JP2024502764A - 生理学的システムの特徴決定における使用のための生物物理学的シグナルからの周期変動関連特徴をエンジニアリングするための方法及びシステム - Google Patents
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Abstract
例示した方法及びシステムは、診断、モニタリング、または治療をするにあたって、患者が安静にしている間に、患者に装着した表面センサーから非侵襲的に取得された心臓または光プレチスモグラフィーシグナルなどの生物物理学的シグナルから決定された周期変動性に基づいた１つ以上の特徴またはパラメーターの使用を容易にする。推定されたメトリックは、医師またはその他の医療従事者が、疾患または病態の有無、及び／または重症度、及び／または局在性の診断を支援すること、または当該疾患または状態の治療のために使用し得る。【選択図】図１
Description
本ＰＣＴ出願は、２０２０年１２月２３日に出願され、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｕｓｉｎｇ Ｃｙｃｌｅ Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ，」と題された、米国仮特許出願第６３／１３０，３２４号の優先権及び利益を主張し、また、同出願の全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般的には、診断用途において使用する生物物理学的シグナルからの特徴またはパラメーターをエンジニアリングする方法及びシステムに関し、特に、１つ以上の生理学的システム、及びそれらに関連する機能、活動、及び異常を特徴決定するために使用する周期変動関連特徴のエンジニアリング及び使用に関する。また、これらの特徴またはパラメーターは、モニタリングまたは追跡、医療機器の制御、または、疾患、医学的状態、またはいずれかの兆候を治療するために使用し得る。
疾患の診断には、医療専門家を支援するための数多くの方法及びシステムが存在する。これらの一部は、侵襲的または低侵襲的な技術、放射線、運動またはストレス負荷、または薬理学的作用物質を時には組み合わせて使用することを含んでおり、それらに伴うリスク、及びその他の不利な点を伴うこともある。
拡張期心不全は、罹患率及び死亡率の主要な原因であり、左心室機能が保たれた患者における心不全の症状として定義されている。拡張期心不全は、伸展性が落ちた硬い左心室、及び弛緩障害を特徴としており、これは左心カテーテル法で測定される。肺高血圧症（ＰＨ）、及び特に肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の現在の臨床標準治療には、心臓の右側の心臓カテーテル検査があり、これにより肺動脈の圧力を直接測定する。肺高血圧症（ＰＨ）は、一般的には、肺の動脈が高血圧であることを指しており、様々な状態を含み得る。特に、ＰＨ、及び肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の現在の臨床標準治療として、心臓の右側の心臓カテーテル検査があり、これで肺動脈の圧力を直接に測定する。ＣＡＤは、心筋（ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ）または心筋（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ）に血液を供給する冠状動脈内の内層が、アテローム性動脈硬化症（内層の硬化（ｈａｒｄｅｎｉｎｇ）または硬化（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ）、及び、そこでのプラークの蓄積、異常な炎症を伴うことがよくある）を発症したときに発生する。冠動脈造影とは、治療を行う医師が、前出の冠状動脈病変から判断する冠状動脈疾患（ＣＡＤ）を評価するために使用する現在の標準治療である。磁気共鳴画像法及びコンピューター断層撮影法などの非侵襲的画像化システムでは、放射線科医が検証する患者の血流や動脈閉塞の画像を得るための特殊な設備が必要になる。
上記した不都合を回避して、心疾患及び様々なその他の疾患及び状態の診断において医療従事者を支援できるシステムを有することが望ましい。
好ましい実施形態では、患者が安静にしている間に患者に装着された表面センサーから非侵襲的に取得された心臓／生体電位シグナル、及び／または光プレチスモグラフィーシグナルなどの生物物理学的シグナルから決定される１つ以上の周期変動性関連の特徴またはパラメーターの使用を容易にする臨床評価システム及び方法を開示する。周期変動性とは、心臓周期の変動（心波形の振幅及び／または持続時間など）、または心臓シグナルの周波数範囲の帯域内にあり、振幅が類似しているが、心臓周期と同期していないスペクトルまたは情報コンテンツのことを指す。周期変動性を使用して、筋肉アーチファクト（例えば、骨格筋）、病理に起因する心臓アーチファクト、または本明細書に記載したようなものなど、病的状態、もしくはコンプライアンスを検出することができる。周期変動性に関連した特徴またはパラメーターを、モデルまたは分類器（例えば、機械学習分類器）において使用して、疾患、医学的状態、またはいずれかの兆候の有無など、患者の生理学的状態に関連するメトリックを推定することができる。推定されたメトリックは、医師またはその他の医療従事者が、疾患または状態の有無、及び／または重症度、及び／または局在性を診断すること、または当該疾患または状態の治療を支援するために使用し得る。
疾患、病態、またはいずれかの兆候の有無についての推定または判定された可能性は、疾患または医学的状態の評価のためのその他の評価または測定様式に、取って代わる、加える、または置き換えることができる。一部の事例では、判定は、数値スコア及び関連情報の形態とすることができる。
ある態様では、生物物理学的シグナルの周期変動性特性は、非同期運動（例えば、等尺性収縮、筋電図関連運動、及びその他の運動）を評価し、生物物理学的シグナルの分析の前に、生物物理学的シグナルからそのような運動及び関連するシグナルを除去する、またはシグナル除外のためにも使用し得る。
周期変動性特徴の例として、それぞれの拍動を、計算したテンプレート拍動と比較して、時系列の生物物理学的シグナル（例えば、生体電位シグナル）での拍動間変動の定量化が含まれる。テンプレートビートとは、取得されたシグナル全体、または取得されたシグナルのサブセット全体を表す波形であり、例えば、心室脱分極（ＶＤ）ピークマッチングを介して、スタックした拍動間のセグメント化されたシグナルに中央値フィルタを適用する。
本明細書で使用する用語「特徴」（機械学習及びパターン認識に関連して、及び本明細書で使用する場合）は、一般的に、認められた現象の個々の測定可能な特性または特徴のことを指す。特徴は、解析によって定義され、及び、共通のモデルまたは解析フレームワークのその他の特徴と組み合わせてグループで決定し得る。
本明細書で使用する「メトリック」は、生理学的システム（複数可）での１つ以上の疾患、病態、または兆候（複数可）の存在、非存在、重篤度、及び／または局在性（該当する場合）の推定または可能性のことを指す。とりわけ、例示した方法及びシステムは、本明細書に記載した特定の実施形態で使用して、生物物理学的シグナルを取得し、及び／または、さもなければ、患者からデータを取得する、及び、シグナル処理及び分類器操作においてそれらのシグナル及び／またはデータを評価して、１つ以上のメトリックを介して、その他の評価モダリティに、取って代わる、加える、または置き換えることができる疾患、病態、または指標を評価することができる。一部の事例では、メトリックは、数値スコア、及び関連情報の形態とすることができる。
心血管系及び呼吸器系に関連して、そのようなメトリックが関連し得る疾患及び病態の例として、例えば、（ｉ）心不全（例えば、左側または右側心不全、安定した駆出率を示す心不全（ＨＦｐＥＦ））、（ｉｉ）冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、（ｉｉｉ）これらに限定されないが、様々な形態の肺高血圧症（ＰＨ）、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、（ｉｖ）異常な左心室駆出分画率（ＬＶＥＦ）、（ｖ）肥大型心筋症、及びそのその他の様々な疾患または病態がある。特定の形態の心不全の指標の例として、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の上昇または異常の存在の有無がある。特定の形態の肺高血圧症の指標の例として、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の上昇または異常の存在の有無がある。
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付図面は、実施形態を例示しており、説明と併用することで、方法及びシステムの原理を説明する上で役立つ。
本発明の実施形態は、添付の図面を参照することで、以下の詳細な説明の理解が深まる。このような実施形態は、例示のみを目的としており、本発明の新規かつ自明でない態様を記載している。図面として、次の図面が含まれる。
本明細書に記載したそれぞれの特徴、及びすべての特徴、及びそのような特徴の２つ以上のそれぞれの組み合わせ、及びすべての組み合わせが、そのような組み合わせに含まれる特徴が相互に矛盾しないことを条件として、本発明の範囲内にある。
本開示は、心臓関連の病的状態及び病態の診断、追跡、及び治療における生物物理学的シグナル、例えば、生の、または前処理された光プレチスモグラフィーシグナル、生体電位／心臓シグナルなどの実際的な評価に関するものであり、そのような評価は、任意の病的状態または病態の診断、追跡、及び治療（外科的、低侵襲的、ライフスタイル、栄養的、及び／または薬理学的治療などがあるが、これらに限定されない）に適用することができ、また、生物物理学的シグナルは、生体の任意の関連システムに関与する。評価は、医療機器またはウェアラブルデバイスの制御、またはモニタリングアプリケーションにおいて（例えば、本明細書に開示した生物物理学的シグナルを使用して生成された周期変動関連波形をレポートするために）使用され得る。
本明細書で使用する用語「対象」及び「患者」は、一般的には互換的に使用しており、例示的なシステム及び方法を実行して分析を受ける対象のことを指す。
本明細書で使用する用語「心臓シグナル」は、心臓血管系の構造、機能、及び／または活動に直接的または間接的に関連する１つ以上のシグナル、そのシグナルの電気的／電気化学的伝導の態様、例えば、心筋の収縮を引き起こす態様などを指す。心臓シグナルは、一部の実施形態では、生体電位シグナルまたは心電図シグナル、例えば、心電図（ＥＣＧ）、本明細書で後述する心臓及び光プレチスモグラフィー波形またはシグナル捕捉もしくは記録機器、またはその他のモダリティを介して取得されるものを含み得る。
本明細書で使用する用語「生物物理学的シグナル」は、１つ以上の心臓シグナル（複数可）、神経学的シグナル（複数可）、心弾動図記録的シグナル（複数可）、及び／または光プレチスモグラフィーシグナル（複数可）を含むが、これらに限定されず、情報を得る可能性のある任意の生理学的シグナルもより広範に含む。限定を意図するものではないが、生物物理学的シグナルは、例えば、電気的（例えば、時間及び／または周波数などの様々なドメインでの電圧／電位（例えば、生体電位）、インピーダンス、抵抗率、導電率、電流などの測定の技術によって観察、識別、及び／または定量することができる特定の心臓及び神経系関連シグナル）、磁気、電磁気、光学（例えば、反射率、干渉法、分光法、吸光度、透過率、目視観察、光プレチスモグラフィーなど技術）、音響、化学、機械的（例えば、流体の流れ、圧力、運動、振動、変位、歪みに関連するシグナル）、熱的、及び電気化学的（例えば、グルコースなどの特定の分析物の存在に相関させることができるシグナル）を含むタイプまたはカテゴリーに分類することができる。生物物理学的シグナルは、一部の事例では、生理学的システム（例えば、呼吸器、循環器（心血管、肺）、神経系、リンパ系、内分泌系、消化器系、排泄系、筋肉系、骨格系、腎臓／尿／排泄系、免疫系、外皮系／外分泌系、及び生殖器系）に関しては、１つ以上の臓器系（複数可）（例えば、心臓及び肺が、連携して機能する際に特異的であり得るシグナル）、または、組織（例えば、筋肉、脂肪、神経、結合組織、骨）に関しては、細胞、細胞小器官、分子（例えば、水、タンパク質、脂肪、炭水化物、ガス、フリーラジカル、無機イオン、ミネラル、酸、及びその他の化合物、元素、及びそれらの亜原子成分であると説明し得る。特記しない限り、用語「生物物理学的シグナル取得」は、一般的には、哺乳類または非哺乳動物生物などの生理学的システムから生物物理学的シグナルを取得する任意の受動的または能動的手段のことを指す。受動的及び能動的な生物物理学的シグナル取得は、一般的に、身体組織の自然の、または誘導した電気的、磁気的、光学的、及び／または音響的エミッタンスが認められることを指す。受動的及び能動的生物物理学的シグナル取得手段の限定を意図しない例として、例えば、身体組織の自然エミッタンスを示す電圧／電位、電流、磁気、光学、音響、及びその他の非能動的な方法があり、及び一部の事例では、そのようなエミッタンスを誘導することを含む。受動的及び能動的生物物理学的シグナル取得手段の限定を意図しない例として、例えば、超音波、電波、マイクロ波、赤外線、及び／または可視光（例えば、パルスオキシメーターまたは光電式容積脈波記録法に使用する）、可視光、紫外線、及び電離エネルギーまたは放射線（例えば、Ｘ線）が関与しない身体組織を能動的に調べるその他の方法がある。能動生物物理学的シグナル取得は、励起発光分光法（例えば、励起発光蛍光を含む）を含み得る。また、能動生物物理学的シグナル取得は、電離エネルギーまたは放射線（例えば、Ｘ線）（「電離生物物理学的シグナル」とも呼ばれる）を身体組織に伝えることを含み得る。受動的及び能動的生物物理学的シグナル取得手段は、侵襲的処置（例えば、手術または侵襲的放射線学的介入プロトコールを介したもの）、または非侵襲的処置（例えば、画像化、切除、心臓収縮調節（例えば、ペースメーカーを介したもの）、カテーテル挿入など）を介したと共に実施することができる。
本明細書で使用する用語「光プレチスモグラフィーシグナル」は、酸素化及び脱酸素化ヘモグロビンによる光吸収を測定して取得された変化に対応する光センサーから取得される１つ以上のシグナルまたは波形、例えば、赤と赤外部スペクトルでの波長を有する光などを指している。光プレチスモグラフィーシグナル（複数可）は、一部の実施形態では、パルスオキシメーターまたは光電式容積脈波記録法（ＰＰＧ）を介して取得された生シグナル（複数可）を含む。一部の実施形態では、光プレチスモグラフィーシグナル（複数可）は、健康をモニタリングする、及び／または疾患または異常な状態を診断する目的で、そのようなシグナル波形を取得するように構成された既製の、特注の、及び／または専用の機器または回路から取得される。光プレチスモグラフィーシグナル（複数可）は、一般的には、赤色光プレチスモグラフィーシグナル（例えば、約６２５～７４０ナノメートルの波長を有する可視光スペクトルにおける電磁シグナル）、及び赤外光プレチスモグラフィーシグナル（例えば、可視スペクトルの公称レッドエッジから約１ｍｍまで伸びる電磁シグナル）を含むが、近赤外線、青と緑などのその他のスペクトルは、使用するＰＰＧのタイプ及び／またはモードに応じて、異なる組み合わせで使用し得る。
本明細書で使用する用語「心弾動図記録法シグナル」は、振動、音響、運動、または方向性を通して認め得る全身を通う血液の流れを一般的には反映するシグナルまたはシグナルの群のことを指す。一部の実施形態では、心弾動図記録法シグナルは、振動、音響、運動、または方向性に基づいて振動性心臓図（ＳＣＧ）センサーなどのウェアラブルデバイスによって取得され、心臓の近傍に取り付けられたセンサーが記録した身体の振動または方向性を測定することができる。振動性心臓図センサーは、一般的に、「振動性心臓図」を取得するために使用されており、本明細書の用語「心弾動図」と互換可能である。その他の実施形態では、心弾道図シグナルは、血液が頭部と脚部との間を縦方向に上下に移動するときの体重の変化などの現象を測定する外部機器、例えば、ベッドまたは表面をベースとした機器で取得し得る。このような実施形態では、それぞれの位置における血液の体積は、動的に変化し得る、及び、ベッド上のそれぞれの位置において測定された体重、ならびにその体重の変化率に反映し得る。
加えて、本明細書の様々な実施形態に記載した方法及びシステムは、そのように限定するものではなく、生体の別の生理学的システム（複数可）、臓器、組織、細胞などの任意の状況において利用され得る。ほんの一例として、心血管系の状況において有用であり得る２つの生物物理学的シグナルタイプとして、従来の心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）機器を介して取得され得る心臓／生体電位シグナル、本明細書に記載したものを含めたその他の装置から取得し得る双極性広帯域生体電位（心臓）シグナル、及び様々なプレチスモグラフ技術、例えば、光プレチスモグラフィーによって取得され得るシグナルがある。別の例では、２つの生物物理学的シグナルタイプは、心弾道図技術によって、さらに改善することができる。
図１は、例示的な実施形態に従って、患者の生理学的状態に関連する１つ以上のメトリックを、分類器（例えば、機械学習分類器）を介して生成するために、周期変動性に関連する特徴またはパラメーターを非侵襲的に計算するように構成された例示モジュールまたはコンポーネントの概略図である。このモジュールまたはコンポーネントは、生産アプリケーションまたは周期変動性関連機能、及びその他のクラスの機能の開発において使用し得る。
本明細書に記載された分析及び分類器の例は、心臓及び心肺関連病状及び医学的状態の診断及び／または処置において、医療従事者を支援するために、または１つの指標として使用され得る。例として、本明細書に開示した様々なその他の疾患及び状態の中でも特に、重篤な冠動脈疾患（ＣＡＤ）、例えば、安定した駆出率を示す心不全（ＨＦｐＥＦ）、鬱血性心不全、様々な形態の不整脈、弁不全、様々な形態の肺高血圧症、肥大型心筋症などの、１つ以上の形態の心不全、がある。
加えて、一部の形態の心不全に関連する左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）値の上昇または異常、一部の形態の心不全に関連する異常な左心室駆出率（ＬＶＥＦ）値、または肺高血圧症及び／または肺動脈高血圧症に関連する平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）値の上昇などの疾患または状態の指標となり得るものが存在する。本明細書に記載した分析及び分類器の例が提供するように、そのような指標が異常／上昇または正常である尤度の指標は、医療従事者が、患者が所与の疾患または状態を有するか否かを評価または診断する上で補助をすることができる。疾患状態の状況に関連するこれらのメトリックに加えて、身体検査及び／またはその他の検査の結果、患者の病歴、現在の投薬など、診断を行う際に医療専門家が、その他の測定値及び要因を利用する場合がある。疾患状態または医学的状態の有無の判定は、そのような疾患に対する適応症（または、診断において使用するメトリック）を含むことができる。
図１において、構成要素は、少なくとも１つの非侵襲的生物物理学的シグナル記録装置または捕捉システム１０２と、例えば、クラウドもしくは遠隔インフラストラクチャ内、またはローカルシステム内に配置した評価システム１０３とを含む。生物物理学的シグナル捕捉システム１０２（生物物理学的シグナル記録装置）は、この実施形態では、例えば、同期的に取得された患者の電気的シグナル及び血行動態シグナルを、１つ以上のタイプの生物物理学的シグナル１０４として取得、処理、記憶、及び送信するように構成される。図１の例では、生物物理学的シグナル捕捉システム１０２は、測定プローブ１０６（例えば、プローブ１０６ａ及び１０６ｂとして示した、例えば、血行動態シグナル１０４ａのための血行動態センサーを含む、及び、プローブ１０６ｃ～１０６ｈは、電気的／心臓シグナル１０４ｂのためのリード線を含む）から取得された、第１の生物物理学的シグナル１０４ａ（例えば、その他の第１の生物物理学的シグナルに同期的に取得された）と、第２の生物物理学的シグナル１０４ｂ（例えば、その他の生物物理学的シグナルに対して同期的に取得された）として示した２つのタイプの生物物理学的シグナルを同調して捕捉するように構成されている。一部の実施形態では、非侵襲的生物物理学的シグナル捕捉システム１０２は、１つのタイプの生物物理学的シグナル、例えば、第１の生物物理学的シグナル１０４ａ、第２の生物物理学的シグナル１０４ｂ、または本明細書に記載した任意の生物物理学的シグナルを捕捉するように構成される。図１に示す例では、プローブ１０６ａ～ｈは、例えば、患者１０８の表面組織（患者位置１０８ａ及び１０８ｂで示す）に接着される、または近傍に配置される。患者は、好ましくは、ヒト患者であるが、任意の哺乳動物患者とし得る。得られた生の生物物理学的シグナル（例えば、１０６ａ及び１０６ｂ）は一緒になって、生物物理学的シグナルデータセット１１０（それぞれ、第１の生物物理学的シグナルデータセット１１０ａ、及び第２の生物物理学的シグナルデータセット１１０ｂとして図１に示す）を形成し、これは、好ましくは、記録／シグナル捕捉番号、及び／または患者の氏名、及び医療記録番号で識別可能である、例えば、単一のファイルとして、記憶され得る。
図１の実施形態では、第１の生物物理学的シグナルデータセット１１０ａは、生の光プレチスモグラフィー、または血行動態、位置１０８ａの患者から酸素化及び／または脱酸素化ヘモグロビンの光吸収を測定して取得された、変化に関連するシグナル（複数可）のセットを含み、第２の生物物理学的シグナルデータセット１１０ｂは、心臓の電気シグナルに関連する生の心臓または生体電位シグナル（複数可）のセットを含む。図１では、生の光プレチスモグラフィーまたは血行動態シグナル（複数可）が、患者の指から取得されることを示しているが、これらのシグナルは、患者のつま先、手首、額、耳たぶ、首などでも代替的に取得し得る。同様に、心臓または生体電位シグナル（複数可）は、３組の直交リードを介して得ることを示しているが、その他のリード配置（例えば、１１個のリード配置、１２個のリード配置など）が使用し得る。
プロット１１０ａ’及び１１０ｂ’は、それぞれ、第１の生物物理学的シグナルデータセット１１０ａ及び第２の生物物理学的シグナルデータセット１１０ａの例を示す。具体的には、プロット１１０ａ’は、取得された光プレチスモグラフィーまたは血行動態シグナルの一例を示す。プロット１１０ａ’では、光プレチスモグラフィーシグナルは、シグナル電圧電位を、２つの光源（赤外線光源と赤色光源など）から取得された時間の関数として有する時系列シグナルである。プロット１１０ｂ’は、３チャンネル電位時系列プロットを含む心拍シグナルの一例を示す。一部の実施形態では、生物物理学的シグナル捕捉システム１０２は、好ましくは、非侵襲的手段または構成要素（複数可）を介して生物物理学的シグナルを取得する。代替実施形態では、侵襲的または低侵襲的手段または構成要素（複数可）を使用して、非侵襲的手段（例えば、埋め込まれた圧力センサー、化学センサー、加速度計など）を補完する、または代替的に使用し得る。なおもさらなる代替実施形態では、生物物理学的シグナルを回収することができる非侵襲的及び非接触プローブまたはセンサーを使用して、任意の組み合わせ（例えば、受動温度計、スキャナ、カメラ、Ｘ線、磁気、または、本明細書に記載したようなその他の非接触または接触エネルギーデータ収集システム手段）で、非侵襲的及び／または低侵襲的手段を補完し得る、または代替的に使用し得る。シグナルの取得及び記録に続いて、生物物理学的シグナル捕捉システム１０２は、次いで、例えば、無線または有線通信システム、及び／またはネットワークを介して、取得された生物物理学的シグナルデータセット１１０（または、それから導出または処理したデータセット、例えば、フィルタリングまたは前処理したデータ）を、評価システム１０３のデータリポジトリ１１２（例えば、クラウドをベースとしたストレージエリアネットワーク）に提供する。一部の実施形態では、取得された生物物理学的シグナルデータセット１１０は、分析のために評価システム１０３に直接送られる、または信頼のおける臨床医のポータルを介してデータリポジトリ１１２にアップロードされる。
生物物理学的シグナル捕捉システム１０２は、回路及びコンピューティングハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェアなどを備えて構成されており、一部の実施形態では、取り込まれた生物物理学的シグナルの両方を、取得、記憶、送信、及び任意に処理して、生物物理学的シグナルデータセット１１０を生成する。一例の生物物理学的シグナル捕捉システム１０２、及び取得された生物物理学的シグナルセットデータ１１０は、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｗｉｄｅ－Ｂａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｉｇｎａｌ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ，」と題された、米国特許第１０，５４２，８９８号、または「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｗｉｄｅ－Ｂａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｉｇｎａｌ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ，」と題された、米国特許公開公報第２０１８／０２４９９６０号に記載されており、これらの各々の全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、生物物理学的シグナル捕捉システム１０２は、第１の生物物理学的シグナル（例えば、光プレチスモグラフィーシグナル）を取得するための第１のシグナル取得コンポーネント（図示せず）、及び、第２の生物物理学的シグナル（例えば、心臓シグナル）を得るための第２のシグナル取得コンポーネント（図示せず）を含む、２つ以上のシグナル取得コンポーネントを含む。一部の実施形態では、電気シグナルは、数分間、例えば、１ｋＨｚと１０ｋＨｚとの間の数キロヘルツレートで取得される。その他の実施形態では、電気シグナルは、１０ｋＨｚ～１００ｋＨｚの間で取得される。血行動態シグナルは、例えば、１００Ｈｚと１ｋＨｚとの間で取得され得る。
生物物理学的シグナル捕捉システム１０２は、シグナルを得るための１つ以上のその他のシグナル取得コンポーネント（例えば、機械的音響、弾道図、心弾道図などのセンサー）を含み得る。シグナル捕捉システム１０２のその他の実施形態では、シグナル取得コンポーネントは、従来の心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）機器（例えば、ホルター装置、１２誘導心電図など）を備える。
評価システム１０３は、一部の実施形態では、データリポジトリ１１２と、分析エンジンまたは分析器（図示せず－図１３Ａ及び１３Ｂを参照されたい）を備える。評価システム１０３は、特徴モジュール１１４及び分類器モジュール１１６（例えば、ＭＬ分類器モジュール）を含み得る。図１において、評価システム１０３は、取得された生物物理学的シグナルデータセット１１０を、例えば、データリポジトリ１１２から回収して、それを図１に示す特徴モジュール１１４で使用するように構成されており、図１においては、周期変動性関連機能モジュール１２０、及びその他のモジュール１２２（本明細書で後述する）を含むように示されている。特徴モジュール１１４は、周期変動性関連特徴の特徴またはパラメーターを含む、特徴またはパラメーターの数値を計算して、分類器モジュール１１６に提供する。分類器モジュール１１６は、例えば、患者の生理学的状態（例えば、疾患状態、医学的状態の有無の指標、またはいずれかの兆候）に関連するメトリックの出力スコアである出力１１８の計算を行う。出力１１８は、続いて、一部の実施形態では、病理学または病的状態の診断及び治療のために医療専門家が使用する医師用ポータル（図示せず－図１３Ａ及び１３Ｂを参照されたい）において提示される。一部の実施形態では、ポータルは、例えば、患者、介護者、研究者などがアクセスするために構成（例えば、調整）されており、出力１１８は、ポータルが意図した閲覧者のために構成され得る。その他のデータ及び情報（例えば、取得された生物物理学的シグナルまたはその他の患者の情報及び病歴）もまた、出力１１８の一部となり得る。
分類器モジュール１１６（例えば、ＭＬ分類器モジュール）は、決定木、ランダムフォレスト、ニューラルネットワーク、線形モデル、ガウス過程、最近傍、ＳＶＭ、単純ベイズなど、これらに限定されないアルゴリズムに基づいて開発された伝達関数、ループアップテーブル、モデル、または演算子を含み得る。一部の実施形態では、分類器モジュール１１６は、代理人整理番号が１０３２１－０４８ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ａｓｓｅｓｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ－Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題され、本願と同時に出願された米国仮特許出願、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， ｓｕｃｈ ａｓ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題された、米国特許公開第２０１９００２６４３０号、または、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｇｅｎｏｍｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，」と題された、米国特許公開第２０１９００２６４３１号に記載されたＭＬ技術に基づいて開発したモデルを含み得るものであり、これら出願のそれぞれの全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
生物物理学的シグナルの取得例
図２は、例示的な実施形態に従って、臨床現場での患者の生物物理学的シグナルを非侵襲的に回収する際の生物物理学的シグナル捕捉システム１０２（１０２ａとして示す）、及びその使用を示す。図２において、生物物理学的シグナル取り込みシステム１０２ａは、患者が安静にしている間に患者１０８から２種類の生物物理学的シグナルを捕捉するように構成される。生物物理学的シグナル捕捉システム１０２ａは、（ｉ）直角に配置されたセンサー（１０６ｃ～１０６ｈ；１０６ｉは７番目のコモンモード基準リードである）を使用して、患者の胴体から患者の電気シグナル（例えば、第２の生物物理学的シグナルデータセット１１０ｂに対応する心臓シグナル）、及び、（ｉｉ）光プレチスモグラフセンサーを使用して、指から血液動態シグナル（第１の生物物理学的シグナルデータセット１１０ａに対応するＰＰＧシグナル）を同期的に得る（例えば、回収シグナル１０６ａ、１０６ｂ）。
図２に示すように、電気的及び血行力学的シグナル（例えば、１０４ａ、１０４ｂ）を、患者の皮膚に貼付する市販のセンサーを介して受動的に回収する。これらのシグナルは、患者に電離放射線または放射線造影剤を曝露せずに、また患者の運動または薬理学的ストレッサーを使用せずとも有益に取得し得る。生物物理学的シグナル捕捉システム１０２ａは、技術者または看護師などの医療従事者が必要なデータを得るために、セルラーシグナルまたはＷｉ－Ｆｉ接続を確立することができる任意の場所で使用することができる。
電気シグナル（例えば、第２の生物物理学的シグナルデータセット１１０ｂに対応する）は、基準リードと共に患者の胸部及び背中を横切るように配置され直角に対を形成した３つの表面電極を使用して回収される。電気シグナルは、一部の実施形態では、ローパスアンチエイリアスフィルタ（例えば、約２ｋＨｚ）を使用して、数キロヘルツ速度（例えば、６つのチャネルのそれぞれについて毎秒８０００試料）で、数分間（例えば、２１５秒）取得され得る。代替実施形態では、生物物理学的シグナルは、モニタリングのために連続的／断続的に取得され得る、及び、取得されたシグナルの一部を分析のために使用し得る。血行動態シグナル（例えば、第１の生物物理学的シグナルデータセット１１０ａに対応する）は、指上に置かれた光プレチスモグラフィーセンサーを使用して回収される。赤色光（例えば、６００～７５０ｎｍの間の任意の波長）及び赤外光（例えば、８５０～９５ｎｍの間の任意の波長）の光吸収は、一部の実施形態では、同じ期間にわたって、毎秒５００試料の速度で記録される。生物物理学的シグナル捕捉システム１０２ａは、シグナルでの共通モード環境ノイズを減らす共通モード駆動を含み得る。光プレチスモグラフィー及び心臓シグナルは、それぞれの患者について同時に取得された。データにおけるジッタ（モダリティ間ジッタ）は、約１０マイクロ秒（μｓ）未満であり得る。心臓シグナルチャネル間のジッタは、１０マイクロ秒未満、例えば、約１０フェムト秒（ｆｓ）であり得る。
患者メタデータ及びシグナルデータを含むシグナルデータパッケージは、シグナル取得手順の完了時にコンパイルし得る。このデータパッケージは、生物物理学的シグナル捕捉システム１０２ａがデータリポジトリ１１２に転送する前に暗号化され得る。一部の実施形態では、データパッケージは、評価システム（例えば、１０３）に転送される。この転送は、一部の実施形態では、利用者の介入が無くともシグナル取得手順の完了に続いて開始される。データリポジトリ１１２は、一部の実施形態では、患者のデータパッケージに安全で冗長なクラウドベースのストレージを提供することができるクラウドストレージサービス、例えば、Ａｍａｚｏｎ Ｓｉｍｐｌｅ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ（すなわち、「Ａｍａｚｏｎ Ｓ３」）でホストされる。また、生物物理学的シグナル捕捉システム１０２ａは、不適切なシグナル取得の通知を開業医が受信するためのインターフェイスを提供して、患者からさらなるデータを直ちに得るように開業医に対して警告する。
操作方法例
図３Ａ～図３Ｂは、それぞれ、診断、治療、モニタリング、または追跡のための実用的な利用における、周期変動関連の特徴またはその中間出力の使用方法の一例を示している。
疾患状態または兆候状態の存在の推定。図３Ａは、例えば、診断、追跡、または治療を支援するために、疾患状態、医学的状態、またはいずれかの兆候の存在の推定値を決定するために、周期変動性関連のパラメーターまたは特徴を採用する方法３００ａを示す。方法３００ａは、例えば、図１及び図２ならびに本明細書に記載したその他の実施例に関連して記載したように、患者からの生物物理学的シグナル（例えば、心臓シグナル、光プレチスモグラフィーシグナル、弾道心図シグナル）を取得する（３０２）ステップを含む。一部の実施形態では、取得された生物物理学的シグナルは、遠隔保存及び分析のために送信される。その他の実施形態では、取得された生物物理学的シグナルは、一部を記憶及び分析される。
上記したように、心臓に関連する一例は、異常な左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）または平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、重篤な冠動脈疾患（ＣＡＤ）、異常な左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、及び肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）などの肺高血圧症（ＰＨ）の１つ以上の形態の存在を推定することである。推定され得るその他の医学的状態または兆候状態は、本明細書に開示した様々なその他の疾患及び医学的状態の中でもとりわけ、例えば、安定した駆出率を示す心不全（ＨＦｐＥＦ）、不整脈、鬱血性心不全、弁不全、肥大型心筋症などの、例えば、心不全の１つ以上の形態を含む。
方法３００ａは、データセットを検索（３０４）するステップと、シグナルの周波数範囲に対して帯域内であり、かつ、類似の振幅を有するが、心臓周期と同期していないスペクトルまたは情報内容を示す周期変動性関連特徴の値を決定するステップとをさらに含む。周期変動関連特徴の値を決定するための操作例を、図４～１２に関連して、本明細書で後述する。方法３００ａは、推定モデル（例えば、ＭＬモデル）に対して決定された周期変動性関連特徴の応用に基づいて、疾患状態、医学的状態、またはいずれかの兆候の存在に関する推定値を決定するステップ（３０６）をさらに含む。実装例は、図１３Ａ及び１３Ｂに関連して提供される。
方法３００ａは、例えば、図１、１３Ａ、及び１３Ｂ、及び本明細書に記載したその他の実施例で記載したように、疾患状態または異常状態の存在に関する（３０８）推定値（複数可）をレポート（例えば、疾患状態、医学的状態、またはいずれかの兆候の診断または治療に使用する）に出力するステップをさらに含む。
周期変動性特徴を使用した診断または状態モニタリングまたは追跡。図３Ｂは、医療機器または健康モニタリング装置の健全性または制御をモニタリングするために周期変動性関連パラメーターまたは特徴を採用する方法３００ｂを示す。方法３００ｂは、患者から生物物理学的シグナル（例えば、心臓シグナル、光プレチスモグラフィーシグナル、弾道心図シグナルなど）を取得する（３０２）ステップを含む。動作は、例えば、レポートのための出力を提供するために、または医療機器または健康モニタリング装置のための制御として、連続的または断続的に実行され得る。
方法３００ｂは、例えば、図４～１２に関連して記載したように、取得された生物物理学的データセットから周期変動性関連値を決定する（３１０）ことをさらに含む。
方法３００ｂはさらに、周期変動関連値（複数可）を（例えば、診断において使用するレポート、または対照に関するシグナルとして）出力すること（３１２）を含む。モニタリング及び追跡のために、その出力は、ウェアラブルデバイス、ハンドヘルドデバイス、または医療診断機器（例えば、パルスオキシメータシステム、ウェアラブルヘルスモニタリングシステム）を介して、健康に関連する拡張データを提供する。一部の実施形態では、出力は、蘇生システム、心臓または肺ストレス試験装置、ペースメーカなどにおいて使用され得る。
周期変動性特徴またはパラメーター
図４、図５、及び図６は、それぞれ、例示的な実施形態に従って、生物物理学的シグナルの周期変動性特徴またはパラメーターの数値を決定するように構成された合計で３つの例示モジュールに関する例示周期変動性特徴計算モジュールを示す。周期変動性スコア分析特徴計算モジュール４００は、周期変動性（ＣＶスコア、ＣＶ相対スコア、及びＣＶ比スコアを含む図４に示す）に関するスコアをベースとしたメトリックを計算することができる。周期変動性分布分析特徴計算モジュール５００は、周期変動性の数値の分布を計算し、及び、その分布の特徴出力として統計的評価を提供することができる。周期変動性点群解析特徴計算モジュール６００は、カプセル封入した体積対象を生成することができる周期変動性データから点群を生成することができ、体積、空隙率、表面、周囲長などの体積対象の様々な位相的及び形態学的特性を決定することができる。図７Ａ、図７Ｂ、及び図７Ｃは、それぞれ、図４、図５及び図６の周期変動解析特徴計算モジュールの動作例を示す。
実施例１‐周期変動性スコア特徴
図４は、例示した３つの特徴またはパラメーターカテゴリーの１つとして、例示的な実施形態に従って、取得した１つ以上の生物物理学的シグナルの周期変動性関連スコアの数値を決定するように構成された周期変動性スコア計算モジュール４００（「ＣＶスコア特徴（複数可）」４００として示す）の一例を示す。図４に示す例では、モジュール４００は、所与のシグナルに対して周期変動性スコア４０２を出力するように構成される。心臓周期の場合、例えば、３つのチャネルがある場合、３つのチャネルのそれぞれについて周期変動性スコアを生成し得る。また、モジュール４００は、所与のチャネルに関するそれぞれの周期変動性スコアを（例えば、３つのチャネルすべてに関して）計算された全スコアに対して（例えば、動的スケーリング、平均最大値、ｚ変換などで）正規化する周期変動性相対スコア４０４を生成し得る。その他の実施形態では、非正規化値を、スコア計算に使用することができる。また、モジュール４００は、所与のチャネルに対する周期変動性スコアと、別のチャネルに対する周期変動性スコアとの間の比率を決定する周期変動性比率スコア４０６を生成し得る。
表２は、９つの抽出可能な周期変動性特徴、及びそれらに対応する説明の例のセットを示す。表２では、特徴（「＊」で示す）は、少なくとも１つの心疾患または病態の有無の評価、具体的には、上昇したＬＶＥＤＰの有無の判定において有意な有用性を有することが認められる。異常なＬＶＥＤＰまたは上昇したＬＶＥＤＰの有無の評価において有意な有用性があると判断された特定の特徴のリストを表７に提供する。
周期変動性スコア計算。図７Ａは、例示的な実施形態に従って、生物物理学的シグナルの周期変動性スコア（例えば、“ＣＶ＿ｓｃｏｒｅ Ｘ” ＣＶｘ “ＣＶ＿ｓｃｏｒｅ Ｙ” ＣＶｙ，“ＣＶ＿ｓｃｏｒｅ Ｚ” ＣＶｚ）を生成するための例示的な方法７００の概略図である。方法７００は、準周期的な周期に対する生物物理学的シグナルの全部または実質的な部分でのピークを検出すること（７０２）を含む。心臓シグナルの場合、ピークは、心室脱分極のポイント（一般的には「Ｒピーク」とも称する）であり、これは、心室の電気的活性化が最大である場合における、それぞれの周期の間でのシグナルのポイントである。一部の実施形態では、方法７００は、Ｐａｎ－Ｔｏｍｐｋｉｎｓアルゴリズムによる心室脱分極検出を利用している。これは、例えば、Ｐａｎ ＆ Ｔｏｍｐｋｉｎｓ， Ａ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＱＲＳ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ， ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｖｏｌｕｍｅ ３２－３， ２３０－２３６， １９８５，に記載されているものであって、その全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。心臓シグナルデータセットにおけるピークを検出するために使用し得るその他のアルゴリズムは、例として、Ｍａｋｗａｎａ ｅｔ ａｌ． “Ｈｉｌｂｅｒｔ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ｂａｓｅｄ ａｄａｐｔｉｖｅ ＥＣＧ Ｒ－ｐｅａｋ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，” Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， ２（５）， ６３９ （２０１２）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｓｍａｒｔ ＥＣＧ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｐａｔｃｈ ｗｉｔｈ Ｂｕｉｌｔ－ｉｎ Ｒ－Ｐｅａｋ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ ＨＲＶ Ａｎａｌｙｓｉｓ，” Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ． ４４（７）， ２２９２－３２０１ （２０１６）；及び Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， “Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒ－Ｐｅａｋｓ ｉｎ ＥＣＧ Ｓｉｇｎａｌ ｂｙ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｌｉｎｅａｒ Ｎｅｕｒｏｎ （ＡＤＡＬＩＮＥ），” Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ， ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ＭＡＴＥＣ Ｗｅｂ ｏｆ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓ， ５４， １０００１ （２０１６）に説明されたものがあり、それぞれの全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。様々なＰＰＧピーク検出器を、光プレチスモグラフィーシグナルに関して使用し得る。
次に、方法７００は、テンプレート－シグナルベクトルデータセット（テンプレート周期、とも呼ばれる）を決定または作成すること（７０４）を含む。テンプレート－シグナルベクトルデータセットは、対象の準周期的シグナルパターン（例えば、心臓シグナルに関する心拍パターン）を表す。用語「準周期的」は、より一般的な用語では、その比率が有理数ではない少なくとも最小である２つの周波数成分で周期を形成するシグナルシステムの特性を指すこともできる。一部の実施形態では、テンプレート－シグナルベクトルデータセットを決定するために、中央値ピーク－ピーク間隔（例えば、心臓シグナルに関するＲ－Ｒ間隔）を、検出したピーク位置を使用して計算する。周期領域は、それぞれのピークの周囲に設定されており、振幅に対して正規化される。周期領域は、例えば、心臓シグナルに対するＰ及びＴ波の完了など、関心領域を含む。
図８Ａでは、心臓シグナル１０４ｂの検出ピーク位置（例えば、８０２ａ～８０２ｇとして示す）を使用して、中央値のピーク－ピーク間隔の中央値（例えば、８０４ａ～８０４ｇで示した心臓シグナル１０４ｂの部分に関するＲ－Ｒピークの中央値）を決定し、それぞれのピーク（例えば、８０８ａ～８０８ｇで示した心臓シグナル１０４ｂの部分に関するＲピーク）の周囲に、周期領域（例えば、８０６ａ～８０６ｆとして示したもの）を設定する。図８Ａは、周期領域がＲピークの周囲に設定されており、かつ、心臓シグナル１０４ｂに関するＰ波とＴ波の完了の両方を含むことをさらに示す。図８Ａでは、その範囲は、中央値間隔の約－２０％～約＋２０％である（例えば、８１２ａ、８１２ｂとして示す）。それぞれの周期領域（例えば、８０６ａ～８０６ｆ）は、プロセッサーによってマトリックス（「周期マトリックス」とも呼ばれる）に格納され得る。周期マトリックスのサイズは、Ｍ×Ｎであり得、Ｍは、検出された周期数であり、及び、Ｎは、ピーク－ピーク間隔の中央値（例えば、心臓シグナルのＲ－Ｒ間隔の中央値）の４０％（または、その他の範囲）であり、ピーク－ピーク間隔の４０％が、周期の完全な時間的「幅」を表す。具体的には、ピーク－ピーク間隔の中央値（例えば、心臓シグナルのＲ－Ｒ間隔の中央値）が、データセット全体で判明すると、シグナルを半分に分割して、例えば、ピーク（例えば、Ｒピーク）から時間的に順方向及び逆方向の両方に到達する「２０％」を取得して、その他の波（例えば、心臓シグナルのＴ波及びＰ波）を捕捉することができる。当然のことながら、心臓シグナル、及び脳シグナルの様々な異なる波などに対して、その他の周期領域長を使用できる。例えば、適用し得る範囲として、限定を意図するものではないが、－１０％～１０％、－１５％～１５％、－２５％～２５％などがあり得る。さらに、ピーク間の間隔の中央値ではなく、ピーク間の間隔の平均値も使用され得る。
図８Ｂは、例示的な実施形態に従った、正規化プロセスの結果のプロットを示す。図８Ｂでは、生物物理学的シグナルデータセット（例えば、心臓シグナルデータセット１１０ｂ）のそれぞれの周期領域（例えば、図８０６ａ～８０６ｆとして示した）がプロセッサーによって正規化され、それぞれの周期領域の平均値がゼロとなるようにあらゆるオフセットを除外する。正規化した心臓シグナルデータセットは、示されるように、「１」及び「－１」の範囲を持つことができるが、その範囲は、データの分布によって異なる。正規化処理は、実施形態において、周期変動性特徴に関する計算を行う際に使用することができる。その他の実施形態では、正規化していないシグナルを使用し得る。平均化及びスケーリング正規化に加えて、その他の正規化方法を使用し得る。その他の正規化方法の例としては、とりわけ、Ｚ変換、及び平均Ｍａｘなどがある。
図９Ａは、周期９０２（９０２ａ、９０２ｂ、及び９０２ｃとして示す）の１つを参照して決定されたテンプレート－シグナルベクトルデータ９００（９００ａ、９００ｂ、及び９００ｃとして示す）の３つのプロットを示す。図９Ａには、３つの心臓シグナルのそれぞれに関するテンプレート－シグナルベクトルデータセットを示している。一部の実施形態では、１つの代表周期について計算された同じテンプレート－シグナルベクトルデータセットを、その所与のシグナルのすべての周期に対して評価するために使用する。図９Ｂは、複数の周期にわたって図９Ａの位相空間で決定されたテンプレート－シグナルベクトルデータセット９００を示す。図９Ｂの位相空間プロットでは、同じ時間事例に対応するテンプレートシグナルベクトルデータセットのそれぞれの数値を、３次元空間に示す。取得された生物物理学的シグナルのすべてのチャネルの数値も、Ｘ、Ｙ、及びＺ軸に同時に表示する。
図７Ａに戻って参照すると、方法７００は、次に、検出したそれぞれの生物物理学的周期とテンプレート－シグナルベクトルデータセットとの間の差を定量化すること（７０６）を含む。一部の実施形態では、テンプレート－シグナルベクトルデータセットは、検出された生物物理学的周期の各々から減算されて、剰余データセットを生成する。図９Ｃは、検出された生物物理学的周期と位相空間内のテンプレートシグナルベクトルデータセットの間で計算された剰余９０６のプロットを示す。図９Ｃでの各軸は、取得されたシグナルのチャネル（チャネルＸ、Ｙ、Ｚ）を表す。本明細書で記載したように、剰余は、とりわけ、平均化及びスケーリング正規化、ｚ－変換、平均Ｍａｘなどを使用して、正規化データまたは非正規化データから決定することができる。
図７Ａを参照すると、方法７００は、次に、検出した位相周期にわたって生じる差を組み合わせて、チャネルの最終周期変動性スコア（ＣＶＳ）を作成することを含む。この周期変動性スコアは、一部の実施形態では、所与のシグナルごとに計算した剰余データセットの中央値（例えば、チャネル当たり１スコア）である。その他の実施形態では、周期変動性スコアは、すべてのシグナルについて計算した剰余データセットの中央値（例えば、チャネルのセット当たり１スコア）である。一部の実施形態では、周期変動性スコアは、取得されたシグナルのサブセットから計算する。別の実施形態では、周期変動性スコアは、所与のシグナルについて計算した剰余データセットの平均値である。さらに別の実施形態では、周期変動性スコアは、すべてのシグナル、またはそのようなシグナルの代表的なサブセットについて計算された剰余データセットの平均値である。
一部の実施形態では、周期変動性スコアは、テンプレートシグナルベクトルデータセット内の所与のデータ点についてのＺスコア値であり、所与のデータ点の数値と周期のセットの平均値との間の差として計算され、その差は、次いで、周期のセットの同じインデックス付きデータ値に対するその所与のデータ点の標準偏差によって正規化される。
周期変動性相対スコアの計算。図７Ｂは、所与のチャネルに関するそれぞれの周期変動性スコアを、すべての計算されたスコア（例えば、３つのチャネルすべてに関して）に対して正規化する周期変動性相対スコア４０４（４０４ａ、４０４ｂ、４０４ｃとして示す）を生成する方法の図を示す。図７Ｂには、３つのチャネルに関して周期変動性相対スコア４０４ａ、４０４ｂ、４０４ｃが示されている。チャネルｎに関する周期変動性相対スコア４０４ａ、４０４ｂ、４０４ｃは、式１に示すように、計算されたすべてのスコアの合計について計算され得る。
表２では、周期変動性相対スコア４０４は、「ＣＶ＿ｒｅｌａｔｉｖｅ＿Ｘ，”“ＣＶ＿ｒｅｌａｔｉｖｅ＿Ｙ，”及び“ＣＶ＿ｒｅｌａｔｉｖｅ＿Ｚ．」として示される。
周期変動比率の計算。図７Ｃは、それぞれの周期変動性スコアを、２つのチャネル間の比率として正規化する周期変動性比率スコア４０６（４０６ａ、４０６ｂ、及び４０６ｃとして示される）を生成する図を示す。図７Ｃでは、３つのチャネルに関する周期変動性比スコア４０６ａ、４０６ｂ、４０６ｃを示す。表２において、周期変動比率スコア４０６ａ、４０６ｂ、及び４０６ｃは、それぞれ「ＣＶ＿ｒａｔｉｏ＿ＸＹ」、「ＣＶ＿ｒａｔｉｏ＿ＸＺ」及び「ＣＶ＿ｒａｔｉｏ＿ＹＺ」として示される。
実施例２ 周期変動統計分布特徴
図５は、３つの例示的な特徴またはパラメーターカテゴリーの２つ目となる、例示的な実施形態に従って取得された生物物理学的シグナルに関して計算された周期変動値の分布の統計的パラメーターを含む評価を決定するように構成された、例示的な周期変動性分布分析特徴計算モジュール５００（「ＣＶ分布特徴（複数可）」５００として示される）を示す。図５に示す例では、統計的評価は、評価した分布の平均値（５０２）、中央値（５０４）、標準偏差（５０６）、歪度（５０８）、及び尖度（５１０）を含むことができる。
表３では、周期変動性特徴の例のセット、及びそれらに対応する説明を記載している。表３では、特徴（「＊」で示す）は、少なくとも１つの心疾患または病態の有無の評価、具体的には、上昇したＬＶＥＤＰの有無の判定において有意な有用性を有することが認められる。異常なＬＶＥＤＰまたは上昇したＬＶＥＤＰの有無の評価において有意な有用性があると判断された特定の特徴のリストを表７に提供する。
図１０は、例示的な実施形態に従って、生物物理学的シグナルの周期変動性剰余の分布（例えば、ヒストグラム）を生成する例示的な方法１０００の図である。図１０では、方法１０００は、図７Ａに関連して説明するように、ピーク検出ステップ（７０２）、テンプレート周期作成ステップ（７０４）、及び剰余分布計算ステップ（７０６）を実行することを含み得る。計算されたすべての剰余をチャネルに関する単一のスコア、または、例えば、図７Ａに関連して説明したようなチャネルのセットに組み合わせるのではなく、方法１０００は、計算された剰余分布の統計的評価（１００２）を行う。この分布は、例えば、チャネルのそれぞれの周期の計算されたＣＶ剰余を含むヒストグラムとすることができる。統計的評価は、決定された分布の平均値、中央値、標準偏差、歪度、及び尖度を含み得る。
周期変動性関連特徴の実施例３－ＣＶモデルパラメーター
図６は、３つの例示的な特徴またはパラメーターカテゴリーの３つ目となる、例示的な実施形態に従って取得された１つ以上の生物物理学的シグナルの周期変動性点群特徴の値を決定するように構成された例である周期変動性点群特徴計算モジュール６００（「ＣＶ点群特徴（複数可）」６００として示す）を示す。図６では、モジュール６００は、計算されたＣＶ剰余の２次元または３次元位相空間モデル（例えば、アルファ形状モデル）を生成するように構成され、例えば、図５、６、及び７Ａに関連して説明したように、その３次元位相空間モデル（例えば、アルファ形状モデル）の幾何学的パラメーターを決定するように構成される。
心臓周期の場合、例えば、３つのチャネルを有するものに関しては、それぞれのチャネルをモデルの軸として有する３次元位相空間モデルを生成することができ、または、２つのチャネルから２次元位相空間モデルを生成することができる。３次元位相空間モデルから評価し得る幾何学的パラメーターは、体積（６０２）、空隙率（６０４）、ボイド体積（６０６）、表面積（６０８）を含む。２次元位相空間モデルから評価し得る幾何学的パラメーターは、周囲長（６１０）を含む。
表４は、三次元位相空間モデルから決定する周期変動性特徴のセットの実施例、及びそれらに対応する説明を示す。表４では、特徴（「＊」で示す）は、少なくとも１つの心疾患または病態の有無の評価、具体的には、上昇したＬＶＥＤＰの有無の判定において有意な有用性を有することが認められる。異常なＬＶＥＤＰ、または上昇したＬＶＥＤＰの有無の評価において有意な有用性を有すると判断された特定の機能のリストを、表７に提供する。
図１１は、例示的な実施形態に従って、生物物理学的シグナルの周期変動性剰余から２次元または３次元位相空間モデルを生成する例示的な方法１１００の図である。図１１では、方法１１００は、図７Ａに関連して説明しているように、ピーク検出ステップ（７０２）、テンプレート周期作成ステップ（７０４）、及び剰余分布計算ステップ（７０６）を実行することを含み得る。
方法１１００は、取得されたデータセットの３つのチャネルから決定した計算された剰余から２次元または３次元位相空間モデルを生成すること（１１０２）をさらに含む。剰余は、三角測量演算が適用し得る点群マップを生成するために使用され得る。三角測量演算の例として、アルファ包及び凸包がある。その他のタイプの三角測量演算を適用し得る。
図９Ｃは、３つのチャネル心臓シグナルの剰余データセットから生成された点群マップ９０６の例を示す。
図１２Ａは、例示的な実施形態に従った、図９Ｃの点群マップ９０６から生成された３次元位相空間モデル１２００の一例を示す。２次元または３次元の位相空間モデル１２００は、一部の実施形態では、第４の次元のデータを評価するために着色され得る。図１２Ａでは、位相空間でのＣＶ剰余を認める構造があると考えられる。さらに、この構造は、心臓周期内の時間的位置に関連しており、図１２Ａで認められるように。球面座標系でのシグナルの半径成分に基づいて着色することができる。例えば、図１２Ａに示すように、画像の特定の領域に高半径振幅のクラスタリングが出現しており、このことは、それらのセクションの剰余が、心室脱分極に由来することを示している。
図１２Ｂは、所与のシグナルの半径成分を、球座標で、図１２Ａの着色に使用できる時間領域において示すプロットを例示している。一部の実施形態では、色情報は、抽出した特徴の一部として使用され得る。
実験結果及び実施例
特徴セットを開発するために、幾つかの開発研究が行われており、次いで、疾患、医学的状態、またはいずれかの兆候の有無、重症度、または局在性を推定するために使用することができるアルゴリズムの開発が行われている。ある研究では、異常なＬＶＥＤＰ、または上昇したＬＶＥＤＰの非侵襲的評価のためのアルゴリズムが開発された。上記したように、異常なＬＶＥＤＰ、または上昇したＬＶＥＤＰは、様々な形態の心不全の指標である。別の開発研究では、冠状動脈疾患の非侵襲的評価のためのアルゴリズムと機能性の開発が行われた。
これら２つの開発研究の一部として、臨床データを、生物物理学的シグナル捕捉システムを使用して、図２に関連して記載したプロトコールに従って、成人ヒト患者から回収した。対象には、シグナルを取得した後に心臓カテーテル検査（ＣＡＤ及び異常ＬＶＥＤＰ評価のための現在の「ゴールドスタンダード」試験）を受けてもらい、カテーテル検査の結果を、上昇したＣＡＤラベルと上昇したＬＶＥＤＰ値について評価した。回収されたデータは、一方が、特徴／アルゴリズム開発のためのものであり、他方が、検証用のためのものである、別々のコホートに分けられた。
特徴開発段階内で、心血管系の特性を表すことを目的として、生体電位シグナル（本明細書に記載した心臓シグナルの一例である）、及び光吸収シグナル（本明細書に記載した血行動態または光プレチスモグラフィーの一例である）から分析フレームワーク内で特徴の抽出を行うための、周期変動性関連の特徴などを含む特徴が開発された。また、上昇したＬＶＥＤＰまたは異常なＬＶＥＤＰの存在を非侵襲的に推定するために、分類器モデル、線形モデル（例えば、Ｅｌａｓｔｉｃ Ｎｅｔ）、決定木モデル（ＸＧＢ分類器、ランダムフォレストモデルなど）、サポートベクトルマシンモデル、及びニューラルネットワークモデルを使用して、対応する分類器の開発を行った。単変量特徴選択評価及び交差検証操作を実施して、関心のある特定の疾患適応症に関する機械学習モデル（例えば、分類器）での使用のための特徴を同定した。機械学習トレーニング及び評価のさらなる説明は、代理人整理番号が１０３２１－０４８ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ａｓｓｅｓｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ－Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題され、本願と同時に出願された米国仮特許出願に記載されており、同出願の全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
単変量特徴選択評価は、ｔ検定、相互情報量、及びＡＵＣ－ＲＯＣ評価を使用して、それぞれが負及び正のデータセット対を定義する数多くのシナリオを評価した。ｔ検定は、分散が不明な２つの母集団に由来する２つの試料の平均値の間での差異の有無で判断できる統計的検定である。ここでは、例えば、通常のＬＶＥＤＰと上昇したＬＶＥＤＰ（ＬＶＥＤＰアルゴリズムの開発の場合）、ＣＡＤ－とＣＡＤ＋（ＣＡＤアルゴリズムの開発の場合）など、これらのグループの特徴の平均値の間に差異がないという帰無仮説に対して、ｔ検定を実施した。ｐ値が小さい（例えば、≦０．０５）ことは、帰無仮説に対する強力な証拠を示す。
相互情報量（ＭＩ）操作を、特定の特徴に対して、上昇したＬＶＥＤＰ、または異常なＬＶＥＤＰ、または有意な冠状動脈疾患の依存性を評価するために実施した。ＭＩスコアが１を超えると、評価する変数間の依存性が高いことを示す。ＭＩスコアが１未満の場合は、そのような変数の依存性が低いことを示し、及び、ＭＩスコアがゼロの場合は、そのような依存関係がないことを示す。
受信者動作特性曲線、またはＲＯＣ曲線は、その識別閾値が変動するときの、二値分類器システムの診断能力を示す。ＲＯＣ曲線は、様々な閾値設定における偽陽性率（ＦＰＲ）に対して真陽性率（ＴＰＲ）をプロットして作成することができる。ＡＵＣ－ＲＯＣは、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下の面積を定量化したものであり、この面積が大きいほど、モデルは、診断上有用である。ＲＯＣ及びＡＵＣ－ＲＯＣの数値は、９５％信頼区間の下端が、０．５０より大きい場合に、統計的に有意であると考慮される。
表６は、単変量特徴選択評価において使用された負及び正のデータセット対の例をリストしたものである。具体的には、表６は、正のデータセットが、２０ｍｍＨｇまたは２５ｍｍＨｇを超えるＬＶＥＤＰ測定値を有するものとして定義されており、負のデータセットが、１２ｍｍＨｇ未満のＬＶＥＤＰ測定値を有するか、または正常なＬＶＥＤＰ測定値を有すると判断された対象グループに属するものとして定義されれていることを示している。
表７Ａ、７Ｂ、及び７Ｃは、それぞれ、臨床評価システムにおいて実行されるアルゴリズムにおいて、上昇したＬＶＥＤＰの有無を推定する上で有用性を有すると判定された周期変動性関連特徴のリストを示す。表７Ａ、７Ｂ、及び７Ｃ、ならびに対応する分類器の特徴は、上昇したＬＶＥＤＰを測定するための絶対的基準となる侵襲的方法に匹敵する臨床性能を有することが検証されている。
特定の周期変動性関連特徴が、上昇したＬＶＥＤＰの有無を推定する場合に、臨床的有用性があるという決定は、本明細書に記載された心疾患または病態に限らず、その他の疾患、医学的状態、または、いずれかに特有の適応症の有無、及び／または重症度、及び／または局在性を推定する場合に、これらの周期変動性関連特徴またはパラメーター、ならびに、本明細書に記載したその他の特徴を使用するための基礎を提供する。
これらの実験結果はさらに、周期変動性関連特徴の中間データまたはパラメーターもまた、診断ならびに治療、制御、モニタリング、及び追跡に関する用途において臨床的有用性を有することを示す。
臨床評価システムの実施例
図１３Ａは、臨床評価システム１３００（臨床及び診断システムとも呼ばれる）の一例を示しており、このシステムは、図１のモジュールを、その他の特徴またはパラメーターと共に、非侵襲的に計算を行う周期変動性に関連する特徴またはパラメーターに実装して、分類器（例えば、機械学習分類器）を介して、実施形態に従って、患者または対象の生理学的状態に関連する１つ以上のメトリックを生成する。実際に、特徴モジュール（例えば、図１、５～１４のもの）は、一般的に、任意の数及び／またはタイプの特徴が、疾患状態、医学的状態、関心のあるいずれかの適応症、またはそれらの組み合わせ、例えば、特徴モジュールの異なる構成を有する異なる実施形態に関して利用され得るシステム（例えば、臨床評価システム１３００）の一部と認めることができる。これは、図１３Ａにさらに示されており、臨床評価システム１３００は、疾患特異的アドオンモジュール１３０２（例えば、上昇したＬＶＥＤＰまたはｍＰＡＰ、ＣＡＤ、ＰＨ／ＰＡＨ、異常なＬＶＥＦ、ＨＦｐＥＦ、肥大型心筋症、及び本明細書に記載したその他のものを評価するためのもの）が、システム１３００の完全な動作を実現するために、単独で、または単一のプラットフォーム（すなわち、ベースシステム１３０４）と複数の過程で統合することができるモジュラーデザインのものである。モジュール性は、臨床評価システム１３００を、同じ同期性で取得された生物物理学的シグナル及びデータセット及びベースプラットフォームを活用して、そのような疾患特異的アルゴリズムの開発が進むにつれて、幾つかの異なる疾患の存在を評価するようにデザインすることを可能とし、それにより、試験及び認証の時間及びコストが削減される。
様々な実施形態では、臨床評価システム１３００の異なるバージョンは、所与の疾患状態（複数可）、医学的状態（複数可）、または関心のある兆候病態（複数可）に対して構成される得る異なる特徴計算モジュールを含めることによって、評価システム１０３（図１）を実装し得る。別の実施形態では、臨床評価システム１３００は、複数の評価システム１０３を含み得て、おそらくは、そのエンジン１０３の分類器１１６に特異的な異なるスコアを生成するために選択的に利用され得る。このように、さらに一般的な意味で、図１及び１３は、異なる及び／または複数の対応する分類器１１６を有している、異なる及び／または複数のエンジン１０３が、所望するモジュールの構成に応じて使用され得るモジュラーシステムの１つの構成と認め得る。このように、図１のモジュールの任意の数の実施形態が、周期変動固有の特徴（複数可）の有無に関係なく、存在し得る。
図１３Ａでは、システム１３００は、病的状態または異常状態の一例として、上昇したＬＶＥＤＰの尤度を評価するために、機械学習した疾患特異的アルゴリズムを使用して、１つ以上の生物物理学的シグナルデータセット（例えば、１１０）を分析することができる。システム１３００は、ハードウェアコンポーネントとソフトウェアコンポーネントとを備えており、これらを組み合わせて動作させて、例えば、疾患状態、医学的状態、またはいずれかの兆候の有無を評価するスコアを医師が使用できるようにするアルゴリズムを利用して推定スコアの分析及び提示を容易とするようにデザインされている。
ベースシステム１３０４は、それぞれのアドオンモジュール１３０２（疾患特異的アルゴリズムを含む）が、次いで、病的状態または兆候状態を評価するためにインターフェイスする機能及び指示の基礎をを提供することができる。このベースシステム１３０４は、図１３Ａの実施例に示すように、ベース分析エンジンまたは分析器１３０６、ウェブサービスデータ転送ＡＰＩ１３０８（「ＤＴＡＰＩ」１３０８として示す）、レポートデータベース１３１０、ウェブポータルサービスモジュール１３１３、及びデータリポジトリ１１１（１１２ａとして示す）を含む。
クラウドベースであり得るデータリポジトリ１１２ａは、シグナル捕捉システム１０２（１０２ｂとして示す）からのデータを格納する。生物物理学的シグナル捕捉システム１０２ｂは、一部の実施形態では、７チャンネルのリードセット及び光電式容積脈波記録法（ＰＰＧ）センサーが確実に固定された（すなわち、取り外し不可能である）単一ユニットとしてデザインした再利用可能なデバイスである。シグナル捕捉システム１０２ｂは、そのハードウェア、ファームウェア、及びソフトウェアと共に、そこに入力された患者固有のメタデータ（例えば、氏名、性別、生年月日、医療記録番号、身長、及び体重など）を取集するための利用者インターフェイスを提供して、患者の電気的及び血行動態シグナルを同期的に取得する。シグナル捕捉システム１０２ｂは、メタデータ及びシグナルデータを、単一のデータパッケージとしてクラウドベースのデータリポジトリに直接に安全に送信し得る。データリポジトリ１１２ａは、一部の実施形態では、患者固有のデータパッケージを受け入れて保存し、分析エンジンまたは分析器１３０６または１３１４によるその検索を可能とするように構成された安全なクラウドベースのデータベースである。
ベース分析エンジンまたは分析器１３０６は、取得されたシグナルの品質評価を実行し得る（「ＳＱＡ」モジュール１３１６を介して実行される）安全なクラウドベースの処理ツールであり、その結果を、診療現場で利用者に伝達することができる。ベース分析エンジンまたは分析器１３０６は、取得された生物物理学的シグナルの前処理（前処理モジュール１３１８を介して示す）も実行し得る（例えば、１１０－図１を参照されたい）。ウェブポータル１３１３は、医療従事者が、患者に関するレポートにアクセスできるようにデザインされた安全なウェブベースのポータルである。ウェブポータル１３１３の出力例を、視覚化１３３６によって示す。レポートデータベース（ＲＤ）１３１２は、安全なデータベースであり、病院または医師がホストするシステム、遠隔でホストするシステム、または遠隔電子健康記録システム（例えば、Ｅｐｉｃ、Ｃｅｒｎｅｒ、Ａｌｌｓｃｒｉｐｓ、ＣｕｒｅＭＤ、Ｋａｒｅｏなど）などのその他のシステムと、安全に接続及び通信し得る。その結果、出力スコア（複数可）（例えば、１１８）及び関連情報が、患者の一般的な健康記録に統合されて保存される。一部の実施形態では、ウェブポータル１３１３は、コールセンターによってアクセスされ、電話を介して出力された臨床情報を提供する。データベース１３１２は、郵便、宅配便、手渡しなどを介して送達されるレポートを生成することができるその他のシステムによってアクセスされ得る。
アドオンモジュール１３０２は、ベース分析エンジン（ＡＥ）または分析器１３０６と共に動作する第２の部分１３１４（本明細書では分析エンジン（ＡＥ）または分析器１３１４とも称され、「ＡＥアドオンモジュール」１３１４として示される）を含む。分析エンジン（ＡＥ）または分析器１３１４は、所与の疾患特異的アルゴリズムの主関数ループ、例えば、特徴計算モジュール１３２０、分類器モデル１３２４（「アンサンブル」モジュール１３２４として示す）、ならびに外れ値評価及び除外モジュール１３２４（「外れ値検出」モジュール１３２４として示す）を含むことができる。特定のモジュラー構成では、分析エンジンまたは分析器（例えば、１３０６及び１３１４）は、単一の分析エンジンモジュール内に実装され得る。
メイン関数ループは、（ｉ）すべての必要な環境変数値が存在することを確認するために実行環境を検証する命令と、（ｉｉ）疾患特異的アルゴリズムを使用して、患者のスコアを計算するために、取得された生物物理学的シグナルを含む新たなシグナル捕捉データファイルを分析する分析パイプラインを実行する命令と、を含むことができる。分析パイプラインを実行するために、ＡＥアドオンモジュール１３１４は、図１に関連して説明したように、様々な特徴モジュール１１４及び分類器モジュール１１６に対する命令を含み、実行して、患者の生理学的状態に関連するメトリックの出力スコア（例えば、１１８）を決定することができる。ＡＥアドオンモジュール１３１４内の分析パイプラインは、特徴またはパラメーター（「特徴計算」１３２０として示す）を計算し、特徴に基づく外れ値と非外れ値のシグナルレベル応答に対する外れ値検出に関する応答を提供することで、計算された特徴が外れ値であるかどうかを識別する（「外れ値検出」１３２２として示す）ことができる。外れ値は、（モジュール１１６の）分類器を確立するために使用されるトレーニングデータセットに関して評価され得る。ＡＥアドオンモジュール１３１４は、特徴及び分類器モデルの計算値を使用して、患者の出力スコア（例えば、１１８）を（例えば、分類器モジュール１３２４を介して）生成し得る。上昇したＬＶＥＤＰの推定のための評価アルゴリズムの例として、出力スコア（例えば、１１８）は、ＬＶＥＤＰスコアである。
臨床評価システム１３００は、ウェブサービスＤＴＡＰＩ １３０８（一部の実施形態ではＨＣＰＰウェブサービスと称することもあり得る）を使用して、コンポーネント内、及びコンポーネント全体でデータを管理することができる。ＤＴＡＰＩ １３０８は、データリポジトリ１１２ａから取得された生物物理学的データセットを検索し、シグナル品質分析結果をＤＴＡＰＩ １３０８に格納するために使用し得る。ＤＴＡＰＩ １３０８を起動して、格納された生物物理学的データファイルを取り出して分析エンジンまたは分析器（例えば、１３０６、１３１４）に提供することができ、分析エンジンによる患者シグナルの分析結果は、ＤＴＡＰＩ １３０８を使用してレポートデータベース１３１０に転送され得る。また、ＤＴＡＰＩ １３０８は、医療従事者からの要求に応じて、所与の患者データセットを、ウェブポータルモジュール１３１３に提供するために使用して、ウェブポータルモジュール１３１３は、医療従事者に対して、安全なウェブアクセス可能なインターフェイスで検討及び解釈のためのレポートを提示し得る。
臨床評価システム１３００は、周期変動性関連特徴１２０及び特徴モジュール１２２の様々なその他の特徴を格納する１つ以上の特徴ライブラリ１３２６を含む。特徴ライブラリ１３２６は、アドオンモジュール１３０２（図１３Ａに示すように）またはベースシステム１３０４（図示せず）の一部であってもよく、一部の実施形態では、ＡＥアドオンモジュール１３１４によってアクセスされる。
モジュールのモジュール性、及び様々な構成のさらなる詳細は、代理人整理番号が１０３２１－０６０ｐｖｌであり、「Ｍｏｄｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ」と題され、本願と同時に出願された米国仮特許出願に記載されており、同出願の全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
モジュール式臨床評価システム操作実施例
図１３Ｂは、例示的な実施形態に従った、図１３Ａの臨床評価システム１３００の分析エンジンまたは分析装置（例えば、１３０６及び１３１４）の動作、及びワークフローの概略図を示す。
シグナル品質評価／除外（１３３０）。図１３Ｂを参照すると、ベース分析エンジンまたは分析器１３０６は、ＳＱＡモジュール１３１６を介して、分析パイプラインが実行する間に取得された生物物理学的シグナルデータセットの品質を評価する（１３３０）。評価の結果（合格／不合格など）は、利用者が読み取るために、シグナル捕捉システムの利用者インターフェイスに直ちに返信される。シグナル品質要件を満たす取得されたシグナルデータは、許容可能（すなわち、「合格」）とみなされ、さらに処理され、ＡＥアドオンモジュール１３１４によって、病的状態または兆候状態（例えば、上昇したＬＶＥＤＰまたはｍＰＡＰ、ＣＡＤ、ＰＨ／ＰＡＨ、異常なＬＶＥＦ、ＨＦｐＥＦ）の存在に関連するメトリックの存在についての分析に供される。取得されたシグナルのうち、許容できないと判断されたものは除外とされ（例えば、「不合格」）、患者からさらなるシグナルを直ちに取得するように利用者に通知される（図２を参照されたい）。
ベース分析エンジンまたは分析器１３０６は、シグナル品質に関して、電気シグナル及び血行動態シグナルに関して２組の評価を行う。電気シグナル評価（１３３０）は、電気シグナルが十分な長さであること、高周波ノイズ（例えば、１７０Ｈｚ超）がないこと、及び環境からの電力線ノイズがないことを確認する。血行動態シグナル評価（１３３０）は、血行動態データセットでの外れ値のパーセンテージが、事前に定義された閾値を下回っていること、及び血行動態データセットのシグナルは安定しており、または飽和パーセンテージ及び最大持続時間が、事前に定義された閾値を下回っていることを確認する。
特徴値計算（１３３２）。ＡＥアドオンモジュール１３１４は、特徴抽出及び計算を実行して、特徴出力値を計算する。ＬＶＥＤＰアルゴリズムの例では、ＡＥアドオンモジュール１３１４は、一部の実施形態では、周期変動性関連特徴（例えば、モジュール１２０において生成する）を含む、１８個の異なる特徴ファミリーに属する合計で４４６個の特徴出力（例えば、モジュール１２２及び１２０において生成する）を決定する。
ＬＶＥＤＰアルゴリズムで使用される特徴、及びその他の特徴、及びそれらの特徴ファミリーを含む、様々な特徴のさらなる説明は、代理人整理番号が１０３２１－０４８ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ａｓｓｅｓｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ－Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題され、本願と同時に出願された米国仮特許出願、代理人整理番号が１０３２１－０４９ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題され、本願と同時に出願された米国仮特許出願、代理人整理番号が１０３２１－０５０ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｏｗｅｒ Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題され、本願と同時に出願された米国仮特許出願、代理人整理番号が１０３２１－０５１ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｒａｔｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題され、本願と同時に出願された米国仮特許出願、代理人整理番号が１０３２１－０５２ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｗａｖｅｌｅｔ－Ｂａｓｅｄ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題され、本願と同時に出願された米国仮特許出願、代理人整理番号が１０３２１－０５４ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃ Ｗａｖｅｆｏｒｍ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題され、本貫と同時に出願された米国仮特許出願、代理人整理番号が１０３２１－０５５ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃａｒｄｉａｃ Ｗａｖｅｆｏｒｍ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題され、本貫と同時に出願された米国仮特許出願、代理人整理番号が１０３２１－０５６ｐｖｌであり、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題され、本貫と同時に出願された米国仮特許出願で行われており、これら出願の各々の全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
分類器出力計算（１３３４）。次いで、ＡＥアドオンモジュール１３１４は、分類器モデル（例えば、機械学習分類器モデル）で計算された特徴出力を使用して、モデルスコアのセットを生成する。ＡＥアドオンモジュール１３１４は、構成モデルのアンサンブルにおけるモデルスコアのセットを結合して、一部の実施形態では、ＬＶＥＤＰアルゴリズムの実施例では、式６に示すように、分類器モデルの出力を平均化する。
一部の実施形態では、分類器モデルは、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， ｓｕｃｈ ａｓ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題された、米国特許公開第２０１９００２６４３０号、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｇｅｎｏｍｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，」と題された、米国特許公開第２０１９００２６４３１号に記載されたＭＬ技術に基づいて開発したモデルを含み得て、これらの出願の各々の全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
ＬＶＥＤＰアルゴリズムの実施例では、計算された特徴出力を使用して、１３個の機械学習分類器モデルがそれぞれ計算される。これら１３個の分類器モデルは、４つのＥｌａｓｔｉｃＮｅｔ機械学習分類器モデル［９］、４つのＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔＣｌａｓｓｉｆｉｅｒ機械学習分類器モデル［１０］、及び５つの極勾配ブースティング（ＸＧＢ）分類器モデル［１１］を含む。一部の実施形態では、年齢、性別、ＢＭＩ値などの患者のメタデータ情報を使用し得る。アンサンブル推定の出力は、連続スコアとし得る。スコアは、ウェブポータル内での提示のための閾値を減算してゼロの閾値にシフトされ得る。閾値は、感度と特異度との間の相殺として選択され得る。閾値は、アルゴリズム内で定義されており、試験陽性（例えば、「ＬＶＥＤＰ上昇の可能性が高い」）及び試験陰性（例えば、「ＬＶＥＤＰ上昇の可能性が低い」）状態の判定点として使用し得る。
一部の実施形態では、分析エンジンまたは分析器は、モデルスコアのセットを、ボディマス指数に基づいた調整、または年齢または性別に基づいた調整と融合させることができる。例えば、分析エンジンまたは分析器は、
の形態を有する患者ＢＭＩのシグモイド関数を使用してモデル推定を平均化することができる。
医師ポータル視覚化（１３３６）。患者のレポートは、取得された患者データ及びシグナル、ならびに疾患分析の結果の視覚化１３３６を含み得る。分析は、一部の実施形態では、レポート内の複数の図で提示される。図１３Ｂに示す例では、視覚化１３３６は、スコア要約セクション１３４０（「患者ＬＶＥＤＰスコア要約」セクション１３４０として示す）、閾値セクション１３４２（「ＬＶＥＤＰ閾値統計」セクション１３４２として示す）、及び頻度分布セクション１３４４（「頻度分布」セクション１３０８として示す）を含む。医療従事者、例えば、医師は、レポートを検討し、それを解釈して、疾患の診断を下したり治療計画を立案したりすることができる。
ヘルスケアポータルは、所与の患者で取得されたシグナルデータセットが、シグナル品質基準を満たす場合、患者に関するレポートをリストし得る。レポートは、シグナル分析を実行できれば、疾患特異的な結果（例えば、上昇したＬＶＥＤＰ）が利用可能であることを示し得る。疾患特異的分析のための患者の推定スコア（視覚要素１１８ａ、１１８ｂ、１１８ｃを介して示される）は、確立した閾値に対して解釈され得る。
図１３Ｂの例に示すスコア要約セクション１３４０では、患者のスコア１１８ａ、及び関連する閾値は、検査陽性と検査陰性との間の境界を表す定義した値「０」を有するバーの中心に位置する閾値を有するツートンカラーのバー（例えば、セクション１３４０に示す）に重ね合わせられる。閾値の左側は、薄い陰影の光で陰性の検査結果を示している（例えば、「上昇したＬＶＥＤＰの可能性が低い」）のに対して、閾値の右側は、暗い陰影を付けて、陽性の検査結果（例えば、「上昇したＬＶＥＤＰの可能性が高い」）を示し得る。
閾値セクション１３４２は、患者スコア（例えば、１１８）の推定に関する感度及び特異度を定義する検証集団に対して提供した閾値のレポート統計を示す。閾値は、個々の患者のスコア（例えば、１１８）に関係なく、すべての検査で同じであり、陽性または陰性のすべてのスコアが、提供された感度及び特異度情報を考慮して正確性について解釈し得ることを意味する。スコアは、所与の疾患特異的分析に対しても、臨床評価の更新に伴って変化し得る。
頻度分布セクション１３４４は、２つの検証集団（例えば、（ｉ）偽陽性推定の可能性を示す上昇していない集団、及び（ｉｉ）偽陰性推定の可能性を示す上昇した集団）におけるすべての患者の分布を示す。グラフ（１３４６、１３４８）は、患者のテストパフォーマンス検証母集団に対する患者のスコア１１８（例えば、１１８ｂ、１１８ｃ）を解釈する事情背景を提供するために、円滑なヒストグラムとして提示される。
頻度分布セクション１３４０は、スコア（１１８ｂ）を示す第１のグラフ１３４６（「上昇していないＬＶＥＤＰ集団」１３４６として示す）と、スコア（１１８ｃ）を示す第２のグラフ１３４８（「上昇したＬＶＥＤＰ集団」１３４８として示す）とを含む。第１のグラフ１３４６は、その疾患、病態、または兆候の非存在を有する検証集団の分布内で、その疾患、病態、または兆候の非存在の尤度を示す。第２のグラフ１３４８は、その疾患、病態、または兆候の存在を有する検証集団の分布内で、その疾患、病態、または兆候の存在の尤度を示す。上昇したＬＶＤＥＰの評価の例では、第１のグラフ１３４６は、真陰性（ＴＮ）及び偽陽性（ＦＰ）領域を識別する検証母集団の非上昇ＬＶＥＤＰ分布を示す。第２のグラフ１３４８は、偽陰性（ＴＮ）及び真陽性（ＦＰ）領域を識別する検証母集団の上昇したＬＶＥＤＰ分布を示す。
頻度分布セクション１３４０は、検証母集団群でのその他の患者に関する患者のスコアの解釈テキスト（百分率として）も含む。この例では、患者のＬＶＥＤＰスコアは、－０．０８であり、これは、ＬＶＥＤＰ閾値の左側にあり、患者が、「上昇していないＬＶＥＤＰである可能性が高い」ことを示している。
レポートは、ヘルスケアポータルに提示され得るものであり、例えば、左心不全の兆候に関する診断において医師または医療従事者が使用する。兆候は、一部の実施形態では、疾患の存在に関する確率または重症度スコア、医学的状態、またはいずれかの兆候を含む。
外れ値評価及び除外検出（１３３８）。ＡＥアドオンモジュール１３１４が、特徴値出力を計算すること（プロセス１３３２で）に続いて、分類器モデルへのそれらの適用に先立って（プロセス１３３４で）、ＡＥアドオンモジュール１３１４は、一部の実施形態において、特徴値出力の外れ値分析（プロセス１３３８で示す）を実行するように構成される。外れ値分析評価プロセス１３３８は、一部の実施形態では、機械学習した外れ値検出モジュール（ＯＤＭ）を実行し、検証及びトレーニングデータから生成した特徴値を参照して、異常な特徴出力値を識別及び除外して、取得された異常な生物物理学的シグナルを識別及び除外する。外れ値検出モジュールは、観察から漏れている分布外にある孤立した領域の疎なクラスター内に存在する外れ値を評価する。プロセス１３３８は、外れ値シグナルが分類器モデルに不適切に利用されて、患者または医療従事者が不正確な評価を生成してしまうリスクを低減することができる。外れ値モジュールの精度は、ホールドアウト検証セットを使用して検証され、ＯＤＭは、許容可能な外れ値検出率（ＯＤＲ）一般化により、試験セット内のすべての標識を付けた外れ値を識別できる。
方法及びシステムは、特定の実施形態及び特定の実施例に関連して説明されてきたが、本明細書に記載の実施形態は、あらゆる点で制限的ではなく、例示であることを意図しているので、その範囲を記載した特定の実施形態に限定することを意図するものではない。本明細書に記載した周期変動性関連特徴は、最終的には、類似した、またはその他の開発手法を使用して、例えば、冠状動脈疾患、肺高血圧症、及びその他の医学的状態など、本明細書に記載したようなその他の疾患、医学的状態、またはいずれかの兆候の有無及び／または重症度の非侵襲診断または判定を行う、または医師またはその他の医療従事者を補助するために使用し得る。加えて、周期変動性関連の特徴を含む分析例は、その他の心臓関連病状及び兆候状態、ならびに神経学的関連病状及び兆候状態の診断及び治療に使用することができ、そのような評価は、生体の任意の関連システムにおいて、生物物理学的シグナルが関連する病態に関与する医学的病状または兆候状態の診断及び治療（外科的、低侵襲、及び／または薬理学的治療を含む）に利用することができる。心臓に関連する一例は、ＣＡＤ、及び本明細書に記載したその他の疾患、医学的状態、または兆候状態の診断、ならびに、冠状動脈へのステントの留置、アテローム切除術の実施、血管形成術、薬物療法の実施、及び／または運動の実施、栄養、及びその他のライフスタイルの変化などの、単独で、または組み合わせによる任意の数の療法によるその治療である。診断され得るその他の心臓関連の医学的状態または兆候状態として、例えば、不整脈、鬱血性心不全、弁不全、肺高血圧症（例えば、肺動脈高血圧症、左心室疾患に起因する肺高血圧症、肺疾患に起因する肺高血圧症、慢性血栓に起因する肺高血圧症、及び血液またはその他の障害などのその他の疾患に起因する肺高血圧症）、ならびに、病態及び／または疾患を示すその他の心臓関連の医学的状態がある。診断され得る神経関連疾患、病的状態、または兆候状態の例として、限定を意図するものではないが、例えば、てんかん、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病（及び、その他のすべての形態の認知症）、自閉症スペクトラム（アスペルガー症候群を含む）、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、筋ジストロフィー、鬱病、双極性障害、脳／脊髄腫瘍（悪性及び良性）、運動障害、認知障害、言語障害、様々な精神病、脳／脊髄／神経損傷、慢性外傷性脳症、群発頭痛、片頭痛、神経障害（末梢神経障害などの様々な形態）、幻肢／疼痛、慢性疲労症候群、急性及び／または慢性の疼痛（背痛、脊椎手術後疼痛症候群など）ジスキネジア、不安障害、感染症または外来物質に起因する兆候状態（ライム病、脳炎、狂犬病など）、ナルコレプシー、及びその他の睡眠障害、心的外傷後ストレス障害、脳卒中、動脈瘤、出血性損傷などに関連する神経学的病態／影響、耳鳴り、及びその他の聴覚関連疾患／兆候状態、及び視覚関連疾患／兆候状態がある。
加えて、本明細書に記載した臨床評価システムは、心電図（ＥＣＧ）、脳波（ＥＥＧ）、ガンマ同期、呼吸機能シグナル、血中酸素濃度計シグナル、灌流データシグナルなどの生物物理学的シグナル；準周期的生物学的シグナル、胎児ＥＣＧシグナル、血圧シグナル；とりわけ、心臓磁場シグナル、心拍数シグナルなどを分析するように構成され得る。
本明細書に開示された例示的な方法及びシステムと共に使用され得るさらなるプロセスの例として、米国特許番号９，２８９，１５０号；９，６５５，５３６；９，９６８，２７５；８，９２３，９５８；９，４０８，５４３；９，９５５，８８３；９，７３７，２２９；１０，０３９，４６８；９，５９７，０２１；９，９６８，２６５；９，９１０，９６４；１０，６７２，５１８；１０，５６６，０９１；１０，５６６，０９２；１０，５４２，８９７；１０，３６２，９５０；１０，２９２，５９６；１０，８０６，３４９；米国特許公開番号２０２０／０３３５２１７；２０２０／０２２９７２４；２０１９／０２１４１３７；２０１８／０２４９９６０；２０１９／０２００８９３；２０１９／０３８４７５７；２０２０／０２１１７１３；２０１９／０３６５２６５；２０２０／０２０５７３９；２０２０／０２０５７４５；２０１９／００２６４３０；２０１９／００２６４３１；ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１７／０３３１６４；ＷＯ２０１７／２２１２２１；ＷＯ２０１９／１３０２７２；ＷＯ２０１８／１５８７４９；ＷＯ２０１９／０７７４１４；ＷＯ２０１９／１３０２７３；ＷＯ２０１９／２４４０４３；ＷＯ２０２０／１３６５６９；ＷＯ２０１９／２３４５８７；ＷＯ２０２０／１３６５７０；ＷＯ２０２０／１３６５７１号；米国特許出願第１６／８３１，２６４；１６／８３１，３８０；１７／１３２８６９；ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８８９；ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８９０があり、これらのそれぞれの全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
Claims (20)
- 対象の疾患状態または異常状態を非侵襲的に評価する方法であって、
１つ以上のプロセッサーによって、前記対象の生物物理学的シグナルデータセットを取得することと、
前記１つ以上のプロセッサーによって、前記生物物理学的シグナルデータセットを使用して、周期変動性の特徴またはパラメーターの値を決定することと、
前記１つ以上のプロセッサーによって、推定モデルに対する、前記周期変動性の特徴またはパラメーターへの前記決定された値の適用に部分的に基づいて、前記疾患状態、医学的状態、またはいずれかをベースとする兆候に関連するメトリックの存在に関する推定値を決定することであって、前記メトリックの前記存在に関する前記推定値は、前記予想される疾患状態または健康状態の診断のために、または、前記予想される疾患状態、医学的状態、またはいずれかの兆候を直接に治療するために使用するための前記予想される疾患状態または病態の前記存在を非侵襲的に推定するために使用される、前記推定値を決定することと、
を含む、前記方法。 - 前記周期変動性の特徴またはパラメーターの値を決定するステップが、
１つ以上の前記プロセッサーによって、前記生物物理学的シグナルデータセットで検出された、複数の検出された準周期的周期から前記対象の準周期的シグナルパターンを表すテンプレート－シグナルベクトルデータセットを決定することと、
前記１つ以上のプロセッサーによって、前記テンプレート－シグナルベクトルデータセットを、前記検出された複数の準周期的周期の２つ以上に適用して、周期変動性特徴値を決定することと、
を含む、請求項１に記載の方法。 - 前記周期変動性特徴の値は、前記テンプレート－シグナルベクトルデータセットと、前記検出された複数の前記準周期的周期の２つ以上との間の差の平均として決定される、請求項２に記載の方法。
- 前記生物物理学的シグナルデータセットは、２つ以上のチャネルの生体電位シグナルを含み、
前記周期変動性特徴値は、前記生体電位シグナルの２つ以上のチャネルのそれぞれについて生成される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。 - 前記生物物理学的シグナルデータセットは、前記取得された生体電位シグナルの２つ以上のチャネルを含み、
前記周期変動性の特徴またはパラメーターの値は、前記取得された生体電位シグナルの２つ以上のチャネルのスコアの合計によって正規化された所与のチャネルのそれぞれに関するスコアとして生成される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。 - 前記生物物理学的シグナルデータセットは、前記取得された生体電位シグナルの２つ以上のチャネルを含み、
前記周期変動性の特徴またはパラメーターの値は、前記取得された生体電位シグナルの前記２つ以上のチャネルのスコアの合計によって正規化された所与のチャネルのそれぞれに関するスコアとして生成される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 - 前記生物物理学的シグナルデータセットは、第１のシグナル、第２のシグナル、及び３のシグナルを含む、前記取得された生体電位シグナルの２つ以上のチャネルを含み、
前記周期変動性の特徴またはパラメーターの値は、前記テンプレート－シグナルベクトルデータセット、及び、第１のシグナル、第２のシグナル、及び３のシグナルのそれぞれの間に生成される剰余の３次元位相空間モデルの体積、ボイド体積、多孔性、または表面積として決定される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。 - 前記３次元位相空間モデルが、テンプレート－シグナルベクトルデータセットと、第１、第２、及び３のシグナルのそれぞれとの間の差異から生成される三角測量点群モデルである、請求項７に記載の方法。
- 前記周期変動性特徴またはパラメーターの少なくとも１つの値が、前記テンプレート－シグナルベクトルデータと、前記検出された複数の準周期的周期のうちの２つ以上との間で決定される残差値の分布の統計パラメーターのものである、請求１～８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記統計パラメーターが、前記分布の平均値、中央値、標準偏差、歪度、または尖度である、請求項９に記載の方法。
- 前記疾患状態、医学的状態、またはいずれかの兆候に関連するメトリックが、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の上昇または異常の有無の判定を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記疾患状態、医学的状態、またはいずれかの兆候が、冠動脈疾患、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、左心疾患に起因する肺高血圧症、肺高血圧症を招く希少な障害、左心室心不全または左側心不全、右心室心不全または右側心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、虚血性心疾患、肥大型心筋症、及び不整脈からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法、
- 前記検出された準周期的周期が、生物物理学的シグナルにおいて決定されたランドマークに関連して定義される、請求項２～１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記１つ以上の前記プロセッサーによって、前記疾患状態または異常状態の前記存在に関する前記推定値の視覚化を生成させることをさらに含み、
前記生成された視覚化は、コンピューターデバイスのディスプレイに、レンダリング及び表示される、及び／またはレポートに提示される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。 - 前記１つ以上の周期変動性関連特性の値が、線形モデル、決定木モデル、ランダムフォレストモデル、サポートベクトルマシンモデル、ニューラルネットワークモデルからなる群から選択されるモデルにおいて使用される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記モデルが、
１つ以上の脱分極または再分極波伝搬関連特徴、
１つ以上の脱分極波伝播偏差関連特徴；
１つ以上の周期変動性関連特徴；
１つ以上の動的システム関連特徴；
１つ以上の心臓波形トポロジー及び変動関連特徴；
１つ以上のＰＰＧ波形トポロジー及び変動関連特徴；
１つ以上の心臓シグナルまたはＰＰＧシグナルの出力スペクトル密度関連特徴；
１つ以上の心臓シグナルまたはＰＰＧシグナルの視覚関連特徴；及び
１つ以上の予測可能性特徴、
からなる群から選択される特徴をさらに含む、請求項１５に記載の方法。 - 前記測定システムの１つ以上の取得回路によって、前記１つ以上のチャネルに関して電圧勾配シグナルを取得することであって、前記電圧勾配シグナルは、約１ｋＨｚを超える周波数で取得される、前記電圧勾配シグナルを取得することと、
前記１つ以上の取得回路によって、前記取得された電圧勾配シグナルから、前記取得された生物物理学的データセットを生成することと、
をさらに含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載。 - 前記測定システムの１つ以上の取得回路によって、１つ以上の光プレチスモグラフィーシグナルを取得することと、
前記１つ以上の取得回路によって、前記取得された電圧勾配シグナルから、前記取得された生物物理学的データセットを生成することと、
をさらに含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。 - プロセッサーと、
メモリであって、記憶された命令を有する、前記メモリと、
を含むシステムであって、
前記プロセッサーによって前記命令が実行されると、前記プロセッサーに、請求項１～１８のいずれかに記載の方法を実行させる、前記システム。 - 命令が格納されている非一時的コンピューター可読媒体であって、プロセッサーによって前記命令が実行されると、前記プロセッサーに、請求項１～１８のいずれかに記載の方法を実行させる、前記非一時的コンピューター可読媒体。
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