細な鱗屑を伴う軽度の乾癬を表す、スコア３は、明確に区別可能な中程度の肥厚、くすんだ赤色から明るい赤色、明確に区別可能な紅斑、中程度の鱗屑を有する中程度の乾癬を表し、そしてスコア４は、硬い縁を有する重度の肥厚、明るい赤色から深い暗赤色の着色、ほとんど全ての病変または全ての病変を覆う重度の／粗い鱗屑を有する重度の乾癬を表すが含まれる。本明細書に記載の実施形態において、被験体のPGA（Physician Global Assessment）スコアは、約１グレード、約２グレード、約３グレード、約４グレード、または約５グレード改善した。本明細書に記載される実施形態において、被験体の医師による総合評価（PGA）スコアは、約２グレード改善した。本明細書に記載される実施形態において、被験体のPGA（Physician Global Assessment）スコアは、約０またはクリアのスコアまで改善した。本明細書に記載される実施形態において、被験体のPGA（Physician Global Assessment）スコアは、約１スコアまたはほぼクリアに改善した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、または第１２週までに、約０または約１のスコアを達成した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに２グレードの改善を達成した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後にPGAスコアの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間、PGAスコアの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、または治療終了後５２週間後まで、PGAスコアの悪化を経験しない。

特定の実施形態において、被験体は、５２週間の期間にわたって少なくとも１回、PGAスコア０または１を達成した。特定の実施形態において、対象は、５２週間の期間にわたって少なくとも１回、PGAスコア０を達成した。特定の実施形態において、対象は、４４週間の期間にわたって少なくとも１回、PGAスコア０または１を達成した。特定の実施形態において、対象は、４４週間の期間にわたって少なくとも１回、PGAスコア０を達成した。特定の実施形態において、対象は、５２週間の期間中に悪化を経験しなかった。

本明細書に記載される実施形態において、重度の尋常性乾癬を有する対象への局所用組成物の投与は、対象が、少なくとも２点の改善を伴うPGAに従った「Clear」または「Almost Clear」評価を達成する、効果的に処置される。本明細書に記載される実施形態において、中等度の尋常性乾癬を有する被験体への局所用組成物の投与は、被験体が、少なくとも２点の改善を伴うPGAに従った「Clear」または「Almost Clear」評価を達成する、効果的に処置される。本明細書に記載の実施形態において、軽度の尋常性乾癬を有する被験体への局所用組成物の投与は、被験体がPGAに従って「Clear」評価を達成した場合に、効果的に処置される。

本明細書に記載の実施形態において、対象は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、または約３５％の罹患体表面積（BSA）を有する中等度から重度の尋常性乾癬と診断されている。好ましい実施形態において、対象は、約３％～約２０％の罹患体表面積（BSA）を有する中等度～重度の尋常性乾癬と診断されている。本明細書に記載される実施形態において、体表面積（BSA）は、頭皮、手のひらおよび足の裏を除く。罹患した％BSAの評価は、乾癬に罹患した皮膚全体の割合の推定である。乾癬によって侵されたBSAの程度は、疾患の重症度の一般的な指標である。本明細書に記載される実施形態において、１％体表面積（１％BSA）は、掌の全掌面＋５桁に相当する。罹患した％BSAは、頭部および頸部、体幹（内腋窩および鼠径部を含む）、上肢（腕、外腋窩および手を含む）、および下肢（脚、臀部および足を含む）の局所的身体領域を用いて計算される。本明細書に記載の実施形態では、体表面積（BSA）は頭皮、手のひら、足の裏を除く。PASIでは％BSA評価が利用される。乾癬の影響を受けた％BSAは、０～１００％で評価される。本明細書に記載される実施形態では、被験体の罹患した体表面積（BSA）の％が減少する。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、影響を受けた％BSAの減少を達成した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、影響を受けた％BSAの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間後に、影響を受けた％体表面積（BSA）の持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、または治療終了後５２週間後まで、影響を受けた％BSAの悪化を経験しない。

本明細書に記載される実施形態において、乾癬の重症度を評価するために、乾癬面積および重症度指数（PASI）が使用され、これは、紅斑（発赤）、厚さ（硬結）、および鱗屑（落屑）の全体的な重症度、ならびに乾癬に罹患したBSAの程度を考慮する。３つの臨床徴候はそれぞれ５点満点（０～４点）で評価され、影響を受けたBSAの割合は、指定された４つの身体部位（頭部、上肢、体幹、下肢）ごとに７点満点（０～６点）で評価される。個々のスコアに各部位の加重係数を掛け合わせ、その合計が総合PASIスコアとなる。スコアが高いほど重症であることを示す。PASIは、以前のスコアを参照することなく行われる静的評価である。本明細書に記載される実施形態において、被験体の乾癬面積および重症度指数（PASI）は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％改善される。本明細書に記載の実施形態において、被験体の乾癬面積および重症度指数（PASI）は、２５％以上、５０％以上、７５％以上、または９０％以上改善される。本明細書に記載の実施形態において、被験体の乾癬面積および重症度指数（PASI）は、５０％以上改善される。本明細書に記載の実施形態において、被験体の乾癬面積および重症度指数（PASI）は、７５％以上改善される。本明細書に記載される実施形態において、被験体の乾癬面積および重症度指数（PASI）は、９０％以上改善される。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、PASIの５０％超の改善を達成した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、PASIにおいて７５％を超える改善を達成した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、PASIにおいて９０％を超える改善を達成した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後にPASIの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間まで、PASIの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、または治療終了後５２週間後まで、PASIの悪化を経験しない。

本明細書に記載される実施形態において、標的病変の等級付けは、ベースライン時に単一の標的病変を測定することによって決定され、全領域の全体的な平均ではなく、個別の領域の治療における有効性を評価する。その単一の標的病変について、紅斑、鱗屑、およびプラークの厚さの重症度が、０（＝なし）から４（＝重度）までの５点スケールで評価される。最高得点は１５点であり、得点が高いほど重症であることを示す。本明細書に記載される実施形態において、被験体の標的病変のグレーディングは、約１点、約２点、約３点、約４点、約５点、約６点、約７点、約８点、約９点、約１０点、約１１点、約１２点、約１３点、約１４点、または約１５点改善した。特定の実施形態では、対象は、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、または２４週目までに標的病変の悪性度の改善を達成した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後に標的病変の悪性度が持続的に改善する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間後に、標的病変の悪性度の持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、または治療終了後５２週間後まで、標的病変のグレードの悪化を経験しない。

本明細書に記載される実施形態において、被験者は、Dermatology Quality of Life Index（DLQI）質問票を用いて変化を記録する。DLQIは、被験者のQOLに対する疾患の影響を評価するための、単純な皮膚科特有の１０問の有効な質問票である。DLQIは皮膚科臨床試験において重要なアウトカム指標となっており、皮膚科のランダム化比較試験において最も頻繁に使用されている。DLQIは総スコアとして分析でき（スコアが高いほどQOLの障害が大きいことを示す）、また症状および感情（項目１および２）、日常活動（項目３および４）、余暇（項目５および６）、仕事および学校（項目７）、個人的関係（項目８および９）、および治療（項目１０）の次元でスコア化することもできる。特定の実施形態において、対象は、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、または２４週目までに、DLQIによって評価された１つ以上の日常活動の影響について改善を報告した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、DLQIによって評価される１つまたは複数の日常活動の影響について持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間後に、DLQIによって評価される１つまたは複数の日常活動の持続的な改善を有する。IV．本明細書に記載の実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最長５２週間後まで、DLQIによって評価される１つまたは複数の日常活動の悪化を経験しない。

本明細書に記載される実施形態において、患者満足度アンケートは、被験者が以下に提供される質問を含み、強く同意する、同意する、中立、同意しない、または強く同意しないのうちの１つを選択する。
１.私は試験薬で乾癬を容易に管理できる。
２.試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲内であり、私の日常生活には影響なかった。
３.乾癬に対する試験薬の効果に満足している。
４.試験薬に自信がある。
５.治験薬で肌がきれいになり、乾癬が再発しなくなった
６.もし試験薬が処方箋で入手可能であれば、他の乾癬患者に勧めたい。
７.もし試験薬が処方箋で入手可能であれば、再び使用するか、服用を継続すると思う。
８.試験薬は塗布しやすい。
９.試験薬は油っぽくない。
１０.治験薬はすぐに皮膚に吸収される。
１１.試験薬が肌に合っていると感じる。
１２.試験薬の見た目や使用感に満足している。
以下の質問＃１３-１８は、試験薬と過去に乾癬の治療に使用された他の薬との比較である。外用薬とは、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、フォーム、スプレーのように皮膚に塗布する薬剤のことです。全身性薬剤とは、カプセルや錠剤のように口から服用したり、注射のように皮膚から針を刺したり、医療従事者が静脈から注射する薬剤のことである。
過去に乾癬の治療に他の外用薬を使用したことがあるか？「はい」の場合は、質問１３～１５に答える。「いいえ」の場合は、質問１６にスキップする。
１３.試験薬は、乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも効果的である。
１４.試験薬は、乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも使いやすい。
１５.乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より、試験薬の方が好きである。
過去に乾癬の治療に全身性薬剤を使用したことがあるか？
１６.試験薬は、私が乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも効果的である。
１７.試験薬は、乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも使いやすい。
１８.私は、乾癬の治療に使用したことのある全身性薬剤よりも試験薬の方を好む。

本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与後、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は、局所用組成物の投与後約２週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物を投与して約４週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は、局所用組成物を投与して約８週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は、局所用組成物を投与して約１２週間までに改善した。

いくつかの実施形態において、驚くべきことに、局所用組成物が皮膚に長期にわたる効果をもたらし、中等度から重度の尋常性乾癬の長期経過を修正し得ることが見出された。具体的には、特定の実施形態において、局所用組成物の投与中に見られた症状の改善は、局所用組成物の最終投与後も長期間維持され得る。本明細書に記載される実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止した後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約３週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約４週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約８週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約１２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約１６週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２０週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２４週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２８週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約３２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約３６週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約４２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約４８週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約５２週間持続する。

驚くべきことに、局所用組成物は皮膚に長期にわたる効果をもたらし、中等度から重度の尋常性乾癬の長期経過を修飾し得ることが見出された。具体的には、特定の実施形態において、症状は、局所用組成物の最終投与後に悪化しない。本明細書に記載される実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、または最大５２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約３週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約４週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約８週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約１２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約１６週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２０週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２４週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２８週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約３２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約３６週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約４２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約４８週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約５２週間後に悪化しない。

本明細書に記載される実施形態において、局所用組成物は、２～４週間しか使用できない局所用コルチコステロイドと比較して、長期の治療レジメンで使用することができる。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１２週間以上使用することができる。

尋常性乾癬は慢性疾患であり、通常、対象者の生涯にわたって毎日の治療が必要である。利用可能な治療法、例えばコルチコステロイドは副作用が高く、一度に２週間以上投与することができない。驚くべきことに、本明細書に記載のタピナロフ局所用組成物は、２週間を超える長期間にわたって毎日使用しても安全である。本明細書に記載の実施形態において、本明細書に記載のタピナロフ局所用組成物は、２週間を超える期間、１ヶ月を超える期間、２ヶ月を超える期間、３ヶ月を超える期間、４ヶ月を超える期間、またはそれ以上の期間、被験体に連続投与することができ、そのような投与期間中、治療の有効性は維持される（例えば、経時的な有効性の損失はない）。さらに、現在の治療法は、活動性の病変がある皮膚の領域にのみ適用される。驚くべきことに、本明細書に記載されるタピナロフ局所組成物は、治療を受ける体表面積の総量に関する制限なしに、皮膚のすべての領域に安全に適用することができ、例えば、対象は、活性病変だけでなく、透明な領域にも適用することができる。本明細書に記載される実施形態において、本明細書に記載されるタピナロフ局所用組成物は、以下の領域：背中、肘、膝、脚、足の裏、頭皮、顔、手のひら、性器、または胸部のいずれかまたは全てに投与することができる。

本明細書に記載の実施形態は、中等度～重度の尋常性乾癬を有する被験体を治療するための方法であって、被験体の患部に１日１回、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを不定期間投与することを含み、被験体がPGAスコア１に達するか、または少なくとも１段階改善する方法に向けられている。本明細書に記載される実施形態において、対象は、改善されたPGAスコアを維持するが、０には達しない。本明細書に記載される実施形態において、対象は、タピナロフ局所用組成物の投与の４ヶ月後に０という改善されたPGAスコアを達成する。

アトピー性皮膚炎を治療するための局所用組成物の使用方法
本明細書に記載される実施形態は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対象において寛解効果を発現させるための方法であって、アトピー性皮膚炎が消失するまでの初期期間、１日１回、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを対象の患部に投与し、その時点で投与を中止し、投与を中止してから約３ヶ月から約１２ヶ月後に対象を再評価して、さらなる治療が必要かどうかを決定することを含む方法に向けられている。

本明細書に記載の実施形態は、アトピー性皮膚炎が消失するまでの初期期間、１日１回、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に投与し、投与を中止し、投与を中止してから約３カ月から約１２カ月後に被験体を再評価して、さらなる治療が必要かどうかを決定することからなる、被験体の中等度から重度のアトピー性皮膚炎を治療する方法に向けられている。

本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、初期期間に投与される。本明細書に記載の実施形態において、初期期間は、約８週間～約４０週間である。特定の実施形態では、初期期間は約４０週間である。

本明細書に記載される実施形態において、被験体の再評価は、投与後約４ヶ月で行われる。特定の実施形態では、被験体の再評価後にさらなる治療が開始される。特定の実施形態において、さらなる治療は、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、アトピー性皮膚炎が明らかになるまで、その後の期間、１日１回、被験体の患部に投与することを含む。

本明細書に記載の実施形態は、アトピー性皮膚炎を有する被験体において寛解効果を誘導するための方法に向けられており、寛解効果は一時的または永続的であり得る。

本明細書に記載される実施形態は、アトピー性皮膚炎を有する対象において寛解を達成するための方法であって、対象がIGAスコア０に達するまで、１日１回、局所用組成物中約１.０％のタピナロフを対象の患部に投与し、ここで局所用組成物中約１.０％のタピナロフの投与を中止することを含む方法に向けられている。特定の実施形態において、対象は１２週目にIGAスコア０に達する。特定の実施形態において、投与は約４ヶ月間または無期限に停止される。特定の実施形態において、対象がIGAスコア≧２に達したときに治療が再開され、対象がIGAスコア０を達成するまで治療が継続される。

本明細書に記載の実施形態は、局所用組成物中の約１.０％タピナロフの投与を約４週間、約８週間、または約１２週間行った後にIGAスコア０を達成したアトピー性皮膚炎の被験体を治療するための方法であって、局所用組成物中の約１.０％タピナロフの投与を約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、または無期限に停止することを含む方法に向けられている。

本明細書に記載される実施形態は、１日１回、IGAスコア１以上を有する被験体の患部に約１.０％のタピナロフを外用組成物として投与することを含む、アトピー性皮膚炎を有する被験体において寛解を達成するための方法であって、被験体がIGAスコア０に達したときに約１.０％のタピナロフの投与を中止する方法に向けられている。特定の実施形態では、被験体は、約４週間、８週間、または１２週間の治療後にIGAスコア０に達する。特定の実施形態において、被験体がIGAスコア０に達すると、投与は約４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または無期限に停止される。特定の実施形態では、対象がIGAスコア≧２に達したときに治療を再開し、対象がIGAスコア０を達成するまで治療を継続する。本明細書に記載の実施形態は、約１.０％のタピナロフを１日１回、アトピー性皮膚炎が治るまでの初期期間、被験者の患部に投与することを含む、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の寛解を維持する方法であって、アトピー性皮膚炎が治るとは、１つ以上の症状が緩和されることを意味する。

本明細書に記載の実施形態は、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、アトピー性皮膚炎が晴れるまでの初期期間、１日１回、対象の患部に投与することを含む、対象におけるアトピー性皮膚炎の寛解を誘導するための方法に向けられており、このとき、アトピー性皮膚炎が晴れるとは、１つ以上の症状が緩和されることと定義される。

本明細書に記載される実施形態において、さらなる治療は、アトピー性皮膚炎が治療されるまで、その後の期間、１日１回、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に投与することを含む。特定の実施形態において、その後の期間は、約８週間～約１６週間である。特定の実施形態において、その後の期間は最大５２週間とすることができる。

本明細書に記載の実施形態において、対象における中等度～重度のアトピー性皮膚炎の治療は、アトピー性皮膚炎の１つ以上の症状が改善されることである。本明細書に記載される実施形態において、アトピー性皮膚炎の１つ以上の症状は、Investigator Global Assessment（IGA）スコア、毎日のかゆみ／そう痒の数値評価スケール、Eczema Area and Severity Index（EASI）、合計重症度スコアから選択される評価に従って測定される、体表面積（BSA）罹患率、睡眠の質、皮膚の乾燥/荒れ、皮膚の発赤/変色、皮膚のかさつき、睡眠の視覚的アナログ尺度（VAS）、そう痒の視覚的アナログ尺度（VAS）、そう痒のピーク数値評価尺度（PP-NRS）、患者報告結果の評価から選択される。

本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物の局所的投与は、アトピー性皮膚炎の病変が存在する身体、腕、脚、背中、胸、臀部、首、頭皮、指の爪、または足の爪の皮膚（または「患部」）への適用を含む。局所的に局所用組成物を投与することは、各病変部を薄い層で完全に覆うのに十分な量の局所用組成物を適用することを含む。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物の投与は、被験者が、クリームが見えなくなるまで皮膚に軽く擦り込むことを必要とする。

本明細書に記載の実施形態において、対象は、アトピー性皮膚炎と診断され、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間安定した疾患を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、アトピー性皮膚炎と診断されており、６歳以上で少なくとも６ヶ月間病勢が安定している。本明細書に記載される実施形態において、対象は、アトピー性皮膚炎と診断され、２～５歳について３ヶ月間安定した疾患を有する。

本明細書に記載の実施形態において、対象は２歳以上である。本明細書に記載の実施形態において、対象は１８歳未満である。本明細書に記載の実施形態では、対象は１８歳以上である。本明細書に記載される実施形態において、対象は１８歳から６５歳の間である。本明細書に記載される実施形態において、対象は１８～７５歳である。

本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大５２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、約５２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４８週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４８週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４４週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４４週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４０週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４０週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大３６週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約３６週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大３２週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約３２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大２８週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約２８週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大２４週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約２４週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大１２週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約１２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大８週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約８週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大６週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約６週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４週間投与される。本明細書に記載される実施形態において、局所用組成物は、アトピー性皮膚炎が消失するまで、１日１回投与される。

本明細書に記載される実施形態では、被験者のADの現在の状態／重症度を評価するために、治験責任医師のグローバル評価（IGA）が使用される。これは、紅斑、浸潤、丘疹、滲出、および痂皮の臨床的特徴をガイドラインとして使用して、治験責任医師によって決定される、全体的な疾患の重症度の静的な５段階の形態学的評価を使用する。 特定の実施形態では、IGAは毎日、毎週、または毎月、以前のスコアを参照することなく行われる。スコアリングシステムは、０（＝Clear）から４（＝Severe）までの範囲である。本明細書に記載される実施形態において、被験体の治験責任医師グローバル評価（IGA）スコアは、約１グレード、約２グレード、約３グレード、約４グレード、または約５グレード改善した。本明細書に記載の実施形態において、被験体のIGAスコアは、約２グレード改善した。本明細書に記載される実施形態において、被験体のIGAスコアは、約０点または約１点に改善した。 本明細書に記載される実施形態において、被験体のIGAスコアは、約１点またはほぼ明確なスコアに改善した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、または第１２週までに、約０または約１のスコアを達成した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに２グレードの改善を達成した。本明細書に記載の実施形態において、対象は、治療終了後、IGAスコアの持続的な改善を有する。本明細書に記載の実施形態において、対象は、治療終了後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間、IGAスコアの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または治療終了後５２週間までのIGAスコアの悪化を経験しない。

特定の実施形態において、治療成功期間（治療中止期間）は、ベースライン疾患の重症度と相関する。例えば、ベースラインIGAスコアが３の対象は、約４週間～約１２週間の治療成功を有することができ、ベースラインIGAスコアが２の対象は、約８週間～約２０週間の治療成功を有することができ、ベースラインIGAスコアが１の対象は、約１２週間～約２４週間の治療成功を有することができ、ベースラインIGAスコアが０の対象は、約２０週間～約５２週間の治療成功を有することができる。

特定の実施形態において、被験体は、５２週間の期間にわたって少なくとも１回、IGAスコア０または１を達成した。特定の実施形態において、対象は、５２週間の期間にわたって少なくとも１回、IGAスコア０を達成した。特定の実施形態において、対象は、４４週間の期間にわたって少なくとも１回、０または１のIGAスコアを達成した。特定の実施形態において、対象は、４４週間の期間にわたって少なくとも１回、IGAスコア０を達成した。特定の実施形態において、対象は、５２週間の期間中に悪化を経験しなかった。

本明細書に記載される実施形態において、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対象への局所組成物の投与は、対象が少なくとも２点の改善を伴うIGAに従った「Clear」または「Almost Clear」評価を達成する、効果的に処置される。

そう痒症は、ADの最も頻度の高い症状であり、生活の質に最も大きな影響を及ぼす可能性がある。本明細書に記載される実施形態において、毎日のそう痒／掻痒の数値評価スケールは、被験者が報告し、Daily Sign and Symptom Severity Diaryのそう痒項目から得られる。本明細書に記載の実施形態において、被験者のかゆみ／そう痒の数値評価スケールは、約１ポイント、約２ポイント、約３ポイント、約４ポイント、または約５ポイント改善される。本明細書に記載される実施形態において、被験体のかゆみ／そう痒の数値評価スケールは、３ポイント改善される。

影響を受けたBSAの割合は、アトピー性皮膚炎に罹患した皮膚全体の割合の推定値である。ADによって影響を受けるBSAの程度は、疾患の重症度の一般的な指標である。本明細書に記載される実施形態において、１％体表面積（１％BSA）は、掌の全掌面＋５桁に相当する。罹患した％BSAは、頭部と頸部、体幹（内腋窩と鼠径部を含む）、上肢（腕、外腋窩、手を含む）、下肢（脚、臀部、足を含む）の局所的身体領域を用いて計算される。EASIでは、％BSA評価が利用される。アトピー性皮膚炎に罹患している％BSAは０～１００％で評価される。本明細書に記載される実施形態では、被験者の影響を受けた体表面積（BSA）の％が減少する。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、影響を受けた％BSAの減少を達成した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、影響を受けた％BSAの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間後に、影響を受けた％体表面積（BSA）の持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、または治療終了後５２週間後まで、影響を受けた％BSAの悪化を経験しない。

本明細書に記載される実施形態において、湿疹面積および重症度指数（EASI）は、紅斑、浸潤/丘疹、滲出、および苔癬化の全体的な重症度、ならびにADに罹患したBSAの程度を考慮したADの重症度を評価するための採点システムを用いて測定される。４つの臨床徴候はそれぞれ、指定された４つの身体部位（頭頸部、上肢、下肢、体幹）ごとに４段階（０～３）で評価される。EASIは、以前のスコアを参照することなく行われる静的評価である。本明細書に記載される実施形態において、被験体の湿疹面積および重症度指数（EASI）は、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％改善される。本明細書に記載の実施形態において、被験体の湿疹面積および重症度指数（EASI）は、２５％以上、５０％以上、または７５％以上改善される。本明細書に記載の実施形態において、被験体の湿疹面積および重症度指数（EASI）は、５０％以上改善される。本明細書に記載される実施形態において、被験体の湿疹面積および重症度指数（EASI）は、７５％以上改善される。本明細書に記載される実施形態において、被験体の湿疹面積および重症度指数（EASI）は、９０％以上改善される。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、EASIの５０％超の改善を達成した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、EASIにおいて７５％を超える改善を達成した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、EASIにおいて９０％を超える改善を達成した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後にEASIの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間まで、EASIの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、または治療終了後５２週間まで、EASIの悪化を経験しない。

本明細書に記載される実施形態において、総重症度スコア（TSS）は、ベースライン時に少なくとも３cmの大きさを有し、対象疾患を代表する単一の標的病変を測定することによって決定されるが、手、足、または生殖器には位置しない。単一の標的病変は、全領域の全体的平均ではなく、個別の領域の治療効果を評価するために選択された。単一の標的病変について、紅斑、硬結/丘疹、苔癬化、滲出/痂皮、鱗屑の重症度を４段階で評価し、TSSを算出した。最高得点は１５点であり、得点が高いほど重症であることを示す。本明細書に記載される実施形態において、被験体の総重症度スコアは、約１点、約２点、約３点、約４点、約５点、約６点、約７点、約８点、約９点、約１０点、約１１点、約１２点、約１３点、約１４点、または約１５点改善した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに総重症度スコアの改善を達成した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、総重症度スコアの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間、総重症スコアの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最長５２週間まで、総重症スコアの悪化を経験しない。

本明細書に記載される実施形態では、かゆみの強さを測定するために、ピークそう痒数値評価スケール（PP-NRS）が使用される。最大スコアは１０点であり、より高いスコアは、想像し得る最悪のかゆみを示す。本明細書に記載される実施形態において、被験体の合計重症度スコアは、約１ポイント、約２ポイント、約３ポイント、約４ポイント、約５ポイント、約６ポイント、約７ポイント、約８ポイント、約９ポイント、または約１０ポイント改善した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、総重症度スコアの改善を達成した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、総重症度スコアの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間、総重症スコアの持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最長５２週間まで、総重症スコアの悪化を経験しない。

本明細書に記載の実施形態において、患者報告転帰は、Daily Sign and Symptom Severity DiaryおよびExpanded Patient-Oriented Eczema Measure（POEM）を用いて測定された。

本明細書に記載の実施形態では、自記式のDaily Sign and Symptom Severity Diaryは、１１の疾患関連徴候および症状（１.かゆみを伴う皮膚、２.変色した皮膚、３.出血した皮膚、４.滲出した皮膚、５.ひび割れた皮膚、６.うろこ状の皮膚、７.カサカサした皮膚、８.乾燥/荒れた皮膚、９.痛みを伴う皮膚、１０.火照った皮膚、および１１.しみる皮膚）の重症度を評価する。応答の選択肢は、１１段階の数値評価スケール（NRS）であり、０（ない）から１０（想像できる最悪）の範囲である。本明細書に記載の実施形態では、想起期間は過去２４時間である。本明細書に記載される実施形態において、かゆみを伴う皮膚、赤色／変色した皮膚、出血、滲出または滲出した皮膚、ひび割れた皮膚、うろこ状の皮膚、カサカサした皮膚、乾燥した皮膚または荒れた皮膚、痛みを伴う皮膚、火照った皮膚、または灼熱した皮膚に対する被験者の評価は、それぞれ、約１ポイント、約２ポイント、約３ポイント、約４ポイント、約５ポイント、約６ポイント、約７ポイント、約８ポイント、約９ポイント、約１０ポイント、または約１１ポイント改善した。特定の実施形態において、対象は、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、または２４週目までに、Daily Sign and Symptom Severity Diaryによって評価された１つまたは複数の症状の改善を報告した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、Daily Sign and Symptom Severity Diaryによって評価される１つ以上の症状について持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間後に、Daily SignおよびSymptom Severity Diaryによって評価される１つまたは複数の症状について持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最長５２週間後に、Daily Sign and Symptom Severity Diaryによって評価される１つまたは複数の日常活動の悪化を経験しない。

本明細書に記載される実施形態において、対象者は、自己記入式の拡大患者指向性湿疹測定法（POEM）を用いて疾患の重症度を評価した。本明細書に記載される実施形態において、拡大POEMは、７つの症状（１.痒みを伴う皮膚、２.出血、３.滲出/うっ血、４.ひび割れ、５.剥がれ、６.乾燥/荒れ、および７.睡眠障害）を評価し、前１週間の発生頻度を５段階で測定した。睡眠の質を評価する３つの質問は、アトピー性皮膚炎による夜間の入眠困難で目が覚める頻度を対象とした。睡眠の改善およびかゆみの改善も、視覚的アナログスケール（VAS）を用いて測定した。本明細書に記載される実施形態において、かゆみ、出血、涙／うみ、ひび割れ皮膚、剥がれ皮膚、乾燥／荒れ皮膚、および睡眠障害に対する被験者の評価は、それぞれ約１ポイント、約２ポイント、約３ポイント、または約４ポイント改善した。本明細書に記載の実施形態において、被験体の睡眠の質の評価は改善される。本明細書に記載される実施形態において、被験者の睡眠障害に対する評価は改善した。特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までに、POEMによって評価された１つまたは複数の症状の改善を報告した。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、POEMによって評価される１つ以上の日常活動の影響について持続的な改善を有する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間後に、POEMによって評価される１つまたは複数の日常活動の持続的な改善を有する。本明細書に記載の実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最長５２週間後まで、POEMによって評価される１つまたは複数の日常活動の悪化を経験しない。

本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与後、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は、局所用組成物の投与後約２週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物を投与して約４週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は、局所用組成物を投与して約８週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は、局所用組成物を投与して約１２週間までに改善した。

いくつかの実施形態において、驚くべきことに、局所用組成物が皮膚に長期にわたる効果をもたらし、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の長期経過を修飾し得ることが見出された。具体的には、特定の実施形態において、局所用組成物の投与中に見られた症状の改善は、局所用組成物の最終投与後も長期間維持され得る。本明細書に記載される実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止した後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約３週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約４週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約８週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約１２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約１６週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２０週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２４週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２８週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約３２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約３６週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約４２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約４８週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約５２週間持続する。

驚くべきことに、局所用組成物は皮膚に長期にわたる効果をもたらし、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の長期経過を修正し得ることが見出された。具体的には、特定の実施形態において、症状は、局所用組成物の最終投与後に悪化しない。本明細書に記載される実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、または最大５２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約３週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約４週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約８週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約１２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約１６週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２０週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２４週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２８週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約３２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約３６週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約４２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約４８週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約５２週間後に悪化しない。

本明細書に記載される実施形態において、局所用組成物は、２～４週間しか使用できない局所用コルチコステロイドと比較して、長期の治療レジメンで使用することができる。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１２週間以上使用することができる。

アトピー性皮膚炎は慢性疾患であり、通常、被験者の一生の間、毎日の治療が必要である。コルチコステロイドのような利用可能な治療法は、副作用が高く、一度に２週間以上投与することができず、その後、治療を再開する前に治療からの休息期間をとらなければならない。驚くべきことに、本明細書に記載のタピナロフ局所用組成物は、２週間を超える長期間にわたって毎日使用しても安全である。本明細書に記載の実施形態において、本明細書に記載のタピナロフ局所用組成物は、２週間を超える期間、１ヶ月を超える期間、２ヶ月を超える期間、３ヶ月を超える期間、４ヶ月を超える期間、またはそれ以上の期間、被験体に連続投与することができる。さらに、現在の治療は、活動性の病変がある皮膚の領域にのみ適用される。驚くべきことに、本明細書に記載されるタピナロフ局所組成物は、治療を受ける体表面積の総量に関する制限なしに、皮膚の全ての領域に安全に適用することができ、例えば、対象は、活性病変だけでなく、透明な領域にも適用することができる。本明細書に記載される実施形態において、本明細書に記載されるタピナロフ局所用組成物は、以下の領域：背中、肘、膝、脚、足の裏、頭皮、顔、手のひら、性器、または胸部のいずれかまたは全てに投与することができる。

本明細書に記載の実施形態は、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に１日１回、無期限に投与することを含む、アトピー性皮膚炎を有する被験体を治療するための方法であって、被験体がIGAスコア１に達するか、または少なくとも１段階改善する方法に向けられている。本明細書に記載される実施形態において、対象は、改善されたIGAスコアを維持するが、０には達しない。本明細書に記載される実施形態において、対象は、タピナロフ局所用組成物の投与の４ヶ月後に、改善されたIGAスコア０を達成する。

放射線皮膚炎を治療するための局所用組成物の使用方法
本明細書に記載される実施形態は、放射線皮膚炎を有する対象において寛解効果を発現させるための方法であって、放射線皮膚炎が消失するまでの初期期間、１日１回、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを対象の患部に投与し、その時点で投与を中止し、投与中止後約３ヶ月から約１２ヶ月の間に対象を再評価して、さらなる治療が必要かどうかを決定することを含む方法に向けられている。

本明細書に記載の実施形態は、放射線皮膚炎が消失するまでの初期期間、１日１回、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に投与すること、および投与を中止した約３カ月から約１２カ月後に被験体を再評価して、さらなる治療が必要かどうかを決定することを含む、被験体の放射線皮膚炎を治療するための方法に向けられている。

本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、初期期間に投与される。本明細書に記載の実施形態において、初期期間は、約１６週間～約４０週間である。特定の実施形態では、初期期間は約４０週間である。

本明細書に記載される実施形態において、被験体の再評価は、投与後約４ヶ月で行われる。特定の実施形態では、被験体の再評価後にさらなる治療が開始される。特定の実施形態において、さらなる治療は、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、放射線皮膚炎が明らかになるまで、その後の期間、１日１回、被験体の患部に投与することを含む。

本明細書に記載の実施形態は、放射線皮膚炎を有する対象において寛解効果を誘導するための方法に向けられており、寛解効果は一時的または永続的であり得る。

本明細書に記載される実施形態は、放射線皮膚炎を有する被験体において寛解を達成するための方法であって、被験体がグレード１のNational Cancer Institute分類に達するまで、１日１回、外用組成物中約１.０％のタピナロフを被験体の患部に投与し、ここで外用組成物中約１.０％のタピナロフの投与を中止することを含む方法に向けられている。特定の実施形態において、対象は、１２週目にグレード１のNational Cancer Institute分類に達する。特定の実施形態において、投与は約４ヶ月間または無期限に停止される。

本明細書に記載の実施形態は、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフの投与を約４ヶ月間停止することからなる、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフの１２週間の投与後にグレード１の米国国立癌研究所分類を達成した放射線皮膚炎を有する被験体を治療するための方法に向けられている。

本明細書に記載の実施形態は、１日１回、放射線皮膚炎が消失し、その時点で投与を中止し、寛解が達成されるまでの初期期間、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に投与することを含む、被験体における放射線皮膚炎の寛解を維持するための方法であって、１つ以上の症状が緩和される方法に向けられている。

本明細書に記載される実施形態は、１日１回、放射線皮膚炎が消失し、その時点で投与が中止され、寛解が誘導されるまで、初期期間、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に投与することを含む、被験体において放射線皮膚炎の寛解を誘導するための方法であって、１つ以上の症状が緩和される方法に向けられている。

本明細書に記載の実施形態において、被験体において放射線皮膚炎を治療することは、放射線皮膚炎の１つ以上の症状が改善されることである。本明細書に記載される実施形態において、放射線皮膚炎の１つ以上の症状は、紅斑、落屑、斑状皮膚、皮膚の襞および皺に限局した湿潤落屑、中程度の腫脹、皮膚の襞に限局していない直径１.５cmを超える合一した湿潤落屑、孔あき浮腫（重度の腫脹）、皮膚壊死、または全層真皮（皮膚の中間層）の潰瘍形成から選択される評価に従って測定される。

米国国立がん研究所（National Cancer Institute）は、急性放射線皮膚炎を分類するための４つの基準：グレード１-かすかな紅斑および/または落屑、グレード２-皮膚のひだやしわに限局した中等度から急速な紅斑または斑状の湿潤性落屑、および/または中等度の腫脹、グレード３-皮膚のひだに限局していない直径１.５cmを超えるびまん性の湿潤性落屑、および/または孔食性浮腫（重度の腫脹）、グレード４-全層真皮（皮膚の中間層）の皮膚壊死または潰瘍化を作成した。

本明細書に記載の実施形態において、外用組成物の局所的投与は、放射線皮膚炎病変が存在する身体、腕、脚、背中、胸、臀部、首、頭皮、指の爪、または足の爪の皮膚（または「患部」）への適用を含む。局所的に局所用組成物を投与することは、各病変部を薄い層で完全に覆うのに十分な量の局所用組成物を適用することを含む。本明細書に記載される実施形態において、局所用組成物の投与は、被験者が、クリームが見えなくなるまで皮膚に軽く擦り込むことを必要とする。

本明細書に記載の実施形態において、対象は１８歳未満である。本明細書に記載の実施形態において、対象は１８歳以上である。本明細書に記載される実施形態において、対象は１８歳から６５歳の間である。本明細書に記載の実施形態では、対象は１８～７５歳である。

本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大５２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、約５２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４８週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４８週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４４週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４４週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４０週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４０週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大３６週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約３６週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大３２週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約３２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大２８週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約２８週間投与される。 本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大２４週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約２４週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大１２週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約１２週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大８週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約８週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大６週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約６週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１日１回、最大４週間投与される。本明細書に記載の実施形態では、局所用組成物は、１日１回、約４週間投与される。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、放射線皮膚炎が消失するまで、１日１回投与される。

特定の実施形態において、対象は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第６週、第７週、第８週、第９週、第１０週、第１１週、第１２週、第１３週、第１４週、第１５週、第１６週、第１７週、第１８週、第１９週、第２０週、第２１週、第２２週、第２３週、または第２４週までにグレード１の分類を達成した。本明細書に記載の実施形態において、対象は、治療終了後にグレード１の分類を持続する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間、グレード１の分類が持続する。本明細書に記載される実施形態において、対象は、治療終了後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最長５２週間、Grade２～４への悪化を経験しない。

本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与後、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は、局所用組成物の投与後約２週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物を投与して約４週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は、局所用組成物を投与して約８週間までに改善した。本明細書に記載の実施形態において、１つまたは複数の症状は、局所用組成物を投与して約１２週間までに改善した。

いくつかの実施形態において、驚くべきことに、局所用組成物が皮膚に長期にわたる効果をもたらし、放射線皮膚炎の長期経過を修飾し得ることが見出された。具体的には、特定の実施形態において、局所用組成物の投与中に見られた症状の改善は、局所用組成物の最終投与後も長期間維持され得る。本明細書に記載される実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止した後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、または最大５２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約３週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約４週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約８週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は局所用組成物の投与を中止してから約１２週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約１６週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２０週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２４週間持続する。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は改善されたままであり、寛解効果は、局所用組成物の投与を中止してから約２８週間持続する。

驚くべきことに、局所用組成物は皮膚に長期にわたる効果をもたらし、放射線皮膚炎の長期経過を修飾し得ることが見出された。具体的には、特定の実施形態において、局所用組成物の最終投与後、症状は悪化しない。本明細書に記載される実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、または最大５２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約３週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約４週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約８週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約１２週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約１６週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２０週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２４週間後に悪化しない。本明細書に記載の実施形態において、１つ以上の症状は、局所用組成物の投与を中止してから約２８週間後に悪化しない。

本明細書に記載される実施形態において、局所用組成物は、２～４週間しか使用できない局所用コルチコステロイドと比較して、長期の治療レジメンで使用することができる。本明細書に記載の実施形態において、局所用組成物は、１２週間以上使用することができる。

放射線皮膚炎は通常、毎日の治療を必要とするが、コルチコステロイドのような利用可能な治療薬は副作用が高く、一度に２週間以上投与することができない。驚くべきことに、本明細書に記載のタピナロフ局所用組成物は、２週間を超える長期間にわたって毎日使用しても安全である。本明細書に記載の実施形態において、本明細書に記載のタピナロフ局所用組成物は、２週間を超える期間、１ヶ月を超える期間、２ヶ月を超える期間、３ヶ月を超える期間、４ヶ月を超える期間、またはそれ以上の期間、被験体に連続投与することができる。さらに、現在の治療は、活動性の病変がある皮膚の領域にのみ適用される。驚くべきことに、本明細書に記載されるタピナロフ局所組成物は、治療を受ける体表面積の総量に関する制限なしに、皮膚の全ての領域に安全に適用することができ、例えば、対象は、活性病変だけでなく、透明な領域にも適用することができる。本明細書に記載される実施形態において、本明細書に記載されるタピナロフ局所用組成物は、以下の領域：背中、肘、膝、脚、足の裏、頭皮、顔、手のひら、性器、または胸部のいずれかまたは全てに投与することができる。

本明細書に記載の実施形態は、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に１日１回、無期限に投与することを含む、放射線皮膚炎を有する被験体を治療するための方法であって、被験体がグレード２の米国国立癌研究所分類に達するか、または少なくとも１グレード改善する方法に向けられている。本明細書に記載の実施形態において、対象は、改善された分類を維持するが、グレード１には達しない。本明細書に記載の実施形態において、対象は、タピナロフ局所用組成物の投与の４ヶ月後に、グレード１の改善された分類を達成する。

その他の使用方法
本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞（APC）の発達、成熟、分極、活性化、またはAPC：T細胞相互作用の遮断に効果を有する。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を治療する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、ここで、タピナロフは、T細胞分極、T細胞寛容、T細胞アネルギー、またはT細胞疲弊を誘導する。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、T細胞の分化の調節、T細胞の極性化、または常在記憶T細胞の生成を阻害する。

本明細書に記載の実施形態において、タピナロフ局所用組成物は、APCおよびT細胞が疾患発症において役割を果たす皮膚疾患を治療するために使用される。特定の実施形態において、疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、タピナロフは、APC：T細胞バランスの変化を介して疾患の寛解を誘導する。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を治療する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、タピナロフは、TH１７：Treg細胞バランスの変化を介して疾患の寛解を誘導する。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を治療する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、タピナロフは、TH１：Treg細胞バランスの変化を介して疾患の寛解を誘導する。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を治療する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、タピナロフは、Th２：Treg細胞バランスの変化を介して疾患の寛解を誘導する。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を治療する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、タピナロフは、テフェクター：Treg細胞バランスの変化を介して疾患寛解を誘導する。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を治療する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、タピナロフは、APC：T細胞相互作用のAhR調節を通じて疾患の寛解をもたらす。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の増殖（成長）を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、記憶常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の増殖（成長）を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の発生を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、記憶常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の発生を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の分化を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、メモリー常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の分化を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の成熟を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、記憶常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の成熟を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の活性化を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、記憶常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の活性化を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の生物学的挙動を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、記憶常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の生物学的挙動を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の遊走および／または走化性を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、記憶常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の遊走および／または化学走性を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の分極を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、メモリー常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の極性を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の遺伝子発現を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、メモリー常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の遺伝子発現を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型によって発現されるタンパク質の発現および／または翻訳後修飾を抑制または変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、記憶常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型によって発現されるタンパク質の発現および／または翻訳後修飾を抑制または変化させる。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞と、Tリンパ球、マクロファージ、ケラチノサイト、血管内皮細胞、マスト細胞、好中球、好酸球、好塩基球、およびBリンパ球からなる群より選択される１つ以上の細胞型との相互作用を抑制または変化させる。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、血管内皮細胞、マスト細胞、好中球、好酸球、好塩基球、およびBリンパ球からなる群から選択される１つ以上の細胞型とT細胞（CD３）との相互作用を抑制または変化させる。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、血管内皮細胞、マスト細胞、好中球、好酸球、好塩基球、およびBリンパ球からなる群から選択される１つ以上の細胞型とT細胞（CD４）との相互作用を抑制または変化させる。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、血管内皮細胞、マスト細胞、好中球、好酸球、好塩基球、およびBリンパ球からなる群から選択される１つ以上の細胞型とT細胞（CD８）との相互作用を抑制または変化させる。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、血管内皮細胞、マスト細胞、好中球、好酸球、好塩基球、およびBリンパ球からなる群から選択される１つ以上の細胞型と、T-ヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）との相互作用を抑制または変化させる。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、血管内皮細胞、マスト細胞、好中球、好酸球、好塩基球、およびBリンパ球からなる群から選択される１つ以上の細胞型と、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）との相互作用を抑制または変化させる。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、血管内皮細胞、マスト細胞、好中球、好酸球、好塩基球、およびBリンパ球からなる群から選択される１つ以上の細胞型と、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）との相互作用を抑制または変化させる。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、ここで、タピナロフは、記憶常在T細胞（Trm）と、抗原提示細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、血管内皮細胞、マスト細胞、好中球、好酸球、好塩基球、およびBリンパ球からなる群から選択される１つ以上の細胞型との相互作用を抑制または変化させる。

本明細書に記載の実施形態において、皮膚状態を治療する方法は、本明細書に記載のタピナロフ組成物を局所投与することを含み、タピナロフは、制御性T細胞（Treg）と、抗原提示細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、血管内皮細胞、マスト細胞、好中球、好酸球、好塩基球、およびBリンパ球からなる群から選択される１つ以上の細胞型との相互作用を抑制または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、T細胞（CD３）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の寛容／アネルギーを誘導または変化させる、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、記憶常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の寛容／アネルギーを誘導または変化させる。

本明細書に記載される実施形態において、皮膚状態を処置する方法は、本明細書に記載されるタピナロフ組成物を局所的に投与することを含み、ここで、タピナロフは、抗原提示細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞型の消耗を変化させる、T細胞（CD３）、Tヘルパー細胞（CD４）、Tサプレッサー細胞（CD８）、Tヘルパー-１７ T細胞（TH-１７）、Tヘルパー-２ T細胞（TH-２）、Tヘルパー-１ T細胞（TH-１）、メモリー常在T細胞（Trm）、および制御性T細胞（Treg）からなる群から選択される１つ以上の細胞型の消耗を変化させる。

追加の実施形態：
実施形態１：局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを、対象者の患部に、１日１回、初期期間、尋常性乾癬が透明になるまで投与し、その時点で投与を中止し、投与を中止した約３ヶ月～約１２ヶ月後に対象者を再評価して、さらなる治療が必要かどうかを決定することを含む、対象者の中等度～重度の尋常性乾癬を治療する方法。
実施形態２：初期期間が約１６週間～約４０週間である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３：プラーク乾癬が、PGA（Physician Global Assessment）スコアが０または１である場合に明らかである、実施形態１に記載の方法。
実施形態４：PGAスコアが２以上である場合、さらなる治療が必要とされる、実施形態１に記載の方法。
実施形態５：さらなる処置が、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、プラーク乾癬が透明になるまで、その後の期間、１日１回、被験体の患部に投与することを含む、実施形態４に記載の方法。
実施形態６：その後の期間が約８週間～約１６週間である、実施形態５に記載の方法。
実施形態７：初期期間が約４０週間である、実施形態２に記載の方法。
実施形態８：被験体の再評価が投与後約４ヶ月で行われる、実施形態７に記載の方法。
実施形態９：さらなる治療が開始される、実施形態８に記載の方法。
実施形態１０：さらなる処置が、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、プラーク乾癬が透明になるまで、その後の期間、１日１回、被験体の患部に投与することを含む、実施形態９に記載の方法。
実施形態１１：アトピー性皮膚炎が消失するまでの初期期間、１日１回、局所用組成物中約１.０％のタピナロフを被験体の患部に投与し、投与を停止した後、約３ヶ月から約１２ヶ月後に被験体を再評価し、さらなる治療が必要かどうかを決定することを含む、被験体における中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療方法。
実施形態１２：初期期間が約１６週～約４０週である、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３：アトピー性皮膚炎が、Investigator Global Assessment（IGA）スコアが０または１である場合に明らかである、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１４：IGAスコアが２以上である場合、さらなる治療が必要とされる、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１５：さらなる処置が、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、アトピー性皮膚炎が明らかになるまで、その後の期間、１日１回、被験体の患部に投与することを含む、実施形態１４の方法。
実施形態１６：その後の期間が約８週間～約１６週間である、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７：初期期間が約４０週間である、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１８：被験体の再評価が投与後約４ヶ月で行われる、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９：さらなる治療が開始される、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０：さらなる処置が、アトピー性皮膚炎が明らかになるまで、１日１回、その後の期間、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に投与することを含む、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１：局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、被験体の患部に、放射線皮膚炎が明らかになるまで、初期期間、１日１回投与し、その時点で投与を停止し、投与を停止した約３ヶ月～約１２ヶ月後に被験体を再評価して、さらなる治療が必要かどうかを決定することを含む、被験体の放射線皮膚炎を治療する方法。
実施形態２２：初期期間が約１６週～約４０週である、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３：グレード分類スコアが１である場合に、放射線皮膚炎が明らかである、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２４：グレード分類スコアが２以上である場合に、さらなる治療が必要とされる、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２５：さらなる処置が、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、放射線皮膚炎が明らかになるまで、その後の期間、１日１回、被験体の患部に投与することを含む、実施形態２４の方法。
実施形態２６：その後の期間が約８週間～約１６週間である、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７：初期期間が約４０週間である、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２８：被験体の再評価が投与後約４ヶ月で行われる、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９：さらなる治療が開始される、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０：さらなる処置が、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを、放射線皮膚炎が明らかになるまで、その後の期間、１日１回、被験体の患部に投与することを含む、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１：中等度から重度の尋常性乾癬を有する対象において寛解を達成するための方法であって、対象がPGAスコア０に達するまで、１日１回、外用組成物中約１.０％のタピナロフを対象の患部に投与することを含み、ここで、外用組成物中約１.０％のタピナロフの投与を中止する、方法。
実施形態３２：被験体が、約４週間、約８週間、または約１２週間でPGAスコア０に到達する、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３３：投与を約４ヶ月間または無期限に停止する、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３４：局所用組成物中の約１.０％のタピナロフの１２週間の投与後にPGAスコア０を達成した中等度から重度の尋常性乾癬を有する被験体を処置するための方法であって、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフの投与を約４ヶ月間停止することを含む方法。
実施形態３５：中等度～重度の尋常性乾癬を有する被験体を処置するための方法であって、被験体の患部に、局所組成物中の約１.０％のタピナロフを１日１回、不定期間投与することを含み、被験体がPGAスコア１に達するか、または少なくとも１等級改善する、方法。
実施形態３６：被験体が、改善されたPGAスコアを維持するが、０には達しない、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７：被験体が、タピナロフ局所組成物の投与の４ヶ月後に０という改善されたPGAスコアを達成する、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３８：アトピー性皮膚炎を有する被験体において寛解を達成するための方法であって、被験体がIGAスコア０になるまで、１日１回、外用組成物中約１.０％のタピナロフを被験体の患部に投与し、ここで、外用組成物中約１.０％のタピナロフの投与を中止することを含む方法。
実施形態３９：被験体が、約４週、８週、または１２週でIGAスコア０に到達する、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０：投与を約４ヶ月間または無期限に停止する、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４１：局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを１２週間投与した後にPGAスコア０を達成したアトピー性皮膚炎の被験体を処置するための方法であって、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフの投与を約４ヶ月間停止することを含む方法。
実施形態４２：局所組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に１日１回、無期限に投与することを含む、アトピー性皮膚炎を有する被験体を処置するための方法であって、被験体がIGAスコア１に達するか、または少なくとも１等級改善する、方法。
実施形態４３：被験体が、改善されたIGAスコアを維持するが、０には達しない、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４：被験体が、タピナロフ局所用組成物の投与の４ヶ月後に０という改善されたIGAスコアを達成する、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４５：放射線皮膚炎を有する被験体において寛解を達成するための方法であって、被験体の患部に、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフを、被験体がグレード１のNational Cancer Institute分類に達するまで１日１回投与し、ここで、局所用組成物中の約１.０％のタピナロフの投与を中止することを含む方法。
実施形態４６：被験体が、１２週目にグレード１のNational Cancer Institute分類に達する、実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７：投与を不定時間停止する、実施形態４５に記載の方法。
実施形態４８：外用組成物中約１.０％のタピナロフを１２週間投与した後、米国国立癌研究所（National Cancer Institute）の分類がグレード１になったアトピー性皮膚炎の被験体を治療する方法であって、外用組成物中約１.０％のタピナロフの投与を約４ヶ月間停止することを含む方法。
実施形態４９：局所組成物中の約１.０％のタピナロフを被験体の患部に１日１回、約４ヶ月間または無期限に投与することを含む、アトピー性皮膚炎を有する被験体を処置する方法であって、被験体が、米国国立癌研究所分類のグレード２に達するか、または少なくとも１グレード改善する、方法。
実施形態５０：被験体が、改善された分類を維持するが、グレード１には達しない、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１：被験体が、タピナロフ局所用組成物の投与の４ヶ月後に、グレード１の改善された米国国立癌研究所（National Cancer Institute）分類を達成する、実施形態４９に記載の方法。

本発明を、その特定の好ましい実施形態を参照してかなり詳細に説明したが、他のバージョンも可能である。 したがって、添付の特許請求の範囲の精神および範囲は、本明細書内に含まれる説明および好ましいバージョンに限定されるべきではない。 本発明の様々な態様を、以下の非限定的な実施例を参照して説明する。

例
実施例１-成人尋常性乾癬に対するタピナロフクリーム１％の安全性と有効性を評価するための長期非盲検追加試験

背景

乾癬は一般的な慢性再発性炎症性皮膚疾患であり、顕著な紅斑と鱗屑を繰り返す。世界人口の約２％から３％が乾癬に罹患しており、罹患者は主に成人で、１８歳から３５歳の間に診断されることが多い。

患者の８０％までは軽度から中等度の尋常性乾癬であり、一般的にはコルチコステロイドやビタミンDアナログなどの外用療法で管理されている。しかし、広い体表面積(BSA)に適用でき、治療期間も限定されない、有効で安全な外用治療薬が依然として必要とされている。

タピナロフクリーム１％は、乾癬性皮膚病変への局所適用を目的とした水中油型乳剤である。タピナロフによって阻害される炎症性メディエーターのパターンが、コルチコステロイド、ビタミンDアナログ、および乾癬の治療に一般的に使用される他の免疫抑制剤とは異なることから、この薬剤はアリール炭化水素受容体（AhR）アゴニストおよび核因子赤血球２関連因子２を介してその効果を媒介すると考えられる。タピナロフによって惹起される生物学的反応のプロフィールは、乾癬の一般的な非処方治療薬であるコールタールの二重活性化特性と最もよく一致している。既存のデータから、tapinarofは、既存の治療薬と比較してユニークな作用機序を有する非ステロイド系AhR調節薬であることが確認された。非臨床試験および臨床試験におけるタピナロフクリームの１％の評価を含むその他の詳細は、研究プロトコルに記載されている。

研究の根拠

この ４０ 週間の第 ３ 相非盲検延長試験は、成人の尋常性乾癬の局所治療薬であるタピナロフクリーム １％の長期安全性と継続的有効性を評価する臨床開発プログラムの一環として実施された。本試験の被験者は、２つのフェーズ３主要有効性・安全性試験（DMVT ５０５ ３００１試験またはDMVT ５０５ ３００２試験）のいずれかを完了し、本延長試験に登録するための所定の基準を満たした被験者から登録された。この延長試験の結果は、米国での製品登録をサポートするものである。

試験デザインと投与量の根拠

主要第３相試験で投与されたタピナロフクリーム１％の１日１回外用は、この非盲検延長試験でも継続された。

タピナロフクリーム１％は、生命を脅かさない炎症性皮膚疾患への長期使用を目的としている。したがって、二重盲検（DB）、主要な第３相試験で受けた治療に加えて、本延長試験でタピナロフクリーム１％を４０週間長期使用することは、生命を脅かさない病態の長期治療を目的とした薬剤の臨床安全性を評価するための集団曝露範囲に関するICH E１ガイドラインで推奨されているように、タピナロフクリーム１％の反復治療コースの安全性と有効性を評価するのに十分な期間であると予想された。ICH E１ガイドラインでは、被験者に意図された臨床用量を投与し、有害事象（AE）について、最低１００人の被験者で少なくとも１年間、最低３００人の被験者で少なくとも６カ月間追跡調査することを推奨している。今回の中間解析では、タピナロフクリーム１％を１年間投与した被験者２３５名と、タピナロフクリーム１％を６ヵ月間投与した被験者４５０名を対象とした。

目的尋常性乾癬の成人患者を対象に、タピナロフクリーム１％の安全性および忍容性を評価すること。エンドポイント臨床検査値の経時的変化および臨床的に重要な異常値の頻度、バイタルサインの経時的変化および臨床的に重要な異常値の頻度、来院ごとにまとめた重症度別の局所忍容性尺度（LTS）スコア。

効性を、治療成功期間、効果持続期間、寛解効果持続期間を含めて検討すること。エンドポイント本試験において少なくとも１回、PGA（Physician Global Assessment：医師による全般的評価）≧２を経験した被験者の割合、およびPGAスコアがクリア（０）の被験者が本試験に参加した場合の、Visit １日から最初の悪化（PGA≧２）までの期間の中央値、各治療エピソードの期間は、PGA≧２（または最初のエピソードは PGA≧１）からその後の各治療成功（PGA スコア ０）までの期間と定義した、各治療成功（PGA スコア ０）からその後の各増悪（PGA スコア ２）までの期間、試験期間を通じて PGA スコア ２ 以上を達成したことのない被験者の割合、試験期間を通じて PGA スコア ０ または １ を達成したことのない被験者の割合、試験期間を通じて PGA スコア ０ を達成したことのない被験者の割合、PGAスコアの来院別変化（OCおよびLOCF）、体表面積罹患率（％BSA）の来院別変化およびベースラインからの変化率（OCおよびLOCF）、乾癬重症度指数（PASI）スコアの来院別変化およびベースラインからの変化率（OCおよびLOCF）。

目的尋常性乾癬を有する成人において、乾癬症状の重症度に対するタピナロフクリーム１％の効果と、それに関連した日常生活への影響および態度について記述すること。エンドポイントDermatology Life Quality Index（DLQI）総合得点および各次元得点で測定した、日常生活への疾患影響の変化。

完全な疾患クリアランスは、PGAが０（クリア）になった患者の割合として定義される。

寛解効果とは、完全な病勢消失（PGA=０）を達成した後、休薬中に患者のPGAスコアが０（消失）または１（ほぼ消失）となる期間であり、有効性維持期間と定義される。

奏効率は、PGA≧２で試験に参加し、試験期間中に少なくとも１回はPGAが０（クリア）または１（ほぼクリア）になった患者の割合と定義される。

奏効の持続性（頻脈性の欠如）とは、治療期間中の有効性の維持と定義され、試験期間中に少なくとも１回はPGAスコアが０または１になった患者の割合、およびPASIスコアと体表面積の割合（％BSA）の経時的変化の傾向として定義される。

忍容性は、患者報告による火傷/チクチク感、痒みの５段階評価、治験責任医師による乾燥感、紅斑、剥離の５段階評価による局所忍容性と定義した。

研究デザイン

本試験は、尋常性乾癬の成人患者を対象に、タピナロフクリーム１％外用剤の安全性と有効性を評価するための長期にわたるオープンラベルの多施設共同試験である。この延長試験の被験者は、２つのDB、無作為化、極めて重要な第３相有効性・安全性試験（DMVT ５０５ ３００１試験またはDMVT ５０５ ３００２試験）のうち１つにおいて、タピナロフクリーム１％またはビヒクルクリームによる治療を完了した。この延長試験は、最大４０週間の治療と４週間の安全性追跡期間で構成された。図３を参照。

第 ３ 相試験の第 １２ 週終了時に、本延長試験への登録を希望する被験者の適格性が確認された。 全対象者の治療期間中の来院は４週間ごと（±３日）であった。２週目（１５日目）に電話連絡が行われた。必要に応じて、予定外の訪問が行われることもあった。第４０週までに本試験から離脱した被験者は、早期終了面会のために試験センターに戻った。この延長試験の参加期間は合計４４週間であった。本試験の被験者は、DB、ピボタルフェーズ３試験（DMVT ５０５ ３００１試験またはDMVT ５０５ ３００２試験）の１２週目の来院時のPGAスコアに基づいて、以下のように治療された。

PGA≧１の被験者は、PGA＝０になるまでタピナロフクリーム１％による治療を受け、その時点で治療を中止し、反応の持続性（寛解反応）をモニターした。PGA≧２によって証明されるように、疾患の悪化が生じた場合／生じた場合には、治療を再度開始し、PGA＝０が観察されるまで継続した。

PGA=０の被験者は治療を中止し、寛解反応をモニターした。 PGAが２以上であることが証明されるような疾患の悪化が生じた場合は、治療を再開し、PGAが０になるまで継続した。

この治療および再治療の使用パターンは試験終了まで継続された（すなわち、被験者は第４０週の診察まで試験薬を投与されていた可能性がある）。

試験薬（タピナロフクリーム、１％）が調剤され、被験者にはその塗布方法が指導された。治験薬は、治験施設担当者の指示に従い、治験期間中に被験者に調剤され、治験期間中は自宅で投与された。被験者には、新たに出現した病変、試験中に改善した病変や患部を含め、すべての患部に１日１回、試験薬を塗布するよう指示した。被験者は、各病変部を薄く完全に覆うのに十分な量の試験薬を塗布し、試験施設から提供された日誌に試験薬を塗布した時間を記録した。(なお、被験者は爪、足の爪、手のひら、足の裏、頭皮の病変を試験薬で治療することは可能であったが、必須ではなかった。しかし、有効性解析ではこれらの部位の乾癬の改善は評価されなかった)。被験者には、試験開始時に選択されたおおよその投与時間を維持し、試験にフル参加するよう指示された。試験薬の適用に関する指示は、その後の試験来院時に確認された。被験者は、有効性および安全性の評価が終了した後、試験実施施設にいる間、試験実施施設の担当者の監督下で、１日分の試験薬を投与した。投与および評価の時間は、試験訪問の時間（午前または午後の訪問）に依存した。従って、来院のタイミングにより、被験者が選択した投与時間が変更される可能性があった。このような場合、被験者はそのような診療を受けた翌日に、選択した投与時間を再開する必要があった。

メディカルモニターと相談の上、レスキュー薬が開始された可能性がある。

安全性評価には、AE、AESI、SAE、局所（適用部位）忍容性、臨床検査値、バイタルサイン、身体検査、および治験責任医師が評価したLTSが含まれた。有効性評価には、５点静的PGA（０点[異常なし]、１点[ほぼ異常なし]、２点[軽度]、３点[中等度]、４点[重度]）、患部BSA％、PASI、被験者報告DLQIが含まれた。

除外基準

各被験者は、以下の基準をすべて満たしていなければ、この研究に参加することはできない。

２つの重要な第３相試験（DMVT ５０５ ３００１試験またはDMVT ５０５ ３００２試験）のうち１つの試験で１２週間の治療期間を完了

男性または女性

妊娠の可能性のある女性被験者および妊娠の可能性のある性行為を行っていた男性被験者は、試験期間中および試験薬への最終曝露後４週間は、以下のいずれかの許容可能な避妊法を用いていたこと。 許容可能な避妊法は以下の通りである。

女性被験者または男性被験者の女性パートナーが、試験薬初回投与前３ヵ月以上、外科的不妊（両側卵管結紮、子宮摘出、両側卵巣摘出）であった。

女性被験者または男性被験者の女性パートナーが、試験薬初回投与の少なくとも３ヵ月前から子宮内避妊具を装着していた。

少なくとも試験薬初回投与１４日前からの二重バリア法（例：コンドーム＋横隔膜、コンドームまたは横隔膜＋殺精子剤

禁欲を避妊方法として主張する被験者も、スクリーニングから試験薬最終投与後１ヵ月までに性行為に及んだ場合、二重のバリア法（例：コンドーム＋横隔膜、コンドームまたは横隔膜＋殺精子剤）を使用することに同意すれば許可された。

試験薬初回投与３ヵ月以上前に、男性被験者または女性被験者の男性パートナーの外科的不妊手術（精管切除術）を受けている。

女性被験者または男性被験者の女性パートナーが、試験薬初回投与の少なくとも３ヵ月前からホルモン避妊薬を服用していること。 ホルモンによる避妊が試験薬初回投与３カ月未満に開始された場合、被験者は、スクリーニングからホルモンによる避妊開始後３カ月まで、二重バリア法（例えば、コンドーム＋横隔膜、コンドームまたは横隔膜＋殺精子剤）を使用することに同意しなければならない。

これらの許可された避妊法は、一貫して正しく、製品ラベルに従って使用された場合にのみ有効である。治験責任医師は、被験者がこれらの避妊法の適切な使用方法を理解していることを確認する責任があった。

妊娠の可能性のない女性とは、両側卵管結紮、両側卵巣摘出術、子宮摘出術、子宮鏡下不妊手術が証明された閉経前または閉経前の女性、あるいは閉経後の女性とは、代替となる医学的原因がなく、少なくとも１２ヵ月間月経が停止している女性と定義した。疑わしい症例では、卵胞刺激ホルモンが同時に４０mIU/mL以上検出された血液サンプルを確認資料とした。被験者からの口頭による既往歴の記録も可とした。

妊娠の可能性のある女性被験者は、ベースライン（１日目）の尿中妊娠検査が陰性でなければならない。

該当する場合は、ICFに記載されている要件および制限を遵守した署名入りのインフォームド・コンセントを行うことができる。

除外基準

以下の基準のいずれかに該当する被験者は除外され、本拡張試験に参加する資格がないとみなされた：

ピボタル試験期間中、乾癬の治療に禁止されている併用製品または処置を使用した。

ピボタル試験において、治療に関連する可能性のあるSAEを経験した、または治療を永久に中止することになったAEを経験した。

重篤な疾患の既往歴、または進行中の疾患、医学的、身体的、精神医学的状態であって、 治験責任医師が被験者の試験遂行に支障をきたすと判断したもの。

タピナロフまたは賦形剤に対する既知の過敏症

治験薬：タピナロフクリーム、１％。タピナロフクリームの賦形剤は、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリソルベート８０、中鎖トリグリセリド、非イオン性乳化ワックス、ポリオキシルステアリルエーテル２、ポリオキシルステアリルエーテル２０、安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、精製水、クエン酸ナトリウム、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウムである。

医師による治療 グローバル評価スコア

PGA≧１の被験者は、PGA＝０になるまでタピナロフクリーム１％による治療を受けた。PGA≧２によって証明されるような疾患の悪化が生じた場合、治療を再開し、PGA＝０が観察されるまで継続した。

PGA=０の被験者は治療を中止し、反応の持続性（寛解反応）をモニターした。PGA≧２によって証明されるような疾患の悪化が起こった場合/起こった場合、治療は再び開始され、PGA＝０が観察されるまで継続された。

この治療および再治療の使用パターンは試験終了まで継続した（すなわち、被験者は第４０週の診察まで試験薬を投与されていた可能性がある）。予定された受診日の間に疾患の悪化が疑われた被験者は、予定外の受診を手配するために試験実施施設に連絡した可能性がある。 疾患の悪化が確認された場合、被験者は試験薬による治療を再開した。

試験期間中の疾患の悪化（Physician Global Assessment Score? ２

予定された受診の間に疾患の悪化が疑われた場合は、予定外の受診が行われた可能性がある。

疾患の悪化（すなわち、PGA≧２）が確認されなかった場合、対象者は定期的な定期診察で評価を継続した（表２参照）。

試験期間中（予定された来院時または予定外の来院時）、疾患の悪化（すなわち、PGA≧２）が確認されるごとに、試験薬（１日１回）の治療コースが開始され、被験者が約４週間ごとの予定された来院時に評価されるPGA＝０になるまで継続された。

その後、PGA=０となった被験者は試験薬を中止し、定期的な診察で評価された。

その後、予定された受診の間に疾患の悪化が疑われた被験者は、予定外の受診を手配するために試験実施施設に連絡した可能性がある。

疾患の悪化が確認されなかった場合は、定期的な診察で評価を継続した。

予定外の来院時に疾患の悪化が確認された場合（すなわち、PGA≧２）、被験者はPGA＝０になるまで別の治療コース（１日１回）の試験薬を開始し、その時点で試験薬を中止し、定期的な来院時に評価を継続した。

この治療と再治療の使用パターンは試験終了まで続いた。

試験薬の適用

試験薬は、評価スケジュールで指定された試験来院時に、治療を必要とする被験者に調剤された。

被験者はチューブを自宅に持ち帰り、来院日（現場で監督下で試験薬を塗布する日）を除き、１日１回、患部に試験薬を自己投与した（必要であれば介助者が塗布した）。

被験者には、以下のように試験薬を塗布するよう指示した。

PGAが０を超える被験者には、DB試験（主要な第３相試験）で治療した部位を含む患部への１日１回の塗布を行い、被験者は好きな塗布時間を選択し、試験参加の毎日その時間に試験薬を塗布した。

PGA=０の被験者は治療を受けなかったが、悪化してPGA≧２になった場合は、試験薬を１日１回、新たに罹患した部位にのみ塗布した。

被験者が１日の投与を欠席した場合は、プロトコール逸脱として記録された。 被験者は翌日も投与を継続し、前日の欠測を補うために１日１回以上の投与を行ってはならなかった。

塗布時間が夕方の場合は、就寝の少なくとも３０分前に塗布した。

試験薬は乾燥した清潔な皮膚に塗布された。

被験者は、手や爪の病変を治療しない限り、塗布後に手を洗わなければならなかった。

試験薬は、新たに出現した病変や試験中に改善した病変（該当する場合）を含むすべての病変に適用された。

被験者には、指の爪、足の爪、手のひら、足の裏、および頭皮の病変を試験薬で治療することが許可されたが、必須ではなかった。しかし、有効性解析には、これらの部位の乾癬の改善に関する評価は含まれなかった。 頭皮に試験薬を使用する場合、試験期間中、頭皮乾癬に対する他の治療は認められなかった。

病変部の皮膚にクリームが残っている場合は、クリームが見えなくなるまで軽く擦り込むように指示した。

被験者に試験薬を塗布する際、他の人が塗布した場合は、その人は塗布後に十分に手を洗うこと。可能な場合は、使い捨て手袋の使用が推奨された。

被験者は、試験薬を塗布した時間を日誌に記録した。

被験者は、試験薬投与後少なくとも２時間は、水泳、入浴、シャワー、激しい運動を避けること。

試験来院日には、安全性と有効性の評価が終了した後、施設担当者の監督のもと、クリニックで試験薬が投与された。

注：来院日の投与および評価の時間は、来院時間に依存した。 そのため、来院のタイミングは被験者が選択した投与時間と異なる可能性があった。 被験者のスケジュールに合わせて柔軟に対応できるようにするためである。

被験者には、各診療時（最終治療時を除く）に試験薬の塗布方法を指導/再確認した。

有効性評価

観察者間のばらつきを最小化するため、治験責任医師および評価者／評価者は、治験責任医師会議、施設開始時の訪問、および／または試験施設での被験者登録前にオンライン評価を利用することにより、必要な各評価についてトレーニングを受けた。訓練を受けた評価者／評定者のみが有効性評価を実施することが許可された。可能な限り同じ治験責任医師（または指定された評価者／評価者）が、試験期間中、個々の被験者のすべての有効性評価を実施した。同一の評価者／評価者が評価を継続することが不可能な場合は、少なくとも１回の来院時に、主要評価者／評価者と後続評価者／評価者の双方がそれぞれの採点を検討し、議論することが推奨された。

治験責任医師による評価

医師によるグローバル評価

本試験では、主要評価項目の評価にPGAを用いた。PGAは、ある時点における被験者の乾癬の現在の状態／重症度を評価するための臨床ツールである。これは、臨床的特徴である紅斑、鱗屑、プラークの厚さ/隆起をガイドラインとして、治験責任医師が決定した全体的な疾患の重症度を、静的、５点、形態学的に評価するものであり、PGAスコアが高いほど重症であることを示す（０＝明瞭、１＝ほぼ明瞭、２＝軽度、３＝中等度、４＝重症）。 PGAの採点では、影響を受けたBSAは考慮されなかった。PGAのバリエーションは、臨床で使用されるものと同様の単純な評価であるため、臨床研究で頻繁に使用されている。PGAは、％BSA、PASI、LTS評価に先立ち、最初に実施された。

影響を受ける体表面積

罹患BSAは、乾癬に罹患した皮膚全体の割合の推定値である。臨床的な推定では、被験者の手のひらと指の手掌面の合計が１％のBSAにほぼ相当すると仮定した。 乾癬に侵されたBSAの割合が評価された（０％～１００％）。 各被験者(全体および個人)のおおよその％BSA病変の計算の詳細は、プロトコールの付録２に記載されている。パーセンテージBSAは、以前のスコアを参照することなく、静的に評価される。

スクリーニング時、ベースライン時、およびすべての有効性評価において、被験者の頭皮、手のひら、指の爪、足の爪、および足の裏の病変は、有効性解析から除外されたため、影響を受けた％BSAの計算に含まれなかった。

乾癬の面積と重症度指数

PASIスコアリングシステムは、乾癬の重症度を評価するために広く使用されている標準的な臨床ツールであり、紅斑（発赤）、硬結（プラークの厚さ）、鱗屑、乾癬に罹患している％BSAの程度を総合的に考慮する。３つの臨床徴候はそれぞれ５点満点（０～４点）で評価され、罹患した％BSAは指定された４つの身体部位（頭部、上肢、体幹、下肢）ごとに７点満点（０～６点）で評価される。個々のスコアに各部位の加重係数を掛け合わせ、その合計が総合PASIスコアとなる。 スコアが高いほど重症であることを示す。PASIは過去のスコアを参照することなく、静的に評価される。PASI計算の詳細はプロトコールの付録２に記載されている。

課題別評価

皮膚科 Life Quality Index

被験者はDLQIアンケートに回答した。DLQIは、被験者のQOLに及ぼす疾患の影響を評価するための、皮膚科に特化したシンプルで有効な１０問の質問票である。DLQIは皮膚科臨床試験において重要なアウトカム指標であり、無作為化対照皮膚科臨床試験において最も頻繁に使用される尺度である。DLQIは総スコアとして分析でき（スコアが高いほどQOLの障害が大きいことを示す）、また以下の次元でスコア化することもできる。症状と感情（項目１および２）、日常活動（項目３および４）、余暇（項目５および６）、仕事と学校（項目７）、人間関係（項目８および９）、治療（項目１０）である。

患者満足度アンケート

被験者は患者満足度調査票に記入した。
[表１] 延長試験の有効性エンドポイント

すべての有効性パラメータは、ITT解析セット全体およびDB割り当て治療群別に要約した。OCおよびLOCF法を用いて、有効性のエンドポイントを訪問ごとに要約した。

治療成功からその後の増悪（PGA≧２）までの時間や治療エピソードの期間などのイベント発生までの時間は、OCを用いてKaplan Meier積極限法で要約した。

連続データには平均値、SD、最小値、最大値、中央値、観察数が含まれ、カテゴリーデータの記述的要約統計量には度数とパーセンテージが含まれた。

以下の有効性の結果について

試験中に少なくとも１回PGA=０を達成した被験者の割合（PGA≧１の被験者が試験に参加した場合）

試験中に少なくとも１回PGA≧２を経験した被験者の割合（PGA＝０で試験に参加した被験者の割合）

４０週目のPGAスコア（LOCF）

影響を受けた％BSAの絶対値およびベースラインから４０週目までの変化（LOCF）

PASI絶対値およびベースラインから４０週目までの変化（LOCF）

サブグループ解析は、ベースラインPGA、年齢（６５歳未満、６５歳以上）、性別、人種（白人、その他）、ベースライン罹患％BSA（１０％未満、１０％以上）、罹病期間（５年未満、５～１０年、１０年以上）、国（米国、カナダ）について行った。

健康関連QOL

DLQIは１０項目からなる被験者報告アウトカム、６領域評価尺度であり、皮膚症状が過去１週間のQOLにどの程度影響を与えたかを評価する。 DLQIは４週間間隔で評価された。 未回答の質問が１つでもある場合は０点として採点され、点数は合計され、最大３０点満点で普段の点数として表された。 ２つ以上の質問が未回答の場合は、DLQIスコアの合計が不足しているとみなされた。

ドメインスコアをまとめる際、１つのドメインに２つの質問が含まれ、そのうちの１つの質問に対する回答が欠落していた場合、そのドメインは欠落していない質問に対する回答として採点された。 ドメイン内の質問に対する回答がすべて欠落している場合、そのドメインは採点されなかった。

DLQI総スコア、DLQI領域のサブスコア、ベースラインからの変化、ベースラインからの変化率が記述的に要約された。DLQIの解析の詳細はSAPに記載されている。

患者満足度アンケート

４０週目（または早期終了時）に評価された患者満足度調査票の各質問に対する回答が、全体およびDBに割り付けられた治療群別に要約された。

被験者の処分を表２に示す。
[表２]第３相試験におけるベースライン患者の属性と特徴
*Tapinarof Tapinarof: ピボタル試験でTapinarofに割り付けられたことがあり、フェーズ３に登録した患者。Vehicle Tapinarof: ピボタル試験でビヒクルに割り付けられたことがあり、フェーズ３に登録した患者。
４例（タピナロフ３例、ビヒクル１例）はベースラインのPGA、PASI、BSAの値がなかったため、欠測とした。ITT集団。
BMI、体格指数、BSA、体表面積、ITT、intention-to-treat、PASI、乾癬面積・重症度指数、PGA、Physician Global Assessment、SD、標準偏差。

DB, 極めて重要な第３相試験（DMVT ５０５ ３００１試験およびDMVT ５０５０ ３００２試験）から合計７６３人の被験者が登録され、そのうち５０８人の被験者にタピナロフクリーム１％、２５５人の被験者にビヒクルクリームが投与された。これは、２０２０年１１月２５日に発生したデータのカットに基づく中間解析である。この中間解析には、データカット時に登録されたすべての被験者のデータが含まれ、１４週までの評価を完了した被験者６７１人と４０週までの評価を完了した被験者３４９人が含まれる。 ２つの臨床第３相試験（DB試験）と本臨床延長試験を合わせると、ICH E１ガイドラインに従って、それぞれ２３５名と４５０名の被験者が意図された臨床用量で投与され、少なくとも１年間または６ヶ月間AEについて追跡されたことになる。また、臨床第３相試験でビヒクルクリームに無作為に割り付けられた１１４名の被験者が、本延長試験でタピナロフクリーム１％を少なくとも６カ月間投与された。

本延長試験に登録されたすべての被験者は、PGA基準を満たした場合、タピナロフクリーム１％を投与されたが、データはDB、ピボタル第３相試験の２つのランダム化コホート（タピナロフクリーム１％とビヒクルクリーム）を用いて示されている。両コホートのデータは総合値として示されている。

この延長試験には、慢性乾癬の被験者７６３人が登録され、データカットオフの時点で７４３人がタピナロフクリーム１％による治療を受け、２０人が未治療であった。７８人の被験者がPGA=０でこの４０週間の延長試験に参加した。

７６３例の被験者のうち、２６０例（３４.１％）が試験を完了した（タピナロフクリーム１％：３４.３％、ビヒクルクリーム：３３.７％）。 ２１３人の被験者がこの延長試験を永久に中止した。４０週目以前の早期治療中止の最も一般的な理由は、同意の撤回（全体で１０.９％；タピナロフクリーム１％とビヒクルクリームでそれぞれ９.６％と１３.３％）、追跡不能（全体で６.２％；それぞれ６.７％と５.１％）、AE（全体で５.８％；それぞれ５.７％と５.９％）であった。

登録されたITT集団のうち、７６３人の被験者がこの延長試験に平均２３１.６（８７.６２）日間参加した。

有効性分析

すべての有効性評価項目はITT集団を用いて解析した。

注：本延長試験の第１回目の来院はベースライン来院とみなされ、DB、ピボタル第３相試験の一部として完了した最後の評価（第 １２ 週）でもある。また、DBピボタルフェーズ３試験の開始時にもベースライン来院があった。

この延長試験に参加する際、４名の被験者はベースラインのPGA、％BSA、PASI値が欠落していた。被験者１０３４ ００４は不適格と判断される前にICFに署名した。この被験者はタピナロフクリーム１％の投与を受ける前に中止された。被験者１０３８ ０１６のベースライン診察は、COVID１９が診療を制限する要因のため、バーチャルで行われ、被験者１９０５ ００９および被験者２００２ ００７のベースライン診察は電話で行われた。

PGA=０で本追加臨床試験に参加した被験者において、試験中に少なくとも１回PGA≧２を経験した被験者の割合と、来院１日目から最初の悪化までの時間の中央値

表３は、PGA＝０で本延長試験に参加した後、少なくとも１回はPGA≧２を経験した被験者の割合を示し、表４は、PGA≧２になるまでの時間を示している。PGA＝０でこの延長試験に参加した７８人の被験者のうち、７３人はDB、ピボタル第３相試験で１％のタピナロフクリームに無作為に割り付けられ、５人はビヒクルクリームに無作為に割り付けられた。PGA≧２は、これらの被験者の７５.６％（n＝７８）が、この中間解析のデータカットオフ日に少なくとも一度は経験していた。タピナロフクリームに無作為に割り付けられた１７名の被験者は、DB、ピボタルフェーズ３試験において１％であったが、中間解析の時点でPGA≧２を経験していなかった。 このグループのうち、２人の被験者が試験を完了し、１０人が継続中で、５人が早期中止となった。さらに、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者のうち、PGA=０で試験に参加した５名のうち、データカットオフの時点でタピナロフクリーム１％の投与を受けなかった被験者が２名いた。

最初の増悪（PGA≧２）までの期間の中央値（９５％信頼区間[CI]）は１１５日（８５.０, １６２.０；表３）であった。
[表３]有効性エンドポイントの解析、PGA≧２を経験した被験者の割合；PGA＝０で延長試験に参加した被験者（ITT集団、観察症例数）
[表４]有効性のエンドポイントである最初の悪化（PGA≧２）までの期間の解析；PGA＝０で本追加試験に参加した被験者（ITT集団、観察症例数）

PGA=１以上で本追加試験に参加した被験者の、試験中に少なくとも１回PGA=０を達成した被験者の割合、およびベースライン来院から最初にPGA=０を達成するまでの期間の中央値

表５は、PGA≧１で本延長試験に参加した後、少なくとも１回はPGA＝０を達成した被験者の割合を示し、表６は、PGA＝０になるまでの時間を示している。PGA≧１で本延長試験に参加した６８１人の被験者のうち、試験中に少なくとも１回はPGA＝０を経験した被験者は３２.５％であったこの割合は、DBに割り付けられた治療群間で同様であった（タピナロフクリーム１％：３２.２％、ビヒクルクリーム：３２.９％）。

最初にPGA＝０を達成するまでの期間の中央値（９５％CI）は推定できなかったが、２５パーセンタイル（９５％CI）は１４１日（１１３.０、１６９.０）であった。 DB、ピボタルフェーズ３試験でビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者は、タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１％（１１３日；表６）よりも遅れて最初のPGA＝０（１６９日）を達成した。
[表５]有効性エンドポイントの解析、PGA=０を達成した被験者の割合；PGA≧１の延長試験に参加した被験者（ITT集団、観察症例）。

PGA≧２で延長試験に参加した被験者のうち、試験中に少なくとも１回はPGA=０または１を達成した被験者の割合

表７は、PGA≧２で本延長試験に参加した被験者のうち、PGA＝０または１を達成した被験者の割合を示している。PGA≧２で本延長試験に参加した５２０人の被験者のうち、５７.３％が試験中に少なくとも１回はPGA＝０または１を経験した。この割合は、DBに割り付けられた治療群間で同様であった（タピナロフクリーム１％：５３.５％、ビヒクルクリーム：６２.１％）。
[表７]有効性エンドポイントの解析、PGA＝０または１を達成した被験者の割合；PGA≧２の延長試験に参加した被験者（ITT集団、観察症例数）

治療エピソードの期間

各治療エピソードの期間は、PGA≧２（または最初のエピソード[ベースライン]ではPGA≧１）からその後の各治療成功（PGA＝０）までの時間として定義される。表８は、治療エピソードの期間を示している。この中間解析のためのデータカットオフの時点で、被験者の９６.３％が１回の治療エピソードを必要とし、平均（SD）期間は１６３.１（９７.１０）日であった。治療エピソードデータは、これらの被験者の６６.４％で右打ち切られた。最初の治療エピソードの平均（SD）期間は、タピナロフクリーム１％（１５６.６ [９８.７７]日）に比べ、DB、ピボタルフェーズ３試験でビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者群（１７５.５ [９２.７４]日）では約１９日長かった。

２回目と３回目の治療エピソードの全体的な平均（SD）期間は引き続き短縮した（それぞれ７４.０ [５５.３５]日と５０.４ [４１.３８]日）；しかし、これは主にこの中間解析で右打ち切りを必要とする被験者のデータ数（２回目と３回目の治療エピソードでそれぞれ６０.２％と７５.０％）によるものである。４回目の治療が必要な被験者は１名のみであった。

全体として、各被験者の治療エピソード期間の平均（SD）は１７７.６（９０.３８）日であった。
[表８]有効性エンドポイントの解析、治療エピソード期間（ITT集団、観察症例数）

表９は、本延長試験に参加した際の治療エピソードの期間をベースライン時のPGAスコア別に示したものである。全体として、最初の治療エピソードの平均（SD）期間は、ベースラインのPGAスコアが高くなるにつれて増加した： PGA=０：９２.９（６７.７４）日、PGA=１：１３３.５（１００.０６）日、PGA=２：１７７.８（９２.４３）日、PGA=３：１８０.８（９３.８４）日、PGA=４：１８７.４（１０２.０４）日であった。注目すべきは、右の打ち切りの影響を受けた被験者の割合も、PGAスコアが高くなるにつれて増加したことである（PGA＝０［４０.０％］、PGA＝１［４７.８％］、PGA＝２［７２.１％］、PGA＝３［７７.１％］、PGA＝４［８２.６％］）。全体として、各被験者の平均（SD）総治療期間は、PGA＝０：１０９.２（６１.９４）日、PGA＝１：１６５.９（９０.３２）日、PGA＝２：１８８.８（８７.６１）日、PGA＝３：１８７.９（９０.６２）日、PGA＝４：１９１.１（９９.６３）日であった。
[表９]有効性エンドポイントの解析、ベースラインPGAスコア別治療エピソード期間（ITT集団、観察症例数）

治療成功期間

治療成功期間（無治療 期間または寛解期間）は、各PGA=０からその後の各悪化（PGA≧２）までの期間として定義される。表１０に治療成功の期間を示す。 最後のPGA評価の時点で進行中であった治療成功は、被験者が病勢を悪化させたためではなく、被験者が試験終了に達したために無治療 期間が中止された結果、右打ち切りとなった。 本中間解析のデータカットオフ日時点で、２９９例（３９.２％）が少なくとも１回の治療成功を経験し、その平均（SD）期間は１００.０（７８.４９）日であった。これらの被験者の３７.８％で治療成功データが右打ち切られた。最初の治療成功の平均期間は、ビヒクルクリーム（９２.８ [７４.３２]日）に無作為に割り付けられた被験者（９２.８ [７４.３２]日）に比べ、DB、ピボタルフェーズ３試験でタピナロフクリーム（１％）に無作為に割り付けられた被験者群（１０３.０ [８０.１３]日）では約１０日長かった。

２回目と３回目の治療成功の全体的な平均（SD）期間は引き続き短縮した（それぞれ６５.４ [６０.６８]日と３０.０ [２６.４６]日）が、これは主にこの中間解析で右打ち切りを必要とする被験者のデータ数（２回目と３回目の治療成功でそれぞれ４５.７％と６６.７％）によるものである。

全体として、各被験者の治療成功期間の平均（SD）は１１９.３（８１.８０）日であった。
[表１０]有効性評価項目、治療成功期間の解析（ITT 集団、観察症例）

表１１に、本延長研究開始時のベースラインPGA別治療成功期間を示す。全体として、最初の治療成功の平均（SD）期間は、ベースラインPGAスコアがPGA=０からPGA=３まで増加するにつれて減少した：PGA=０：１２５.１（９１.８７）日、PGA=１：１０７.２（７６.６２）日、PGA=２：９０.４（７２.３４）日、PGA=３：６８.８（５７.４０）日。最初の治療が成功した期間全体の平均（SD）は、ベースラインPGA=４の被験者で１０４.５（５６.３６）日であった。 注目すべきは、右の打ち切りの影響を受けた被験者の割合は、PGAスコアが高くなるにつれて増加したことである（PGA=０ [２４.４％]、PGA=１ [３６.５％]、PGA=２ [４０.８％]、PGA=３ [５０.８％]、PGA=４ [７５.０％]）。全体として、各被験者の治療成功の平均（SD）総期間も、ベースラインPGAスコアがPGA＝０からPGA＝３まで増加するにつれて減少した：PGA＝０：１６７.９（８４.４８）日、PGA＝１：１２４.５（７８.５３）日、PGA＝２：９８.０（７４.０１）日、PGA＝３：７５.５（５７.１８）日。全体の平均（SD）治療成功期間は、ベースラインPGA=４の被験者で１０４.５（５６.３６）日であった。
[表１１]有効性のエンドポイント、ベースラインのPGAスコアによる治療成功期間の解析（ITT集団、観察症例数）

Physician Global Assessment Score、罹患体表面積の割合、乾癬面積・重症度指数

医師によるグローバル評価

表１２は、OC法とLOCF法を用いて行った、１６週目と４０週目のPGAスコアとベースラインからの変化である。被験者全体のベースラインのPGAスコアは、中等度（３２.８％）、軽度（３２.７％）、ほとんど異常なし（２１.２％）と同様に分布していた。DBの主要第３相試験でビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の大部分は、ベースラインPGA＝３でこの延長試験に参加した（６１.４％）のに対し、タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者では１８.４％であった（１％）。DB、ピボタルフェーズ３試験でタピナロフクリーム１％に無作為に割り付けられた被験者の大多数は、PGAスコア２（３７.２％）または１（２８.５％）で本延長試験に参加した。

OC法を用いた第１６週時点では、タピナロフクリーム１％群に無作為に割り付けられた被験者の１９.１％および３２.２％が、それぞれPGA＝０またはPGA＝１であり、ビヒクルクリーム群に無作為に割り付けられた被験者の１２.９％および２８.２％が、それぞれPGA＝０またはPGA＝１であった。LOCF法を用いると、タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１８.１％および３０.４％（DB、ピボタルフェーズ３試験における１％）がそれぞれPGA＝０またはPGA＝１であり、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の１２.７％および２５.８％がPGA＝０またはPGA＝１であった。

OC法を用いた第４０週時点では、タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１７.４％および３０.１％（DB、主要フェーズ３試験において１％）がそれぞれPGA＝０またはPGA＝１であり、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の２３.９％および３１.９％がそれぞれPGA＝０またはPGA＝１であった。LOCF法を用いると、タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１５.４％および３０.０％（DB、主要フェーズ３試験において１％）がそれぞれPGA＝０またはPGA＝１であり、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の１６.７％および２７.４％がそれぞれPGA＝０またはPGA＝１であった。
[表１２]１６週目および４０週目における PGA スコアの観察値およびベースラインからの変化のまとめ（ITT 集団、観察症例および最終観察の繰り越し）

体表面積

表１３は、OC法およびLOCF法を用いて実施した、１６週目および４０週目における、影響を受けた％BSA、ベースラインからの変化、およびベースラインからの変化率を示している。図１１は、試験期間を通しての影響を受けた％BSAの変化を示す。被験者全体のベースライン平均（SD）％BSA患部は４.６５％（５.６０１）であり、DB、ピボタル第３相試験においてタピナロフクリーム１％に無作為に割り付けられた被験者では３.３１％（４.７４３）、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者では７.３０％（６.２０８）であった。

影響を受けた％BSAは、全体的に、またDBに割り付けられた両治療群において、時間の経過とともに減少し、効果の喪失は観察されなかった。OC法を用いた１６週目では、タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の平均（SD）％BSA患部は１.９７％（２.６９４）であり、DB、ピボタル第３相試験では１％、ビヒクル（ ）クリームに無作為に割り付けられた被験者では２.８９％（４.０２８）であった。全体として、影響を受けた％BSAの平均値（SD）は２.２８％（３.２２６）であった。LOCF法を用いると、DB、ピボタルフェーズ３試験においてタピナロフクリーム、１％クリームまたはビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の平均（SD）％BSA affectedは、それぞれ２.５４％（４.５７９）および３.３６％（４.５４６）。影響を受けた全体の平均（SD）％BSAは２.８２％（４.５８１）であった。

OC法を用いた４０週目では、タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の平均（SD）％BSA患部は、１.７５％（２.７１４） DB、ピボタル第３相試験では１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者では２.０７ ％（３.７０３） であった。 全体として、影響を受けた％BSAの平均値（SD）は１.８５％（３.０６７）であった。 LOCF法を用いると、DB、ピボタルフェーズ３試験においてタピナロフクリーム、１％クリームまたはビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の平均（SD）％BSA affectedはそれぞれ２.４４％（４.６４５）および２.９９％（４.４７２）であった。全体の平均値（SD）は２.６３％（４.５９２）であった。
[表１３]第１６週および第４０週における BSA 影響の観察値、ベースラインからの変化率、およびベースラインからの変化率のまとめ（ITT 集団、観察症例および最終観察期間の繰り越し）

乾癬の面積と重症度指数

表１４は、OC法およびLOCF法を用いて実施した、１６週目および４０週目における観察されたPASIスコア、ベースラインからの変化、およびベースラインからの変化率を示している。図１２は、試験期間中のPASIスコアの変化を示している。全体的な被験者のベースライン平均（SD）PASIスコアは４.７６（４.７２４）であり、DB、極めて重要な第３相試験で１％のタピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者では３.２８（３.５３１）、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者では７.６９（５.３８７）であった。

PASIスコアは、全体的に、またDBに割り付けられた両治療群において、時間の経過とともに低下し、効果の消失は観察されなかった。OC法を用いた１６週目のPASIスコアの平均値（SD）は、タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者で２.３８（２.６５２）、DB、ピボタルフェーズ３試験で１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者で２.９５（３.０２０）であった。全体として、PASIスコアの平均（SD）は２.５７（２.７９１）であった。LOCF法を用いると、DB、ピボタルフェーズ３試験においてタピナロフクリーム、１％クリーム、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の平均（SD）PASIスコアはそれぞれ２.７４（３.３２４）、３.４７（３.７９４）であった。全体の平均（SD）PASIは２.９９（３.５０４）であった。

OC法を用いた４０週目のPASIスコアの平均値（SD）は、タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者で２.３８（２.６７２）、DB、ピボタルフェーズ３試験で１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者で２.３１（３.００８）であった。全体として、PASIスコアの平均（SD）は２.３６（２.７８１）であった。LOCF法を用いると、DB、ピボタルフェーズ３試験においてタピナロフクリーム、１％クリームまたはビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の平均（SD）PASIスコアはそれぞれ２.８０（３.４４３）および３.２８（３.９３７）であった。全体の平均（SD）PASIスコアは２.９７（３.６２２）であった。
[表１４]１６週目および４０週目のPASI観察値、ベースラインからの変化、およびベースラインからの変化率のまとめ（ITT集団、観察症例および最終観察値の繰り越し）

表１５は、OC法およびLOCF法を用いて１６週目および４０週目にPASI（PASI７５）がベースラインから７５％以上減少した被験者を示している。

タピナロフクリーム１％群に無作為に割り付けられた被験者では、有効性が持続し、ビヒクルクリーム群に無作為に割り付けられた被験者では、ベースラインから７５％以上減少した被験者の割合が高かった。OC法を用いた１６週目のPASIスコアがベースラインから７５％以上減少した被験者は１４１例（２２.８％）であった。タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１７.０％、DB、主要第３相試験の１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の３４.３％であった。LOCF法を用いた場合、ベースラインからPASIスコアが７５％以上低下した被験者は１５８例（２１.３％）であった：タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１５.９％、DB、pivotal Phase ３試験で無作為に割り付けられた被験者の１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の３２.０％。

OC法を用いた４０週目のPASIスコアは、１０８例（３０.９％）がベースラインから７５％以上減少した。タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の２１.２％、DB、主要フェーズ３試験で１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の５１.３％であった。LOCFを用いた場合、PASIスコアがベースラインから７５％以上低下した被験者は１８８例（２５.３％）であった。タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１６.９％、DB、pivotal Phase ３試験で無作為に割り付けられた被験者の１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の４１.８％。
[表１５]第１６週および第４０週における PASI７５ 反応率のまとめ（ITT 集団、観察症例および最終観察時期の繰り越し）

表１６は、OC法およびLOCF法を用いて１６週目および４０週目にPASI（PASI９０）がベースラインから９０％以上減少した被験者を示している。

DB試験でタピナロフクリーム１％に無作為に割り付けられた被験者では、引き続き有効性が認められ、DBに割り付けられた２つの治療群のベースラインの差から予想されるように、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者では、ベースラインから９０％以上減少した被験者の割合が高かった。OC法を用いた１６週目のPASIスコアがベースラインから９０％以上減少した被験者は８９例（１４.４％）であった：タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１３.６％、DB、主要第３相試験の１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の１５.９％であった。LOCF法を用いた場合、１０２例（１３.８％）のPASIスコアがベースラインから９０％以上減少した。タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１３.０％、DB、pivotal Phase ３試験で１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の１５.２％。

OC法を用いて４０週目にPASIスコアがベースラインから９０％以上減少した被験者は６２例（１７.８％）であった。タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１３.１％、DB、pivotal Phase ３試験で１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の２７.４％であった。LOCF法を用いた場合、１０７例（１４.４％）のPASIスコアがベースラインから９０％以上減少した。タピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者の１１.２％、DB、pivotal Phase ３試験で１％、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者の２０.７％。
[表１６]第１６週および第４０週のPASI９０反応率のまとめ（ITT 集団、観察症例および最終観察時期の繰り越し）

健康関連QOLエンドポイント、皮膚科QOL指数

表１７は、１６週目と４０週目のDLQI総スコアの観察値、ベースラインからの変化、およびベースラインからの変化率を示している。図１３は、試験期間中の平均DQLIスコアの変化を示す。被験者全体のベースライン平均（SD）DLQI総スコアは４.３（５.１１）であり、DB、ピボタル第３相試験においてタピナロフクリーム１％に無作為に割り付けられた被験者では３.３（４.３３）、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者では６.２（５.９７）であった。

DLQIスコアは、DBに割り付けられた２つの治療群のベースラインの差から予想されるように、本延長試験中、DBに割り付けられた両治療群で減少し、DB、ピボタルフェーズ３試験においてビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者でより大きな減少がみられた。OC法を用いた第１６週時点のDLQI総スコアの平均値（SD）は、DB第３相試験でタピナロフクリーム１％に無作為に割り付けられた被験者で２.０（３.２３）、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者で３.０（５.１９）であった。全体では、DLQI総スコアの平均（SD）は２.３（４.０２）であった。

OC法を用いた４０週目までのDLQI総合スコアおよび各DB群のスコアは２.０以下であった。４０週目のDLQI総スコアの平均値（SD）は、DB、主要第３相試験で１％のタピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者で１.６（２.３６）、ビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者で２.０（４.２３）であった。 全体の平均（SD）DLQI総スコアは１.７（３.０９）であった。

[表１７]エンドポイントである健康関連 QOL、１６ 週目および ４０ 週目における DLQI 合計スコアの観察値、ベースラインからの変化、およびベースラインからの変化率のまとめ（ITT 集団、観察症例）

健康関連QOLエンドポイント、患者満足度調査票

この中間解析のためのデータカットオフの時点で、４０３通の患者満足度アンケートに回答があった。

被験者の大多数（８３.４％）は、タピナロフクリーム１％で乾癬を容易に管理できることに強く同意（４９.９％）または同意（３３.５％）し、乾癬に対するタピナロフクリーム１％の効果に満足（８２.４％）した（強く同意：５２.９％、同意：２９.５％）。 DB、ピボタル第３相試験でタピナロフクリーム１％に無作為に割り付けられた被験者とビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者は同様の反応を示した。

過去に乾癬の治療に他の外用薬を使用したことのある被験者３５３名（８８.３％）のうち、タピナロフクリーム１％が他の外用薬よりも有効であることに「強く同意する」が５１.５％、「同意する」が２９.３％であり、７９.２％の被験者が過去に乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりもタピナロフクリーム１％を好んで使用した（「強く同意する」：５３.０％、「同意する」：２６.２％）。

過去に乾癬の治療に全身性薬剤を使用したことのある１３７名（３４.２％）の被験者のうち、タピナロフクリーム１％がそれらの全身性薬剤よりも有効であることに強く同意したのは３１.２％、同意したのは１８.１％であり、６３.０％の被験者が過去に乾癬の治療に使用したことのある全身性薬剤よりもタピナロフクリーム１％を好んだ（強く同意：３７.０％、同意：２６.１％）。
[表１８]第４０週または早期終了時の患者満足度調査票の要約（ITT 集団）

ディスカッション

タピナロフクリーム１％は、成人の尋常性乾癬の局所治療薬として開発されている、非ステロイド性でクラス初の治療用アリール炭化水素受容体調節剤である。 本剤は、治療期間や適用部位（敏感な部位への使用など）に制限のない有効な外用療法として、アンメット・メディカル・ニーズを満たす可能性がある。この長期延長試験は、タピナロフクリーム１％が乾癬の管理における長期使用を支持する良好な安全性、忍容性および有効性プロファイルを有することを実証したDB、主要フェーズ３試験の結果を確認するものである。

本報告は、尋常性乾癬の治療においてタピナロフクリーム１％またはビヒクルクリームを１２週間投与したDB、主要第３相試験からローリングオーバーした成人を対象としたこの延長試験の中間解析の予定について述べたものである。タピナロフクリーム１％を１日１回、最長４０週間外用した場合の安全性、忍容性、有効性、持続性、寛解効果を、このオープンラベルの第３相多施設共同長期延長試験で評価した。さらに、この延長試験は、タピナロフクリーム１％を断続的に長期間使用することを評価するようにデザインされた。

研究集団とベースラインの特徴

対象は、２つの臨床第３相試験（DMVT ５０５ ３００１またはDMVT ５０５ ３００２）で１２週間の治療期間を終了した被験者である。合計７６３人の被験者が登録され、その中にはタピナロフクリーム１％群に無作為に割り付けられたことのある被験者５０８人と、ビヒクルクリーム群に無作為に割り付けられたことのある被験者２５５人が含まれていた。この集団には、タピナロフクリーム１％に曝露され１年間追跡された被験者２３５人と、安全性追跡のためのICH E１曝露要件を超える６ヵ月間追跡された被験者４５０人が含まれていた（ICH、１９９４年）。試験開始時には、PGAスコアの全領域（明瞭から重度）が認められた。DB、主要フェーズ３試験でビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者は、未治療集団を反映した高い疾患負荷でこの延長試験に参加し、一方、タピナロフクリーム１％に無作為に割り付けられた被験者は、DB、主要フェーズ３試験で統計的に有意な有効性を示したタピナロフクリーム１％を反映した、より軽度の疾患でこの延長試験に参加した。

本試験におけるCOVID １９の影響は最小限であった。COVID １９の診断が陽性であったために中止された被験者はなく、その他のCOVID １９に関連する理由による中止は被験者の１％未満であった。

有効性

有効性の評価には、PGA、罹患BSA率、PASIの標準的な評価が含まれた。さらに、試験デザインにより、持続効果（治療中に効果が消失しないこと）と寛解効果（治療を中止しても効果が維持されること）を評価することができた。

この延長試験中に、試験対象者の約４０％が少なくとも一度は完全なクリアランス（PGA=０）を達成した。これには、PGA=０で試験に参加した７８人の被験者と、PGA≧１で参加した２２１人の被験者が含まれる。外用療法で高い確率で病勢が消失したことは、尋常性乾癬を患う患者の治療に大きな可能性を示すものである。

経時的な反応の評価では、PGA、患部BSA％、PASIについて同様の改善パターンが示された。DB、ピボタルフェーズ３試験でタピナロフクリーム１％に無作為に割り付けられた被験者は、DB、ピボタルフェーズ３試験で受けた最初の１２週間の治療を超えても継続的な改善を示したが、本延長試験の約１２週目（総治療期間２４週間）で効果はプラトーに達した。臨床第３相試験でビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者は、臨床第３相試験でタピナロフクリームに無作為に割り付けられた被験者と同様の反応を示した。重要なことは、これらの有益な臨床効果が時間の経過とともに低下しなかったことであり、タキフィラキシーが観察されなかったことを示している。治療中の効果の持続性は、すべての有効性の指標で一貫していた。

プロトコールでは、PGA≧１の被験者をPGA＝０になるまで治療することが指示され、その時点で治療は中断された。もし被験者の病状が悪化した場合（PGA≧２）、PGA＝０になるまで再治療を開始した。このような治療、中断、再治療のパターンにより、寛解効果を特徴付けることができた。寛解効果とは、治療を中断している間、透明またはほぼ透明（PGA=０または１）を維持することと定義される。PGA=０の被験者（n=７８）では、病状が悪化するまでの期間の中央値は１１５日で、９５％信頼区間は８５～１６２日であった。PGA=０の被験者（n=２９９）では、無治療期間の平均は３ヵ月以上（平均９７.９日）であった。一部のデータが打ち切られたため、無治療期間は過小評価されている。これは、被験者の疾患が悪化したためではなく、被験者が延長試験の終了に達したために寛解期間が終了したことを意味する。

被験者が報告したDLQIと患者満足度調査票は、この集団におけるタピナロフクリーム１％の影響を示している。QOLの指標はDBに割り付けられた両治療群で改善した。当初、タピナロフクリーム１％に無作為に割り付けられた被験者と比較して、DB、ピボタルフェーズ３試験でビヒクルクリームに無作為に割り付けられた被験者でより大きな改善が観察された。しかしながら、時間の経過とともに、QOLの改善測定値はDBに割り付けられた２つの治療群で収束した。４０週目におけるDLQIの平均値は１.７であった。患者満足度調査では、タピナロフクリームの使用感、使いやすさ、疾患管理に関する質問を含むすべての項目で、１％という一貫した肯定的な評価が示された。

最終データ分析

Tapinarofは、完全病勢消失（PGA=０）と奏効率で測定される有効性の長期延長を提供する。有効性の改善は、１２週間のピボタル試験を超えて観察された。図４は、PGA=０で試験開始した患者（n=７９）およびPGA≧１で試験開始した患者（n=２３３）で試験中に少なくとも１回PGA=０を達成した患者を含め、４０.９％の患者が試験中に少なくとも１回完全な病勢脱失を達成したこと、およびPGA≧２で試験開始した患者の５８.２％が試験中に少なくとも１回PGAスコア０または１を達成したことをグラフ化している。図５からわかるように、PGA≧２のタピナロフ解除までの期間の中央値は、PGA＝０で試験に参加した患者では約４ヵ月（１１５日）であり（９５％CI：８５～１６８日）、PGA＝０で試験に参加した患者、またはPGA＝０を達成した患者（n＝３１２）では、寛解効果の平均総期間は約４ヵ月（１３０日）であった。

図６と表１９は、５２週までの奏効の持続性を示しており、治療期間中、頻脈性の副作用は認められなかった。全体として、ベースライン時、１０.４％がPGA=０、３１.６％がPGA=０または１であり、４０週目では１６.９％がPGA=０、４４.３％がPGA=０または１であった。
[表１９]５２週までの反応の持続性

安全性

すべての被験者が、この延長試験における最大４０週間の曝露による安全性の中間解析に組み入れられた。タピナロフクリーム１％は一般的に安全であり、長期使用における忍容性も良好であった。AEプロファイルはこれまでの試験と一致しており、長期にわたって新たな安全性シグナルは現れなかった。長期投与でも試験中止率は低かった（５.８％）。すべてのSAEは試験薬とは無関係であると治験責任医師により報告された。これには、１５週間投与された長期心血管系既往歴のある被験者の心筋梗塞による死亡１例が含まれる。

接触皮膚炎、毛包炎、頭痛のAESIは、長期投与によりさらに評価された。毛嚢炎は依然として最も多く報告された有害事象であった。重要なことは、長期投与によって重症度は悪化せず、発生率も増加しなかったことであり、試験中止の割合は低かった（１.２％）。同様に、接触性皮膚炎も重症度、発現率ともに変化はなく、試験中止率は１.４％であった。頭痛は頻度の低い事象であり、試験中止はなく、治療への影響はごくわずかであった。

忍容性は、４０週間の試験期間を通じて、被験者による主観的評価と治験責任医師による客観的評価を行った。自己報告による忍容性評価に使用した患者報告による局所忍容性尺度を表２０に、治験責任医師による局所忍容性評価に使用した尺度を表２１に示す。
[表２０]患者報告による局所忍容性尺度（火傷／チクチク感およびかゆみ）
[表２１]治験責任医師が評価した局所忍容性尺度（乾燥、紅斑、剥離）

図１８および図１９は、それぞれ患者および治験責任医師によって報告された忍容性スコアを示す。 これらの評価は高い相関性を示し、両者とも身体の敏感な部位を含む適用された解剖学的部位に関係なく、忍容性の高いクリームであることを示した。 臨床検査値やバイタルサインに臨床的に関連した傾向は、この延長試験を通して見られなかった。

これらの中間データを総合すると、タピナロフクリーム１％の成人尋常性乾癬患者における長期使用における良好な安全性プロファイルが確認された。

表２２に示す最終解析結果は、タピナロフ１％１日１回クリームが長期にわたり良好な忍容性を示したことを示している。AEは主要臨床試験と一致しており、長期使用による新たな安全性シグナルは認められなかった。有害事象のほとんどは軽度から中等度であり、塗布部位でのもので、中止率は低かった（５.４％）。毛包炎および接触性皮膚炎の発生率および重症度は軽度から中等度であり、中止率は低かった（それぞれ１.２％および１.４％）。
[表２２]

全体的な結論

この長期延長試験の中間解析では、タピナロフクリーム１％は、PGAの治療基準を満たした場合、１日１回４０週間の塗布で一般的に安全であり、忍容性も良好であることが示された。安全性は、DB、ピボタル第３相試験で観察されたのと同様のAEプロファイルで、長期にわたって一貫しており、長期使用による新たな安全性シグナルの出現はなかった。タピナロフクリーム１％は、敏感な部位を含む、長時間曝露されるすべての皮膚部位において良好な忍容性を示した。

疾患の完全消失（PGA=０）は、被験者の３９.２％（７６３例中２９９例）が達成したことから、有効性はDB、主要な第３相試験の１２週間の治療期間を超えて継続することが示された。有効性の指標は、長期にわたる継続使用によっても低下しなかった（すなわち、頻脈は認められなかった）。ベースラインからの同様の改善は、DBに割り付けられた両治療群で観察され、４０週目までのPGA、％BSA、PASIに対する効果は群間で同様であった。

無治療期間（寛解効果）は、PGA＝０を達成した後に治療を中止した被験者で観察された。PGA＝０で試験に参加した被験者（n＝７８）では、PGA≧２までの期間の中央値は約４ヵ月（１１５日）であった。PGA=０で試験に参加した、またはPGA=０を達成した被験者（n=２９９）全体の平均無治療期間は約３ヵ月（平均９７.９日）であった。

DLQIによるQOL測定では、DBに割り付けられた両治療群でベースラインからの改善が認められ、４０週目には同程度のスコアが得られた。

前述のように、タピナロフは、乾癬とアトピー性皮膚炎の局所治療薬として臨床開発中の新規治療薬であるアリール炭化水素受容体調節薬（TAMA）である。これらの炎症性皮膚疾患におけるタピナロフの有効性は、タピナロフがリガンド依存性転写因子であるアリール炭化水素受容体（AhR）に結合して活性化し、その結果、炎症性サイトカインのダウンレギュレーション、皮膚バリアタンパク質の発現調節による皮膚バリアの正常化、免疫細胞における遺伝子発現の調節をもたらすことに起因している。AhRは、T細胞サブセットの分化を内在的に制御することと、抗原提示細胞の機能を制御することの両方を通して、T細胞応答を調節する。さらに、AhRシグナルはTh１７細胞から１型制御性T細胞への転換を促進する。異常な免疫応答は、PsOとADの両方の病態を支えており、免疫細胞におけるAhRの幅広い発現は、炎症反応と皮膚の恒常性の調節におけるAhRの重要な役割を考えると、魅力的な標的となる。タピナロフクリーム１％１日１回投与は、軽症から重症の尋常性乾癬の成人患者を対象に、PSOARING １とPSOARING ２の２つの同一の第３相試験において、１２週間で、ビヒクルと比較して統計学的に有意な有効性を示し、忍容性も良好であった。１２週間の第２b相試験では、タピナロフクリーム１％の有効性が投与中止後４週間維持された。この寛解効果は、PSOARING １/２における１２週間の二重盲検期間終了後、PGA（Physician Global Assessment）スコアに従って最長４０週間の非盲検治療を行う長期延長試験で確認された。タピナロフクリーム１％は、５２週間にわたって頻脈予防が観察されることなく、高い確率で病気が完全に消失し、治療中止後約４ヵ月間寛解効果が持続することが示された。これらの臨床データは、皮膚免疫恒常性におけるAhRの役割を支持するものである。AhR依存性の免疫調節メカニズムが多数存在することから、AhRは、治療中止後も治療効果を持続させる可能性のある新規免疫療法の魅力的な標的である。

これら２つの同一の１２週間二重盲検ピボタル試験（PSOARING １および２）において、タピナロフクリーム１％QDは、軽度から重度の尋常性乾癬を有する成人において、ビヒクルに対して有意な有効性を示し、忍容性も良好であった。タピナロフクリーム１％QDは、１２週間の第２b相試験において治療中止後も有効性が維持されたことから、寛解効果の可能性を検討する必要がある。ここでは、軽度から中等度の尋常性乾癬を有する成人を対象に、タピナロフクリーム１％QDの安全性、有効性、忍容性、効果の持続性、寛解効果の持続期間を評価した長期非盲検多施設共同延長試験であるPSOARING ３の全結果を報告する。

材料と方法PSOARING １または２を完了した適格患者はPSOARING ３に登録し、４０週間の非盲検治療と４週間の経過観察を行い、最大５２週間の治療を受けることができた。PGA（Physician Global Assessment）スコア≧１の患者は、タピナロフ１％QDを病勢が完全に消失するまで投与された（PGA＝０）。PGA=０となった患者またはPGA=０となった患者は治療を中止し、PGA=０/１（lear/almost clear）の治療中止維持期間として寛解効果の持続をモニターした。病勢が悪化した患者（PGA≧２）には、PGA＝０になるまでタピナロフを再投与した。患者は、治療中の反応の持続性（頻脈予防がないこと）について追跡調査された。安全性評価には、治療有害事象（TEAE）、患者および治験責任医師が評価した局所忍容性が含まれた。有効性の評価項目は、PGA=０から最初の増悪までの期間の中央値と、治療後にPGA=０/１になった患者の割合であった。

結果PSOARING ３には７６３例が登録され、これはピボタル試験で適格とされた患者の９１.６％に相当する。TEAEは中間解析および主要臨床試験と一致しており、PSOARING ３では長期使用による新たな安全性シグナルは認められなかった。TEAEはほとんどが適用部位で、重症度は軽度から中等度であり、投与中止率は低かった（５.８％）。主なTEAEは毛包炎（２２.７％）、接触皮膚炎（５.５％）、上気道感染（４.７％）であった。毛嚢炎と接触性皮膚炎の発生率と重症度は長期使用でも安定しており、中止率は低かった（それぞれ１.２％と１.４％）。有効性の指標は、１２週間のピボタル試験後も改善し続けた。PGA≧２の患者の５８.２％がPSOARING ３期間中に少なくとも１回はPGA=０/１を達成した。完全病勢脱落（PGA=０）は４０.９％の患者（n=３１２）が達成した。PGA=０の患者（n=７９）において、寛解効果の期間中央値は４ヵ月（１１５日）であった。PGA=０またはPGA=０を達成した患者（n=３１２）の寛解効果持続期間の平均は約４ヵ月（１３０日）であった。PGAスコア０または１を達成した患者の割合から、頻脈性寛解は認められず、体表面積および乾癬面積・重症度指数の改善が長期にわたって維持されることが示されました。

結論タピナロフクリーム１％QDの長期使用における忍容性は良好であり、安全性プロファイルは以前に報告された中間解析および主要臨床試験と一致していた。タピナロフクリーム１％QDの高い完治率、約４ヵ月間の治療中止による寛解効果、および頻脈性のないことは、タピナロフが効果的で新規の非ステロイド性乾癬外用療法であることを立証する重要な特性である。

例２-治療期間中のタピナロフ血漿中濃度の低下

ほとんどの薬物は標準的な薬物動態に従い、反復投与により蓄積し、最終的に“定常状態“を達成する。この“定常状態“という用語は、図１に示すように、投与された薬物の量が排泄された薬物の量と等しくなるのに十分な期間、投与が継続されていることを意味する。

多くの薬剤とは異なり、タピナロフの血漿中濃度は、すべての臨床試験において、治療期間中に減少することが観察されている。このユニークなPKプロファイルは、投与期間の初日または初週に最高血漿中濃度が観察され、その後、複数週間の投与後に血漿中濃度が検出不能または検出不能に近いレベルまで低下することを特徴とする。タピナロフを用いた臨床試験では、複数回投与後の薬物蓄積は認められていない。

定常状態」の薬物濃度は、投与開始１週間目の薬物濃度よりも低い曝露レベルを示すため、定常状態という用語はタピナロフには当てはまらない。連続PKサンプリングを用いた最大使用試験では、１日目から２９日目の間にタピナロフ濃度の１０倍低下が観察された。タピナロフ硫酸塩（タピナロフの代謝物）の濃度は定量できなかった（図２）。(硫酸タピナロフ（タピナロフの代謝物）の濃度は定量できなかった（図２）。この減少は、これまでの臨床試験で収集された２８日間投与および２１日間投与の連続PKデータによってさらに裏付けられている。タピナロフの異なる製剤を用いた初期の研究でも同様の効果が認められたことから、経時的な曝露量の減少は製剤に関係なく起こるようである。

時間とともに血漿中濃度が低下する理由は不明である。理論に束縛されることを望まないが、皮膚が治癒するにつれてバリアが回復するため、角質層から全身循環への薬剤の浸透が少なくなるのかもしれない。もう一つの可能性は、タピナロフによって皮膚のCYP１A１/２酵素が誘導されることで、タピナロフが皮膚で代謝され、治療期間中にタピナロフの濃度が低下することである。ラットおよびミニブタを用いた前臨床試験では、皮膚または肝臓でCYP１A１/２が誘導されるものの、単回投与と比較して反復投与による全身曝露量の変化は認められない。前臨床試験では、CYP１A１/２は代謝クリアランスにおいて重要な役割を果たしていない。さらに、ヒト皮膚ミクロソームを用いたin vitro試験では、代謝回転は見られない。

製剤もまた一役買っているかもしれない。In vitroの皮膚浸透試験から、製剤の改良により真皮への薬物蓄積量は経時的に増加し、一方で皮膚透過量は減少することが示された。中鎖トリグリセリドを添加した製剤Fは、以前の製剤と比較して、真皮への蓄積量は増加し、受容液への蓄積量は減少することがin vitroで示された。臨床試験の被験者には、新たに現れた病変や試験中に改善した病変/部位を含むすべての患部に試験薬を塗布するよう指示されていることに留意すべきである。従って、濃度が低下していることは、被験者が皮膚が改善したら試験薬を中止したことでは説明できない。正確なメカニズムはともかく、タピナロフの血漿中曝露量と一般的に観察されるAEとの相関は示されていない。投与継続によって濃度が低下するというこのPKプロファイルは、珍しいものであると同時に予想外のものである。このような現象は、投与経路にかかわらず、他の薬剤では一般的に観察されません。デュオブリの添付文書、ベクティカル軟膏の添付文書、ブライハリローションの添付文書（すべて乾癬の局所治療薬）を参照。前述のそれぞれにおいて、標準的な薬物動態学および薬物排泄の原則に基づき予想されるように、定常状態への到達が治療過程の後半になるにつれて、時間の経過とともに蓄積する。

実施例３：１日１回タピナロフクリーム１％の尋常性乾癬に対する長期延長試験における患者満足度

現在の治療法に対する患者の不満は、乾癬の最適な治療に対する重要な障壁であり（乾癬患者の５２％が治療に対する不満を報告している）、効果的で忍容性があり、使いやすく、敏感な皮膚部位を含めて長期間使用できる外用療法が必要とされている。タピナロフ１％は、化粧品的にエレガントな１日１回（QD）外用クリームで、香料を添加せず、ワセリン、パラベン、グルテンを含まない。このビヒクルは、皮膚刺激を軽減し、標的部位へのタピナロフの送達を最適化するよう特別に設計されている。タピナロフクリーム１％QDは、PSOARING １（NCT０３９５６３５５）およびPSOARING ２（NCT０３９８３９８０）の２つの１２週間の主要第３相臨床試験において、軽度から重度の尋常性乾癬を有する成人１,０２５人を対象に、患者報告による良好な局所忍容性および治験責任医師による敏感な皮膚部位を含む刺激性スコアによって示されたように、有意な有効性と良好な忍容性を示した。PSOARING ３に登録する前に規制当局の主要評価項目を達成した患者における乾癬の改善を図８に示す。PSOARING ３（NCT０４０５３３８７）は、４０週間の長期非盲検延長試験であり、タピナロフの有効性、治療中の反応の持続性、治療終了後の寛解効果の持続期間、安全性、および忍容性を評価する。

目的現在の治療法に対する患者の不満が疾患管理に大きな影響を与えることから、患者満足度質問票を用いて患者の満足度を評価した。ここでは、タピナロフクリーム１％QDの長期非盲検延長試験であるPSOARING ３の結果を報告する。

PSOARING １およびPSOARING ２を終了した患者は、PSOARING ３に登録し、タピナロフクリーム１％QDを最長４０週間まで非盲検投与し、その後４週間の経過観察を受けることができた。患者満足度調査票は、タピナロフクリームの有効性、剤形、塗りやすさ、日常生活への影響、タピナロフに対する嗜好性などを評価するために作成された。質問票には１８の質問が含まれ、強く同意する、同意する、中立、同意しない、強く同意しない、の５段階で回答した。患者満足度アンケートの回答は４０週目（または早期終了時）に評価され、総合的に要約された。

タピナロフクリーム１％QDは、１２週間のピボタル試験であるPSOARING １および２ですでに観察された改善を超えて、長期使用により継続的かつ大幅な有効性の改善を示した。図９および図１０は、PSOARING３における登録後、規制当局の主要評価項目を達成した患者における尋常性乾癬の改善を示している。いずれの患者も、再び治療を開始する前に２４週間治療を中止し、望ましい寛解効果を達成した。全体として、４０.９％の患者（３１２/７６３例）が試験期間中に少なくとも一度は完全な病勢寛解を達成した。この中には、PGAが１以上で試験に参加した２３３例と、PGAが０で試験に参加した７９例が含まれる。PGAが０で試験に参加した患者の治療中止中の寛解効果の持続期間の中央値は１１５日であり、PGAが０で試験に参加した患者またはPGAが０で達成された患者の寛解効果の持続期間の合計の平均値は１３０日であった。タピナロフクリーム１％QDの間欠的な使用により、最大５２週間の効果の持続が示され、治療中に頻脈性寛解（反応の消失と定義）は観察されなかった。タピナロフクリーム１％QDの長期使用における忍容性は良好であり、安全性プロファイルはこれまでの研究と一致していた。

患者満足度アンケートの結果：PSOARING １および２を完了した適格患者（n=７６３）の９１.６％がPSOARING ３への登録を選択した。患者満足度調査票は、PSOARING ３に参加した患者の７８.５％（５９９/７６３人）が記入した。患者は、有効性、製剤のエレガンス、塗布の容易さ、日常生活への影響、タピナロフに対する嗜好性など、すべての項目で一貫して高い満足度を示した。

ほとんどの患者は、タピナロフの効果に対する自信と満足度に関するすべての質問に、強く同意するか同意した（図１４）。８５.８％がタピナロフで乾癬を容易に管理できると感じ、８３.６％がタピナロフの効き目に満足していた。６２.９％が、タピナロフによって皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなったことに強く同意するか同意した。８４.１％の患者がタピナロフを信頼しており、８４.０％の患者が他の乾癬患者にタピナロフを勧めたいと考えていた。８２.５％の患者が、タピナロフが入手可能であれば、再度タピナロフを使用するか、タピナロフを継続使用すると回答した。

患者は一貫してタピナロフの製剤とエレガンスに非常に満足していた（図１５）。９３.２％がタピナロフクリームの塗布時間に満足し、９６.３％が塗りやすいと考えた。さらに、ほとんどの患者は、タピナロフが油っぽくなく（８９.０％）、すぐに吸収され（８９.５％）、肌によくなじむ（７９.９％）ことに強く同意するか同意した。８７.７％がタピナロフの外観と感触に非常に満足していた。

過去に乾癬の治療に他の外用薬を使用したことがあると回答した患者において、８１.７％がタピナロフは以前の治療法よりも有効であると考え、６５.３％がタピナロフの方が使いやすいと考えていた（図１６）。８１.１％の患者が、過去に乾癬の治療に使用した他の外用薬よりもタピナロフを好んで使用した。過去に乾癬の治療に全身性薬剤を使用したことがあると答えた患者では、５５.３％がタピナロフを以前の治療法よりも有効であると考え、６３.８％がタピナロフを使いやすいと考えていた（図１７）。また、ほとんどの患者（６７.８％）は、過去に乾癬の治療に用いられた全身性薬剤よりもタピナロフを好んだ。

結論PSOARING ３の患者満足度データから、タピナロフクリーム１％QDは、有効性の満足度、製剤のエレガントさ、塗布の容易さ、日常生活への影響、タピナロフに対する嗜好性など、患者に関連するすべてのパラメーターにおいて、一貫して非常に好意的に受け止められていることが示された。

Claims (20)

1. それを必要とする被験体において尋常性乾癬を処置するための方法であって、以下の工程を包含する、方法。
   a.被験体がPGAスコア０、PASIスコア＜ベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアとなるまで、少なくとも１２週間の初期期間、１日１回、約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を被験体の患部に適用する。
   b.最初の期間の後、約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる被験体の治療を中止し、ここで寛解期間は、被験体がPGAスコア＜２を維持する期間である,および
   c.寛解期間後、被験体のPGAスコアが＞２であり、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップaのPASIスコアおよびDLQIスコア＞である場合、被験体がPGAスコア０になるまで、被験体の患部に１.０％タピナロフ局所クリーム組成物の薄層を１日１回、さらに一定期間適用する
   ここで
   １.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、
   被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ
   被験者が、以下の質問群から選択された１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」と回答した場合
   １)試験薬で乾癬を容易に管理できる。
   ２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。
   ３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。
   ４)試験薬に自信を持っている。
   ５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。
   ６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。
   ７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続すると思う。
   ８)この試験薬は塗りやすい。
   ９)この試験薬は油っぽくない。
   １０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される
   １３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。
   １４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。
   １５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも、試験薬の方が好きである。
   １６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が有効である。
   １７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が使いやすい。
2. それを必要とする被験体において尋常性乾癬を処置するための方法であって、該被験体が、約１２週間～５２週間の初期期間、１日１回、該被験体の患部に約１.０％のタピナロフ局所クリーム組成物の薄層を適用した後に、PGAスコア０、PASIスコア＜それらのベースラインPASIスコア、およびDLQIスコア＜ベースラインDLQIスコアを達成した、方法であって、以下
   a.約１～約７カ月の寛解期間の間、タピナロフによる対象の処置を停止する工程であって、寛解期間は、対象がPGAスコア＜２を有する期間である、工程、および
   b.寛解期間後、被験体のPGAスコアが＞２であり、PASIスコアおよびDLQIスコアがステップa.におけるPASIスコアおよびDLQIスコア＞である場合；被験体の患部に、１.０％タピナロフ局所クリーム組成物の薄層を、被験体のPGAスコアが０になるまで、さらなる期間、１日１回、さらに適用する
   ここで
   １.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、
   被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ
   被験者が、以下からなる群から選択される１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択すること
   １)試験薬で乾癬を容易に管理できる。
   ２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。
   ３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。
   ４)試験薬に自信を持っている。
   ５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。
   ６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。
   ７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続すると思う。
   ８)この試験薬は塗りやすい。
   ９)この試験薬は油っぽくない。
   １０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。
   １３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。
   １４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。
   １５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも、試験薬の方が好きである。
   １６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が有効である。
   １７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が使いやすい。
3. それを必要とする被験体において尋常性乾癬を治療する方法であって、被験体が、約１２週間から約５２週間の期間、１日１回、被験体の患部に約１.０％のタピナロフ外用クリーム組成物の薄層を塗布した後に、ベースラインよりも少なくとも１ポイント低いPGAスコアを有するが、PGAスコア０には到達していない、約１.０％のタピナロフ外用クリーム組成物の薄層を塗布し続けることからなる方法。被験体の患部に１日１回、約１.０％のタピナロフ外用クリーム組成物の薄層を無期限に塗布しても、PGAスコアが増加しない
   ここで
   １.０％タピナロフ外用クリーム組成物は、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、被験者のQTc間隔を延長しない、
   被験体におけるタピナロフの血漿中濃度が、１.０％タピナロフ外用クリームを塗布している間、５０pg/mL未満であり、かつ
   被験者が、以下の質問群から選択された１つ以上の満足度の質問に対して、「そう思う」または「強くそう思う」と回答した場合
   １)試験薬で乾癬を容易に管理できる。
   ２)試験薬を毎日塗布する時間は許容範囲であり、日常生活に影響しなかった。
   ３)試験薬が乾癬によく効いたことに満足している。
   ４)試験薬に自信を持っている。
   ５)試験薬で皮膚がきれいになり、乾癬が再発しなくなった。
   ６)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、乾癬の他の患者にも勧めたい。
   ７)もしこの試験薬が処方箋で入手可能であれば、再度使用するか、継続すると思う。
   ８)この試験薬は塗りやすい。
   ９)この試験薬は油っぽくない。
   １０)この試験薬はすぐに皮膚に吸収される。
   １３)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より効果がある。
   １４)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬より使いやすい。
   １５)乾癬の治療に使用したことのある他の外用薬よりも、試験薬の方が好きである。
   １６)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が有効である。
   １７)乾癬の治療に使用したことのある全身薬よりも、試験薬の方が使いやすい。
4. プラーク乾癬が中等度または重度のプラーク乾癬である、請求項３に記載の方法。
5. ここで、最初の期間は約１２週間～約５２週間である。
6. ここで、寛解期間は、３ヶ月を超え、約７ヶ月までである。
7. ここで、寛解期間は約４ヶ月である。
8. ここで、前記更なる期間は、前記初期期間よりも短い。
9. 被験者が、満足度の質問の３つ以上に対して「同意する」または「強く同意する」の満足度評価を選択する、請求項１に記載の方法。
10. 被験者が、満足度の質問の５つ以上に対して「同意する」または「強く同意する」という満足度の評価を選択する、請求項１に記載の方法。
11. 被験者が、１０以上の満足度質問に対して「同意する」または「強く同意する」の満足度評価を選択する、請求項１に記載の方法。
12. 請求項２記載の方法 ２プラーク乾癬が中等度または重度のプラーク乾癬である、請求項２に記載の方法。
13. 寛解期間が３ヶ月を超え約７ヶ月までである、請求項２に記載の方法。
14. 寛解期間が約４ヶ月である、請求項２に記載の方法。
15. 請求項２記載の方法、前記さらなる期間が、前記初期期間よりも短い、請求項１に記載の方法。
16. 前記被験者が、前記満足度の質問の３つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する、請求項１に記載の方法。
17. 前記被験者が、前記満足度の質問の５つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する、請求項１に記載の方法。
18. プラーク乾癬が中等度または重度のプラーク乾癬である、請求項３に記載の方法。
19. 前記被験者が、前記満足度の質問の３つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」の満足度を選択する、請求項３に記載の方法。
20. 前記被験者が、前記満足度の質問の５つ以上に対して「そう思う」または「強くそう思う」という満足度の評価を選択する、請求項３に記載の方法。

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