JP2024503102A - 治療薬を一定して継続的に放出する関節インプラント - Google Patents
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Abstract
本明細書で提供されるのは、関節(例えば膝)の炎症及び疼痛を治療するためのデバイス及び方法である。埋め込み型デバイスは、近位端から遠位端まで延在する細長い本体と、近位端に配設されているフランジと、近位端にある開口部から細長い本体の中へと延在する内腔と、細長い本体の外面上に配設されている一つ以上の固定部材と、内腔内に配設されている治療薬を有するペイロード(例えば薬物-高分子コア)と、を含む。ペイロードは、体内への埋め込み型デバイスの埋め込み後は、治療薬の溶出の間中、露出部分の表面積が実質的に一定である。治療薬は、パルス投与注射とは異なり、0次反応速度を用いて、予め定められた下側閾値を上回り予め定められた上側閾値を超えない量で、一定して継続的に溶出するように構成されている。【選択図】図1A
Description
本願は2021年1月15日に出願された米国仮出願第63/138,094号の利益を主張し、その全体を参照により本願に組み込む。
本開示の実施形態は一般に、滑膜組織及びその構成細胞を、インプラントの経皮的な(例えば最小侵襲の)挿入後1年以上維持して、一定して継続的に溶出する治療上有効な濃度の有効治療薬に直接曝露する、関節疾患(例えば関節炎)の治療用のインプラントに関する。
医学(例えば、心臓病及び癌の治療及び予防)の進歩により人間の寿命が延びるにつれ、関節炎などによる関節の炎症及び疼痛を伴う変質が、世界中で非常に関心の高い課題となっている。平均寿命は1960年の60歳台半ばから2030年までには80歳台半ばまで上がると予測されている。コホートの拡大とともに、かつては任意の美徳と見なされていた習慣的な身体活動及び運動が、現在では肥満を軽減し、認知能力を改善し、全体的なウェルビーイングに寄与するための要件と見なされている。関節-特に腰、膝、肩、及び肘-に関する要望は、寿命が延びたことだけでなく、我々の生涯を通じて活動の強度がより高くなっていることにも起因している。
老化する関節-特に自己免疫疾患(関節リウマチなど)に罹患していない関節-における炎症の原因は、自然な老化現象に起因する患者自身の生理的な作用である。関節の滑膜は、関節軟骨の健康を補助する非常に多数の機能を提供している。特に、滑膜、及び「滑膜細胞」(これは一様な集団ではない)と呼ばれるその構成細胞は、血流から軟骨への栄養分の移動を可能にし、また多くの分子の中でもとりわけ、軟骨の健康を補助するプロテオグリカンを合成する。また「清掃と除去(cleaning and clearing)」の機能も存在するが、これは軟骨が断片及び摩耗粒子へと分解されるにつれて、老化とともにより活発になる。これらの断片が貪食性滑膜細胞によって捕捉及び消化されると様々なサイトカイン及び炎症誘発性分子が放出され、以って関節の疼痛、腫れ、及び更なる破壊を引き起こす。今のところ、使用される治療法のほとんどは、抗炎症剤を送達してこの活動を鎮めるように設計されている。
炎症を抑える一つの方法は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を経口投与することである。NSAIDは摂取後、血流(血漿)から関節内に拡散して滑膜に到達する。場合によっては、関節の疼痛を感じている患者にはオピオイドが処方されるが、オピオイドの摂取は、非常に緊急性の高い状況を除いては危険な選択肢である。NSAID薬剤の効果が失われると、多くの場合ステロイド(例えばグルココルチコイド)注射が限定的であるが断続的に使用される。ステロイド注射は1950年代から膝の疼痛及び炎症の治療に用いられてきた。1回の関節内注射で優れた緩和効果が得られるが、これは可溶性化合物のパルス投与であり、滑膜を越えて血流中に拡散し数日で対数的に減衰するため、長くは持続しない。最近では、炎症を起こした滑膜がグルココルチコイドに曝露される時間を延長するために、グルココルチコイドが高分子微小球(例えば、トリアムシノロンアセトニド徐放性注射用懸濁液)に埋め込まれている。微小球が溶解するにつれ球の表面積-4πr2-は対数的に減少し、球から溶出する薬物の量も減少する。しかしながら、溶解速度の遅い微小球に起因して滑膜及び細胞の曝露の期間は僅かに長くなるものの、曝露の期間の延長は数週間という最小限のものであり、治療(例えばステロイド注射)のために医療機関を訪れる回数には意味のある影響を与えない可能性がある。
グルココルチコイドは一般に、滑膜細胞の炎症性、破壊性の細胞活動を阻止、阻害、又は中和することによって作用する。2018年には、約540万人の米国人が変形性膝関節症のための関節内注射に年間約47億ドルを費やした。注射の内訳は以下の通りである:約450万人の米国人がステロイド注射を受け、その総費用は、年間1.5回の治療を受け、治療1回あたり4回の注射を行い、注射1回あたり120ドルであると仮定すると、約32億ドルである。約90万人の米国人がヒアルロン酸注射を受け、その総費用は、年間1.3回の治療を受け、治療1回あたり3.5回の注射を行い、注射1回あたり310ドルであると仮定すると、約13億ドルである。約10万人の米国人がトリアムシノロンアセトニド徐放性注射用懸濁液注射を受け、その総費用は、年間2.5回の治療を受け治療1回あたり570ドルであると仮定すると、約2億ドルである。
投与経路を問わず、抗炎症薬に分類される薬剤の標的は関節の滑膜である。滑膜細胞は数種類の細胞から成り、変形性関節症では進行中の軟骨線維化に、又は関節リウマチでは自己免疫刺激に反応して、疼痛を引き起こす有害な炎症性サイトカインを増悪させる。滑膜炎症反応を抑制するためのコルチコステロイド治療の有益性は十分に確立されているが、残された課題は、いかにして治療薬(例えばグルココルチコイド)を、毒性水準以下の一定の継続的な濃度で、治療上有効なレベルに維持するかである。
炎症性疾患に起因する関節痛を治療する他の方法としては、ヒアルロン酸及び/又は多血小板血漿の定期的な注射が考えられる。しかしながら、炎症性疾患を治療するこれらの方法はいずれも頻繁な注射を必要とし、また、時間の経過とともに対数的に減少するパルス投与として投与されるため、関節内空間内に長時間(例えば少なくとも1年間)にわたって、治療上有効な量の活性薬剤を一定して継続的に維持することはない。
したがって、体内(例えば関節内空間内)に長時間にわたって一定した継続的な治療薬の放出を行う埋め込み型デバイスが必要とされている。特に、効果の確かなグルココルチコイドの有効な滑膜曝露を1年間以上提供可能であり、従来の送達方法で必要なより(数桁単位)大きい用量の全身性ステロイドをパルス投与する必要を排除できるデバイスが要望されている。
様々な実施形態において、埋め込み型デバイスは、近位端から遠位端まで延在する細長い本体と、近位端に配設されているフランジと、近位端にある開口部から細長い本体の中へと延在する内腔と、細長い本体の外面上に配設されている一つ以上の固定部材と、内腔内に配設されているペイロードと、を含む。ペイロードは、予め定められた時間にわたって一定して継続的に溶出するように構成されている治療薬を含み、ペイロードの露出部分の表面積は溶出の間に亘って実質的に一定である。
様々な実施形態において、埋め込み型デバイスは、細長い本体に沿って配設されている一つ以上の干渉リングを更に含む。様々な実施形態において、埋め込み型デバイスは、細長い本体に沿って配設されている二つ以上の羽根状タブを更に含む。様々な実施形態において、二つ以上の羽根状タブは互いに対置されるように配設されている。様々な実施形態において、埋め込み型デバイスは、細長い本体に沿って配設されているねじ山を更に含む。様々な実施形態において、遠位端は円錐形状を備える。様々な実施形態において、遠位端は円錐台形状を備える。様々な実施形態において、近位端から遠位端までの長さは約7mm～約12mmである。様々な実施形態において、内腔は約0.5mm～約12mmの深さを備える。様々な実施形態において、内腔の直径は約0.5mm～約9.5mmである。様々な実施形態において、内腔は細長い本体内の途中まで延在するだけである。様々な実施形態において、細長い本体は第1の直径を有し、フランジは第2の直径を有する。様々な実施形態において、第2の直径は第1の直径よりも大きい。様々な実施形態において、第1の直径は約1.0mm～約10.0mmである。様々な実施形態において、第2の直径は約1.25mm～約12.0mmである。様々な実施形態において、ペイロードは内腔の内面と直接接触している。様々な実施形態において、ペイロードの露出部分の実質的に一定である表面積は、溶出の間に亘って、フランジの平面に対して実質的に平面状である。様々な実施形態において、ペイロードは、約6か月間一定して継続的に溶出するように構成されている。様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬を約7か月間一定して継続的に溶出するように構成されている。様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬を約8か月間一定して継続的に溶出するように構成されている。様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬を約9か月間一定して継続的に溶出するように構成されている。様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬を約10か月間一定して継続的に溶出するように構成されている。様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬を約11か月間一定して継続的に溶出するように構成されている。様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬を約1年間一定して継続的に溶出するように構成されている。様々な実施形態において、ペイロードは、治療薬を少なくとも1年間一定して継続的に溶出するように構成されている。様々な実施形態において、治療薬はコルチコステロイドを含む。様々な実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾンを含む。様々な実施形態において、細長い本体はチタンを含む。様々な実施形態において、細長い本体はポリエーテルケトンケトン(PEKK)を含む。様々な実施形態において、細長い本体はポリエーテルエーテルケトン(PEEK)を含む。様々な実施形態において、細長い本体は骨アンカーを備える。
様々な実施形態において、炎症性疾患を治療する方法は、埋め込み型デバイスを骨の中に埋め込むことを含み、以ってペイロードが少なくとも1年間、一定の継続的な速度で治療薬を関節内空間内に溶出することが可能になる。様々な実施形態において、埋め込み型デバイスは、近位端から遠位端まで延在する細長い本体と、近位端に配設されているフランジと、近位端にある開口部から細長い本体の中へと延在する内腔と、細長い本体の外面上に配設されている一つ以上の固定部材と、内腔内に配設されている治療薬と、を含む。治療薬の露出部分の表面積は、溶出の間に亘って実質的に一定である。様々な実施形態において、治療薬は、予め定められた下側閾値を上回り予め定められた上側閾値を超えない量で、一定して継続的に溶出するように構成されている。様々な実施形態において、予め定められた上側閾値は、一つ以上の身体組織に対する負の効果と関連している。
様々な実施形態において、炎症性疾患を治療する方法は、埋め込み型デバイスを提供することと、骨に穴を形成することと、形成された穴に埋め込み型デバイスを挿入し以って埋め込み型デバイスを骨の中に締結することと、を含む。様々な実施形態において、埋め込み型デバイスは、近位端から遠位端まで延在する細長い本体と、近位端に配設されているフランジと、近位端にある開口部から細長い本体の中へと延在する内腔と、細長い本体の外面上に配設されている一つ以上の固定部材と、内腔内に配設されている治療薬と、を含む。治療薬の露出部分の表面積は、溶出の間に亘って実質的に一定である。
様々な実施形態において、穴はドリルを使用して形成される。様々な実施形態において、穴は約8mm～約16mmの深さを有する。様々な実施形態において、穴は約12mmの深さを有する。様々な実施形態において、穴は骨の非荷重部分に形成される。様々な実施形態において、骨は大腿骨である。様々な実施形態において、穴は関節周囲の領域に形成される。
本開示は一般に、膝などの関節の疾患を、埋め込まれたデバイスを使用して、これらの疾患の主要な標的組織である滑膜層を、効能が既知である化合物に直接曝露することによって、治療することに関する。関節の多くの疾患において、滑膜層の薬物に関する最適な用量又は曝露量はほぼ一定でありかつ継続的であり、これにはゼロ次反応速度放出が必要となる。
様々な実施形態において、本開示の埋め込み型デバイスによって送達される治療薬の用量及びレベルは継続的であって、ゼロ次反応速度放出として機能し、その結果、最小有効レベルを上回るが毒性を有し得るか又は有害な効果を及ぼし得る濃度又は曝露量を下回るレベルで、標的組織を曝露する。
本開示の埋め込み型デバイスは薬物-高分子コアを使用することによってゼロ次反応速度送達を達成するが、このコアは、外部ハウジングの幾何形状及び特定の特徴の設計によって、薬物-高分子コアの単一の平面を溶出する滑液に曝露させるものである。薬物-高分子コアは生体浸食可能であってもよい。薬物が薬物-高分子コアの溶出表面から放出されると、薬物は拡散し、滑膜細胞及び滑膜のそれ以外の構成細胞に取り込まれる。この単一平面表面浸食の結果、関節において0次反応速度の薬物送達が達成される。最小治療曝露量を上回るが局所毒性又は全身毒性を下回るレベルの、一定の治療レベルの薬物を、最大1年維持することができる。
変性関節炎は一般に、局所的な炎症及び有害なサイトカインを特定的に抑制するか又は消失させるためのステロイド(例えばグルココルチコイド)注射によって治療される。しかしながら上記とは異なり、ステロイド化合物を単独で、又は徐放化の目的で溶解性微小球と組み合わせて単回注射すると、1次反応速度、すなわち薬物送達量と滑膜曝露量の対数パターンが現れる。
1次反応速度に起因して、まず局所的及び全身的な薬物レベルが、炎症反応を抑制又は消失させるのに必要な治療閾値を超える必要がある。対数的な減少に伴い、その後薬物のレベルは数日から数週間以内に最小治療曝露量(MTE)未満に降下する。関節内注射はほとんどの場合経口投与又は非経口投与(筋肉内投与若しくは静脈内投与)よりも好ましいが、その理由は、関節内で最小治療曝露量を達成するためには、更に高レベルの薬物が必要となるからである。
治療有効性は実際の薬物の存在を上回る場合があるものの、ステロイドの抑制効果がなくなれば、活動及び加齢に伴う機械的損耗に起因して軟骨の断片化や線維化は変わらず継続するため、炎症が再発する可能性がある。その場合注射を繰り返す必要があるが、そのためには再検査、画像診断、及び/又は外来診療施設の再度の訪問が必要となる。
最近では、炎症を起こした滑膜がグルココルチコイドに曝露される時間を延長するために、グルココルチコイドが高分子微小球に埋め込まれている。しかしながら、滑膜及び細胞の曝露の期間は少し長くなるものの、この期間は数か月しか延長されず、依然として対数的なプロファイルを呈する。
投与経路を問わず、抗炎症薬に分類される薬剤の標的は関節の滑膜である。滑膜細胞は数種類の細胞から成り、それらが全体として、変形性関節症では進行中の軟骨線維化に、又は関節リウマチでは自己免疫刺激に反応して、疼痛を引き起こす有害な炎症性サイトカインを増進させ得る。滑膜炎症反応を抑制するためのコルチコステロイド治療の有益性は十分に確立されているが、残された課題は、いかにしてこの作用物質を、毒性水準以下の一定の継続的な濃度で、有効治療レベルに維持するか、である。
したがって、本明細書で提示するのは、その設計(構成部分及び幾何形状を含む)並びにその特有の解剖学的局在性により、効果の確かなグルココルチコイドの有効な滑膜曝露を1年間以上提供可能であり、より高い-数桁単位の-滑膜ステロイド曝露量及び/又は局所毒性若しくは更に全身毒性のリスク増大に関連する、パルス投与の必要を排除できるデバイスである。
様々な実施形態において、本明細書に記載する埋め込み型デバイスは、近位端にフランジを有する細長い本体を含む。様々な実施形態において、遠位端は、組織(例えば骨)の中への挿入を助ける形状であり得る。様々な実施形態において、デバイスは、デバイスの近位端にある開口部から細長い本体の中を途中まで通って延在する内腔を含む。様々な実施形態において、内腔内にはペイロードが配設され得る。様々な実施形態において、ペイロードは薬物-高分子コアを含み得る。本明細書で使用される場合、「治療薬物-高分子コア」、「薬物-高分子コア」、又は「治療物質-高分子コア」とは、インプラントの内腔内に設置される高分子マトリックス中に配設される治療薬物を指す。様々な実施形態において、高分子マトリックスは生体分解可能であり得る。様々な実施形態において、高分子マトリックスは浸食可能であり得る。様々な実施形態において、高分子マトリックスは生体分解不可能であり得る。様々な実施形態において、薬物-高分子コアは、実質的に一定かつ実質的に継続的である治療薬の溶出プロファイルを有し、以って周囲組織に一定の継続的な量の治療薬を提供することができる。
本明細書で使用される場合、「薬物」又は「治療薬」という用語は、異なる意味が明示的に示されていない限り、本明細書に記載する徐放性埋め込み型デバイスを介した送達によって治療効果を得るための、任意の好適な生物学的製剤、薬物、及び/又は医薬化合物、並びに任意の他の薬物、医薬化合物、又は他の物質の、任意の有用な組合せを指すことが意図されている。
様々な実施形態において、埋め込み型デバイスは、経皮的処置によって、「最適安全域(optimal safe zone)」(OSZ)と呼ばれる関節の特定のエリア内に挿入され得る。様々な実施形態において、デバイスは、限定するものではないが放射線学的な(例えば、蛍光透視、MRI、CT、等)ガイダンスを用いて、最適な位置を特定した後で、最適安全域内に挿入され留置され得る。様々な実施形態において、開発中の他の安全域マッピング技術が使用され得る。様々な実施形態において、ハウジングとペイロードの組合せを収容するための適切なサイズの穴が、トロカール技術及びカニューレ式ドリルシステムを用いて、穿孔により形成され得る。様々な実施形態において、デバイスはインプラント設計により、適切で有効な位置に挿入され保持され得る(例えば、デバイスのリップとドリルの深さ制御とによって、デバイスが骨の外側の皮質よりも下に沈むのを防ぐ)。様々な実施形態において、ペイロード薬物-高分子の幾何形状は、例えば円筒形状などの、任意の好適な形状を含み得る。様々な実施形態において、他の好適な形状が使用され得る。様々な実施形態において、薬物-高分子はインプラントの周囲の隣接エリアにおいて滑液に曝露され、溶出した高分子及び放出された化合物、例えばグルココルチコイド(ただしこれに限定されない)が、溶解ベースのマトリックスの様式で関節内に拡散される。
様々な実施形態において、放出は曝露される端部の面積に比例することから、薬物-高分子コア(例えば円柱)の表面のみが滑液に曝露されることに起因して(例えば、薬物-高分子コアが浸食され以ってそこに含有されている治療薬が放出されることによって)、一定量の治療薬が放出され得る。様々な実施形態において、露出部分の面積はπr2にほぼ等しい。様々な実施形態において、薬物-高分子コアの表面露出を細長い本体内の不浸透性ハウジングにより制限し、露出部分の面積を一定に維持することによって、薬物-高分子マトリックスの実質的に一定である溶解と、グルココルチコイド(又は他の治療薬)の制御された一貫した一定の放出が保証される。様々な実施形態において、ペイロード部分の幾何形状は、外側ハウジングの形状を変更して、又は変更することなく、臨床上の必要性に係る最適投与要件に適合するように変更することができる。様々な実施形態において、放出の期間は数か月から1年超までの範囲であり得る。例えば、時間の経過とともに放出速度が降下するように、可変形状(例えば、円錐形状又はピラミッド形状)のペイロードを、その形状のうち面積が小さい方の端部が薬物-高分子コアの底部となるように作製することができる。別法として、時間の経過とともに放出速度が上昇するように、可変形状(例えば、円錐形状又はピラミッド形状)のペイロードを、その形状のうち面積が小さい方の端部が薬物-高分子コアの頂部となるように作製することができる。様々な実施形態において、薬物-高分子コアは立方体形状であり得る。様々な実施形態において、可変形状のペイロードは、断面の異なる二つ以上のセクションを含む形状を含み得る。例えば、可変形状のペイロードはそれぞれの基部で連結される二つの円錐体を含むことができ、その場合放出速度は、時間の経過とともに(二つの基部の互いの接触位置において)ピーク速度まで上昇し、その後、時間の経過とともに降下するようになる。
図1A～図1Cは、一定の継続的な制御された薬物送達を行うように構成されている、インプラント100を示す。インプラント100は、近位端104から遠位端106まで延在する細長い本体102を含む。様々な実施形態において、近位端104は、細長い本体102から半径方向外側に延在するフランジを含む。様々な実施形態において、フランジは、インプラントが骨の中に過度に深く挿入されるのを防止する。様々な実施形態において、細長い本体102は第1の幅(例えば直径)を含む。様々な実施形態において、細長い本体の直径は約1.0mm～約10.0mmであり得る。様々な実施形態において、フランジは、第1の直径よりも大きい第2の幅(例えば直径)を含み得る。様々な実施形態において、第2の直径は約1.25mm～約12.0mmであり得る。様々な実施形態において、フランジは、細長い本体102から半径方向外側に約0.25mm延在する。好ましくは、第2の直径は約3.0mm～約8.0mmであり得る。様々な実施形態において、第2の直径は約1.0mm以下であり得る。様々な実施形態において、第2の直径は1.0cm以上であり得る。様々な実施形態において、第2の直径は約1.5cmであり得る。様々な実施形態において、遠位端106は、尖った(例えば鋭くした)端部を有する円錐形状を含む。様々な実施形態において、遠位端106は先鋭でない(すなわち尖っていない)場合がある。様々な実施形態において、細長い本体は、組織(例えば骨)の中にインプラントを締結するように構成されている、一つ以上の干渉リング108を含み得る。様々な実施形態において、直径は、薬物の所望の放出速度、解剖学的部位、及び処置の性質に基づいて調節され得る。
様々な実施形態において、インプラント100は、近位端104から細長い本体102内へと少なくとも途中まで延在する、内腔110を更に含む。様々な実施形態において、内腔110は、第1の直径よりも小さい第3の直径を含み得る。様々な実施形態において、第3の直径は約0.5mm～約8.0mmであり得る。いくつかの実施形態では、内腔110を単一の半径を有するように構成することができ、その場合内腔は、内腔の底部からインプラントの近位端104にある開口部まで延在する、均一な形状の空洞となる。様々な実施形態において、内腔110は、その長手軸線に沿って変化する直径を有し得る。様々な実施形態において、大きい方の幅は約1.0mm～約15.0mmであり得る。様々な実施形態において、大きい方の幅は1.0cm以上であり得る。様々な実施形態において、大きい方の幅は1.5cm以上であり得る。様々な実施形態において、内腔内にはペイロード(例えば薬物-高分子コア)が配設され得る。様々な実施形態において、ペイロードは、一旦体内に埋め込まれると、インプラントの周囲のエリア内に長時間にわたって一定して継続的に治療薬を溶出するように構成され得る。様々な実施形態において、ペイロードは治療薬を6か月以上溶出し得る。様々な実施形態において、ペイロードは治療薬を7か月以上溶出し得る。様々な実施形態において、ペイロードは治療薬を8か月以上溶出し得る。様々な実施形態において、ペイロードは治療薬を9か月以上溶出し得る。様々な実施形態において、ペイロードは治療薬を10か月以上溶出し得る。様々な実施形態において、ペイロードは治療薬を11か月以上溶出し得る。様々な実施形態において、ペイロードは治療薬を1年以上溶出し得る。様々な実施形態において、ペイロードは治療薬を約1年間溶出し得る。様々な実施形態において、ペイロードは治療薬を約18か月間溶出し得る。様々な実施形態において、内腔110の直径は、近位端104の第2の直径(フランジの周長を表す)よりも最大1mm小さくてもよい。様々な実施形態において、インプラント及び/又は薬物-高分子コアの形状によっては、内腔の直径は、第1の直径(細長い本体102の外周を表す)よりも最大1mm小さくてもよい。好ましくは、内腔110の直径は第2の直径より約1.0mm～2.0mm小さい。
様々な実施形態において、治療薬はコルチコステロイドを含み得る。様々な実施形態において、コルチコステロイドはグルココルチコイドであり得る。様々な実施形態において、コルチコステロイドはミネラルコルチコイドであり得る。様々な実施形態において、治療薬は、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、及び/又はトリアムシノロンを含み得る。様々な実施形態において、治療薬はNSAIDであり得る。様々な実施形態において、治療薬は抗炎症薬であり得る。
治療薬の具体的な種類としては、直接的に又は適切な改変後に以下が挙げられるが、これらに限定されない:抗血管新生因子、抗生物質及び抗ウイルス剤などの抗感染薬、鎮痛剤及び鎮痛剤の組合せ、食欲抑制剤、駆虫薬、抗関節炎剤、抗喘息剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗利尿剤、止瀉剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗偏頭痛製剤、インフラマソーム阻害剤、制吐薬、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗増殖薬、抗有糸分裂薬、代謝拮抗化合物、血管新生抑制薬、血管新生抑制ステロイド、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗コリン薬、交感神経刺激薬、キサンチン誘導体、カルシウムチャネル遮断薬、ピンドロールなどのβ遮断薬、抗不整脈薬を含む心臓血管系製剤、降圧薬、カテコールアミン、利尿薬、心臓一般、末梢、及び大脳に関するものを含む血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、充血除去薬を含む咳及び風邪用の製剤、成長因子、エストラジオールなどのホルモン及びコルチコステロイドを含む他のステロイド、催眠薬、免疫抑制薬、ステロイド、コルチコステロイド、グルココルチコイド、筋弛緩剤、副交感神経遮断薬、精神刺激剤、鎮静剤、及び精神安定剤、並びに、天然由来の又は遺伝子操作されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、インターフェロン、サイトカイン、化学療法剤、及び他の抗腫瘍薬、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗凝固剤、リンホカイン、又は抗原物質。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,976,858号には、埋め込み型デバイスに含めることのできる様々な種類の治療薬物が記載されている。
図2A～図2Cは、本開示の実施形態に係る、一定の継続的な制御された薬物送達を行うように構成された、インプラント200を示す。図1Aと同様に、インプラント200は、近位端204から遠位端206まで延在する細長い本体202を含む。様々な実施形態において、近位端204は、細長い本体202から半径方向外側に延在するフランジを含む。フランジは、円周方向に一定の厚さを有する(例えば、いかなる面取り部又は傾斜した縁部も有さない)円板形状を有して構成することができる。また、フランジをインプラントの残りの部分よりも大きい直径を有するサイズにして、フランジの底面が骨表面に係合し、フランジの周縁部及び頂面が骨表面から離間しているか又は骨表面と接触しないような、カラーとして機能させることができる。様々な実施形態において、遠位端206は、円錐台状の(例えば先鋭でない)端部を有する円錐形状を含む。様々な実施形態において、細長い本体は、ねじと同様に、組織(例えば骨)の中にインプラントを締結するように構成されている、一つ以上のねじ山208を含み得る。様々な実施形態において、フランジは停止部として機能するべく細長い本体から突出するように設計されており、以ってインプラントが標的組織(例えば骨)の中に過度に深く挿入されるのを防止するようになっている。好ましい実施形態では、フランジは円周方向に存在し、細長い本体102から約1mm突出している。
様々な実施形態において、インプラント200は、近位端204から細長い本体202内へと少なくとも途中まで延在する、内腔210を更に含む。様々な実施形態において、図1Aと同様に、内腔内にはペイロード(例えば薬物-高分子コア、図示せず)が配設され得る。様々な実施形態において、ペイロードは、内腔の空洞/容積全体がペイロードで満たされるように、内腔内に配設される(例えば、ペイロードは、何らかの溶出が起こる前である初期には、インプラントの近位端のフランジ204の上面と同一平面上にあるか又は面一になり得る)。様々な実施形態において、ペイロードの露出面は、フランジ(例えばフランジの上面)の下方に配設され得る。様々な実施形態において、ペイロードの露出面は、フランジの表面から約0.0mm～約5.0mm下にあり得る。様々な実施形態において、ペイロードの露出面は実質的に平坦であり得る。更に、いくつかの実施形態では、ペイロードを覆うように一時的な被覆物(例えば、生体分解可能又は生体浸食可能な高分子)を配置して、骨への挿入後、予め定められた時間、例えば3週間まで、任意の治療薬の放出を遅らせることができる。様々な実施形態において、リング/ねじ山は骨の中でのインプラントの表面積を大きくして、インプラントをより良好に締結することができる。様々な実施形態において、インプラントの表面積を大きくするために、当該技術分野で知られているような任意の他の好適な構造が使用され得る。
図3Aは、干渉リング308を有するインプラント300を示す。この例示的な実施形態には均一な形状/サイズのリングが描かれているが、追加/代替の形状及びサイズを採用することもできる。様々な実施形態において、インプラントのシャフトに対してリングを一定の角度又はピッチで形成することができ、例えば、らせん型のねじ山の場合に必要とされるようなねじ込みによる挿入の必要が回避される。様々な実施形態において、図3Aに示すインプラント300は、図1Aのインプラント100と実質的に類似している。図3Bは、干渉リングと羽根状タブ312とを有するインプラント350を示す。様々な実施形態において、羽根状タブ312は、インプラント350を組織(例えば骨)の中に締結し、以ってインプラントが組織から外れるのを防止するように構成され得る。
図4Aは、骨420の中に固定されたインプラント400a、400bの図である。特に、骨420は大腿骨の遠位端である。様々な実施形態において、インプラント400a、400bを、任意の好適な骨(例えば、大腿骨、脛骨、上腕骨、橈骨、尺骨、骨盤、等)又は人工股関節若しくは椎間板などの埋め込み型デバイスの中に締結してもよいが、これは関節の疼痛及び/又は炎症を治療するために、鎮痛剤又は抗炎症治療薬が必要となる場合である。様々な実施形態において、インプラント400a、400bは、骨420の非荷重領域421内に締結され得る。例えば、インプラント400a、400bは、大腿骨の内側上顆又は外側上顆内に締結され得る。
図4Bは、骨420の中に固定されたインプラント400の2枚のX線画像(側面図及び前面図)を示す。図4Bに示すように、インプラント400は大腿骨の非荷重領域内に埋め込まれる。
図5Aは治療及び有効期間の長さの表を示す。特に、NSAIDの有効期間は一般に4～8時間である。ヒアルロン酸注射の有効期間は8～10週である。コルチゾン注射の有効期間は6～12週である。トリアムシノロンアセトニド徐放性注射用懸濁液(商品名Zilretta)の有効期間は12週間である。本明細書に記載するインプラントの有効期間は、26週(例えば6か月)から最長52週(例えば1年)であり得る。様々な実施形態において、インプラントは、52週よりも長い間有効性を有するように設計され得る。
図5Bは、インプラントによる疼痛緩和のグラフである。図5Bに示すように、本明細書に記載するインプラントは、週平均疼痛スコアの平均変化の差の平均が2ポイントとなる、少なくとも24週間の長期持続する緩和を提供するが、これは他の知られている治療法(例えば、トリアムシノロンアセトニドの即時放出)及び対照(生理食塩水)よりも有意に優れている。
図5C～図5Dは、パルス投与治療(図5C)及びインプラント(図5D)の薬物溶出のグラフを示す。図5Cに示すように、関節における炎症及び/又は疼痛を治療するパルス投与単回注射法では、その血漿中濃度プロファイルが、ゼロに等しい時間(すなわち、パルス投与が行われるとき)から84日後まで、有意に減少する。これらの製品は、前もって大量の薬物を放出することで緩和を「維持する(sustain)」が、それらの濃度は体内で短時間に処理され排泄される。図5Dに示すように、7人の被験者の血漿中濃度プロファイルは、24週の全試験期間にわたって、全ての被験者で実質的に横ばいであった。図5Dに示すこれらのデータは、生体外溶出試験での速度が約10μg/日である、デキサメタゾン5mgを含有するインプラントを用いて取得した。図5Cは1次反応速度を示しており、これに対して図5Dは、滑膜細胞が時間の経過とともに治療薬で一定して継続的にコーティングされ、その結果恒常性が維持される、0次反応速度を示している。
様々な実施形態において、本開示のインプラントは、継続的で一定しており制御されている低用量の治療薬を放出する。様々な実施形態において、治療薬は、薬物-高分子コアが生体浸食されるにつれて放出され得る。様々な実施形態において、治療薬は、薬物-高分子コアが生体分解されるにつれて放出され得る。様々な実施形態において、この低用量の治療薬は、関節内の恒常性を維持することを機能とする細胞を効果的にコーティングして、何らかの望まれない反応(例えば炎症)を防止する。様々な実施形態において、治療薬(例えばコルチコステロイド)の継続的な一定した投与は、炎症反応を軽減し、炎症が再び始まるのを防止する。様々な実施形態において、放出される治療薬の濃度は、市販の試験アッセイでは検出不可能な場合がある。
このように、本開示のインプラントは、パルス投与注射とは異なり、24週間の経過中、血漿中で、ほとんど変動することのない一定の継続的な濃度を維持し得る。また更に、コルチコステロイドは関節組織(例えば関節軟骨)に対して時間及び用量依存的に作用し、少ない用量及び期間では有益な効果が、大きい用量及び期間では有害な効果が生じる。臨床的には、コルチコステロイドの関節内投与には有益な効果が裏付けられているが、軟骨の形態、組織構造、及び生存能に対する有害な効果を最小限にするためには、最低有効用量を使用すべきである。本開示のインプラントによって、一貫性の高い(例えば、ばらつきのほとんどない)血漿中濃度及び滑膜中濃度、例えば関節内軟骨の損傷を防止するための最低有効量を、標的とすることが可能になる。注射で投与されるパルス投与量は対照的に、投与後すぐに周囲組織に損傷を与えるほど高い場合がある。
様々な実施形態において、コルチコステロイドの有益な効果は低用量かつ短期間(例えば、8～12mg/累積総用量)で生じ、以って細胞増殖と損傷からの回復が向上する。様々な実施形態において、用量がより高く培養期間がより長い場合(例えば、18～24mg/累積総用量)、コルチコステロイドは、総計としての軟骨損傷及び軟骨毒性と関連している可能性がある。文献によれば、メチルプレジソロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及びヒドロコルチゾンは、タンパク質の産生及び分解のプロセスを同時に媒介することにより、軟骨タンパク質(特に、プロテオグリカン、II型コラーゲン、アグリカン)に対して、複雑な効果を及ぼすことが示されている。メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンは、有益なものと有害なものの両方の、軟骨タンパク質の合成及び分解の上流調節因子、特にMMP及びMMPの組織阻害因子を、用量及び期間に応じて同時に媒介することが示されている。メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンの生体内研究でも、低用量での有意な軟骨保護が裏付けられている。
様々な実施形態において、本開示のインプラントは、コルチコステロイドの二相性の用量依存性効果を利用し得る。様々な実施形態において、通常の及びサイトカイン処理した関節内軟骨細胞における基質関連遺伝子の発現に対する、コルチコステロイドの用量依存性効果。様々な実施形態において、本明細書に記載する治療薬の一定の継続的な放出は、ステロイドのパルス投与後(例えば、コルチコステロイド注射後)に遭遇するであろう高濃度のステロイド(対数的に減少する)の悪影響なしに、治療上有効な濃度のステロイドを提供し得る。様々な実施形態において、治療薬のレベルは、薬物の予め定められた閾値を上回ることは決してない。様々な実施形態において、予め定められた閾値を超える治療薬の血中レベルの測定値は、身体組織に対する負の影響(例えば、細胞ひずみ、細胞死、細胞機能の変化など)と(例えば、臨床研究を通じて)関連する可能性がある。様々な実施形態において、本開示のインプラントは、インプラントの治療有効期間の実質的に全期間にわたって、治療上有効なウィンドウ内にある治療薬の一定の継続的な用量を提供する。様々な実施形態において、本開示のインプラントは、治療上有効なウィンドウ内にある下限閾値を上回るが、上限閾値であって、この上限閾値を超えると組織への負の影響(例えば、細胞毒性)が知られている上限閾値を下回る、治療薬の血中レベルを維持する。様々な実施形態において、治療上有効なウィンドウとは治療薬の血中濃度のある範囲であり、このウィンドウ内では、一つ以上の身体組織に対する治療効果が生じることが、臨床的に知られている。
図6Aは、膝関節内のインプラント安全域630の図である。特に、図6Aは、大腿骨の外側上顆に一つ又はそれ以上のインプラントを埋め込むための安全域630を示す。図6Bは、膝関節のx線画像におけるインプラント安全域630の図である。図6Aの図と同様に、図6Bは、外側上顆における安全域を示す、膝の側面視X線画像である。例示的な安全域には、関節内又は関節周辺の非荷重領域が含まれる。埋め込み型デバイスは、特定の用途では、これが関節環境中に治療物質を放出するように位置決めされ得る。
図7は、膝関節内のインプラント安全域730の図である。特に、図7は大腿骨の底面図であり、大腿骨の非荷重領域への埋め込み後にインプラントが留置されるであろうおおよその位置を示している。
図8は、本開示の実施形態に係る、経時的な治療薬溶出の図である。特に、図8は、治療薬(例えば、高分子マトリックス内に含有される薬物)の溶出を示す。様々な実施形態において、溶出の表面積(すなわち、内腔内のペイロードの露出部分)は、処理期間の全体を通して一定のままである。様々な実施形態において、ペイロードインプラントの側面は滑液曝露から密封され、頂部の円形エリアの部分のみが身体環境に曝露される。様々な実施形態において、薬物は一定の表面積を有して一定の速度で溶出し、その結果、インプラントの周囲の隣接する身体エリアにおいて、安定した継続的な一定のレベルの薬物を、長期間にわたって提供する。様々な実施形態において、治療薬は、組織への埋め込み後に一定の継続的な量の治療薬を放出するように構成されている任意の好適なマトリックス、例えば高分子マトリックスと、混合され得る。様々な実施形態において、マトリックスは生体浸食可能であり得る。様々な実施形態において、マトリックスは生体分解可能であり得る。様々な実施形態において、マトリックスは、ポリ乳酸(PLA)、トリメチレンカーボネート、ポリカプロラクトン、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネートアジペート、脂肪族-芳香族コポリエステル、ポリブチレンアジペート/テレフタレート、及びポリメチレンアジペート/テレフタレートであり得る。特定の実施形態では、高分子マトリックスはポリビニルアルコールであり得る。
様々な実施形態において、ペイロードは治療薬のみを含み得る(すなわちマトリックスを有さない)。
図9は、本開示の実施形態に係る、経時的な治療薬溶出の図である。図9に示すように、インプラントの内腔内に配設されているペイロードの露出部分は溶出面と呼ばれ、実質的に一定のままである。様々な実施形態において、溶出面はインプラントの寿命の全体を通して実質的に一定のままである。露出した溶出面からの(例えば、薬物-高分子コアの生体浸食を介した)薬物の放出は速度制限的であり、したがって例えば、(米国特許第6,936,270号に記載されているような)非浸食性高分子を介した露出面からの薬物の拡散などの、当該技術分野における他の知られている方法と比較して、薬物溶出のより大きな制御を可能にする。
図10A～図10Eは、本開示の実施形態に係る、膝関節内に一定かつ継続的な薬剤溶出インプラントを埋め込むための方法を示す。図10Aでは、大腿骨の骨膜を露出させるため、組織の層の経皮切開が行われる。図10Bでは、切開創にトロカールが挿入されている。図10Cでは、トロカールを使用して、骨膜を貫通して皮質骨に穴が形成されている。様々な実施形態において、骨に形成された穴の深さを正確に測定するために、カラー停止部が使用され得る(例えば、トロカールに取り付けられ得るか、トロカールと一体に形成され得る)。様々な実施形態において、骨の穴の好ましい深さは約12mmである。図10D～図10Eでは、一定かつ継続的な薬物溶出インプラントが経皮切開創から挿入され、骨に形成された穴の中に締結されている。様々な実施形態において、インプラントは、例えばハンマー、アプリケータ、又はマレットによる、一回以上の衝撃力を介して、穴の中に締結され得る。様々な実施形態において、安全域(例えば関節周囲の骨)の表面上への位置決めのために、トロカールが使用され得る。
様々な実施形態において、パイロットガイドワイヤの挿入及び設置の確認の目的でカニューレを位置決めするために、トロカールを有するカニューレが使用され得る。様々な実施形態において、カニューレの位置決め後、カニューレ状ドリルを使用して、デバイス挿入のための部位を準備することができる。様々な実施形態において、骨の中に穴を形成するために、停止部付きドリルが使用され得る。様々な実施形態において、インプラントの補助付きの挿入を実現するために、ステップドリルが使用され得る。
図11A～図11Cは、埋め込み型デバイス1100を有する例示的な送達デバイス1150の無菌包装を開封する工程を示す。送達デバイス1150は、上記した送達デバイスなどの埋め込み型デバイス1100を送達するように構成されている。様々な実施形態において、送達デバイスはロッド1152を含む。様々な実施形態において、無菌包装は、ロッド1152の少なくとも一部(例えば全て)を包含し、埋め込み型デバイス1100を完全に閉じ込めるように構成される。様々な実施形態において、無菌包装は、第1の剥離可能な面1154aと第2の剥離可能な面1154bとを含む。様々な実施形態において、無菌包装は、送達デバイス1150の無菌取り出しを可能にするための、任意の好適な数の剥離可能な面を含み得る。様々な実施形態において、無菌包装は、シュリンク包装されたピールパックを含む。様々な実施形態において、無菌包装は、特定のインプラントを一意に識別する在庫管理単位(SKU)番号を含む。様々な実施形態において、無菌包装には、製造日、ユニット番号、製造ライン識別子、製造者所在地、他の製造者情報、等の製造情報が含まれる。図11Aに示すように、無菌包装は、送達デバイス1150及び埋め込み型デバイス1150を密封する。図11Bに示すように、包装を開封する第1の段階は、無菌包装の第1の面1154aを手前に剥離することを含む。図11Cに示すように、包装を開封する第2の段階は、無菌包装の第2の面1154bを手前に剥離して、無菌の埋め込み型デバイス1100を完全に露出させることを含む。
[実施例]
重度変形性膝関節症の患者6人を試験に組み入れた。患者は全て膝関節全置換術の候補者であった。この6か月の試験では、患者にデキサメタゾン(5mg)の徐放性放出を行う関節内インプラントを施した。有効度は、表1に示すような疼痛スコア(術前及び毎週2回6か月間記入させた質問票によって取得)、及び生活の質の変化(術前並びに1、2、4、8、12、及び24週に取得しKOOS-JRで評価)の比較により判定した。血液サンプルを定期的に採取して全身曝露量を測定した。調査完了後、可能な限り更に18か月(合計24か月)まで患者を追跡した。表1において、「厳密な」とは、2ポイントを超える疼痛軽減がありかつ50%を超える疼痛軽減があることと定義されている(FDA)。
重度変形性膝関節症の患者6人を試験に組み入れた。患者は全て膝関節全置換術の候補者であった。この6か月の試験では、患者にデキサメタゾン(5mg)の徐放性放出を行う関節内インプラントを施した。有効度は、表1に示すような疼痛スコア(術前及び毎週2回6か月間記入させた質問票によって取得)、及び生活の質の変化(術前並びに1、2、4、8、12、及び24週に取得しKOOS-JRで評価)の比較により判定した。血液サンプルを定期的に採取して全身曝露量を測定した。調査完了後、可能な限り更に18か月(合計24か月)まで患者を追跡した。表1において、「厳密な」とは、2ポイントを超える疼痛軽減がありかつ50%を超える疼痛軽減があることと定義されている(FDA)。
全員が(プロトコール上の)膝関節全置換術の候補者であった、重度の膝のOAの患者のこの調査では、低用量インプラントは非常に有効であった。全ての患者が「厳密なレスポンダー(strict responder)」であった。インプラントは安全であり、SAEの報告はなかった。これは6か月の調査であったが、追跡調査は24か月まで続けられた。24か月の時点で、インプラントを受けてからTJAを必要とした患者は1名のみであり、また1名の患者がIAステロイド注射を受けた。様々な実施形態において、改良された骨ねじの中に薬物溶出コアが設置され得る。様々な実施形態において、本明細書に記載するインプラントは、外来診察中に経皮的に挿入することができる。
Claims (41)
- 近位端から遠位端まで延在する細長い本体と、
前記近位端に配設されているフランジと、
前記近位端にある開口部から前記細長い本体の中へと延在する内腔と、
前記細長い本体の外面上に配設されている一つ以上の固定部材と、
前記内腔内に配設されているペイロードであって、予め定められた時間にわたって一定して継続的に溶出するように構成されている治療薬を備え、前記ペイロードの露出部分の表面積は溶出の間に亘って実質的に一定である、ペイロードと、
を備える、埋め込み型デバイス。 - 前記細長い本体に沿って配設されている一つ以上の干渉リングを更に備える、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記細長い本体に沿って配設されている二つ以上の羽根状タブを更に備える、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記二つ以上の羽根状タブは互いに対置されるように配設されている、請求項3に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記細長い本体に沿って配設されているねじ山を更に備える、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記遠位端は円錐形状を備える、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記遠位端は円錐台形状を備える、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記近位端から前記遠位端までの長さが約7mm～約12mmである、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記内腔は約0.5mm～約12mmの深さを有する、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記内腔の直径は約0.5mm～約9.5mmである、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記内腔は前記細長い本体内の途中まで延在するだけである、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記細長い本体は第1の直径を備え、前記フランジは第2の直径を備える、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記第2の直径は前記第1の直径よりも大きい、請求項12に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記第1の直径は約1.0mm～約10.0mmである、請求項12に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記第2の直径は約1.25mm～約12.0mmである、請求項12に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記ペイロードは前記内腔の内面と直接接触している、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記ペイロードの前記露出部分の前記実質的に一定である表面積は、溶出の間に亘って、前記フランジの平面に対して実質的に平面状である、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記ペイロードは前記治療薬を約6か月間一定して継続的に溶出するように構成されている、請求項1に記載のインプラント。
- 前記ペイロードは前記治療薬を約7か月間一定して継続的に溶出するように構成されている、請求項1に記載のインプラント。
- 前記ペイロードは前記治療薬を約8か月間一定して継続的に溶出するように構成されている、請求項1に記載のインプラント。
- 前記ペイロードは前記治療薬を約9か月間一定して継続的に溶出するように構成されている、請求項1に記載のインプラント。
- 前記ペイロードは前記治療薬を約10か月間一定して継続的に溶出するように構成されている、請求項1に記載のインプラント。
- 前記ペイロードは前記治療薬を約11か月間一定して継続的に溶出するように構成されている、請求項1に記載のインプラント。
- 前記ペイロードは前記治療薬を約1年間一定して継続的に溶出するように構成されている、請求項1に記載のインプラント。
- 前記ペイロードは前記治療薬を少なくとも1年間一定して継続的に溶出するように構成されている、請求項1に記載のインプラント。
- 前記治療薬はコルチコステロイドを含む、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記コルチコステロイドはデキサメタゾンを含む、請求項26に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記細長い本体はチタンを含む、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記細長い本体はポリエーテルケトンケトン(PEKK)を含む、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記細長い本体はポリエーテルエーテルケトン(PEEK)を含む、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記細長い本体は骨アンカーを備える、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記治療薬は、予め定められた下側閾値を上回り予め定められた上側閾値を超えない量で、一定して継続的に溶出するように構成されている、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。
- 前記予め定められた上側閾値は、一つ以上の身体組織に対する負の効果に関連している、請求項32に記載の埋め込み型デバイス。
- 炎症性疾患を治療する方法であって、
請求項1に記載の埋め込み型デバイスを骨の中に埋め込むことを含み、以って前記ペイロードが少なくとも1年間、一定で継続的な速度で前記治療薬を関節内空間内に溶出することが可能になる、方法。 - 炎症性疾患を治療する方法であって、
請求項1に記載の埋め込み型デバイスを提供することと、
骨に穴を形成することと、
前記形成された穴の中に前記埋め込み型デバイスを挿入し以って前記埋め込み型デバイスを前記骨の中に締結することと、を含む、方法。 - 前記穴はドリルを使用して形成される、請求項35に記載の方法。
- 前記穴は約8mm～約16mmの深さを有する、請求項35に記載の方法。
- 前記穴は約12mmの深さを有する、請求項35に記載の方法。
- 前記穴は前記骨の非荷重部分に形成される、請求項35に記載の方法。
- 前記骨は大腿骨である、請求項35に記載の方法。
- 前記穴は関節周囲の領域に形成される、請求項40に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163138094P | 2021-01-15 | 2021-01-15 | |
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