JP2024500919A - Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitor - Google Patents
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Abstract
式【化1】TIFF2024500919000056.tif58114の重水素化化合物が本明細書において開示され、該化合物は、コロニー刺激因子-1受容体阻害剤(「CSF-1R阻害剤」)として有用である。Deuterated compounds of the formula TIFF2024500919000056.tif58114 are disclosed herein and are useful as colony stimulating factor-1 receptor inhibitors (“CSF-1R inhibitors”).
Description
本出願は、米国仮出願第63/129,939号(2020年12月23日出願)、及び米国仮出願第63/226,549号(2021年7月28日出願)の優先権の利益を主張し、これらは任意の目的のためにそれら全体として参照により本明細書に加入される。 This application benefits from the priority of U.S. Provisional Application No. 63/129,939 (filed December 23, 2020) and U.S. Provisional Application No. 63/226,549 (filed July 28, 2021). and are hereby incorporated by reference in their entirety for any purpose.
開示の背景
医薬は、それらのより広い使用を妨げ、又は特定の適応症におけるそれらの使用を制限する場合がしばしばある、不十分な吸収、分布、代謝及び/又は排出(ADME)特性に悩まされる。不十分なADME特性はまた、臨床試験における薬物候補の失敗の主な原因にもなり得る。特定のADME特性を改善するための処方及びプロドラッグ方策を、いくつかの場合において採用することができるが、これらのアプローチは、多くの薬物及び薬物候補に存在する根底にあるADME問題への対処にしばしば失敗する。
BACKGROUND OF THE DISCLOSURE Pharmaceutical products often suffer from poor absorption, distribution, metabolic and/or excretion (ADME) properties that often prevent their wider use or limit their use in specific indications. . Inadequate ADME properties can also be a major cause of drug candidate failure in clinical trials. Although formulation and prodrug strategies to improve specific ADME properties can be employed in some cases, these approaches do not address the underlying ADME problems present in many drugs and drug candidates. often fails.
1つのこのような問題は急速な代謝であり、それがなければ疾患の処置において高度に有効であろう多数の薬物が身体から過度に速く除去されてされてしまう。急速な薬物クリアランスに対する可能な解決策は、薬物の十分に高い血漿レベルを得るための頻繁な投薬又は高い用量である。しかし、このアプローチは、患者の投薬計画の不十分な順守、用量が高くなるにつれてより急性になる副作用、及び処置費用の増加を含む潜在的な欠点を有する。急速に代謝される薬物はまた、望ましくない毒性又は反応性の代謝物に患者を曝露し得る。 One such problem is rapid metabolism, which causes many drugs that would otherwise be highly effective in treating disease to be cleared from the body too quickly. Possible solutions to rapid drug clearance are frequent dosing or high doses to obtain sufficiently high plasma levels of the drug. However, this approach has potential drawbacks, including poor patient compliance with the drug regimen, side effects that become more acute as the dose is increased, and increased treatment costs. Rapidly metabolized drugs can also expose patients to undesirable toxic or reactive metabolites.
毒性又は生物学的に反応性の代謝物の分解もまた問題になる可能性があり、薬物を投与された患者の一部が毒性を経験したり、又は患者が最適以下量の活性薬剤を投与されるように安全用量に制限したりすることになる。投薬間隔又は処方アプローチを変更することが、臨床的有害作用を低減するために役立ち得ることもあるが、大抵は、上記の望ましくない代謝物の形成は、化合物の代謝に固有のものである。 Degradation of toxic or biologically reactive metabolites can also be a problem, with some patients receiving the drug experiencing toxicity or patients receiving suboptimal doses of the active drug. Therefore, the dose may be limited to a safe dose. Although altering the dosing interval or formulation approach may sometimes help to reduce clinical adverse effects, more often than not the formation of the undesirable metabolites described above is inherent to the metabolism of the compound.
アルデヒド酸化酵素のような、生存生物における酵素は、望まれない代謝分解をもたらす場合がある。アルデヒド酸化酵素(AO)は、多数の薬物の生体内変換に関与する細胞内モリブデン含有酵素である。AO介在代謝に代表される課題は、酵素の複雑な生物学及びAO基質である構造モチーフの広範な使用(例えば、アザヘテロ環及びアミド類)を含むいくつかの重複した因子により引き起こされる。例えば、非特許文献1を参照のこと。さらに、種間だけでなく個体間のAO介在代謝の差異は、曝露の多様性に寄与し、そしてヒト用量選択を複雑にする。
Enzymes in living organisms, such as aldehyde oxidases, may result in unwanted metabolic degradation. Aldehyde oxidase (AO) is an intracellular molybdenum-containing enzyme involved in the biotransformation of numerous drugs. The challenges posed by AO-mediated metabolism are posed by several overlapping factors, including the complex biology of the enzyme and the extensive use of structural motifs that are AO substrates (eg, azaheterocycles and amides). For example, see Non-Patent
AO代謝に影響されやすい基質を単に避ける方策は魅力的に見えるかもしれないが、これは膨大な数の潜在的なファーマコア(pharmacores)を非実用的に排除してしまうだろう。したがって、医薬化合物の潜在的なAO代謝を調節するために様々な方策が提案されてきた。これらとしては、AO反応を止める試み(例えば、AO阻害剤と併せて化合物を投与すること);AO反応の速度を減少させる試み;及び新規な足場又はプロドラッグのインスピレーションとしてのAO代謝物の使用が挙げられる。例えば、Manevskiらを参照のこと。さらに、ファーマコアのAO代謝を止めるか軽減するために、AOとファーマコアとの間の反応部位を決定しなければならない。Manevskiらは、AO反応の部位をブロックすること、炭素をヘテロ原子で置き換えること、窒素を炭素で置き換えること、芳香族性を除去すること、環サイズを減少させること、速度論的重水素同位体効果(「KDIE」)、及びlogDを減少させることのような、AO代謝を軽減するために提案された方策の表を提供するが;各々の例において、AO分解部位の知識が不可欠である。Manevskiらの表4を参照のこと。これらの方策は全て、臨床検査に基づいてヒトでのクリアランスを予測するための補完手段を含む。換言すると、AO分解を低減もしながら、適切な生物学的サンプルを使用して膨大な試験を行うことなく、その意図された目的のための薬物の望ましい効果(例えば、高い有効性、標的結合、又はバイオアベイラビリティ)を維持する、特定の標的のための薬物を開発するために、提案された方策のうちのいずれか1つが役立つかどうかを当業者が知るための予測可能な方法は無い。 Although a strategy to simply avoid substrates that are susceptible to AO metabolism may seem attractive, this would impractically exclude a large number of potential pharmacores. Therefore, various strategies have been proposed to modulate the potential AO metabolism of pharmaceutical compounds. These include attempts to stop the AO reaction (e.g., administering compounds in conjunction with AO inhibitors); attempts to reduce the rate of the AO reaction; and AO metabolites as inspiration for novel scaffolds or prodrugs. Examples include use. See, eg, Manevski et al. Furthermore, in order to stop or reduce the AO metabolism of the pharmacore, the reaction sites between the AO and the pharmacore must be determined. Blocking sites for AO reactions, replacing carbon with heteroatoms, replacing nitrogen with carbon, removing aromaticity, reducing ring size, kinetic deuterium isotopes provides a table of proposed strategies to alleviate AO metabolism, such as reducing the effect (“KDIE”) and logD; in each instance, knowledge of the site of AO degradation is essential. See Table 4 of Manevski et al. All of these strategies include complementary means for predicting clearance in humans based on clinical testing. In other words, the desired effect of the drug for its intended purpose (e.g. high efficacy, target binding, There is no predictable way for one skilled in the art to know whether any one of the proposed strategies will be useful for developing a drug for a particular target that maintains bioavailability (or bioavailability).
開示の要旨
驚くべきことに、重水素で置換されたWO 2017/015267に示されるCSF-1R阻害剤化合物が、改善されたADME特性を有することが可能であるということが見出された。本開示のいくつかの態様において、特定の位置において重水素で置換されたCSF-1R阻害剤化合物は、改善されたADME特性、特に、AO分解に対する有意な抵抗性を有するので、薬物有効性及びインビボでの薬物曝露を改善する可能性がある。インビボで酵素的分解に対して抵抗性である重水素化コロニー刺激因子-1受容体阻害剤(「CSF-1R」阻害剤)が、本明細書において開示される。本開示のCSF-1R阻害剤は、血液脳関門を通って中枢神経系(CNS)に到達することができる小分子化合物である。これらの化合物は血液脳関門を有利に通過することができる(神経性適応症において非常に望ましい特性)ので、これらの化合物は、適切な投薬を確実にするために、十分な吸収、代謝、分布、及び排出(ADME)特性を示す能力を有することが必要である。代謝の問題は、急速な代謝に加えて代謝分解を含み得、これらは両方とも毒性及び/又は活性薬剤の最適以下用量をもたらし得る。
SUMMARY OF THE DISCLOSURE It has surprisingly been found that deuterium-substituted CSF-1R inhibitor compounds shown in WO 2017/015267 can have improved ADME properties. In some embodiments of the present disclosure, CSF-1R inhibitor compounds substituted with deuterium at specific positions have improved ADME properties, particularly significant resistance to AO degradation, thereby improving drug efficacy and Potentially improve in vivo drug exposure. Disclosed herein are deuterated colony stimulating factor-1 receptor inhibitors (“CSF-1R” inhibitors) that are resistant to enzymatic degradation in vivo. The CSF-1R inhibitors of the present disclosure are small molecule compounds that can cross the blood-brain barrier and reach the central nervous system (CNS). Because these compounds can advantageously cross the blood-brain barrier (a highly desirable property in neurological indications), these compounds require adequate absorption, metabolism, and distribution to ensure proper dosing. It is necessary to have the ability to exhibit , and emission (ADME) characteristics. Metabolic problems can include rapid metabolism as well as metabolic degradation, both of which can result in toxicity and/or suboptimal doses of the active agent.
本開示は、重水素化CSF-1R阻害剤、及び重水素化CSF-1R阻害剤の使用、並びにAO分解の驚くべき減少及びCSF-1R阻害剤としての疾患を処置するための高い有効性を有するCSF-1R阻害剤を含む、疾患を処置するための医薬組成物に関する。 The present disclosure discloses deuterated CSF-1R inhibitors and the use of deuterated CSF-1R inhibitors and their surprising reduction in AO degradation and high efficacy for treating diseases as CSF-1R inhibitors. The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating a disease, comprising a CSF-1R inhibitor.
このような化合物としては、式(I):
破線は任意の二重結合を表し;
X1は、C、N、又はCR7であり;
X2、X3、X4、X5、X6、及びX7はそれぞれ独立してN、NR7、又はCR7から選択され;
X8及びX9はそれぞれ独立してN又はCから選択され;
ここで各R7は、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C2-C10)アルキルニル(alkylnyl)、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C2-C10)アルキニルアミン、C(O)-、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル-、COOH-(C3-C10)シクロアルキル-、(C1-C10)アルコキシ-、R8-(C1-C10)アルキル-、R8-(C3-C10)シクロアルキル、R8-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、R8-(C6-C14)アリール、R8-(C2-C9)ヘテロアリール、R8-(C2-C10)アルキルニル、R8-(C1-C10)アルキルアミン、R8-((C1-C10)アルキル)2アミン、R8-(C2-C10)アルキニルアミン、R8-C(O)-、R8-(C1-C10)アルキル-C(O)O-、R8-(C1-C10)アルコキシ-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、R8-(C3-C10)シクロアルキル-O-、R8-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、R8-(C6-C14)アリール-O-、R8-(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、シアノ、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R8R9N-、R8R9N(O)C-、R8(R9C(O))N-、R8R9NC(O)O-、R8C(O)-、R8R9NC(O)R8N-、(C1-C10)アルキル-OC(O)R8N-、(C3-C10)シクロアルキル-OC(O)R8N-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-OC(O)R8N-、(C6-C14)アリール-OC(O)R8N-、(C2-C9)ヘテロアリール-OC(O)R8N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-;NC-、(C1-C10)アルキル(O)P-、(C1-C10)アルキル-S-、(C1-C10)アルキル-S-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-S-、(C6-C14)アリール-S-、(C2-C9)ヘテロアルキル-S-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-S-、(C2-C9)ヘテロアリール-S-、(C1-C10)アルキル-S(O)-、(C3-C10)シクロアルキル-S(O)-、(C6-C14)アリール-S(O)-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-S(O)-、(C2-C9)ヘテロアリール-S(O)-、(C3-C10)アルキル-S(O)2-、(C3-C10)シクロアルキル-S(O)2-、(C6-C14)アリール-S(O)2-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-S(O)2-、(C2-C9)ヘテロアリール-S(O)2-、R8R9NS(O)2-、(C1-C10)アルキル-S(O)2R8N-、(C3-C10)シクロアルキル-S(O)2R8N-、(C6-C14)アリール-S(O)2R8N-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-SO2R8N-、及び(C2-C9)ヘテロアリール-S(O)2R8N-から独立して選択され;
ここでR8及びR9はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、COOH-(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、(CH3)2N-、及びH2N-から選択され;
又はR8及びR9は、3~10員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を一緒に形成し;
ここで(C1-C10)アルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C10)シクロアルキル、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、COOH-(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され;
T1、T2、及びT3はそれぞれ独立してN又はCR10から選択され、
ここで各R10は、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C2-C10)アルキルニル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C2-C10)アルキニルアミン、C(O)-、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル-、COOH-(C3-C10)シクロアルキル-、(C1-C10)アルコキシ-、R10A-(C1-C10)アルキル-、R10A-(C3-C10)シクロアルキル、R10A-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、R10A-(C6-C14)アリール、R10A-(C2-C9)ヘテロアリール、R10A-(C2-C10)アルキルニル、R10A-(C1-C10)アルキルアミン、R10A-((C1-C10)アルキル)2アミン、R10A-(C2-C10)アルキニルアミン、R10A-C(O)-、R10A-(C1-C10)アルキル-C(O)O-、R10A-(C1-C10)アルコキシ-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、R10A-(C3-C10)シクロアルキル-O-、R10A-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、R10A-(C6-C14)アリール-O-、R10A-(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、シアノ、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R10AR11N-、R10AR11N(O)C-、R10A(R11C(O))N-、R10AR11NC(O)O-、R10AC(O)-、R10AR11NC(O)R10AN-、(C1-C10)アルキル-OC(O)R10AN-、(C3-C10)シクロアルキル-OC(O)R10AN-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-OC(O)R10AN-、(C6-C14)アリール-OC(O)R10AN-、(C2-C9)ヘテロアリール-OC(O)R10AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-;NC-、(C1-C10)アルキル(O)P-、(C1-C10)アルキル-S-、(C1-C10)アルキル-S-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-S-、(C6-C14)アリール-S-、(C2-C9)ヘテロアルキル-S-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-S-、(C2-C9)ヘテロアリール-S-、(C1-C10)アルキル-S(O)-、(C3-C10)シクロアルキル-S(O)-、(C6-C14)アリール-S(O)-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-S(O)-、(C2-C9)ヘテロアリール-S(O)-、(C3-C10)アルキル-S(O)2-、(C3-C10)シクロアルキル-S(O)2-、(C6-C14)アリール-S(O)2-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-S(O)2-、(C2-C9)ヘテロアリール-S(O)2-、R10AR11NS(O)2-、(C1-C10)アルキル-S(O)2R10AN-、(C3-C10)シクロアルキル-S(O)2R10AN-、(C6-C14)アリール-S(O)2R10AN-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-SO2R10AN-、及び(C2-C9)ヘテロアリール-S(O)2R10AN-から独立して選択され;
ここでR10A及びR11はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、COOH-(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、(CH3)2N-、及びH2N-から選択され;
又はR10A及びR11は、3~10員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を一緒に形成し;
ここで(C1-C10)アルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C10)シクロアルキル、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、COOH-(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され、
Y1は、O、NR12、又はCR12R13であり、
ここでR12は存在しないか、又はR12及びR13はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、COOH-(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、及びH2N-から選択され;
R1は、それが結合している炭素と一緒にカルボニルを形成し、かつR2は存在しないか、又はR1及びR2はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、及びH2N-から選択され、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素と一緒に3~10員環を形成し;
R5は存在しないか、又はH、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、及びH2N-から選択され;
R6は、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C2-C10)アルキルニル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C2-C10)アルキニルアミン、C(O)-、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル-、COOH-(C3-C10)シクロアルキル-、(C1-C10)アルコキシ-、R14-(C1-C10)アルキル-、R14-(C3-C10)シクロアルキル、R14-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、R14-(C6-C14)アリール、R14-(C2-C9)ヘテロアリール、R14-(C2-C10)アルキルニル、R14-(C1-C10)アルキルアミン、R14-((C1-C10)アルキル)2アミン、R14-(C2-C10)アルキニルアミン、R14-C(O)-、R14-(C1-C10)アルキル-C(O)O-、R14-(C1-C10)アルコキシ-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、R14-(C3-C10)シクロアルキル-O-、R14-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、R14-(C6-C14)アリール-O-、R14-(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、シアノ、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R14R15N-、R14R15N(O)C-、R14(R15C(O))N-、R14R15NC(O)O-、R14C(O)-、R14R15NC(O)R14N-、(C1-C10)アルキル-OC(O)R14N-、(C3-C10)シクロアルキル-OC(O)R14N-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-OC(O)R14N-、(C6-C14)アリール-OC(O)R14N-、(C2-C9)ヘテロアリール-OC(O)R14N-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-;NC-、(C1-C10)アルキル(O)P-、(C1-C10)アルキル-S-、(C1-C10)アルキル-S-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-S-、(C6-C14)アリール-S-、(C2-C9)ヘテロアルキル-S-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-S-、(C2-C9)ヘテロアリール-S-、(C1-C10)アルキル-S(O)-、(C3-C10)シクロアルキル-S(O)-、(C6-C14)アリール-S(O)-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-S(O)-、(C2-C9)ヘテロアリール-S(O)-、(C3-C10)アルキル-S(O)2-、(C3-C10)シクロアルキル-S(O)2-、(C6-C14)アリール-S(O)2-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-S(O)2-、(C2-C9)ヘテロアリール-S(O)2-、R14R15NS(O)2-、(C1-C10)アルキル-S(O)2R14N-、(C3-C10)シクロアルキル-S(O)2R14N-、(C6-C14)アリール-S(O)2R14N-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-SO2R14N-、及び(C2-C9)ヘテロアリール-S(O)2R14N-から選択され;
ここでR14及びR15はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、COOH-(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、F2HC-O-,ハロ、(CH3)2N-、H2N-、F3C-C(O)-、F3C-、及びF2HC-から選択され;
又はR14及びR15は、3~10員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を一緒に形成し;
ここで(C1-C10)アルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C10)シクロアルキル、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、COOH-(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され;
Z1は、H、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C2-C9)ヘテロアルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C2-C10)アルキニルアミン、(C1-C10)アルコキシ-、又はH2N-から選択され;
Y2は、O、S、NR17、又はCR17R18であり、そして
ここでR17は存在しないか、又はR17及びR18はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、COOH-(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、(C6-C14)アリール-O-、(C2-C9)ヘテロアリール-O-、HO-、ハロ、又はH2N-から選択され;
ここでR7、R1、又はR2の少なくとも1つはDである。
Such compounds include formula (I):
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
X 1 is C, N, or CR 7 ;
X2 , X3 , X4 , X5 , X6 , and X7 are each independently selected from N, NR7 , or CR7 ;
X 8 and X 9 are each independently selected from N or C;
Here, each R 7 is H, D, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 10 ) cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 2 -C 10 )alkylnyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 2 -C 10 ) Alkynylamine, C(O)-, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl -, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 8 -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 8 -(C 3 -C 10 )cycloalkyl, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl, R 8 -(C 6 -C 14 )aryl, R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 8 -(C 1 -C 10 )alkyl Amine, R 8 -((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, R 8 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 8 -C(O)-, R 8 -(C 1 -C 10 ) Alkyl-C(O)O-, R 8 -(C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, ( C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, R 8 -(C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, R 8 -(C 2 -C 9 ) Heterocycloalkyl-O-, R 8 -(C 6 -C 14 )aryl-O-, R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 8 R 9 N-, R 8 R 9 N(O)C-, R 8 (R 9 C(O))N-, R 8 R 9 NC(O)O-, R 8 C(O)-, R 8 R 9 NC(O)R 8 N-, (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 8 N-, (C 3 - C 10 )cycloalkyl-OC(O)R 8 N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-OC(O)R 8 N-, (C 6 -C 14 )aryl-OC(O)R 8 N-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-OC(O)R 8 N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, ( CH 3 ) 2 FC-; NC-, (C 1 -C 10 )alkyl(O)P-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S-, (C 6 -C 14 )aryl-S-, (C 2 -C 9 )heteroalkyl-S-, (C 2 -C 9 ) Heterocycloalkyl-S-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S(O)-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O )-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O)- , (C 3 -C 10 )alkyl-S(O) 2 -, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 -, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 -, R 8 R 9 NS(O) 2 -, (C 1 - C 10 )alkyl-S(O) 2 R 8 N-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 R 8 N-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 R 8 N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-SO 2 R 8 N-, and (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 R 8 N-;
Here, R 8 and R 9 each independently represent H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) Aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 ) -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - C 10 ) alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl selected from -O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
or R 8 and R 9 together form a 3- to 10-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) Heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O -, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 ) alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl-O-, HO-, halo, or H 2 N-;
T 1 , T 2 and T 3 are each independently selected from N or CR 10 ;
Here, each R 10 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 2 -C 10 )alkylnyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 2 -C 10 )alkynyl Amine, C(O)-, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl-, ( C 1 -C 10 )alkoxy-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 10A -(C 3 -C 10 )cycloalkyl, R 10A -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, R 10A -(C 6 -C 14 )aryl, R 10A -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 10A -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 10A -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 10A -((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, R 10A -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 10A -C(O)-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-C (O)O-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 - C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, R 10A -(C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, R 10A -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl -O-, R 10A -(C 6 -C 14 )aryl-O-, R 10A -(C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 10A R 11 N-, R 10A R 11 N(O)C-, R 10A (R 11 C(O))N-, R 10A R 11 NC(O )O-, R 10A C(O)-, R 10A R 11 NC(O)R 10A N-, (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 10A N-, (C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-OC(O)R 10A N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-OC(O)R 10A N-, (C 6 -C 14 )aryl-OC(O)R 10A N-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-OC(O)R 10A N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC-; NC-, (C 1 -C 10 )alkyl(O)P-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-(C 1 -C 10 ) alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S-, (C 6 -C 14 )aryl-S-, (C 2 -C 9 )heteroalkyl-S-, (C 2 -C 9 )hetero Cycloalkyl-S-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S(O)-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O)-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O)-, (C 3 -C 10 )alkyl-S(O) 2 -, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 -, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 -, R 10A R 11 NS(O) 2 -, (C 1 -C 10 ) Alkyl-S(O) 2 R 10A N-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 R 10A N-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 R 10A N- , (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-SO 2 R 10A N-, and (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 R 10A N-;
Here, R 10A and R 11 each independently represent H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) Aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 ) -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - C 10 ) alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl selected from -O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
or R 10A and R 11 together form a 3- to 10-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) Heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O )O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 - C 10 ) alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl-O-, HO-, halo, or H 2 N-,
Y 1 is O, NR 12 or CR 12 R 13 ;
R 12 is absent, or R 12 and R 13 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 ) heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 - C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O -, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, and H 2 N-;
R 1 together with the carbon to which it is attached forms carbonyl, and R 2 is absent, or R 1 and R 2 are each independently H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl -, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl selected from -O-, HO-, halo, and H 2 N-, or R 1 and R 2 together with the carbon to which they are attached form a 3-10 membered ring;
R 5 is absent or H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl , (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 ) ) alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, selected from (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, and H 2 N-;
R 6 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 2 -C 10 )alkynyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 2 -C 10 )alkynylamine, C (O)-, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl-, (C 1 - C 10 )alkoxy-, R 14 -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 14 -(C 3 -C 10 )cycloalkyl, R 14 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, R 14 -( C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 14 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 14 -( (C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , R 14 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 14 -C(O)-, R 14 -(C 1 -C 10 )alkyl-C(O) O-, R 14 -(C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 ) Aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, R 14 -(C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, R 14 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O- , R 14 -(C 6 -C 14 )aryl-O-, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN- , (CH 3 ) 2 N-, R 14 R 15 N-, R 14 R 15 N(O)C-, R 14 (R 15 C(O))N-, R 14 R 15 NC(O)O- , R 14 C(O)-, R 14 R 15 NC(O)R 14 N-, (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 14 N-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl- OC(O)R 14 N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-OC(O)R 14 N-, (C 6 -C 14 )aryl-OC(O)R 14 N-, (C 2 -C 9 ) Heteroaryl-OC(O)R 14 N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC- ;NC-, (C 1 -C 10 )alkyl(O)P-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S-(C 1 -C 10 )alkyl- , (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S-, (C 6 -C 14 )aryl-S-, (C 2 -C 9 )heteroalkyl-S-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl- S-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S-, (C 1 -C 10 )alkyl-S(O)-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O)-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O)-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O)-, (C 3 -C 10 ) Alkyl-S(O) 2 -, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 -, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-S(O) 2 -, (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 -, R 14 R 15 NS(O) 2 -, (C 1 -C 10 )alkyl-S (O) 2 R 14 N-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-S(O) 2 R 14 N-, (C 6 -C 14 )aryl-S(O) 2 R 14 N-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-SO 2 R 14 N-, and (C 2 -C 9 )heteroaryl-S(O) 2 R 14 N-;
Here, R 14 and R 15 each independently represent H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, ( C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 ) alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )Aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, F 2 HC-O-, halo, (CH 3 ) 2 N-, H 2 N-, F 3 C-C( O)-, F 3 C-, and F 2 HC-;
or R 14 and R 15 together form a 3- to 10-membered cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) Heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O -, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 ) alkyl-, (C 3 -C 10 )cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl-O-, HO-, halo, or H 2 N-;
Z 1 is H, halo, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heteroalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , selected from (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkoxy-, or H 2 N-;
Y 2 is O, S, NR 17 , or CR 17 R 18 and where R 17 is absent or R 17 and R 18 are each independently H, (C 1 -C 10 ) Alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkyl Amine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 ) Alkyl, COOH-(C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, (C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-O-, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, (C 6 -C 14 )aryl-O-, (C 2 -C 9 )heteroaryl-O-, HO-, halo, or H 2 N-;
At least one of R 7 , R 1 , or R 2 is D here.
少なくとも1つの態様において、本開示は、式(I):
破線は任意の二重結合を表し;
X1はC、N、又はCR7であり;
X2、X3、X4、X5、X6、X7はそれぞれ独立してN、NR7、又はCR7から選択され;
X8及びX9はそれぞれ独立してN又はCから選択され;
ここで各R7は、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル,(C2-C9)ヘテロアリール、(C2-C10)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、(C1-C10)アルコキシ-、R8-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、R8-(C2-C9)ヘテロアリール、R8-(C2-C10)アルキルニル、R8-(C2-C10)アルキニルアミン、R8-(C1-C10)アルコキシ-、R8-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、ハロ、シアノ、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-,R8C(O)-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、及び(CH3)2FCから独立して選択され;
ここでR8はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C1-C10)アルキルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、(C1-C10)アルコキシ-、HO-、ハロ、(CH3)2N-、及びH2N-から選択され;
ここで(C1-C10)アルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、重水素、(C1-C10)アルキル、又は(C1-C10)アルキルアミンから選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され;
T1、T2、及びT3はそれぞれ独立してN又はCR10から選択され;
ここで各R10は、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C2-C10)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル-、COOH-(C3-C10)シクロアルキル-、(C1-C10)アルコキシ-、R10A-(C1-C10)アルキル-、R10A-(C1-C10)アルキルアミン、R10A-((C1-C10)アルキル)2アミン、R10A-(C2-C10)アルキニルアミン、R10A-C(O)-、R10A-(C1-C10)アルキル-C(O)O-、R10A-(C1-C10)アルコキシ-、HO-、及びハロ、シアノ、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R10AR11N-、R10AR11N(O)C-、R10A(R11C(O))N-、R10AR11NC(O)O-、R10AC(O)-、R10AR11NC(O)R10AN-、(C1-C10)アルキル-OC(O)R10AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-から独立して選択され;
ここでR10A及びR11はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-,HO-、ハロ、(CH3)2N-、及びH2N-から選択され;
ここで各(C1-C10)アルキルは、D、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され、
Y1は、O、NR12、又はCR12R13であり;
ここでR12は存在しないか、又はR12及びR13はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、HO-、ハロ、及びH2N-から選択され;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、及びH2Nから選択され;
R5は存在しないか、又はH、D、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、及びH2N-から選択され;そして
R6は、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、R14-(C3-C10)シクロアルキル、R14-(C6-C14)アリール、R14-(C2-C9)ヘテロアリール、及びR14-(C1-C10)アルキルアミンから選択され;
ここでR14はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C10)アルコキシ-、HO-、F2HC-O-、ハロ、(CH3)2N-、F3C-C(O)-、F3C-、及びF2HC-から選択され;
ここで(C1-C10)アルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C10)シクロアルキル、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され;そして
Z1は、H、ハロ、及び(C1-C10)アルキルから選択され;
Y2は、O、NR17、又はCR17R18であり;
ここでR17は存在しないか、又はR17及びR18はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、及びH2N-から選択され;
ここでR7、R1、又はR2の少なくとも1つはDである。
In at least one aspect, the present disclosure provides formula (I):
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
X 1 is C, N, or CR 7 ;
X2 , X3 , X4 , X5 , X6 , X7 are each independently selected from N, NR7 , or CR7 ;
X 8 and X 9 are each independently selected from N or C;
Here, each R 7 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl , (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl , R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 8 -(C 1 -C 10 )alkoxy -, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 8 C(O)- , F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, and (CH 3 ) 2 FC;
Here, R 8 each independently represents H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkyl selected from -C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is deuterium, (C 1 -C 10 )alkyl, or (C 1 -C 10 )alkyl, respectively. optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from 1 -C 10 )alkylamines;
T 1 , T 2 , and T 3 are each independently selected from N or CR 10 ;
Here, each R 10 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 10A -((C 1 -C 10 ) ) alkyl) 2amine , R 10A -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 10A -C(O)-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, R 10A - (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, and halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 10A R 11 N-, R 10A R 11 N (O)C-, R 10A (R 11 C(O))N-, R 10A R 11 NC(O)O-, R 10A C(O)-, R 10A R 11 NC(O)R 10A N- , (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 10A N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC- independently selected from;
Here, R 10A and R 11 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , ( C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - selected from C10 )alkoxy-( C1 - C10 )alkyl-, HO-, halo, ( CH3 ) 2N- , and H2N- ;
Here, each (C 1 -C 10 )alkyl is D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkyl) 1 to 4 groups selected from -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, or H 2 N-, optionally further replaced,
Y 1 is O, NR 12 or CR 12 R 13 ;
R 12 is not present, or R 12 and R 13 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 ) alkyl) 2amine , ( C1 - C3 )alkynylamine, ( C1 - C10 )alkoxy-, ( C1 - C10 )alkoxy-( C1 - C10 )alkyl-, HO-, halo , and H 2 N-;
R 1 and R 2 are each independently selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N;
R 5 is absent or selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N-; and R 6 is D, (C 1 -C 10 )alkyl , (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , R 14 -(C 3 ) -C 10 )cycloalkyl, R 14 -(C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine;
Here, R 14 is each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, halo, (CH 3 ) 2 N-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl, HO-, halo, or H 2 N-; and Z 1 is selected from H, halo, and (C 1 -C 10 )alkyl is;
Y2 is O, NR17 , or CR17R18 ;
where R 17 is absent or R 17 and R 18 are each independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N-;
At least one of R 7 , R 1 , or R 2 is D here.
少なくとも1つの態様において、本開示は、式(I’):
破線は任意の二重結合を表し;
AはH及びDから選択され;
X3’はCR3’であり、ここでR3’はH及びDから選択され;
X4’はCR4’であり、ここでR4’はH、D、及びR7から選択され;そして
X5’はCR5’であり、ここでR5’はH及びDから選択され、
ここでA、R3’、R4’、及びR5’の少なくとも1つはDである。
In at least one aspect, the present disclosure provides formula (I′):
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
A is selected from H and D;
X 3' is CR 3' , where R 3' is selected from H and D;
X 4' is CR 4' , where R 4' is selected from H, D, and R 7 ; and X 5' is CR 5' , where R 5' is selected from H and D. ,
Here, at least one of A, R 3' , R 4' , and R 5' is D.
本開示はまた、重水素化CSF-1R阻害剤を含む医薬製剤、並びに重水素化CSF-1R阻害剤及びCSF-1R阻害剤を含む医薬組成物の疾患を処置するための使用に関する。アルデヒドオキシダーゼ分解抵抗性である、重水素化CSF-1R阻害剤、及び重水素化CSF-1R阻害剤を含む医薬組成物の、多発性硬化症、ループス腎炎、及び関節リウマチを含む免疫介在性疾患、並びに筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多系統萎縮症(MSA)、進行性核上性麻痺(PSP)及びハンチントン病を含む神経疾患を処置するための使用が、さらに本明細書において開示される。 The present disclosure also relates to pharmaceutical formulations comprising deuterated CSF-1R inhibitors, and the use of deuterated CSF-1R inhibitors and pharmaceutical compositions comprising CSF-1R inhibitors to treat diseases. Deuterated CSF-1R inhibitors and pharmaceutical compositions comprising deuterated CSF-1R inhibitors that are resistant to aldehyde oxidase degradation in immune-mediated diseases including multiple sclerosis, lupus nephritis, and rheumatoid arthritis , and uses for treating neurological diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple system atrophy (MSA), progressive supranuclear palsy (PSP), and Huntington's disease are further described herein. be disclosed.
重水素修飾を用いて、薬物のCYP介在性代謝を遅らせるか、又は1つもしくはそれ以上の水素原子を重水素原子で置き換えることにより望ましくない代謝物の形成を減少させる試みを行う。重水素は、安全で安定な水素の非放射性同位体である。水素と比較して、重水素は炭素とより強い結合を形成する。選択された場合において、重水素により付与された増加した結合強度は、薬物のADME特性にポジティブな影響を与えて、改善された薬物有効性、安全性、及び/又は忍容性の可能性を生じ得る。同時に、重水素のサイズ及び形状は水素のサイズ及び形状と本質的に同じであるので、重水素による水素の置換は、水素しか含有しない元の化学実体と比較して薬物の生化学的効力及び選択性に実質的な影響を及ぼさないだろうと期待される。 Deuterium modifications are used to attempt to slow the CYP-mediated metabolism of drugs or reduce the formation of undesirable metabolites by replacing one or more hydrogen atoms with deuterium atoms. Deuterium is a safe, stable, non-radioactive isotope of hydrogen. Compared to hydrogen, deuterium forms stronger bonds with carbon. In selected cases, the increased binding strength conferred by deuterium can positively impact the ADME properties of the drug, offering the potential for improved drug efficacy, safety, and/or tolerability. can occur. At the same time, since the size and shape of deuterium are essentially the same as the size and shape of hydrogen, the replacement of hydrogen by deuterium will improve the biochemical efficacy of the drug compared to the original chemical entity containing only hydrogen. It is expected that there will be no substantial effect on selectivity.
代謝の速度に対する重水素置換の効果は、承認薬のごく一部についてしか報告されていないということに留意すべきである(例えば、Blake、MIら、J Pharm Sci、1975、64:367-91;Foster、AB、Adv Drug Res 1985、14:1-40 (「Foster」);Kushner、DJら、Can J Physiol Pharmacol 1999、79-88;Fisher、MBら、Curr Opin Drug Discov Devel、2006、9:101-09 (「Fisher」)を参照のこと)。しかし、結果は変わりやすく予測できなかった。いくつかの化合物については、重水素化はインビボで減少した代謝クリアランスを生じた。その他については、代謝に変化はなかった。さらに他のものは、増加した代謝クリアランスを示した。重水素効果の変動性により、専門家でも、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計方策として重水素修飾に疑問を持ったり退けたりしてしまう(Fosterの35頁及びFisherの101頁を参照のこと)。 It should be noted that the effect of deuterium substitution on the rate of metabolism has been reported for only a small proportion of approved drugs (e.g., Blake, MI et al., J Pharm Sci, 1975, 64:367-91 ; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al., Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al., Curr Opin Drug Dis cov Devel, 2006, 9 :101-09 (see "Fisher"). However, the results were variable and unpredictable. For some compounds, deuteration resulted in decreased metabolic clearance in vivo. There were no other changes in metabolism. Still others showed increased metabolic clearance. The variability of deuterium effects has led even experts to question or dismiss deuterium modification as a viable drug design strategy to inhibit harmful metabolism (Foster, p. 35 and Fisher, p. 101). checking).
本開示の化合物は、重水素で置換されており、かつ改善されたADME特性を有し、そして特にAO分解に対して高度に抵抗性であり、それ故、薬物有効性及びインビボでの薬物曝露を改善する可能性のある、WO 2017/015267に示されるCSF-1R阻害剤化合物である。Manevskiらにより記載されたようなAO介在性代謝を克服する、相互に連動し対立する課題、例えば、化合物構造モチーフのような多数の対立する因子を評価しバランスを取る必要性、例えば肝ミクロソーム又は肝細胞においてインビトロ及びインビボの特性を実験的に決定すること;並びに重水素置換を用いて、改善されたADME特性、特にAO分解の減少を得るという上で示された不確実性を考慮すると、この結果は非常に驚くべきものであり、かつ予想外である。 Compounds of the present disclosure are deuterium substituted and have improved ADME properties and are particularly highly resistant to AO degradation, thus improving drug efficacy and in vivo drug exposure. CSF-1R inhibitor compounds shown in WO 2017/015267 that have the potential to improve The interlocking and conflicting challenges of overcoming AO-mediated metabolism as described by Manevski et al., e.g. the need to evaluate and balance multiple conflicting factors such as compound structural motifs, e.g. liver microsomes or Given the uncertainties shown in experimentally determining in vitro and in vivo properties in hepatocytes; and using deuterium substitution to obtain improved ADME properties, particularly reduced AO degradation; This result is very surprising and unexpected.
一実施形態において、本開示は、有効量の式(I)又は式(I’)に従う化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を対象に投与することを含む、コロニー刺激因子-1受容体(CSF-1R)が介在する疾患もしくは障害又はCSF-1Rが関与する疾患もしくは障害を、このような処置を必要とする対象において処置する方法に関する。別の実施形態において、疾患又は障害は、神経及び免疫介在性疾患であり、これらとしては、多発性硬化症、ALS、MSA、PSP、ハンチントン病、ループス、ループス腎炎、及び関節リウマチが挙げられ、上記処置を必要とする対象において、有効量の式(I)又は式(I’)に従う化合物並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を対象に投与することを含む。 In one embodiment, the present disclosure provides an effective amount of a compound according to formula (I) or formula (I'), and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or pharmaceutical to treat a disease or disorder mediated by colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) or a disease or disorder involving CSF-1R in which the subject requires such treatment. The present invention relates to a method for treating a subject. In another embodiment, the disease or disorder is a neurological and immune-mediated disease, including multiple sclerosis, ALS, MSA, PSP, Huntington's disease, lupus, lupus nephritis, and rheumatoid arthritis; In a subject in need of the above treatment, an effective amount of a compound according to formula (I) or formula (I') and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures and/or pharmaceutically comprising administering to the subject an acceptable salt.
本開示はまた、式(I)又は式(I’)に従う化合物を含む医薬組成物に関する。 The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds according to formula (I) or formula (I').
開示の詳細な説明
本開示は、脳血液関門を通過して中枢神経系(CNS)に到達する能力を有する小分子であるコロニー刺激因子-1受容体阻害剤(「CSF-1R阻害剤」)に関する。本開示はまた、CSF-1R阻害剤を含む医薬製剤、並びにCSF-1R阻害剤及びCSF-1R阻害剤を含む医薬組成物の、疾患を処置するための使用に関する。上記疾患としては、多発性硬化症、ループス腎炎、関節リウマチを含む免疫介在性疾患、並びに筋萎縮性側索硬化症(ALS)及びハンチントン病を含む神経疾患が挙げられる。
DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE The present disclosure discloses that colony stimulating factor-1 receptor inhibitors (“CSF-1R inhibitors”) are small molecules that have the ability to cross the blood-brain barrier and reach the central nervous system (CNS). Regarding. The present disclosure also relates to the use of pharmaceutical formulations comprising CSF-1R inhibitors and pharmaceutical compositions comprising CSF-1R inhibitors and CSF-1R inhibitors to treat diseases. Such diseases include immune-mediated diseases including multiple sclerosis, lupus nephritis, rheumatoid arthritis, and neurological diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Huntington's disease.
多発性硬化症は、間欠的な再発及び進行性の神経変質を引き起こすCNSの慢性の炎症性脱髄性疾患である。活性化されたミクログリア細胞及びマクロファージは、CNS損傷に寄与し、そして多発性硬化症において疾患進行及び神経変性において重要な役割を果たす。これらの活性化された自然免疫細胞は、抗原提示に参加し得、そしてニューロン及び乏突起膠細胞に対して破壊的である炎症性の神経毒性メディエーターを産生し得る。CSF-1Rは、マクロファージ、単球、及びミクログリア細胞で発現される受容体-チロシンキナーゼであり、そしてエフェクター機能の治療的調節のための潜在的な標的を代表する。 Multiple sclerosis is a chronic inflammatory demyelinating disease of the CNS that causes intermittent relapses and progressive neurological degeneration. Activated microglial cells and macrophages contribute to CNS damage and play an important role in disease progression and neurodegeneration in multiple sclerosis. These activated innate immune cells can participate in antigen presentation and produce inflammatory neurotoxic mediators that are destructive to neurons and oligodendrocytes. CSF-1R is a receptor-tyrosine kinase expressed in macrophages, monocytes, and microglial cells and represents a potential target for therapeutic modulation of effector function.
本明細書において記載されるCSF-1R阻害剤は、多発性硬化症の処置において特に有用であり、そして前臨床インビトロ及びインビボ試験において以下を示した:炎症性サイトカイン/ケモカインの減少、それらの食作用活性に悪影響を及ぼさずにマクロファージ/ミクログリア細胞の増殖及び活性化を阻害すること、複数のインビボ疾患モデルにおけるCNS浸潤の阻害、及びマウス疾患モデルにおける治療的利益。これらのデータは、CSF-1R拮抗作用を介したCNSマクロファージ/ミクログリアエフェクター機能の阻害が、炎症、脱髄、及び軸索損失を減少させることにより多発性硬化症において神経保護を提供するということを示唆する。CSF-1Rシグナル伝達はまた、ALSにおいて上方調節されることが見出されており、これは例えばPSP及びMSAでも同様であるかもしれず、そして文献において、CSF-1R阻害がALS、MSA及びPSPの前臨床モデルにおいて有効であるようであると記されている。例えば、Gowing、G.ら、Macrophage colony stimulating factor (M-CSF) exacerbates ALS disease in a mouse model through altered responses of microglia expressing mutant superoxide dismutase、Exp Neurol.2009 Dec;220(2):267-75;Martinez-Muriana、A.ら、CSF1R blockade slows the progression of amyotrophic lateral sclerosis by reducing microgliosis and invasion of macrophages into peripheral nerves、Sci Rep.2016 May 13;6:25663;Neal、M.L.ら、Pharmacological inhibition of CSF1R by GW2580 reduces microglial proliferation and is protective against neuroinflammation and dopaminergic neurodegeneration.FASEB J.2020 Jan;34(1):1679-1694;Oh、S.J.ら、Evaluation of the Neuroprotective Effect of Microglial Depletion by CSF-1R Inhibition in a Parkinson’s Animal Model.Mol Imaging Biol.2020 Aug;22(4):1031-1042;Mancuso、R.ら、CSF1R inhibitor JNJ-40346527 attenuates microglial proliferation and neurodegeneration in P301S mice.Brain.2019 Oct 1;142(10):3243-3264;Lodder、C.ら、CSF1R inhibition rescues tau pathology and neurodegeneration in an A/T/N model with combined AD pathologies、while preserving plaque associated microglia.Acta Neuropathol Commun.2021 Jun 8;9(1):108を参照のこと。
The CSF-1R inhibitors described herein are particularly useful in the treatment of multiple sclerosis and have shown the following in preclinical in vitro and in vivo studies: reduction of inflammatory cytokines/chemokines, their Inhibition of macrophage/microglial cell proliferation and activation without adversely affecting activity, inhibition of CNS infiltration in multiple in vivo disease models, and therapeutic benefit in murine disease models. These data demonstrate that inhibition of CNS macrophage/microglial effector function via CSF-1R antagonism provides neuroprotection in multiple sclerosis by reducing inflammation, demyelination, and axonal loss. suggest. CSF-1R signaling has also been found to be upregulated in ALS, which may also be the case in PSP and MSA, for example, and in the literature CSF-1R inhibition has been found to be upregulated in ALS, MSA and PSP. It is noted that it appears to be effective in preclinical models. For example, Gowing, G. Macrophage colony stimulating factor (M-CSF) excerbates ALS disease in a mouse model through altered responses of microgl. ia expressing mutant superoxide dismutase, Exp Neurol. 2009 Dec; 220(2):267-75; Martinez-Muriana, A. et al., CSF1R blockade slows the progression of amyotrophic lateral sclerosis by reducing microgliosis and invasion of macrophage. s into peripheral nerves, Sci Rep. 2016 May 13; 6:25663; Neal, M. L. et al., pharmacological inhibition of CSF1R by GW2580 reduces microglial proliferation and is protective against neuroinflammation. n and dopaminergic neurodegeneration. FASEB J. 2020 Jan; 34(1): 1679-1694; Oh, S. J. et al., Evaluation of the Neuroprotective Effect of Microglial Depletion by CSF-1R Inhibition in a Parkinson's Animal Model. Mol Imaging Biol. 2020 Aug; 22(4):1031-1042; Mancuso, R. et al., CSF1R inhibitor JNJ-40346527 attenuates microglial proliferation and neurodegeneration in P301S mice. Brain. 2019
一実施形態において、本開示は、式(I):
破線は任意の二重結合を表し;
X1はC、N、又はCR7であり;
X2、X3、X4、X5、X6、X7はそれぞれ独立して、N、NR7、又はCR7から選択され;
X8及びX9はそれぞれ独立してN又はCから選択され、
ここで各R7は、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、(C2-C10)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、(C1-C10)アルコキシ-、R8-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、R8-(C2-C9)ヘテロアリール、R8-(C2-C10)アルキルニル、R8-(C2-C10)アルキニルアミン、R8-(C1-C10)アルコキシ-、R8-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、ハロ、シアノ、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-,R8C(O)-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、及び(CH3)2FCから独立して選択され;
ここでR8はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C1-C10)アルキルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、(C1-C10)アルコキシ-、HO-、ハロ、(CH3)2N-、及びH2N-から選択され;
ここで(C1-C10)アルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、重水素、(C1-C10)アルキル、又は(C1-C10)アルキルアミンから選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され;
T1、T2、及びT3はそれぞれ独立してN又はCR10から選択され、
ここで各R10は、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C2-C10)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル-、COOH-(C3-C10)シクロアルキル-、(C1-C10)アルコキシ-、R10A-(C1-C10)アルキル-、R10A-(C1-C10)アルキルアミン、R10A-((C1-C10)アルキル)2アミン、R10A-(C2-C10)アルキニルアミン、R10A-C(O)-、R10A-(C1-C10)アルキル-C(O)O-、R10A-(C1-C10)アルコキシ-、HO-、及びハロ、シアノ、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R10AR11N-、R10AR11N(O)C-、R10A(R11C(O))N-、R10AR11NC(O)O-、R10AC(O)-、R10AR11NC(O)R10AN-、(C1-C10)アルキル-OC(O)R10AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-から独立して選択され;
ここでR10A及びR11はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、HO-、ハロ、(CH3)2N-、及びH2N-から選択され;
ここで各(C1-C10)アルキルは、D、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され、
Y1は、O、NR12、又はCR12R13であり;
ここでR12は存在しないか、又はR12及びR13はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、HO-、ハロ、及びH2N-から選択され;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、及びH2Nから選択され;
R5は存在しないか、又はH、D、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、及びH2N-から選択され;そして
R6は、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、R14-(C3-C10)シクロアルキル、R14-(C6-C14)アリール、R14-(C2-C9)ヘテロアリール、及びR14-(C1-C10)アルキルアミンから選択され;
ここでR14はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C10)アルコキシ-、HO-、F2HC-O-、ハロ、(CH3)2N-、F3C-C(O)-、F3C-、及びF2HC-からなる群から選択され;
ここで(C1-C10)アルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C10)シクロアルキル、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、HO-、ハロ、及びH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され;そして
Z1は、H、ハロ、及び(C1-C10)アルキルから選択され;
Y2は、O、NR17、又はCR17R18であり;
ここでR17は存在しないか、又はR17及びR18はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、又はH2N-から選択され;
ここでR7、R1、又はR2の少なくとも1つはDである。
In one embodiment, the present disclosure provides formula (I):
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
X 1 is C, N, or CR 7 ;
X2 , X3 , X4 , X5 , X6 , X7 are each independently selected from N, NR7 , or CR7 ;
X 8 and X 9 are each independently selected from N or C,
Here, each R 7 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl , (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl , R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 8 -(C 1 -C 10 )alkoxy -, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 8 C(O)- , F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, and (CH 3 ) 2 FC;
Here, R 8 each independently represents H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkyl selected from -C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is deuterium, (C 1 -C 10 )alkyl, or (C 1 -C 10 )alkyl, respectively. optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from 1 -C 10 )alkylamines;
T 1 , T 2 and T 3 are each independently selected from N or CR 10 ;
Here, each R 10 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 10A -((C 1 -C 10 ) ) alkyl) 2amine , R 10A -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 10A -C(O)-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, R 10A - (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, and halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 10A R 11 N-, R 10A R 11 N (O)C-, R 10A (R 11 C(O))N-, R 10A R 11 NC(O)O-, R 10A C(O)-, R 10A R 11 NC(O)R 10A N- , (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 10A N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC- independently selected from;
Here, R 10A and R 11 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , ( C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - selected from C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, each (C 1 -C 10 )alkyl is D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkyl) 1 to 4 groups selected from -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, or H 2 N-, optionally further replaced,
Y 1 is O, NR 12 or CR 12 R 13 ;
R 12 is not present, or R 12 and R 13 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 ) alkyl) 2amine , ( C1 - C3 )alkynylamine, ( C1 - C10 )alkoxy-, ( C1 - C10 )alkoxy-( C1 - C10 )alkyl-, HO-, halo , and H 2 N-;
R 1 and R 2 are each independently selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N;
R 5 is absent or selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N-; and R 6 is D, (C 1 -C 10 )alkyl , (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , R 14 -(C 3 ) -C 10 )cycloalkyl, R 14 -(C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine;
Here, R 14 is each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, halo, (CH 3 ) 2 N-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl, HO-, halo, and H 2 N-; and Z 1 is selected from H, halo, and (C 1 -C 10 )alkyl is;
Y2 is O, NR17 , or CR17R18 ;
where R 17 is absent or R 17 and R 18 are each independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-;
At least one of R 7 , R 1 , or R 2 is D here.
本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物はX1がNであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物はX2がNであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、X3がCR7であるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、X4がCR7であるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、X5がCR7であるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、X6がNであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、X7がCR7であるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、X8がCであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、X9がCであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、X1がNであり;X2がNであり;X3がCR7であり;X4がCR7であり;X5がCR7であり;X6がNであり;X7がCR7であり;X8がCであり;そしてX9がCであるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 1 is N. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 2 is N. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 3 is CR 7 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 4 is CR 7 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 5 is CR 7 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 6 is N. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 7 is CR 7 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 8 is C. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where X 9 is C. In at least one embodiment of the present disclosure, the compound according to formula (I) is such that X 1 is N; X 2 is N; X 3 is CR 7 ; is CR7 ; X6 is N; X7 is CR7 ; X8 is C; and X9 is C.
本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、T1がCR10であるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、T2がCR10であるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、T3がCR10であるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、T1、T2、及びT3の少なくとも2つがそれぞれ独立してCR10であるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、T1、T2、及びT3がそれぞれ独立してCR10であるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where T 1 is CR 10 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where T2 is CR10 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where T 3 is CR 10 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are such that at least two of T 1 , T 2 , and T 3 are each independently CR 10 . In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where T 1 , T 2 , and T 3 are each independently CR 10 .
本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、各R10が、H、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルコキシ、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、各R10が、H、(C1-C10)アルキル、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、各R10が、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、各R10が、H、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、各R10がH及びハロから独立して選択されるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are provided in which each R 10 is H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) ) alkoxy, and halo. In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that each R 10 is independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, and halo. In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that each R 10 is independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy, and halo. It is a compound that is In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are provided in which each R 10 is independently from H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, and halo. Such compounds are selected. In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that each R 10 is independently selected from H and halo.
本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、Y1がOであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、Y2がOであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、Y1及びY2がそれぞれOであるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Y 1 is O. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Y2 is O. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Y1 and Y2 are each O.
本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、Z1がH、ハロ、及び(C1-C10)アルキルから選択されるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、Z1が(C1-C10)アルキルであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、Z1がハロであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物はZ1がHであるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that Z 1 is selected from H, halo, and (C 1 -C 10 )alkyl. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Z 1 is (C 1 -C 10 )alkyl. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Z 1 is halo. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where Z 1 is H.
本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、R1及びR2がそれぞれH及びDから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、R1及びR2が両方ともHであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、R1及びR2が両方ともDであるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、R1及びR2の一方がHであり、かつ他方がDであるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, the compounds according to formula (I) are such that R 1 and R 2 are each independently selected from H and D. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where R 1 and R 2 are both H. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are those where R 1 and R 2 are both D. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are such that one of R 1 and R 2 is H and the other is D.
本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、R6が、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、R14-(C6-C14)アリール、R14-(C2-C9)ヘテロアリール、及びR14-(C1-C10)アルキルアミンから選択され;ここでR14はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、(C1-C10)アルコキシ-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-、及びF2HC-から選択され;そしてここで(C3-C10)シクロアルキル、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換されるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I)に従う化合物は、R6が(C3-C10)シクロアルキル、及び(C2-C9)ヘテロアリールから選択され;そしてここで(C3-C10)シクロアルキル、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~2個の基で場合によりさらに置換されるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I) are provided in which R 6 is (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, R 14 -(C 6 -C 14 ) aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine; where each R 14 is independently H, (C 1 - C 10 ) alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-; and wherein (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is selected from (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-, optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from H 2 N-. In at least one embodiment of the present disclosure, the compound according to formula (I) is such that R 6 is selected from (C 3 -C 10 )cycloalkyl, and (C 2 -C 9 )heteroaryl; 3 -C 10 )cycloalkyl or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl each has 1 to 2 members selected from (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-. A compound that is optionally further substituted with a group.
別の態様において、本開示は、式(I’):
破線は任意の二重結合を表し;
Aは、H及びDから選択され;
X3’はCR3’であり、ここでR3’はH及びDから選択され;
X4’はCR4’であり、ここでR4’はH、D、及びR7から選択され;そして
X5’はCR5’であり、ここでR5’はH及びDから選択され、
ここでA、R3’、R4’、及びR5’の少なくとも1つはDである。
In another aspect, the present disclosure provides formula (I′):
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
A is selected from H and D;
X 3' is CR 3' , where R 3' is selected from H and D;
X 4' is CR 4' , where R 4' is selected from H, D, and R 7 ; and X 5' is CR 5' , where R 5' is selected from H and D. ,
Here, at least one of A, R 3' , R 4' , and R 5' is D.
本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I’)に従う化合物は、R1及びR2がそれぞれ独立して、H及びDから選択されるような化合物である。本開示の少なくとも1つの実施形態において、式(I’)に従う化合物は、R6が、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、R14-(C6-C14)アリール、R14-(C2-C9)ヘテロアリール、及びR14-(C1-C10)アルキルアミンから選択され;ここでR14がそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、(C1-C10)アルコキシ-、HO-、F2HC-O-、F3C-C(O)-、F3C-、及びF2HC-から選択され;そしてここで(C1-C10)アルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C10)シクロアルキル、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルが、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換されるような化合物である。 In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I') are such that R 1 and R 2 are each independently selected from H and D. In at least one embodiment of the present disclosure, compounds according to formula (I') are provided in which R 6 is (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, R 14 -(C 6 - selected from C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine; where each R 14 is independently H, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, F 3 C-C(O)-, F 3 C- , and F 2 HC-; and where (C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl , or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N- It is a compound like this.
別の態様において、本開示は、表Aの化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩に関する: In another aspect, the present disclosure relates to the compounds of Table A, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof:
本開示の少なくとも1つの実施形態において、化合物は、3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される。本開示の少なくとも1つの実施形態において、化合物は、3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-dである。 In at least one embodiment of the present disclosure, the compound is 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d, and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereoisomers mer mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts. In at least one embodiment of the present disclosure, the compound is 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo [b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d.
本開示の別の態様は、薬学的に許容しうる賦形剤と、式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩とを含む医薬組成物である。少なくとも1つの実施形態において、医薬組成物は、式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容しうる塩を含む。 Another aspect of the disclosure provides that a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of formula (I), and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, and/or pharmaceutical and a pharmaceutically acceptable salt thereof. In at least one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本開示の別の態様は、薬学的に許容しうる賦形剤と、少なくとも1つの式(I’)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩とを含む医薬組成物である。少なくとも1つの実施形態において、医薬組成物は、式(I’)及び/又はその薬学的に許容しうる塩を含む。 Another aspect of the present disclosure provides pharmaceutically acceptable excipients and at least one compound of formula (I'), and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof; and/or a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the pharmaceutical composition comprises formula (I') and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本開示の別の態様は、薬学的に許容しうる賦形剤と、表Aの化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩とを含む医薬組成物である。少なくとも1つの実施形態において、医薬組成物は、表Aの化合物及び/又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の態様において、医薬組成物は、3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、医薬組成物は、3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d フォームAを含む。 Another aspect of the disclosure provides that the compounds of Table A, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, and/or pharmaceutically acceptable excipients and A pharmaceutical composition comprising an acceptable salt. In at least one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a compound of Table A and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In aspects of the present disclosure, the pharmaceutical composition comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d, and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures , and/or pharmaceutically acceptable salts. In one aspect of the disclosure, the pharmaceutical composition comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[ b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A.
本開示の別の態様は、本明細書において記載される、治療有効量の式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害を、それを必要とする対象において処置する方法である。少なくとも1つの実施形態において、上記方法は、治療有効量の、本明細書において記載される式(I’)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。少なくとも1つの実施形態において、上記方法は、治療有効量の、本明細書において記載される表Aの化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。本開示の一態様において、医薬組成物は、3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、医薬組成物は、3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d フォームAを含む。 Another aspect of the disclosure provides a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or as described herein. A method of treating a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease, in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the method comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I') as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof. , and/or a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the method comprises a therapeutically effective amount of a compound of Table A described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or or administering a pharmaceutically acceptable salt. In one aspect of the disclosure, the pharmaceutical composition comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[ b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures , and/or pharmaceutically acceptable salts. In one aspect of the disclosure, the pharmaceutical composition comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[ b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A.
本開示の別の態様は、治療有効量の、本明細書において記載される式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む、神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害を、それを必要とする対象において処置する方法である。少なくとも1つの実施形態において、上記方法は、治療有効量の、本明細書において記載される式(I’)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む。少なくとも1つの実施形態において、上記方法は、本明細書において記載される表Aの化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。本開示の一態様において、上記方法は、本明細書に記載される3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d 並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩及び/又はその薬学的に許容しうる塩を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。本開示の一態様において、上記方法は、本明細書において記載される3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d フォームA及び/又はその薬学的に許容しうる塩を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。 Another aspect of the disclosure provides a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or A method of treating a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease, in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the method comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I') as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof. , and/or a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, the method comprises a compound of Table A described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures thereof, and/or a pharmaceutically acceptable and administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt. In one aspect of the present disclosure, the method comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2) as described herein. ,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising the mixture and diastereomeric mixture and/or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In one aspect of the present disclosure, the method comprises 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2) as described herein. ,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A and/or its pharmaceutically acceptable salts administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising:
別の態様において、本開示は、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。少なくとも1つの実施形態において、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される式(I’)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも1つの実施形態において、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される表Aの化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも1つの実施形態において、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩は、3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d 並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される化合物である。本開示の態様において、化合物は、本明細書において記載される3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d 並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩、及び/又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、化合物は、本明細書において記載される3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d フォームA及び/又はその薬学的に許容しうる塩を含む。 In another aspect, the present disclosure provides compounds of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, for use as medicaments. , and/or a pharmaceutically acceptable salt. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, for use as a medicament; / or pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I') described herein, and/or their stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures; It is a legally acceptable salt. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, for use as a medicament; / or pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Table A described herein, and/or their stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. It is a salt that can be used. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures thereof, for use as a medicament; / or the pharmaceutically acceptable salt is 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and/or a pharmaceutically acceptable salt. In aspects of the present disclosure, the compounds described herein are 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3 -dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. In one aspect of the disclosure, the compounds are 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A and/or its pharmaceutically acceptable salts. include.
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。少なくとも1つの実施形態において、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される式(I’)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも1つの実施形態において、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される表Aの化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも1つの実施形態において、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式(I)の化合物、並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩は、3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d 並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される化合物である。本開示の一態様において、化合物は、本明細書において記載される3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d 並びに/又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び/もしくは薬学的に許容しうる塩、及び/又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、上記化合物は、本明細書において記載される3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d フォームA、及び/又はその薬学的に許容しうる塩を含む。 In another aspect, the present disclosure provides compounds of formula (I) as described herein for use in the treatment of diseases or disorders, such as neurological diseases and immune-mediated diseases, in a subject in need thereof. , and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein for use in the treatment of a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease in a subject in need thereof; / or its stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compounds of formula (I') described herein, and / or their Stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein for use in the treatment of a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease in a subject in need thereof; The compounds of Table A described herein, and/or stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, and/or stereoisomers thereof , optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts. In at least one embodiment, a compound of formula (I) as described herein for use in the treatment of a disease or disorder, such as a neurological disease and an immune-mediated disease in a subject in need thereof; / or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and / or pharmaceutically acceptable salts are 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6- methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or a compound selected from stereoisomers, optical isomers, racemic and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. In one aspect of the disclosure, the compounds are 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d and/or its stereoisomers, optical isomers, racemic mixtures and diastereomeric mixtures, and/or pharmaceutically acceptable salts, and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. In one aspect of the disclosure, the compound is 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2) as described herein. , 3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A, and/or a pharmaceutically acceptable form thereof. Contains salt.
本開示のいくつかの態様において、神経疾患及び免疫介在性疾患としては、多発性硬化症、ALS、MSA、PSP、ハンチントン病、ループス、ループス腎炎、及び関節リウマチが挙げられる。 In some aspects of the disclosure, neurological and immune-mediated diseases include multiple sclerosis, ALS, MSA, PSP, Huntington's disease, lupus, lupus nephritis, and rheumatoid arthritis.
重水素化CSF-1R阻害剤のインビトロ及びインビボでの効果、代謝分解に抵抗するそれらの能力、並びに本開示の選択重水素化CSF-1R阻害剤を製造する方法が実施例において記載される。 The in vitro and in vivo effects of deuterated CSF-1R inhibitors, their ability to resist metabolic degradation, and methods of making selected deuterated CSF-1R inhibitors of the present disclosure are described in the Examples.
本開示の特定の実施形態が、製造及びスキームを参照してここで記載されるが、当然のことながら、このような実施形態は、例としてのみのものであり、本開示の原理の適用を表すことができる多くの可能な特定の実施形態のうちの単に例となる少数のものである。様々な変更及び改変は、本開示の利益を考慮すれば当業者に明らかであり、そして添付の特許請求の範囲においてさらに定義されるとおりの本開示の精神及び範囲内とみなされる。 Although particular embodiments of the present disclosure are described herein with reference to manufacture and schemes, it should be understood that such embodiments are by way of example only and are intended to illustrate the application of the principles of the present disclosure. These are merely a few examples of the many possible specific embodiments that can be represented. Various changes and modifications will be apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure and are deemed to be within the spirit and scope of this disclosure as further defined in the appended claims.
別の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。他の化合物又は方法を実施又は試験において使用することができるが、ここでは特定の好ましい方法が、以下の製造及びスキームの状況で記載される。 Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. Although other compounds or methods may be used in the practice or testing, certain preferred methods are described herein in the context of the preparations and schemes below.
本明細書において使用されるように、用語「アミノ」は、窒素原子及び1~2個の水素原子を有する官能基を意味する。「アミノ」は、一般的には第一級、第二級、又は第三級アミンを記載するために本明細書において使用され得、そして当業者は、この用語が本開示において使用される文脈を考慮して、その識別を容易に確定することが可能である。用語「アミン」又は「アミン基」又は「アンモニア基」は、アンモニア(NH3)から誘導された窒素原子を含有する官能基を意味する。アミン基は、好ましくは第一級アミンであり、2個の水素原子、及び置換もしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基又は脂肪族もしくは芳香族基を含む1個の置換基に窒素が結合されていることを意味する。アミン基は第二級アミンであってもよく、1個の水素原子、及び以下で定義されるような、置換もしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基又は脂肪族もしくは芳香族基を含む2個の置換基に窒素が結合されていることを意味する。アミン基は第三級アミンであってもよく、置換もしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基又は脂肪族もしくは芳香族基を含む3個の置換基に窒素が結合されていることを意味する。アミン基は第四級アミンであってもよく、指定されたアミン基が第四の基に結合されて正に荷電したアンモニウム基を生じることを意味する。 As used herein, the term "amino" refers to a functional group having a nitrogen atom and 1 to 2 hydrogen atoms. "Amino" may be used herein to generally describe primary, secondary, or tertiary amines, and those skilled in the art will appreciate the context in which this term is used in this disclosure. It is possible to easily determine the identity by considering the following. The term "amine" or "amine group" or "ammonia group" refers to a functional group containing a nitrogen atom derived from ammonia ( NH3 ). The amine group is preferably a primary amine, in which the nitrogen is bonded to two hydrogen atoms and one substituent comprising a substituted or unsubstituted alkyl or aryl group or an aliphatic or aromatic group. It means there is. The amine group may be a secondary amine, containing one hydrogen atom and two substituted or unsubstituted alkyl or aryl groups or aliphatic or aromatic groups, as defined below. It means that nitrogen is bonded to the substituent. The amine group may be a tertiary amine, meaning that the nitrogen is bonded to three substituents, including substituted or unsubstituted alkyl or aryl groups or aliphatic or aromatic groups. The amine group may be a quaternary amine, meaning that the designated amine group is attached to a fourth group to yield a positively charged ammonium group.
本開示におけるアミンのいずれか又は全ては、遊離アミン形態(すなわち、第一級アミンについては-NH2として)であっても、薬学的に許容しうるアニオンでプロトン化された形態(すなわち、第一級アミンについては-NH3 + Y-として、ここでY-は薬学的に許容しうるアニオンである)であってもよいということが理解される。 Any or all of the amines in this disclosure may be in free amine form (i.e., as -NH2 for primary amines) or in protonated form with a pharmaceutically acceptable anion (i.e., as -NH2 for primary amines). It is understood that for primary amines it may be -NH 3 + Y - , where Y - is a pharmaceutically acceptable anion.
本明細書において使用されるように、用語「アミド基」は、窒素に連結されたカルボニル基を含む官能基を意味する。 As used herein, the term "amide group" refers to a functional group that includes a carbonyl group linked to a nitrogen.
本明細書において使用されるように、「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合で結合した炭素原子を含む官能基を意味し、(C=O)で表される。 As used herein, "carbonyl group" refers to a functional group containing a carbon atom bonded to an oxygen atom by a double bond, and is represented by (C=O).
本明細書において使用されるように、用語「アルカン」は、単結合により結合された飽和炭化水素を意味する。アルカン類は直鎖でも分枝鎖でもよい。「シクロアルカン類」は、単結合により結合された飽和炭化水素環である。 As used herein, the term "alkane" means a saturated hydrocarbon linked by single bonds. Alkanes may be linear or branched. "Cycloalkanes" are saturated hydrocarbon rings joined by single bonds.
本明細書において使用されるように、用語「(C1-C10)アルキル」は、1~10個の炭素原子及び対応する数の水素原子から本質的になる直鎖又は分枝鎖又は環状の飽和炭化水素を意味する。典型的には、直鎖又は分枝鎖の基は、1~10個の炭素、又はより典型的には1~5個の炭素を有する。例となる(C1-C10)アルキル基としては、メチル(-CH3により表される)、エチル(-CH2-CH3により表される)、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルなどが挙げられる。他の(C1-C-10)アルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term "(C 1 -C 10 )alkyl" refers to a straight or branched or cyclic chain consisting essentially of 1 to 10 carbon atoms and a corresponding number of hydrogen atoms. saturated hydrocarbons. Typically, straight or branched chain groups have 1 to 10 carbons, or more typically 1 to 5 carbons. Exemplary (C 1 -C 10 )alkyl groups include methyl (represented by -CH 3 ), ethyl (represented by -CH 2 -CH 3 ), n-propyl, isopropyl, n-butyl, Examples include isobutyl. Other (C 1 -C- 10 )alkyl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.
本明細書において使用されるように、用語「(C2-C9)ヘテロアルキル」は、2~10個の原子から本質的になる直鎖又は分枝鎖又は環状の飽和炭化水素を意味し、ここで2~9個の原子は炭素であり、そして残りの原子は窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される。例となる(C2-C9)ヘテロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term "(C 2 -C 9 )heteroalkyl" means a straight or branched or cyclic saturated hydrocarbon consisting essentially of 2 to 10 atoms. , where 2 to 9 atoms are carbon and the remaining atoms are selected from the group consisting of nitrogen, sulfur, and oxygen. Exemplary (C 2 -C 9 )heteroalkyl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.
本明細書において使用されるように、用語「(C3-C10)シクロアルキル」は、3~10個の炭素原子及び対応する数の水素原子から本質的になる少なくとも1つの環を形成する非芳香族飽和炭化水素基を意味する。(C3-C10)シクロアルキル基は、単環式でも多環式でもよい。多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる接続性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有し得る。例となる(C3-C10)シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ-オクタニル、オクタヒドロ-ペンタレニル、スピロ-デカニル、シクロブチルで置換されたシクロプロピル、シクロペンチルで置換されたシクロブチル、シクロプロピルで置換されたシクロヘキシルなどが挙げられる。他の(C3-C10)シクロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term “(C 3 -C 10 )cycloalkyl” forms at least one ring consisting essentially of 3 to 10 carbon atoms and a corresponding number of hydrogen atoms. means a non-aromatic saturated hydrocarbon group. The (C 3 -C 10 )cycloalkyl group may be monocyclic or polycyclic. In addition to covalent substitution, the individual rings of a polycyclic cycloalkyl group may have different connectivity, such as fused, bridged, spiro, etc. Exemplary (C 3 -C 10 )cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornanyl, bicyclo-octanyl, octahydro-pentalenyl, spiro-decanyl, cyclobutyl-substituted cyclopropyl, cyclopentyl-substituted Examples include cyclobutyl substituted with cyclopropyl, cyclohexyl substituted with cyclopropyl, and the like. Other (C 3 -C 10 )cycloalkyl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.
本明細書において使用されるように、用語「(C2-C9)ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1つの環を形成する3~10個の原子を有する非芳香族基を意味し、ここで環原子のうち2~9個は炭素であり、そして残りの環原子は窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される。(C2-C9)ヘテロシクロアルキル基は、単環式でも多環式でもよい。このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる接続性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有し得る。例となる(C2-C9)ヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジニル、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン-2-オニル、ピペリジン-3-オニル、クロマニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、1,4-ジオキサニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザスピロ[4.4]ノナニル、7-オキサ-1-アザ-スピロ[4.4]ノナニル、7-アザビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、オクタヒドロ-1H-インドリルなどが挙げられる。(C2-C9)ヘテロシクロアルキル基は、典型的には炭素原子又は窒素原子を介して主構造に結合される。他の(C2-C9)ヘテロシクロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term "(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl" means a non-aromatic group having from 3 to 10 atoms forming at least one ring, where From 2 to 9 of the ring atoms are carbon and the remaining ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, sulfur, and oxygen. The (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl group may be monocyclic or polycyclic. In addition to covalent substitution, the individual rings of such polycyclic heterocycloalkyl groups may have different connectivity, eg, fused, bridged, spiro, etc. Exemplary (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl groups include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, azetidinyl, oxiranyl, methylenedioxyl, chromenyl, barbituryl, isoxa Zolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl , thiomorpholinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morpholinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3- Tetrahydrodiazin-1-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, piperidin-2-onyl, piperidin-3-onyl, chromanyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 1,4-dioxanyl, 8 -Azabicyclo[3.2.1]octanyl, 3-azabicyclo[3.2.1]octanyl, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanyl, 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanyl , 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octanyl, octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazinyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3-azabicyclo[3.1.0 ]hexanyl, 2-azaspiro[4.4]nonanyl, 7-oxa-1-aza-spiro[4.4]nonanyl, 7-azabicyclo[2.2.2]heptanyl, octahydro-1H-indolyl, etc. . A (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl group is typically attached to the main structure via a carbon or nitrogen atom. Other (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.
用語「脂肪族基」又は「脂肪族」は、炭素及び水素からなる非芳香族基を意味し、そして場合により、1つ又はそれ以上の二重結合及び/又は三重結合を含んでいてもよい。換言すると、脂肪族基は、芳香族官能性を含有しない炭素及び水素からなる任意の基である。脂肪族基は、直鎖でも分枝鎖でも環状でもよく、そして典型的には約1個と約24個との間の炭素原子を含有する。 The term "aliphatic group" or "aliphatic" means a non-aromatic group consisting of carbon and hydrogen and optionally containing one or more double and/or triple bonds. . In other words, an aliphatic group is any group consisting of carbon and hydrogen that does not contain aromatic functionality. Aliphatic groups may be straight chained, branched, or cyclic and typically contain between about 1 and about 24 carbon atoms.
用語「アリール基」は、「アリール」、「アリール環」、「芳香族」、「芳香族基」、及び「芳香族環」と交換可能に使用され得る。アリール基は、典型的に6~14個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族基を含む。アリール基には、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む典型的に5~14個の環原子を有するヘテロアリール基も含まれる。 The term "aryl group" may be used interchangeably with "aryl," "aryl ring," "aromatic," "aromatic group," and "aromatic ring." Aryl groups typically include carbocyclic aromatic groups having 6 to 14 ring carbon atoms. Aryl groups also include heteroaryl groups typically having from 5 to 14 ring atoms containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
本明細書において使用されるように、用語「(C6-C14)アリール」は、少なくとも1つの環を形成する6~14個の炭素原子を有する芳香族官能基を意味する。 As used herein, the term "(C 6 -C 14 )aryl" means an aromatic functional group having from 6 to 14 carbon atoms forming at least one ring.
本明細書において使用されるように、用語「(C2-C9)ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環を形成する5~10個の原子を有する芳香族官能基を意味し、ここで環原子のうち2~9個が炭素であり、そして残りの環原子は窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される。(C2-C9)ヘテロアリール基は、単環式でも多環式でもよい。このような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて異なる接続性、例えば、縮合などを有し得る。例となる(C2-C9)ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルなどが挙げられる。(C2-C9)ヘテロアリール基は、典型的には主構造に炭素原子を介して結合されるが、当業者は、特定の他の原子、例えばヘテロ環原子が主構造に結合され得る場合を理解するだろう。他の(C2-C9)ヘテロアリール基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。 As used herein, the term "(C 2 -C 9 )heteroaryl" means an aromatic functional group having from 5 to 10 atoms forming at least one ring, where the ring From 2 to 9 of the atoms are carbon and the remaining ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, sulfur, and oxygen. A (C 2 -C 9 )heteroaryl group may be monocyclic or polycyclic. The individual rings of such polycyclic heteroaryl groups may have different connectivity, such as fusion, in addition to covalent substitution. Exemplary (C 2 -C 9 )heteroaryl groups include furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2, 4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4- Triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzo[b] ] Thiophenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaphthenyl, isothianaphthenyl, benzofuranyl, isobenzofuran Examples include quinolyl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl and benzoxazinyl. Although a (C 2 -C 9 )heteroaryl group is typically attached to the main structure via a carbon atom, one skilled in the art will appreciate that certain other atoms, such as heterocycle atoms, may be attached to the main structure. You will understand the case. Other (C 2 -C 9 )heteroaryl groups will be readily apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.
用語「アルキニル」は三重結合で結合した炭素を含有する官能基を意味し、(C2-C10)アルキニル-により表される。 The term "alkynyl" refers to a functional group containing carbons attached by a triple bond and is represented by (C 2 -C 10 )alkynyl-.
本明細書において使用されるように、用語「アルキルアミン」は、1個の水素原子の代わりに第一級、第二級、又は第三級アミン基を含有する(C1-C10)アルキルを意味し、(C1-C10)アルキルアミン及び((C1-C10)アルキル)2アミンにより表される。 As used herein, the term "alkylamine" refers to a (C 1 -C 10 )alkyl group containing a primary, secondary, or tertiary amine group in place of one hydrogen atom. and is represented by (C 1 -C 10 )alkylamine and ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine .
用語「アルキニルアミン」は、三重結合で結合した炭素及びアミン基を含有する(C2-C10)基を意味し、(C2-C10)アルキニルアミンにより表される。 The term "alkynylamine" means a (C 2 -C 10 ) group containing carbon and an amine group connected by a triple bond, and is represented by a (C 2 -C 10 )alkynylamine.
用語「アルコキシ」は、酸素に結合した(C1-C10)アルキルを意味し、(C1-C10)アルキル-O-又は(C1-C10)アルコキシ-により表される。用語「アルコキシアルキル」は、別の(C1-C10)アルキルに結合した酸素に結合した(C1-C10)アルキルを意味し、(C1-C10)アルキル-O-(C1-C10)アルキル-又は(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-により表される。 The term "alkoxy" means (C 1 -C 10 )alkyl bonded to oxygen and is represented by (C 1 -C 10 )alkyl-O- or (C 1 -C 10 )alkoxy-. The term "alkoxyalkyl" means a (C 1 -C 10 )alkyl bonded to an oxygen bonded to another (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkyl-O-(C 1 -C 10 )alkyl- or (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-.
用語「アルキルエステル」は、1個の水素原子の代わりにエステル基を含有する(C1-C10)アルキルを意味し、-O(O)C-(C1-C10)アルキルにより表される。 The term "alkyl ester" means (C 1 -C 10 )alkyl containing an ester group in place of one hydrogen atom, represented by -O(O)C-(C 1 -C 10 )alkyl. Ru.
用語「アルキル酸」は、1個の水素原子の代わりにカルボン酸基を含有する(C1-C10)アルキルを意味し、(C1-C10)アルキル-COOHにより表される。 The term "alkyl acid" means (C 1 -C 10 )alkyl containing a carboxylic acid group in place of one hydrogen atom, and is represented by (C 1 -C 10 )alkyl-COOH.
用語「脂肪族酸」は、非芳香族炭化水素の酸を意味し、(C1-C10)アルキル-COOH及び(C3-C10)シクロアルキル-COOHにより表される。 The term "aliphatic acid" means a non-aromatic hydrocarbon acid and is represented by (C 1 -C 10 )alkyl-COOH and (C 3 -C 10 )cycloalkyl-COOH.
本明細書において使用されるように、「D」及び「d」は両方とも重水素を表す。 As used herein, "D" and "d" both represent deuterium.
用語「ジカルボニル」は、2つ又はそれ以上の隣接したカルボニル基を含有する有機分子を指す。C=Oにより表されるカルボニル基は、例えば、アルデヒド、ケトン、及び炭素原子に二重結合で結合した酸素原子を有する他の基であり得る。例としては、グリオキサール、メチルグリオキサール、ジメチルグリオキサール、及び3-デオキシグルコソンが挙げられる。 The term "dicarbonyl" refers to an organic molecule containing two or more adjacent carbonyl groups. The carbonyl group represented by C═O can be, for example, aldehydes, ketones, and other groups having an oxygen atom bonded to a carbon atom by a double bond. Examples include glyoxal, methylglyoxal, dimethylglyoxal, and 3-deoxyglucosone.
用語「ハロ」又は「Hal」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)、又はアスタチン(At)イオンを意味する。 The term "halo" or "Hal" means a fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I), or astatine (At) ion.
本明細書において使用されるように、「i-」はイソを指す。 As used herein, "i-" refers to iso.
用語「メトキシ」は1個の水素原子の代わりに酸素を含有する(C1)アルキルを意味し、-(O)CH3により表される。 The term "methoxy" means (C 1 )alkyl containing oxygen instead of one hydrogen atom and is represented by -(O)CH 3 .
本明細書において使用されるように、「n-」はノルマルを指す。 As used herein, "n-" refers to normal.
用語「多価アルコール」は、複数のヒドロキシル(-OH)基を含有するアルコールを意味する。 The term "polyhydric alcohol" means an alcohol containing multiple hydroxyl (-OH) groups.
本明細書において使用されるように、「Sec」又は「s-」はそれぞれ第二級を指す。 As used herein, "Sec" or "s-" each refer to secondary.
本明細書において使用されるように、用語「立体異性体」は鏡像異性体及びジアステレオマーの両方を指す。 As used herein, the term "stereoisomer" refers to both enantiomers and diastereomers.
「置換された」は、アルキル基、複素環式基又はアリール基中の炭素を1つ又はそれ以上の非炭素置換基で置換することを意味する。非炭素置換基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される。 "Substituted" means replacing a carbon in an alkyl, heterocyclic, or aryl group with one or more non-carbon substituents. Non-carbon substituents are selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
本明細書において使用されるように、「Tert」及び「t-」はそれぞれ第三級を表す。 As used herein, "Tert" and "t-" each represent tertiary.
「非置換」は、その基が水素及び炭素のみから構成されることを意味する。 "Unsubstituted" means that the group is composed only of hydrogen and carbon.
3~10員環は閉環を意味し;3~10員環は非環式、芳香族又は複素環式であり得る。 A 3-10 membered ring means a closed ring; a 3-10 membered ring can be acyclic, aromatic or heterocyclic.
用語「薬学的に許容しうるアニオン」は、医薬用途に適したアニオンを意味する。薬学的に許容しうるアニオンとしては、ハロゲン化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、水酸化物イオン、硝酸イオン、過硫酸イオン、リン酸イオン、亜硫酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、クエン酸二水素イオン、クエン酸水素イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、タウロコール酸イオン、グリココール酸イオン、及びコール酸イオンが挙げられる。 The term "pharmaceutically acceptable anion" means an anion suitable for pharmaceutical use. Pharmaceutically acceptable anions include halide ions, carbonate ions, bicarbonate ions, sulfate ions, hydrogen sulfate ions, hydroxide ions, nitrate ions, persulfate ions, phosphate ions, sulfite ions, acetate ions, Examples include ascorbate ion, benzoate ion, citrate ion, dihydrogen citrate ion, hydrogen citrate ion, oxalate ion, succinate ion, tartrate ion, taurocholate ion, glycocholate ion, and cholate ion. .
「重水素で置換された」は、1つ又はそれ以上の水素原子を、対応する数の重水素原子で置き換えることを指す。 "Deuterium-substituted" refers to replacing one or more hydrogen atoms with a corresponding number of deuterium atoms.
本明細書において開示される化合物の全ての薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物及び溶媒和物もまた本開示の範囲内である。 All pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, tautomers, hydrates and solvates of the compounds disclosed herein are also within the scope of this disclosure.
本来塩基性である本明細書において開示される化合物は、一般的に、様々な無機酸及び/又は有機酸とともに多種多様な塩を形成することができる。このような塩は一般的に動物及びヒトへの投与について薬学的に許容しうるが、実際には、最初に化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者を単純にアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に変化して戻し、その後その遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することが望ましいということが頻繁にある。塩基化合物の酸付加塩は、従来の技術を使用して、例えば、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸で水性溶媒中にて又は例えばメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で処理することにより容易に製造され得る。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体の塩が得られる。 Compounds disclosed herein that are basic in nature are generally capable of forming a wide variety of salts with various inorganic and/or organic acids. Although such salts are generally pharmaceutically acceptable for administration to animals and humans, in practice the compound is first isolated from the reaction mixture as the pharmaceutically unacceptable salt and then the latter is simply alkalised. It is frequently desirable to convert back to the free base compound by treatment with a reagent and then convert the free base to a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Acid addition salts of basic compounds can be prepared using conventional techniques, e.g. by preparing the basic compound with a substantially equivalent amount of a selected mineral or organic acid in an aqueous solvent or a suitable solvent such as methanol or ethanol. It can be easily produced by processing in an organic solvent. Careful evaporation of the solvent yields the desired solid salt.
塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン又は硫酸水素イオン、リン酸イオン又は酸性リン酸イオン(acid phosphate)、酢酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン又は酸性クエン酸イオン(acid citrate)、酒石酸イオン又は酒石酸水素イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、グルコン酸イオン、サッカラート、安息香酸イオン、メタンスルホナート及びパモ酸イオン [すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート)]塩のような薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩を形成することができる酸である。 Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of basic compounds include non-toxic acid addition salts, i.e. chloride, bromide, iodide, nitrate, sulfate or Hydrogen sulfate ion, phosphate ion or acid phosphate ion, acetate ion, lactate ion, citrate ion or acid citrate, tartrate ion or hydrogen tartrate ion, succinate ion, maleate ion , fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate and pamoate [i.e., 1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)] salts. It is an acid that can form salts containing anion(s) that are legally acceptable.
本来酸性である、例えばCOOH又はテトラゾール部分を含有する本明細書において開示される化合物は、一般に、様々な無機塩基及び/又は有機塩基とともに多種多様な塩を形成することができる。このような塩は、一般的に動物及びヒトへの投与について薬学的に許容しうるが、実際には、最初に化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者を単純に酸性試薬で処理することにより遊離酸化合物に変換して戻し、その後その遊離酸を薬学的に許容しうる塩基付加塩に変換することが望ましいということが頻繁にある。これらの塩基付加塩は、従来の技術を使用して、例えば、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に製造され得る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで前と同じやり方で得られた溶液を蒸発乾固させることによっても製造され得る。いずれの場合も、反応の完了を確実にし、そして所望の固体塩の生成物収量を最大にするために、好ましくは化学量論量の試薬が使用される。 Compounds disclosed herein that are acidic in nature, such as containing COOH or tetrazole moieties, are generally capable of forming a wide variety of salts with various inorganic and/or organic bases. Although such salts are generally pharmaceutically acceptable for administration to animals and humans, in practice the compound is first isolated from the reaction mixture as the pharmaceutically unacceptable salt and then the latter is simply It is often desirable to convert back to the free acid compound by treatment with an acidic reagent and then convert the free acid to a pharmaceutically acceptable base addition salt. These base addition salts are prepared using conventional techniques, for example by treating the corresponding acidic compound with an aqueous solution containing the desired pharmacologically acceptable cation and then treating the resulting solution preferably under reduced pressure. It can be easily produced by evaporating to dryness. Alternatively, it may be prepared by mixing together a lower alkanolic solution of the acidic compound and the desired alkali metal alkoxide and then evaporating the resulting solution to dryness in the same manner as before. In all cases, stoichiometric amounts of reagents are preferably used to ensure completion of the reaction and maximize product yield of the desired solid salt.
基本化合物の薬学的に許容しうる塩基付加塩を製造するために使用され得る塩基は、非毒性塩基付加塩、すなわち、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウム及びナトリウム)、アルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウム及びマグネシウム)、アンモニウム又はN-メチルグルカミン-(メグルミン)のような他の水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム及び有機アミンの他のこのような塩基のような薬理学的に許容しうるカチオンを含有する塩を形成することができるものである。 Bases that may be used to prepare pharmaceutically acceptable base addition salts of the basic compounds include non-toxic base addition salts, i.e., alkali metal cations (e.g., potassium and sodium), alkaline earth metal cations (e.g., (calcium and magnesium), ammonium or other water-soluble amine addition salts such as N-methylglucamine (meglumine), lower alkanol ammonium and other such bases of organic amines. It is capable of forming salts containing cations.
本明細書において開示される化合物の立体異性体(例えば、cis-及びtrans-異性体)及び全ての光学異性体(例えば、R及びS鏡像異性体)に加えて、このような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及びその他の混合物も、本開示の範囲内である。 In addition to stereoisomers (e.g., cis- and trans-isomers) and all optical isomers (e.g., R and S enantiomers) of the compounds disclosed herein, racemic forms of such isomers Mixtures, diastereomeric mixtures, and other mixtures are also within the scope of this disclosure.
本明細書において開示される化合物、塩、プロドラッグ、水和物、及び溶媒和物は、エノール及びイミン形態、及びケト及びエナミン形態、及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体形態で存在する場合がある。互変異性体は、溶液中で一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常は1つの互変異性体が優勢である。たとえ1つの互変異性体が記載されていても、全ての互変異性体が本開示の範囲内である。 The compounds, salts, prodrugs, hydrates, and solvates disclosed herein may exist in a number of mutually exclusive forms, including enol and imine forms, and keto and enamine forms, and geometric isomers, as well as mixtures thereof. May exist in mutant forms. Tautomers exist in solution as a mixture of a set of tautomers. In solid form, one tautomer usually predominates. Even if one tautomer is described, all tautomers are within the scope of this disclosure.
アトロプ異性体もまた本開示の範囲内である。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離され得る化合物を指す。 Atropisomers are also within the scope of this disclosure. Atropisomer refers to a compound that can be separated into rotationally restricted isomers.
本開示はまた、少なくとも1つの本明細書において開示される化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容しうる担体は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、(A.R.Gennaro編、1985.)に記載されるものを含む当該分野で公知であるような担体のいずれかであり得る。本明細書において開示される化合物の医薬組成物は、例えば、少なくとも1つの本明細書において開示される化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合物することを含む、当該分野で公知の従来の手段により製造され得る。 The present disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising at least one compound disclosed herein and at least one pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers are available from, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , (ed. A. R. Gennaro, 1985.). Pharmaceutical compositions of the compounds disclosed herein can be prepared using conventional methods known in the art, including, for example, admixing at least one compound disclosed herein with a pharmaceutically acceptable carrier. can be manufactured by means.
本明細書において開示される医薬組成物は、動物又はヒトにおいて使用され得る。したがって、本明細書において開示される化合物は、経口、頬側、非経口(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下)、局所、直腸もしくは鼻腔内の投与のための医薬組成物として、又は吸入もしくはガス注入による投与に適した形態で製剤化され得る。 The pharmaceutical compositions disclosed herein can be used in animals or humans. Accordingly, the compounds disclosed herein can be used as pharmaceutical compositions for oral, buccal, parenteral (e.g., intravenous, intramuscular or subcutaneous), topical, rectal or intranasal administration, or by inhalation or It may be formulated in a form suitable for administration by insufflation.
本明細書において開示される化合物はまた、当業者に周知の方法に従って持続性送達用に製剤化され得る。このような製剤の例は、米国特許第3,119,742号;同第3,492,397号;同第3,538,214号;同第4,060,598号;及び同第4,173,626号に見られ得る。 The compounds disclosed herein can also be formulated for sustained delivery according to methods well known to those skilled in the art. Examples of such formulations include U.S. Pat. No. 3,119,742; U.S. Pat. No. 3,492,397; U.S. Pat. No. 173,626.
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);増量剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、バレイショデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);及び/又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような薬学的に許容しうる賦形剤を用いる従来の手段により製造された、錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当該分野で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとり得、又は水もしくは他の適切なビヒクルを用いて使用前に構成するための乾燥製品として提示され得る。このような液体製剤は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム);非水性ビヒクル(例えば、アーモンドオイル、油性エステル又はエチルアルコール);及び/又は保存料(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸)のような薬学的に許容しうる添加剤を用いて従来の手段により製造され得る。 For oral administration, the pharmaceutical compositions may contain, for example, binders such as pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose; fillers such as lactose, microcrystalline cellulose or calcium phosphate; lubricants such as , magnesium stearate, talc or silica); disintegrants (e.g. potato starch or sodium starch glycolate); and/or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). It may take the form of tablets or capsules manufactured by conventional means. Tablets may be coated by methods well known in the art. Liquid preparations for oral administration may take the form of, for example, solutions, syrups, or suspensions, or they may be presented as a dry product for constitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid formulations may contain suspending agents (e.g. sorbitol syrup, methylcellulose or hydrogenated fats); emulsifiers (e.g. lecithin or gum arabic); non-aqueous vehicles (e.g. almond oil, oily esters or ethyl alcohol). and/or pharmaceutically acceptable additives such as preservatives (eg, methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid).
CSF-1R関連疾患状態の処置又は予防のための平均的な成人ヒトへの経口、非経口又は頬側投与のための、本明細書に開示される化合物の提案される用量は、約0.1mg~約2000mgである。特定の実施形態において、提案される用量は、単位用量あたり活性成分約0.1mg~約200mgである。提案された用量の量に関係なく、化合物の投与は、例えば1日あたり1~4回起こり得る。 A suggested dose of a compound disclosed herein for oral, parenteral or buccal administration to an average adult human for the treatment or prevention of a CSF-1R associated disease condition is about 0.05 mg. 1 mg to about 2000 mg. In certain embodiments, suggested doses are about 0.1 mg to about 200 mg of active ingredient per unit dose. Regardless of the amount of the proposed dose, administration of the compound may occur, for example, from 1 to 4 times per day.
医薬組成物、及び少なくとも1つの本明細書において開示される化合物のプロドラッグを投与することを含む処置又は予防の方法もまた、本開示の範囲内である。 Also within the scope of this disclosure are pharmaceutical compositions and methods of treatment or prevention that involve administering at least one prodrug of a compound disclosed herein.
式(I)及び式(I’)に従う適切なCSF-1R阻害剤の非限定的な例を、以下の実施例において示す。式(I)及び式(I’)に従う阻害剤で示される構造のアミン類のいずれか又は全てが、以下の実施例に示され、遊離アミン形態でも薬学的に許容しうるアニオンとともにプロトン化された形態であってもよいということが理解される。好ましい薬学的に許容しうるアニオンとしては、ハロゲン化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、水酸化物イオン、硝酸イオン、過硫酸イオン、リン酸イオン、亜硫酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、クエン酸二水素イオン、クエン酸水素イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、タウロコール酸イオン、グリココール酸イオン、及びコール酸イオンが挙げられる。最も好ましい薬学的に許容しうるアニオンとしては、塩化物イオン、炭酸イオン、及び炭酸水素イオンが挙げられる。式(I)及び式(I’)に従うCSF-1R阻害剤のいずれか又は全てがラセミ化合物であってもラセミ化合物の鏡像異性体であってもよいということも理解される。 Non-limiting examples of suitable CSF-1R inhibitors according to formula (I) and formula (I') are shown in the Examples below. Any or all of the amines of structure shown in the inhibitors according to formula (I) and formula (I'), as shown in the examples below, may also be protonated in free amine form with a pharmaceutically acceptable anion. It is understood that it may take any other form. Preferred pharmaceutically acceptable anions include halide, carbonate, bicarbonate, sulfate, hydrogen sulfate, hydroxide, nitrate, persulfate, phosphate, sulfite, and acetate. , ascorbate ion, benzoate ion, citrate ion, dihydrogen citrate ion, hydrogen citrate ion, oxalate ion, succinate ion, tartrate ion, taurocholate ion, glycocholate ion, and cholate ion. It will be done. The most preferred pharmaceutically acceptable anions include chloride, carbonate, and bicarbonate. It is also understood that any or all of the CSF-1R inhibitors according to formula (I) and formula (I') may be racemic or an enantiomer of a racemate.
実施例
実施例1:合成方法
式Iの化合物の合成は、本明細書において参照され開示される製造、スキーム、及び実施例を参照して、当該分野の合成化学者により容易に達成され得る。式Iの化合物及びその中間体の製造のための使用と類似した関連する製造、スキーム及び手順は、WO2017/015267の一般的スキーム及び合成実施例において開示される。この開示の特定の実施形態は、以下に示される合成製造及びスキームを参照して記載される;当然のことながら、このような実施形態は、例としてのみのものであり、そして本開示の原理の適用を表し得る多くの可能な特定の実施形態のうちのごく少数の単なる例にすぎない。製造、スキーム及び実施例に対する様々な変更及び改変は、本開示の利益を考慮すれば当業者に明らかだろう。
EXAMPLES Example 1: Synthetic Methods The synthesis of compounds of Formula I can be readily accomplished by a synthetic chemist skilled in the art with reference to the preparations, schemes, and examples referenced and disclosed herein. Related preparations, schemes and procedures analogous to the use for the preparation of compounds of formula I and intermediates thereof are disclosed in the general schemes and synthetic examples of WO2017/015267. Certain embodiments of this disclosure are described with reference to the synthetic preparations and schemes shown below; it should be understood that such embodiments are by way of example only and in accordance with the principles of this disclosure. are merely examples of a few of the many possible specific embodiments that may represent applications of the invention. Various changes and modifications to the manufacture, schemes and examples will be apparent to those skilled in the art given the benefit of this disclosure.
合成実施例(実施例1~9)
実施例1:(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-d (化合物1)の合成
Example 1: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]Dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-d (Compound 1) Synthesis
実施例1-1:(+/-)-(trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボン酸メチルの製造
実施例1-2:(+/-)-((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノールの製造
実施例1-3:(+/-)-5-ブロモ-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの製造
実施例1-4:(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-dの製造
(+/-)-5-ブロモ-trans-3-((-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.53mg、1.06mmol)の2-プロパノール-d8(5mL)中撹拌溶液に(注:オーブン乾燥した20mLマイクロ波反応容器で行った)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.19g、0.21mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(0.27g、0.63mmol)、及び炭酸カリウム(0.29g、2.12mmol)を加えた。容器を密閉し、そして真空/N2を再注入(x3)で内容物を脱気した。この混合物を100℃に加熱し、そして撹拌放置した。2時間後に、LC/MS分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g SiO2ゴールドカラム、20~70% 3:1酢酸エチル:エタノール/ヘプタン溶出)により、(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-d(0.30g、0.72mmol、収率68%)を黄褐色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.60(s、1H)、8.22(d、J=2.3Hz、1H)、8.10(d、J=8.1Hz、1H)、7.73(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、7.30(d、J=8.1Hz、1H)、6.88(d、J=8.6Hz、1H)、6.76(d、J=1.9Hz、1H)、6.49(d、J=1.9Hz、1H)、5.39(s、2H)、4.72(d、J=7.8Hz、1H)、4.27(dq、J=7.8、6.4Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.70(s、3H)、1.04(d、J=6.4Hz、3H) ppm;(M+1)=420。
Example 1-4: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of (+/-)-5-bromo-trans-3-((-8- Methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5- b] To a stirred solution of pyridine (0.53 mg, 1.06 mmol) in 2-propanol-d8 (5 mL) (note: performed in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel) was added tris(dibenzylideneacetone)dipalladium ( 0) (0.19 g, 0.21 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.27 g, 0.63 mmol), and potassium carbonate (0.29 g, 2.12 mmol) were added. Ta. The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/reinjection of N2 (x3). The mixture was heated to 100°C and left stirring. After 2 hours, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-( 6-Methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5 -d (0.30 g, 0.72 mmol, 68% yield) was obtained as a tan solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.72 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.27 (dq, J = 7.8, 6.4Hz, 1H), 3.86 ( s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H) ppm; (M+1)=420.
実施例2:(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2,5-d2(化合物2)の合成
実施例2-1:2-ブロモ-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-dの製造
実施例2-2:(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2,5-d2の製造
(+/-)-2-ブロモ-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-d(0.085mg、0.17mmol)の2-プロパノール-d8(3mL)中撹拌溶液に(注:オーブン乾燥した20mLマイクロ波反応容器で反応を行った)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.031g、0.034mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(0.043g、0.10mmol)、及び炭酸カリウム(0.047g、0.34mmol)を加えた。容器を密閉し、そして内容物を真空/N2を再注入(x3)で脱気した。この混合物を100℃に加熱し、そして撹拌した。2時間後に、LC/MS分析により、反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、24g SiO2ゴールドカラム、20~70% 3:1酢酸エチル:エタノール/ヘプタン溶出)により、(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2,5-d2(0.047g、0.11mmol、収率66%)を淡黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.22(d、J=2.3Hz、1H)、8.10(d、J=8.0Hz、1H)、7.73(dd、J=8.7、2.3Hz、1H)、7.30(d、J=8.0Hz、1H)、6.88(d、J=8.7Hz、1H)、6.76(d、J=2.0Hz、1H)、6.49(d、J=2.0Hz、1H)、5.39(s、2H)、4.72(d、J=7.8Hz、1H)、4.27(dq、J=7.8、6.3Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.70(s、3H)、1.04(d、J=6.3Hz、3H) ppm;(M+1)=421。
Example 2-2: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of (+/-)-2-bromo-3-(((trans) -8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4 ,5-b] to a stirred solution of pyridine-5-d (0.085 mg, 0.17 mmol) in 2-propanol-d8 (3 mL) (note: reaction was carried out in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel). Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (0.031 g, 0.034 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.043 g, 0.10 mmol), and potassium carbonate (0 .047g, 0.34mmol) was added. The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/reinjection of N2 (x3). The mixture was heated to 100°C and stirred. After 2 hours, LC/MS analysis showed the reaction was complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 24 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-( 6-Methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2 ,5-d2 (0.047 g, 0.11 mmol, 66% yield) was obtained as a pale yellow solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1 H ), 8.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.88 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.39 ( s, 2H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.27 (dq, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3. 70 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm; (M+1)=421.
実施例3:(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (化合物3)の合成
実施例3-1:(+/-)-((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタン-d2-オール
実施例3-2:(+/-)-5-((trans)-6-(アジドメチル-d2)-8-メトキシ-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)-2-メトキシピリジンの製造
実施例3-3:(+/-)-((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタン-d2-アミンの製造
実施例3-4:(+/-)-N-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3-ニトロピリジン-2-アミンの製造
実施例3-5:(+/-)-N2-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)ピリジン-2,3-ジアミンの製造
実施例3-6:(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの製造
(+/-)-N2-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)ピリジン-2,3-ジアミン(1.72g、4.19mmol)及びオルトギ酸トリエチル(2.0mL、11.78mmol)のエタノール(75mL)中の撹拌懸濁液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(約0.050g)を加えた。得られた混合物を不活性雰囲気下で加熱還流して撹拌した。16時間後に、LC/MS分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、120g SiO2ゴールドカラム、20~50%3:1酢酸エチル:エタノール/ヘプタン溶出)により淡褐色固体を得た。この固体をメチルtert-ブチルエーテル(12mL)/酢酸エチル(0.50mL)の混合物中に懸濁させた。この混合物を55℃に加熱した。3時間後に、この温かい混合物をろ過し、そしてフィルターケーキを、メチルtert-ブチルエーテル(10mL)で洗浄し、そして乾燥して(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.99g、2.37mmol、収率57%)を黄褐色固体として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.45(dd、J=4.8、1.4Hz、1H)、8.16(d、J=2.4Hz、1H)、8.10(dd、J=8.0、1.4Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.56(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.27(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、6.78(d、J=8.6、1H)、6.54(s、2H)、4.62(d、J=7.8Hz、1H)、4.12(dq、J=7.8、6.3Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.79(s、3H)、1.17(d、J=6.3Hz、3H) ppm;(M+1)=421。
Example 3-6: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of [1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (+/-)-N 2 -(((trans)-8-methoxy-2- (6-Methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)pyridine-2,3-diamine (1.72g , 4.19 mmol) and triethyl orthoformate (2.0 mL, 11.78 mmol) in ethanol (75 mL) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (approximately 0.050 g). The resulting mixture was heated to reflux and stirred under an inert atmosphere. After 16 hours, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 120 g SiO 2 gold column, 20-50% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) gave a pale brown solid. This solid was suspended in a mixture of methyl tert-butyl ether (12 mL)/ethyl acetate (0.50 mL). This mixture was heated to 55°C. After 3 hours, the warm mixture was filtered and the filter cake was washed with methyl tert-butyl ether (10 mL) and dried to give (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2 -(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b ] Pyridine (0.99 g, 2.37 mmol, 57% yield) was obtained as a tan solid: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.45 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 ( dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.6, 1H), 6 .54 (s, 2H), 4.62 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.12 (dq, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.94 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm; (M+1)=421.
実施例4:(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d(化合物4)の合成
実施例4-1:(+/-)-2-ブロモ-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの製造
(+/-)3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.45g、1.08mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中の撹拌溶液に、四臭化炭素(0.54g、1.62mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.41g、4.31mmol)を加え、暗褐色混合物の形成を生じた。この混合物を室温で撹拌した。20分後に、LC/MS分析により、新しい生成物が形成し、そして出発物質が残っている(およそ1:1)ことが分かった。四臭化炭素(0.54g、1.62mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.41g、4.31mmol)の追加分を混合物に加えた(t=40分、t=60分、そしてt=80分に繰り返した)。合計100分後に、LC/MS分析により反応がほとんど完了したことが分かった。この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)中でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機相をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g SiO2ゴールドカラム、10~50% 3:1 酢酸エチル:エタノール/ヘプタン溶出)により、(+/-)-2-ブロモ-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.39g、0.79mmol、収率73%)を灰色がかった白色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.42(dd、J=4.9、1.5Hz、1H)、8.22(d、J=2.3Hz、1H)、8.10(dd、J=8.1、1.5Hz、1H)、7.73(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、7.35(dd、J=8.1、4.9Hz、1H)、6.88(d、J=8.6Hz、1H)、6.70(d、J=1.9Hz、1H)、6.28(d、J=1.9Hz、1H)、4.72(d、J=7.9Hz、1H)、4.28(dq、J=7.9、6.3Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.69(s、3H)、1.03(d、J=6.3Hz、3H) ppm;(M+1)=499。
Example 4-1: (+/-)-2-bromo-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro Production of benzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (+/-)3-(((trans)-8-methoxy- 2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5- b] To a stirred solution of pyridine (0.45 g, 1.08 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) was added carbon tetrabromide (0.54 g, 1.62 mmol) and sodium tert-butoxide (0.41 g). , 4.31 mmol) resulting in the formation of a dark brown mixture. This mixture was stirred at room temperature. After 20 minutes, LC/MS analysis showed that new product had formed and starting material remained (approximately 1:1). Additional portions of carbon tetrabromide (0.54 g, 1.62 mmol) and sodium tert-butoxide (0.41 g, 4.31 mmol) were added to the mixture (t=40 min, t=60 min, and t=80 (repeated every minute). After a total of 100 minutes, LC/MS analysis showed that the reaction was almost complete. The mixture was quenched in saturated ammonium chloride solution (50 mL). This mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL). The organic phase was washed with brine (30 mL), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 10-50% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) produced (+/-)-2-bromo-3-(((trans)-8-methoxy -2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5 -b] Pyridine (0.39 g, 0.79 mmol, 73% yield) was obtained as an off-white solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J=4.9 , 1.5Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 4.9Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.70 (d , J=1.9Hz, 1H), 6.28 (d, J=1.9Hz, 1H), 4.72 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.28 (dq, J=7. 9, 6.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.3Hz, 3H) ppm; (M+1) = 499.
実施例4-2:(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-dの製造
(+/-)-2-ブロモ-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.32g、0.65mmol)のプロパノール-d8(3mL)中撹拌溶液に(注:オーブン乾燥した20mLマイクロ波反応容器において反応を行った)、トリス(ジベンジリデン)二パラジウム(0)(0.12g、0.13mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(0.16g、039mmol)、及び炭酸カリウム(0.18g、1.29mmol)を加えた。容器を密閉し、そして内容物を真空/N2再注入(x3)で脱気した。混合物を加熱ブロックで100℃に加熱した。2時間後に、LC/MS分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、80g SiO2ゴールドカラム、20~70% 3:1酢酸エチル:エタノール/ヘプタン溶出)により不純な褐色油状物を得た。分取用HPLC精製(Interchim Column:F0040 - 51g~51.0g(20bar))カラム、20%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸~100%アセトニトリル/0.1%ギ酸溶出)により、2つの純粋なフラクションを得た。これらのフラクションを合わせて飽和炭酸水素ナトリウム容器(30mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、(+/-)-3-(((trans)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-d2)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d(0.16g、0.37mmol、収率57%)を白色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.40(dd、J=4.8、1.5Hz、1H)、8.22(d、J=2.5Hz、1H)、8.10(dd、J=8.0、1.5Hz、1H)、7.73(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、7.30(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、6.88(d、J=8.6Hz、1H)、6.76(d、J=2.0Hz、1H)、6.50(d、J=2.0Hz、1H)、4.72(d、J=7.8Hz、1H)、4.27(dq、J=7.8、6.3Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.70(s、3H)、1.04(d、J=6.3Hz、3H) ppm;(M+1)=421。
Example 4-2: (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b] Production of [1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (+/-)-2-bromo-3-(((trans) -8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo To a stirred solution of [4,5-b]pyridine (0.32 g, 0.65 mmol) in propanol-d8 (3 mL) (note: the reaction was carried out in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel), tris(dibenzylidene ) dipalladium(0) (0.12 g, 0.13 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.16 g, 039 mmol), and potassium carbonate (0.18 g, 1.29 mmol) added. The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/ N2 reinjection (x3). The mixture was heated to 100°C on a heating block. After 2 hours, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 80 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) gave an impure brown oil. Two pure fraction was obtained. These fractions were combined and diluted with a saturated sodium bicarbonate container (30 mL). This mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to yield (+/-)-3-(((trans)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3- Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl-d2)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (0.16 g, 0.37 mmol , yield 57%) as a white solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 1H), 7.30 ( dd, J = 8.0, 4.8Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.50 (d , J=2.0Hz, 1H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.27 (dq, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.3Hz, 3H) ppm; (M+1)=421.
実施例5:3-(((2R,3R)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d (化合物5)の合成
実施例5-1:3-(((2R,3R)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン及び3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの製造及び分離
実施例5-2:2-ブロモ-3-(((2R,3R)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの製造
実施例5-3:3-(((2R,3R)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-dの製造
2-ブロモ-3-(((2R,3R)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.16g、0.32mmol)の2-プロパノール-d8(5mL)中の撹拌溶液に(注:オーブン乾燥した20mLマイクロ波反応容器において反応を行った)、トリス(ジベンジリデン)二パラジウム(0)(0.059g、0.064mol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(0.080g、0.19mmol)、及び炭酸カリウム(0.089g、0.64mmol)を加えた。容器を密閉し、そして内容物を真空/N2再注入(x3)で脱気した。この混合物を加熱ブロックで100℃に加熱した。2時間後に、LC/MS分析により、反応が完了したことが分かった。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g SiO2ゴールドカラム、20~70% 3:1酢酸エチル:エタノール/ヘプタン溶出)により、3-(((2R,3R)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d(0.075g、0.18mmol、収率56%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.40(dd、J=4.7、1.5Hz、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、8.10(dd、J=8.0、1.5Hz、1H)、7.73(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.30(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)、6.88(d、J=8.6Hz、1H)、6.76(d、J=1.9Hz、1H)、6.49(d、J=1.9Hz、1H)、5.39(s、2H)、4.72(d、J=7.8Hz、1H)、4.28(dq、J=7.8、6.3Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.70(s、3H)、1.04(d、J=6.3Hz、3H) ppm;(M+1)=420。
Example 5-3: 3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ]Dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Production of 2-bromo-3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6- methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (0.16 g , 0.32 mmol) in 2-propanol-d8 (5 mL) (note: the reaction was carried out in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel), tris(dibenzylidene)dipalladium(0) (0. 059 g, 0.064 mol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.080 g, 0.19 mmol), and potassium carbonate (0.089 g, 0.64 mmol). The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/ N2 reinjection (x3). This mixture was heated to 100°C with a heating block. After 2 hours, LC/MS analysis showed the reaction was complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded 3-(((2R,3R)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridine). -3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d(0 .075 g, 0.18 mmol, 56% yield) was obtained as a yellow solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 8 .22 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H ), 7.30 (dd, J=8.0, 4.7Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.9Hz, 1H) , 6.49 (d, J=1.9Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.28 (dq, J=7. (M+1)=420.
実施例6:3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d (化合物6)の合成
方法A:
実施例6-1:2-ブロモ-3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの製造
実施例6-2:3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-dの製造
2-ブロモ-3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.15mg、0.30mmol)の2-プロパノール-d8(5mL)中の撹拌溶液(注:オーブン乾燥した20mLマイクロ波反応容器において反応を行った)に、トリス(ジベンジリデン)二パラジウム(0)(0.054g、0.059mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(0.074g、0.18mmol)、及び炭酸カリウム(82.52mg、591.13μmol)を加えた。容器を密閉し、そして真空/N2を再注入(x3)で内容物を脱気した。この混合物を加熱ブロックにおいて100℃に加熱した。1時間後に、LC/MS分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製(CombiFlash、40g SiO2ゴールドカラム、20~70% 3:1 酢酸エチル:エタノール/ヘプタン溶出)により、3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d(0.088g、0.21mmol、収率71%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.40(dd、J=4.8、1.5Hz、1H)、8.22(d、J=2.4Hz、1H)、8.10(dd、J=8.0、1.5Hz、1H)、7.73(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.30(dd、J=8.0、4.8Hz、1H)、6.88(d、J=8.7Hz、1H)、6.76(d、J=1.9Hz、1H)、6.49(d、J=1.9Hz、1H)、5.39(s、2H)、4.72(d、J=7.8Hz、1H)、4.28(dq、J=7.8、6.3Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.70(s、3H)、1.04(d、J=6.3Hz、3H) ppm;(M+1)=420。
Example 6-2: 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4 ]Dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Production of 2-bromo-3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6- methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (0.15 mg , 0.30 mmol) of tris(dibenzylidene)dipalladium(0) (0.30 mmol) in 2-propanol-d8 (5 mL) (note: reactions were carried out in an oven-dried 20 mL microwave reaction vessel). 054 g, 0.059 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (0.074 g, 0.18 mmol), and potassium carbonate (82.52 mg, 591.13 μmol). The vessel was sealed and the contents degassed with vacuum/reinjection of N2 (x3). This mixture was heated to 100°C in a heating block. After 1 hour, LC/MS analysis showed the reaction to be complete. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to give a brown oil. Chromatographic purification (CombiFlash, 40 g SiO 2 gold column, 20-70% 3:1 ethyl acetate:ethanol/heptane elution) yielded 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridine). -3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d(0 .088 g, 0.21 mmol, 71% yield) was obtained as a yellow solid: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8 .22 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H ), 7.30 (dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.9Hz, 1H) , 6.49 (d, J=1.9Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.28 (dq, J=7. (M+1)=420.
実施例7:3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d(化合物6)の合成
方法B:
3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(8.00g、19.12mmol)を、加熱しながら2-メチルテトラヒドロフラン(220mL)に溶解させた。この溶液を蒸留して溶媒20mLを除去して混合物を乾燥した。室温まで冷却した後、この混合物をカリウムtert-ブトキシド(3.2g、28.7mmol)及びメタノール-d1(24.00ml、646mmol)で処理した。溶液を58~61℃に加熱した。4時間後に、この溶液を室温まで冷却し、そして10%質量/質量 塩化アンモニウム水溶液(150mL)で洗浄した。有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固体7.60gを得た。この物質を2-メチルテトラヒドロフラン(76mL)に60℃まで加熱することにより溶解させた。この溶液に結晶種を入れて45℃で1時間撹拌した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0~5℃で1時間撹拌した。生じた固体をろ過し、少量の2-メチルテトラヒドロフランで洗浄し、そして真空下で乾燥して3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-dを灰色がかった白色結晶性固体として得た(6.3g、収率79%、LCMS:94.5% D、1H NMR:94% D)。
Example 7: 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin Synthesis of -6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d (compound 6) Method B:
3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridine (8.00 g, 19.12 mmol) was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (220 mL) with heating. The solution was distilled to remove 20 mL of solvent and the mixture was dried. After cooling to room temperature, the mixture was treated with potassium tert-butoxide (3.2 g, 28.7 mmol) and methanol-d1 (24.00 ml, 646 mmol). The solution was heated to 58-61°C. After 4 hours, the solution was cooled to room temperature and washed with 10% w/w aqueous ammonium chloride solution (150 mL). The organic layer was washed twice with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give 7.60 g of solid. This material was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (76 mL) by heating to 60°C. Crystal seeds were added to this solution and stirred at 45°C for 1 hour. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at 0-5° C. for 1 hour. The resulting solid was filtered, washed with a small amount of 2-methyltetrahydrofuran, and dried under vacuum to give 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)). -3-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d as off-white crystalline Obtained as a solid (6.3 g, 79% yield, LCMS: 94.5% D, 1H NMR: 94% D).
実施例8:3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d(化合物6)の大規模合成
3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン 50gをトルエン500mLに入れた。得られたスラリーを120~130℃に加熱し、ディーン・スターク水除去をしながら2~3時間還流させた。溶媒の大部分を除去した後、この混合物にヘプタン(2×250mL)を60℃未満で追加して(chased)3.0~4.0体積にした。得られたスラリーを2-メチルTHF(2×250mL)と60℃未満で溶媒交換して3.0~4.0体積とした。2-メチルTHF800mL(16体積)を入れた後、この混合物を60~65℃に加温して、MeOD 50mL及び20%カリウム第三級ブトキシドのTHF溶液67mL(1.0当量)を60-65℃で入れた。この反応混合物を3時間60~65℃に維持した。反応混合物を20~30℃に冷却し、そして10%塩化アンモニウム水溶液1000mL(20体積)でクエンチした。有機層を酢酸エチルで希釈し、そして水(3×250mL)、そして25%ブライン溶液(250mL)で洗浄した。有機層を3.0~4.0体積まで60℃で真空下にて蒸留した。この混合物にトルエン(2×250mL)を60℃未満で追加して3.0~4.0体積にし、ヘプタン(2×250mL)を60℃未満で追加して3.0~4.0体積にした。得られたスラリーを2-メチルTHF(2×250mL)と60℃未満で溶媒交換して3.0~4.0体積にした。この混合物に2-メチルTHF1050mL(21体積)を入れて、反応混合物を60~65℃に加温して透明溶液を得た。得られた淡黄色透明溶液は、1H NMRによると80~85% D 化合物6を含有していた。この溶液にMeOD 100mL及びカリウム第三級ブトキシド20%THF溶液13.4mL(0.2当量)を60~65℃で加えた。反応を3時間60~65℃で維持した。反応混合物を20~30℃に冷却し、そして10%塩化アンモニウム溶液500mL(10体積)でクエンチした。有機層を水(3×250mL)でさらに洗浄した。有機層を60℃で真空下にて蒸留して7.5~8.0体積にした。得られたスラリーを65~70℃で還流させて透明溶液を得た。この混合物を20分かけて60~65℃まで冷却し、そして3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d(0.025g)の結晶種を入れた。この混合物を2~3時間かけてゆっくりと25~30℃まで冷却し、そしてさらに2~3時間かけて0~5℃まで冷却し、そして1~2時間撹拌した。固体をろ過し、そして過冷却した(per-chilled)2-メチルTHF 50mL(1.0体積)で洗浄した。湿った材料(39.5g)を高真空下に16時間45~50℃に放置して3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d (39.2g;収率78%;LCMSにより95%D)を得た。
Example 8: 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin Large-scale synthesis of 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6- 50g of methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 500mL of toluene. I put it in. The resulting slurry was heated to 120-130° C. and refluxed for 2-3 hours with Dean-Stark water removal. After removing most of the solvent, the mixture was chased with heptane (2 x 250 mL) below 60°C to a volume of 3.0-4.0. The resulting slurry was solvent exchanged with 2-methyl THF (2 x 250 mL) at less than 60°C to a volume of 3.0-4.0. After charging 800 mL (16 volumes) of 2-methyl THF, the mixture was warmed to 60-65°C and 50 mL of MeOD and 67 mL (1.0 equiv.) of 20% potassium tert-butoxide in THF were added to 60-65 mL of THF. It was placed at ℃. The reaction mixture was maintained at 60-65° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 20-30° C. and quenched with 1000 mL (20 volumes) of 10% aqueous ammonium chloride. The organic layer was diluted with ethyl acetate and washed with water (3 x 250 mL) and 25% brine solution (250 mL). The organic layer was distilled under vacuum at 60° C. to 3.0-4.0 volumes. To this mixture was added toluene (2 x 250 mL) below 60°C to a volume of 3.0-4.0, and heptane (2 x 250 mL) was added below 60°C to a volume of 3.0-4.0. did. The resulting slurry was solvent exchanged with 2-methyl THF (2 x 250 mL) at <60°C to a volume of 3.0-4.0. To this mixture was added 1050 mL (21 volumes) of 2-methyl THF and the reaction mixture was warmed to 60-65° C. to obtain a clear solution. The resulting light yellow clear solution contained 80-85
実施例9:化合物6について有利に立体選択的なさらなる大規模合成
実施例9-1:2-(5-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェノキシ)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパン-1-オンの製造
実施例9-2:4-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(((1S,2S)-1-ヒドロキシ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)オキシ)-6-メトキシフェノールの製造
実施例9-3:3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの製造
実施例9-4:3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-dの製造
3-(((2S,3S)-8-メトキシ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-d フォームAを、XRPD、PLM、DSC、TGA、及びHPLCによりさらに特徴づけした。結果を表2-1にまとめ、出発物質が結晶性無水物であることを示す。 3-(((2S,3S)-8-methoxy-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl ) methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-d Form A was further characterized by XRPD, PLM, DSC, TGA, and HPLC. The results are summarized in Table 2-1 and show that the starting material is a crystalline anhydride.
分析方法:
X線粉末回折(XRPD)
機器:Panalytical Empyrean粉末回折計
パラメーター:X線管Cu(Kα);管電圧45kV;管電流40mA
スキャン2~40度(2シータ);0.013度/ステップ;走査速度6度/分。
Analysis method:
X-ray powder diffraction (XRPD)
Equipment: Panalytical Empyrean powder diffractometer Parameters: X-ray tube Cu (Kα); tube voltage 45 kV; tube current 40 mA
Scan 2-40 degrees (2 theta); 0.013 degrees/step;
熱重量分析(TGA)
機器:TA Instruments Discovery TGA Q5500
パラメーター:ランプ1分あたり10℃、周囲温度から250/300□Cまで、50mL/分N2で一掃した。
Thermogravimetric analysis (TGA)
Equipment: TA Instruments Discovery TGA Q5500
Parameters: 10 °C per minute ramp, from ambient temperature to 250/300 □C, purged with 50 mL/min N2 .
示差走査熱量測定(DSC)
機器:TA Instruments Discovery DSC
パラメーター:ランプ 1分あたり10℃ 周囲温度から250/300℃まで50mL/分N2で一掃した。
Differential scanning calorimetry (DSC)
Equipment: TA Instruments Discovery DSC
Parameters:
偏光顕微鏡法(PLM)
機器:Nikon Eclipse Ci Pol
カメラ:Nikon
ソフトウェア:NIS-Elements画像ソフトウェア
サンプルをスラリーとして顕微鏡スライド上に散布するか、又は乾燥している場合、サンプルをシリコーンオイルを用いて散布し、そして透過型偏光下で調べた。
Polarized light microscopy (PLM)
Equipment: Nikon Eclipse Ci Pol
Camera: Nikon
Software: NIS-Elements Image Software Samples were spread onto microscope slides as a slurry, or if dry, samples were spread with silicone oil and examined under transmitted polarized light.
ホスホcFMS活性
試薬及び消耗品を、Sigma Aldrich、Gibco LifeTechnologies、BD Biosciences、Perkin Elmer、R&D Systems、Cell Signaling、Thermo Scientific(Pierce)及びSanta Cruz Biotechnologyから購入した。ヒトcFMSを過剰発現するHEK293細胞(HEK293/hFMS)を、T225フラスコにおいてRPMI培地中で培養し、そして週に2回分割した。実験のために、細胞をトリプシン処理し、計数し、そして無血清Megacell培地(Sigma カタログ番号M3817)を用いて600,000細胞/ml(30,000細胞/ウェル)まで希釈した。試験化合物の段階希釈を、Echo LDVプレート、カタログ番号LP-0200を使用してEcho 555(LABCYTE)で準備し;そして各化合物濃縮物500nlを96ウェルBD Biocoatポリ-d-リジンプレート(BD カタログ番号356640)にDMSO中に加えた(最終0.5%)。次いで、50μL/ウェルMegaCell無血清培地を加えて化合物を覆った後、細胞を50μL/ウェル細胞(30,000/ウェル)で加えた。プレートを1分間1000rpmで沈降させ、次いで、ベンチトップで15~30分間インキュベートした;37℃で終夜のインキュベーションのためにプレートをCO2インキュベーターに移動した。白色96ウェルPerkin Elmer OptiPlates(カタログ番号6005509)を、PBS中50ng/ウェル(100μL/ウェル 抗cFMS/CSF-1R(C-20)(Santa Cruzカタログ番号 sc-692)を用いてプレコーティングし、ホイルシールで密封し、1000rpmで1分間沈降させ、そして終夜4℃でインキュベートした。
Phospho-cFMS activity reagents and consumables were purchased from Sigma Aldrich, Gibco Life Technologies, BD Biosciences, Perkin Elmer, R&D Systems, Cell Signaling, Thermo Science. c (Pierce) and Santa Cruz Biotechnology. HEK293 cells overexpressing human cFMS (HEK293/hFMS) were cultured in RPMI medium in T225 flasks and split twice a week. For experiments, cells were trypsinized, counted, and diluted to 600,000 cells/ml (30,000 cells/well) using serum-free Megacell medium (Sigma Cat. No. M3817). Serial dilutions of test compounds were prepared on an Echo 555 (LABCYTE) using an Echo LDV plate, catalog no. 356,640) in DMSO (0.5% final). Then, 50 μL/well MegaCell serum-free medium was added to cover the compound, and then cells were added at 50 μL/well cells (30,000/well). Plates were spun at 1000 rpm for 1 minute and then incubated on the benchtop for 15-30 minutes; plates were transferred to a CO 2 incubator for overnight incubation at 37°C. White 96-well Perkin Elmer OptiPlates (catalog no. 6005509) were precoated with 50 ng/well (100 μL/well anti-cFMS/CSF-1R (C-20) (Santa Cruz catalog no. sc-692) in PBS and plated with foil. Seal, sediment for 1 minute at 1000 rpm, and incubate overnight at 4°C.
次の日に、プレーコーティングしたOptiPlatesプレートを1xPBST(0.1% Triton-Xを含むPBS)中200ul/ウェル1% BSAで室温にて2~3時間ブロックした。並行して、100μL/ウェル 2xhCSF1(最終150ng/ml)(R&D Systems、カタログ番号216-MC-025/CF)(又はネガティブコントロールとしての培地)を、HEK293/hFMS細胞(BD培養プレート)に加え、化合物とともに終夜インキュベートした。全てのプレートにおいて、100%応答(CSF1処理)及び0%応答(CSF1無し)対照カラムを、試験した化合物の阻害パーセント及びZ’プライム値を計算するために使用した。プレートを37℃で10分間インキュベートした。培地/hCSF1を吸引して除き、そして溶解緩衝液(Cell Signaling カタログ番号 9803)、プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤(Pierce カタログ番号78444)、及びPMSF(Sigmaカタログ番号93482)から構成される予め冷却した溶解緩衝液100ul/ウェルを用いて細胞を溶解した。プレートを60秒間振盪し;次いで、3200rpmで5分間4℃で遠心分離して氷上で維持した。溶解物90ulを、プレコーティングしてブロックしたOptiPlatesに移した。次いでこれらのプレートを1000rpmで60秒間回転し、そして終夜4℃で密封してインキュベートした。 The next day, pre-coated OptiPlates plates were blocked with 200 ul/well 1% BSA in 1x PBST (PBS with 0.1% Triton-X) for 2-3 hours at room temperature. In parallel, 100 μL/well 2x hCSF1 (150 ng/ml final) (R&D Systems, catalog number 216-MC-025/CF) (or medium as a negative control) was added to HEK293/hFMS cells (BD culture plates); Incubated with compounds overnight. In all plates, 100% response (CSF1 treated) and 0% response (no CSF1) control columns were used to calculate percent inhibition and Z'prime values for the compounds tested. Plates were incubated at 37°C for 10 minutes. Aspirate the medium/hCSF1 and add pre-chilled lysis buffer consisting of lysis buffer (Cell Signaling Cat. No. 9803), protease/phosphatase inhibitor (Pierce Cat. No. 78444), and PMSF (Sigma Cat. No. 93482). Cells were lysed using 100 ul/well of the solution. Plates were shaken for 60 seconds; then centrifuged at 3200 rpm for 5 minutes at 4°C and kept on ice. 90 ul of lysate was transferred to pre-coated and blocked OptiPlates. The plates were then spun at 1000 rpm for 60 seconds and incubated sealed overnight at 4°C.
次の日に、溶解物をプレートから取り出し;そしてプレートを1xPBS 300μL/ウェルを用いて6回Biotek洗浄機を使用して洗浄した。プレート上に残ったPBSを出した。PBST中1% BSA中の1:10,000 抗-ホスホ-Eu(Tyr 100)(Perkin Elmer カタログ番号 AD0159) 90μL/ウェルをプレートに加え;そしてプレートを1時間室温で密封してインキュベートした。1時間後に、抗体を除去し、そしてプレートをBiotek洗浄機を使用してPBST 300μL/ウェルで6回洗浄した。90μL/ウェル増強液(enhancement solution)(Perkin Elmer カタログ番号 4001-0010)を次に加え、そしてプレートを密封して5分間振盪した。320nmでの励起及び615nmでの発光を用いた時間分解蛍光のためにPerkin Elmer Envisionでシグナルをすぐに読み取った。
The next day, the lysates were removed from the plates; and the plates were washed using a
データをPipeline Pilotにより解析してIC50値を計算した;蛍光体c-FMSについてのIC50値を、選択されたCSF-1R阻害剤について以下の表Bに示す。 Data were analyzed by Pipeline Pilot to calculate IC 50 values; IC 50 values for the fluorophore c-FMS are shown in Table B below for selected CSF-1R inhibitors.
生物学的実施例(実施例10~17xx):インビトロ試験
実施例10
CSF-1R阻害性化合物及び本開示の重水素化CSF-1R阻害剤性化合物の、CSF-1刺激後のサイトカイン/ケモカイン産生に対する影響を比較するために、以下の実験をBV2マウスミクログリア細胞において行った。
Biological Examples (Examples 10-17xx): In Vitro Test Example 10
To compare the effects of CSF-1R inhibitory compounds and deuterated CSF-1R inhibitory compounds of the present disclosure on cytokine/chemokine production following CSF-1 stimulation, the following experiments were performed in BV2 mouse microglial cells. Ta.
BV2マウスミクログリア細胞の2つの異なる継代を、異なる96ウェルプレートに蒔き、生物学的四つ組を得た。 Two different passages of BV2 mouse microglial cells were plated in different 96-well plates to obtain biological quadruplicates.
試験品:
・DMSO
・化合物24:
・DMSO
・Compound 24:
化合物24を、WO2017/015267の実施例1~92に概説される手順に従って製造した。 Compound 24 was prepared according to the procedure outlined in Examples 1-92 of WO2017/015267.
両方の試験化合物を、培地を用いた希釈ストック溶液(10mM)で調製して100μM作業液を得、そして3.125nM、6.25nM、12.5nM、25nM、50nM、100nM、200nM又は400nMで処理した。 Both test compounds were prepared in diluted stock solutions (10 mM) with culture medium to give a 100 μM working solution and treated with 3.125 nM, 6.25 nM, 12.5 nM, 25 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM or 400 nM. did.
方法
BV2ミクログリア細胞の処理及び刺激
BV2マウスミクログリアを5x105細胞/mLの濃度で懸濁し、そしてこの細胞懸濁液100μLを96ウェルプレートの各ウェルに加えた。ミクログリア細胞を終夜37℃、5% CO2で静置した。次の日に、培地を除去し、そして細胞をジメチルスルホキシド(DMSO)、化合物24、又は化合物6のいずれかで30分間37℃、5%CO2で処理した。次いで、100ng/mL組み換えマウスM-CSFで24時間細胞を刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから除去し、そしてその後のELISAアッセイのために2つの異なる96ウェルプレートに等分した。
Methods Treatment and stimulation of BV2 microglial cells BV2 mouse microglia were suspended at a concentration of 5x10 5 cells/mL, and 100 μL of this cell suspension was added to each well of a 96-well plate. Microglial cells were left overnight at 37°C and 5% CO2 . The next day, the medium was removed and cells were treated with either dimethyl sulfoxide (DMSO), compound 24, or
マウスMCP-1 ELISA
培養上清をR&D SystemsからのQuantikineマウスMCP-1 ELISAキットを用いてアッセイした。キャリブレーター希釈剤を用いてサンプルを1:10希釈した。アッセイ希釈剤50マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル50μLをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして粘着テープで密封した。プレートを2時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約400μLで噴出瓶を使用して5回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスMCP-1抱合体100μLを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で2時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして30分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをELISAプレートリーダーで450nmで読み取った。
Mouse MCP-1 ELISA
Culture supernatants were assayed using the Quantikine Mouse MCP-1 ELISA kit from R&D Systems. Samples were diluted 1:10 using calibrator diluent. Fifty microliters of assay diluent was initially added to each well. 50 μL of standards, assay controls and diluted samples were then added to the wells. The plate was mixed by gently tapping the frame and sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess moisture. 100 μL of mouse MCP-1 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm in an ELISA plate reader.
結果
BV2マウスミクログリアを、1ウェルあたり50,000細胞でプレートに蒔き、終夜静置した。細胞をDMSO、化合物24、又は化合物6で30分間前処理し、次いでCSF-1刺激を行った。この実験からの細胞培養上清をMCP1 ELISAで処理して、刺激/処理がケモカイン産生に影響を及ぼしたか否かを決定した。図1A~1B及び図2A~2Bにおいて示されるように、CSF-1刺激はMCP-1(CCL2‐ケモカイン)の放出において有意な増加を誘導し、そして両方の小分子CSF-1R阻害剤が、濃度依存性様式でMCP-1産生を有意に減少させた。阻害パーセントを、未刺激及び刺激した対照に基づいて計算し、そしてIC50曲線を作成した。図3A~3B及び4A~4Bに示されるように、両方の化合物がこのアッセイについて28.8nM~36.5nMの間の同様のIC50値を示す。
Results BV2 mouse microglia were plated at 50,000 cells per well and left overnight. Cells were pretreated with DMSO, compound 24, or
図の棒は平均及び標準偏差を表す。統計的有意性を一元配置分散分析(one-way ANOVA)で多重比較法を用いて決定し、そしてp値は* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001、及び**** p<0.0001により表される。 Bars in the figure represent the mean and standard deviation. Statistical significance was determined using one-way ANOVA with multiple comparisons, and p-values were * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0. .001, and ***p<0.0001.
実施例11
2つのCSF-1R阻害性化合物及び本開示の1つの重水素化CSF-1R阻害性化合物の、CSF-1刺激後のミクログリアサイトカイン/ケモカイン産生に対する効果を比較するために、以下の実験を初代マウスミクログリア細胞において行った。
Example 11
To compare the effects of two CSF-1R inhibitory compounds and one deuterated CSF-1R inhibitory compound of the present disclosure on microglial cytokine/chemokine production following CSF-1 stimulation, the following experiments were conducted in primary mice. performed in microglial cells.
試験品:
・DMSO
・化合物49
・組み換えマウスCSF-1(R&D Systems、カタログ番号416-ML/CF、ロット番号ME4518091)‐50μgを500μL PBSに溶解することにより100μg/mLストック溶液を調製し、そしてミクログリアを100ng/mLで処理した。
examined goods:
・DMSO
・Compound 49
- Recombinant mouse CSF-1 (R&D Systems, catalog number 416-ML/CF, lot number ME4518091) - 100 μg/mL stock solution was prepared by dissolving 50 μg in 500 μL PBS, and microglia were treated with 100 ng/mL. .
化合物49をWO2017/015267の実施例1-5に概説される手順に従って製造した。 Compound 49 was prepared according to the procedure outlined in Examples 1-5 of WO2017/015267.
全ての試験化合物を、培地を用いて希釈ストック溶液(10mM)で調製して100μM作業液を得、そして3.125nM、6.25nM、12.5nM、25nM、50nM、100nM、200nM又は400nMで処理した。 All test compounds were prepared in diluted stock solutions (10mM) using culture medium to give a 100μM working solution and treated with 3.125nM, 6.25nM, 12.5nM, 25nM, 50nM, 100nM, 200nM or 400nM. did.
方法
初代ミクログリア細胞の処理及び刺激
初代マウスミクログリアを5x105細胞/mLの濃度で懸濁し、そしてこの細胞懸濁液100μLを、3つの96ウェルプレートの内側60ウェルに加えた。ミクログリア細胞を終夜37℃、5%CO2で静置した。次の日に、培地を除去し、そして細胞をジメチルスルホキシド(DMSO)、化合物49、PLX3397、又は化合物6のいずれかで30分間37℃、5%CO2にて処理した。次いで細胞を、100ng/mL組み換えマウスCSF-1を用いて24時間刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから除去し、そしてその後のELISAアッセイのために2つの異なる96ウェルプレートに等分した。プレートをその後の免疫細胞化学分析のために4%PFAで固定した。
Methods Treatment and stimulation of primary microglial cells Primary mouse microglia were suspended at a concentration of 5x10 5 cells/mL, and 100 μL of this cell suspension was added to the inner 60 wells of three 96-well plates. Microglial cells were left overnight at 37°C and 5% CO2 . The next day, the medium was removed and cells were treated with either dimethyl sulfoxide (DMSO), Compound 49, PLX3397, or
マウスMCP-1 ELISA
培養上清をQuantikineマウスMCP-1 ELISAキット(R&D Systems、カタログ番号SMJE00B)を用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤を用いて1:10希釈した。アッセイ希釈剤50マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル50マイクロリットルをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして粘着テープで密封した。プレートを2時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約400μLで噴出瓶を使用して5回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスMCP-1抱合体100μLを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で2時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして30分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをFlexStation3マルチモードマイクロプレートリーダー(Molecular Devices、カタログ番号Flex3)でSoftMax Proソフトウェアを使用して450nmで読み取った。
Mouse MCP-1 ELISA
Culture supernatants were assayed using the Quantikine Mouse MCP-1 ELISA kit (R&D Systems, catalog number SMJE00B). Samples were diluted 1:10 with calibrator diluent. Fifty microliters of assay diluent was initially added to each well. Fifty microliters of standards, assay controls and diluted samples were then added to the wells. The plate was mixed by gently tapping the frame and sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess moisture. 100 μL of mouse MCP-1 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm on a FlexStation3 multimode microplate reader (Molecular Devices, catalog number Flex3) using SoftMax Pro software.
初代ミクログリアの免疫染色
刺激後に、4%PFAを用いて20分間室温で細胞固定した。次いで、細胞をPBSですすぎ、3x5分0.2%PBT(PBS中0.2% Triton X-100)で洗浄し、そして10%ロバ血清/0.2%PBTを用いて1時間室温でブロックした。次いで、10%ロバ血清/0.2%PBTで希釈された一次抗体(ウサギ抗Iba1、1:500;Wako、カタログ番号019-19741又はウサギ抗Ki67、1:500;Abcam、カタログ番号 ab15580)中4℃で終夜細胞をインキュベートした。次の日に、3x5分0.2%PBT中で洗浄し、そして1%ロバ血清/0.2%PBTで希釈された二次抗体(ロバ抗ウサギAlexa Fluoro 488、1:500;Life Technologies、カタログ番号A21206)中で細胞を1時間室温にてインキュベートした。次いで、細胞を3x5分0.2%PBT中で洗浄し、DAPI(PBS中1:10,000)中で5分間室温にてインキュベートし、そしてPBS中ですすいだ。
Immunostaining of primary microglia After stimulation, cells were fixed with 4% PFA for 20 minutes at room temperature. Cells were then rinsed with PBS, washed 3x5 min with 0.2% PBT (0.2% Triton X-100 in PBS), and blocked with 10% donkey serum/0.2% PBT for 1 h at room temperature. did. Then in primary antibodies (rabbit anti-Iba1, 1:500; Wako, cat. no. 019-19741 or rabbit anti-Ki67, 1:500; Abcam, cat. no. ab15580) diluted in 10% donkey serum/0.2% PBT. Cells were incubated overnight at 4°C. The next day, the secondary antibody (donkey anti-rabbit Alexa Fluoro 488, 1:500; Life Technologies, Cells were incubated for 1 hour at room temperature in a 100% plasmid (Cat. No. A21206). Cells were then washed 3x5 minutes in 0.2% PBT, incubated in DAPI (1:10,000 in PBS) for 5 minutes at room temperature, and rinsed in PBS.
顕微鏡法
染色後に、IN Cell Analyzer 2200でウェルごとに得られた9視野を用いてプレートを画像化した。IN Cell Developer Analysisソフトウェアで定量を行い、9視野についてのIBA1染色の面積の合計(μm2)又はKi67+細胞の数を計算した。各ウェルにおける視野あたりの平均値(染色の人為的現象に起因して特定の視野を除いたので典型的には6~9視野)をそれぞれの技術的三連について計算し、そしてDMSO対照ウェルの平均に対して正規化した。一元配置分散分析を使用して、サンプル間の差の統計的有意性を決定した。統計分析はPrism 6(GraphPad Software)を用いて行われ、そしてp値は*≦0.05、**≦0.01、***≦0.001、及び****≦0.0001により示される。
Microscopy After staining, plates were imaged using an IN Cell Analyzer 2200 with 9 fields acquired per well. Quantification was performed with IN Cell Developer Analysis software, and the total area of IBA1 staining (μm 2 ) or number of Ki67+ cells for 9 fields was calculated. The mean value per field in each well (typically 6-9 fields as certain fields were excluded due to staining artifacts) was calculated for each technical triplicate and for the DMSO control wells. Normalized to the mean. One-way analysis of variance was used to determine the statistical significance of differences between samples. Statistical analysis was performed using Prism 6 (GraphPad Software), and p-values were determined by *≦0.05, **≦0.01, ***≦0.001, and ***≦0.0001. shown.
結果
初代マウスミクログリアを1ウェルあたり50,000細胞で蒔いて、終夜静置した。DMSO、化合物49、PLX3397又は化合物6で30分間、細胞を前処理し、次いでCSF-1刺激を行った。この実験からの細胞培養上清を、MCP1 ELISAにおいて処理して、刺激/処理がケモカイン産生に影響を及ぼすか否かを決定した。図5A~5Cに見られるように、CSF-1刺激は、MCP-1(CCL2‐ケモカイン)の放出の有意な増加を誘導した。CSF-1R阻害剤、PLX3397及び化合物6は、濃度依存性様式でMCP-1産生を有意に減少させた(通常の(Ordinary)一元配置分散分析、p<0.0001)。IC50値をPLX3397(IC50=17.4nM)及び化合物6(IC50=23.2nM)の両方について計算した。CSF-1誘導MCP-1産生は、化合物49で処理されたものについてプレートにおいて安定していなかったので(図5B)、この化合物についてのIC50値を生成することができなかった。MCP-1分泌を、R&D MCP-1 Elisaキットを利用して24時間後に評価した。各データ点は単一ウェルを表すが、図の棒は6つのウェルの平均及び標準偏差を表す。
Results Primary mouse microglia were plated at 50,000 cells per well and left undisturbed overnight. Cells were pretreated with DMSO, Compound 49, PLX3397 or
ミクログリア刺激後に、免疫細胞化学をIba1、Ki67、及びDAPIを用いて完了し、ミクログリアの形態、増殖状態、及び数を決定した。InCell画像化顕微鏡及び解析ソフトウェアを使用して、Iba1+面積、及び培養物内のDAPI+核の数を定量した。免疫細胞化学(ICC)の間の凝縮がIba1抗体をKi67ウェルに相互移動させた(cross-transferred)ため、Ki67を定量することはできなかった。定量結果(図6A~6C及び7A~7C)は、それぞれIba1+面積及びDAPI+細胞数に対するCSF-1刺激の有意な効果を示した。CSF-1R阻害は、これらのCSF-1誘導細胞変化を濃度依存性様式でブロックすることが分かった。IC50値を、PLX3397(Iba1についてIC50=50.43nM及びDAPIについて68.2nM)及び化合物6(Iba1についてIC50=84.6nM及びDAPIについて248nM)の両方について計算した。 After microglial stimulation, immunocytochemistry was completed using Iba1, Ki67, and DAPI to determine microglial morphology, proliferation status, and number. Iba1 + area and number of DAPI + nuclei within the cultures were quantified using InCell imaging microscope and analysis software. Ki67 could not be quantified because condensation during immunocytochemistry (ICC) cross-transferred the Iba1 antibody to the Ki67 well. Quantitative results (FIGS. 6A-6C and 7A-7C) showed a significant effect of CSF-1 stimulation on Iba1 + area and DAPI + cell number, respectively. CSF-1R inhibition was found to block these CSF-1-induced cellular changes in a concentration-dependent manner. IC 50 values were calculated for both PLX3397 (IC 50 = 50.43 nM for Iba1 and 68.2 nM for DAPI) and Compound 6 (IC 50 = 84.6 nM for Iba1 and 248 nM for DAPI).
図6A~6Cにおいて、Iba1+面積を、ミクログリア刺激アッセイ後に定量した。CSF-1刺激はIba1+面積を有意に増加させ、そしてCSF-1R阻害剤を用いた処理は、この効果を濃度依存性様式で有意に抑止した。ミクログリア面積を、各条件について3つの異なるウェルから撮られた9つの画像から定量した。データ点はウェルあたりの平均Iba1+面積を表し、そして誤差バーは標準偏差(n=3)を表す。統計的有意性を、一元配置分散分析により決定し、そしてp値は、* p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、及び****p<0.0001により示される。 In Figures 6A-6C, Iba1 + area was quantified after microglia stimulation assay. CSF-1 stimulation significantly increased Iba1 + area, and treatment with CSF-1R inhibitor significantly abrogated this effect in a concentration-dependent manner. Microglial area was quantified from nine images taken from three different wells for each condition. Data points represent average Iba1 + area per well and error bars represent standard deviation (n=3). Statistical significance was determined by one-way analysis of variance, and p values were *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, and ***p< Indicated by 0.0001.
図7A~7Cにおいて、DAPI+標識核を、ミクログリア刺激アッセイ後に定量した。CSF-1刺激は培養物内の細胞数を増加させ、そしてCSF-1R阻害剤は、この数を濃度依存性様式で減少させた。DAPI+核を、各条件について3つの異なるウェルから撮られた9つの画像から定量した。データ点はウェルあたりの平均Iba1+面積(9つの画像から)を表し、そして誤差バーは標準偏差を表す(n=3)。統計的有意性を、一元配置分散分析により決定し、そしてp値は*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、及び****p<0.0001により示される。 In Figures 7A-7C, DAPI + labeled nuclei were quantified after microglia stimulation assay. CSF-1 stimulation increased the number of cells within the culture, and CSF-1R inhibitor decreased this number in a concentration-dependent manner. DAPI + nuclei were quantified from nine images taken from three different wells for each condition. Data points represent average Iba1 + area per well (from 9 images) and error bars represent standard deviation (n=3). Statistical significance was determined by one-way analysis of variance and p-values were *p<0.05, **p<0.01, ****p<0.001, and ****p<0. Indicated by .0001.
実施例12
野生型対SOD1変異体初代ミクログリア細胞におけるCSF-1又はLPS刺激後のサイトカイン/ケモカイン産生に対する本開示の重水素化CSF-1R阻害剤の影響を、以下の実験において調べた。
Example 12
The effect of deuterated CSF-1R inhibitors of the present disclosure on cytokine/chemokine production after CSF-1 or LPS stimulation in wild-type versus SOD1 mutant primary microglial cells was investigated in the following experiments.
試験品:
・DMSO
・化合物6‐ストック溶液(10mM)を培地で希釈して100μM作業溶液を得、そしてミクログリアを50nM、100nM、又は200nMで処理。
・組み換えマウスM-CSF(R&D Systems、カタログ番号416-ML/CF、ロット番号ME4518091)‐50μgを500μl PBSに溶解することにより100μg/mLストック溶液を調製し、そしてミクログリアを100ng/mLで処理。
・リポ多糖、大腸菌O55:B5(Sigma、カタログ番号L6529-1mg、ロット番号059M4103V)由来‐0.2mg LPS/mL PBSストックを製造し、そしてミクログリアを10ng/mLで処理。
examined goods:
・DMSO
- Compound 6 - stock solution (10mM) was diluted with medium to obtain a 100μM working solution and microglia were treated with 50nM, 100nM or 200nM.
- Recombinant mouse M-CSF (R&D Systems, catalog number 416-ML/CF, lot number ME4518091) - 100 μg/mL stock solution was prepared by dissolving 50 μg in 500 μl PBS and microglia were treated with 100 ng/mL.
- Lipopolysaccharide, from E. coli O55:B5 (Sigma, catalog number L6529-1 mg, lot number 059M4103V) - 0.2 mg LPS/mL PBS stock was made and microglia were treated at 10 ng/mL.
方法
初代ミクログリア細胞の処理及び刺激
初代マウスミクログリアを5x105細胞/mLの濃度で懸濁し、そしてこの細胞懸濁液100μLを96ウェルプレートの各ウェルに加えた。ミクログリア細胞を終夜37℃、5%CO2で静置した。次の日に、培地を除去し、そしてジメチルスルホキシド(DMSO)又は化合物6のいずれかで細胞を30分間又は24時間37℃、5%CO2で処理した。次いで、100ng/mL組み換えマウスM-CSFで30分間又は10ng/mLリポ多糖で24時間細胞を刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから取り出し、その後のELISAアッセイのために2つの異なる96ウェルプレートに等分した。
Methods Treatment and stimulation of primary microglial cells Primary mouse microglia were suspended at a concentration of 5x10 5 cells/mL, and 100 μL of this cell suspension was added to each well of a 96-well plate. Microglial cells were left overnight at 37°C and 5% CO2 . The next day, the medium was removed and cells were treated with either dimethyl sulfoxide (DMSO) or
CellTiter Glo 2.0細胞生存度アッセイ
細胞生存度を、PromegaのCell Titer Glo発光細胞生存度アッセイを使用して決定した。アッセイ試薬を最初に30分間室温に平衡化させた。培養上清を除去した後、新鮮な室温の培地100μLを各ウェルに加えた。続いて、アッセイ試薬100μLを各ウェルに加えた。次いでアッセイプレートを2分間振盪し、そして10分間静置した。100μLを各ウェルから白色プレートに移し、そしてすぐに発光をFlexStation3プレートリーダーで読み取った。
CellTiter Glo 2.0 Cell Viability Assay Cell viability was determined using Promega's Cell Titer Glo luminescent cell viability assay. Assay reagents were first equilibrated to room temperature for 30 minutes. After removing the culture supernatant, 100 μL of fresh room temperature medium was added to each well. Subsequently, 100 μL of assay reagent was added to each well. The assay plate was then shaken for 2 minutes and allowed to stand for 10 minutes. 100 μL was transferred from each well to a white plate and the luminescence was immediately read on a FlexStation3 plate reader.
マウスMCP-1 ELISA
培養上清を、R&D Systems(カタログ番号SMJE00B)からのQuantikineマウスMCP-1 ELISAキットを用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤で1:10希釈した。アッセイ希釈剤50マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル50μLをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして粘着テープで密封した。プレートを2時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約400μLで噴出瓶を使用して5回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスMCP-1抱合体100マイクロリットルを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で2時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして30分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをELISAプレートリーダーで450nmで読み取った。
Mouse MCP-1 ELISA
Culture supernatants were assayed using the Quantikine Mouse MCP-1 ELISA kit from R&D Systems (Cat. No. SMJE00B). Samples were diluted 1:10 with calibrator diluent. Fifty microliters of assay diluent was initially added to each well. 50 μL of standards, assay controls and diluted samples were then added to the wells. The plate was mixed by gently tapping the frame and sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess water. One hundred microliters of mouse MCP-1 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm in an ELISA plate reader.
マウスIL-12p40 ELISA
細胞培養上清を、R&D Systems(カタログ番号MP400)からのQuantikineマウスIL-12p40 ELISAキットを用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤を用いて1:10希釈した。アッセイ希釈剤50マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル50μLをウェルに一度に(in singlicate)加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、次いで粘着テープで密封した。プレートを2時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約400μLで噴出瓶を使用して5回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスIL-12p40抱合体100マイクロリットルを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で2時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして30分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをELISAプレートリーダーで450nmで読み取った。
Mouse IL-12p40 ELISA
Cell culture supernatants were assayed using the Quantikine Mouse IL-12p40 ELISA kit from R&D Systems (Cat. No. MP400). Samples were diluted 1:10 with calibrator diluent. Fifty microliters of assay diluent was initially added to each well. 50 μL of standards, assay controls and diluted samples were then added to the wells in singlicate. The plates were mixed by gently tapping the frame and then sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess moisture. One hundred microliters of mouse IL-12p40 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm in an ELISA plate reader.
結果
初代マウスミクログリアを1ウェルあたり50,000細胞で蒔き、そして終夜静置した。細胞をDMSO又は化合物6で30分間又は24時間前処理し、次いでそれぞれCSF-1刺激又はLPS刺激を行った。細胞生存度を24時間後にPromegaのCell Titer Gloアッセイキットを利用して評価した。CSF-1刺激及びLPS刺激の両方が、未刺激細胞と比較して細胞生存度読み出しのわずかな増加を誘導した(図8A~8B及び図9A~9B)。
Results Primary mouse microglia were plated at 50,000 cells per well and left overnight. Cells were pretreated with DMSO or
図8A及び8Bに見られるように、CSF-1R阻害剤処理は、評価した濃度でミクログリアに対して毒性効果を有していなかった。重水素化CSF-1R阻害剤、化合物6は、細胞生存度のCSF-1誘導増加をわずかに減少させた。図の棒は6つのウェルの平均及び標準偏差を表す。図9A~9Bに見られるように、CSF-1R阻害は細胞生存度に対して有害な効果を有していなかった。図の棒は6つのウェルの平均及び標準偏差を表す。CSF-1刺激又はLPS刺激に応じた野生型対SOD1のミクログリア細胞生存度において有意な差は観察されなかった。
As seen in Figures 8A and 8B, CSF-1R inhibitor treatment had no toxic effect on microglia at the concentrations evaluated. The deuterated CSF-1R inhibitor,
この実験からの細胞培養上清を、2つの別々のELISA(MCP-1及びIL12p40)で処理して、刺激/処理がケモカイン/サイトカイン産生に影響を及ぼしたか否かを決定した。 Cell culture supernatants from this experiment were processed in two separate ELISAs (MCP-1 and IL12p40) to determine whether stimulation/treatment affected chemokine/cytokine production.
図10A~10Bに見られるように、CSF-1刺激はMCP-1(CCL2‐ケモカイン)の放出において有意な増加を誘導し、そして化合物6は濃度依存性様式でMCP-1産生を有意に減少させた。図の棒は6つのウェルの平均及び標準偏差を表す。通常の一元配置分散分析を行って、群間の統計的差異を決定し、そしてp値は*** p<0.001及び**** p<0.0001により表される。
As seen in Figures 10A-10B, CSF-1 stimulation induced a significant increase in the release of MCP-1 (CCL2-chemokine) and
図11A~11Bにおいて見られるように、LPS刺激は、マウスミクログリア培養においてIL12-p40産生の有意な増加を誘導した。化合物6を用いたCSF-1R阻害は、濃度依存性様式でIL12-p40産生を有意に減少させた。図の棒は6つのウェルの平均及び標準偏差を表す。通常の一元配置分散分析を行って、群間の統計的差異を決定し、そしてp値は** p<0.01、*** p<0.001、及び**** p<0.0001により表される。
As seen in Figures 11A-11B, LPS stimulation induced a significant increase in IL12-p40 production in mouse microglial cultures. CSF-1R
実施例13 化合物6を化合物24と比較するためのCaco-2透過性及び排出アッセイ
Caco-2透過性及び排出アッセイを、Caco-2/TC7細胞を使用した細胞ベースの透過性モデルにおいて行った。透過性アッセイのために、Caco-2/TC7細胞をMillipore Millicell 96に播種し、そして排出アッセイのために、24ウェルプレートを使用した。細胞を含んだプレートは、培養の21~25日の間にすぐに使用できる状態であった。透過性及び排出の両方のアッセイを、TECAN自動化液体操作プラットフォームを使用して行った。透過性アッセイのために、0.5%BSAを含有する透過性アッセイ緩衝液(HBSS緩衝液中10mM HEPES、pH6.5)中20μM試験濃度で試験化合物を調製した。側庭膜透過性緩衝液(pH7.4)は5%BSAを含有する。排出アッセイのために、試験化合物を、0.5%BSAを含有する透過性アッセイ緩衝液(HBSS緩衝液中10mM HEPES、pH7.4)中1μMの試験濃度で調製した。排出アッセイのために、側庭膜透過性緩衝液(pH7.4)は0.5%BSAを含有していた。透過性アッセイを、Caco-2/TC7細胞を含有するプレートの頂端側に20μM試験溶液を加えることにより開始した。排出アッセイにおいて、1μM試験化合物を頂端から側庭への(A-B)透過性測定のために頂端区画に加えた。側庭から頂端への(B-A)透過測定のために、試験化合物を側庭側に加えた。プレートを90分間一定の振盪下で37℃にてインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、採取したサンプルを、タンデム質量分析とともに高圧液体クロマトグラフィーを使用して分析した。各アッセイについて、見かけの透過性(Papp)及び回収を、質量分析データから計算した。透過性アッセイについては、Papp値を数x10-07cm/sとして報告する。排出アッセイについては、回収値に加えてPapp(側庭から頂端)対Papp(頂端から側庭)を使用して排出比を計算した。
Example 13 Caco-2 permeability and efflux assay to compare
CYP阻害
このアッセイ方法の目的は、試験品のインビトロでの特定のチトクロムP450(CYP)酵素に対する阻害性効力を、ヒト肝ミクロソーム(HLM)を使用して決定することである。試験化合物を純粋なDMSOストックから0.5%DMSO溶液中10μM~0.07μMの最終試験濃度範囲まで希釈した。37℃で0.22mg/mLヒト肝ミクロソーム(HLM)、50mMリン酸緩衝液、1.33mM NADPH、3.33mMグルコース-6-リン酸、3.33mMマグネシウム六水和物、0.4単位/mLグルコース-6-リン酸脱水素酵素、及び適切な濃度の個々の化学プローブとともに10~30分間化合物をコインキュベートした。インキュベーション後に、サンプルを抽出し、そして0.1%ギ酸を含有するアセトニトリル中でタンパク質を沈殿させた。サンプルを遠心分離して過剰なタンパク質を除き、そしてLDTD/MS/MSにより分析してIC50値を決定した。基質の鍵となる濃度は以下のとおりである: CYP2D6基質 - デキストロメトルファン10μM。CYP3A4基質 - テストステロン60μM、及びミダゾラム2μM。デキストロメトルファン及びテストステロンを、試験化合物とそれぞれ30分間インキュベートした。ミダゾラムを試験化合物と10分間インキュベートした。以下のデータ表に示されるように、化合物6及び24の両方が10μMまでCYP阻害を示さなかった。
CYP Inhibition The purpose of this assay method is to determine the inhibitory potency of a test article against specific cytochrome P450 (CYP) enzymes in vitro using human liver microsomes (HLM). Test compounds were diluted from pure DMSO stocks to a final test concentration range of 10 μM to 0.07 μM in 0.5% DMSO solution. 0.22 mg/mL human liver microsomes (HLM), 50 mM phosphate buffer, 1.33 mM NADPH, 3.33 mM glucose-6-phosphate, 3.33 mM magnesium hexahydrate, 0.4 units/mL at 37 °C. Compounds were co-incubated with mL glucose-6-phosphate dehydrogenase and appropriate concentrations of individual chemical probes for 10-30 minutes. After incubation, samples were extracted and proteins were precipitated in acetonitrile containing 0.1% formic acid. Samples were centrifuged to remove excess protein and analyzed by LDTD/MS/MS to determine IC 50 values. The key concentrations of substrates are: CYP2D6 substrates -
ヒト、ラット、イヌ、マウス及びサル肝細胞
50万肝細胞 細胞/mLにおいて試験化合物1μM濃度で二連でラット、ヒト、イヌ、サル、又はマウス肝細胞とともにインキュベーションを行い、そして、試験化合物枯渇の濃度-時間経過を、アッセイ時点でのインキュベーションからのサンプル抜き取り後にタンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィーの後で決定した。有機溶媒を使用してインキュベーションを終了させた。
Human, rat, dog, mouse, and monkey hepatocytes were incubated with rat, human, dog, monkey, or mouse hepatocytes in duplicate at a concentration of 1 μM test compound at 500,000 hepatocytes cells/mL, and after test compound depletion. Concentration-time courses were determined after liquid chromatography with tandem mass spectrometry after sample withdrawal from incubation at the assay time point. Incubation was terminated using organic solvent.
ヒトサイトゾル及びS-9フラクション
高いアルデヒドオキシダーゼ(AO)/キサンチンオキシダーゼ(XO)活性を有する1mg/mLヒト肝サイトゾル又は高いAO/XO活性を有する2.5mg/mLヒト肝S-9フラクションにおいて1μM濃度の試験化合物で二連でインキュベーションを行い、そして試験化合物枯渇の濃度-時間経過を、アッセイ時点でのインキュベーションからのサンプル抜き取り後にタンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィーの後で決定した。有機溶媒を使用してインキュベーションを終了させた。
In human cytosol and S-9 fractions, 1 mg/mL human liver cytosol with high aldehyde oxidase (AO)/xanthine oxidase (XO) activity or 2.5 mg/mL human liver S-9 fraction with high AO/XO activity. Duplicate incubations with test compound at 1 μM concentration were performed and the concentration-time course of test compound depletion was determined after liquid chromatography with tandem mass spectrometry after sample withdrawal from incubation at the assay time point. Incubation was terminated using organic solvent.
アルデヒドオキシダーゼ基質についての較正アプローチ
Zientek M、Jiang Y、Youdim K、Obach RS.In vitro-in vivo correlation for intrinsic clearance for drugs metabolized by human aldehyde oxidase.Drug Metab Dispos.2010;38(8):1322-1327.doi:10.1124/dmd.110.033555は、AO基質についての基本的な較正アプローチを記載する。
Calibration approach for aldehyde oxidase substrates Zientek M, Jiang Y, Youdim K, Obach RS. In vitro-in vivo correlation for intrinsic clearance for drugs metabolized by human aldehyde oxide. Drug Metab Dispos. 2010;38(8):1322-1327. doi:10.1124/dmd. 110.033555 describes a basic calibration approach for AO substrates.
この方法は、AOにより代謝されることが知られている市販の薬物を使用して固有クリアランスのインビトロ-インビボ相関のためのベンチマークツールを提供する。 This method provides a benchmark tool for in vitro-in vivo correlation of intrinsic clearance using commercially available drugs known to be metabolized by AO.
前臨床種(マウス、ラット及びイヌ)は、酵素のヒトAOX1アイソフォームのそれらの異なる発現に起因してAO代謝を正確に予測することができないということが知られている。マウス及びラットは、活性な4つのアイソフォーム、AOX1、AOX2、AOX3及びAOX4を含有し、イヌは活性なAOX1酵素を欠いており、そしてサルのみが活性AOX1アイソフォームを含有する。ヒト薬物動態を予測するための伝統的なアロメトリックスケーリングアプローチは、AO基質を正確に予測するために利用可能な前臨床種を欠いているために困難である。したがって、インビトロ-インビボ較正アプローチは、臨床でのヒト薬物動態を有する既知のAO基質を使用して行われた。これらの薬物のいくつかは、それらの不十分なPK特性のために臨床において成功しなかった。許容しうるヒト薬物動態特性を有するザレプロン(より低いクリアランスのAO基質)をベンチマーク化合物として使用することにより、等級付け較正アプローチを開発することが可能となった。 It is known that preclinical species (mouse, rat and dog) cannot accurately predict AO metabolism due to their differential expression of the human AOX1 isoform of the enzyme. Mice and rats contain four active isoforms, AOX1, AOX2, AOX3 and AOX4, dogs lack active AOX1 enzyme and only monkeys contain the active AOX1 isoform. Traditional allometric scaling approaches to predict human pharmacokinetics are difficult due to the lack of available preclinical species to accurately predict AO substrates. Therefore, an in vitro-in vivo calibration approach was performed using known AO substrates with clinical human pharmacokinetics. Some of these drugs have not been successful in the clinic due to their poor PK properties. The use of zaleplon (a lower clearance AO substrate) as a benchmark compound with acceptable human pharmacokinetic properties made it possible to develop a grading calibration approach.
これらの利用可能な既知のAO基質を、試験化合物とともに3つのインビトロシステム(プールされたヒト肝臓サイトゾル、肝臓S-9フラクション及びHTK培地を灌流した肝臓から単離されたヒト肝細胞)を使用して分析した。スケーリングされた未結合固有クリアランスを、試験化合物/新しい化学実体について計算し、そして既知のAO基質のインビボ未結合固有クリアランスと比較した。ザレプロンより低いAO介在性インビトロスケーリング未結合固有クリアランスを有する化合物は、許容しうるAOインビボクリアランスを有すると予測される。 Using these available known AO substrates with test compounds in three in vitro systems: pooled human liver cytosol, liver S-9 fraction and human hepatocytes isolated from liver perfused with HTK medium. and analyzed. Scaled unbound intrinsic clearances were calculated for test compounds/new chemical entities and compared to in vivo unbound intrinsic clearances of known AO substrates. Compounds with lower AO-mediated in vitro scaling unbound intrinsic clearance than zaleplon are predicted to have acceptable AO in vivo clearance.
実施例14:アルデヒドオキシダーゼ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞における化合物24の代謝物プロフィール
化合物24の代謝物プロフィールを、アルデヒドオキシダーゼ(AO)阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞においてインビトロで調べた。合計9つの代謝物を同定し、そして凍結保存したヒト肝細胞において化合物24を2時間インキュベートした後にLC-MSにより定量した。
Example 14: Metabolite profile of compound 24 in cryopreserved human hepatocytes in the absence and presence of the aldehyde oxidase inhibitor hydralazine
The metabolite profile of compound 24 was investigated in vitro in cryopreserved human hepatocytes in the absence and presence of the aldehyde oxidase (AO) inhibitor hydralazine. A total of nine metabolites were identified and quantified by LC-MS after 2 hours of incubation of compound 24 in cryopreserved human hepatocytes.
凍結保存したヒト肝細胞において2時間のインキュベーション後に、未変化の親化合物が72.2%残っており、これは化合物24及びその同定された代謝物の統合した合計MSピーク面積に基づいて計算された。H10は検出された最も豊富にある代謝物であり、そして化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の20.3%を占めた。代謝物H4aは化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の4.5%を占めた。同定されたその他の代謝物の各々は、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の<2%であった。 After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes, 72.2% of the unchanged parent compound remained, which was calculated based on the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Ta. H10 was the most abundant metabolite detected and accounted for 20.3% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Metabolite H4a accounted for 4.5% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Each of the other metabolites identified was <2% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites.
凍結保存したヒト肝細胞におけるヒドララジンの存在下での2時間のインキュベーション後に、未変化の化合物24は、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の90.9%を占めた。ヒドロキシル化代謝物H10の形成は有意に阻害され、そして化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の1.6%を占めた。H4aは主要な代謝物であり、そして化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の5.4%を占めた。その他の同定された代謝物の各々は、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の<1%であった。 After 2 hours of incubation in the presence of hydralazine in cryopreserved human hepatocytes, unchanged compound 24 accounted for 90.9% of the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Ta. The formation of hydroxylated metabolite H10 was significantly inhibited and accounted for 1.6% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. H4a was the major metabolite and accounted for 5.4% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Each of the other identified metabolites was <1% of the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites.
H10は、化合物24の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分の2C位置でのヒドロキシル化から誘導されたと提案された。H4aは、化合物24の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分における水和及び3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分の2C位置におけるグルクロニドから誘導されたと提案された。H11aは、H10の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。H7は、化合物24の2-メトキシル-ピリンジン部分におけるO-脱メチルから誘導されたと提案された。H6は、化合物24のグルクロニド抱合体であると提案された。 H10 was proposed to be derived from hydroxylation of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 24 at the 2C position. H4a was proposed to be derived from hydration at the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 24 and the glucuronide at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety. H11a was proposed to be derived from glucuronidation of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of H10. H7 was proposed to be derived from O-demethylation at the 2-methoxyl-pyrindine moiety of compound 24. H6 was proposed to be a glucuronide conjugate of compound 24.
提案された主要な代謝経路は、AO介在性ヒドロキシル化、それに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含んでいた。他の観察された代謝経路は、非AO介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。 The major metabolic pathways proposed included AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation, and a combination of hydration and glucuronidation. Other observed metabolic pathways include combinations of non-AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation, direct glucuronidation, demethylation followed by glucuronidation, and oxidative deamination followed by oxidation. It contained.
化合物24は、WO2017/015267の実施例1-92に概説される手順に従って製造された。 Compound 24 was prepared according to the procedure outlined in Examples 1-92 of WO2017/015267.
インキュベーション条件
ヒドララジンを含有する一般的実験設計を以下に示す:
Incubation Conditions A general experimental design involving hydralazine is shown below:
試験サンプリング後に、三連インキュベーションからの残りのサンプルを合わせて代謝物同定試験のために処理した。 After test sampling, remaining samples from triplicate incubations were combined and processed for metabolite identification testing.
サンプル調製
各サンプルに、等量の氷冷アセトニトリル(体積/体積)を加え、次いでサンプルをボルテックス混合した。約13,000rpmで10分間の遠心分離後に、上清を窒素気流下で35℃にて抽出物約0.1~0.2mLが残るまで濃縮した。分析の前に、残りの抽出物を約13,000rpmで15分間遠心分離した。上清を分析のためにLC/UV/MSに注入した。
Sample Preparation To each sample, an equal volume of ice-cold acetonitrile (vol/vol) was added and the samples were then vortex mixed. After centrifugation at approximately 13,000 rpm for 10 minutes, the supernatant was concentrated at 35° C. under a stream of nitrogen until approximately 0.1-0.2 mL of extract remained. The remaining extract was centrifuged at approximately 13,000 rpm for 15 minutes before analysis. The supernatant was injected into LC/UV/MS for analysis.
機器条件
代謝物同定をUV(Thermo Vanquish)及び質量分析計(MS)検出(Thermo Orbitrap ID-X)と連結されたUPLC(Thermo Vanquish)で行った。
データ評価
低いサンプル濃度のため、質量ピーク面積を代謝物プロファイリングのために使用した。代謝物又は未変化親化合物のパーセンテージを、代謝物又は親化合物の等モル濃度について等しい質量スペクトル応答を仮定して、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積に基づいて計算した。積分された合計MSピーク面積の0.1%に等しいか又は0.1%よりも多くを占めるピーク面積を有する代謝物を以下の表1に報告する。
Data Evaluation Due to low sample concentrations, mass peak areas were used for metabolite profiling. The percentage of metabolite or unchanged parent compound is based on the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites, assuming equal mass spectral responses for equimolar concentrations of metabolite or parent compound. I calculated it. Metabolites with peak areas equal to or accounting for more than 0.1% of the total integrated MS peak area are reported in Table 1 below.
代謝物を、それらの正確な質量(許容誤差≦5ppm)、質量フラグメンテーションパターン、及び他のインビトロ試験との比較に基づいて特徴づけした。 Metabolites were characterized based on their accurate mass (tolerance ≦5 ppm), mass fragmentation pattern, and comparison with other in vitro studies.
化合物24の代謝物プロフィールを、インビトロで凍結保存されたヒト肝細胞においてAO阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下で調べた。凍結保存されたヒト肝細胞において2時間化合物24をインキュベートした後に、合計9つの代謝物を同定し、そしてLC-MSにより定量した(図12A~12Bを参照のこと)。 The metabolite profile of compound 24 was investigated in the absence and presence of the AO inhibitor hydralazine in cryopreserved human hepatocytes in vitro. After incubating compound 24 for 2 hours in cryopreserved human hepatocytes, a total of nine metabolites were identified and quantified by LC-MS (see Figures 12A-12B).
凍結保存されたヒト肝細胞における2時間のインキュベーション後に、未変化の親化合物の72.2%が残っており、これは化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積に基づいて計算された。H10は検出された最も豊富な代謝物であり、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の20.3%を占めた。代謝物H4aは、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の4.5%を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の<2%であった。 After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes, 72.2% of the intact parent compound remained, based on the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. was calculated. H10 was the most abundant metabolite detected, accounting for 20.3% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Metabolite H4a accounted for 4.5% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Each of the other metabolites identified was <2% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites.
AO阻害剤ヒドララジンの存在下での凍結保存されたヒト肝細胞における2時間のインキュベーション後に、未変化の化合物24は、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の90.9%を占めた。ヒドロキシル化代謝物H10の形成は有意に阻害され、そして化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の1.6%を占めた。H4aは主要な代謝物であり、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の5.4%を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物24及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の<1%であった。 After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes in the presence of the AO inhibitor hydralazine, unchanged compound 24 showed a 90% increase in the integrated total MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. It accounted for 9%. The formation of hydroxylated metabolite H10 was significantly inhibited and accounted for 1.6% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. H4a was the major metabolite, accounting for 5.4% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites. Each of the other metabolites identified was <1% of the total integrated MS peak area of compound 24 and its identified metabolites.
H10は、化合物24の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分の2C位置におけるヒドロキシル化から誘導されたと提案された。H4aは、化合物24の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分での水和及び3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジンの2C位置でのグルクロニドから誘導されたと提案された。11aは、H10の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。H7は、化合物24の2-メトキシル-ピリンジン部分でのO-脱メチルから誘導されたと提案された。H6は、化合物24のグルクロニド抱合体であると提案された。 H10 was proposed to be derived from hydroxylation at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 24. H4a was proposed to be derived from hydration at the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of compound 24 and glucuronide at the 2C position of 3H-imidazole[4,5-b]pyridine. 11a was proposed to be derived from glucuronidation of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of H10. H7 was proposed to be derived from O-demethylation at the 2-methoxyl-pyrindine moiety of compound 24. H6 was proposed to be a glucuronide conjugate of compound 24.
提案された主要な代謝経路(図13)は、AO介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含む。他の観察された代謝経路は、非AO介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチルとそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。 The proposed major metabolic pathways (Figure 13) include AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation and a combination of hydration and glucuronidation. Other observed metabolic pathways include combinations of non-AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation, direct glucuronidation, demethylation followed by glucuronidation, and oxidative deamination followed by oxidation. It was.
実施例15:凍結保存されたヒト肝細胞におけるアルデヒドオキシダーゼ阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下での化合物6の代謝物プロフィール
化合物6の代謝物プロフィールを、インビトロで凍結保存されたヒト肝細胞においてアルデヒドオキシダーゼ(AO)阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下で調べた。凍結保存されたヒト肝細胞において2時間化合物6をインキュベートした後に、LC-MSにより合計9つの代謝物を同定し、そして定量した。
Example 15: Metabolite profile of
The metabolite profile of
凍結保存されたヒト肝細胞において2時間のインキュベーション後に、未変化親化合物の87.1%が残っており、これは化合物6及びその積分された合計MSピーク面積に基づいて計算された。H10及びH4aは検出された主要な代謝物であり、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積のそれぞれ6.6%及び4.6%を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の<1%であった。
After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes, 87.1% of the parent compound remained unchanged, which was calculated based on
凍結保存されたヒト肝細胞においてAO阻害剤ヒドララジンの存在下で2時間のインキュベーション後に、未変化の化合物6は化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の92.0%を占めた。ヒドロキシル化代謝物H10の形成は有意に阻害され、そして化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の0.9%を占めた。H4aは主要な代謝物であり、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の5.7%を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の<1%であった。
After 2 hours of incubation in the presence of the AO inhibitor hydralazine in cryopreserved human hepatocytes,
H10は、化合物6の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分の2C位置におけるヒドロキシル化から誘導されたと提案された。H4aは、化合物6の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分における水和及び3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分の2C位置におけるグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。H11aは、H10の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。H7は、化合物6の2-メトキシル-ピリンジン部分におけるO-脱メチルから誘導されたと提案された。H6は、化合物6のグルクロニド抱合体であると提案された。
H10 was proposed to be derived from hydroxylation at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of
提案された主要な代謝経路は、AO介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含んでいた。他の観察された代謝経路は、非AO介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチルとそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。 The major metabolic pathways proposed included AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation and a combination of hydration and glucuronidation. Other observed metabolic pathways include combinations of non-AO-mediated hydroxylation followed by glucuronidation, direct glucuronidation, demethylation followed by glucuronidation, and oxidative deamination followed by oxidation. It was.
インキュベーション条件
ヒドララジンを含む全体的な実験設計を以下に示す:
Incubation Conditions The overall experimental design including hydralazine is shown below:
試験サンプリング後に、三連インキュベーションからの残りのサンプルを合わせて、代謝物同定試験のために処理した。 After test sampling, remaining samples from triplicate incubations were combined and processed for metabolite identification testing.
サンプル調製
各サンプルに、等量の氷冷アセトニトリル(体積/体積)を加え、そしてサンプルをボルテックス混合した。約13,000rpmで10分間の遠心分離後に、上清を35℃にて抽出物約0.1~0.2mLが残るまで窒素気流下で濃縮した。分析前に、残りの抽出物を約13,000rpmで15分間遠心分離した。上清を分析のためにLC/UV/MSに注入した。
Sample Preparation To each sample, an equal volume of ice-cold acetonitrile (vol/vol) was added and the samples were vortex mixed. After centrifugation at approximately 13,000 rpm for 10 minutes, the supernatant was concentrated at 35° C. under a stream of nitrogen until approximately 0.1-0.2 mL of extract remained. The remaining extract was centrifuged at approximately 13,000 rpm for 15 minutes before analysis. The supernatant was injected into LC/UV/MS for analysis.
機器条件
代謝物同定を、UV(Thermo Vanquish)及び質量分析計(MS)検出(Thermo Orbitrap ID-X)と連結されたUPLC(Thermo Vanquish)で行った。
Instrument Conditions Metabolite identification was performed on a UPLC (Thermo Vanquish) coupled with UV (Thermo Vanquish) and mass spectrometer (MS) detection (Thermo Orbitrap ID-X).
データ評価
低いサンプル濃度のために、質量ピーク面積を代謝物プロファイリングに使用した。代謝物又は未変化の親化合物のパーセンテージを、等モル濃度の代謝物又は親化合物について等しい質量スペクトル応答を仮定して、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積に基づいて計算した。積分された合計MSピーク面積の0.1%に等しいか0.1%より多くを占めるピーク面積を有する代謝物を以下の表2に報告する。
Data Evaluation Mass peak areas were used for metabolite profiling due to low sample concentrations. Percentage of metabolite or unchanged parent compound based on the integrated total MS peak area of
代謝物を、それらの正確な質量(許容誤差≦5ppm)、質量フラグメンテーションパターン、及び他のインビトロ試験との比較に基づいて特徴づけした。 Metabolites were characterized based on their accurate mass (tolerance ≦5 ppm), mass fragmentation pattern, and comparison with other in vitro studies.
結果
化合物6の代謝物プロフィールを、インビトロで凍結保存されたヒト肝細胞においてAO阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下で調べた。凍結保存されたヒト肝細胞において2時間化合物6をインキュベートした後に、合計9つの代謝物がLC-MSにより同定され、そして定量された(図14A~14Bを参照のこと)。
The metabolite profile of
凍結保存されたヒト肝細胞において2時間のインキュベーション後に、未変化の親化合物の87.1%が残っており、これは化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積に基づいて計算された。H10及びH4aは、検出された主要な代謝物であり、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積のそれぞれ6.6%及び4.6%を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の<1%であった。
After 2 hours of incubation in cryopreserved human hepatocytes, 87.1% of the parent compound remained unchanged, based on the integrated total MS peak area of
凍結保存されたヒト肝細胞においてAO阻害剤ヒドララジンの存在下で2時間のインキュベーション後に、未変化の化合物6は、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の92.0%を占めた。ヒドロキシル化代謝物H10の形成は有意に阻害され、そして化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の0.9%を占めた。H4aは主要な代謝物であり、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の5.7%を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物6及びその同定された代謝物の積分された合計MSピーク面積の<1%であった。
After 2 hours of incubation in the presence of the AO inhibitor hydralazine in cryopreserved human hepatocytes,
H10は、化合物6の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分の2C位置におけるヒドロキシル化から誘導されたと提案された。H4aは、化合物6の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分における水和及び3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分の2C位置におけるグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。H11aは、H10の3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。H7は、化合物6の2-メトキシル-ピリンジン部分におけるO-脱メチルから誘導されたと提案された。H6は、化合物6のグルクロン酸抱合体であると提案された。提案された主要な代謝経路(図15)は、AO介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含む。他の観察された代謝経路は、非AO介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチルとそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。
H10 was proposed to be derived from hydroxylation at the 2C position of the 3H-imidazole[4,5-b]pyridine moiety of
実施例16:インビトロミクログリア刺激試験
CSF1刺激後のヒトミクログリアサイトカイン/ケモカイン産生の影響を決定するために、以下の実験を行った。
Example 16: In Vitro Microglial Stimulation Test To determine the effect of human microglial cytokine/chemokine production after CSF1 stimulation, the following experiment was performed.
試験品:
・DMSO
・化合物6‐ストック溶液(10mM)を培地で希釈して100μM作業溶液を得、そしてミクログリアを1.5625nM、3.125nM、6.25nM、12.5nM、25nM、50nM、100nM、又は200nMで処理した。
・化合物24‐ストック溶液(10mM)を培地で希釈して100μM作業溶液を得、そしてミクログリアを1.5625nM、3.125nM、6.25nM、12.5nM、25nM、50nM、100nM、又は200nMで処理した。
・組み換えヒトCSF1(R&D Systems、カタログ番号216-ML/CF、ロット番号MVN1218101)‐50μgを500μl PBSに溶解することにより100μg/mLストック溶液を調製し、そしてミクログリアを100ng/mLで処理した。
examined goods:
・DMSO
Compound 6-stock solution (10mM) was diluted with medium to obtain a 100μM working solution and microglia were treated with 1.5625nM, 3.125nM, 6.25nM, 12.5nM, 25nM, 50nM, 100nM, or 200nM did.
- Compound 24 - stock solution (10mM) was diluted with medium to obtain a 100μM working solution and microglia were treated with 1.5625nM, 3.125nM, 6.25nM, 12.5nM, 25nM, 50nM, 100nM, or 200nM did.
- A 100 μg/mL stock solution was prepared by dissolving 50 μg of recombinant human CSF1 (R&D Systems, catalog number 216-ML/CF, lot number MVN1218101) in 500 μl PBS, and microglia were treated with 100 ng/mL.
方法
iCellミクログリアの処理及び刺激
iCellミクログリア(ヒトiPSC誘導ミクログリア)をFujiFilm(カタログ番号C1110、ロット番号105458)から入手した。これらの細胞を解凍し、そして製造者の指示に従ってiCellミクログリア完全培地中で維持した。このアッセイのために、iCellミクログリアを5x105細胞/mLの濃度で再懸濁し、そしてこの細胞懸濁液100μLを96ウェルプレートの内側60ウェルに加えた。iCellミクログリアを終夜37℃、5%CO2で静置した。次の日の夜に、培地を除去し、そしてB27サプリメント(Gibco、カタログ番号17504044)を含有するNeurobasal培地(Gibco、カタログ番号21103049)と置き換えた。再び、細胞を37℃、5%CO2で終夜静置した。次の日の朝に、ジメチルスルホキシド(DMSO)又は化合物6又は化合物24のいずれかで細胞を30分間37℃、5%CO2にて処理した。次いで細胞を100ng/mL組み換えヒトCSF1を用いて24時間刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから除去し、そしてその後のELISAアッセイのために2つの異なる96ウェルプレートに等分した。
Methods iCell Microglia Treatment and Stimulation iCell microglia (human iPSC-derived microglia) were obtained from FujiFilm (Cat. No. C1110, Lot No. 105458). These cells were thawed and maintained in iCell Microglia Complete Medium according to the manufacturer's instructions. For this assay, iCell microglia were resuspended at a concentration of 5x10 5 cells/mL and 100 μL of this cell suspension was added to the inner 60 wells of a 96-well plate. iCell microglia were left overnight at 37°C and 5% CO2 . The following evening, the medium was removed and replaced with Neurobasal medium (Gibco, Cat. No. 21103049) containing B27 supplement (Gibco, Cat. No. 17504044). Again, cells were left at 37°C, 5% CO2 overnight. The next morning, cells were treated with either dimethyl sulfoxide (DMSO) or
CellTiter Glo 2.0生存アッセイ
細胞生存度を、CellTiter Glo 2.0発光細胞生存度アッセイ(Promega、カタログ番号G9242)を使用して決定した。アッセイ試薬を最初に室温に30分間平衡化させた。培養上清を除去した後、新鮮な室温の培地100μLを各ウェルに加えた。その後、アッセイ試薬100μLを各ウェルに加えた。次いでアッセイプレートを2分間振盪し、そして10分間静置した。100μLを各ウェルから白色プレートに移し、そして直ぐに発光をFlexStation3マルチモードマイクロプレートリーダー(Molecular Devices、カタログ番号Flex3)でSoftMax Proソフトウェアを用いて読み取った。
CellTiter Glo 2.0 Viability Assay Cell viability was determined using the CellTiter Glo 2.0 Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Cat. No. G9242). Assay reagents were first equilibrated to room temperature for 30 minutes. After removing the culture supernatant, 100 μL of fresh room temperature medium was added to each well. 100 μL of assay reagent was then added to each well. The assay plate was then shaken for 2 minutes and allowed to stand for 10 minutes. 100 μL was transferred from each well to a white plate and the luminescence was immediately read on a FlexStation3 multimode microplate reader (Molecular Devices, catalog number Flex3) using SoftMax Pro software.
マウスMCP-1 ELISA
培養上清をQuantikineヒトMCP-1 ELISAキット(R&D Systems、カタログ番号SCP00)を用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤を用いて1:10希釈した。次いで標準物質及び希釈されたサンプル200マイクロリットルをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして接着テープで密封した。プレートを2時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約400μLで噴出瓶を用いて5回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。ヒトMCP-1抱合体200マイクロリットルを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で2時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液200マイクロリットルを各ウェルに加え、そして30分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液50マイクロリットルを各ウェルに加え、そしてプレートをFlexStation3マルチモードマイクロプレートリーダー(Molecular Devices、カタログ番号Flex3)でSoftMax Proソフトウェアを使用して450nmで読み取った。
Mouse MCP-1 ELISA
Culture supernatants were assayed using the Quantikine human MCP-1 ELISA kit (R&D Systems, catalog number SCP00). Samples were diluted 1:10 with calibrator diluent. Standards and 200 microliters of diluted sample were then added to the wells. The plates were mixed by gently tapping the frame and sealed with adhesive tape. Plates were incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, the plates were washed 5 times with approximately 400 μL of wash buffer using a squirt bottle. After the final wash, plates were gently tapped on paper towels to remove excess moisture. Two hundred microliters of human MCP-1 conjugate was added to each well, covered with fresh adhesive tape, and incubated for 2 hours at room temperature. After incubation, plates were washed as above. Two hundred microliters of substrate solution was then added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature in the dark. After incubation, 50 microliters of acid stop solution was added to each well and the plate was read at 450 nm on a FlexStation3 multimode microplate reader (Molecular Devices, catalog number Flex3) using SoftMax Pro software.
結果
iCellミクログリア(ヒトiPSC由来ミクログリア)を、1ウェルあたり50,000細胞で蒔いて終夜静置した。増殖因子を含有する培地を除去し、次いで細胞を再び終夜静置した。次に、細胞をDMSO又は化合物6又は化合物24で30分間前処理し、次いでCSF1刺激を行った。PromegaのCell Titer Gloアッセイキットを利用して細胞生存度を評価した。この実験からの細胞培養上清をMCP1 ELISAで処理して、刺激/処理がケモカイン産生に影響を及ぼしたか否かを決定した。
Results iCell microglia (human iPSC-derived microglia) were plated at 50,000 cells per well and allowed to stand overnight. The medium containing growth factors was removed and the cells were again left overnight. Cells were then pretreated with DMSO or
化合物6は、この実験において評価された濃度ではヒトミクログリア生存に影響を及ぼさなかった(図16)。図16は、上記のようなCSF1R阻害剤処理及びCSF1刺激後の細胞生存度を示す。iCellヒトミクログリアを50,000細胞/ウェルで蒔いて、増殖因子飢餓状態にした後に終夜静置した。細胞をDMSO又はRA16100017で30分間前処理し、次いでCSF1刺激を行った。24時間後にPromegaのCell Titer Glo 2.0アッセイキットを利用して細胞生存度を評価した。CSF1刺激は細胞生存度の増加を誘導し、そしてCSF1R阻害剤はこの効果に対して影響を及ぼさなかった。各データ点は単一のウェルを表し、図の棒は6つのウェルの平均及び標準偏差を表す。
図17に見られるように、CSF1刺激は、MCP-1(CCL2‐ケモカイン)の放出の有意な増加を誘導した。図17は、この実験におけるCSF1誘導MCP-1産生に対する化合物6のブロッキング効果を示す。iCellヒトミクログリアを50,000細胞/ウェルで蒔いて、増殖因子飢餓状態後に終夜静置した。細胞をDMSO又はRA16100017で30分間前処理し、次いでCSF1刺激を行った。MCP-1分泌を24時間後にR&D MCP1 Elisaキットを利用して評価した。CSF1R阻害剤処理は、濃度依存性様式でMCP1産生を有意に減少させた(通常の一元配置分散分析)。各データ点は単一のウェルを表し、図の棒は6つのウェルの平均及び標準偏差を表す。
As seen in Figure 17, CSF1 stimulation induced a significant increase in the release of MCP-1 (CCL2-chemokine). Figure 17 shows the blocking effect of
化合物6は、濃度依存性様式でMCP1産生を有意に減少させた(通常の一元配置分散分析、p<0.0001)。CSF1刺激は、MCP1産生の有意な増加を誘導し、そして化合物6を用いたCSF1R阻害は、この効果を濃度依存性様式で抑止した。図18は、化合物6のMCP1産生を化合物24と比較し、MCP1に対する同様の効果を示す。
実施例17:MOG-EAE
実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)は、CNSの自己免疫炎症性疾患の非臨床モデルとして主に使用され、そしてヒト多発性硬化症の多くの状況と共通点がある。ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)誘導EAEモデルは、神経炎症及び脱髄のこの免疫介在性機序の研究のために理想的である。以下の実験において、化合物24及び化合物6を試験して、マウスc57BL/6 EAEモデルにおける疾患スコアの減少における可能な有効性を評価した。
Example 17: MOG-EAE
Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is primarily used as a non-clinical model for autoimmune inflammatory diseases of the CNS and has many similarities with the human multiple sclerosis situation. The myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)-induced EAE model is ideal for studying this immune-mediated mechanism of neuroinflammation and demyelination. In the following experiments, Compound 24 and
試験品:
MOG35-55ペプチド(New England Peptides、ロット番号BU01787)‐4mg/mL完全フロイントアジュバント(CFA;Chondrex Inc、カタログ番号 7009、ロット番号190446)中250μg/マウス
百日咳菌(Bordetella pertussis)毒素(PTX、Sigma、カタログ番号P7208-50UG、ロット番号MKCL 1350)‐200μL PBS中280ng/マウス
CSF-1R阻害剤‐15mg/kg
ビヒクル - 0.5%メチルセルロース/0.2% Tween-80。
examined goods:
MOG 35-55 peptide (New England Peptides, lot number BU01787) - 250 μg/mouse Bordetella pertuss in 4 mg/mL complete Freund's adjuvant (CFA; Chondrex Inc, catalog number 7009, lot number 190446) is) toxin (PTX, Sigma , catalog number P7208-50UG, lot number MKCL 1350) - 280 ng/mouse CSF-1R inhibitor - 15 mg/kg in 200 μL PBS
Vehicle - 0.5% Methylcellulose/0.2% Tween-80.
送達:
MOGペプチド及びCFA:後方側腹部における2部位への皮下注射(100μL/部位)。
百日咳菌毒素:0日目及び2日目に200μL PBS中280ng/マウスの静脈内(i.v.)注射。
CSF1R阻害剤:12時間ごとに経口経管栄養
ビヒクル:12時間ごとに経口経管栄養。
Delivery:
MOG peptide and CFA: subcutaneous injection at 2 sites in the posterior flank (100 μL/site).
Bordetella pertussis toxin: Intravenous (i.v.) injection of 280 ng/mouse in 200 μL PBS on
CSF1R inhibitor: Oral gavage every 12 hours Vehicle: Oral gavage every 12 hours.
時点:
0日‐CFA及びPTX中のMOGペプチドを群1~3に投与
2日‐PTXを群1~3に静脈内投与
9日‐マウスの毎日のスコア付を開始
11~14日‐スコア1に達した場合にマウスを群に無作為化し、そして処置を開始
約18~21日‐7日間の処置の後に、マウスを灌流し、そして安楽死させる。
Time point:
Day 0 - Administer MOG peptide in CFA and PTX to groups 1-3 Day 2 - Administer PTX intravenously to groups 1-3 Day 9 - Start daily scoring of mice 11-14 days - Reach
マウスを毎日麻痺性疾患の徴候について臨床評価し、そして断続的に体重測定して体重減少を記録する。試験終了時に、1/2脳を組織学のために固定し、そして脳/肝臓/血漿を曝露のために集めた。脊髄及び全血をフローサイトメトリーのために集めた。さらなる血漿アリコートを経過観察分析のために保存した。 Mice are clinically evaluated daily for signs of paralytic disease and weighed intermittently to record weight loss. At the end of the study, 1/2 brain was fixed for histology and brain/liver/plasma collected for challenge. Spinal cord and whole blood were collected for flow cytometry. Additional plasma aliquots were saved for follow-up analysis.
方法:
EAE誘導及びスコア付け
雌性C57BL/6Jマウスを、完全フロイントアジュバント(CFA)中のMOG35-55ペプチドのエマルション(250μg/マウス)を用いて免疫した。このエマルションは、2回の皮下注射により後方側腹部に注射部位あたり体積100μLで送達された。百日咳菌毒素(PTX)を尾静脈注射を介して0日目及び2日目にPBS 200μL中280ng/動物の用量で投与した。EAE誘導後に、マウスを毎日麻痺症状についてモニタリングし、そしてそれらの臨床症状について累進スコア付けシステム(スコア0:疾患なし;スコア1:尾の弛緩;スコア2:後肢脱力;スコア3:後肢麻痺;スコア4:前肢脱力又は部分的麻痺;スコア5:死亡)を使用してスコア付けした。
Method:
EAE induction and scoring Female C57BL/6J mice were immunized with an emulsion of MOG 35-55 peptide (250 μg/mouse) in complete Freund's adjuvant (CFA). This emulsion was delivered to the posterior flank by two subcutaneous injections in a volume of 100 μL per injection site. Bordetella pertussis toxin (PTX) was administered via tail vein injection on
疾患スコア1に達したらすぐに動物を試験に登録した。毎日、初めてスコア1に達した動物を、処置群に等しく分配し、そして処置をその夜に開始した。試験をスコア付する職員に処置群が見えないようにビヒクル及び化合物をカラーコードで分けた。動物を7日間処置した。最後の投薬(合計14用量、7日間の処置)の1時間後に、動物を麻酔し、そして後眼窩出血によりEDTAチューブに血液を集めた。次いで動物に氷冷PBSで灌流し、そして試験評価項目について適切な組織を集めた。 Animals were enrolled in the study as soon as a disease score of 1 was reached. Animals that reached a score of 1 for the first time each day were distributed equally among treatment groups, and treatment began that night. Vehicles and compounds were color coded so that treatment groups were not visible to personnel scoring the test. Animals were treated for 7 days. One hour after the last dose (14 total doses, 7 days of treatment), animals were anesthetized and blood was collected by retroorbital bleeding into EDTA tubes. Animals were then perfused with ice-cold PBS and appropriate tissues were collected for study endpoints.
結果
プロトコルは、MOG35-55及びCFAのより高い濃度のエマルションを用いてEAEモデルを誘導することを目標とした。1又はそれ以上のスコアで、EAEマウスを3つの異なる処置群:ビヒクル、化合物24(15mg/kg)、又は化合物6(15mg/kg)に無作為に選んだ。この試験における平均疾患スコア(図19)は、多発性硬化症のMOG35-55誘導C57BL/6 EAEモデルの標準的な疾患経過を示した。データ点及び誤差バーは、それぞれ群平均及び平均の標準誤差を表す。図19に示されるように、両方のCSF1R阻害剤が、疾患スコアに重大な意味を有する。しかし、重水素化CSF1R阻害剤の化合物6は、非重水素化化合物24よりも驚くほど高い程度まで麻痺症状を寛解した。
Results The protocol aimed to induce an EAE model using a higher concentration emulsion of MOG 35-55 and CFA. With a score of 1 or higher, EAE mice were randomly selected into three different treatment groups: vehicle, compound 24 (15 mg/kg), or compound 6 (15 mg/kg). The mean disease scores in this study (Figure 19) showed a typical disease course for the MOG35-55-induced C57BL/6 EAE model of multiple sclerosis. Data points and error bars represent the group mean and standard error of the mean, respectively. As shown in Figure 19, both CSF1R inhibitors have significant implications for disease scores. However, the deuterated
Claims (22)
破線は任意の二重結合を表し;
X1はC、N、又はCR7であり;
X2、X3、X4、X5、X6、X7はそれぞれ独立して、N、NR7、又はCR7から選択され:
X8及びX9はそれぞれ独立してN又はCから選択され;
ここで各R7は、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、(C2-C10)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、(C1-C10)アルコキシ-、R8-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、R8-(C2-C9)ヘテロアリール、R8-(C2-C10)アルキルニル、R8-(C2-C10)アルキニルアミン、R8-(C1-C10)アルコキシ-、R8-(C2-C9)ヘテロシクロアルキル-O-、ハロ、シアノ、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R8C(O)-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、及び(CH3)2FCから独立して選択され;
ここでR8はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C1-C10)アルキルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、(C1-C10)アルコキシ-、HO-、ハロ、(CH3)2N-、及びH2N-から選択され;
ここで(C1-C10)アルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、重水素、(C1-C10)アルキル、又は(C1-C10)アルキルアミンから選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され;
T1、T2、及びT3はそれぞれ独立してN又はCR10から選択され;
ここで各R10は、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C2-C10)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル-、COOH-(C3-C10)シクロアルキル-、(C1-C10)アルコキシ-、R10A-(C1-C10)アルキル-、R10A-(C1-C10)アルキルアミン、R10A-((C1-C10)アルキル)2アミン、R10A-(C2-C10)アルキニルアミン、R10A-C(O)-、R10A-(C1-C10)アルキル-C(O)O-、R10A-(C1-C10)アルコキシ-、HO-、及びハロ、シアノ、H2N-、(CH3)HN-、(CH3)2N-、R10AR11N-、R10AR11N(O)C-、R10A(R11C(O))N-、R10AR11NC(O)O-、R10AC(O)-、R10AR11NC(O)R10AN-、(C1-C10)アルキル-OC(O)R10AN-、F3C-、F2HC-、CH3F2C-、FH2C-、CH3FHC-、(CH3)2FC-から独立して選択され;
ここでR10A及びR11はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルキル-C(O)O-、COOH-(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、HO-、ハロ、(CH3)2N-、及びH2N-から選択され;
ここで各(C1-C10)アルキルは、D、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され、
Y1は、O、NR12、又はCR12R13であり;
ここでR12は存在しないか、又はR12及びR13はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C3)アルキニルアミン、(C1-C10)アルコキシ-、(C1-C10)アルコキシ-(C1-C10)アルキル-、HO-、ハロ、及びH2N-から選択され;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、及びH2Nから選択され;
R5は存在しないか、又はH、D、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、及びH2N-の群から選択され;そして
R6は、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、R14-(C3-C10)シクロアルキル、R14-(C6-C14)アリール、R14-(C2-C9)ヘテロアリール、及びR14-(C1-C10)アルキルアミンの群から選択され;
ここでR14はそれぞれ独立して、H、D、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C1-C10)アルキルアミン、((C1-C10)アルキル)2アミン、(C1-C10)アルコキシ-、HO-、F2HC-O-、ハロ、(CH3)2N-、F3C-C(O)-、F3C-、及びF2HC-から選択され;
ここで(C1-C10)アルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、(C3-C10)シクロアルキル、又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C2-C9)ヘテロシクロアルキル、(C6-C14)アリール、(C2-C9)ヘテロアリール、HO-、ハロ、又はH2N-から選択される1~4個の基で場合によりさらに置換され;そして
Z1は、H、ハロ、及び(C1-C10)アルキルから選択され;
Y2は、O、NR17、又はCR17R18であり、
ここでR17は存在しないか、又はR17及びR18はそれぞれ独立して、H、(C1-C10)アルキル、HO-、ハロ、又はH2N-から選択され;
ここでR7、R1、又はR2の少なくとも1つはDである、上記化合物。 Formula (I):
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
X 1 is C, N, or CR 7 ;
X2 , X3 , X4 , X5 , X6 , X7 are each independently selected from N, NR7 , or CR7 :
X 8 and X 9 are each independently selected from N or C;
Here, each R 7 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl , (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl , R 8 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkylnyl, R 8 -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 8 -(C 1 -C 10 )alkoxy -, R 8 -(C 2 -C 9 )heterocycloalkyl-O-, halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 8 C(O)- , F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, and (CH 3 ) 2 FC;
Here, R 8 each independently represents H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkyl selected from -C(O)O-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl is deuterium, (C 1 -C 10 )alkyl, or (C 1 -C 10 )alkyl, respectively. optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from 1 -C 10 )alkylamines;
T 1 , T 2 , and T 3 are each independently selected from N or CR 10 ;
Here, each R 10 is H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2 amine, (C 2 -C 10 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl-, COOH-(C 3 -C 10 ) Cycloalkyl-, (C 1 -C 10 )alkoxy-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkylamine, R 10A -((C 1 -C 10 ) ) alkyl) 2amine , R 10A -(C 2 -C 10 )alkynylamine, R 10A -C(O)-, R 10A -(C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, R 10A - (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, and halo, cyano, H 2 N-, (CH 3 )HN-, (CH 3 ) 2 N-, R 10A R 11 N-, R 10A R 11 N (O)C-, R 10A (R 11 C(O))N-, R 10A R 11 NC(O)O-, R 10A C(O)-, R 10A R 11 NC(O)R 10A N- , (C 1 -C 10 )alkyl-OC(O)R 10A N-, F 3 C-, F 2 HC-, CH 3 F 2 C-, FH 2 C-, CH 3 FHC-, (CH 3 ) 2 FC- independently selected from;
Here, R 10A and R 11 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , ( C 1 -C 3 )alkynylamine, (C 1 -C 10 )alkyl-C(O)O-, COOH-(C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkoxy-, (C 1 - selected from C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, (CH 3 ) 2 N-, and H 2 N-;
Here, each (C 1 -C 10 )alkyl is D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkyl) 1 to 4 groups selected from -C 10 )alkoxy-, (C 1 -C 10 )alkoxy-(C 1 -C 10 )alkyl-, HO-, halo, or H 2 N-, optionally further replaced,
Y 1 is O, NR 12 or CR 12 R 13 ;
R 12 is not present, or R 12 and R 13 are each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 ) alkyl) 2amine , ( C1 - C3 )alkynylamine, ( C1 - C10 )alkoxy-, ( C1 - C10 )alkoxy-( C1 - C10 )alkyl-, HO-, halo , and H 2 N-;
R 1 and R 2 are each independently selected from H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N;
R 5 is absent or selected from the group H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, and H 2 N-; and R 6 is D, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , R 14 -( from the group of C 3 -C 10 )cycloalkyl, R 14 -(C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine; selected;
Here, R 14 is each independently H, D, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 ) aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 1 -C 10 )alkylamine, ((C 1 -C 10 )alkyl) 2amine , (C 1 -C 10 )alkoxy-, HO-, F 2 HC-O-, halo, (CH 3 ) 2 N-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-;
(C 1 -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocyclo Alkyl is, respectively, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 ) optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from heteroaryl, HO-, halo, or H 2 N-; and Z 1 is selected from H, halo, and (C 1 -C 10 )alkyl is;
Y2 is O, NR17 , or CR17R18 ,
where R 17 is absent or R 17 and R 18 are each independently selected from H, (C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-;
The above compound, wherein at least one of R 7 , R 1 , or R 2 is D.
破線は任意の二重結合を表し;
AはH及びDから選択され;
X3’はCR3’であり、ここでR3’はH及びDから選択され;
X4’はCR4’であり、ここでR4’はH、D、及びR7から選択され;そして
X5’はCR5’であり、ここでR5’はH及びDから選択され;
ここでA、R3’、R4’、及びR5’の少なくとも1つはDである、
請求項1又は2に記載の化合物。 The compound of formula (I) has the formula (I'):
Dashed lines represent arbitrary double bonds;
A is selected from H and D;
X 3' is CR 3' , where R 3' is selected from H and D;
X 4' is CR 4' , where R 4' is selected from H, D, and R 7 ; and X 5' is CR 5' , where R 5' is selected from H and D. ;
where at least one of A, R 3' , R 4' , and R 5' is D,
A compound according to claim 1 or 2.
請求項1又は2に記載の化合物。 R 6 is (C 3 -C 10 )cycloalkyl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, R 14 -(C 6 -C 14 )aryl, R 14 -(C 2 -C 9 )heteroaryl, and selected from R 14 -(C 1 -C 10 )alkylamine; where each R 14 is independently H, (C 1 -C 10 )alkyl, (C 1 -C 10 )alkylamine, (C 1 -C 10 )alkylamine; -C 10 )alkoxy-, HO- , F 2 HC-O-, F 3 C-C(O)-, F 3 C-, and F 2 HC-; -C 10 )alkyl, (C 6 -C 14 )aryl, (C 2 -C 9 )heteroaryl, (C 3 -C 10 )cycloalkyl, or (C 2 -C 9 )heterocycloalkyl each represents ( optionally further substituted with 1 to 4 groups selected from C 1 -C 10 )alkyl, HO-, halo, or H 2 N-,
A compound according to claim 1 or 2.
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