JP2024102119A - インスリン抵抗性のための改善されたペプチド医薬品 - Google Patents
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Abstract
【課題】肥満と真性糖尿病のための安全かつ効果的な薬品治療を提供する。【解決手段】投与後の作用時間を延ばし、および/またはバイオアベイラビリティを改善する、特定の共有結合的に修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質が提供される。【選択図】図8
Description
<関連出願>
本出願は、2014年5月28日に出願された「PEPTIDE PHARMACEUTICALS FOR INSULIN RESISTANCE」という表題の米国仮特許出願第62/004,156号の利益を主張するものであり、該文献は全体として参照することにより本明細書で組み込まれる。
本出願は、2014年5月28日に出願された「PEPTIDE PHARMACEUTICALS FOR INSULIN RESISTANCE」という表題の米国仮特許出願第62/004,156号の利益を主張するものであり、該文献は全体として参照することにより本明細書で組み込まれる。
真性糖尿病の有病率の増加は大流行の恐れのある世界的な健康危機であり、これは患者の病的状態と死亡率の主たる原因であるとともに大きな経済的負担となっている。肥満は2型糖尿病の重要な危険因子であり、2型糖尿病の患者のおよそ90%は太り過ぎか、肥満である。肥満は世界中で急速に増加しつつある問題であり、現在、米国の大人の65%以上は太り過ぎである(Hedley, A.A., et al.(2004)JAMA 291:2847-2850)。肥満と真性糖尿病のための安全かつ効果的な薬品治療の開発が必要とされている。
本明細書では、限定されないが、肥満、X症候群、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、2型糖尿病、高血圧、心保護、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、β細胞保護などを含む、インスリン抵抗性に関連する病気の処置または予防のための組成物と方法が記載されている。いくつかの実施形態では、該方法は、ペプチドおよび/またはタンパク質を用いる予防的なおよび/または治療的な処置を含む。ペプチドおよび/またはタンパク質医薬品は、医学での用途でいくつかの制限-例えば、短い作用時間、貧弱なバイオアベイラビリティ、および受容体サブタイプの選択性の少なさがあるという問題を抱えている(Nestor,J.J.,Jr.(2007)Comprehensive Medicinal Chemistry II 2:573-601)。加えて、ペプチドおよび/またはタンパク質は製剤では不安定であり、多くの場合、凝集しやすい。
本明細書では、投与後の作用時間を延ばし、および/またはバイオアベイラビリティを改善する、特定の共有結合的に修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質(例えば、GLP-1、グルカゴン、関連するアナログなど)が記載されている。そのような共有結合的に修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質は、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、2型糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化などに関連する疾患の予防および/または処置に適している。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質は、グリコシド界面活性剤に結合される。1つの態様では、共有結合的に修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質はグリコシド界面活性剤に結合され、該ペプチドおよび/またはタンパク質は界面活性剤中のグリコシドに結合され、その後グリコシドは疎水基に結合される。同様に、いくつかの実施形態では、界面活性剤の取り込みによって修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質(例えば、修飾されたGLP-1、グルカゴン、オキシントモジュリン、グルカゴン、オキシントモジュリン、またはGLP-1のアナログなど)の合成のための試薬と中間体も提供される。
いくつかの実施形態では、ペプチドに共有結合される界面活性剤Xを含むペプチド生成物が提供され、ペプチドはリンカーアミノ酸Uと少なくとも1つの他のアミノ酸を含み:
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、保護基、置換または非置換のC1-C30アルキル基、サッカライド、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ、各出現時に、単結合、H、保護基、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、または-CH2-S-であり、
W2は-O-、-CH2-、または-S-であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、-NH、-S-、-トリアゾロ-、-NH(C=O)-CH2-、-(CH2)m-マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1-10の整数であり、
ペプチドは式IIから選択され:
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z 式II(SEQ.ID.NO.1)
式中:
ZはOH、N-R4-His、または-NH-R3であり、
ここで、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
R4はC2-C10アシル基、例えばAcまたはBzであり、
aa1はHis、N-R4-His、pGlu-His、またはN-R3-Hisであり、
aa2はSer、D-Ser、Ala、Gly、Pro、MePro、Aib、Ac4c、またはAc5cであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa4はGlyまたはD-Alaであり、
aa5はThrまたはSerであり、
aa6はPhe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa7はThrまたはSerであり、
aa8はSerまたはAspであり、
aa9はAspまたはGluであり、
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、Glu、Lys、またはUであり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、またはUであり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、Arg、またはUであり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、またはUであり、
aa14は存在しないか、Leu、Met、Nle、Glu、Lys、またはUであり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、またはUであり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、またはUであり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、Lys、またはUであり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa19は存在しないか、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa22は存在しないか、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、Glu、Cit、またはUであり、
aa25は存在しないか、Trp、Nal2、またはUであり、
aa26は存在しないか、Leu、またはUであり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、またはUであり、
aa28は存在しないか、Asn、Lys、Glu、Gln、Cit、またはUであり、
aa29は存在しないか、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa30は存在しないか、Lys、Aib、Ac4c、Ac5c、Arg、またはUであり、
aa31は存在しないか、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa32は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa33は存在しないか、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa34は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa35は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa36は存在しないか、Ile、Aib、Ac4c、Ac5C、またはUであり、
aa36は存在しないか、Ala、Aib、Ac4c、Ac5C、またはUであり、
aa37は存在しないか、Uであり、
Uは、界面活性剤Xへの共有結合のために使用される官能基を含む天然または非天然のアミノ酸であり、
ここで、aa1-aa37の任意の二つはその側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10-aa37の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合したリンカーアミノ酸Uであると仮定する。
いくつかの実施形態では、nは1である。いくつかの実施形態では、nは2であり、第1のグリコシドは、第1のグリコシドのW2と第2のグリコシドのOR1b、OR1c、またはOR1dのいずれか1つとの間の結合によって第2のグリコシドに結合する。いくつかの実施形態では、nは3であり、第1のグリコシドは、第1のグリコシドのW2と第2のグリコシドのOR1b、OR1c、またはOR1dのいずれか1つとの間の結合によって第2のグリコシドに結合し、第2のグリコシドは、第2のグリコシドのW2と第3のグリコシドのOR1b、OR1c、またはOR1dのいずれか1つとの間の結合によって第3のグリコシドに結合する。
1つの実施形態では、式I-Aの化合物は、Xが以下の構造を有する化合物であり:
R1aは、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1-C30アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dは、各出現時に、独立してH、保護基、あるいは置換または非置換のC1-C30アルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、または-CH2-S-であり、
W2は-O-、-S-であり、
R2は単結合、-NH-、-S-、-NH(C=O)-CH2-、または-(CH2)m-マレイミド-であり、および、
mは1-10である。
別の実施形態では、式I-Aの化合物はXが以下の構造を有する化合物である:
これに応じて、上に記載された実施形態では、R2は単結合である。
例えば、上に記載されたXの構造の典型的な実施形態では、W1は-C(=O)NH-であり、R2はW1とペプチド内のアミノ酸残基U(例えば、ペプチド中にあるリジン残基の側鎖中のアミノ基)との間の単結合である。
さらなる実施形態では、式I-Aの化合物はXが以下の構造を有する化合物である:
例えば、上に記載されたXの構造の典型的な実施形態では、W1は-CH2-であり、R2はX上のアルキル結合したマレイミド官能基であり、R2は、ペプチド内のアミノ酸残基Uの適切な部分に結合される(例えば、ペプチドのシステイン残基中のチオール基はX上のマレイミドとチオエーテルを形成する)。
さらに別の実施形態では、式I-Aの化合物はXが以下の構造を有する化合物である:
R1aは、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1-C30アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dは、各出現時に、独立してH、保護基、あるいは置換または非置換のC1-C30アルキル基であり、
W1は-(C=O)-NH-であり、
W2は-O-であり、
R2は単結合である。
追加の実施形態では、式I-Aの化合物はXが以下の構造を有する化合物である:
R1aは置換または非置換のC1-C30アルキル基であり、
R1b、R1c、およびR1dはHであり、
W1は-(C=O)-NH-であり、
W2は-O-であり、および、
R2は単結合である。
上記および本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、R1aは置換または非置換のC1-C30アルキル基である。
上記および本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、R1aは置換または非置換のC6-C20アルキル基である。
上記および本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、R1aはサッカライドである。いくつかの実施形態では、サッカライドはガラクトースである。特定の実施形態では、サッカライドはアルファ結合したガラクトースである。他の実施形態では、サッカライドは、アルファ結合したガラクトピラノース、ベータ結合したガラクトピラノース、アルファ結合したガラクトフラノース、またはベータ結合したガラクトフラノースである。
本明細書では、式I-A中のXが以下の構造を有する代替的な実施形態も企図される:
例えば、上に記載されたXの構造の典型的な実施形態では、W1は-S-であり、R2はC1-C30アルキル基であり、W2はSであり、R1aは、W2とペプチド内のアミノ酸残基Uの適切な部分との間の単結合である(例えば、ペプチドのシステイン残基中のチオール基はXとチオエーテルを形成する)。
上に記載されたXの構造の別の典型的な実施形態では、W1は-O-であり、R2はC1-C30アルキル基であり、W2はOであり、R1aは、W2と、ペプチド内のアミノ酸残基Uの適切な部分との間の単結合である(例えば、ペプチドのセリンまたはトレオニンの残基中のヒドロキシル基は、Xとエーテルを形成する)。
上に記載されたXの構造の別の典型的な実施形態では、W2は-O-であり、R2はC1-C30アルキル基であり、W1はCOであり、R2はペプチド内のアミノ酸残基Uの適切な部分に結合するGlumまたはLysmなどのスペーサーアミノ酸構造である(例えば、GluスペーサーはそのガンマCOを介してペプチド中のLysのイプシロンアミノ機能に結合するか、あるいは、LysはそのアルファCOを介してペプチド中のLysのイプシロンアミノ機能に結合される)。
いくつかの実施形態において、UはXに対する共有結合に使用され、二塩基の天然または非天然のアミノ酸であり、チオールを含む天然または非天然のアミノ酸、-N3基を含む非天然アミノ酸、アセチレン基を含む非天然アミノ酸、あるいは、-NH-C(=O)-CH2-Brまたは-(CH2)m-マレイミドを含む非天然アミノ酸であり、mは1-10である。
ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤は1-アルキルグリコシドクラスの界面活性剤である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤はアミド結合によってペプチドに結合される。
ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤Xは、1-エイコシルベータ-D-グルクロン酸、1-オクタデシルベータ-D-グルクロン酸、1-ヘキサデシルベータ-D-グルクロン酸、1-テトラデシルベータ-D-グルクロン酸、1-ドデシルベータ-D-グルクロン酸、1-デシルベータ-D-グルクロン酸、1-オクチルベータ-D-グルクロン酸、1-エイコシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-オクタデシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-ヘキサデシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-テトラデシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-ドデシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-デシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-オクチルベータ-D-ジグルクロン酸、または官能化1-エイコシルベータ-D-グルコース、1-オクタデシルベータ-D-グルコース、1-ヘキサデシルベータ-D-グルコース、1-テトラデシルベータ-D-グルコース、1-ドデシルベータ-D-グルコース、1-デシルベータ-D-グルコース、1-オクチルベータ-D-グルコース、1-エイコシルベータ-D-マルトシド、1-オクタデシルベータ-D-マルトシド、1-ヘキサデシルベータ-D-マルトシド、1-テトラデシルベータ-D-マルトシド、1-ドデシルベータ-D-マルトシド、1-デシルベータ-D-マルトシド、1-オクチルベータ-D-マルトシド、1-エイコシルベータ-D-メリビオシド(melibioside)、1-オクタデシルベータ-D-メリビオシド、1-ヘキサデシルベータ-D-メリビオシド、1-テトラデシルベータ-D-メリビオシド、1-ドデシルベータ-D-メリビオシド、1-デシルベータ-D-メリビオシド、1-オクチルベータ-D-メリビオシドおよびその他同種のものと、対応する6’または6’,6カルボン酸を含み、ペプチド生成物は、前述の基とペプチド上の基(例えば、前述の基のCOOH基とペプチドのアミノ基)との間の結合の形成によって調製される。いくつかの実施形態では、界面活性剤Xは、対応する6’または6’,6カルボン酸と同様に、1-テトラデシルベータ-D-マルトシド、1-ドデシルベータ-D-マルトシド、1-デシルベータ-D-マルトシド、1-オクチルベータ-D-マルトシド、1-エイコシルベータ-D-メリビオシド、1-オクタデシルベータ-D-メリビオシド、1-ヘキサデシルベータ-D-メリビオシド、1-テトラデシルベータ-D-メリビオシド、1-ドデシルベータ-D-メリビオシド、1-デシルベータ-D-メリビオシド、または1-オクチルベータ-D-メリビオシドである。いくつかの実施形態では、界面活性剤Xは、1-テトラデシルベータ-D-マルトシド、1-エイコシルベータ-D-メリビオシド、1-オクタデシルベータ-D-メリビオシド、1-ヘキサデシルベータ-D-メリビオシド、1-テトラデシルベータ-D-メリビオシド、1-ドデシルベータ-D-メリビオシド、1-デシルベータ-D-メリビオシド、または1-オクチルベータ-D-メリビオシドである。
ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Uはペプチドの末端アミノ酸である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Uはペプチドの非末端アミノ酸である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Uは天然のD-またはL-アミノ酸である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Uは非天然アミノ酸である。ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、Uは、Lys、Cys、Orn、または界面活性剤Xに対する共有結合に使用される官能基を含む非天然アミノ酸から選択される。
ペプチド生成物のいくつかの実施形態では、界面活性剤Xに対するペプチドの共有結合に使用される官能基は、-NH2、-SH、-OH、-N3、ハロアセチル、-(CH2)m-マレイミド(mは1-10である)、またはアセチレン基である。
いくつかの実施形態では、2つの異なるアミノ酸残基の側鎖官能基は結合して環状のラクタムを形成する。この結合はそのように結合した2つの残基上の星印で表示される。例えば、いくつかの実施形態では、Lys*側鎖は、Glu*の側鎖と環状のラクタムを形成する。いくつかの実施形態では、こうしたラクタム構造は逆にされ、Glu*とLys*から形成される。例によっては、こうしたラクタム結合は、ペプチド中のアルファらせん構造を安定させることが知られている(Condon, S.M., et al. (2002) Bioorg Med Chem 10: 731-736; Murage, E.N., et al (2008) Bioorg Med Chem 16: 10106-12); Murage, E.N., et al. (2010) J Med Chem 53: 6412-20)。いくつかの実施形態では、システイン残基は、立体構造の制限の類似する形態を達成し、かつらせん構造の形成を助けるために、ジスルフィド形成によって結合されることがある(Li,Y.,et al.(2011)Peptides 32:1400-1407)。いくつかの実施形態では、2つの様々なアミノ酸残基の側鎖官能基は結合して、側鎖アジドとアルキン官能基との間の「クリック反応」を通じて生成された複素環を形成することで、立体構造の制限のある安定したらせん形構造をの類似形態を達成する(Le Chevalier Isaad A., et al. (2009) J Peptide Sci 15:451-4)。いくつかの実施形態では、2つの異なるアミノ酸残基の側鎖官能基は結合して、オレフィンメタセシス反応の使用を介してC-C二重結合を形成し、C-C単結合への還元によりさらに修飾されることもある(Verdine,G.L. and Hilinski, G. J.(2011)Meth Enzymol 503:3-33)。
いくつかの実施形態では、共有結合したアルキルグリコシドを含むペプチド生成物は、共有結合的に修飾されたグルカゴンまたはそのアナログである。こうした実施形態のいくつかでは、ペプチド生成物は、共有結合した1-O-アルキルβ-D-グルクロン酸を含有し、ペプチドはグルカゴンのアナログである。
いくつかの実施形態では、共有結合したアルキルグリコシドを含むペプチド生成物は、共有結合的に修飾されたGLP-1またはそのアナログである。こうした実施形態のいくつかでは、ペプチド生成物は、共有結合した1-O-アルキルβ-Dグルクロン酸を含み、ペプチドはGLP-1のアナログである。
いくつかの実施形態では、式I-Aのペプチド生成物は、式III-A(SEQ.ID.NO.2)の構造を有し、
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHis、N-Ac-His、pGlu-His、またはN-R3-Hisであり、
aa2はSer、Ala、Gly、MePro、Aib、Ac4c、またはAc5cであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa4はGlyまたはD-Alaであり、
aa5はThrまたはSerであり、
aa6はPhe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa7はThrまたはSerであり、
aa8はSerまたはAspであり、
aa9はAspまたはGluであり、
aa10は、Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、またはU(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、Arg、またはU(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、またはU(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Met、Nle、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、またはU(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、Glu、Cit、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、Nal2、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、または、U(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Lys、Glu、Gln、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
ここで、aa1-aa29の任意の2つは、ラクタム結合を形成するために側鎖を介して随意に環化され、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28、またはaa29の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであるとする。
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHis、N-Ac-His、pGlu-His、またはN-R3-Hisであり、
aa2はSer、Ala、Gly、MePro、Aib、Ac4c、またはAc5cであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa4はGlyまたはD-Alaであり、
aa5はThrまたはSerであり、
aa6はPhe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa7はThrまたはSerであり、
aa8はSerまたはAspであり、
aa9はAspまたはGluであり、
aa10は、Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、またはU(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、Arg、またはU(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、またはU(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Met、Nle、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、またはU(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、Glu、Cit、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、Nal2、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、または、U(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Lys、Glu、Gln、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
ここで、aa1-aa29の任意の2つは、ラクタム結合を形成するために側鎖を介して随意に環化され、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28、またはaa29の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであるとする。
いくつかの実施形態では、式I-Aのペプチド生成物は、式III-Aの構造を有し、
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A((SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHisであり、
aa2はAibであり、
aa3はGlnであり、
aa4はGlyであり、
aa5はThrであり、
aa6はPheであり、
aa7はThrであり、
aa8はSerであり、
aa9はAspであり、
aa10はTyr、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa11はSerであり、
aa12はLys、Gluであり、
aa13はTyrであり、
aa14はLeu、Glu、Lysであり、
aa15はAspであり、
aa16はGlu、Lysであり、
aa17はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa18はAlaであり、
aa19はAlaであり、
aa20はGlu、Lys、または、U(X)であり、
aa21はGluであり、
aa22Pheであり、
aa23はIleであり、
aa24はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa25はTrpであり、
aa26はLeuであり、
aa27はLeuであり、
aa28はGluまたはGlnであり、
aa29はThrであり、
ここで、aa16とaa20、またはaa10とaa14、またはaa12とaa16は、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって随意に環化され、
ただし、aa10、aa17、aa20、またはaa24の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A((SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHisであり、
aa2はAibであり、
aa3はGlnであり、
aa4はGlyであり、
aa5はThrであり、
aa6はPheであり、
aa7はThrであり、
aa8はSerであり、
aa9はAspであり、
aa10はTyr、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa11はSerであり、
aa12はLys、Gluであり、
aa13はTyrであり、
aa14はLeu、Glu、Lysであり、
aa15はAspであり、
aa16はGlu、Lysであり、
aa17はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa18はAlaであり、
aa19はAlaであり、
aa20はGlu、Lys、または、U(X)であり、
aa21はGluであり、
aa22Pheであり、
aa23はIleであり、
aa24はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa25はTrpであり、
aa26はLeuであり、
aa27はLeuであり、
aa28はGluまたはGlnであり、
aa29はThrであり、
ここで、aa16とaa20、またはaa10とaa14、またはaa12とaa16は、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって随意に環化され、
ただし、aa10、aa17、aa20、またはaa24の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
いくつかの実施形態では、式I-Aのペプチド生成物は式III-Bの構造を有し、
His1-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23- aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-Z 式III-B(SEQ.ID.NO.3)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa2はGly、MePro、またはAibであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa10は、Tyr、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、Glu、Lys、または、U(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、または、U(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、または、U(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Nle、Glu、Lys、または、U(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、または、U(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Aib、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Glu、Gln、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、またはU(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Glu、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Aib、または、U(X)であり、
aa30は存在しないか、Arg、または、U(X)であり、
ここで、aa1-aa23の任意の2つは、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって随意に環化され、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、またはaa28の1つまたは少なくとも1つは、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
His1-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23- aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-Z 式III-B(SEQ.ID.NO.3)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa2はGly、MePro、またはAibであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa10は、Tyr、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、Glu、Lys、または、U(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、または、U(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、または、U(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Nle、Glu、Lys、または、U(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、または、U(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Aib、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Glu、Gln、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、またはU(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Glu、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Aib、または、U(X)であり、
aa30は存在しないか、Arg、または、U(X)であり、
ここで、aa1-aa23の任意の2つは、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって随意に環化され、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、またはaa28の1つまたは少なくとも1つは、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、Uは本明細書に記載される任意のリンカーアミノ酸である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、aa12はリジンである。式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、aa14はロイシンである。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、aa18はXに結合したリジン残基である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、aa17はホモアルギニン(hArg)残基である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、aa17はグリシン残基である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、aa2はAibまたはAc4cの残基である。いくつかの実施形態では、aa2はAib残基である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチドは1つ以上のAib残基を含む。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチドはC末端で1つ以上のAib残基を含む。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチドは、界面活性剤のサッカライドとペプチド中のリンカーアミノ酸との間のアミノ酸スペーサーを含む。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.774)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、Lys、またはAibであり、
aa17はGln、Glu、Lys、または、U(X)であり、
aa20はLys、Glu、またはArgであり、
aa23はIleまたはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はMet、Val、またはLeuであり、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である。
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.774)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、Lys、またはAibであり、
aa17はGln、Glu、Lys、または、U(X)であり、
aa20はLys、Glu、またはArgであり、
aa23はIleまたはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はMet、Val、またはLeuであり、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.775)、
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、Aibであり、
aa17はLys、または、U(X)であり、
aa27はLeuまたはValである。
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.775)、
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、Aibであり、
aa17はLys、または、U(X)であり、
aa27はLeuまたはValである。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.776)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、またはAibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はLeu、またはValであり、および、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.777)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、Aibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、Ala、または、U(X)であり、
aa27はLeu、またはValであり、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である。
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.776)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、またはAibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はLeu、またはValであり、および、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.777)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、Aibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、Ala、または、U(X)であり、
aa27はLeu、またはValであり、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.778)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa27はMet、Val、Leu、またはNleであり、
aa28はAsnまたはGlnであり、および、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、Lys(N-オメガ-X)24は、Lys(N-オメガ-1’-アルキルベータ-D-グルクロニル)である。
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.778)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa27はMet、Val、Leu、またはNleであり、
aa28はAsnまたはGlnであり、および、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、Lys(N-オメガ-X)24は、Lys(N-オメガ-1’-アルキルベータ-D-グルクロニル)である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.779)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16はGlu、Ala、またはAibであり、
aa17はLysまたはLys(N-オメガ-X)であり、および、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、aa17はLys(N-オメガ-1’-アルキルベータ-D-グルクロニル)である。
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.779)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16はGlu、Ala、またはAibであり、
aa17はLysまたはLys(N-オメガ-X)であり、および、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、aa17はLys(N-オメガ-1’-アルキルベータ-D-グルクロニル)である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.780)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、Aibであり、
aa17はArg、hArgであり、
aa20はLysまたはLys(N-オメガ-X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、またはAlaであり、
aa27はLeu、またはValであり、
aa28はAsnまたはGlnであり、および、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、aa20はLys(N-オメガ-1’-アルキルベータ-D-グルクロニル)である。
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.780)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、Aibであり、
aa17はArg、hArgであり、
aa20はLysまたはLys(N-オメガ-X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、またはAlaであり、
aa27はLeu、またはValであり、
aa28はAsnまたはGlnであり、および、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、aa20はLys(N-オメガ-1’-アルキルベータ-D-グルクロニル)である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-Z;
(SEQ.ID.NO.781)
式中、
aa2はGly、Aib、またはMeProであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、または2FMePheであり、
aa10はTyr、Nal2、Bip、Bip2Et、またはBip2EtMeOであり、
aa11はLysまたはLys(N-オメガ-X)であり、および、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、aa11はLys(N-オメガ-1’-アルキルベータ-D-グルクロニル)である。
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-Z;
(SEQ.ID.NO.781)
式中、
aa2はGly、Aib、またはMeProであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、または2FMePheであり、
aa10はTyr、Nal2、Bip、Bip2Et、またはBip2EtMeOであり、
aa11はLysまたはLys(N-オメガ-X)であり、および、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
いくつかの実施形態では、aa11はLys(N-オメガ-1’-アルキルベータ-D-グルクロニル)である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-U(X)10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1025)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はGluまたはGlnであり、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-U(X)10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1025)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はGluまたはGlnであり、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16-U(X)17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.795)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16-U(X)17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.795)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-U(X)17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1026)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-U(X)17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1026)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-Ser11-Lys12-Tyr13-aa14-Asp15-Ser16-aa17-Ala18-Ala19-U(X)20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1027)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa10とaa14はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はGluまたはGlnであり、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-Ser11-Lys12-Tyr13-aa14-Asp15-Ser16-aa17-Ala18-Ala19-U(X)20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1027)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa10とaa14はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はGluまたはGlnであり、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-aa12-Tyr13-Gln14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-U(X)20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1028)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa12とaa16はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はGluまたはGlnであり、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-aa12-Tyr13-Gln14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-U(X)20-Glu21-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1028)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖を含み、
aa12とaa16はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、
aa17はGluまたはGlnであり、
aa24はAla、Glu、またはGlnであり、
aa28はAsnまたはGlnである。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-Gln17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-U(X)24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1029)
式中、
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖であり、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、および、
aa28はAsnまたはGlnであり、
Xは、1-アルキルベータ-D-グルコシド、1-アルキルベータ-D-マルトシド、1-アルキルベータ-D-メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-Gln17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-U(X)24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.1029)
式中、
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3はHであるか、10Da未満のPEG鎖であり、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、ラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、および、
aa28はAsnまたはGlnであり、
Xは、1-アルキルベータ-D-グルコシド、1-アルキルベータ-D-マルトシド、1-アルキルベータ-D-メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.797)
式中、
ZはOHまたは-NH-R3であり、
aa16とaa20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、および、
Xは、1-アルキルベータ-D-グルコシド、1-アルキルベータ-D-マルトシド、1-アルキルベータ-D-メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-Z;
(SEQ.ID.NO.797)
式中、
ZはOHまたは-NH-R3であり、
aa16とaa20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化され、および、
Xは、1-アルキルベータ-D-グルコシド、1-アルキルベータ-D-マルトシド、1-アルキルベータ-D-メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.601)
式中、Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.601)
式中、Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.602)
式中、Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.602)
式中、Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.603)
式中
Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.603)
式中
Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクタデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.604)。
式中、Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクタデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.604)。
式中、Glu* 16とLys* 20はラクタム結合を形成するためにその側鎖によって環化される。
いくつかの実施形態では、ペプチド生成物は以下の構造を有する:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクチルベータ-D-メリビオウロニル(melibiouronyl))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.630)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.631)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.632)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.633)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクタデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.634)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.805)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.819)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.820)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16Lys(N-オメガ(1-オクタデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.821)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-ドデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシルベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1099)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシルベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1100)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシルベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1101)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-(13-カルボキシル-トリデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1102)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-(15-カルボキシル-ペンタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22 -Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1103).
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-(17-カルボキシル-ヘプタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1104)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(13-カルボキシル-トリデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1105)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(15-カルボキシル-ペンタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1106)、または、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(17-カルボキシル-ヘプタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1107).
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクチルベータ-D-メリビオウロニル(melibiouronyl))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.630)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.631)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.632)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.633)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクタデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.634)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.805)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.819)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.820)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16Lys(N-オメガ(1-オクタデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.821)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-ドデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシルベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1099)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシルベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1100)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシルベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1101)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-(13-カルボキシル-トリデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1102)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-(15-カルボキシル-ペンタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22 -Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1103).
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-(17-カルボキシル-ヘプタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1104)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(13-カルボキシル-トリデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1105)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(15-カルボキシル-ペンタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1106)、または、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(17-カルボキシル-ヘプタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1107).
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、aa16とaa20はラクタム結合を形成するために環化される。
いくつかの実施形態では、式I-A、III-A、またはIII-Bの任意の化合物については、Xはドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルのアルキル鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド生成物は、GLCRおよび/またはGLP1Rに結合する生物活性ペプチド生成物である。
特定の実施形態において、上記と本明細書に記載の式I-A、III-A、またはIII-Bのペプチド生成物は、以下の構造を有し、
上に記載された実施形態において、アミノ酸のアミノ部分および/またはペプチドR’(例えば、リジンなどのアミノ酸残基のアミノ基、またはペプチドR’内のリジン残基)は、以下の構造の化合物と共有結合を形成するために使用され、
このような場合、上に記載された化合物Aとの共有結合を形成するために使用されるアミノ部分(例えば、ペプチドR’内のリジン)を有するアミノ酸残基は、式Aの構造を有する界面活性剤Xに結合したリンカーアミノ酸Uである。
これに応じて、一例として、図1の表1、図2の表2、または図3の表3のLys(C12)は、以下の構造を有する。
これに応じて、一例として、図1の表1、図2の表2、または図3の表3のLys(C12)は、以下の構造を有する。
式I-A、III-A、またはIII-Bのいくつかの実施形態では、界面活性剤Xの結合は、全体的な構造の溶解度を増加させることがあるスペーサーアミノ酸またはペプチドによってリンカーアミノ酸Uに接続される。こうしたスペーサーアミノ酸またはアミノ酸配列は、以下の構造で例証されるようなGluまたはLysのアミノ基を介する結合に由来することもある。ここで、ペプチド配列は上部にあり、スペーサーは中央にあり、界面活性剤由来のXはC12として与えられ、一例として1-ドデシルベータ-D-グルクロン酸と表される:
メリビオースベースの界面活性剤に由来する式I-Aのペプチド生成物も本明細書で提示される実施形態の範囲内で企図される。したがって、一例として、図1の表1、図2の表2、図3の表3、または図9の表4のペプチドは、メリビオウロン(melibiouronic)酸ベースの界面活性剤Xに結合したリジンリンカーアミノ酸を含み、以下に示す構造を有する。こうした界面活性剤由来の構造Xは、グリコシド(ここに示されるベータ)のアノマー位置でのアルファまたはベータ配置であり得る:
さらに、一方または両方のカルボン酸官能基での結合を介してマルトウロン(maltouronic)酸ベースの界面活性剤に由来する式I-Aのペプチド生成物も、本明細書で提示される実施形態の範囲内で企図される。したがって、一例として、図1の表1、図2の表2、または図3の表3におけるペプチドは、マルトウロン酸ベースの界面活性剤Xに結合したリジンリンカーアミノ酸を含み、以下の構造を有する:
1つの実施形態では、式I-Aの化合物は、リジンを基Xに結合させ、その後、リジン-X化合物と結合した追加のアミノ酸残基および/またはペプチドを結合させることにより調製され、式I-Aの化合物が得られることが理解されよう。さらに、本明細書に記載される他の天然または非天然のアミノ酸が界面活性剤Xへの結合に適しており、式I-Aの化合物を得るために追加のアミノ酸/ペプチドを結合するのに適していることが理解されよう。別の実施形態では、式I-Aの化合物は、完全長または部分長のペプチドを基Xに結合させ、その後、追加のアミノ酸残基および/またはペプチドを随意に結合することにより調製され、式I-Aの化合物が得られることが理解されよう。
特定の実施形態において、図1の表1、図2の表2、または図3の表3の化合物から選択される化合物が本明細書で提供される。
さらに、上記の治療上有効な量のペプチド生成物またはその許容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
医薬組成物のいくつかの実施形態では、担体は水性ベースの担体である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、担体は非水性ベースの担体である。医薬組成物のいくつかの実施形態では、非水性ベースの担体はサブミクロンの無水物のα-ラクトースまたは他の賦形剤を含み得るヒドロフルオロアルカンのような溶媒である。
アミノ酸および/または求核分子を有するリンカーアミノ酸Uを含むペプチドと、脱離基または脱離基を含むために活性化することが可能な官能基、例えば、カルボン酸、あるいは他の反応基を含む基Xとの反応が、本明細書で提供される実施形態の範囲内で企図されており、この反応によって、リンカーアミノ酸Uを介した界面活性剤Xへのアミノ酸および/またはペプチドの共有結合が可能となり、式I-Aのペプチド生成物が提供される。
同様に、アミノ酸および/または求核分子を有するリンカーアミノ酸Uを含むペプチドと、脱離基または脱離基を含むために活性化することが可能な官能基、例えば、カルボン酸、あるいは他の反応基を含むリンカーアミノ酸Uを含むペプチドと、求核基を含む基Xとの反応が、本明細書で提供される実施形態の範囲内で企図されており、この反応によって、リンカーアミノ酸Uを介した界面活性剤Xへのアミノ酸および/またはペプチドの共有結合が可能となり、式I-Aのペプチド生成物が提供される。
1つの実施形態では、式I-Aの化合物は、式I-Aのペプチド生成物を得るために、リンカーアミノ酸UのXと反応と、その後のUへのさらなる残基の付加によって調製されることが理解されよう。他の実施形態では、式I-Aの化合物は、式I-Aのペプチド生成物を得るために、リンカーアミノ酸Uを含む適切なペプチドのXとの反応と、その後の、Uへのさらなる残基の任意の付加によって調製されることが理解されよう。
さらに、本明細書では、上記のペプチド生成物を合成する方法も提供され、該方法は以下の連続する工程を含む:
(a)ペプチドを中間体、つまり、式IVの化合物とカップリングさせる工程であって:
(a)ペプチドを中間体、つまり、式IVの化合物とカップリングさせる工程であって:
R1aは独立して、各発生時に、単結合、H、サッカライド、脱離基、保護基、天然または非天然のアミノ酸、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、脱離基、保護基、可逆的に保護された天然または非天然のアミノ酸、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、または-CH2-S-であり、
W2は-O-、-CH2-、または-S-であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、-NH、-S-、-トリアゾロ-、-NH(C=O)-CH2-、-(CH2)m-マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、
mは1-10の整数である、工程、および、
(b)工程(a)のカップリングされたペプチドを随意に脱保護する工程。
該方法のいくつかの実施形態では、それぞれの天然または非天然のアミノ酸は独立して、各出現時に、可逆的に保護されたリンカーアミノ酸である。該方法のいくつかの実施形態では、それぞれの天然または非天然のアミノ酸は独立して、各出現時に可逆的に保護されたリジンまたは遊離リジンである。
該方法のいくつかの実施形態では、ペプチドは上に記載されているような式IIのペプチドである。
該方法のいくつかの実施形態では、
nは1であり、
W1は-(C=O)-であり、
R1aは、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換の1-アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1-アラルキル基であり、
R2はD-またはL-配置の可逆的に保護されたリジンである。
nは1であり、
W1は-(C=O)-であり、
R1aは、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換の1-アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1-アラルキル基であり、
R2はD-またはL-配置の可逆的に保護されたリジンである。
方法のいくつかの実施形態では、
nは1であり、
W1は-(C=O)-である。
R1aは、置換または非置換のC8-C30アルキル基、置換または非置換の1-アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1-アラルキル基である。
R2はD-またはL-配置の可逆的に保護されたリジンである。
nは1であり、
W1は-(C=O)-である。
R1aは、置換または非置換のC8-C30アルキル基、置換または非置換の1-アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1-アラルキル基である。
R2はD-またはL-配置の可逆的に保護されたリジンである。
該方法のいくつかの実施形態では、R1aは、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、またはヘキサデシルの基である。
上記と本明細書に記載されるいくつかの実施形態において、R1aはサッカライドである。いくつかの実施形態では、サッカライドはガラクトースである。特定の実施形態では、サッカライドはアルファ結合したガラクトースである。他の実施形態では、サッカライドは、アルファ結合したガラクトピラノース、ベータ結合したガラクトピラノース、アルファ結合したガラクトフラノース、またはベータ結合したガラクトフラノースである。
該方法のいくつかの実施形態では、
nは1であり、
W1は-(C=O)-NH-または-(C=O)-O-であり、
R2は、置換または非置換のC1-C30アルキル疎水基、置換または非置換の1-アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1-アラルキル基であり、R1aはD-またはL-配置の可逆的に保護されたセリンまたはトレオニンである。
nは1であり、
W1は-(C=O)-NH-または-(C=O)-O-であり、
R2は、置換または非置換のC1-C30アルキル疎水基、置換または非置換の1-アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1-アラルキル基であり、R1aはD-またはL-配置の可逆的に保護されたセリンまたはトレオニンである。
該方法のいくつかの実施形態では、R2は、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、またはヘキサデシルの基である。
該方法のいくつかの実施形態では、
nは1であり、
mは1-6であり;
W1は-CH2-であり、
R1aは、置換または非置換のC1-C30アルキル疎水基、置換または非置換の1-アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1-アラルキル基であり、R2は-トリアゾロ-、-NH-、-(CH2)m-マレイミド-、NH-(C=O)-CH2-である。
nは1であり、
mは1-6であり;
W1は-CH2-であり、
R1aは、置換または非置換のC1-C30アルキル疎水基、置換または非置換の1-アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1-アラルキル基であり、R2は-トリアゾロ-、-NH-、-(CH2)m-マレイミド-、NH-(C=O)-CH2-である。
式IVのいくつかの実施形態では、
nは1であり、
W1は-(C=O)-O-であり、
R2はHであり、
R1aは置換または非置換のC1-C30アルキル疎水基である。
nは1であり、
W1は-(C=O)-O-であり、
R2はHであり、
R1aは置換または非置換のC1-C30アルキル疎水基である。
該方法のいくつかの実施形態では、W1は-(CH2)Oである。該方法のいくつかの実施形態では、nは1である。該方法のいくつかの実施形態では、nは2であり、第1のグリコシドは、第1のグリコシドのW2と第2のグリコシドのOR1b、OR1c、またはOR1dのいずれか1つとの間の結合によって第2のグリコシドに結合する。
該方法のいくつかの実施形態では、nは3であり、第1のグリコシドは、第1のグリコシドのW2と第2のグリコシドのOR1b、OR1c、またはOR1dのいずれか1つとの間の結合によって第2のグリコシドに結合し、第2のグリコシドは、第2のグリコシドのW2と第3のグリコシドのOR1b、OR1c、またはOR1dのいずれか1つとの間の結合によって第3のグリコシドに結合する。
該方法のいくつかの実施形態では、式IVの化合物は、D-またはL-配置の可逆的に保護されたN-(ε)-(1’-アルキルグルクロニル)-リジンであり、R1aは、置換または非置換のC1-C20アルキル鎖、置換または非置換の1-アルコキシアリール基、あるいは置換または非置換の1-アラルキル基である。
該方法のいくつかの実施形態では、式IVの化合物は、D-またはL-配置の可逆的に保護されたN-ε-(1’-ドデシルβ-D-グルクロニル)-リジンである。
該方法のいくつかの実施形態では、脱保護は、弱酸または弱塩基の処理の使用を含む。該方法のいくつかの実施形態では、脱保護は強酸の使用を含む。
いくつかの実施形態では、該方法は、クロマトグラフィー、逆相の高性能液体クロマトグラフィーによる中間体の脱塩、または中間体のイオン交換クロマトグラフィーの工程をさらに含む。
医薬組成物は、上記と本明細書に記載される治療上有効な量のペプチド生成物またはその許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。
本明細書に記載される任意のペプチド生成物または化合物の必要としている個体への投与を含む、インスリン抵抗性に関連する疾患を処置する方法が本明細書で提供される。
上記と本明細書に記載される治療上有効な量のペプチド生成物を必要としている個体に投与する工程を含む、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、メタボリック症候群、糖尿病合併症、遊離脂肪酸またはグリセロールの高い血中濃度、高脂血、肥満、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、急性の心血管系症候群、梗塞形成、虚血再灌流、または高血圧を処置する方法が本明細書で提供される。
上記と本明細書に記載される治療上有効な量のペプチド生成物を必要としている個体に投与する工程を含む、体重増加を減らすか、体重の減少を引き起こす方法が本明細書で提供される。
体重減少を引き起こすまたはインスリン抵抗性を改善させる量の上記と本明細書に記載されるペプチド生成物を、必要としている個体に投与する工程を含む、肥満に関連するインスリン抵抗性またはメタボリック症候群を特徴とする哺乳動物の疾患を処置する方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、処置される疾患はメタボリック症候群(X症候群)である。いくつかの実施形態では、処置される疾患は糖尿病である。いくつかの実施形態では、処置される疾患は高脂血である。いくつかの実施形態では、処置される疾患は高血圧である。いくつかの実施形態では、処置される疾患は、アテローム性動脈硬化を含む血管疾患、またはC反応性タンパク質の上昇を特徴とする全身性の炎症である。
該方法のいくつかの実施形態では、投与される有効な量のペプチド生成物は、一日当たり約0. 1μg/kg乃至約100.0μg/kg、または0.01μg/kg乃至約1mg/kg、または0. 1μg/kg乃至約50 mg/kgである。いくつかの実施形態では、ペプチド生成物は非経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド生成物は皮下に投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド生成物の投与の方法は経鼻吸入である。
しかしながら、処置を必要とする任意の特別な主題の投与量の特定の投与量レベルと頻度は変動することがあり、採用される特定の化合物の活性、その化合物の投与の代謝性安定性と作用時間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の手法と時間、排泄の速度、複合薬、特定の疾患の重症度、および治療を受ける宿主を含む、様々な要因に依存することが理解されよう。
上記の治療上有効な量のペプチド生成物を必要としている被験体に投与する工程を含む、メタボリック症候群またはその構成疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、メタボリック症候群の疾患は糖尿病に進行していた。
同様に、本明細書に記載される親水基と親水基に共有結合する疎水基を含む、共有結合的に修飾されたGLCRおよび/またはGLP1R結合ペプチドまたはそのアナログが本明細書で提供される。特定の実施形態では、共有結合的に修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質生成物は、サッカライドである親水基と、C1-C20アルキル鎖またはアラルキル鎖である疎水基を含む。
1つの実施形態では、組成物または分子の生物学的作用、例えば、受容体の結合または酵素活性を増加するか保持するために、界面活性剤への共有結合によって分子を化学的に修飾する方法が提供される。いくつかの実施形態では、分子はペプチドである。該方法はさらに、ポリエチレングリコールのようなポリマーに対する組成物中の分子の共有結合を含む、さらなる修飾を含むこともある。
別の実施形態では、ペプチド鎖を少なくとも1つのアルキルグリコシドに共有結合させることにより、ペプチドおよび/またはタンパク薬物の免疫原性を減少させるか除去する方法が提供され、アルキルは1~30の炭素原子を有する。
さらに、限定されないが、肥満、メタボリック症候群、2型糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化などを含む、インスリン抵抗性に関連する疾病を処置する方法が提供され、該方法は、少なくとも1つのアルキルグリコシドに共有結合されるとともに脊椎動物に送達されるペプチドを含む薬剤組成物を投与する工程を含み、アルキルは1~30の炭素原子を、1~20の炭素を、またはさらに、6~16の炭素原子の範囲で、または6~18の炭素を有し、ペプチドに対するアルキルグリコシドの共有結合は薬の安定性、バイオアベイラビリティ、および/または作用時間を増加させる。
さらに、本明細書では、上記と本明細書に記載される任意の疾患の処置のための薬物の製造のための、本明細書に記載されるペプチド生成物(例えば、式I-A、式III-A、または式III-Bのペプチド生成物)の使用が提供される。
本明細書では、製薬の特性を改善された特定の共有結合的に修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質が記載されている。さらに、肥満とメタボリック症候群に関連する病気の処置のための共有結合的に修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質の使用のための方法が本明細書で提供されている。
いくつかの実施形態では、修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質は、親水基、「頭部」(例えば、ポリオール(例えばサッカライド))に共有結合されたペプチドおよび/またはタンパク質を含み;親水基は疎水基(「尾部」)に共有結合され、それにより界面活性剤が生成される。いくつかの実施形態において、ペプチドまたはタンパク質(例えば、グルカゴン、またはGLP-1関連ペプチドなど)の共有結合的修飾のための疎水性に関連するグリコシド界面活性剤(例えば、アルキルグリコシド)部分を使用することで、身体の投与部位での薬物のデポーの形成や疎水性の担体タンパク質との結合を含む、複数のメカニズムによるペプチドおよび/またはタンパク質の作用持続時間が延長される。いくつかの実施形態では、ペプチドおよび/またはタンパク質構造へ立体障害を取り込むことにより、ペプチドおよび/またはタンパク質生成物に対するプロテアーゼの接近を防ぎ、それによりタンパク質分解を防ぐことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるようなペプチドおよび/またはタンパク質の界面活性剤の修飾(例えば、アルキルグリコシドクラスの界面活性剤の共有結合)は、粘膜関門を通る輸送を増加させる。これに応じて、本明細書に記載されるペプチドおよび/またはタンパク質の修飾は、限定されないが、タンパク質分解からの保護や投与の部位からの移動の遅れを含む望ましい効果をもたらし、それにより、薬物動態学的挙動の延長(例えば、循環t1/2の延長)と口腔粘膜なバイオアベイラビリティの改善を引き起こす。
いくつかの実施形態では、改善されたペプチドおよび/またはタンパク質のその受容体との相互作用は、配列のトランケーション、制約の導入、および/または、立体障害の取り込みによって有益な方法で修飾される。本明細書では、修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質中の強剛性と立体障害の両方の取り込みを可能にする新奇なアルキルグリコシド試薬が記載されている。いくつかの実施形態では、立体障害は、本明細書に記載される修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質に対する受容体の選択性を与える。いくつかの実施形態では、立体障害は、タンパク質分解からの保護を与える。
タンパク質とペプチドは、効能と安全性に影響を与え得る多くの物理的および化学的な変化を経験する。これらの中には、二量体形成、三量体形成、およびアミロイドのような高次凝集体の形成を含む、凝集がある。凝集は、有効性の喪失、薬物動態の変化、安定性または生成物の有効期間の減少、および望ましくない免疫原性の誘発を含む、ペプチドおよび/またはタンパク質ベースの治療の複数の潜在的に有害な効果の根底にある主要な問題である。自己会合性ペプチドのバイオアベイラビリティと薬物動態学は、凝集体のサイズと皮下部位における非共有結合の分子間相互作用の破壊の容易さによって影響を受けることがある(Maji,S.K.,et al.(2008)PLoS Biol 6:e17)。いくつかの例では、ペプチドは凝集して皮下デポー製剤となり、これは30日以上のt1/2で分離する。このような緩慢な溶解は、1回の皮下注射から1か月間送達されるなどの好ましい効果をもたらし、結果として、非常に低い血中濃度を引き起こすため、ペプチドはインビボで不活性のように見える。したがって、いくつかの例では、疎水性の凝集は、ペプチドのバイオアベイラビリティと有効性を排除する(Clodfelter, D.K., et al. (1998) Pharm Res 15: 254-262)。本明細書に記載される修飾されたペプチド生成物は界面活性剤に結合され、必要に応じて、凝集による干渉または凝集の強化を可能にするために随意に設計される。
タンパク質に共有結合した自然に発生するオリゴ糖はしばしば、界面活性剤の特徴を有していない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチドおよび/またはタンパク質生成物は、共有結合したサッカライドと、修飾されたペプチドに界面活性剤の特徴を与える追加の疎水基とを有し、これにより、界面活性剤で修飾されたペプチドのバイオアベイラビリティ、免疫原性、および/または薬物動態学的挙動の調整が可能となる。
オリゴ糖で修飾されたタンパク質とペプチドは、例えば、酵素を用いるサッカライドまたはオリゴ糖の取り込みを介して、例えば、Jensen,K.J.and Brask,J.(2005)Biopolymers 80: 747-761に記載されるとおりである(Gijsen,H.J.,et al. (1996)Chem Rev 96:443-474;Sears,P.and Wong,C.H. (1998)Cell Mol Life Sci 54:223-252;Guo,Z.and Shao,N.(2005)Med Res Rev 25: 655-678) or chemical approaches ( Urge, L. , et al. (1992) Biochem Biophys Res Commun 184: 1125-1132; Salvador, L.A., et al. (1995) Tetrahedron 51: 5643-5656; Kihlberg, J., et al. (1997) Methods Enzymol 289: 221-245; Gregoriadis, G., et al. (2000) Cell Mol Life Sci 57: 1964-1969; Chakraborty, T.K., et al. (2005) Glycoconj J 22: 83-93; Liu, M., et al. (2005) Carbohydr Res 340: 2111-2122; Payne, R.J., et al. (2007) J Am Chem Soc 129: 13527-13536; Pedersen,S.L.,et al. (2010) Chembiochem 11: 366-374)。タンパク質と同様にペプチドもグリコシル化によって修正されたFilira, F., et al.(2003) Org Biomol Chem 1: 3059-3063);(Negri,L., et al. (1999) J Med Chem 42: 400-404); (Negri, L., et al. (1998) Br J Pharmacol 124: 1516-1522); Rocchi, R., et al. (1987) Int J Pept Protein Res 29: 250-261; Filira, F., et al. (1990) Int J Biol Macromol 12: 41-49; Gobbo, M., et al.(1992) Int J Pept Protein Res 40: 54-61; Urge,L., et al. (1992) Biochem Biophys Res Commun 184: 1125-1132; Djedaini-Pilard, F., et al. (1993) Tetrahedron Lett 34: 2457 - 2460; Drouillat, B., et al.(1997)Bioorg Med Chem Lett 7: 2247-2250; Lohof, E.,et al.(2000) Angew Chem Int Ed Engl 39: 2761-2764; Gruner,S.A., et al. (2001) Org Lett 3: 3723-3725; Pean, C., et al. (2001) Biochim Biophys Acta 1541: 150-160; Filira, F., et al. (2003) Org Biomol Chem 1: 3059-3063; Grotenbreg, G.M., et al. (2004) J Org Chem 69: 7851-7859; Biondi, L., et al. (2007) J Pept Sci 13: 179-189; Koda, Y., et al. (2008) Bioorg Med Chem 16: 6286-6296; Yamamoto, T., et al. (2009) J Med Chem 52: 5164-5175)。
しかしながら、前述の試みは、ペプチドに結合したオリゴ糖に結合した追加の疎水基を記載していない。これに応じて、ペプチドおよび/またはタンパク質に共有結合したサッカライドおよび/またはオリゴ糖に結合した疎水基を組み込むとともに、バイオアベイラビリティ、免疫原性、および薬物動態的挙動の調和を可能にする、修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質が本明細書で提供される。これに応じて、例えば、グルカゴンおよび/またはGLP-1および/またはそのアナログのようなペプチドおよび/またはタンパク質の共有結合的修飾を可能にする、オリゴ糖と疎水基を含む界面活性剤試薬も本明細書で提供される。
ペプチドおよび/またはタンパク質の特性の改良のためにペプチドに共有結合したサッカライドベースの界面活性剤の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるようなペプチドおよび/またはタンパク質の界面活性剤の修飾(例えば、アルキルグリコシドクラスの界面活性剤の共有結合)は、粘膜関門を通る輸送を増加させる。いくつかの実施形態では、ペプチドおよび/またはタンパク質生成物への界面活性剤の共有結合は、ペプチドおよび/またはタンパク質の凝集を減らすか、防ぐ。いくつかの実施形態において、共有結合的に修飾されたペプチドおよび/またはタンパク質は、共有結合的に修飾されたグルカゴンまたはGLP-1ペプチドまたはそのアナログであり、これは、アルキルグリコシド界面活性剤部分を用いる共有結合的修飾によってその製薬的および医学的特性を改善するために修飾される。こうした界面活性剤で修飾されたアナログは、タンパク質分解を妨げ、取り込みを遅らせ、および身体からのクリアランスを遅らせる、立体障害を増加させた。
特定の例において、界面活性剤の効果は、医薬製剤の物理的特性またはパフォーマンスに関しては有益であるが、皮膚および/または他の組織に対して刺激性であり、とりわけ、鼻、口、目、膣、直腸、バッカル、または舌下の領域で見られるような粘膜に対して刺激性である。さらに、いくつかの例では、界面活性剤はタンパク質の生体機能を破壊してタンパク質を変性させる。界面活性剤が臨界ミセル濃度(CMC)を上回る効果を及ぼすため、CMCの低い界面活性剤が望ましく、結果として界面活性剤は、低濃度で、または医薬製剤中に少量で、効率よく利用されてもよい。これに応じて、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるペプチド修飾に適切な界面活性剤(例えば、アルキルグリコシド)は、純水または水溶液中で約1mM未満のCMCを有する。一例として、水中のアルキルグリコシドの特定のCMC値は以下のとおりである:オクチルマルトシド19.5mM;デシルマルトシド1.8mM;ドデシル-β-D-マルトシド0.17mM;トリデシルマルトシド0.03mM;テトラデシルマルトシド0.01mM;スクロースドデカノアート0.3mM。適切な界面活性剤は、修正されるペプチドおよび/またはタンパク質に依存して、より高いまたはより低いCMCを有することがわかるだろう。本明細書で使用されるように、「臨界ミセル濃度」または「CMC」とは、溶液中のミセル(球状のミセル、丸棒、ラメラ構造など)の形成が始まる溶液中の両親媒性成分(アルキルグリコシド)の濃度である。特定の実施形態において、アルキルグリコシドドデシル、トリデシルおよびテトラデシルマルトシドまたはグルコシドは、スクロースドデカノアート、トリデカノアート、およびテトラデカノアートと同様に、低いCMCを有しており、本明細書に記載されるペプチドおよび/またはタンパク質の修飾に適している。
インスリン抵抗性
長期間の高血糖症に関連するリスクは、微小血管の合併症、感覚ニューロパチー、心筋梗塞、脳卒中、大血管の死亡率、および全ての原因の死亡率の増加リスクを有する。2型糖尿病も同様に世界的な流行病である肥満と必然的に関連付けられる。2007年には世界中の糖尿病の処置と予防に少なくとも2320億ドルが費やされ、その4分の3の量が、長期的な合併症の処置や大血管と微小血管の合併症を予防しようとする努力といった一般的なケアに関して先進国で費やされた。2007年には、米国経済に対する糖尿病(糖尿病による障害、生産性の喪失、および早死)の間接的な費用の見積額は580億ドルであった。
長期間の高血糖症に関連するリスクは、微小血管の合併症、感覚ニューロパチー、心筋梗塞、脳卒中、大血管の死亡率、および全ての原因の死亡率の増加リスクを有する。2型糖尿病も同様に世界的な流行病である肥満と必然的に関連付けられる。2007年には世界中の糖尿病の処置と予防に少なくとも2320億ドルが費やされ、その4分の3の量が、長期的な合併症の処置や大血管と微小血管の合併症を予防しようとする努力といった一般的なケアに関して先進国で費やされた。2007年には、米国経済に対する糖尿病(糖尿病による障害、生産性の喪失、および早死)の間接的な費用の見積額は580億ドルであった。
肥満はインスリン抵抗性を引き起こし、これは、インスリン受容体の数の減少と、決定的な細胞内シグナル伝達系に対するこうした受容体のカップリングの減少によるインスリン刺激に反応する身体の細胞の能力の低下である。肥満の状態はさらに、非常に重大なヘルスケア結果を伴う一連の疾患(インスリン抵抗性、高血圧、アテローム性動脈硬化など)のコンスタレーション)である「メタボリック症候群」を引き起こす。インスリン抵抗性が十分に早期に診断された場合、カロリー摂取量と体脂肪を減らすことを目的としたライフスタイルへの介入と、血糖コントロールを標準化するための薬物療法とによって、明白な2型糖尿病を回避するか、遅らせることができる。早期の積極的な介入を勧める処置ガイドラインにもかかわらず、多くの患者は血糖コントロールのための標的に到達することができない。心理社会的および経済学的影響と、入手可能な抗糖尿病薬の有効性、使いやすさ、および耐用性のプロファイルの欠点を含む多くの要因が、2型糖尿病の管理の失敗の一因となっている。本明細書に記載されるペプチドおよび/またはタンパク質生成物は、こうした欠点を克服することを目的としている。
インクレチン効果
「インクレチン効果」は、経口送達されたグルコース負荷が同じグルコース負荷が静脈内に投与される場合よりもはるかに大きなインスリン分泌を生成する現象を説明するために使用される。この効果は腸のL細胞により分泌される少なくとも2つのインクレチンホルモンによって媒介される。ブドウ糖依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)とグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)はインクレチンであると同定され、健康な個人はインクレチン効果から食事のインスリン分泌応答の最大で70%を引き出すこともあると考えられている。
「インクレチン効果」は、経口送達されたグルコース負荷が同じグルコース負荷が静脈内に投与される場合よりもはるかに大きなインスリン分泌を生成する現象を説明するために使用される。この効果は腸のL細胞により分泌される少なくとも2つのインクレチンホルモンによって媒介される。ブドウ糖依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)とグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)はインクレチンであると同定され、健康な個人はインクレチン効果から食事のインスリン分泌応答の最大で70%を引き出すこともあると考えられている。
通常、インクレチンペプチドは摂取された栄養素に対して必要に応じて分泌され、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-4)酵素による分解により短い血漿半減期を有している。2型糖尿病の人々では、GLP-1に対する膵臓の反応性は損なわれるが、インスリン分泌応答は、ヒトGLP-1の薬理学的投与量で回復可能である(Kieffer,T.J.,et al.(1995)Endocrinology 136: 3585-3596)。加えて、GLP-1はβ細胞の新生と保持を促す(Aaboe,K.,et al.(2008)Diabetes Obes Metab 10:994-1003)。GLP-1は心臓機能などに対してさらなる有益な効果を有する(Treiman, M., et al.(2010) Trends Cardiovasc Med 20: 8-12):
例えば、それはヒト被験体において左室機能を改善する(Sokos, G.G., et al. (2006) J Card Fail 12: 694-699)。GLP-1はさらに、ヒトの胃内容排出を遅らせ、食欲を低下させる(Toft-Nielsen, M.B., et al. (1999) Diabetes Care 22: 1137-1143)。
例えば、それはヒト被験体において左室機能を改善する(Sokos, G.G., et al. (2006) J Card Fail 12: 694-699)。GLP-1はさらに、ヒトの胃内容排出を遅らせ、食欲を低下させる(Toft-Nielsen, M.B., et al. (1999) Diabetes Care 22: 1137-1143)。
GLP-1の代謝的に安定した長時間作用するアナログを用いる糖尿病患者の処置は、例えば、Drab, S.R. (2010) Pharmacotherapy 30: 609-624に記載されており、使いやすさに関連する諸問題と、悪心、膵炎のリスク、および甲状腺癌のような副作用がある。GLP-1アナログは、インスリン分泌のグルコースに依存した刺激を与え、低血糖症のリスクを低減させる。加えて、糖尿病の最新の処置の多くが体重の増加を引き起こしているが、以下に記載されるように、GLP-1アナログは満腹と軽度の減量を引き起こす。これに応じて、いくつかの実施形態では、長時間作用するとともに低用量で投与され、それによって最新の処置に関連する副作用を減らすGLP-1アナログが本明細書で提供される。
多くのペプチド消化管ホルモンは食欲を調整することが知られている(Sanger, G.J. and Lee, K. (2008) Nat Rev Drug Discov 7: 241-254)。いくつかのペプチドは、プレプログルカゴン(preproglucagon)遺伝子産物の組織特異的な酵素処理(プロホルモンコンベルターゼ; PC)に由来する:例えば、グルカゴン、GLP-1、グルカゴン様ペプチド-2(GLP-2)、グリセンチン、およびオキシントモジュリン(OXM)(Drucker, D.J. (2005) Nat Clin Pract Endocrinol Metab 1: 22-31; Sinclair, E.M. and Drucker, D.J. (2005) Physiology (Bethesda) 20: 357-365)。GLP-1、GLP-2、グリセンチン、およびOXMは摂食に応じて腸の中のL細胞から同時分泌される。プレプログルカゴンは膵島中のアルファ細胞でグルカゴンを生成するために代替的に処理される(PC2)。OXMの構造は本質的には8つの残基のC末端伸長部を含むグルカゴンである。
インスリン生合成、およびグルコース依存のインスリン分泌の刺激に加えて、GLP-1とその安定した模倣物(例えば、エキセンディン-4、リラグルチド)は動物モデル(Mack, C.M., et al. (2006) Int J Obes (Lond) 30: 1332-1340; Knudsen, L.B. (2010) Int J Clin Pract 64 (Suppl. 167): 4-11)と2型糖尿病患者(DeFronzo, R.A., et al. (2005) Diabetes Care 28: 1092-1100; Buse, J.B., et al. (2010) Diabetes Care 33: 1255-1261)でも適度な体重減少を引き起こす。グルカゴン注入は、ヒトの食物摂取量を減らす(Geary,N.,et al.(1992) Am J Physiol 262: R975-980)が、その一方で、脂肪組織の継続的なグルカゴン処置はさらに脂肪分解を促す(Heckemeyer, C.M., et al. (1983) Endocrinology 113: 270-276) and weight loss (Salter, J.M., et al. (1960) Metabolism 9: 753-768; Chan, E.K., et al. (1984) Exp Mol Pathol 40: 320-327)。グルカゴンは、エネルギー代謝に対して広範な効果を有している(Heppner, K.M., et al.(2010)Physiol Behav)。グルカゴンまたはアナログは、胃管の一時的な麻痺のための診断手法で使用可能である。したがって、プレプログルカゴンタンパク質のPC処理からの生成物の少なくとも2つは、満腹と代謝効果に関連付けられる。
げっ歯動物の中で、プレプログルカゴンの第3の生成物であるOXMの繰り返しの腹腔内投与は、対照と比較して、白色脂肪組織の減少と体重減少に関連付けられてきた(Dakin, C.L., et al. (2004) Endocrinology 145: 2687-2695)。Oxmは標準体重のヒトに静脈注射投与する間に食物摂取量を19.3%減らし、この効果は注入後12時間以上も続く(Cohen, M.A., et al. (2003) J Clin Endocrinol Metab 88: 4696-4701)。4週間にわたる志願者の処置は、満腹効果と体重の減少を維持し、体脂肪の減少を反映した(Wynne, K., et al. (2005) Diabetes 54: 2390-2395)。
OXMは構造上GLP-1とグルカゴンで相同しており、グルカゴン受容体(GCGR)とGLP-1受容体(GLP1R)の両方を活性化するが、名の由来となった(eponymous)リガンドよりも効能が10-100倍少ない。加えて、GLP1RとのOXMの相互作用に関する研究は、それがGLP-1と比較して、それがベータ-アレスチンの補充に対しい異なる効果を有することもあり(Jorgensen, R.,et al.(2007) J Pharmacol Exp Ther 322: 148-154)、ゆえに「偏った」リガンドとして作用することもあると示唆している。OXMに固有な受容体は長い間求められてきたが、まだ解明されておらず、GLP1RとGCGRの経路を介して作用すると仮定されている。これに応じて、満腹、体重減少、インスリン抵抗性の緩和、および/または前糖尿病から糖尿病への進行の遅れを誘発する、腸ペプチドの界面活性剤の修飾のための方法が本明細書で提供される。
GLP-1
上記の満腹と代謝に対するプレプログルカゴンタンパク質の生成物の複雑かつ相互作用性の挙動を考慮すると、複数のグループからの研究者たちはGLP-1とグルカゴン構造上での構造活性関係を研究した。配列全体にわたって残基は置換を受け入れることが示された。例えば、Alaによる置換は、特に2、3、5、8、11、および12で、GLP-1のN末端基領域で広く受け入れられている(Adelhorst,K.,et al.(1994)J Biol Chem 269:6275-6278)。
上記の満腹と代謝に対するプレプログルカゴンタンパク質の生成物の複雑かつ相互作用性の挙動を考慮すると、複数のグループからの研究者たちはGLP-1とグルカゴン構造上での構造活性関係を研究した。配列全体にわたって残基は置換を受け入れることが示された。例えば、Alaによる置換は、特に2、3、5、8、11、および12で、GLP-1のN末端基領域で広く受け入れられている(Adelhorst,K.,et al.(1994)J Biol Chem 269:6275-6278)。
GLP1RとGLCRに結合する能力を有するキメラアナログは、グルカゴンのN末端基上でGLP-1からのC末端残基をグラフトすることにより達成可能であることが示された(Hjorth,S.A.,et al.(1994)J Biol Chem 269:30121-30124)。位置3での残基(GLP1の酸性のGln、またはグルカゴンあるいはOXM中の中性のGln)は、GlP1Rに対するグルカゴン(Runge,S.,et al.(2003)J Biol Chem 278:28005-28010)またはOXM(Pocai,A.,et al.(2009)Diabetes 58: 2258-2266)の親和性を低下させる。位置3でグルタミンを有するGLP-1またはグルカゴンまたはOXMの安定したアナログで処置された動物の代謝プロファイルに対する効果が研究された(Day,J.W.,et al.(2009)Nat Chem Biol 5: 749-757;Druce,M.R.,et al.(2009)Endocrinology 150: 1712-1722;Pocai,A.,et al.(2009) Diabetes 58: 2258-2266)。こうしたアナログは、GLP1RとGCGRの両方に対するアゴニスト作用を有するように設計された(Day, J.W., et al. 米国特許第2010/0190701 A1; Patterson, J.T., et al. (2011) J Pept Sci 17: 659-666; Ribier, D., 米国特許出願第2012/0178670)。
キメラアナログはその受容体に作用する親ホルモンに対して望ましい効果、したがって、OXMの効果に類似する効果を持っていなければならず、これは一見するとGLP-1RとGLCRの両方:脂肪分解とグルカゴンによる脂肪の燃焼の増加とに結び付けられる、グルコース依存のインスリン分泌と満腹に作用する。アナログは体重の減少と脂肪の燃焼の増加の望ましい効果を引き起こすことが示された。こうしたプロファイルは肥満の処置には魅力的であるが、肥満治療の大きな問題はコンプライアンスである。GLP-1RとGLCRの両方への親和性を有するグルカゴンとOXMそれぞれの現在知られている完全長のアナログは、体重の減少をもたらすことができるが、こうしたアナログは、最適な薬物療法レジメンに必要な高いバイオアベイラビリティ、製薬特性、および患者への便利な送達のために最適化されていない。これに応じて、肥満および/または糖尿病および/またはメタボリック症候群などの疾患の処置において、治療結果を改善するために高いバイオアベイラビリティおよび/または長時間続く効果を可能にする腸ペプチド(例えばGLP、OXM、グルカゴンなど)のアナログが本明細書で提供される。
OXMのような分子を用いるメタボリック症候群や糖尿病の最適化された処置の追加の因子は、処置の期間とグルカゴン作用の量に関する。例えば、GLP-1とグルカゴン受容体(OXM薬理学的プロファイル)を活性化するアナログを用いる連続的な処置は、脂肪量の非常に大量かつ急速な消失をもたらし得る (Day,J.W., et al.(2009) Nat Chem Biol 5:749-757)が、同様に、除脂肪筋肉量の消失を引き起こす可能性があり(Kosinski,J.R., et al.(2012) Obesity (Silver Spring):doi:10.1038/oby.2012.67)、それはこのクラスの医薬品には好ましくない。例えば、Kosinski、J.R.et al.,による研究論文では、天然ホルモンOxmはAlzetのミニポンプから14日間連続して投与され、脂肪量の30%の減少をもたらすものの、同様に除脂肪(筋肉量)の7%の減少を引き起こした。
グルカゴン作用はグリコーゲン分解、脂肪分解、および脂肪の燃焼の増加を刺激することが知られているが、筋肉に対しても異化的効果を有し得る。GLP-1とグルカゴン作用(OXMプロファイル)を組み合わせる薬剤を使用する優れた処置は、適切な量のグルカゴン作用(脂肪燃焼)とともにGLP-1アナログの増強したグルコース依存性のインスリン分泌と満腹を最適に引き起こす必要がある。加えて、こうした薬剤の断続的な使用は、除脂肪量の消失を最小限にして、体脂肪量の消失を介して中程度の連続的な体重減少の望ましい臨床的プロファイルを提供する。本明細書では、(例えば、メタボリック症候群、糖尿病、肥満などの)治療における最適な使用を可能にするために、調整可能な薬物動態/薬力プロファイルと同様に、GLP-1とOXMの作用の望ましい組み合わせを有する分子である。
1つの実施形態において、式I-A、III-A、及びIII-Bの化合物は、グルカゴン様活性又はGLP-1様活性の何れかをもたらすように設計される。更なる実施形態において、式I-A、III-A、及びIII-Bの化合物は、調整可能な活性をもたらす。例えば、1つの例において、本明細書に記載されるペプチド生成物(例えば、図1の表1、図2の表2、及び図3の表3の化合物)は、グルカゴン及びGLP-1の両方のための受容体において、約500nM未満、好ましくは約50nM未満、より好ましくは約20nM未満のEC50を有している。別の例において、本明細書に記載されるペプチド生成物(例えば、図1の表1、図2の表2、及び図3の表3の化合物)は、GLP-1受容体に対してより有力であり(例えば、10nM未満、好ましくは5nM未満、より好ましくは1nM未満のEC50)、グルカゴン受容体に対してはあまり有力でない(例えば、50nM未満、好ましくは約20M未満、より好ましくは約5nM未満のEC50)。このような生物活性の同調性により、賢明な量のグルカゴン作用の幾つかの保持が可能となり、それにより脂肪燃焼の発生が可能となり、一方で更に増強されたグルコース依存性インスリン分泌物の有益な効果を保持する。OXMは構造上、GLP-1及びグルカゴンに一致し、グルカゴン受容体(GCGR)とGLP-1受容体(GLP1R)の両方を活性化する。従って、幾つかの実施形態において、式I-A、III-A、及びIII-Bの化合物は、調整可能なOXM-様生物活性をもたらす。幾つかの特異的な実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、GLP-1のアミノ酸残基1-17及び/又はそのアナログ(例えば、本明細書に記載されるような修飾された非天然のアミノ酸置換、本明細書に記載されるような環化されたラクタム結合、本明細書に記載されるような界面活性剤での修飾、或いはそれらの組み合わせを含むアナログ)を有するペプチドを含む。他の幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、GLP-1のアミノ酸残基1-16及び/又はそのアナログ(例えば、本明細書に記載されるような修飾された非天然のアミノ酸置換、本明細書に記載されるような環化されたラクタム結合、本明細書に記載されるような界面活性剤での修飾、或いはそれらの組み合わせを含むアナログ)を有するペプチドを含む。付加的な実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は、GLP-1のアミノ酸残基1-18及び/又はそのアナログ(例えば、本明細書に記載されるような修飾された非天然のアミノ酸置換、本明細書に記載されるような環化されたラクタム結合、本明細書に記載されるような界面活性剤での修飾、或いはそれらの組み合わせを含むアナログ)を有するペプチドを含む。加えて、本明細書に記載されるペプチド生成物は1以上の残基(例えば、Aib、Ac4c)を含み、これは、式I-A、式III-A、及び式III-Bの設計された化合物、及び、図1の表1、図2の表2、及び図3の表3の化合物の、ヘリックス安定化をもたらす。
リガンドのグルカゴンサブファミリーは、多くのクラスBの受容体(セクレチンのクラス、Gタンパク質結合受容体(GPCR))に共通の2つのドメイン形態で、それらの受容体に結合すると考えられている。GLP-1については、残基1から残基約16までのN末端領域があると考えられており、これは、膜内外ヘリックス(膜近傍の領域)の上部と、受容体の大きな細胞外のN末端延長(ECD)に結合する17乃至31の螺旋状C末端領域とに結合する。このようなリガンドの結合は、このようなペプチドリガンドのN-末端で短縮されたアナログが今なお、単なる受容体の単離されたECD領域に対する実質的な結合親和性及び選択性を保持することが可能であるという事実に焦点を当てている。それ故、N末端領域は受容体活性化に起因する一方で、C末端領域は結合に起因することが示唆されてきた。GLP-1の短いN末端アナログが有力な結合剤並びに受容体アクチベータの両方であり得ることが、最近示唆されている(Mapelli,C.,et al.(2009)J Med Chem 52:7788-7799;Haque,T.S.,et al.(2010)Peptides 31:950-955;Haque,T.S.,et al.(2010)Peptides 31:1353-1360)。
加えて、この領域において結合された、GLP-1模倣体、エキセンジン-4(Byetta)の短縮されたアンタゴニストアナログを含むGLP1RのN末端領域のX線結晶構造に関する研究(Runge,S.,et al.(2008)J Biol Chem 283:11340-7)は、ECDにおける重大なリガンド結合領域が高い疎水性を持つことを示している(図3)。Glu15を越えたエキセンジン-4の配列は、このまさに疎水性の領域(Val19*、Phe22*、Trp25*、Leu26*)を持つ両親媒性のヘリックスとして相互に作用し、この場合、アスタリスクは、リガンド中の残基であることを示す。一実施形態において、GLP-1又はグルカゴンの短縮されたN末端フラグメントは、GLCRに結合するように修飾され、界面活性剤に共有結合される。界面活性剤の疎水性の1’-アルキル部分は、天然のホルモンリガンドのC末端領域を模倣且つ置換し、ペプチド効能、作用の効果及び持続時間を増大させる。加えて、そのようなアナログは、それらのかなり小さな大きさにより主要な利点を持ち、それは、それらの複雑性、合成コスト、及びタンパク質分解に対する感受性を低減する。加えて、更に小さなペプチドが、鼻粘膜又は腸管の腸細胞の障壁を介してより容易に吸収される。
低血糖症は、生命に危険を脅かしかねない低血糖の疾病であり、強化インスリン療法による高血糖のより積極的な処置がより多くの患者に使用されるにつれて徐々に確認される。血中グルコースレベルがあまりにも低く低下したために、身体の活動のために脳と筋肉に十分なエネルギーを提供することができない場合に、低血糖症が確認さる。グルカゴンがこの疾病を処置するために使用され得、この処置は、肝臓を刺激してグリコーゲンを破壊し、グルコースを生成して血中グルコースレベルを正常値に上昇させることにより行われる。GLCRを活性化する性能を保持するグルカゴンのアナログが、血中グルコースレベルに対するこの望ましい効果を達成するために使用される場合がある。
GLP1Rを活性化するGLP-1のアナログは、膵臓からインスリンの産生、且つ、高血中グルコースレベルの存在下でその放出を刺激する。エクセナチド(Byetta(登録商標))などの現行の生成物に見られるように、この作用は、血中グルコースレベルの効果的な制御及び標準化を結果としてもたらす。加えて、そのような生成物は、食欲減退をもたらし、且つ胃から食物の移動を遅くすると思われる。故に、それらは、複数の機構を介した糖尿病の処置に有効である。GLCRとGLP1Rの両方を活性化する、グルカゴン及びGLP-1の効果を組み合わせたアナログは、食欲を抑え、グルコース依存性の様式でインスリンを放出し、低血糖症からの保護を支援し、且つ脂肪の燃焼を促進するために、共同行為を介した糖尿病の処置における利益を提供する場合がある。
インスリン依存性又は非依存性の何れかである、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、又は妊娠性糖尿病を含む、高血糖症を処置するそのような方法は、腎症、網膜症、及び血管疾患を含む糖尿病の合併症を低減するのに有用であると予想される。心血管疾患への適用は、微小血管並びに大血管の疾患も包含し(Davidson,M.H.,(2011) Am J Cardiol 108[suppl]:33B-41B;Gejl,M.,et al.(2012)J Clin Endocrinol Metab 97:doi:10.1210/jc.2011-3456)、心筋梗塞の処置も含む。食欲を減退させ、又は体重の減少を促進するためのそのような方法は、体重の減少、体重増加の予防、又は薬物により誘導された肥満症を含む様々な原因による肥満症の処置、及び、肥満症に関連する合併症の低減に有用であると予測され、前記合併症は、血管疾患(冠動脈疾患、卒中、末梢血管疾患、虚血再潅流等)、高血圧症、II型糖尿病の発症、高脂血症、及び筋骨格疾患を含む。
本明細書で使用されるように、グルカゴン又はGLP-1のアナログという用語は、薬学的に許容可能な塩又はそのエステルを全て含む。
<ペプチド及びそのアナログ>
1つの様相において、共有結合で修飾され、且つ本明細書に記載される方法に適したペプチドは、以下を含むがこれらに限定されない、グルカゴン及び/又は関連ホルモンGLP-1の短縮されたアナログである:
グルカゴン:
His1-Ser2-Gln3-Gly4-Thr5 Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ser16-Arg17-Arg18-Ala19-Gln20-Asp21-Phe22-Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-Asn28-Thr29(SEQ.ID.NO.782)
オキシントモジュリン:
His1-Ser2-Gln3-Gly4-Thr5 Phe6- Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ser16-Arg17-Arg18-Ala19-Gln20-Asp21-Phe22-Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-Asn28-Thr29-Lys30-Arg31-Asn32-Arg33-Asn34-Asn35-Ile36-Ala37(SEQ.ID.NO.783)
GLP-1(グルカゴンの番号付けを用いる):
His1-Ala2-Glu3-Gly4-Thr5 Phe6-Thr7-Ser8- Asp9-Val10-Ser11-Ser12-Tyr13-Leu14-Glu15-Gly16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Val27-Lys28-Gly29-Arg30(SEQ.ID.NO.1)
1つの様相において、共有結合で修飾され、且つ本明細書に記載される方法に適したペプチドは、以下を含むがこれらに限定されない、グルカゴン及び/又は関連ホルモンGLP-1の短縮されたアナログである:
グルカゴン:
His1-Ser2-Gln3-Gly4-Thr5 Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ser16-Arg17-Arg18-Ala19-Gln20-Asp21-Phe22-Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-Asn28-Thr29(SEQ.ID.NO.782)
オキシントモジュリン:
His1-Ser2-Gln3-Gly4-Thr5 Phe6- Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ser16-Arg17-Arg18-Ala19-Gln20-Asp21-Phe22-Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-Asn28-Thr29-Lys30-Arg31-Asn32-Arg33-Asn34-Asn35-Ile36-Ala37(SEQ.ID.NO.783)
GLP-1(グルカゴンの番号付けを用いる):
His1-Ala2-Glu3-Gly4-Thr5 Phe6-Thr7-Ser8- Asp9-Val10-Ser11-Ser12-Tyr13-Leu14-Glu15-Gly16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Val27-Lys28-Gly29-Arg30(SEQ.ID.NO.1)
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は以下の構造を持ち:
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z 式II(SEQ.ID.NO.1)
式中:
ZはOH、N-R4-His、又は-NH-R3であり、ここで、R3はH、C1-C12の置換又は非置換のアルキル、又は10Da未満のPEG鎖であり;R4はC2-C10アシル基、例えばAc又はBzであり;
aa1は、His、N-R4-His、pGlu-His、又はN-R3-Hisであり;
aa2は、Ser、D-Ser、Ala、Gly、Pro、MePro、Aib、Ac4c、又はAc5cであり;
aa3はGln、又はCitであり;
aa4はGly、又はD-Alaであり;
aa5はThr、又はSerであり;
aa6は、Phe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、又はNal2であり;
aa7はThr、又はSerであり;
aa8はSer、又はAspであり;
aa9はAsp、又はGluであり;
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、又はUであり;
aa11は存在しないか、或いは、Ser、Asn、Bip、又はUであり;
aa12は存在しないか、或いは、Lys、Glu、Ser、Arg、又はUであり;
aa13は存在しないか、或いは、Tyr、Gln、Cit、又はUであり;
aa14は存在しないか、或いは、Leu、Nle、又はUであり;
aa15は存在しないか、或いは、Asp、Glu、又はUであり;
aa16は存在しないか、或いは、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、又はUであり;
aa17は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、Lys、又はUであり;
aa18は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa19は存在しないか、或いは、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa20は存在しないか、或いは、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa21は存在しないか、或いは、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa22は存在しないか、或いは、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa23は存在しないか、或いは、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa24は存在しないか、或いは、Ala、Gln、Glu、Cit、又はUであり;
aa25は存在しないか、或いは、Trp、Nal2、又はUであり;
aa26は存在しないか、或いは、Leu又はUであり;
aa27は存在しないか、或いは、Met、Val、Leu、Nle、Lys、又はUであり;
aa28は存在しないか、或いは、Asn、Lys、Gln、Cit、又はUであり;
aa29は存在しないか、或いは、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa30は存在しないか、或いはLys、Aib、Ac4c、Ac5c、Arg、又はUであり;
aa31は存在しないか、或いは、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa32は存在しないか、或いは、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa33は存在しないか、或いは、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa34は存在しないか、或いは、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa35は存在しないか、或いは、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa36は存在しないか、或いは、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa36は存在しないか、或いは、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa37は存在しないか、或いはUであり;
Uは、界面活性剤Xへの共有結合に使用される官能基を含む、天然又は非天然のアミノ酸であり;
ここで、aa1-aa37の何れか2つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10-aa37の1つ、又は少なくとも1つは、Xに共有結合されたリンカーアミノ酸Uであると仮定する。
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z 式II(SEQ.ID.NO.1)
式中:
ZはOH、N-R4-His、又は-NH-R3であり、ここで、R3はH、C1-C12の置換又は非置換のアルキル、又は10Da未満のPEG鎖であり;R4はC2-C10アシル基、例えばAc又はBzであり;
aa1は、His、N-R4-His、pGlu-His、又はN-R3-Hisであり;
aa2は、Ser、D-Ser、Ala、Gly、Pro、MePro、Aib、Ac4c、又はAc5cであり;
aa3はGln、又はCitであり;
aa4はGly、又はD-Alaであり;
aa5はThr、又はSerであり;
aa6は、Phe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、又はNal2であり;
aa7はThr、又はSerであり;
aa8はSer、又はAspであり;
aa9はAsp、又はGluであり;
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、又はUであり;
aa11は存在しないか、或いは、Ser、Asn、Bip、又はUであり;
aa12は存在しないか、或いは、Lys、Glu、Ser、Arg、又はUであり;
aa13は存在しないか、或いは、Tyr、Gln、Cit、又はUであり;
aa14は存在しないか、或いは、Leu、Nle、又はUであり;
aa15は存在しないか、或いは、Asp、Glu、又はUであり;
aa16は存在しないか、或いは、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、又はUであり;
aa17は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、Lys、又はUであり;
aa18は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa19は存在しないか、或いは、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa20は存在しないか、或いは、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa21は存在しないか、或いは、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa22は存在しないか、或いは、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa23は存在しないか、或いは、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa24は存在しないか、或いは、Ala、Gln、Glu、Cit、又はUであり;
aa25は存在しないか、或いは、Trp、Nal2、又はUであり;
aa26は存在しないか、或いは、Leu又はUであり;
aa27は存在しないか、或いは、Met、Val、Leu、Nle、Lys、又はUであり;
aa28は存在しないか、或いは、Asn、Lys、Gln、Cit、又はUであり;
aa29は存在しないか、或いは、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa30は存在しないか、或いはLys、Aib、Ac4c、Ac5c、Arg、又はUであり;
aa31は存在しないか、或いは、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa32は存在しないか、或いは、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa33は存在しないか、或いは、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa34は存在しないか、或いは、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa35は存在しないか、或いは、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa36は存在しないか、或いは、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa36は存在しないか、或いは、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はUであり;
aa37は存在しないか、或いはUであり;
Uは、界面活性剤Xへの共有結合に使用される官能基を含む、天然又は非天然のアミノ酸であり;
ここで、aa1-aa37の何れか2つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10-aa37の1つ、又は少なくとも1つは、Xに共有結合されたリンカーアミノ酸Uであると仮定する。
特異的な実施形態において、結合するアミノ酸Uは、Ly又はOrnのようなジアミノ酸であり、Xは、Uに結合された1-アルキルグリコシドのクラスからの修飾された界面活性剤であり、ZはOH、又は-NH-R2であり、R3はH又はC1-C12、或いは10Da未満のPEG鎖である。
幾つかの実施形態において、式I-Aのペプチド生成物は、以下の式III-Aの構造を有し:
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOH、-NH-R3であり、ここで、R3はH、又はC1-C12の置換又は非置換のアルキル、又は10Da未満のPEG鎖であり;
aa1は、His、N-Ac-His、pGlu-His、又はN-R3-Hisであり;
aa2は、Ser、Ala、Gly、MePro、Aib、Ac4c、又はAc5cであり;
aa3はGln、又はCitであり;
aa4はGly、又はD-Alaであり;
aa5はThr、又はSerであり;
aa6は、Phe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、又はNal2であり;
aa7はThr、又はSerであり;
aa8はSer、又はAspであり;
aa9はAsp、又はGluであり;
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、又はU(X)であり;
aa11は存在しないか、或いは、Ser、Asn、Bip、又はU(X)であり;
aa12は存在しないか、或いは、Lys、Glu、Ser、Arg、又はU(X)であり;
aa13は存在しないか、或いは、Tyr、Gln、Cit、又はU(X)であり;
aa14は存在しないか、或いは、Leu、Nle、又はU(X)であり;
aa15は存在しないか、或いは、Asp、Glu、又はU(X)であり;
aa16は存在しないか、或いは、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、又はU(X)であり;
aa17は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa18は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa19は存在しないか、或いは、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa20は存在しないか、或いは、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa21は存在しないか、或いは、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa22は存在しないか、或いは、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa23は存在しないか、或いは、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa24は存在しないか、或いは、Ala、Gln、Glu、Cit、又はU(X)であり;
aa25は存在しないか、或いは、Trp、Nal2、又はU(X)であり;
aa26は存在しないか、或いは、Leu又はU(X)であり;
aa27は存在しないか、或いは、Met、Val、Leu、Nle、Lys、又はU(X)であり;
aa28は存在しないか、或いは、Asn、Lys、Gln、又はU(X)であり;
aa29は存在しないか、或いは、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
ここで、aa1-aa29の何れか2つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28、又はaa29の1つ、或いは少なくとも1つが、Xに共有結合される天然又は非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOH、-NH-R3であり、ここで、R3はH、又はC1-C12の置換又は非置換のアルキル、又は10Da未満のPEG鎖であり;
aa1は、His、N-Ac-His、pGlu-His、又はN-R3-Hisであり;
aa2は、Ser、Ala、Gly、MePro、Aib、Ac4c、又はAc5cであり;
aa3はGln、又はCitであり;
aa4はGly、又はD-Alaであり;
aa5はThr、又はSerであり;
aa6は、Phe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、又はNal2であり;
aa7はThr、又はSerであり;
aa8はSer、又はAspであり;
aa9はAsp、又はGluであり;
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、又はU(X)であり;
aa11は存在しないか、或いは、Ser、Asn、Bip、又はU(X)であり;
aa12は存在しないか、或いは、Lys、Glu、Ser、Arg、又はU(X)であり;
aa13は存在しないか、或いは、Tyr、Gln、Cit、又はU(X)であり;
aa14は存在しないか、或いは、Leu、Nle、又はU(X)であり;
aa15は存在しないか、或いは、Asp、Glu、又はU(X)であり;
aa16は存在しないか、或いは、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、又はU(X)であり;
aa17は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa18は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa19は存在しないか、或いは、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa20は存在しないか、或いは、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa21は存在しないか、或いは、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa22は存在しないか、或いは、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa23は存在しないか、或いは、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa24は存在しないか、或いは、Ala、Gln、Glu、Cit、又はU(X)であり;
aa25は存在しないか、或いは、Trp、Nal2、又はU(X)であり;
aa26は存在しないか、或いは、Leu又はU(X)であり;
aa27は存在しないか、或いは、Met、Val、Leu、Nle、Lys、又はU(X)であり;
aa28は存在しないか、或いは、Asn、Lys、Gln、又はU(X)であり;
aa29は存在しないか、或いは、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
ここで、aa1-aa29の何れか2つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28、又はaa29の1つ、或いは少なくとも1つが、Xに共有結合される天然又は非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
幾つかの実施形態において、式I-Aのペプチド生成物は、以下の式III-Aの構造を有し:
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOH、-NH-R3であり、ここで、R3はH、又はC1-C12の置換又は非置換のアルキル、又は10Da未満のPEG鎖であり;
aa1はHisであり;
aa2はAibであり;
aa3はGlnであり;
aa4はGlyであり;
aa5はThrであり;
aa6はPheであり;
aa7はThrであり;
aa8はSerであり;
aa9はAspであり;
aa10はTyr、Glu、Lys、又はU(X)であり;
aa11はSerであり;
aa12はLys又はGluであり;
aa13はTyrであり;
aa14はLeu、Glu、又はLysであり;
aa15はAspであり;
aa16はGlu又はLysであり;
aa17はGln、Glu、又はU(X)であり;
aa18はAlaであり;
aa19はAlaであり;
aa20はLys、Glu、又はU(X)であり;
aa21はGluであり;
aa22はPheであり;
aa23はIleであり;
aa24はGln、Glu、又はU(X)であり;
aa25はTrpであり;
aa26はLeuであり;
aa27はLeuであり;
aa28はGlu又はGlnであり;
aa29はThrであり;
ここで、aa16とaa20、又はaa10とaa14、又はaa12とaa16は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10、aa17、aa20、又はaa24の1つ、又は少なくとも1つは、Xに共有結合された天然又は非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOH、-NH-R3であり、ここで、R3はH、又はC1-C12の置換又は非置換のアルキル、又は10Da未満のPEG鎖であり;
aa1はHisであり;
aa2はAibであり;
aa3はGlnであり;
aa4はGlyであり;
aa5はThrであり;
aa6はPheであり;
aa7はThrであり;
aa8はSerであり;
aa9はAspであり;
aa10はTyr、Glu、Lys、又はU(X)であり;
aa11はSerであり;
aa12はLys又はGluであり;
aa13はTyrであり;
aa14はLeu、Glu、又はLysであり;
aa15はAspであり;
aa16はGlu又はLysであり;
aa17はGln、Glu、又はU(X)であり;
aa18はAlaであり;
aa19はAlaであり;
aa20はLys、Glu、又はU(X)であり;
aa21はGluであり;
aa22はPheであり;
aa23はIleであり;
aa24はGln、Glu、又はU(X)であり;
aa25はTrpであり;
aa26はLeuであり;
aa27はLeuであり;
aa28はGlu又はGlnであり;
aa29はThrであり;
ここで、aa16とaa20、又はaa10とaa14、又はaa12とaa16は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10、aa17、aa20、又はaa24の1つ、又は少なくとも1つは、Xに共有結合された天然又は非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるペプチド生成物は以下の式III-Bの構造を持ち:
His1-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-Z 式III-B(SEQ.ID.NO.3)
式中:
ZはOH、又は-NH-R3であり、ここで、R3はH或いは置換又は非置換のC1-C12アルキル;又は10Da未満のPEG鎖であり;
aa2はGly、MePro、又はAibであり;
aa3はGln又はCitであり;
aa6は、Phe、2FPhe、MePhe、2FMePhe、又はNal2であり;
aa10はTyr、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、又はU(X)であり;
aa11は存在しないか、或いは、Ser、Asn、Bip、又はU(X)であり;
aa12は存在しないか、或いは、Lys、Glu、Ser、又はU(X)であり;
aa13は存在しないか、或いは、Tyr、Gln、Cit、又はU(X)であり;
aa14は存在しないか、或いは、Leu、Nle、又はU(X)であり;
aa15は存在しないか、或いは、Asp、Glu、又はU(X)であり;
aa16は存在しないか、或いは、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Lys、Arg、又はU(X)であり;
aa17は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、又はU(X)であり;
aa18は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa19は存在しないか、或いは、Ala、Aib、又はU(X)であり;
aa20は存在しないか、或いは、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、又はU(X)であり;
aa21は存在しないか、或いは、Asp、Glu、Leu、Aib、又はU(X)であり;
aa26は存在しないか、或いは、Phe又はU(X)であり;
aa23は存在しないか、或いは、Val、Ile、Aib、又はU(X)であり;
aa24は存在しないか、或いは、Ala、Gln、又はU(X)であり;
aa25は存在しないか、或いは、Trp又はU(X)であり;
aa26は存在しないか、或いは、Leu又はU(X)であり;
aa27は存在しないか、或いは、Met、Val、Leu、Nle、Lys、又はU(X)であり;
aa28は存在しないか、或いは、Asn、Gln、Cit、又はU(X)であり;
aa29は存在しないか、或いは、Thr、Aib、又はU(X)であり;
aa30は存在しないか、或いは、Arg又はU(X)であり;
ここで、aa1-aa23の何れか2つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、又はaa28の1つ、或いは少なくとも1つが、Xに共有結合される天然又は非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
His1-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-Z 式III-B(SEQ.ID.NO.3)
式中:
ZはOH、又は-NH-R3であり、ここで、R3はH或いは置換又は非置換のC1-C12アルキル;又は10Da未満のPEG鎖であり;
aa2はGly、MePro、又はAibであり;
aa3はGln又はCitであり;
aa6は、Phe、2FPhe、MePhe、2FMePhe、又はNal2であり;
aa10はTyr、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、又はU(X)であり;
aa11は存在しないか、或いは、Ser、Asn、Bip、又はU(X)であり;
aa12は存在しないか、或いは、Lys、Glu、Ser、又はU(X)であり;
aa13は存在しないか、或いは、Tyr、Gln、Cit、又はU(X)であり;
aa14は存在しないか、或いは、Leu、Nle、又はU(X)であり;
aa15は存在しないか、或いは、Asp、Glu、又はU(X)であり;
aa16は存在しないか、或いは、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Lys、Arg、又はU(X)であり;
aa17は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、又はU(X)であり;
aa18は存在しないか、或いは、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、又はU(X)であり;
aa19は存在しないか、或いは、Ala、Aib、又はU(X)であり;
aa20は存在しないか、或いは、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、又はU(X)であり;
aa21は存在しないか、或いは、Asp、Glu、Leu、Aib、又はU(X)であり;
aa26は存在しないか、或いは、Phe又はU(X)であり;
aa23は存在しないか、或いは、Val、Ile、Aib、又はU(X)であり;
aa24は存在しないか、或いは、Ala、Gln、又はU(X)であり;
aa25は存在しないか、或いは、Trp又はU(X)であり;
aa26は存在しないか、或いは、Leu又はU(X)であり;
aa27は存在しないか、或いは、Met、Val、Leu、Nle、Lys、又はU(X)であり;
aa28は存在しないか、或いは、Asn、Gln、Cit、又はU(X)であり;
aa29は存在しないか、或いは、Thr、Aib、又はU(X)であり;
aa30は存在しないか、或いは、Arg又はU(X)であり;
ここで、aa1-aa23の何れか2つは、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して随意に環化され;及び
aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、又はaa28の1つ、或いは少なくとも1つが、Xに共有結合される天然又は非天然のアミノ酸Uであると仮定する。
式III-A及び式III-Bの幾つかの特異的な実施形態において、Xは以下の構造を有し:
R1aは置換又は非置換のC1-C30アルキル基であり;
R1b、R1c、及びR1dはHであり;
W1は-(C=O)-NH-であり;
W2は-O-であり;及び
R2は単結合である。
上述の実施形態の幾つかにおいて、R1aは、C1-C20アルキル基、C8-C20アルキル基、C12-18アルキル基、又はC14-C18アルキル基である。
式III-Bの幾つかの実施形態において、Uは、本明細書に記載される任意のリンカーアミノ酸である。図1の表1、図2の表2、及び図3の表3は、本明細書に記載されるような界面活性剤と共有結合したペプチドの特定の例を示す。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し:
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16-U(X)17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.795)
式中
aa2はGly又はAibであり;
aa28はAsn又はGlnである。
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16-U(X)17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.795)
式中
aa2はGly又はAibであり;
aa28はAsn又はGlnである。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-Gln17 Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.796)
式中
aa16とaa20はそれぞれ個々に、Lys又はGluの何れかであり、且つ、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化され;及び
aa28はAsn又はGlnであり;
Xは、1-アルキル ベータ-D-グルコシド、1-アルキル ベータ-D-マルトシド、1-アルキル ベータ-D-メリビオシド(melibiosides)、又は対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20直鎖アルキル鎖である。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-Gln17 Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.796)
式中
aa16とaa20はそれぞれ個々に、Lys又はGluの何れかであり、且つ、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化され;及び
aa28はAsn又はGlnであり;
Xは、1-アルキル ベータ-D-グルコシド、1-アルキル ベータ-D-マルトシド、1-アルキル ベータ-D-メリビオシド(melibiosides)、又は対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20直鎖アルキル鎖である。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.797)
式中
aa16とaa20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化され;及び
Xは、1-アルキル ベータ-D-グルコシド、1-アルキル ベータ-D-マルトシド、1-アルキル ベータ-D-メリビオース、又は対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20直鎖アルキル鎖である。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.797)
式中
aa16とaa20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化され;及び
Xは、1-アルキル ベータ-D-グルコシド、1-アルキル ベータ-D-マルトシド、1-アルキル ベータ-D-メリビオース、又は対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20直鎖アルキル鎖である。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシル ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.601)
式中
Glu* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシル ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.601)
式中
Glu* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.602)
式中
Lys* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.602)
式中
Lys* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22 -Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.601)
式中
Glu* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22 -Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.601)
式中
Glu* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有し:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクタデシル ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.604)
式中
Glu* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクタデシル ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.604)
式中
Glu* 16とLys* 20は、ラクタム結合を形成するためにそれらの側鎖を介して環化される。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクチル ベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.630)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシル ベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.631)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル ベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.632)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル ベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.633)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクタデシル ベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.634)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.805)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.819)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.820)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16Lys(N-オメガ(1-オクタデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.821)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Lys(N-オメガ(1-ドデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシル ベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.1099)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16- Lys(N-オメガ(1-テトラデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル ベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.1100)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル ベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.1101)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Lys(N-オメガ(1-(13-カルボキシ-トリデシルオキシ ベータ-D-グルコウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.1102)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Lys(N-オメガ(1-(15-カルボキシル-ペンタデシルオキシ ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.1103)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Lys(N-オメガ(1-(17-カルボキシル-へプタデシルオキシ ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.1104)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(13-カルボキシル-トリデシルオキシ ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.1105)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(15-カルボキシル-ペンタデシルオキシ ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.1106)。
式I-A、III-A、又はIII-Bの幾つかの実施形態において、ペプチド生成物は以下の構造を有する:His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*
16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*
20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(17-カルボキシル-へプタデシルオキシ ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.1107)。
本明細書に提示される実施形態の範囲内では、式I-A、式III-A、又は式III-Bのペプチド生成物が考慮され、該ペプチド生成物は、1以上の界面活性剤の群(例えば、式Iの構造を持つ群X)を含む。1つの実施形態において、式I-A、式III-A、又は式III-Bのペプチド生成物は1つの界面活性剤の群を含む。別の実施形態において、式I-A、式III-A、又は式III-Bのペプチド生成物は2つの界面活性剤の群を含む。また別の実施形態において、式I-A、式III-A、又は式III-Bのペプチド生成物は3つの界面活性剤の群を含む。
本明細書では、インスリン耐性に関連する疾病及び/又は心血管疾病の処置のための、SEQ.ID.NO.1の特定の部分の重要性が認識される。従って、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa17を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
更なる実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa18を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
別の実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa19を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
別の実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa20を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
付加的な実施形態において、上述の前記グルカゴンアナログの投与は体重減少を引き起こす。
本明細書では、インスリン耐性に関連する疾病及び/又は心血管疾病の処置のための、SEQ.ID.NO.1の特定の部分の重要性が認識される。従って、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa17を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
更なる実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa18を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
別の実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa19を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
別の実施形態において、本明細書には、必要とする個体の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa20を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
付加的な実施形態において、上述の前記グルカゴンアナログの投与は体重減少を引き起こす。
上述の実施形態の何れかにおいて、前記グルカゴンアナログは、式Iの界面活性剤Xで修飾され:
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換又は非置換のC1-C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、又はステロイド核含有部分であり;
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換又は非置換のC1-C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、又は置換又は非置換のアラルキル基であり;
W1は独立して、各出現時に、-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、又は-CH2-S-であり;
W2は、-O-、-CH2-、又は-S-であり;
R2は独立して、各出現時に、Uに対する単結合、H、置換又は非置換のC1-C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、-NH-、-S-、-トリアゾロ-、-NH(C=O)-CH2-、-(CH2)m-マレイミドであり;
nは1、2、又は3であり;及び
mは1-10の整数である。
特異的な実施形態において、前記グルカゴンアナログは、以下の構造を持つ界面活性剤Xで修飾され:
R1aは置換又は非置換のC1-C30アルキル基であり;
R1b、R1c、及びR1dはHであり;
W1は-(C=O)-NH-であり;
W2は-O-であり;及び
R2は単結合である。
上述の実施形態の幾つかにおいて、R1aは、C1-C20アルキル基、C8-C20アルキル基、C12-C18アルキル基、又はC14-C18アルキル基である。
幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、単結合、H、脱離基、保護基、又は可逆的に保護された天然或いは非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、単結合である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、Hである。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、脱離基である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、保護基である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、可逆的に保護された天然又は非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、置換又は非置換のC1-C30アルキル基である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、置換又は非置換のアルコキシアリール基である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、置換又は非置換のアラルキル基である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、-NH-である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、-S-である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、-トリアゾロ-である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、-NH-(C=O)-CH2-である。幾つかの実施形態において、R2は独立して、各出現時に、-(CH2)m-マレイミド-である。
上述及び本明細書の幾つかの実施形態において、R1aはサッカライドである。幾つかの実施形態において、サッカライドはガラクトースである。特定の実施形態において、サッカライドはアルファ結合ガラクトースである。他の実施形態において、作家ライドは、アルファ結合ガラクトピラノース、ベータ結合ガラクトピラノース、アルファ結合ガラクトフラノース、又はベータ結合ガラクトフラノースである。
本明細書で使用されるように、糖尿病という用語は、I型及びII型両方の糖尿病を含む。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、I型糖尿病に悩む個体への、本明細書に記載される任意の化合物の投与を含み、該化合物は、式II、III-A、及び/又はIII-Bの化合物、及び/又は、図1の表1、図2の表2、及び図3の表3に記載される化合物を含む。他の幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、II型糖尿病に悩む個体への、本明細書に記載される任意の化合物の投与を含み、該化合物は、式II、III-A、及び/又はIII-Bの化合物、及び/又は、図1の表1、図2の表2、及び図3の表3に記載される化合物を含む。
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa17を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa18を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa19を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa20を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
上述の実施形態について場合によっては、心血管疾患が虚血性事象に関連する場合、前記グルカゴンアナログが投与される。
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa17を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa18を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa19を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
本明細書にはまた、必要とする個体の心血管疾患を処置する方法が提供され、該方法は、前記個体に、治療上有効な量の、SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa20を含むグルカゴンアナログを投与する工程を含む。
上述の実施形態について場合によっては、心血管疾患が虚血性事象に関連する場合、前記グルカゴンアナログが投与される。
上述の実施形態の何れかにおいて、前記グルカゴンアナログは、式Iの界面活性剤Xで修飾され:
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換又は非置換のC1-C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、又はステロイド核含有部分であり;
R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換又は非置換のC1-C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、又は置換又は非置換のアラルキル基であり;
W1は独立して、各出現時に、-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、又は-CH2-S-であり;
W2は、-O-、-CH2-、又は-S-であり;
R2は独立して、各出現時に、各発生で、Uに対する単結合、H、置換又は非置換のC1-C30アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、-NH-、-S-、-トリアゾロ-、-NH(C=O)-CH2-、-(CH2)m-マレイミドであり;
nは1、2、又は3であり;及び
mは1-10である。
特異的な実施形態において、前記グルカゴンアナログは、以下の構造を持つ界面活性剤Xで修飾され:
R1aは置換又は非置換のC1-C30アルキル基であり;
R1b、R1c、及びR1dはHであり;
W1は-(C=O)-NH-であり;
W2は-O-であり;及び
R2は単結合である。
上述の実施形態の幾つかにおいて、R1aは、C1-C20アルキル基、C8-C20アルキル基、C12-C18アルキル基、又はC14-C18アルキル基である。
上述及び本明細書の幾つかの実施形態において、R1aはサッカライドである。幾つかの実施形態において、サッカライドはガラクトースである。特定の実施形態において、サッカライドはアルファ結合ガラクトースである。他の実施形態において、作家ライドは、アルファ結合ガラクトピラノース、ベータ結合ガラクトピラノース、アルファ結合ガラクトフラノース、又はベータ結合ガラクトフラノースである。
アミノ末端又はカルボキシル末端での修飾は随意に、ペプチド(例えばグルカゴン又はGLP-1)に導入される場合がある(Nestor,J.J.,Jr.(2009)Current Medicinal Chemistry 16:4399-4418)。例えば、ペプチドは、N-末端上で短縮され又はアシル化されることで、幾つかのペプチドに見られるように、低効果を示すペプチドアナログ、部分アゴニスト、及びアンタゴニスト活性をもたらすことが可能となる(Gourlet,P.,et al.(1998)Eur J Pharmacol 354:105-111,Gozes,I.and Furman,S.(2003)Curr Pharm Des 9:483-494)、その内容は参照により本明細書に組み込まれる)。例えば、bPTHの第1の6つの残基の欠失は、拮抗アナログ(antagonistic analog)をもたらし(Mahaffey,J.E.,et al.(1979)J Biol Chem 254:6496-6498;Goldman,M.E.,et al.(1988)Endocrinology 123:2597-2599)、本明細書に記載されるペプチドに対する同様の操作は、有力な拮抗アナログを生成する。D-PheなどのD-アミノ酸の欠失又は組み込みなどの、ペプチドのN末端基に対する他の修飾も、長鎖アルキルグリコシドなどの本明細書に記載される修飾で置換される場合に、有力且つ長く作用するアゴニスト又はアンタゴニストを与えることができる。そのようなアゴニスト及びアンタゴニストはまた、商業上の有用性を持ち、且つ本明細書に記載される熟考された実施形態の範囲にある。
本明細書に記載される実施形態の範囲内では、ペプチドアナログに共有結合された界面活性剤も考慮され、天然のペプチドは、アセチル化、アシル化、ペグ化、ADP-リボシル化、アミド化、脂質又は脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトール(phosphotidylinositol)の共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、システインの共有結合形の架橋形成の形成、ピログルタマートの形成、ホルミル化、ガンマ-カルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ-カルボキシル化、ヒドロキシル化及びADP-リボシル化、セレニル化(selenoylation)、硫酸化、アルギニル化といったタンパク質へのアミノ酸の転移RNA媒介性の添加、及びユビキチン化により修飾される。例えば、(Nestor,J.J.,Jr.(2007)Comprehensive Medicinal Chemistry II 2:573-601,Nestor,J.J.,Jr.(2009)Current Medicinal Chemistry 16:4399-4418,Creighton,T.E.(1993,Wold,F.(1983)Posttranslational Covalent Modification of Proteins 1-12,Seifter,S.and Englard,S.(1990)Methods Enzymol 182:626-646,Rattan,S.I.,et al.(1992)Ann N Y Acad Sci 663:48-62)を参照。本明細書に記載される実施形態の範囲内では、分岐形成の有無にかかわらず、分岐した又は環式のペプチドも考慮される。環式の分枝ペプチド及び分枝環状ペプチドは、翻訳後の自然の処理から結果として生じ、適切な合成法によって作られてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意のペプチド生成物は、後にアルキル-グリコシド界面活性剤部分に共有結合される、上述のペプチドアナログを含む。
本明細書に提示された実施形態の範囲内では、例えば、オクタン、デカン、ドデカン、テトラデカン、ヘキサデカン、オクタデカン、3-フェニルプロパン酸などの脂肪酸、飽和又は不飽和のアルキル鎖を持つ、Lysのε-位置において、リンカーアミノ酸により適切な位置で置換されたペプチド鎖も考慮される(Zhang,L.and Bulaj,G.(2012)Curr Med Chem 19:1602-1618)。同様に、そのようなアシル化は、ガンマ結合グルタミン酸などのスペーサに結合され、又は、ガンマ結合グルタミン酸は更に、9-アミノ-4,7-ジオキサノナン酸などの「ミニ-PEG」鎖に結合される場合がある(DiMarchi,R.D.and Ward,B.P(2012)US Patent Application US2012/0238493)。そのようなアナログの例示的な例は、以下であるがこれらに限定されない:
His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16-Lys(N-イプシロン-ドデカノイル)17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ.ID.NO.785)
His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16-Lys(N-イプシロン-ヘキサデカノイル)17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ.ID.NO.786)
His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16-Lys(N-イプシロン-オクタデカノイル)17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ.ID.NO.787)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-シクロ(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-イプシロン-ヘキサデカノイル)24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ.ID.NO.788)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-シクロ(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-イプシロン(N-アルファ-オクタデカノイル)-ガンマ-グルタミル)24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ.ID.NO.789)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-シクロ(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-イプシロン(N-アルファ-ヘキサデカノイル)-ガンマ-グルタミル)24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2 (SEQ.ID.NO.790)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-シクロ(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-イプシロン-(N-アルファ-オクタデカノイル(N9-ガンマ-グルタミル(9-アミノ-4,7-ジオキサノナノイル))))24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ.ID.NO.791)
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-シクロ(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-イプシロン(N-アルファ-ヘキサデカノイル(N9-ガンマ グルタミル(9-アミノ-4,7-ジオキサノナノイル))))24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ.ID.NO.792)など。
更なる実施形態において、ペプチド鎖は、ステロイド核(例えば、コレステロール部分)などのスペーサ及び疎水性部分との、リンカーアミノ酸(例えば、Cysのスルフヒドリル)上の反応により、適切な位置で随意に置換される。そのような実施形態の幾つかにおいて、修飾されたペプチドは更に1以上のPEG鎖を含む。そのような分子の例示的な例は、以下であるがこれらに限定されない:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-シクロ(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21-Phe22-Ile23-Cys(S-(3-(PEG4-アミノエチルアセトアミド-コレステロール))24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ.ID.NO.793)
His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-シクロ(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21-Phe22-Ile23-Cys(S-(3-(PEG4-アミノエチルアセトアミド-コレステロール))24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ.ID.NO.794)など。
20の標準のアミノ酸の他に、莫大な数の、「非標準のアミノ酸」、又は、当該技術分野で既知であり且つ上述のように本明細書記載の化合物に組み込まれる非天然のアミノ酸が存在する。他の非標準のアミノ酸は、共役に対して反応的な側鎖で修飾される(Gauthier,M.A.and Klok,H.A.(2008)Chem Commun (Camb)2591-2611;de Graaf,A.J.,et al.(2009)Bioconjug Chem 20:1281-1295)。1つの方法において、進展したtRNA/tRNA合成酵素の対はアンバーサプレッサーコドンにより発現プラスミドにおいてコード化される(Deiters,A,et al.(2004).Bio-org.Med.Chem.Lett.14,5743-5)。例えば、p-アジドフェニルアラニンはペプチドに組み込まれ、そして、官能化された界面活性剤、又は、還元剤と銅イオンの存在下でアセチレン部分を持つPEGポリマーと反応させられ、「Huisgen[3+2]環状付加」として知られる有機反応を促進した。アセチレン修飾アルキルグリコシド又はPEG修飾グリコシドを包含する、本明細書に記載される試薬を使用する同様の反応配列は、結果としてペグ化された又はアルキルグリコシドで修飾されたペプチドをもたらす。約50未満の残基のペプチドについて、標準の固相合成が、鎖における所望の位置での前記反応的なアミノ酸残基の組み込みのために使用される。そのような界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、PEGの組み込みのみによって修飾されるペプチドとは異なる、薬理学的及び医療上の特性のスペクトルをもたらす。
ペプチドアナログの多数の順列が可能であり、且つ、アミノ酸配列が組み込まれた界面活性剤部分を持つ場合には、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチドの所望の特質を持つことになることを、当業者は認識することになる。
<特定の定義>
本明細書で使用されるように、「a」又は「an」は、1以上を意味する。特許請求の範囲において使用されるように、単語「含む(comprising)」と共に使用されると、単語「a」又は「an」は、1以上を意味する。本明細書で使用されるように、「別の(another)」は、少なくとも2以上を意味する。
本明細書で使用されるように、「a」又は「an」は、1以上を意味する。特許請求の範囲において使用されるように、単語「含む(comprising)」と共に使用されると、単語「a」又は「an」は、1以上を意味する。本明細書で使用されるように、「別の(another)」は、少なくとも2以上を意味する。
本明細書で使用されるように、様々な共通のアミノ酸に関する1文字及び3文字の略語は、Pure Appl.Chem.31,639-645(1972)and 40,277-290(1974)において推奨されるものであり、37 CFR § 1.822(55 FR 18245,May 1,1990)に従う。この略語は、他にD-又はDLとして明示されない限り、L-アミノ酸を表わす。天然及び非天然の両方である、特定のアミノ酸は、アキラル、例えば、グリシン、Cα-ジエチルグリシン(Deg)、α-アミノ-イソ酪酸(Aib)、1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸(Ac4c)、1-アミノシクロペンタン-1-カルボン酸(Ac5c)、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボン酸(Ac6c)である。グルタミンのアナログはシトルリン(Cit)を含む。ペプチド配列は全て、左側のN-末端アミノ酸及び右側のC-末端アミノ酸と共に提供される。C-アルファ-メチルプロリン(MePro)は、ペプチド結合を抑制するために使用され得、C-アルファ-メチルフェニルアラニン(MePhe)、2-フルオロフェニルアラニン(2FPhe)、C-アルファ-メチル-2-フルオロフェニルアラニン(2FMePhe)、及びC-アルファ-メチルリシン(MeLys)などである。付加的な非天然の芳香族アミノ酸、2-ナフチルアラニン(Nal2)、ビフェニルアラニン(Bip)、2-エチル-4’-メトキシビフェニルアラニン(Bip2EtMeO)等が置換され、効能の増加をもたらす場合がある。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は、「飽和したアルキル」及び/又は「不飽和のアルキル」を含む。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、又は環状の基を含む。「置換」アルキル基は、1以上の付加的な群で置換される。特定の実施形態において、1以上の追加の基(複数)は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル-アミノ、ジアルキル-アミノ、アミド、オキソ、ステロイドなどの疎水性天然生成物、アラルキル鎖(アルコキシアリールを含む)、アシル部分を包含するアルキル鎖などから個々に及び独立して選択される。幾つかの実施形態において、アルキル基は、ペプチドにおける残基(例えば、Tyr又はDmt)のNα-位置に結合される。このクラスは、N-アルキルと称され、C1-C10の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、又は、ベンジルやフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を含む。幾つかの実施形態において、アルキル部分は、サッカライド部分へのグリコシド結合(典型的に、例えばグルコースの1つの位置に対する)における、1-アルキル基である。そのような1-アルキル基はC1-C30アルキル基である。
「アリール」基は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。本明細書に記載されるアリール環は、5、6、7、8、9、又は9より多い炭素原子を有する環を含む。アリール基は、ハロゲン、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、ジアルキル-アミノ、カルボキシルエステル、シアノなどから選択された置換基で随意に置換される。アリール基の例は、フェニル、及びナフタレニルを含むが、これらに限定されない。
用語「アシル基」はC1-C20アシル鎖を指す。この鎖は、線形の脂肪族鎖、分枝脂肪族鎖、環式アルキル部分を包含する鎖、ステロイドなどの疎水性天然生成物、アラルキル鎖、又はアシル部分を包含するアルキル鎖を含む場合がある。
用語「ステロイド核」は、以下に示されるように、A、B、C、及びDと明示された4つの縮合環の配置を含む、ステロイドのコアを指す:
本明細書で使用されるように、「治療用組成物」は、水性又は有機性の担体或いは賦形剤との混合物を含み得、且つ、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、凍結乾燥体、坐剤、溶液、乳剤、懸濁液、又は使用に適した他の形態のために、通常の無毒で薬学的に許容可能な担体と混合することができる。担体は、上記で開示されるものに加えて、固形、半固形、又は液体の形態で、アルギナート、コラーゲン、グルコース、ラクトース、マンノース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長のトリグリセリド、デキストラン、及び、調製物の製造での使用に適した他の担体を含み得る。加えて、補助的な安定化剤、増粘剤、又は着色剤が使用され得、例えばトリウロースなどの安定乾燥剤である。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」又は「治療上有効な担体」は、水性又は非水性(の固体)、アルコール性又は油性、或いはそれらの組み合わせであり、界面活性剤、緩和薬、潤滑剤、安定剤、色素、香料、防腐剤、pH調整用の酸又は塩基、溶媒、乳化剤、ゲル化剤、保湿剤、安定剤、湿潤剤、時間放出薬剤、保水剤、又は医薬組成物の特定の形態に共通して含まれる他の構成要素を含み得る。薬学的に許容可能な担体は当該技術分野で周知であり、例えば、水又は生理緩衝食塩水、或いは、グリコールやグリセロールなどの他の溶媒又はビヒクルなどの水溶液、及び、オリーブ油又は注入可能な有機エステルなどの油を含む。薬学的に許容可能な担体は、生理的に許容可能な化合物を包含し得、該化合物は、例えば、特異的阻害剤、例えばグルコース、スクロース、又はデキストランなどの炭化水素、アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、他の安定剤、又は賦形剤の吸収を安定させるか或いは増大するように作用する。
本明細書で使用されるように、ペプチド生成物の「インスリン再感作(insulin-resensitizing)」量は、例えば経口グルコース誘発試験又は正常血糖のクランプ試験により証明されるような、必要とする個体における、内因的又は外因的に投与されたインスリンに対する身体の応答を増加し、その一方で典型的に体重を減少させる、量である。
医薬組成物はまた、生理学的条件に近似することを必要とされるような他の薬学的に許容可能な補助物質を包含し、そのような「物質」は、限定されないが、pH調整剤及び緩衝剤、等張化剤などを含み、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどである。加えて、ペプチド、又はその変形、懸濁液は、保管後の遊離基及び脂質過酸化の損傷から脂質を保護する、脂質保護剤を含む場合がある。α-トコフェロールなどの親油性遊離基クエンチャー、及びフェリオキサミンなどの水溶性の鉄に特異的なキレート化剤が、適切である。
本明細書で使用されるように、「界面活性剤」は、水の界面張力を修飾する界面活性剤である。典型的に、界面活性剤は、分子中に1つの親油性及び1つの親水性の基或いは領域を有している。広く、前記基は、石鹸、洗浄剤、乳化剤、分散剤、及び湿潤剤、及び防腐剤の様々な群を含む。より具体的に、界面活性剤は、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及びモノステアリン酸グリセリン;及び、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール(PEG)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はアルキルグリコシドなどの親水性ポリマーを含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、非イオン性の界面活性剤(例えば、アルキルグリコシド界面活性剤)である。幾つかの実施形態において、界面活性剤はイオン性界面活性剤である。
本明細書で使用されるように、「アルキルグリコシド」は、当該技術分野で既知であるように、任意の疎水性アルキルとの連結によりに結合された任意の糖を指す。疎水性アルキルは、サッカライド部分の所望される疎水性及び親水性に依存して、任意の所望の大きさを選択され得る。1つの様相において、アルキル鎖の範囲は、1乃至30の炭素原子;又は6乃至16の炭素原子である。
本明細書で使用されるように「サッカライド」は、直鎖又は輪状体にある、単糖類、オリゴ糖、又は多糖類を含む。オリゴ糖は2以上の単糖類残基を持つサッカライドである。官能化された形態での使用に適切な多くの可能なサッカライドの幾つかの例は、グルコース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、スクロース、トレハロースなどを含む。
本明細書で使用されるように、「スクロースエステル」は脂肪酸のスクロースエステルである。スクロースエステルは、スクロースと反応させられる、より大きくてよりかさ高い脂質上のアセテートから、反応に利用可能なスクロース中の8つのヒドロキシル基、及び多くの脂肪酸基により、多くの形態を取り得る。この柔軟性は、使用される脂肪酸部分に基づく、多くの生成物及び官能性を調整することができることを意味する。スクロースエステルには、特に界面活性剤及び乳化剤として、食品及び食品以外の用途があり、製薬、化粧品、洗浄剤、及び飼料添加剤における用途が増えつつある。これらは生物分解性で、無毒で、皮に優しいものである。
本明細書で使用されるように、「適切な」アルキルグリコシドは、無毒且つ非イオン性のものを意味する。幾つかの例において、適切なアルキルグリコシドは、眼、鼻、鼻涙管、舌下腺、頬側、吸入の経路を介して、或いは皮下、筋肉内、又は静脈内の経路などの注入経路により化合物と共に投与されると、免疫原性又は凝集を低減し、且つ化合物のバイオアベイラビリティを増大する。
「リンカーアミノ酸」は、官能化された界面活性剤との共有結合に使用される反応性官能基を含む、任意の天然又は非天然のアミノ酸である(de Graaf,A.J.,et al.(2009)Bioconjug Chem 20:1281-1295)。一例として、幾つかの実施形態において、リンカーアミノ酸は、反応性官能基-NH2を持つLys又はOrn;又は反応性官能基-SHを持つCys;又は反応性官能基-C(=O)-OHを持つAsp又はGluである。一例として、他の幾つかの実施形態において、リンカーアミノ酸は、適切に官能化された界面活性剤との共有結合の形成に使用される、-OH、-N3、ハロアセチル、又はアセチレン基などの反応性官能基を持つ、任意のアミノ酸である。
本明細書で使用されるように、「官能化された界面活性剤」は、リンカーアミノ酸との共有結合に適した反応性の基を含む界面活性剤である。一例として、幾つかの実施形態において、官能化された界面活性剤は、リンカーアミノ酸との共有結合に適した反応性の基として、(例えば、単糖類の6-位置において)カルボン酸基を含む。一例として、幾つかの実施形態において、官能化された界面活性剤は、適切なリンカーアミノ酸との共有結合を可能にする、(模式図6に示されるように)例えば単糖類の6-位置において、-NH2基、-N3基、アセチレン基、ハロアセチル基、-O-NH2基、又は-(CH2-)m-マレイミド基を含む。幾つかの実施形態において、官能化された界面活性剤は、本明細書に記載されるような式IIの化合物である。随意に、幾つかの特異的な実施形態において、官能化された界面活性剤は、共有結合されたリンカーアミノ酸を含み;その後、界面活性剤で修飾されるペプチドは、リンカーアミノ酸への1以上のアミノ酸の連続的な追加により形成される。
本明細書で使用されるように、用語「ペプチド」は、2以上のアミノ酸を含む任意のペプチドである。ペプチドという用語は、ポリペプチド、ショートペプチド(例えば2乃至14のアミノ酸を含むペプチド)、中間長のペプチド(15-50)、又は長鎖ペプチド(例えばタンパク質)を含む。ペプチド、ポリペプチド、中間長のペプチド、及びタンパク質という用語は、本明細書で互換的に使用される場合がある。本明細書で使用されるように、用語「ペプチド」は、アミノ酸残基、関連する自然発生の構造変異種、及び、ペプチド結合、関連する自然発生の構造変異種、及びその合成の非自然発生のアナログを介して結合される、その合成の非自然発生のアナログで構成される、ポリマーを意味すると解釈される。合成ペプチドは、例えば自動ペプチド合成機を使用して合成され得る。
ペプチドは、20の遺伝子にコード化されたアミノ酸以外のアミノ酸を含み得る。「ペプチド」は、処理及び他の翻訳後修飾などの自然処理、又は化学的修飾技術の何れかにより修飾されるものを含む。そのような修飾は、基本的なテキストにおいて、及びより詳細なモノグラフに十分に記載され、当業者には周知である。幾つかの実施形態において、同じタイプの修飾が、与えられたペプチド中の様々な部位で同じ又は異なる程度で存在することが認識される。また、与えられたペプチドは、幾つかの実施形態において、1より多くのタイプの修飾を包含する。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、及びアミノ末端又はカルボキシル末端を含む、ペプチドのあらゆる場所で生じる。
ペプチドという用語は、天然及び非天然のアミノ酸又は天然アミノ酸のアナログを含む、ペプチド又はタンパク質を含む。本明細書で使用されるように、ペプチド及び/又はタンパク質の「アナログ」は、パラ置換チロシン、オルソ置換チロシン、及びメタ置換チロシンを含む、チロシンアナログなどの年々のアミノ酸に基づく非天然のアミノ酸を含み、ここで、チロシン上の置換基は、アセチル基、ベンゾイル基、アミノ基、ヒドラジン、ヒドロキシアミン、チオール基、カルボキシ基、メチル基、イソプロピル基、C2-C20直鎖又は分枝鎖の炭化水素、飽和又は不飽和の炭化水素、O-メチル基、ポリエーテル基、ハロゲン、ニトロ基などを含む。Tyrアナログの例は、2,4-ジメチル-チロシン(Dmt)、2,4-ジエチル-チロシン、O-4-アリル-チロシン、4-プロピル-チロシン、Cα-メチル-チロシンなどを含む。リジンアナログの例は、オルニチン(Orn)、ホモ-リジン、Cα-メチル-リジン(CMeLys)などを含む。フェニルアラニンアナログの例は、限定されないが、メタ置換フェニルアラニンを含み、ここで、置換基は、メトキシ基、C1-C20アルキル基、例えばメチル基、アリル基、アセチル基などを含む。具体例は、限定されないが、2,4,6-トリメチル-L-フェニルアラニン(Tmt)、O-メチル-チロシン、3-(2-ナフチル)アラニン(Nal(2))、3-(1-ナフチル)アラニン(Nal(1))、3-メチル-フェニルアラニン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(Tic)、フッ素で処理されたフェニルアラニン、イソプロピル-フェニルアラニン、p-アジド-フェニルアラニン、p-アシル-フェニルアラニン、p-ベンゾイル-フェニルアラニン、p-ヨード-フェニルアラニン、p-ブロモフェニルアラニン、p-アミノ-フェニルアラニン、及びイソプロピル-フェニルアラニンなどを含む。ペプチドアナログの設計に使用される、他の非標準又は非天然のアミノ酸は、限定されないが、Aib、Cα-ジエチルグリシン(Deg)、アミノシクロペンタン-1-カルボン酸(Ac5c)などのC-アルファ-ニ置換アミノ酸を含む。そのようなアミノ酸は頻繁に、アルファ螺旋構造の方に頻繁に偏った、抑制された構造に通じる(Kaul,R.and Balaram,P.(1999)Bioorg Med Chem 7:105-117)。アナログ設計に有用な、そのような非天然のアミノ酸の付加的な例は、ホモ-アルギニン(Har)などである。特定の例において減少したアミド結合の置換は、酵素破壊に対する保護の改善に通じ、或いは受容体結合を変更する。一例として、(Tic-Ψ[CH2-NH]-Ψ-Pheとして設計される)残基の間のアミド結合が減少した、Tic-Pheジペプチドの組み込みが、酵素分解を低減する。従って、本明細書に記載される実施形態の範囲内では、上述の修飾されたアミノ酸及び/又はペプチドアナログを含むペプチドに共有結合された界面活性剤も、考慮される。特定の非天然アミノ酸が以下に示される。
本明細書で使用されるように、用語「変異体」は、参照のペプチドと異なるが、不可欠な特性を保持するペプチドを意味すると解釈される。ペプチドの典型的な変異体は、別の参照のペプチドとは、アミノ酸配列において異なる。一般に、参照のペプチド及び変異体の配列が全体的にかなり類似し、多くの領域において同一であるように、差は限定的である。変異体及び参照のペプチドは、任意の組み合わせにおける1以上の置換、追加、欠失により、アミノ酸配列において異なる場合がある。置換された、又は挿入されたアミノ酸残基は、遺伝子コードによりコード化されたもの、或いはそうでない場合がある。ペプチドの非自然発生の変異体は、突然変異生成技術により、直接合成により、及び他の適切な組み換え法により作られる場合がある。
<方法>
本明細書には、幾つかの実施形態において、インスリン感受性の低減に関連する疾病の予防及び/又は処置の方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び/又はタンパク質生成物(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、インスリン感受性の低減を特徴とする疾病は、限定されないが、メタボリック症候群、肥満症関連のインスリン抵抗性、高血圧症、高C反応性タンパク質に関連した全身性炎症、糖尿病などを含む。
本明細書には、幾つかの実施形態において、インスリン感受性の低減に関連する疾病の予防及び/又は処置の方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び/又はタンパク質生成物(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、インスリン感受性の低減を特徴とする疾病は、限定されないが、メタボリック症候群、肥満症関連のインスリン抵抗性、高血圧症、高C反応性タンパク質に関連した全身性炎症、糖尿病などを含む。
本明細書にはまた、インスリン抵抗性の処置方法も提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び/又はタンパク質生成物(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、インスリン抵抗性は、メタボリック症候群(症候群X)及び/又は糖尿病に関連する。
本明細書には更に、インスリンに対する身体の再感作を刺激する方法も提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び/又はタンパク質生成物(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)を投与する工程を含む。
また更なる実施形態において、本明細書には、体重減少を介したインスリン感受性の増大方法も提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド及び/又はタンパク質生成物(例えば、式I-A、III-A、又はIII-B、及び、図1の表1、図2の表2、及び図3の表3のペプチド生成物)を投与する工程を含む。
また本明細書には、糖尿病又は糖尿病前症の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、上述及び本明細書に記載の、及び、図1の表1、図2の表2、並びに図3の表3のペプチド生成物を投与する工程を含む。
本明細書には、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、メタボリック症候群、糖尿病合併症、遊離脂肪酸又はグリセロールの高い血中濃度、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、急性心血管症候群、梗塞形成、虚血再灌流、高血圧症から選択される疾病の、進行又は発症を処置或いは遅延する方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書に記載の、及び、図1の表1、図2の表2、又は図3の表3のペプチド生成物を投与する工程を含む。付加的な実施形態において、本明細書には、創傷治癒の遅延を処置する方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書の、及び、図1の表1、図2の表2、並びに図3の表3のペプチド生成物を投与する工程を含む。
1つの実施形態において、処置される前記疾病は糖尿病である。1つの実施形態において、処置される前記疾病はインスリン抵抗性である。1つの実施形態において、処置される前記疾病はメタボリック症候群である。1つの実施形態において、前記有効な量の前記ペプチドは、約0.1μg/kg/日乃至約100.0μg/kg/日である。
1つの実施形態において、投与方法は非経口である。1つの実施形態において、投与方法は経口である。1つの実施形態において、投与方法は皮下である。1つの実施形態において、投与方法は経鼻吸入である。
本明細書には更に、体重増加を減らす又は体重減少を誘導する方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書の、及び、図1の表1、図2の表2、並びに図3の表3のペプチド生成物を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、体重増加はメタボリック症候群に関連する。
本明細書には、低血糖症を処置する方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書の、及び、図1の表1、図2の表2、並びに図3の表3のペプチド生成物を投与する工程を含む。
本明細書にはまた、糖尿病の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上有効な量の、本明細書の、及び、図1の表1、図2の表2、並びに図3の表3のペプチド生成物、並びに少なくとも1つの付加的な治療剤を投与する工程を含み;ここで、前記治療剤は、糖尿病薬、抗肥満剤、満腹剤(satiety agent)、抗炎症剤、抗昇圧剤、抗アテローム性動脈硬化用の薬剤、及び高脂血症治療薬から選択される。
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤に共有結合されるペプチド及び/又はタンパク質は、グルカゴン又はGLP-1ペプチド、或いはそれらのアナログである。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、予防的に投与され、且つインスリン抵抗性に関連した任意の疾病の発症を遅らせ、該疾病は、限定されないが、メタボリック症候群、高血圧症、糖尿病、2型糖尿病、妊娠性糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、全身性炎症などを含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、治療的に投与され、且つ、メタボリック症候群、高血圧症、糖尿病、2型糖尿病、妊娠性糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、全身性炎症などに関連した任意の疾病の進行を遅らせる。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、予防的及び/又は治療的に投与され、糖尿病に対するインスリン抵抗性の進行を遅らせる。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、予防的及び/又は治療的に投与され、インスリン抵抗性の更なる損失を低減するか又は止めて、それにより疾患を安定させる。
幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、非経口投与される。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、皮下投与される。幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、経鼻吸入により投与される。
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、現在知られている治療薬(例えば、エクセナチド、メトホルミンなど)を含む医薬と比較して、より長い作用持続時間を持つ。
<併用療法>
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、糖尿病薬、抗肥満剤、抗昇圧薬、抗アテローム性動脈硬化用薬剤、及び高脂血症治療薬を含む群から選択された、メタボリック症候群の他の治療法と組み合わせて投与される。一例として、本明細書に記載される界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質生成物と組み合わせた投与に適している効果的な糖尿病薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、aP2阻害剤、DPP4阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、GLP-1アナログ、インスリン、及びメグリチニドを含む。付加的な例は、メトホルミン、グリブライド、グリメピリド、グリピリド(glipyride)、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ムラグリタザル、インスリン、Gl-262570、イサグリタゾン(isaglitazone)、JTT-501、NN-2344、L895 645、YM-440、R-119702、A19677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO 39242、GW-40 I 5 44、KRP2 I 7、AC2993、LY3 I 5902、NVP-DPP-728A、及びサキサグリプチンを含む.
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、糖尿病薬、抗肥満剤、抗昇圧薬、抗アテローム性動脈硬化用薬剤、及び高脂血症治療薬を含む群から選択された、メタボリック症候群の他の治療法と組み合わせて投与される。一例として、本明細書に記載される界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質生成物と組み合わせた投与に適している効果的な糖尿病薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、aP2阻害剤、DPP4阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、GLP-1アナログ、インスリン、及びメグリチニドを含む。付加的な例は、メトホルミン、グリブライド、グリメピリド、グリピリド(glipyride)、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ムラグリタザル、インスリン、Gl-262570、イサグリタゾン(isaglitazone)、JTT-501、NN-2344、L895 645、YM-440、R-119702、A19677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO 39242、GW-40 I 5 44、KRP2 I 7、AC2993、LY3 I 5902、NVP-DPP-728A、及びサキサグリプチンを含む.
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、効果的な抗肥満剤の群から選択された、メタボリック症候群の他の治療法と組み合わせて投与される。一例として、本明細書に記載されるペプチド生成物との投与に適している効果的な抗肥満剤は、ベータ3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン(及びドーパミン)再摂取阻害剤、甲状腺受容体ベータ化合物、CB-lアンタゴニスト、NPY-Y2及びNPY-Y4の受容体アゴニスト、及び食欲を抑える薬剤を含む。このようなクラスの特異的なメンバーは、オルリスタット、AfL-962、A1967l、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラマート、アキソキン(axokine)、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン、リモナバン(SR1 4I7164)、及びマジンドールを含む。
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、効果的な高脂血症治療薬の群から選択された、メタボリック症候群の他の治療法と組み合わせて投与される。一例として、本明細書に記載されるペプチド生成物との投与に適している効果的な高脂血症治療薬は、MTP阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク、HMG-CoA還元酵素阻害剤、スクワレン・シンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上方制御因子(upregulator)、リポキシゲナーゼ阻害剤、及びACAT阻害剤から成る群から選択された薬剤を含む。このようなクラスの具体例は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミブ、TS-962、MD-700、CP-52941 4、及びLY295 427を含む。
上述の方法の幾つかの実施形態において、界面活性剤で修飾されたペプチド及び/又はタンパク質(例えば、式I-A、III-A、又はIII-Bのペプチド生成物)は、動物モデル及び人間において飽満促進性(pro-satiety)効果を示すと知られる、ペプチドホルモン及びそのアナログと組み合わせて投与される。本明細書で提示される実施形態の範囲内で、本明細書に記載されるペプチド生成物と、肥満症の処置用の長時間作用性の満腹剤との組み合わせが考慮される。そのようなペプチド満腹剤の例は、GLP-1膵臓ポリペプチド(PP)、コレシストキニン(CCK)、ペプチドYY(PYY)、アミリン、カルシトニン、OXM、ニューロペプチドY(NPY)、及びそれらのアナログを含む(Bloom,S.R.,et al.(2008)Mol Interv 8:82-98;Field,B.C.,et al.(2009)Br J Clin Pharmacol 68:830-843)。
本明細書で提示される実施形態の範囲内ではまた、肥満症の処置方法も考慮され、該方法は、レプチン、グレリン、及びCART(コカイン調節転写物並びにアンフェタミン調節転写物)のアナログ及びアンタゴニストを含むが、これらに限定されないペプチドホルモンと組み合わせた、本明細書に記載されるペプチド生成物の投与を含む。
身体中の付加的なペプチド生成物は、脂肪細胞又は肥満の状態(アディポカイン)に関連し、炎症促進効果を持つと知られている(Gonzalez-Periz,A.and Claria,J.(2010)ScientificWorldJournal 10:832-856)。そのような薬剤は、本明細書に記載されるペプチド生成物と組み合わせて使用すると、付加的な好ましい作用を持つことになる。本明細書に記載されるペプチド生成物と組み合わせて使用した時に有益な効果を提供する薬剤の例は、アディポネクチン、ケメリン、ビスファチン、ネスファチン、オメンチン、レジスチン、TNF-アルファ、IL-6、及びオベスタチンのアナログ並びにアンタゴニストを含む。
<中間体>
1つの実施形態において、本明細書には、界面活性剤部分と、天然又は非天然のアミノ酸上に反応性官能基を持つ単結合を形成することができる反応性官能基とを含む、中間体及び/又は試薬が提供される。このような中間体及び/又は試薬は、ヒト及び動物の疾患において使用されるペプチド及び/又はタンパク質の、バイオアベイラビリティ、及び、医薬の、薬物動態の、及び/又は薬力学の挙動の改善を可能にする。アミノ酸の側鎖上の、例えば、Lysのイプシロン-アミノ機能上の、Cysのスルフヒドリル上の、又はペプチド及び/又はタンパク質標的のアミノ末端或いはカルボキシ末端における、官能基を介したそのような中間体及び/又は試薬の共有結合は、本明細書に記載されるペプチド生成物の合成を可能にする。特異的な実施形態において、非イオン性の界面活性剤部分は、O-アルキルグリコシド置換を持つ単糖類或いは二糖類であり、前記グリコシド結合は、アルファ又はベータの構造である。特異的な実施形態において、O-アルキル鎖は、C1-C20、又はC6-C16のアルキル鎖である。
1つの実施形態において、本明細書には、界面活性剤部分と、天然又は非天然のアミノ酸上に反応性官能基を持つ単結合を形成することができる反応性官能基とを含む、中間体及び/又は試薬が提供される。このような中間体及び/又は試薬は、ヒト及び動物の疾患において使用されるペプチド及び/又はタンパク質の、バイオアベイラビリティ、及び、医薬の、薬物動態の、及び/又は薬力学の挙動の改善を可能にする。アミノ酸の側鎖上の、例えば、Lysのイプシロン-アミノ機能上の、Cysのスルフヒドリル上の、又はペプチド及び/又はタンパク質標的のアミノ末端或いはカルボキシ末端における、官能基を介したそのような中間体及び/又は試薬の共有結合は、本明細書に記載されるペプチド生成物の合成を可能にする。特異的な実施形態において、非イオン性の界面活性剤部分は、O-アルキルグリコシド置換を持つ単糖類或いは二糖類であり、前記グリコシド結合は、アルファ又はベータの構造である。特異的な実施形態において、O-アルキル鎖は、C1-C20、又はC6-C16のアルキル鎖である。
別の実施形態において、本明細書には、O-アルキルグリコシド結合を模倣する特定のアルキルグリコシド結合を持つ非イオン性の界面活性剤部分と、天然又は非天然のアミノ酸上に反応性官能基を持つ単結合を形成することができる反応性官能基とを含む、中間体及び/又は試薬が提供される。そのような中間体及び/又は試薬は、S結合アルキル鎖又はN結合アルキル鎖を包含し、且つ、O結合アルキルグリコシドが結合した生成物と比較して、化学的及び/又は酵素の安定性が変えられている。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される中間体及び/又は試薬は、親水基が、修飾されたグルコース、ガラクトース、マルトース、グルクロン酸、ジグルクロン酸などである、化合物である。幾つかの実施形態において、親水基は、グルコース、マルトース、グルクロン酸、又はジグルクロン酸であり、疎水基は、C1-C20のアルキル鎖又はアラルキル鎖である。幾つかの実施形態において、疎水基へのグリコシド結合はアルファ構成であり、場合によっては、この結合はサッカライド上のアノマー中心においてベータである。
幾つかの実施形態において、親水基は、グルコース、マルトース、グルクロン酸、又はジグルクロン酸であり、疎水基は、C1-C20のアルキル鎖又はアラルキル鎖である。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される中間体及び/又は試薬は、カルボン酸基、アミノ基、アジド、アルデヒド、マレイミド、スルフヒドリル、ヒドロキシルアミノ基、アルキンなどである、反応性官能基を包含する界面活性剤を含む。
幾つかの実施形態において、中間体及び/又は試薬は、カルボン酸官能基又はアミノ官能基となるように修飾される水酸基の1つを持つ、O結合アルキルグリコシドである。幾つかの実施形態において、試薬は、アルファ又はベータの構成の1-O-アルキルグルクロン酸であり、アルキル鎖はC1乃至C20の長さである。そのような実施形態の幾つかにおいて、アルキル基はC6乃至C16の長さである。
幾つかの実施形態において、試薬は、アルファ又はベータの構成の1-O-アルキルジグルクロン酸であり、アルキル鎖はC1乃至C20の長さである。そのような実施形態の幾つかにおいて、アルキル基はC6乃至C16の長さである。
幾つかの実施形態において、試薬は、カルボン酸官能基又はアミノ官能基となるように修飾される水酸基の1つを持つ、アルファ又はベータの構成のS結合アルキルグリコシドである。
幾つかの実施形態において、試薬は、カルボン酸官能基又はアミノ官能基となるように修飾される水酸基の1つを持つ、アルファ又はベータの構成のN結合アルキルグリコシドである。
また別の実施形態において、本明細書には、ヒト及び動物の疾患における使用に許容可能な特性を持つ、共有結合されたアルキルグリコシドを包含するペプチド及び/又はタンパク質の生成物が提供される。模式図1は、本明細書に記載される界面活性剤で修飾されたペプチド生成物の合成に有用な試薬及び/又は中間体をもたらすように修飾され得る、典型的な非イオン性の界面活性剤を列挙する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される共有結合的に修飾されるペプチド及び/又はタンパク質は、ペプチド構造に界面活性剤部分を組み込む。特異的な実施形態において、本明細書に記載される共有結合的に修飾されるペプチド及び/又はタンパク質は、アルキル、随意に置換したアルキル、アルコキシアリール、又はアラルキルグリコシドのクラスの非イオン性の界面活性剤を組み込む。アルキルグリコシドは重要な産物であり、食品、サービス、及びクリーニング産業において広く使用される。故に、商業上著しい規模でのそれらの生産は、広範囲な研究の対象であった。酵素プロセス及び化学プロセスの両方は、非常に低コストでの生産に利用可能である(Park,D.W.,et al.(2000)Biotechnology Letters 22:951-956)。酸触媒グリコシル化又はKoenigs-Knorrカップリングを用いた、1-アルキルグリコシドへの周知の経路の付加的な例は、「Milkereit,G.,et al.(2004)Chem Phys Lipids 127:47-63;Vill,V.,et al.(2000)Chem.Phys.Lipids 104,75-9;Helferich,B.,et al.,(1956)Chem.Ber.89,314-315.」、及びその中の引用文献に示される。随意に置換したアルコールの場合、官能基の保護(好ましくは、例えばエステルとして、t-ブチル又はp-メトキシベンジルなどの酸不安定性のもの)は、当業者に既知の手段により導入される(Greene,T.and Wuts,P.G.M.(1999)Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.及びその中の引用文献を参照)。例えば、N,N-ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール、又は同様の試薬を用いたt-ブチルエステルの形成による、16-ヒドロキシヘキサデカン酸の保護は、水銀又は銀の塩により触媒される、所望のアセトブロム糖(acetobromsugar)のグリコシル化のために、t-ブチル16-ヒドロキシヘキサデカノアートをもたらす。
このようなアルキル、及び随意に置換したアルキル、グリコシドは、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質の合成のために中間体を生成するように更に修飾され得る。故に、酸素の存在下で未保護の材料及び白金黒の触媒を使用すると、1-ドデシル ベータ-D-グルコシドが、6-位置で優先的に酸化し、それにより高収率で対応するグルクロン酸アナログがもたらされることが知られている(van Bekkum,H.(1990)Carbohydrates as Organic Raw Materials 289-310)。アルキルグルコシドの6-位置での第1級アルコールの酸化のための、付加的で化学選択的な方法が利用可能である。例えば、有機酸化剤[ビス(アセトキシ)ヨード]ベンゼン(BAIB)の化学量を持つ、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシル(TEMPO)の触媒量の使用(De Mico,A.,et al.(1997)J Org Chem 1997:6974-6977)は、第1級ヒドロキシルの酸化により、ヌクレオシド-5’-カルボン酸(Epp,J.B.and Widlanski,T.S.(1999)J Org Chem 64:293-295)の顕著な収率をもたらした。この酸化は、他の第2級ヒドロキシルが保護されない場合でされ、第1級ヒドロキシルに化学選択的である(Codee,J.D.,et al.(2005)J Am Chem Soc 127:3767-3773)。同様の方法で、1-ドデシル β-D-グルコピラノシド、1-テトラデシル・β-D-グルコピラノシド、1-ヘキサデシル β-D-グルコピラノシド、1-オクタデシル β-D-グルコピラノシド、及び1-アイコシル β-D-グルコピラノシドは、水中で化学量の酸化剤としてKBr及び次亜塩素酸ナトリウム(Milkereit,G.,et al.(2004)Chem Phys Lipids 127:47-63)を用いてTEMPOにより酸化することで、対応するウロン酸(1-ドデシル β-D-グルクロン酸、1-ヘキサデシル β-D-グルクロン酸、1-オクタデシル β-D-グルクロン酸、1-アイコシル β-D-グルクロン酸)に酸化された。(ジアセトキシヨード)ベンゼン(DAIB aka BAIB)を使用する軽い酸化手順は、実施例で提供される。特定のこのようなグルクロン酸中間体は、市販で入手可能であり(例えば、オクチルb-Dグルクロン酸;Carbosynth,MO 07928)、そして示されるように、その広範囲が、慣例的な方法による(Schamann,M.and Schafer,H.J.(2003)Eur J Org Chem 351-358;Van den Bos,L.J.,et al.(2007)Eur J Org Chem 3963-3976)、又は必要に応じて商業上の供給源からの調製の対象である。模式図2は、例として、本明細書に記載される中間体及び/又は試薬を調製するために使用される反応性官能基として、-COOH基を含む、特定の官能化された界面活性剤中間体を示す。
同様に、アラルキルグリコシド(アルコキシアリールを含む)は、密接に関連する非イオン性界面活性剤の試薬の基礎を形成することができる。例えば、4-アルコキシフェニル β-D-グルコピラノシドは、三弗化硼素エーテラートの存在下でのペンタ-O-アセチル β-D-グルコースとの4-アルキルオキシフェノールの反応により、容易に合成される。メタノール/水中のトリメチルアミンを用いた後の脱アセチル化、及び上述のような選択的な酸化は、例として、本明細書に記載される試薬及びペプチドを形成するのに適切なアルコキシアリールグルクロン酸の試薬をもたらす((Smits,E.,et al.(1996)J Chem Soc, Perkin Trans I 2873-2877;Smits,E., et al.(1997)Liquid Crystals 23:481-488)。
中間体のグルクロン酸のクラスは、アミノ酸側鎖、例えばLysの側鎖への結合のための標準のカップリング剤により、容易に活性化される。故に、Fmoc-Lys-O-TMS(トリメチルシリル=TMS)は、カップリング剤の存在下でオクチル ベータ-D-グルクロン酸と反応することができ、O-TMS保護基は、模式図4に示されるように、水性のワークアップで加水分解されて、Fmoc-Lys(1-オクチル ベータ-D-グルクロン酸アミド)をもたらすことができる。この試薬は、分子のN末端領域の近くの界面活性剤部分を組み込むことが所望される場合、標準のカップリングプロトコルを用いた、ペプチドの固相合成への組み込みに使用され得る。第2級ヒドロキシル基は、Lysアミノ官能基の非常に高い反応性であり、又はそれらがペルアセチル化により保護され得るため、保護されないままの場合がある。アセチル基が保護された形態が使用される場合、アセチル基保護基は、MeOH/NaOMe又はMeOH/Et3Nによる処置により、高収率で除去され得る。模式図4は、本明細書に記載される試薬の調製を示す。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される生物活性ペプチド生成物の調製のための試薬及び/又は中間体は、合成ペプチド生成物への組み込みのための界面活性剤で修飾したリンカーアミノ酸のファミリーを含む。したがって、一実施形態では、本明細書に記載されるペプチド生成物は、直線状に合成され、ここで、官能化された界面活性剤が、リンカーアミノ酸の側鎖上の官能基(例えば、リジン残基のアミノ基)によって可逆的に保護されたリンカーアミノ酸に結合されて、(模式図4で示されるように)専売試薬(proprietary reagent)が得られ、これは、成長ペプチド鎖に組み込まれ得、その後、残りのペプチドが、システイン残基への更なるアミノ酸の結合によって合成される。本明細書に記載される修飾されたペプチド及び/又はタンパク質の合成に適した保護基は、例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999, 503-507, 736-739に記載され その開示は引用によって本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド生成物は、ペプチド鎖にあるリンカーアミノ酸上の適切な官能基によって全長ペプチドへの官能化された界面活性剤の共有結合によって合成される。
代替的に、官能化された界面活性剤は、ペプチドの固相合成の間に脱保護されたリンカーアミノ酸側鎖に加えることができる。一例として、アルキルグルクロニル基は、直接、ペプチドの固相合成の間にリンカーアミノ酸側鎖(例えば、脱保護されたLys側鎖)に加えることができる。例えば、サブユニットとしてのFmoc-Lys(Alloc)-OHの使用によって、ペプチドがまだ樹脂上にある間に除去することができる直交保護が提供される。したがって、Pd/チオバルビタール、Pd/1,3-ジメチルバルビツール酸(DMBA)または他のAlloc脱保護のレシピ(recipe)を使用するLys側鎖の脱保護は、アシル保護された又は保護されていない1-オクチルベータ-D-グルクロン酸単位とのカップリングのための又は側鎖ラクタム形成のためのアミノ基の暴露を可能にする。その後、低い%のCF3CO2H(TFA)開裂カクテルによる最終的な脱保護は、望ましい生成物を送達する。グリコシド結合は強酸に不安定であるが、本明細書において又は他によって得たことは、それが、低い%のTFA開裂条件に比較的安定しているということである。代替的に、サッカライドOH官能基上のアシル保護(例えば、アセチル、Ac;ベンゾイル、Bz)またはトリアルキルシリル保護は、グリコシド結合に対する増加した保護を提供するために使用され得る。続く塩基(NH2NH2/MeOH;NH3/MeOH、NaOMe/MeOH)による脱保護は、望ましい脱保護された生成物を産出する。模式図4は、本明細書に記載される試薬を例証する。模式図5は、本明細書に記載されるペプチド中間体の制限しない例を例証する。本例は、ペプチドのN末端で界面活性剤結合を有するペプチドを例証するが、本明細書に記載される方法は、中間領域、C末端領域またはペプチド内の任意の位置において界面活性剤への結合を有しているペプチド中間体の合成に適している。
模式図6で下に示されるように、追加の試薬が、6-位置の官能基の修飾によって生成され、アミノ酸側鎖の官能基への結合の様々な手段が得られる。したがって、アミノ置換は、AspまたはGluの側鎖への結合に使用することができる。アジドまたはアルキンの置換は、Huisgen 3+2環化付加のための相補的な受容体を含んでいる非天然アミノ酸への結合に使用することができる(Gauthier, M.A. and Klok, H.A. (2008) Chem Commun (Camb) 2591-2611)。アミノオキシまたはアルデヒドの官能基は、それぞれ、アルデヒドへの結合(つまりオキシム結合)またはアミノ官能基への結合(つまり還元的アルキル化)に使用することができる。マレイミドまたは-NH-(C=O)-CH2-Brの官能基は、Cysまたは他のSHの官能基で化学選択的に結合することができる。これらのタイプの結合の方略は、本明細書に記載される試薬と併用して使用されるときに利点がある。官能基の相互転換は、有機合成に広く実施され、本明細書に挙げられる官能基修飾の各々への複数の経路の総合リストが入手可能である((Larock, R.C. (1999)) "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New York)。
したがって、例えば、オクチル1-β-D-グルコシドの位置6上の第一級ヒドロキシルは、アジドアニオンでの活性化および置換、炭水化物化学で使用される反応などの反応によって(例えば、トシル化およびその後のNaN3によって)アジドに変換される。対応するアジドは、ピリジン中のチオ酢酸での還元によって(Elofsson, M., et al. (1997) Tetrahedron 53: 369-390)、またはアミノ基生成の類似した方法によって(Stangier, P., et al. (1994) Liquid Crystals 17: 589-595)、アミノ官能基に還元される。アセチレン、アミノオキシ、およびアルデヒドの部分へのアプローチは、Ac2Oでの処理と、その後の第一級アミンの軽度の加水分解によって、市販のグルコシドから利用可能である、トリアセトキシ形態で行うのが最も良い。この6-ヒドロキシ形態は、アルデヒドに選択的に酸化され得るか、あるいはトシラートまたはトリフラートとして活性化され、NH2OHによって又はナトリウムアセチリドによって置き換えられ得る。マレイミド結合は、示されるように炭素結合を介するものであり得るか、あるいは好ましくは、再び当該技術分野で周知の活性化されたヒドロキシルの置換またはアミノ結合されたマレイミド試薬へのグルクロン酸誘導体のカップリングによって、Oまたはアミドの結合を介するものであり得る。さらなる官能基変換は、医薬品化学の当業者に周知であり、本明細書に記載される実施形態の範囲内にある。
また、本明細書に記載される合成法の範囲内で、界面活性剤が熟考され、ここで、サッカライドおよび疎水性鎖は、αグリコシド結合を介して共有結合される。優性にα結合したグリコシドへの合成経路は、当該技術分野で周知であり、典型的にペラセチル糖(peracetyl sugar)から始まり、酸性の触媒作用(例えば、SnCl4、BF3またはHCl)を用いて、α-グリコシル化を達成する(Cudic, M. and Burstein, G.D. (2008) Methods Mol Biol 494: 187-208; Vill, V., et al. (2000) Chem Phys Lipids 104: 75-91(そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる))。類似した合成経路が、二糖配糖体のために存在する(von Minden, H.M., et al. (2000) Chem Phys Lipids 106: 157-179(そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる))。官能基変換は、その後、上記の通り、対応するα結合された試薬の生成のために6-カルボン酸などにつながるように進められる。
模式図6は、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質の合成に有用な特定の化合物および試薬をリストしている。アミノ酸のための一文字表記を用いる標準的表記法が使用される。
例えば、(Rosevear, P., et al. (1980) Biochemistry 19: 4108-4115, Li, Y.T., et al. (1991) J Biol Chem 266: 10723-10726)またはKoeltzow and Urfer, J. Am. Oil Chem. Soc., 61:1651-1655 (1984), 米国特許出願第3,219,656号および米国特許出願第3,839,318号に記載されるように、あるいは酵素的に、例えば、(Li, Y.T., et al. (1991) J Biol Chem 266: 10723-10726, Gopalan, V., et al. (1992) J Biol Chem 267:9629-9638)に記載されるように、多くのアルキルグリコシドは、既知の手順によって合成され得る。Serなどの天然アミノ酸へのO-アルキル結合は、ペラセチルグルコース(peracetylglucose)を用いてFmoc-Ser-OH上で実行され、Nα-Fmoc-4-O-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシル)-L-セリンを産出することができる。この物質は、上に記載されるように、第一級炭素原子で(位置6)選択的に脱保護され、TEMPO/BAIBを使用して選択的に酸化されて、対応する6-カルボキシル官能基が産出され、これは、親油性アミンに結合されて、新しいクラスの非イオン性界面活性剤および試薬が生成され得る(模式図7)。
疎水性アルキルと親水性サッカライドとの間の結合は、とりわけ、グリコシド(glycosidic)、チオグリコシド、アミド(Carbohydrates as Organic Raw Materials, F. W. Lichtenthaler ed. , VCH Publishers, New York, 1991)、ウレイド(Austrian Pat. 386,414 (1988); Chem. Abstr. 110:137536p (1989); Carbohydrates as Organic Raw Materials, pp. 95-116におけるGruber, H. and Greber, G.,”Reactive Sucrose Derivatives”を参照 )、またはエステル結合(Sugar Esters: Preparation and Application, J. C. Colbert ed., (Noyes Data Corp., New Jersey), (1974))を含むことができる。
本明細書に記載される試薬への変異または生成物の製剤のために有用なアルキルグリコシドが選択され得る例は、以下を含む:オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、テトラデシル-、ペンタデシル-、ヘキサデシル-、ヘプタデシル-、およびオクタデシル-D-マルトシド、-メリビオシド、-グルコシドまたは-スクロシド(つまり、スクロースエステル)などの、アルキルグリコシド(Koeltzow and Urfer; Anatrace Inc., Maumee, Ohio; Calbiochem, San Diego, Calif.; Fluka Chemie, Switzerlandに従って合成された);ヘプチル-、オクチル-、ドデシル-、トリデシル-、およびテトラデシル-β-D-チオマルトシドなどの、アルキルチオマルトシド;(Carbohydrates as Organic Raw Materials, 247-265 (F. W. Lichtenthaler, ed.) VCH Publishers, New York (1991); Ferenci, T., J. Bacteriol, 144:7-11 (1980)におけるDefaye, J. and Pederson, C.,”Hydrogen Fluoride, Solvent and Reagent for Carbohydrate Conversion Technology”に従って合成された);1-ドデシル-または1-オクチル-チオα-またはβ-D-グルコピラノシドなどの、アルキルチオグルコシド(Anatrace, Inc., Maumee, Ohio;Saito, S. and Tsuchiya, T. Chem. Pharm. Bull. 33:503-508 (1985)を参照);アルキルチオスクロース(例えば、Binder, T. P. and Robyt, J. F., Carbohydr. Res. 140:9-20 (1985)に従って合成された);アルキルマルトトリオシド(Koeltzow and Urferに従って合成された);スクロースアミノ-アルキルエーテルの長連鎖脂肪族炭酸アミド(Austrian Patent 382,381 (1987); Chem. Abstr., 108:114719 (1988) and Gruber and Greber pp. 95-116に従って合成された); アルキル鎖へのアミド結合によって結合されたパラチノースおよびイソマルトアミン(isomaltamine)の誘導体(Carbohydrates as Organic Raw Materials, 127-153におけるKunz, M.,”Sucrose-based Hydrophilic Building Blocks as Intermediates for the Synthesis of Surfactants and Polymers”に従って合成された);尿素によってアルキル鎖に結合されたイソマルトアミンの誘導体(Kunzに従って合成された);スクロースアミノ-アルキルエーテルの長連鎖脂肪族炭酸ウレイド(Gruber and Greber, pp. 95-116に従って合成された);およびスクロースアミノ-アルキルエーテルの長連鎖脂肪族炭酸アミド(Austrian Patent 382,381 (1987), Chem. Abstr., 108:114719 (1988) and Gruber and Greber, pp. 95-116に従って合成された)。
ペプチドへの結合のための反応性官能基を組み込むためにさらに修飾され得る幾つかの好ましいグリコシドは、6、8、10、12、14、または16の炭素原子のアルキル鎖へのグリコシドまたはエステルの結合によって結合された、サッカライドのマルトース、スクロース、グルコース、およびガラクトース、例えば、ヘキシル-、オクチル-、デシル-、ドデシル-、テトラデシル-、およびヘキサデシル-マルトシド、-メリビオシド、-スクロシド、-グルコシドおよび-ガラクトシドを含む。身体では、これらのグリコシドは、無毒なアルコールまたは脂肪酸およびオリゴサッカライドまたはサッカライドに分解される。上記の例は、本明細書で主張される方法で使用されるアルキルグリコシドのタイプの例であるが、そのリストは、すべてを網羅するようには意図されてない。
一般に、これらの界面活性剤(例えば、アルキルグリコシド)は、随意に、バイオアベイラビリティ、半減期、受容体選択性、毒性、体内分布、溶解度、安定性を調節するなどの、ペプチドの生物学的特性(例えば、熱、加水分解、酸化の特性)、酵素分解などに対する耐性、など、精製および処理のための設備、構造用特性、分光学的特性、化学的及び/又は光化学的特性、触媒活性、酸化還元電位、例えば、共有結合的に又は非共有結合的に他の分子と反応する能力など、を修正するように設計または選択される。
<界面活性剤>
用語「界面活性剤(surfactant)」は、句「界面活性剤(surface active agent)」を短縮したものである。薬学的用途では、界面活性剤は、液体医薬製剤に有用であり、多くの目的に働き、乳化剤、可溶化剤、および湿潤剤として作用する。乳化剤は、親油性または部分的に親油性の物質の水溶液を安定させる。可溶化剤は、達成され得る濃度を増加させる医薬組成物の成分の溶解度を増加させる。湿潤剤は、流体の表面張力を低下させる化学添加物であり、流体が適用される表面上で容易に広がるように誘導し、したがって、流体による表面の「湿潤」さえ引き起こす。湿潤剤は、粘膜または医薬製剤が接触する他の表面領域との密な接触を液剤が達成するための手段を提供する。したがって、界面活性剤は、本明細書に記載されるペプチド生成物の製剤の安定化に加えて、ペプチド自体の特性の修正のための有用な添加剤であり得る。
用語「界面活性剤(surfactant)」は、句「界面活性剤(surface active agent)」を短縮したものである。薬学的用途では、界面活性剤は、液体医薬製剤に有用であり、多くの目的に働き、乳化剤、可溶化剤、および湿潤剤として作用する。乳化剤は、親油性または部分的に親油性の物質の水溶液を安定させる。可溶化剤は、達成され得る濃度を増加させる医薬組成物の成分の溶解度を増加させる。湿潤剤は、流体の表面張力を低下させる化学添加物であり、流体が適用される表面上で容易に広がるように誘導し、したがって、流体による表面の「湿潤」さえ引き起こす。湿潤剤は、粘膜または医薬製剤が接触する他の表面領域との密な接触を液剤が達成するための手段を提供する。したがって、界面活性剤は、本明細書に記載されるペプチド生成物の製剤の安定化に加えて、ペプチド自体の特性の修正のための有用な添加剤であり得る。
具体的な実施形態では、合成的に利用可能なアルキルグリコシド、例えば、アルキルグリコシドのドデシル、トリデシル、およびテトラデシルマルトシド、-メリビオシドまたは-グルコシドに加えて、スクロースドデカノアート、トリデカノアート、およびテトラデカノアートは、本明細書に記載されるようなペプチドへの共有結合に適している。
同様に、対応するアルキルチオグリコシドは、製剤開発に許容可能である、安定した、合成的に利用可能な界面活性剤である。
同様に、対応するアルキルチオグリコシドは、製剤開発に許容可能である、安定した、合成的に利用可能な界面活性剤である。
広範囲の物理特性および界面活性剤特性が、界面活性剤(例えば、アルキルグリコシド)の疎水性または親水性の領域の適切な修飾によって達成され得る。例えば、ドデシルマルトシド(DM)の二層活性をドデシルグルコシド(DG)の二層活性と比較する研究は、同じ長さの疎水性の尾部を有しているにもかかわらず、DMの二層活性が、DGの二層活性より3倍以上高くなることが分かった(Lopez, O., et al. (2002) Colloid Polym Sci 280: 352-357)。この特定の例では、極地の同一性(二糖対単糖)は、界面活性剤の挙動に影響を与える。ペプチド(例えば本明細書に記載されるペプチド生成物)に結合された界面活性剤の場合では、ペプチド領域はまた、全体的な分子に対する疎水性または親水性の特徴の一因となり得る。したがって、個々のペプチド標的に適した特定の物理特性および薬学的特性を達成するために、物理特性および界面活性剤特性の調整が使用され得る。
<PEG修飾>
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド生成物は、1つ以上のPEG部分を組み込むためにさらに修飾される(Veronese, F.M. and Mero, A. (2008) BioDrugs 22: 315-329)。幾つかの例では、大きなPEG鎖の組み込みは、そこに形成する希釈尿への腎臓における糸球体中のペプチドの濾過を防ぐ(Nestor, J.J., Jr. (2009) Current Medicinal Chemistry 16: 4399 - 4418, Caliceti, P. and Veronese, F.M. (2003)Adv Drug Deliv Rev 55: 1261-1277)。幾つかの実施形態では、随意のPEG親水性鎖は、より長い鎖のアルキルグリコシド部分の組み込みによって疎水性にされたペプチドまたはタンパク質の溶解度および物理特性を平衡化することを可能にする。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される界面活性剤で修飾したペプチド生成物は、1つ以上のPEG部分を組み込むためにさらに修飾される(Veronese, F.M. and Mero, A. (2008) BioDrugs 22: 315-329)。幾つかの例では、大きなPEG鎖の組み込みは、そこに形成する希釈尿への腎臓における糸球体中のペプチドの濾過を防ぐ(Nestor, J.J., Jr. (2009) Current Medicinal Chemistry 16: 4399 - 4418, Caliceti, P. and Veronese, F.M. (2003)Adv Drug Deliv Rev 55: 1261-1277)。幾つかの実施形態では、随意のPEG親水性鎖は、より長い鎖のアルキルグリコシド部分の組み込みによって疎水性にされたペプチドまたはタンパク質の溶解度および物理特性を平衡化することを可能にする。
タンパク質のペグ化は、潜在的に負の効果も有し得る。したがって、ペグ化は、幾つかのタンパク質のための生物活性の相当な損失を引き起こしかねず、これは、特定クラスのためのリガンドに関連し得る。そのような例では、可逆的なペグ化に有益性があり得る(Peleg-Shulman, T., et al. (2004) J Med Chem 47: 4897-4904, Greenwald, R.B., et al. (2003) Adv Drug Deliv Rev 55: 217-250, Roberts, M.J. and Harris, J.M. (1998) J Pharm Sci 87: 1440-1445)。
さらに、分子量の増加は、糸球体の膜障壁以外の生理的障壁の透過を防ぎ得る。例えば、ペグ化の高分子量の形態が、幾つかの組織への透過を防ぎ得、それにより、治療上の有効性を低下させ得ることが示唆されている。さらに、高分子量は、粘膜の膜障壁にわたる取り込み(経鼻、頬側、膣、経口、直腸、肺の送達)を防ぎ得る。しかしながら、取り込みの遅れは、肺への安定した分子の投与に非常に利点があり得、実質的に作用持続を延長させる。本明細書に記載されるペプチド及び/又はタンパク質の生成物は、口腔粘膜のバイオアベイラビリティを増加させ、これは、より長い鎖PEG修飾が、鼻腔内または他の口腔粘膜の経路に従う商業上重要なバイオアベイラビリティの達成とともに界面活性剤修飾と併用して使用されることを可能にする。
幾つかの実施形態では、長連鎖PEGポリマーおよび短鎖PEGポリマーは、本明細書に記載されるタンパク質およびペプチドの修飾に適している。吸入による糖尿病のための処置は、薬物送達のための新しいアプローチであり、肺は、透過性の高い障壁(例えばエクスベラ(Exubera))を有する。この用途のために、ペグ化の好ましい形態である、肺障壁の遅れた透過は、C10乃至C400(およそ250Da乃至10,000Da)のより低い分子量の範囲にある。したがって、PEGによる延長への主要経路は、糸球体の濾過カットオフ(cut-off)を超える(68kDaを超える)「有効分子量」の達成であるが、より短い鎖の使用は、肺疾患および他の呼吸器疾患の処置のための肺における滞留の延長のための経路であり得る。したがって、約500Da乃至3000DaのPEG鎖は、末梢循環への進入を遅らせるのに十分ではあるが、大きく延長された循環時間を得るには不十分なサイズである。幾つかの実施形態では、ペグ化は、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質に関する全身性副作用の可能性が減少した肺組織に対する局所的有効性を増加させるために適用される。そのような実施形態の幾つかでは、約750Da乃至約1500Daの範囲のPEG鎖は、「PEG1K」と総称される。
さらに、他のポリマーが、その物理特性を最適化するために本明細書に記載される化合物と併用して使用され得る。例えば、ポリ(2-エチル2-オキサゾリン)共役体は、作用持続時間(メロ(A)。ら(2008)J対照放出125:87-95)を伸ばすために可変的な疎水性および十分なサイズを有している。そのようなポリマーのサッカライドへの結合は、本明細書に記載されるペプチド及び/又はタンパク質の修飾での使用に適した界面活性剤のクラスを産出する。
ポリエチレングリコール鎖は、官能化されて、ペプチド及び/又はタンパク質の鎖上の反応基へのその共役が可能となる。典型的な官能基は、ペプチド上のアミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリルの基との、ポリエチレングリコール鎖上の対応するカルボキシル、アミノ、またはマレイミドの基(など)による反応を可能にする。一実施形態では、PEGは、C10-C3000鎖を含む。別の実施形態では、PEGは、40,000ダルトンを超える分子量を有する。さらに別の実施形態では、PEGは、10,000ダルトンを下回る分子量を有する。タンパク質修飾としてのPEGは、当該技術分野で周知であり、その使用は、例えば、米国特許出願第4,640,835号;第4,496,689号;第4,301,144号;第4,670,417号;第4,791,192号;および第4,179,337号に記載されている。
非伝統的なタイプのPEG鎖は、天然に両親媒性であるように修飾される。即ち、それは、親水性のPEG構造を有しながらも、脂肪酸エステルおよび他の疎水性成分などの疎水性領域を含むように修飾される。例えば(Miller, M.A., et al. (2006) Bioconjug Chem 17: 267-274) ; Ekwuribe, et al. US 6,309,633; Ekwuribe, et al. US 6,815,530; Ekwuribe, et al. US 6,835,802)を参照。タンパク質に対するこれらの両親媒性のPEG共役体は、経口バイオアベイラビリティを増加させるために元来開発されたが、この役割では比較的効果がなかった。しかしながら、そのような両親媒性のPEG共役体の両親媒性ペプチドとの使用は、肺における滞留を著しく延長させ、これらの薬剤の有用な生物活性を拡張させる。好ましいPEG鎖は、500Da乃至3000Daの分子量範囲にある。これらの共役体の合成の方法の詳述が、上記の引用文献でなされ、その全内容が、本明細書に組み込まれる。
PEG自体は、ペプチドなどの、標的分子に結合される官能基を有さない。それ故、PEG結合を作り出すために、PEG実体はまず、官能化されなければならず、その後、官能化された結合が、PEG実体をペプチドどの標的分子に結合させるために使用される(Greenwald, R.B., et al. (2003) Adv Drug Deliv Rev 55: 217-250, Veronese, F.M. and Pasut, G. (2005) Drug Discov Today 10: 1451-1458, Roberts, M.J., et al. (2002) Adv Drug Deliv Rev 54: 459-476)。一実施形態では、部位特異的なペグ化は、ペプチド分子上のシステイン置換によって達成することができる。本明細書に記載されるように、標的ペプチドは、固相合成、組み換え手段、または他の手段によって合成することができる。
したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるペプチド生成物は、Lysまたはアルキルグリコシド、および分子中のどこかの少なくとも1つのCys残基、Lys残基または他の反応アミノ酸残基上の特異的なペグ化で修飾された他の反応残基を含む。
別の実施形態では、Lysまたは求核性の側鎖を有する他の残基は、PEG残基の組み込みに使用され得る。これは、PEG-カルボキシルまたはPEG-炭酸塩の鎖へのアミドまたはカルバミン酸塩の結合の使用によって達成され得る。例えば、記載されるような(Veronese, F.M. and Pasut, G. (2005) Drug Discov Today 10: 1451-1458)を参照。代替的なアプローチは、メルカプトアセチル、メルカプトプロピオニル(CO-CH2-CH2-CH2-SH)などの、SHを含有している残基の結合によってLys側鎖のアミノ官能基を修飾することである。代替的に、PEG鎖は、合成の経過中にアミドとしてC末端で組み込まれ得る。PEG鎖を結合するための追加の方法は、HisおよびTrpの側鎖との反応を利用する。PEG鎖の結合を可能にするためにペプチド鎖を修飾する他の類似した方法は、当該技術分野で既知であり、引用によって本明細書に組み込まれる(Roberts, M.J., et al. (2002) Adv Drug Deliv Rev 54: 459-476)。
<製剤>
一実施形態では、本明細書に記載されるような共有結合的に修飾されたペプチドまたはタンパク質は、被験体に投与されたときに、組成物中のペプチド及び/又はタンパク質の会合または凝集をさらに縮小する、防ぐ、または低減する、例えば、ペプチド及び/又はタンパク質の自己会合または自己凝集を縮小する、あるいは他のペプチドまたはタンパク質との会合または凝集を縮小する製剤で提供される。
一実施形態では、本明細書に記載されるような共有結合的に修飾されたペプチドまたはタンパク質は、被験体に投与されたときに、組成物中のペプチド及び/又はタンパク質の会合または凝集をさらに縮小する、防ぐ、または低減する、例えば、ペプチド及び/又はタンパク質の自己会合または自己凝集を縮小する、あるいは他のペプチドまたはタンパク質との会合または凝集を縮小する製剤で提供される。
高タンパク質濃度の自己会合は、治療製剤において問題である。例えば、自己会合は、水溶液中の濃縮したモノクローナル抗体の粘度を増加させる。濃縮したインスリン製剤は、自己凝集によって不活性化される。これらの自己会合するタンパク質の相互作用は、特に高タンパク質濃度で、多くの治療薬剤の生物活性を縮小する、調節する、または取り除く(Clodfelter, D.K., et al. (1998) Pharm Res 15: 254-262)。注射または他の手段による送達のための高濃度で製剤された治療用タンパク質は、物理的に不安定であり得るか、またはこれらのタンパク質の相互作用の結果として不溶性になり得る。
ペプチドおよびタンパク質の製剤の調製における大きな課題は、製造可能且つ安定した剤形を開発することである。処理および取り扱いに重要な物理的な安定性特性は、しばしば、不十分に特徴づけられ、予測するのが困難である。タンパク質の相互作用および溶解度特性によって判定されるような、会合、凝集、結晶化および沈殿などの、様々な物理的な不安定性現象が生じる。これは、結果として、大きな製造、安定性、分析、および送達の課題をもたらす。高投与量(mg/kgの単位)を必要とするペプチドおよびタンパク質の薬物のための製剤の開発が、多くの臨床現場で必要とされている。例えば、SC経路を使用すると、およそ<1.5mLは、許容可能な投与量である。十分な投薬を達成するために、これには、>100mg/mLのタンパク質濃度を必要とし得る。モノクローナル抗体のための高濃度の凍結乾燥された製剤の開発に、類似した考察が存在する。一般に、より高いタンパク質濃度によって、使用される注射量はより少なくなり、これは、患者の安心、便宜、およびコンプライアンスにとって非常に重要である。本明細書に記載される界面活性剤で修飾した化合物は、そのような凝集事象を最小限にするように設計されており、本明細書に記載されるような少量の界面活性剤の使用を介してさらに促進され得る。
注射が多くの人にとって不快な投与の様式であるため、ペプチド治療薬を投与する他の手段が求められている。例えば、鼻腔内、頬側、経口、膣、吸入、または他の口腔粘膜の投与によって、特定のペプチドおよびタンパク質の治療薬が投与され得る。その例は、市販のスプレー式点鼻薬として投与される、ナファレリン(Synarel(登録商標))およびカルシトニンである。本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、そのような口腔粘膜投与を促進するように設計されており、そのような製剤は、本明細書に記載されるような少量の界面活性剤の使用を介してさらに促進され得る。
典型的な製剤パラメータは、最適な溶液pH、バッファー、および安定する賦形剤の選択を含む。さらに、凍結乾燥ケーキの再構成が、凍結乾燥された又は粉末化された製剤にとって重要である。さらなる及び大きな問題は、自己会合でのタンパク質製剤の粘度の変化を含む。粘度の変化は、送達特性、例えば、鼻腔内、肺、または口腔のスプレーのためのスプレー(エアロゾル)送達を著しく変更させ得る。さらに、粘度の増加によって、シリンジまたは静脈ラインによる注射送達が、より困難になり得るか、不可能になり得る。
ペプチドの完全性および生理活性を安定させる且つ維持する多くの試みが報告されている。特にインスリンポンプ系のために、熱変性および凝集に対する安定化をもたらした試みもある。高分子界面活性剤が記載されている(Thurow, H. and Geisen, K. (1984) Diabetologia 27: 212-218; Chawla, A.S., et al. (1985) Diabetes 34: 420-424)。これらの化合物によるインスリンの安定化は、立体的性質の安定化であると考えられた。使用される他の系の中には、サッカライド(Arakawa, T. and Timasheff, S.N. (1982) Biochemistry 21: 6536-6544)、アミノ酸などの浸透圧調節物質(Arakawa, T. and Timasheff, S.N. (1985) Biophys J 47: 411-414)、および尿素などの水構造破壊剤(water structure breakers)(Sato, S., et al. (1983) J Pharm Sci 72: 228-232)がある。これらの化合物は、タンパク質またはペプチドの分子内の疎水的相互作用の調節によってそれらの作用を発揮する。
各種ペプチド、ペプチド、またはタンパク質が、本明細書に記載され、本明細書に記載される共有結合的に結合された界面活性剤試薬のいずれかで修正され得る。好都合なことに、本明細書に記載されるペプチド修飾は、親水性(例えばサッカライド)および疎水性(例えばアルキル鎖)の基の両方を含む界面活性剤の共有結合を含み、それによって、生理学的条件下でのペプチドの安定化を可能にする。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるペプチド及び/又はタンパク質への親水基および疎水基(例えばグリコシド界面活性剤)を含む部分の共有結合によって、ペプチド及び/又はタンパク質のアミノ酸配列を修飾する必要性が排除され、安定性が増強される(例えば、凝集が縮小される)。
幾つかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載される界面活性剤由来の試薬で修飾されたペプチドを含む少なくとも1つの薬物を含み、製剤中でさらに、界面活性剤と結合され得、ここで界面活性剤は、例えば、サッカライド、アルキルグリコシド、または他の賦形剤でさらに構成され、点滴、スプレー、エアロゾル、凍結乾燥物、スプレードライ製品 、注射剤、および徐放性のフォーマットから成る群から選択されるフォーマットで投与され得る。スプレーおよびエアロゾルは、適切なディスペンサー(dispenser)の使用を介して達成され得、鼻腔内、経頬(transbuccal)、吸入または他の口腔粘膜な経路によって投与され得る。凍結乾燥物は、マンニトール、サッカライド、サブミクロンの無水のα-ラクトース、ゼラチン、生体適合性ゲルまたはポリマーなどの、他の化合物を含有し得る。徐放性のフォーマットは、眼球インサート、浸食性の微粒子、加水分解性ポリマー、膨潤す粘膜付着性粒子、pH感受性微粒子、ナノ粒子/ラテックス系、イオン交換樹脂、および他のポリマー状ゲルおよび移植片(implants)であり得る(Ocusert, Alza Corp., California; Joshi, A., S. Ping and K. J. Himmelstein, Patent Application WO 91/19481)。有意な経口バイオアベイラビリティも達成可能である。
本明細書に記載されるペプチドおよびタンパク質の修飾は、有機溶媒の必要性を緩和し、幾つかの場合では、その必要性を排除し得る。トレハロース、ラクトース、およびマンニトールおよび他のサッカライドが、凝集を防ぐために使用されてきた。ヒト化抗IgEモノクローナル抗体の凝集は、300:1乃至500:1(賦形剤:タンパク質)の範囲のモル比での又はそれを超えるトレハロースによる製剤によって最小限にされた。しかしながら、粉末は、エアロゾル投与にとって過度に凝集性且つ不適当であったか、あるいは貯蔵中に望まれないタンパク質糖化を示した(Andya, J.D., et al. (1999) Pharm Res 16: 350-358)。発見された添加剤の各々は、異物代謝、刺激または毒性を含む治療薬への添加剤、あるいは高コストであることとしての制限がある。本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質との使用のために、有効、非刺激性、および無毒であり、天然糖、脂肪酸、または長連鎖アルコールで構成されるため異物代謝を必要としない、および水溶液中で、または血漿または唾液などの水性の体液による生理学的な水性の再構成によるインサイチュでの乾燥したペプチド及び/又はタンパク質の製剤の水性の再構成で、凝集を最小限にするために使用され得る、賦形剤が熟考される。
他の製剤成分は、とりわけ、バッファーおよび生理的塩、アプロチニンおよび大豆トリプシン阻害剤などの無毒なプロテアーゼ阻害剤、α1-アンチトリプシン、およびプロテアーゼを不活性化するモノクローナル抗体を含み得る。バッファーは、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ポリリシン、ポリグルタマート、キトサン、デキストラン硫酸塩などの有機物、あるいはリン酸塩および硫酸塩などの無機物を含み得る。そのような製剤は、ベンジルアルコールのようなわずかな濃度の静菌剤をさらに含み得る。
鼻腔内投与に適した製剤はまた、ヒドロフルオロアルカンなどの許容可能な蒸発溶剤中の本明細書に記載される修飾されたペプチド及び/又はタンパク質の生成物の溶液または懸濁液を含む。そのような製剤は、計量式吸入器(MDI)からの投与に適しており、投与の部位からの移動の欠如、低い刺激および殺菌の不必要性という利点を有する。そのような製剤はまた、サブミクロンの無水のα-ラクトースなどの許容可能な賦形剤または増量剤を含有し得る。
さらに別の態様では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、貯蔵期間の増加を示す。本明細書で使用されるように、句「貯蔵期間」は、使用または消費に不適当となることなく生成物が貯蔵され得る時間の長さとして広く記載される。本明細書に記載される組成物の「貯蔵期間」はまた、組成物の質の許容損失に対応する時間の長さを示すことができる。本明細書で使用されるような組成上の貯蔵期間は、有効期限とは区別され;「貯蔵期間」は、本明細書に記載される組成物の質に関連し、「有効期限」は、組成物の製造および試験の要件により関連する。例えば、その「有効期限」を過ぎた組成物は、まだ安全且つ有効であり得るが、最適な質はもはや製造業者によって保証されていない。
<投薬>
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、多くの疾患状態において有益な治療効果を与える量で投与され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、炎症の処置に有用である。一実施形態では、本明細書に示される化合物は、手術後の又は慢性的な疼痛の調節において有益な活性を与える。一実施形態では、ペプチドは、疼痛を調節する他の形態の濃度より高い又は低い濃度で患者に投与される。さらに別の実施形態では、ペプチドは、相乗的な治療効果を生むために他の化合物とともに投与される。
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、多くの疾患状態において有益な治療効果を与える量で投与され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、炎症の処置に有用である。一実施形態では、本明細書に示される化合物は、手術後の又は慢性的な疼痛の調節において有益な活性を与える。一実施形態では、ペプチドは、疼痛を調節する他の形態の濃度より高い又は低い濃度で患者に投与される。さらに別の実施形態では、ペプチドは、相乗的な治療効果を生むために他の化合物とともに投与される。
代表的な送達レジメンは、経口、口腔粘膜の投与、非経口(皮下、腹腔内、筋肉内および静脈内の注射を含む)、直腸、頬側(舌下を含む)、経皮、吸入、点眼、口腔粘膜(鼻腔内を含む)の投与の様式を含む。ペプチドの送達のための魅力的且つ広く使用されている方法は、制御放出の注射可能製剤の皮下注射を伴う。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、皮下、鼻腔内、吸入の投与に有用である。さらに、処置されている疾病によって、これらの治療用組成物は、全身または局所に投与される。製剤および投与のための技術は、”Remington's Pharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co, Easton Pa.)の最新版で見られ得る。
正確な投与量および組成の選択および最も適切な送達レジメンは、とりわけ、選択されたペプチドの薬理学的性質、処置されている疾病の性質および重症度、およびレシピエントの健康状態および精神的明瞭性による影響を受ける。さらに、投与経路は、結果的に、吸収された物質の差異量をもたらす。異なる経路を介するペプチドの投与のためのバイオアベイラビリティは、特に変わりやすく、1%未満から100%近くまで量が観察される。典型的には、静脈内、腹腔内または皮下の注射以外の経路からのバイオアベイラビリティは、50%以下である。
一般に、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質、あるいはその塩は、皮下注射によって、1日当たり約0.1μg/kg乃至1000μg/kg体重または1日当たり約0.1μg/kg乃至約100μg/kg体重の量で投与される。50kgのヒトの女性の被験体に関して、有効成分の日用量は、皮下注射によって約5μg乃至約5000μgまたは約5μg乃至約5000μgである。投与経路、化合物の効能、薬物動態プロファイルおよび適用可能なバイオアベイラビリティによって、異なる投与量が必要とされる。吸入によって、日用量は、1日2回1000μg乃至約20,000μgである。ウマ、イヌ、およびウシなどの、他の哺乳動物では、より多い投与量が必要とされ得る。この投与量は、最も有効な結果を達成するように必要に応じて、単回投与によって、複数回適用によって、または制御放出を介して、従来の医薬組成物に送達され得る。
薬学的に許容可能な塩は、毒性の副作用なしで親ペプチドの望ましい生物活性を保存する。そのような塩の例は、(a)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などで形成された、酸付加塩;および例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの、有機酸で形成された塩;(b)亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどの、多価金属陽イオン;またはN,N’-ジベンジルエチレンジアミンまたはエチレンジアミンから形成された、有機陽イオンで形成された、塩基付加塩または複合体;あるいは(c)(a)および(b)の組み合せ、例えば、タンニン酸亜鉛塩など、である。
また、幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な、無毒の担体と組み合わせた、有効成分として本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物が熟考される。上に言及されるように、そのような組成物は、特に液体の溶液または懸濁液の形態で、非経口(皮下、筋肉内、または静脈内)投与のために;特に錠剤またはカプセルの形態で、経口または頬側の投与のために;特に粉末、点鼻液、蒸発溶液またはエアロゾルの形態で、鼻腔内投与のために;広く定義された、特に賦形剤を有する液体溶液または乾燥粉末の形態で、吸入のために;および直腸または経皮の投与のために、調製され得る。
組成物は、単位剤形で好都合に投与され得、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)(引用によって本明細書に組み込まれる)に記載されるように、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかよって調製され得る。非経口投与のための製剤は、賦形剤として、滅菌水または生理食塩水、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコールなどのポリアルキルエングリコール、サッカライド、植物性オイル、水素化したナフタレン、(Abraxane(商標),American Pharmaceutical Partners, Inc. Schaumburg ILで使用されるような)血清アルブミンナノ粒子などを含有し得る。経口投与に関して、製剤は、胆汁酸塩またはアシルカルニチンの追加によって増強され得る。経鼻投与のための製剤は、ハイドロフルオロカーボンなどの蒸発溶剤中で固体または溶液であり得るか、安定化のための賦形剤、例えば、サッカライド、界面活性剤、サブミクロンの無水のα-ラクトースまたはデキストランを含有し得るか、あるいは点鼻液または計量スプレーの形態での使用のための水性または油性の溶液であり得る。頬側投与に関して、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化(pregelatinated)デンプンなどを含む。
経鼻投与のために製剤されたときに、鼻粘膜にわたる吸収は、約0.1重量パーセントから15重量パーセントの間、約0.5重量パーセントから4重量パーセントの間の範囲、または約2重量パーセントの量で、界面活性剤、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸(ethocholic acid)、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリンなどによって、さらに増強され得る。刺激が減少したより大きな有効性を示すと報告された吸収促進剤の追加のクラスは、テトラデシルマルトシドなどの、アルキルマルトシドのクラスであり(Arnold, J.J., et al. (2004) J Pharm Sci 93: 2205-2213, Ahsan, F., et al. (2001) Pharm Res 18: 1742-1746およびその中の引用文献)、それらの参照のすべては、引用によって本明細書に組み込まれる。
吸入による送達のために製剤されるときに、多くの製剤は利点を示す。ジケトピペラジンなどの容易に分散した固形物、例えば、Technospher粒子;(Pfutzner, A. and Forst, T. (2005) Expert Opin Drug Deliv 2: 1097-1106)への活性ペプチドの吸着、または類似構造は、治療剤の急速な初期の取り込みを結果としてもたらす製剤を与える。活性ペプチドおよび賦形剤を含有している凍結乾燥された粉末、特にガラス粒子は、例えば、優れたバイオアベイラビリティを有して肺への送達に有用であり、例えば、Exubera(登録商標)(Pfizer and Aventis Pharmaceuticals Inc.による吸入されたインスリン)を参照されたい。吸入によるペプチドの送達のための追加の系が記載されている(Mandal, T.K., Am. J. Health Syst. Pharm. 62: 1359-64 (2005))。
長期間にわたる、例えば、1週間から1年間の期間の間の、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質の被験体への送達は、望ましい放出期間の十分な有効成分を含有している制御放出系の単回投与によって達成され得る。一体化した(monolithic)またはリザーバータイプのマイクロカプセル、デポー剤インプラント(depot implants)、高分子ヒドロゲル、浸透圧ポンプ、ベシクル(vesicles)、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン導入装置および代替的な注射可能剤形などの、様々な制御放出系は、この目的のために利用され得る。制御放出賦形剤も、週2回または毎週の投与のために開発されており、例えば、保護されたグラフト共重合体系(Castillo, G.M., et al. (2012) Pharm Res 29: 306-18)が、本発明のペプチドなどの、疎水性ペプチドまたは疎水的に修飾されたペプチドに使用され得る。有効成分の送達が望まれる部位での局在化は、幾つかの制御放出装置の追加の特徴であり、これは、特定の障害の処置に有益であることを証明し得る。
制御放出製剤の一形態は、Kent, Lewis, Sanders, and Tice, 米国特許出願第4,675,189号(引用によって本明細書に組み込まれる)の先駆的研究に記載されているように、コポリ(乳酸/グリコール酸)酸などの、ゆっくり分解する、無毒で、非抗原性のポリマー中で分散またはカプセル化されたペプチドまたはその塩を含有する。化合物、またはそれらの塩も、コレステロールまたは他の脂質マトリックスペレット、あるいはシラストマー(silastomer)マトリックスインプラント中で製剤され得る。追加の徐放、デポーインプラントまたは注射可能な製剤は、当業者に明白になる。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978, and R. W. Baker, Controlled Release of Biologically Active Agents, John Wiley & Sons, New York, 1987を参照。
制御放出製剤のさらなる形態は、デポー製剤を達成するために皮下または筋肉内に注射される、生体許容性の(bioacceptable)溶媒である、コポリ(乳酸/グリコール酸)または乳酸およびPEGのブロックコポリマーなどの、生分解性ポリマーの溶液を含む。本明細書に記載されるペプチドとそのようなポリマー製剤との混合は、製剤の非常に長い作用持続時間を達成するのに適切である。
本明細書で使用されるように、「治療上有効な量」は、本明細書での目的のための「有効な量」と交換可能であり、当該技術分野で既知の考察によって決定される。その量は、その疾患を患う処置される被験体において望ましい薬物媒介性の効果を達成するのに有効でなければならない。治療上有効な量はまた、限定されないが、当業者によって選択される適切な尺度、例えば、改善された生存率、より急速な回復、すなわち、症状の寛解、改善、または除去、あるいは他の許容可能なバイオマーカーまたは代理マーカーを含む。
しかしながら、処置を必要としている任意の特定の被験体のための具体的な投与量レベルおよび投与の頻度が、様々であり得、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の持続時間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、分泌の速度、薬物の組み合わせ、特定の疾病の重症度、および治療を受けている宿主を含む、様々な因子に依存することが理解される。
投与方法は、限定されないが、ペプチド及び/又はタンパク質の薬物の免疫原性を減少させる又は除去する、非刺激性である、抗菌活性または抗真菌活性を有する、薬物の増加した安定性またはバイオアベイラビリティを有する、その薬物のバイオアベイラビリティ変動を減少させる、初回通過肝クリアランス(first pass liver clearance)を回避する、およびあらゆる有害効果を減少させる又は除去する組成物を含む、本明細書に記載される組成物のすべての態様を含む。本明細書で使用されるように、用語「免疫原性」は、免疫応答を引き起こす特定の物質または組成物、あるいは薬剤の能力である。本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質の免疫原性は、当該技術分野で既知の方法によって確認される。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、各々の独立した公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質およびその合成のための試薬は、多数の修正および変更が当業者に明白になるために、例示目的のみを意図する以下の実施例により具体的に記載されている。
実施例1:試薬 - N-α-Fmoc,N-ε-(1-オクチルβ-Dグルクロニド-6-イル)L-リジン
炉乾燥した250mLのエルレンマイヤーフラスコに、1-オクチルβ-D-グルクロン酸(Carbosynth Ltd., 3.06 g, 10 mmol)、50mLの無水のDMF、および無水の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.62g、12mmol)を入れる。50mLのDMF中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.48g、12mmol)の冷やした(4℃)溶液を、撹拌しながら加え、反応を、5分間進める。N,N’-ジシクロヘキシル尿素の大量の白色沈殿物を、フリットガラス漏斗上で濾過し、濾液を、25mlの無水のDMF中のN-α-Fmoc-L-リジン(3.68g、10mmol)の溶液に加える。反応を、室温まで又はニンヒドリン色が非常に薄くなるまで、撹拌しながら25分間進める。反応混合物を、濾過し、除去して乾固し、MeOH中の溶解およびEt2Oでの曇点への遅い希釈によって、およびその後の冷凍によって、MeOH/Et2Oから結晶化する。EtOAcからEtOAc/EtOH/AcOHまでの溶媒勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより、さらなる精製が達成され得る。
炉乾燥した250mLのエルレンマイヤーフラスコに、1-オクチルβ-D-グルクロン酸(Carbosynth Ltd., 3.06 g, 10 mmol)、50mLの無水のDMF、および無水の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.62g、12mmol)を入れる。50mLのDMF中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.48g、12mmol)の冷やした(4℃)溶液を、撹拌しながら加え、反応を、5分間進める。N,N’-ジシクロヘキシル尿素の大量の白色沈殿物を、フリットガラス漏斗上で濾過し、濾液を、25mlの無水のDMF中のN-α-Fmoc-L-リジン(3.68g、10mmol)の溶液に加える。反応を、室温まで又はニンヒドリン色が非常に薄くなるまで、撹拌しながら25分間進める。反応混合物を、濾過し、除去して乾固し、MeOH中の溶解およびEt2Oでの曇点への遅い希釈によって、およびその後の冷凍によって、MeOH/Et2Oから結晶化する。EtOAcからEtOAc/EtOH/AcOHまでの溶媒勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより、さらなる精製が達成され得る。
類似した方法ではあるが、N-α-Boc-L-リジンを代用して、N末端の組み込みおよび遊離N末端への開裂に適した、N-α-Boc,N-ε-(1-オクチルβ-D-グルクロニド-6-イル)L-リジンを得る。類似した方法ではあるが、N-α-Ac-L-リジンを代用して、ブロックされたN末端によるペプチドのN末端での組み込みに適した、N-α-AC,N-ε-(1-オクチルβ-D-グルクロニド-6-イル)-L-リジンを得る。類似した方法ではあるが、N-α-Fmoc-L--オルニチンの適正量を代用して、N-α-Fmoc,N-δ-(1-オクチルβ-D-グルクロニド-6-イル)-L-オルニチンを得る。類似した方法ではあるが、他のN-モノ-保護されたジアミノ酸を代用して、対応する試薬を得る。代替的に、カップリング中の及び1-オクチルβ-D-グルクロン酸の予めの活性化なしでの一時的なMe3Siエステル保護基の使用は、試薬の形成に対する容易な経路を提供する。一時的なMe3Siエステルを、Fmoc-Lys-OHと、ジクロロメタン(CH2Cl2)中の等モル量のN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドとの反応によって生成する。有機質層は、上記のように1-アルキルグルクロニドとのカップリングの準備ができているCH2Cl2中に溶液として望ましい試薬を含有している。濾過された反応混合物を、水性のNaHSO4で洗浄して、Me3Siエステルを加水分解し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を除去する。
同様にではあるが、ペラセチルまたはペルベンゾイルの1-オクチルβ-D-グルクロン酸を使用して、試薬のAcまたはBz保護された形態(例えば、Ac2Oでの処理によって形成された、2,3,4-トリスアセチル1-オクチルβ-D-グルクロン酸など)を得る。そのような試薬は、樹脂からの酸開裂中に増加した安定性を有し、脱保護中の不安定性が検出されるときに使用される(Kihlberg, J., et al. (1997) Methods Enzymol 289: 221-245およびその中の引用文献を参照)。そのような生成物の最終的な脱保護は、上に記載されるように、MeOH/NH3、MeOH/NaOMe、MeOH/NH2NH2の使用によって、開裂後に塩基触媒性のエステル交換反応によって実行される。
実施例2:合成ペプチドアナログ
一般に、ペプチド合成方法は、成長ペプチド鎖への保護されたアミノ酸の連続付加を含む。通常、第1アミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基のいずれか及び反応性側鎖基が保護される。この保護されたアミノ酸は、その後、不活性な固体担体に結合されるか、または溶液中で利用され、適切に保護された、配列中の次のアミノ酸が、アミド結合の形成に適した条件下で加えられる。すべての望ましいアミノ酸が、適切な配列で結合された後、保護基および任意の固体担体が除去されて、粗ペプチドが得られる。ペプチドは、脱塩され、クロマトグラフィーで精製される。
一般に、ペプチド合成方法は、成長ペプチド鎖への保護されたアミノ酸の連続付加を含む。通常、第1アミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基のいずれか及び反応性側鎖基が保護される。この保護されたアミノ酸は、その後、不活性な固体担体に結合されるか、または溶液中で利用され、適切に保護された、配列中の次のアミノ酸が、アミド結合の形成に適した条件下で加えられる。すべての望ましいアミノ酸が、適切な配列で結合された後、保護基および任意の固体担体が除去されて、粗ペプチドが得られる。ペプチドは、脱塩され、クロマトグラフィーで精製される。
約50未満のアミノ酸を有する、生理活性切断ペプチド(physiologically active truncated peptides)のアナログを調製する好ましい方法は、固層ペプチド合成を含む。この方法で、α-アミノ(Nα)官能基および任意の反応性側鎖を、酸感受性基または塩基感受性基によって保護する。保護基は、現存のペプチド鎖に影響を与えずに容易に除去可能でありながら、ペプチド結合形成の状態に安定しているべきである。適切なα-アミノ保護基は、限定されないが、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、o-クロロベンジルオキシカルボニル、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、t-アミルオキシカルボニル(Amoc)、イソボルニルオキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシ-カルボニル、o-ニトロフェニルスルフェニル、2-シアノ-t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニル-メトキシカルボニル(Fmoc)など(好ましくはBoc、またはより好ましくはFmoc)を含む。適切な側鎖保護基は、限定されないが、アセチル、ベンジル(Bzl)、ベンジルオキシメチル(Bom)、Boc、t-ブチル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、t-ブチル、t-ブチルジメチルシリル、2-クロロベンジル(Cl-z)、2,6-ジクロロベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、 ピバロイル(pivalyl)、テトラヒドロピラン-2-イル、トシル(Tos)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、トリメチルシリルおよびトリチルを含む。化合物の合成のための好ましいNα保護基は、Fmoc基である。好ましい側鎖保護基は、Glu、Tyr、Thr、AspおよびSerのためのO-t-ブチル基;LysおよびTrpの側鎖のためのBoc基;ArgのためのPbf基;Asn、Gln、およびHisのためのTrt基、である。Lys残基の選択的修飾のために、Fmocまたはt-ブチルベースの保護基を開裂する試薬によって除去されない保護基を有する直交保護が好まれる。Lys側鎖の修飾のための好ましい例は、限定されないが、ピペリジンではなくヒドラジンによって除去されたもの;例えば、1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)-3-メチルブチル(ivDde)または1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)エチル(Dde)およびアリルオキシカルボニル(Alloc)、を含む。
側鎖ラクタム形成が望まれる場合に、Fmoc-Lys(ivDde)またはFmoc-Lys(Dde)保護基のスキームが好ましく(Houston, M.E., Jr., et al. (1995) J Pept Sci 1: 274-282; Murage, E.N., et al. (2010) J Med Chem)、なぜならこの場合、Fmoc-Glu(O-アリル)およびFmoc-Lys(Alloc)が、一時的な保護を提供するために組み込まれて、使用され得、その後、ラクタム形成のために脱保護されるが、一方でLys(Dde)保護基は、後の除去および官能化された界面活性剤との反応のために残るからである。酸性残基と塩基性残基(例えば、GluとLys)との間の側鎖ラクタムを、当該技術分野で周知の標準プロトコルを使用して、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)または2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウム(tetramethylaminium)・ヘキサフルオロホスファート(HBTU)/N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(DIEA)との、カルボキシル側鎖官能基の活性化によって、アリルベースの保護の除去後に実行する。
固相合成では、C末端アミノ酸を、最初に、適切な樹脂担体に結合する。適切な樹脂担体は、段階的な 縮合反応および脱保護反応の試薬および反応条件に不活性であることに加えて、使用される培地中で不溶性である、これらの物質である。市販の樹脂の例として、反応基で修飾されたスチレン/ジビニルベンゼン樹脂、例えば、クロロメチル化されたco-ポリ-(スチレン-ジビニルベンゼン)、ヒドロキシメチル化されたco-ポリ-(スチレン-ジビニルベンゼン)などが挙げられる。ベンジル化された、ヒドロキシメチル化フェニルアセトアミドメチル(PAM)樹脂およびヒドロキシメチルフェノキシアセチルアミドメチル(HMPA)が、ペプチドC末端酸の調製に好ましい。化合物のC末端がアミドであるときに、好ましい樹脂は、p-メチルベンズヒドリルアミノ-co-ポリ(スチレン-ジビニルベンゼン)樹脂および2,4-ジメトキシベンズヒドリルアミノベースの樹脂(「Rinkアミド(Rink amide)」)などである。より大きなペプチドの合成のための特に好ましい担体は、Rink Amide-PEGおよびPAL-PEG-PSの樹脂(Applied Biosystems)などの、他のポリマーマトリックス上へと移植された(grafted)PEG配列を含んでいる市販の樹脂、あるいはFmocプロトコルを使用してペプチドアミド合成のために設計された類似した樹脂である。したがって、特定の場合では、PEG鎖へのアミド結合を有していることが望ましい。これらの場合では、N-Fmoc-アミノ-PEG-カルボン酸を、上のアミドを形成する樹脂(例えばRinkアミド樹脂など)に結合することが好適である。鎖の第1アミノ酸は、N-Fmoc-アミノ酸としてPEG鎖のアミノ官能基に結合され得る。最終的な脱保護は、望ましいペプチド-NH-PEG-CO-NH2生成物を産出する。
PAMまたはHMPAの樹脂への結合は、約12時間から72時間の間、好ましくは約48時間の間、高温で、例えば、約40℃から60℃の間、好ましくは約50℃で、Nα保護されたアミノ酸、例えばBocアミノ酸を、そのアンモニウム、セシウム、トリエチルアンモニウム、1,5-ジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデク-5-エン、テトラメチルアンモニウム、あるいはエタノール、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などにおける類似した塩、好ましくはDMF中のセシウム塩として、樹脂と反応させることによって達成され得る。これによって、最終的に、酸開裂後にペプチド酸生成物またはアミノリシス後にアミドが産出される。
Nα-Boc-アミノ酸は、例えば、CH2Cl2またはDMF、好ましくはCH2Cl2などの溶媒において、約10℃から50℃の間の温度、好ましくは25℃で、約2時間から約24時間、好ましくは約2時間の間、(DIC)/HOBt媒介性のカップリングによって、ベンズヒドリルアミン樹脂に結合され得る。
Bocベースのプロトコルに関して、保護されたアミノ酸の連続するカップリングは、典型的に自動化ペプチド合成機において、当該技術分野で周知の方法によって実行され得る。トリエチルアミン、DIEA、N-メチルモルホリン(NMM)、コリジン、または類似した塩基による中和後に、各々の保護されたアミノ酸を、およそ約1.5乃至約2.5倍のモル過剰量で導入し、カップリングを、周囲温度で、CH2Cl2、DMF、N-メチルピロリドン(NMP)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、またはそれらの混合物などの、不活性で、非水性の極性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で実行する。Fmocベースのプロトコルに関して、脱保護に酸は使用されないが、塩基、好ましくはDIEAまたはNMM)が、通常、カップリング混合物に組み込まれる。カップリングは、典型的に、DMF、NMP、DMAまたは混合溶媒、好ましくはDMF中で行われる。代表的なカップリング剤は、単独での又はHOBt、O-アシル尿素、ベンゾトリアゾル-1-イル-オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBop)、N-ヒドロキシスクシンイミド、他のN-ヒドロキシイミド、またはオキシムの存在下での、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’-ジイソプロピル-カルボジイミド(DIC)または他のカルボジイミドである。代替的に、保護されたアミノ酸活性エステル(例えば、p-ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニルなど)または対称的な無水物が使用されてもよい。好ましいカップリング剤は、HBTU、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(HATU)、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスファート(HCTU)などの、アミニウム/ウロニウム(サプライヤーによって使用される代替的な名称)クラスのカップリング剤である。
Fmoc-PAL-PEG-PS樹脂への結合の好ましい方法は、DMF中の20%のピペリジンとの樹脂リンカーの脱保護と、その後、5分間、75°の最大カップリングサイクルを有するマイクロ波支援のペプチド合成機において、DMF中のHBTU:ジ-イソプロピルエチルアミン(DIEA)(1:2)を使用する、N-α-Fmoc-アミノ酸の約5倍のモル過剰量での、N-α-Fmoc保護されたアミノ酸の反応によって達成され得る。
本明細書の特定のアナログは、C末端で分散型のPEGリンカー(dPEG)を含有する。そのようなリンカーは、アミノ末端およびカルボキシル末端を有するポリエチレンの短鎖である。したがって、それらは、本質的に非天然アミノ酸であり、合成のために他のアミノ酸と同様に処理される。例えば、Fmoc-アミドオキシ-dPEG4-酸は、Quanta Biodesign (#10213)から市販で入手可能であり、上に記載されるN-FmocまたはN-Bocのアミノ酸に使用される方法と類似した方法で、合成の第1工程でRinkまたはHMPAの樹脂に結合される。標準の強酸条件での脱保護は、対応する酸またはアミドC末端を有する対応する短いdPEGのC末端で修飾されたペプチドを提供する。
マイクロ波支援のペプチド合成機におけるこのFmocベースのプロトコルのために、(N)-α-Fmocアミノ酸保護基を、最大75℃に設定した温度で30秒間、およびその後3分間、二重脱保護プロトコルにおいて、0.1Mの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を含有しているDMF中の20%のピペリジンで除去する。HOBtを、脱保護溶液に加え、アスパルトイミド形成を減少させる。その後、次のアミノ酸のカップリングは、5分間、最大75°の二重カップリングサイクルで、HBTU:DIEA(1:2)を使用して、5倍のモル過剰量を利用する。
固相合成の終わりに、完全に保護されたペプチドを、樹脂から除去する。樹脂担体への結合が、ベンジルエステルのタイプであるとき、約12時間から24時間の間、好ましくは約18時間の間、約-10℃から50℃の間の温度、好ましくは約25℃で、アルキルアミドC末端を有するペプチドのためのアルキルアミンまたはフルオロアルキルアミンでのアミノリシスによって、または例えば、非置換のアミドC末端を有するペプチドのためのアンモニア/メタノールまたはアンモニア/エタノールでのアンモノリシスによって、開裂が達成され得る。ヒドロキシC末端を有するペプチドは、HFまたは他の強酸性の脱保護レジメン、あるいは鹸化によって開裂されてもよい。代替的に、ペプチドは、例えば、メタノールとのエステル交換反応によって、およびその後のアミノリシスまたは鹸化によって、樹脂から除去されてもよい。保護されたペプチドは、シリカゲルまたは逆相HPLCによって精製され得る。
側鎖保護基は、約15分から2時間の間、好ましくは約1.5時間の間、約-10℃から+10℃の間の温度、好ましくは約0℃で、アミノリシス生成物を、例えば、アニソールまたは他のカルボニウムイオン捕集剤の存在下で無水の液体フッ化水素で処理すること、フッ化水素/ピリジンの複合体での処理、トリス(トリフルオロアセチル)ホウ素およびトリフルオロ酢酸での処理、炭素またはポリビニルピロリドン上の水素およびパラジウムでの還元、あるいは液体アンモニア、好ましくは液体フッ化水素およびアニソール中のナトリウムでの還元によって、ペプチドから除去され得る。
ベンズヒドリルアミンタイプの樹脂上のペプチドに関して、樹脂の開裂および脱保護の工程は、上に記載されるように又は好ましくはより軽度の開裂カクテルの使用を介して、液体フッ化水素およびアニソールを利用する第1工程で組み合わせられ得る。例えば、PAL-PEG-PS樹脂に関して、好ましい方法は、毎時38℃で18分間、TFA/水/トリ-イソ-プロピルシラン/3,6-ジオキサ-1,8-オクタンジチオール(DODT)(92.5/2.5/2.5/2.5)などの、当該芸術分野で既知の軽度の開裂カクテルの1つを使用して、マイクロ波支援のペピチド合成機における二重脱保護プロトコルの使用を介するものである。アルキルグリコシド含有物質の開裂は、9/1から19/1の範囲のTFA/水の比率を有するプロトコルを使用して、アルキルグリコシド結合の生存を示した。典型的なカクテルは、94%のTFA:2%のEDT;2%のH2O;2%のTIS、である。典型的に、完全に脱保護された生成物を、沈殿させ、冷たい(-70°から4°)Et2Oで洗浄し、脱イオン水中に溶解し、凍結乾燥する。
ペプチド溶液は、(例えば、BioRad AG-3(登録商標)陰イオン交換樹脂で)脱塩され得、ペプチドは、以下のタイプのいずれか又はすべてを利用する一連のクロマトグラフィー工程によって精製される:酢酸塩形態での弱塩基性樹脂上のイオン交換;非誘導体化co-ポリ(スチレン-ジビニルベンゼン)、例えば、Amberlite(登録商標)XAD上の疎水性の吸着クロマトグラフィー;シリカゲル吸着クロマトグラフィー;カルボキシメチルセルロース上のイオン交換クロマトグラフィー;例えば、Sephadex(登録商標)G-25の上の分配クロマトグラフィー;向流分配;超臨界流体クロマトグラフィー;あるいはHPLC、特に、オクチル結合された又はオクタデシルシリルシリカ(octadecylsilylsilica)(ODS)結合された相カラム充填剤上の逆相HPLC。
本明細書にはまた、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質およびその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、適切な樹脂担体上で保護されたアミノ酸を連続して縮合する工程、保護基および樹脂担体を除去する工程、および生成物を精製する工程を含み、それによって、生理活性切断型の相同体のアナログおよび本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質のアナログが得られる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、上に定義されるようなアルキルグリコシド修飾を組み込む。別の態様は、本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質およびその薬学的に許容可能な塩を調製するためのプロセスに関し、該プロセスは、上に定義されるように、樹脂担体上で保護されたアミノ酸を連続して縮合するためのマイクロ波支援の固相合成ベースのプロセスまたは標準ペプチド合成プロトコルの使用、保護基および樹脂担体を除去する工程、および生成物を精製する工程を含み、それによって、生理活性ペプチドのアナログが得られる。
実施例3.ウロン酸のための一般的な酸化方法
20mLのアセトニトリルおよび20mLの脱イオン(DI)水中の1-ドデシルβ-D-グルコピラノシド(Carbosynth)[2.0g、5.74mmol]の溶液に、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(Fluka)[4.4g、13.7mmol]およびTEMPO(SigmaAldrich)[0.180g、1.15mmol]を加えた。結果として生じる混合物を、20時間室温で撹拌した。反応後、質量分析法(例えばLCQ ESI)が続き、完了すると、反応混合物を、水で希釈して、凍結乾燥し、白色粉体として、1.52g(粗収率73.1%)の粗製生成物、1-ドデシルβ-D-グルクロン酸を得て、これを、さらなる精製なしで固相合成に直接使用した。この生成物を、本明細書に記載されるように、オキシダントとしてNaOClを使用して、代替プロセスによって予め調製し、より長いアルキル基にも使用した。より長いアルキル基に関して、1,4-ジオキサンを、アセトニトリルの代わりに使用し、温度を、30℃にまで上昇させた。類似した方法で、本明細書に記載される生成物および試薬を製造するために使用される望ましいアルキルサッカライドウロン酸を調製する。
20mLのアセトニトリルおよび20mLの脱イオン(DI)水中の1-ドデシルβ-D-グルコピラノシド(Carbosynth)[2.0g、5.74mmol]の溶液に、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(Fluka)[4.4g、13.7mmol]およびTEMPO(SigmaAldrich)[0.180g、1.15mmol]を加えた。結果として生じる混合物を、20時間室温で撹拌した。反応後、質量分析法(例えばLCQ ESI)が続き、完了すると、反応混合物を、水で希釈して、凍結乾燥し、白色粉体として、1.52g(粗収率73.1%)の粗製生成物、1-ドデシルβ-D-グルクロン酸を得て、これを、さらなる精製なしで固相合成に直接使用した。この生成物を、本明細書に記載されるように、オキシダントとしてNaOClを使用して、代替プロセスによって予め調製し、より長いアルキル基にも使用した。より長いアルキル基に関して、1,4-ジオキサンを、アセトニトリルの代わりに使用し、温度を、30℃にまで上昇させた。類似した方法で、本明細書に記載される生成物および試薬を製造するために使用される望ましいアルキルサッカライドウロン酸を調製する。
類似した方法ではあるが、例えば、対応する1-オクチル、1-デシル、1-ウンデシル、1-テトラデシル、1-ヘキサデシル、および1-オクタデシルのグリコシド(Anatrace, Maumee, OHから購入した)を使用して、望ましい1-アルキルサッカライドウロン酸を調製し、これを、本明細書に記載される生成物および試薬を製造するために使用した。類似した方法ではあるが、例えば、対応する1-オクチル、1-デシル、1-ウンデシル、1-テトラデシル、1-ヘキサデシル、および1-オクタデシルのβ-D-メリビオシドまたはβ-D-マルトシド(Anatrace, Maumee, OHから購入した)を使用して、望ましい1-アルキル二糖ウロン酸を調製し、これを、本明細書に記載される生成物および試薬を製造するために使用した。
実施例4:C末端アミドアナログ(EU-A387)の調製。
Fmoc-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Bip-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Lys(Alloc)-Rinkアミド樹脂のサンプルを、実施例1に記載されるように、N-α-Fmoc保護されたアミノ酸の連続付加によって調製し、室温での暗所で一晩、DMF/CH2Cl2(1:1)中のPd(PPh3)4(0.5当量)およびDMBA(20当量)でのインキュベーションによって、Lys-N-イプシロン位置上で脱保護した。DMF/CH2Cl2による洗浄後、Lys側鎖を、DIC/HOBtの使用を介してDMF/CH2Cl2中で1’-ドデシルβ-D-グルクロン酸でアシル化した。カップリングの完了を、ニンヒドリンによって確認し、生成物を、CH2Cl2で広範囲に洗浄した。
Fmoc-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Bip-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Lys(Alloc)-Rinkアミド樹脂のサンプルを、実施例1に記載されるように、N-α-Fmoc保護されたアミノ酸の連続付加によって調製し、室温での暗所で一晩、DMF/CH2Cl2(1:1)中のPd(PPh3)4(0.5当量)およびDMBA(20当量)でのインキュベーションによって、Lys-N-イプシロン位置上で脱保護した。DMF/CH2Cl2による洗浄後、Lys側鎖を、DIC/HOBtの使用を介してDMF/CH2Cl2中で1’-ドデシルβ-D-グルクロン酸でアシル化した。カップリングの完了を、ニンヒドリンによって確認し、生成物を、CH2Cl2で広範囲に洗浄した。
生成物樹脂を、室温で240分間の間、開裂カクテル(94%のTFA:2%のEDT;2%のH2O;2%のTIS)での処理によって樹脂からの最終的な脱保護および開裂にさらす。混合物を、Et2Oで処理して、生成物を沈殿させ、Et2Oで広範囲に洗浄して、真空内の乾燥後に粗製の表題ペプチド生成物を得た。
精製を、逆相(C18)hplcによって2バッチ(batches)で実行する。粗製ペプチドを、15mL/分の流速で4.1x25cmのhplcカラム上に充填し(15%の有機修飾剤;酢酸バッファー)、50℃で60分間15-45%のバッファーBからの勾配で溶出した。生成物の分画を、凍結乾燥して、分析hplc(18.6分;0.1%のTFA中に30-60%のCH3CN)/質量分析(M+1ピーク=2382.14)によって純度98.03%を有する表題生成物ペプチドを産出する。類似した方法で、本発明の他のアナログを調整し、その特徴を以下に例証する。表題化合物の対応する1-メチルおよび1-オクチルのアナログを、類似した方法であるが、試薬1’-メチルβ-D-グルクロン酸および1’-オクチルβ-D-グルクロン酸(Carbosynth)を使用して、調製する。対応する1-デシル、1-ドデシル、1-テトラデシル、1-ヘキサデシル、1-オクタデシルおよび1-エイコシルおよびより高いアナログを、上に記載されるように調製された、対応する単糖および二糖のウロン酸を使用して調製する。代替的に、1-アルキルグルクロニル、または他のウロン酸アシル化されたアナログは、脱保護された又は部分的に脱保護されたペプチドの初期の精製と、その後の望ましいウロン酸試薬によるアシル化によって調製され得る。
実施例5:ペプチドC末端酸アナログの調製。
Boc-His(Trt)-Aib-Gln(Trt)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Glu(O-アリル)-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Alloc)-Glu(O-tBu)-Phe-Ile-Lys(Dde)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Gln(Trt)-Thr(tBu)-HMPA、樹脂(Fmoc-Thr(tBu)-HMPA)Resin、置換0.45mmol/gから開始した)のサンプルを、実施例1に記載されるようにN-α-Fmoc保護されたアミノ酸の連続付加によって調製した。GluおよびLys上のアリルベースの側鎖を、室温での暗所で一晩、DMF/CH2Cl2(1:1)中のPd(PPh3)4(0.5当量)およびDMBA(20当量)でのインキュベーションによって脱保護した。樹脂を、DMF中の0.5%のDIEA(2回)、DMF中の0.5%のナトリウムジエチルジチオカルバメート(2回)およびDMF/CH2Cl2で洗浄し、淡黄色樹脂を得た。GluおよびLysをDMF中のDIC/HOBT(5当量)と結合することによって、側鎖ラクタム結合を形成した。反応を、ニンヒドリンで完全性に関して確認し、必要に応じて、再結合した。DMF/CH2Cl2による洗浄後、Lys側鎖を、DMF(10当量)中の5%のヒドラジン水化物のインキュベーションによって、2回、各々15分間脱保護した。DMF/CH2Cl2による洗浄後、脱保護されたLys残基の側鎖アミノ基を、DIC/HOBtの使用を介して、DMF/CH2Cl2中の1’-テトラデシルβ-D-メリビオウロン酸と反応させた。カップリングの完了を、ニンヒドリンによって確認し、生成物を、CH2Cl2で広範囲に洗浄した。ニンヒドリンによって完全ではなかったカップリングを再実行した。一般に、10-12gのペプチド生成物樹脂は、2mmoleの合成から得られた。
Boc-His(Trt)-Aib-Gln(Trt)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Glu(O-アリル)-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Alloc)-Glu(O-tBu)-Phe-Ile-Lys(Dde)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Gln(Trt)-Thr(tBu)-HMPA、樹脂(Fmoc-Thr(tBu)-HMPA)Resin、置換0.45mmol/gから開始した)のサンプルを、実施例1に記載されるようにN-α-Fmoc保護されたアミノ酸の連続付加によって調製した。GluおよびLys上のアリルベースの側鎖を、室温での暗所で一晩、DMF/CH2Cl2(1:1)中のPd(PPh3)4(0.5当量)およびDMBA(20当量)でのインキュベーションによって脱保護した。樹脂を、DMF中の0.5%のDIEA(2回)、DMF中の0.5%のナトリウムジエチルジチオカルバメート(2回)およびDMF/CH2Cl2で洗浄し、淡黄色樹脂を得た。GluおよびLysをDMF中のDIC/HOBT(5当量)と結合することによって、側鎖ラクタム結合を形成した。反応を、ニンヒドリンで完全性に関して確認し、必要に応じて、再結合した。DMF/CH2Cl2による洗浄後、Lys側鎖を、DMF(10当量)中の5%のヒドラジン水化物のインキュベーションによって、2回、各々15分間脱保護した。DMF/CH2Cl2による洗浄後、脱保護されたLys残基の側鎖アミノ基を、DIC/HOBtの使用を介して、DMF/CH2Cl2中の1’-テトラデシルβ-D-メリビオウロン酸と反応させた。カップリングの完了を、ニンヒドリンによって確認し、生成物を、CH2Cl2で広範囲に洗浄した。ニンヒドリンによって完全ではなかったカップリングを再実行した。一般に、10-12gのペプチド生成物樹脂は、2mmoleの合成から得られた。
生成物樹脂を、室温で240分間の間、開裂カクテル(94%のTFA:2%のEDT;2%のH2O;2%のTIS)での処理によって樹脂からの最終的な脱保護および開裂にさらした。混合物を、Et2Oで処理して、生成物を沈殿させ、Et2Oで広範囲に洗浄して、真空内の乾燥後に粗製の表題ペプチド生成物を得た。一般に、5~8gの粗製生成物ペプチドが得られた。
精製を、逆相(C18)hplcによって2バッチで実行した。粗製ペプチドを、15mL/分の流速で4.1x25cmのhplcカラム上に充填し(15%の有機修飾剤;0.1%のTFAバッファー)、室温で70分間35-55%のバッファーBからの勾配で溶出した。純度がより低い分画の再精製を、>70%の純度を有する分画のために行った。生成物の分画を、凍結乾燥して、分析hplc(10.3分;0.1%のTFA中に45-75%のCH3CN)/質量分析(1317.67、+3充填;1976.13、+2充填;分子量3950.44)によって98.7%の純度を有するEU-A1077を産出した。類似した方法で、本発明の他の類似体を調整し、その特徴を以下に例証する。
表題化合物の対応する1-メチルおよび1-オクチルのアナログを、類似した方法であるが、試薬1’-メチルβ-D-グルクロン酸および1’-オクチルβ-D-グルクロン酸(Carbosynth)を使用して、調製する。類似した方法ではあるが、対応する1-オクチル、1-デシル、1-ウンデシル、1-テトラデシル、1-ヘキサデシル、および1-オクタデシルのβ-D-グルクロン酸(上に記載されるように調製した)を使用して、本発明の生成物を調製した。類似した方法ではあるが、対応する1-オクチル、1-デシル、1-ウンデシル、1-テトラデシル、1-ヘキサデシル、および1-オクタデシルのβ-D-メリビオウロン酸またはβ-D-マルトウロン酸(上に記載されるように調製した)を使用して、本明細書に記載される生成物および試薬を調製した。代替的に、1-アルキルグルクロニル、または他のウロン酸アシル化されたアナログは、脱保護された又は部分的に脱保護されたペプチドの初期の精製と、その後の望ましいウロン酸試薬によるアシル化によって調製されてもよい。代替的に、HMPA樹脂結合した中間体のアンモノリシスは、対応するアミドC末端を産出する。
分析および特徴づけを、下記の表で与えられた溶出勾配を使用して、陽イオンモードでHPLC/質量分析法によって行った。
上に記載されるように合成且つ分析された追加の化合物は、以下のとおりである:
実施例6:化合物の細胞アッセイ。
化合物を、およそ1mgの量で正確に計量し、標準の細胞アッセイ(Cerep SA)で分析した。読み出し(readout)は、アゴニストまたはアンタゴニストの様式のいずれかで、試験化合物で処理された細胞中に生成されたcAMPの量である。使用されるアッセイは、グルカゴン(CHO細胞へとクローン化された、ヒト)およびGLP-1(ネズミの細胞株)の細胞アッセイ中のcAMPレベルの刺激であった。アッセイは、Chicchi, G.G., et al. (1997) J Biol Chem 272: 7765-7769 and Runge, S., et al. (2003) Br J Pharmacol 138: 787-794に記載される。
化合物を、およそ1mgの量で正確に計量し、標準の細胞アッセイ(Cerep SA)で分析した。読み出し(readout)は、アゴニストまたはアンタゴニストの様式のいずれかで、試験化合物で処理された細胞中に生成されたcAMPの量である。使用されるアッセイは、グルカゴン(CHO細胞へとクローン化された、ヒト)およびGLP-1(ネズミの細胞株)の細胞アッセイ中のcAMPレベルの刺激であった。アッセイは、Chicchi, G.G., et al. (1997) J Biol Chem 272: 7765-7769 and Runge, S., et al. (2003) Br J Pharmacol 138: 787-794に記載される。
化合物EU-A391に関して、GLCR細胞応答は変化せず、GLP1R細胞応答は420nMのEC50で著しく上昇する。
さらなる一連の細胞アッセイを、cAMP刺激またはアレスチン活性化の読み出しを用いる標準の細胞アッセイ(DiscoveRx,LeadHunterのアッセイ)を使用して実行した。化合物を、およそ1mgの量で正確に計量し、希釈およびアッセイのためにDiscoveRxに送った。使用されるアッセイは、細胞アッセイ中のグルカゴン(CHO細胞へとクローン化された、ヒト)およびGLP-1(CHO細胞へとクローン化された、ヒト)の受容体のためのものであった。
実施例7:化合物のインビボでのアッセイ-db/dbマウス
本研究用の60匹の雌のdb/db B6BKS(D)Leprdb/J(株000697)マウスは、到着時におよそ8~9週齢であった(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)。マウスを、体重で無作為化し、各8匹の雌のマウスの2つの処置群に、被験物質、EU-A994、EU-A995、またはEU-A1026を、100nmoles/kgまたは300nmoles/kgの投与量レベルで投与した。8匹の雌のマウスの1つの群は、ビヒクル対照として働き、生理食塩水、pH7.4中で、ビヒクル、0.2%のBSAを受けた。8匹の雌のマウスの1つの追加の群は、50nmoles/kgの投与量レベルで、陽性対照物質、リラグルチドを受けた。被験物質、ビヒクル、および陽性対照物質を、6mL/kgの投与量で皮下注射によって、研究の間の1日目のおよそ0、7および24時間で投与した。
本研究用の60匹の雌のdb/db B6BKS(D)Leprdb/J(株000697)マウスは、到着時におよそ8~9週齢であった(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)。マウスを、体重で無作為化し、各8匹の雌のマウスの2つの処置群に、被験物質、EU-A994、EU-A995、またはEU-A1026を、100nmoles/kgまたは300nmoles/kgの投与量レベルで投与した。8匹の雌のマウスの1つの群は、ビヒクル対照として働き、生理食塩水、pH7.4中で、ビヒクル、0.2%のBSAを受けた。8匹の雌のマウスの1つの追加の群は、50nmoles/kgの投与量レベルで、陽性対照物質、リラグルチドを受けた。被験物質、ビヒクル、および陽性対照物質を、6mL/kgの投与量で皮下注射によって、研究の間の1日目のおよそ0、7および24時間で投与した。
臨床観察を、無作為化の前に、および1日目から5日目まで毎日、受領時に行った。体重を、無作為化の前に、および1日目から5日目まで毎日、受領時に測定し、記録した。摂食量を、1日目から5日目まで毎日、測定し、記録した。グルコース分析用の血液サンプルを、試験前(-3日目)に、および1日目の最初の投与の0、1、2、4、8、10、24、48、72、および96時間後に収集した。研究の終わりに、すべての動物を安楽死させ、死体をさらなる評価なしで廃棄した。
著しい体重変化が、2日目および3日目にリラグルチドのためのビヒクルおよび高用量のEU-A994および高用量のEU-A1026、および3日目および4日目に低用量のEU-A1026に対して示された。摂食量の分析において、リラグルチドで処置した動物は、1日目および2日目のビヒクル、1日目の高用量のEU-A994、1日目および2日目の低用量のEU-A995とは著しく異なり、1日目の高用量のEU-A994、および2日目の高用量および低用量のEU-A1026は、リラグルチドとは著しく異なった。10時間でのリラグルチドおよび10時間および24時間での高用量のEU-A994に対するグルコースレベルは、ビヒクルとは著しく異なった。10時間での低用量のEU-A995およびEU-A1026は、リラグルチドとは著しく異なった(図5)。類似した方法で、その系列(series)からの他のアナログを、血中グルコース、体重および摂食量に対する効果のために試験した。
実施例8:化合物のインビボでのアッセイ-DIOマウス
50匹(50)の食事性肥満(DIO)C57BL/6Jの雄のマウスを、6週齢でJAX研究所から受けた。識別用にマウスの耳を切り、マウスを、1ケージ当たり5匹のマウスの密度で、HEPA濾過空気を用いて陽圧換気したポリカーボネートケージに個々に収容した。動物室を、12時間の明/暗サイクルの管理で、人工蛍光照明で全体を照らした。動物室の標準温度および相対湿度の範囲は、それぞれ、22±4℃および50±15%であった。水道水を濾過し、2.8から3.1のpHに酸性化し、高脂肪食(Research Diets D12492; 60 kcal %)を自由に与えた。
50匹(50)の食事性肥満(DIO)C57BL/6Jの雄のマウスを、6週齢でJAX研究所から受けた。識別用にマウスの耳を切り、マウスを、1ケージ当たり5匹のマウスの密度で、HEPA濾過空気を用いて陽圧換気したポリカーボネートケージに個々に収容した。動物室を、12時間の明/暗サイクルの管理で、人工蛍光照明で全体を照らした。動物室の標準温度および相対湿度の範囲は、それぞれ、22±4℃および50±15%であった。水道水を濾過し、2.8から3.1のpHに酸性化し、高脂肪食(Research Diets D12492; 60 kcal %)を自由に与えた。
2週間の環境順化後て、50匹のマウスを、下記のように群(n=10)へと無作為化した。群1.ビヒクル処置した;群2.低用量のEU-A994;群3.高用量のEU-A594;群4.低用量のEU-A1024;群5.高用量のEU-A1024。1日目(0、7時間)、3、6、9、12、15、18、21、24日目に皮下注射(SC)によって、マウスへの投与を行った。体重およびケージの横からの観察を、毎日記録した。食物および水分の摂取量を、毎週記録した。マウスは、1日目(投与前)および26日目に、全身の脂肪およびリーン成分を判定するためのNMR測定を受けた。26日目に、マウスを、経口ブドウ糖負荷試験のために一晩絶食させた。翌日、最初の血液サンプルを、尾部ニック(tail nick)(t=0)を介して収集した。その後、マウスに、1.0g/kgのグルコースのボーラスを投与した。グルコースおよび血漿グルコースが血糖計(glucometer)を使用してすぐに測定された0、15、30、60、90および120分後に、血液サンプルを尾部ニックを介して得た。
屠殺および組織収集:マウスを28日目に屠殺した。末端血液を、血清/血漿へと処理し、分割量を、グルコース、インスリンおよび脂質のプロファイルの分析のために送った。身体組成をNMRによって判定した。典型的な化合物EU-A1024は、OGTT中のグルコースエクスカーションの減少、強められたグルコース依存性のインスリン分泌を有する、基礎インスリン分泌の減少、体重増加の減少(図10)、体脂肪量の減少を示したが、除脂肪量に対する効果は最少であった(図11)。
実施例9:血漿プロテアーゼ安定性
生物分析の方法開発の概要:I.使用する機器;API-4000質量分析計、ESI陽性、MRMスキャン;ACE C8カラム(2.1x50mm、5μm)を有するShimadzu HPLC/CTC Autosampler、移動相A:0.1%のギ酸、水中の5mMのNH4OAc、移動相B:CH3CN中の0.1%のギ酸、10μLのサンプルを注入した;II.標準およびQCサンプル調製:i.1mg/mLの貯蔵液を、DMSO/CH3CN(1/1)中で調製した;ii.貯蔵液とともに50%のCH3CN中で希釈標準溶液(standard working solutions)を作る。希釈標準溶液の濃度は、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、10000、20000ng/mLであった;iii.10μLの希釈標準溶液を90μLのブランクの血漿へと添加し、それらを攪拌する;iv.300μLの内部標準溶液(ベラパミル、100%のCH3CN中に20ng/mL)を加え、ボルテックスして、遠心分離にかける;v.HPLCカラム上の充填のために上清をHPLC射出プレートへと移す;vi.標準サンプルは、2、5、10、20、50、100、200、500、1000、および2000ng/mLであった。QCサンプルは、5(LQC)、50(MQC)、および500(HQC)ng/mLであった。血漿安定性研究に関して、EU-A993、EU-A1023およびヒトGLP-1(7-36、Bachem)のサンプルを、ヒト血漿(およそ6-20ng/mLまたは 定量化の限界を超える類似した濃度)中で調製し、30℃でのインキュベーション中に時間点t=0、0.5、1、2、4、8時間でサンプリングした。サンプルを、タンパク質を沈澱させるために上に記載されるような内部標準溶液(100%のCH3CN)で処理し、上清(supernatentants)を、射出プレートへと充填し、質量分析法によって定量化のためのhplcカラム上に充填した。化合物のシグナル(量)対時間のプロットは、GlP-1(7-36)の急速な減少を示し、本発明の化合物のためのヒト血漿中の未変化の(intact)化合物の量で8時間にわたって本質的に変化はなかった(図8を参照)。
生物分析の方法開発の概要:I.使用する機器;API-4000質量分析計、ESI陽性、MRMスキャン;ACE C8カラム(2.1x50mm、5μm)を有するShimadzu HPLC/CTC Autosampler、移動相A:0.1%のギ酸、水中の5mMのNH4OAc、移動相B:CH3CN中の0.1%のギ酸、10μLのサンプルを注入した;II.標準およびQCサンプル調製:i.1mg/mLの貯蔵液を、DMSO/CH3CN(1/1)中で調製した;ii.貯蔵液とともに50%のCH3CN中で希釈標準溶液(standard working solutions)を作る。希釈標準溶液の濃度は、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、10000、20000ng/mLであった;iii.10μLの希釈標準溶液を90μLのブランクの血漿へと添加し、それらを攪拌する;iv.300μLの内部標準溶液(ベラパミル、100%のCH3CN中に20ng/mL)を加え、ボルテックスして、遠心分離にかける;v.HPLCカラム上の充填のために上清をHPLC射出プレートへと移す;vi.標準サンプルは、2、5、10、20、50、100、200、500、1000、および2000ng/mLであった。QCサンプルは、5(LQC)、50(MQC)、および500(HQC)ng/mLであった。血漿安定性研究に関して、EU-A993、EU-A1023およびヒトGLP-1(7-36、Bachem)のサンプルを、ヒト血漿(およそ6-20ng/mLまたは 定量化の限界を超える類似した濃度)中で調製し、30℃でのインキュベーション中に時間点t=0、0.5、1、2、4、8時間でサンプリングした。サンプルを、タンパク質を沈澱させるために上に記載されるような内部標準溶液(100%のCH3CN)で処理し、上清(supernatentants)を、射出プレートへと充填し、質量分析法によって定量化のためのhplcカラム上に充填した。化合物のシグナル(量)対時間のプロットは、GlP-1(7-36)の急速な減少を示し、本発明の化合物のためのヒト血漿中の未変化の(intact)化合物の量で8時間にわたって本質的に変化はなかった(図8を参照)。
実施例10:化合物の使用。
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、肥満症、メタボリック症候群、心血管疾患および糖尿病に関連する様々な疾患の予防および処置に有用である。適切に標識化された界面活性剤で修飾したペプチドは、診断プローブとして使用され得る。
本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質は、肥満症、メタボリック症候群、心血管疾患および糖尿病に関連する様々な疾患の予防および処置に有用である。適切に標識化された界面活性剤で修飾したペプチドは、診断プローブとして使用され得る。
代表的な送達レジメンは、経口、非経口(皮下、筋肉内および静脈内の注射を含む)、直腸、頬側(舌下を含む)、経皮、吸入、点眼、および鼻腔内を含む。ペプチドの送達のための魅力的且つ広く使用される方法は、制御放出の注射可能製剤の皮下注射を伴う。本明細書に記載される共有結合的に修飾されたペプチド及び/又はタンパク質の適用用の他の投与経路は、皮下、鼻腔内、吸入の投与である。
実施例11.インスリン抵抗性の処置のための医薬用途。
インスリンまたはメタボリック症候群の証拠のある、ヒト患者を、0.5mg/mL乃至10mg/mLの薬剤を含有している及びベンジルアルコールなどの標準賦形剤を含有している生理食塩水中の薬剤の溶液の技術分野で使用される標準アトマイザーからの鼻腔内投与(200μL)によって、EU-A596で処置する。肥満症、血中グルコース上昇などの症状の緩和のために、必要に応じて、その処置は繰り返される。類似した方法で、EU-A596、およびヒドロフルオロアルカンなどを含有している蒸発溶剤中の、選択された賦形剤の溶液を、インスリン抵抗性を減少させるために、必要に応じて、計量式吸入器(MDI)によって鼻腔内に投与する。治療効果を、血中グルコースレベル、肥満度指数、及び/又は体重の測定、及び/又はウエスト/ヒップ比の測定を含む、標準テストを使用して判定する。
インスリンまたはメタボリック症候群の証拠のある、ヒト患者を、0.5mg/mL乃至10mg/mLの薬剤を含有している及びベンジルアルコールなどの標準賦形剤を含有している生理食塩水中の薬剤の溶液の技術分野で使用される標準アトマイザーからの鼻腔内投与(200μL)によって、EU-A596で処置する。肥満症、血中グルコース上昇などの症状の緩和のために、必要に応じて、その処置は繰り返される。類似した方法で、EU-A596、およびヒドロフルオロアルカンなどを含有している蒸発溶剤中の、選択された賦形剤の溶液を、インスリン抵抗性を減少させるために、必要に応じて、計量式吸入器(MDI)によって鼻腔内に投与する。治療効果を、血中グルコースレベル、肥満度指数、及び/又は体重の測定、及び/又はウエスト/ヒップ比の測定を含む、標準テストを使用して判定する。
類似した方法で、身体中の細胞上のGLP1R及び/又はGLCRの刺激のレベルを判定するために及び治療効果を判定するために、経頬、膣内、吸入、皮下、静脈内、眼内、または経口経路による調整した量の投与を試験する。
<配列>
本明細書は、SEQ.ID.No.1-3およびSEQ.ID.No.774-783、785-797、および1025-1029の配列を提供する。さらに、図1の表1は、SEQ.ID.No.4-129を有する、それぞれ、化合物EU-A300からEU-A425の配列番号を提供する。図1の表1における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図2の表2は、SEQ.ID.No.130-317を有する、それぞれ、化合物EU-A426からEU-A599の配列番号を提供する。図2の表2における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図3の表3は、SEQ.ID.No.318-773;798-806を有する、それぞれ、化合物EU-A700からEU-A1174の配列番号を提供する。図3の表3における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図9の表4は、SEQ.ID.No.807-1024および1030-1107を有する、それぞれ、化合物EU-A1575からEU-A1870の配列番号を提供する。図9の表4における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。
本明細書は、SEQ.ID.No.1-3およびSEQ.ID.No.774-783、785-797、および1025-1029の配列を提供する。さらに、図1の表1は、SEQ.ID.No.4-129を有する、それぞれ、化合物EU-A300からEU-A425の配列番号を提供する。図1の表1における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図2の表2は、SEQ.ID.No.130-317を有する、それぞれ、化合物EU-A426からEU-A599の配列番号を提供する。図2の表2における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図3の表3は、SEQ.ID.No.318-773;798-806を有する、それぞれ、化合物EU-A700からEU-A1174の配列番号を提供する。図3の表3における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。さらに、図9の表4は、SEQ.ID.No.807-1024および1030-1107を有する、それぞれ、化合物EU-A1575からEU-A1870の配列番号を提供する。図9の表4における化合物、およびそれぞれの配列番号は、本出願の明細書に組み込まれる。
Claims (79)
- ペプチドに共有結合される界面活性剤Xを含むペプチド生成物であって、
ペプチドはリンカーアミノ酸Uと少なくとも1つの他のアミノ酸を含み:
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、保護基、サッカライド、単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、または-CH2-S-であり、
W2は-O-、-CH2-、または-S-であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、-NH、-S-、-トリアゾロ-、-NH(C=O)-CH2-、-(CH2)m-マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1-10の整数であり、
ペプチドは式IIから選択され:
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z 式II(SEQ.ID.NO.1)
式中:
ZはOH、N-R4-His、または-NH-R3であり、
ここで、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
R4はC2-C10アシル基、例えばAcまたはBzであり、
aa1はHis、N-R4-His、pGlu-His、またはN-R3-Hisであり、
aa2はSer、D-Ser、Ala、Gly、Pro、MePro、Aib、Ac4c、またはAc5cであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa4はGlyまたはD-Alaであり、
aa5はThrまたはSerであり、
aa6はPhe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa7はThrまたはSerであり、
aa8はSerまたはAspであり、
aa9はAspまたはGluであり、
aa10はTyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、またはUであり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、またはUであり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、Arg、またはUであり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、またはUであり、
aa14は存在しないか、Leu、Met、Nle、またはUであり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、またはUであり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、またはUであり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、Lys、またはUであり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa19は存在しないか、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa22は存在しないか、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、Glu、Cit、またはUであり、
aa25は存在しないか、Trp、Nal2、またはUであり、
aa26は存在しないか、Leu、またはUであり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、またはUであり、
aa28は存在しないか、Asn、Lys、Gln、Glu、Cit、またはUであり、
aa29は存在しないか、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa30は存在しないか、Lys、Aib、Ac4c、Ac5c、Arg、またはUであり、
aa31は存在しないか、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa32は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa33は存在しないか、Arg、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa34は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa35は存在しないか、Asn、Aib、Ac4c、Ac5c、またはUであり、
aa36は存在しないか、Ile、Aib、Ac4c、Ac5C、またはUであり、
aa36は存在しないか、Ala、Aib、Ac4c、Ac5C、またはUであり、
aa37は存在しないか、Uであり、
Uは、界面活性剤Xへの共有結合のために使用される官能基を含む天然または非天然のアミノ酸であり、
ここで、aa1-aa37の任意の二つはその側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10-aa37の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合したリンカーアミノ酸Uであると仮定する、ペプチド生成物。 - nは1または2である、請求項1に記載のペプチド生成物。
- Xは以下の構造を有し、
R1aは、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1-C30アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、H、保護基、サッカライド、あるいは置換または非置換のC1-C30アルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、または-CH2-S-であり、
W2は-O-、-S-であり、
R2は単結合、-NH-、-S-、-NH(C=O)-CH2-、または-(CH2)m-マレイミド-であり、および、
mは1-10の整数である、請求項1に記載のペプチド生成物。 - Xは以下の構造を有する、請求項3に記載のペプチド生成物。
- Xは以下の構造を有する、請求項3に記載のペプチド生成物。
- Xは以下の構造を有し、
R1aは、H、保護基、サッカライド、置換または非置換のC1-C30アルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ、各出現時に、独立してH、保護基、あるいは置換または非置換のC1-C30アルキル基であり、
W1は-(C=O)-NH-であり、
W2は-O-であり、
R2は単結合である、請求項3に記載のペプチド生成物。 - Xは以下の構造を有し、
R1aは置換または非置換のC1-C30アルキル基であり、
R1b、R1c、およびR1dはHであり、
W1は-(C=O)-NH-であり、
W2は-O-であり、および、
R2は単結合である、請求項3に記載のペプチド生成物。 - R1aは置換または非置換のC1-C30アルキル基である、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- R1aは置換または非置換のC6-C20アルキル基である、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- R1aは置換または非置換のC12-C20アルキル基である、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- 界面活性剤Xは1-アルキルグリコシドクラスの界面活性剤である、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- Xは、1-エイコシルベータ-D-グルクロン酸、1-オクタデシルベータ-D-グルクロン酸、1-ヘキサデシルベータ-D-グルクロン酸、1-テトラデシルベータ-D-グルクロン酸、1-ドデシルベータ-D-グルクロン酸、1-デシルベータ-D-グルクロン酸、1-オクチルベータ-D-グルクロン酸、1-エイコシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-オクタデシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-ヘキサデシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-テトラデシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-ドデシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-デシルベータ-D-ジグルクロン酸、1-オクチルベータ-D-ジグルクロン酸、または官能化1-エイコシルベータ-D-グルコース、1-オクタデシルベータ-D-グルコース、1-ヘキサデシルベータ-D-グルコース、1-テトラデシルベータ-D-グルコース、1-ドデシルベータ-D-グルコース、1-デシルベータ-D-グルコース、1-オクチルベータ-D-グルコース、1-エイコシルベータ-D-マルトシド、1-オクタデシルベータ-D-マルトシド、1-ヘキサデシルベータ-D-マルトシド、1-テトラデシルベータ-D-マルトシド、1-ドデシルベータ-D-マルトシド、1-デシルベータ-D-マルトシド、または、1-オクチルベータ-D-マルトシド、1-エイコシルベータ-D-メリビオシド、1-オクタデシルベータ-D-メリビオシド、1-ヘキサデシルベータ-D-メリビオシド、1-テトラデシルベータ-D-メリビオシド、1-ドデシルベータ-D-メリビオシド、1-デシルベータ-D-メリビオシド、または、1-オクチルベータ-D-メリビオシド、および、対応する6または6,6’-ジカルボン酸塩を含む、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
- Uは、Lys、Cys、Orn、Glu、または界面活性剤Xに対する共有結合に使用される官能基を含む非天然アミノ酸から選択される、請求項1乃至12のいずれか1つに記載のペプチド生成物。
- 式III-Aの構造を有し、
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHis、N-Ac-His、pGlu-His、またはN-R3-Hisであり、
aa2はSer、Ala、Gly、MePro、Aib、Ac4c、またはAc5cであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa4はGlyまたはD-Alaであり、
aa5はThrまたはSerであり、
aa6はPhe、Trp、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa7はThrまたはSerであり、
aa8はSerまたはAspであり、
aa9はAspまたはGluであり、
aa10は、Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、またはU(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、またはU(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、Arg、またはU(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、またはU(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Met、Nle、またはU(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、またはU(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Ac5c、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、Glu、Cit、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、Nal2、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、または、U(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Lys、Gln、Glu、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
ここで、aa1-aa29の任意の2つは側鎖を介して随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、aa25、aa26、aa27、aa28、またはaa29の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであるとする、請求項1または3に記載のペプチド生成物。 - 式III-Bの構造を有し、
His1-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-Z 式III-B(SEQ.ID.NO.3)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3は、H、置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa2はGly、MePro、またはAibであり、
aa3はGlnまたはCitであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、2FMePhe、またはNal2であり、
aa10は、Tyr、Nal2、Bip、Bip2EtMeO、または、U(X)であり、
aa11は存在しないか、Ser、Asn、Bip、または、U(X)であり、
aa12は存在しないか、Lys、Glu、Ser、または、U(X)であり、
aa13は存在しないか、Tyr、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa14は存在しないか、Leu、Nle、または、U(X)であり、
aa15は存在しないか、Asp、Glu、または、U(X)であり、
aa16は存在しないか、Ser、Gly、Glu、Ala、Aib、Lys、Arg、または、U(X)であり、
aa17は存在しないか、Arg、hArg、Gln、Glu、Lys、Cit、Aib、または、U(X)であり、
aa18は存在しないか、Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c、または、U(X)であり、
aa19は存在しないか、Ala、Aib、または、U(X)であり、
aa20は存在しないか、Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、または、U(X)であり、
aa21は存在しないか、Asp、Glu、Leu、Aib、または、U(X)であり、
aa22は存在しないか、Phe、または、U(X)であり、
aa23は存在しないか、Val、Ile、Aib、または、U(X)であり、
aa24は存在しないか、Ala、Gln、または、U(X)であり、
aa25は存在しないか、Trp、または、U(X)であり、
aa26は存在しないか、Leu、または、U(X)であり、
aa27は存在しないか、Met、Val、Leu、Nle、Lys、またはU(X)であり、
aa28は存在しないか、Asn、Gln、Cit、または、U(X)であり、
aa29は存在しないか、Thr、Aib、または、U(X)であり、
aa30は存在しないか、Arg、または、U(X)であり、
ここで、aa1-aa23の任意の2つはその側鎖によって随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10、aa11、aa12、aa16、aa17、aa18、aa19、aa20、aa21、aa22、aa23、aa24、またはaa28の1つまたは少なくとも1つは、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する、請求項1または3に記載のペプチド生成物。 - aa17はXに結合したリジン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa20はXに結合したリジン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa24はXに結合したリジン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa28はXに結合したリジン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa2はグリシン残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- aa2はAib残基である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- ペプチドは1つ以上のAib残基を含む、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- 以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.774)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、Lys、またはAibであり、
aa17はGln、Lys、または、U(X)であり、
aa20はLys、Glu、またはArgであり、
aa23はIleまたはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はMet、Val、またはLeuであり、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.775)、
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、Aibであり、
aa17はLys、または、U(X)であり、
aa27はLeuまたはValである、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.776)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ser、Ala、またはAibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はAla、Gln、または、U(X)であり、
aa27はLeu、またはValであり、および、
aa28はAsn、Gln、または、U(X)である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.777)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、またはAibであり、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa20はLys、または、U(X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、またはAlaであり、
aa27はLeu、またはValであり、
aa28はAsn、またはGlnである、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - aa16とaa20は環化されてラクタム結合を形成する、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。
- 以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.778)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、その側鎖によって環化されてラクタム結合を形成し、
aa17はArg、hArg、またはGlnであり、
aa27はMet、Val、Leu、またはNleであり、
aa28はAsnまたはGlnであり、
Xは、1-アルキルベータ-D-グルコシド、1-アルキルベータ-D-マルトシド、1-アルキルベータ-D-メリビオシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である、請求項23または27のいずれかに記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.779)
式中、
aa2はAibまたはGlyであり、
aa16はGlu、Ala、またはAibであり、および、
aa17はLysまたはLys(N-オメガ-X)であり、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である、請求項23または27のいずれかに記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-aa17-Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.780)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa16はGlu、Ala、またはAibであり、
aa17はArg、またはhArgであり、
aa20はLysまたはLys(N-オメガ-X)であり、
aa23はIle、またはValであり、
aa24はGln、またはAlaであり、
aa27はLeu、またはValであり、および、
aa28はAsnまたはGlnであり、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である、請求項1、14、15、または26に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-Z;
(SEQ.ID.NO.781)
式中、
aa2はGly、Aib、またはMeProであり、
aa6はPhe、2FPhe、MePhe、または2FMePheであり、
aa10はTyr、Nal2、Bip、またはBip2EtMeOであり、および、
aa11はLysまたはLys(N-オメガ-X)であり、
アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である、請求項1、14、または15に記載のペプチド生成物。 - Xはドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、またはオクタデシルのアルキル鎖を含む、請求項1乃至31のいずれか1つに記載のペプチド生成物。
- 図1の表1、図2の表2、または図3の表3の化合物から選択される化合物。
- 請求項1乃至33のいずれか1つに記載の治療上有効な量のペプチド生成物またはその許容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至33のいずれか1つに記載のペプチド生成物を個体に投与する工程を含む、インスリン抵抗性に関連する疾患を処置する方法。
- SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa27を含む治療上有効な量のグルカゴンアナログを個体に投与する工程を含む、個体の糖尿病を処置する方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa28を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa29を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa30を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログは式Iの界面活性剤Xで修飾され、
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、または-CH2-S-であり、
W2は-O-、-CH2-、または-S-であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、-NH、-S-、-トリアゾロ-、-NH(C=O)-CH2-、-(CH2)m-マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1-10である、請求項34-37のいずれか1つに記載の方法。 - 前記グルカゴンアナログの投与は体重の減少を引き起こす、請求項34乃至38のいずれか1つに記載の方法。
- SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa17を含む治療上有効な量のグルカゴンアナログを個体に投与する工程を含む、個体の心血管疾患を処置する方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa28を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa29を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa30を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログは式Iの界面活性剤Xで修飾され、
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、または-CH2-S-であり、
W2は-O-、-CH2-、または-S-であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、-NH、-S-、-トリアゾロ-、-NH(C=O)-CH2-、-(CH2)m-マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1-10である、請求項40-43のいずれか1つに記載の方法。 - 心血管疾患は虚血性イベントに関連する、請求項40乃至44のいずれか1つに記載の方法。
- SEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa27を含む治療上有効な量のグルカゴンアナログを個体に投与する工程を含む、個体の糖尿病を処置する方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa28を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa29を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログはSEQ.ID.NO.1のアミノ酸残基aa1-aa30を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記グルカゴンアナログは式Iの界面活性剤Xで修飾され、
R1aは独立して、各出現時に、単結合、H、サッカライド、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、置換または非置換のアラルキル基、あるいはステロイド核を含有する部分であり、
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、各出現時に、単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基であり、
W1は独立して、各出現時に、-CH2-、-CH2-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-、または-CH2-S-であり、
W2は-O-、-CH2-、または-S-であり、
R2は独立して、各出現時に、Uへの単結合、H、置換または非置換のC1-C30アルキル基、置換または非置換のアルコキシアリール基、あるいは置換または非置換のアラルキル基、-NH、-S-、-トリアゾロ-、-NH(C=O)-CH2-、-(CH2)m-マレイミドであり、
nは1、2、または3であり、および、
mは1-10である、請求項46-49のいずれか1つに記載の方法。 - 前記グルカゴンアナログの投与は体重の減少を引き起こす、請求項46乃至50のいずれか1つに記載の方法。
- 以下の構造を有し、
His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16-U(X)17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.795)
式中、
aa2はGlyまたはAibであり、
aa28はAsnまたはGlnである、請求項1、14、15、または23に記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-aa16-Gln17 Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.796)
式中、
aa16とaa20はそれぞれ個々にLysまたはGluであり、その側鎖によって環化されてラクタム結合を形成し、および、
aa28はAsnまたはGlnであり、
Xは、1-アルキルベータ-D-グルコシド、1-アルキルベータ-D-マルトシド、1-アルキルベータ-D-メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である、請求項23、27、または28のいずれかに記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有し、
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.797)
式中、
aa16とaa20はその側鎖によって環化されてラクタム結合を形成し、および、
Xは、1-アルキルベータ-D-グルコシド、1-アルキルベータ-D-マルトシド、1-アルキルベータ-D-メリビオシド、あるいは対応するアルファグリコシドなどから調製されたグルクロニルクラスの部分を含み、アルキルはC8-C20の線形のアルキル鎖である、請求項23、27、28、または55のいずれかに記載のペプチド生成物。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.601)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.602)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.603) - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクタデシルベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;
(SEQ.ID.NO.604)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクチルベータ-D-メリビオウロニル)24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.630)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.631)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.632)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.633)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-オクタデシルベータ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ.ID.NO.634)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.805)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.819)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.820)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16Lys(N-オメガ(1-オクタデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.821)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-ドデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ドデシルベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1099)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-テトラデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-テトラデシルベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1100)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシル アルファ-D-メリビオウロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-ヘキサデシルベータ-D-グルコウロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1101)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-(13-カルボキシル-トリデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1102)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-(15-カルボキシル-ペンタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1103)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、54、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Lys(N-オメガ(1-(17-カルボキシル-ヘプタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1104)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17 Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(13-カルボキシル-トリデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1105)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(15-カルボキシル-ペンタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1106)。 - 以下の構造を有する、請求項23、27、28、55、または56のいずれかに記載のペプチド生成物:
His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu* 16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys* 20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-オメガ(1-(17-カルボキシル-ヘプタデシルオキシ)ベータ-D-グルクロニル))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1107)。 - 式III-Aの構造を有し、
aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z 式III-A(SEQ.ID.NO.2)
式中:
ZはOHまたは-NH-R3であり、
R3は、H、あるいは置換または非置換のC1-C12アルキル、あるいは10Da未満のPEG鎖であり、
aa1はHisであり、
aa2はAibであり、
aa3はGlnであり、
aa4はGlyであり、
aa5はThrであり、
aa6はPheであり、
aa7はThrであり、
aa8はSerであり、
aa9はAspであり、
aa10はTyr、Glu、Lys、またはU(X)であり、
aa11はSerであり、
aa12はLys、またはGluであり、
aa13はTyrであり、
aa14はLeu、Glu、またはLysであり、
aa15はAspであり、
aa16はGlu、またはLysであり、
aa17はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa18はAlaであり、
aa19はAlaであり、
aa20はLys、Glu、または、U(X)であり、
aa21はGluであり、
aa22Pheであり、
aa23はIleであり、
aa24はGln、Glu、または、U(X)であり、
aa25はTrpであり、
aa26はLeuであり、
aa27はLeuであり、
aa28はGluまたはGlnであり、
aa29はThrであり、
ここで、aa16とaa20、またはaa10とaa14、またはaa12とaa16はその側鎖によって随意に環化されて、ラクタム結合を形成し、
ただし、aa10、aa17、aa20、またはaa24の1つまたは少なくとも1つが、Xに共有結合した天然または非天然のアミノ酸Uであると仮定する、請求項1または3に記載のペプチド生成物。
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