JP2024069732A - Fluorine-containing compound and contrast agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、含フッ素化合物および造影剤に関する。 The present invention relates to a fluorine-containing compound and a contrast agent.
磁気共鳴画像（以下「ＭＲＩ」という場合がある。）診断は、Ｘ線診断、超音波（ＵＳ）診断と並ぶ画像診断法の１つとして、基礎研究および臨床応用の両方において医療分野で広く用いられている。 Magnetic resonance imaging (hereinafter sometimes referred to as "MRI") diagnosis is one of the imaging diagnostic methods alongside X-ray diagnosis and ultrasound (US) diagnosis, and is widely used in the medical field in both basic research and clinical applications.
現在、医療用のＭＲＩには、プロトン（１Ｈ）を検出核として用いる１Ｈ－ＭＲＩが用いられている。１Ｈ－ＭＲＩは、生体内に存在する水分子の磁気的環境をとらえて画像化したものである。生体内における病変組織と正常組織とでは、プロトンの磁気的環境に違いが生じる。これが、１Ｈ－ＭＲＩの違いとして現れ、診断情報となる。また、水分子は生体内のほぼ全域に存在する。このため、１Ｈ－ＭＲＩは、全身のイメージングに用いることができる。 Currently, 1H -MRI, which uses protons ( 1H ) as a detection nucleus, is used for medical MRI. 1H -MRI captures and images the magnetic environment of water molecules present in the body. Differences occur in the magnetic environment of protons between diseased tissue and normal tissue in the body. This appears as a difference in 1H -MRI and becomes diagnostic information. Water molecules are also present almost everywhere in the body. For this reason, 1H -MRI can be used for whole-body imaging.
ＭＲＩで検出可能な核種には、１Ｈの他に、１９Ｆ、２３Ｎａ、３１Ｐ、１５Ｎ、１３Ｃ等がある。これらの元素を検出核とするＭＲＩでは、それぞれ１Ｈ－ＭＲＩとは異なった情報が得られる。
これらの中でも検出核として１９Ｆを用いるＭＲＩは、１Ｈ－ＭＲＩ診断に続く次世代の診断法に利用することが期待されている。それは、フッ素が天然存在比１００％の安価な元素であり、１９Ｆの検出感度が１Ｈの８３％と高く、１９Ｆの磁気回転比がプロトンと近いことから従来の１Ｈ－ＭＲＩ装置で撮像可能であるためである。
In addition to 1 H, nuclides detectable by MRI include 19 F, 23 Na, 31 P, 15 N, 13 C, etc. MRI using these elements as detection nuclei provides different information from 1 H-MRI.
Among these, MRI using 19 F as a detection nucleus is expected to be used as the next-generation diagnostic method following 1 H-MRI diagnosis because fluorine is an inexpensive element with a natural abundance of 100%, the detection sensitivity of 19 F is high at 83% of that of 1 H, and the gyromagnetic ratio of 19 F is close to that of the proton, making it possible to image it with conventional 1 H-MRI equipment.
また、ＭＲＩで検出可能な１９Ｆは、生体内にほとんど存在しない。このため、フッ素原子を含有する化合物を造影剤として用いることにより、１９Ｆをトレーサーとした１９Ｆ－ＭＲＩ診断が可能である。例えば、疾病に起因する内因的変化を認識して集積するフッ素化合物を造影剤として用いることで、１９Ｆ－ＭＲＩから病変部の位置的情報が得られる。この方法は、これまでの画像診断法では検出できなかった形態的変化を生じない病変部の診断に有用である。 In addition, 19 F detectable by MRI is hardly present in the living body. Therefore, by using a compound containing a fluorine atom as a contrast agent, 19 F-MRI diagnosis using 19 F as a tracer is possible. For example, by using a fluorine compound that recognizes and accumulates in endogenous changes caused by disease as a contrast agent, positional information of the lesion can be obtained from 19 F-MRI. This method is useful for diagnosing lesions that do not cause morphological changes that could not be detected by conventional imaging diagnostic methods.
現在、病変部に特異的な画像情報を得る方法として、核医学的手法がある。核医学的手法では、放射性同位元素を利用した放射性医薬品を用いる。具体的には、核医学的手法として、Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ）検査、Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ）検査がある。しかし、核医学的手法には、放射線同位体を合成するための装置が大掛かりであること、被曝のリスクがあること等の問題がある。 Currently, nuclear medicine techniques are used to obtain image information specific to the affected area. In nuclear medicine techniques, radiopharmaceuticals that utilize radioisotopes are used. Specifically, nuclear medicine techniques include Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT). However, nuclear medicine techniques have problems such as the need for large-scale equipment to synthesize radioisotopes and the risk of radiation exposure.
１９Ｆ－ＭＲＩ診断では、核医学的手法における上記の問題が生じない。また、１９Ｆ－ＭＲＩ診断では、ケミカルシフト、拡散、緩和時間等の情報を取り出すことにより、病変部の位置的情報だけでなく、更に多くの診断情報が得られる。また、一回の診断で１９Ｆ－ＭＲＩと１Ｈ－ＭＲＩを同時に撮像し、各々の画像を重ね合わせることにより、解剖学的情報と機能的情報とが共存する有用な診断情報を得ることも可能である。 19F -MRI diagnosis does not have the above problems in nuclear medicine techniques. In addition, 19F -MRI diagnosis can obtain not only location information of the lesion but also many other diagnostic information by extracting information such as chemical shift, diffusion, and relaxation time. In addition, it is possible to obtain useful diagnostic information in which anatomical and functional information coexist by simultaneously taking 19F -MRI and 1H -MRI images in one diagnosis and superimposing the images.
フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤としては、例えば、特許文献１および特許文献２に記載されたものがある。
特許文献１には、パーフルオロクラウンエーテルおよびガドリニウム錯体を含む乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）粒子が記載されている。また、特許文献２には、フッ素を検出核とするＭＲＩに用いることができる含フッ素ポルフィリン錯体、および造影剤化合物が記載されている。
しかし、特許文献１および特許文献２に記載された造影剤は、金属イオンを含むため、生体内での安全性が危惧される。
Contrast agents for MRI diagnosis that use fluorine as a detection nucleus are described in, for example, Patent Documents 1 and 2.
Patent Document 1 describes polylactic acid-co-glycolic acid (PLGA) particles containing perfluorocrown ether and a gadolinium complex, while Patent Document 2 describes a fluorine-containing porphyrin complex and a contrast agent compound that can be used in MRI using fluorine as a detection nucleus.
However, the contrast agents described in Patent Documents 1 and 2 contain metal ions, and therefore there are concerns about their safety in vivo.
また、特許文献３には、フッ素含有化合物に共有結合したニトロキシドを有する化合物が記載されている。しかし、特許文献３に記載されたフッ素含有化合物は、アスコルビン酸等の還元剤によって容易に還元される（例えば、非特許文献１参照。）ため、生体内での安定性に課題がある。 Patent Document 3 describes a compound having a nitroxide covalently bonded to a fluorine-containing compound. However, the fluorine-containing compound described in Patent Document 3 is easily reduced by a reducing agent such as ascorbic acid (see, for example, Non-Patent Document 1), and therefore has a problem with its stability in the body.
従来のフッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤は、高感度のＭＲＩが得られ、かつ生体内での安定性が高いものではなかった。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られ、かつ生体内での安定性が高い含フッ素化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、本発明の含フッ素化合物を含有し、生体内での安定性が高く、高感度の画像が得られる、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤を提供することを目的とする。
Conventional MRI contrast agents using fluorine as a detection nucleus were not able to provide highly sensitive MRI and were not highly stable in vivo.
The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide a fluorine-containing compound which can provide highly sensitive magnetic resonance images and is highly stable in vivo by using it as a material for a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus.
Another object of the present invention is to provide a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus, which contains the fluorine-containing compound of the present invention, is highly stable in the living body, and can provide highly sensitive images.
［１］ 下記一般式（１）または下記一般式（２）で表されることを特徴とする含フッ素化合物。 [1] A fluorine-containing compound represented by the following general formula (1) or the following general formula (2):
（一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、下記（１－１）～（１－４）のいずれかであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち１つ以上が下記（１－３）である、またはＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の一方または両方が（１－４）である。）
（一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、下記（１－１）～（１－４）のいずれかであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち１つ以上が下記（１－３）である、またはＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の一方または両方が（１－４）である。Ｘは、水素原子、またはフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基のいずれかである。）
（１－１）フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。
（１－２）フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数５～７の環状アルキル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基である。
（１－３）１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数１～１０のアルキル基である。
（１－４）１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数５～７の環状アルキル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基である。
In the general formula (1), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are any of the following (1-1) to (1-4), and one or more of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the following (1-3), or one or both of R 1 and R 2 , R 3 and R 4 are (1-4).
(In the general formula (2), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are any of the following (1-1) to (1-4), and one or more of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the following (1-3), or one or both of R 1 and R 2 , R 3 and R 4 are (1-4). X is either a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent not containing a fluorine atom.)
(1-1) An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent that does not contain a fluorine atom.
(1-2) A cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent not containing a fluorine atom, in which R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 are bonded to each other.
(1-3) An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups.
(1-4) A cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups, in which R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 are bonded to each other to form a group.
［２］ 前記（１－１）が、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～５の鎖状アルキル基である、［１］に記載の含フッ素化合物。
［３］ 前記（１－２）が、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換のシクロヘキシル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基である、［１］または［２］に記載の含フッ素化合物。
[2] The fluorine-containing compound according to [1], wherein the (1-1) is a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent not containing a fluorine atom.
[3] The fluorine-containing compound according to [1] or [2], wherein (1-2) is a cyclohexyl group which is unsubstituted or substituted with a substituent not containing a fluorine atom, and R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 , are bonded to each other to form a group.
［４］ 前記（１－３）が、１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数１～５の鎖状アルキル基である、［１］～［３］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
［５］ 前記（１－４）が、１つ以上のトリフルオロメチル基を有するシクロヘキシル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基である、［１］～［４］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
[4] The fluorine-containing compound according to any one of [1] to [3], wherein the (1-3) is a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups.
[5] The fluorine-containing compound according to any one of [1] to [4], wherein (1-4) is a cyclohexyl group having one or more trifluoromethyl groups, and R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 , are bonded to each other to form a group.
［６］ 前記一般式（１）または前記一般式（２）におけるＲ１とＲ３とが同じであって、かつＲ２とＲ４とが同じである、［１］～［５］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
［７］ 前記一般式（２）におけるＸが、水素原子と、またはフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～５の鎖状アルキル基のいずれかである、［１］に記載の含フッ素化合物。
[6] The fluorine-containing compound according to any one of [1] to [5], wherein R 1 and R 3 in the general formula (1) or the general formula (2) are the same, and R 2 and R 4 are the same.
[7] The fluorine-containing compound according to [1], wherein X in the general formula (2) is either a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent not containing a fluorine atom.
［８］ フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤に用いられる、［１］～［７］のいずれかに記載の含フッ素化合物。
［９］ フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤であり、
［１］～［８］のいずれかに記載の含フッ素化合物を含有する造影剤。
[8] The fluorine-containing compound according to any one of [1] to [7], which is used as a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus.
[9] A contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus,
A contrast agent comprising the fluorine-containing compound according to any one of [1] to [8].
本発明の含フッ素化合物は、上記一般式（１）または下記一般式（２）で表される化合物である。このため、生体内での安定性が高い。また、本発明の含フッ素化合物は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。
本発明の造影剤は、本発明の含フッ素化合物を含有する。このため、本発明の造影剤は、生体内での安定性が高い。また、本発明の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。
The fluorine-containing compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (1) or the following general formula (2). Therefore, it has high stability in vivo. In addition, the fluorine-containing compound of the present invention can be used as a material for a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus, thereby enabling the production of highly sensitive magnetic resonance images.
The contrast agent of the present invention contains the fluorine-containing compound of the present invention. Therefore, the contrast agent of the present invention has high stability in vivo. Furthermore, when the contrast agent of the present invention is used as a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus, a highly sensitive magnetic resonance image can be obtained.
以下、本発明の含フッ素化合物および造影剤について、詳細に説明する。
［含フッ素化合物］
本実施形態の含フッ素化合物は、下記一般式（１）または下記一般式（２）で表される。
The fluorine-containing compound and the contrast agent of the present invention will be described in detail below.
[Fluorine-containing compounds]
The fluorine-containing compound of the present embodiment is represented by the following general formula (1) or the following general formula (2).
（一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、下記（１－１）～（１－４）のいずれかであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち１つ以上が下記（１－３）である、またはＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の一方または両方が（１－４）である。Ｘは、水素原子、またはフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基のいずれかである。）
（１－１）フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。
（１－２）フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数５～７の環状アルキル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基である。
（１－３）１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数１～１０のアルキル基である。
（１－４）１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数５～７の環状アルキル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基である。
(In the general formula (2), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are any of the following (1-1) to (1-4), and one or more of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the following (1-3), or one or both of R 1 and R 2 , R 3 and R 4 are (1-4). X is either a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent not containing a fluorine atom.)
(1-1) An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent that does not contain a fluorine atom.
(1-2) A cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent not containing a fluorine atom, in which R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 are bonded to each other.
(1-3) An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups.
(1-4) A cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups, in which R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 are bonded to each other to form a group.
ここで、本実施形態の含フッ素化合物を含む造影剤を、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いた場合に、生体内での安定性が高く、高感度の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）が得られる理由について説明する。 Here, we will explain why a contrast agent containing the fluorine-containing compound of this embodiment is highly stable in vivo and provides highly sensitive magnetic resonance images (MRI) when used as a contrast agent for MRI diagnosis using fluorine as a detection nucleus.
高感度の１９Ｆ－ＭＲＩを得るためには、造影剤に含まれる含フッ素化合物として、１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）の短いものを用いることが好ましい。含フッ素化合物のＴ１が短いほど、繰り返し時間を短く設定できる。このため、単位時間あたりに得られる信号量が多くなり、高感度の画像が得られるからである。一方、含フッ素化合物の１９Ｆスピン－スピン緩和時間（Ｔ２）が短すぎると、信号強度が低下する。 In order to obtain high-sensitivity 19 F-MRI, it is preferable to use a fluorine-containing compound with a short 19 F spin-lattice relaxation time (T1) as the contrast agent. The shorter the T1 of the fluorine-containing compound, the shorter the repetition time can be set. This is because a larger amount of signal can be obtained per unit time, and a highly sensitive image can be obtained. On the other hand, if the 19 F spin-spin relaxation time (T2) of the fluorine-containing compound is too short, the signal intensity decreases.
含フッ素化合物の１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）および１９Ｆスピン－スピン緩和時間（Ｔ２）は、常磁性緩和促進（ＰＲＥ）効果の影響を受ける。ＰＲＥ効果とは、常磁性体の有する不対電子スピンによって、不対電子スピン近傍のＭＲＩ観測核のＴ１およびＴ２が短縮する現象である。 The 19F spin-lattice relaxation time (T1) and 19F spin-spin relaxation time (T2) of a fluorine-containing compound are affected by the paramagnetic relaxation enhancement (PRE) effect. The PRE effect is a phenomenon in which the T1 and T2 of MRI observation nuclei in the vicinity of the unpaired electron spin are shortened by the unpaired electron spin of a paramagnetic substance.
ＰＲＥ効果は、常磁性体と常磁性体に緩和されるＭＲＩ観測核（本実施形態では、フッ素原子）との距離の６乗に反比例する。したがって、本実施形態の式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物においては、常磁性体であるニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が近い程、Ｔ１およびＴ２が短くなる。式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物では、ピぺリジン環の２位および／または６位の炭素に、１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数１～１０のアルキル基、または１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数５～７の環状アルキル基が結合している。このため、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が適正であり、Ｔ１が十分に短く、かつＴ２を十分に確保できる。よって、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物を、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。 The PRE effect is inversely proportional to the sixth power of the distance between the paramagnetic substance and the MRI observation nucleus (in this embodiment, a fluorine atom) that is relaxed by the paramagnetic substance. Therefore, in the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) of this embodiment, the closer the distance between the nitroxide radical, which is a paramagnetic substance, and the fluorine atom, the shorter T1 and T2 become. In the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2), an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups, or a cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups, is bonded to the carbon at the 2nd and/or 6th positions of the piperidine ring. Therefore, the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is appropriate, T1 is sufficiently short, and T2 can be sufficiently secured. Therefore, by using the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) as a contrast agent for MRI diagnosis using fluorine as a detection nucleus, a highly sensitive magnetic resonance image can be obtained.
また、有機ラジカルは、閉殻種と異なり、最高被占軌道（ＨＯＭＯ）と最低空軌道（ＬＵＭＯ）との間に、不対電子の入った半占軌道（ＳＯＭＯ）を有する。有機ラジカルの酸化還元過程は、ＳＯＭＯにおける電子授受の過程に対応する。アスコルビン酸等の還元剤による有機ラジカルの還元反応は、還元剤のＨＯＭＯと有機ラジカルのＳＯＭＯとのエネルギー差が小さいほど生じやすい。したがって、有機ラジカルのＳＯＭＯのエネルギーレベルが低いほど、還元されやすい。 Furthermore, unlike closed-shell species, organic radicals have a half occupied molecular orbital (SOMO) with an unpaired electron between the highest occupied molecular orbital (HOMO) and the lowest unoccupied molecular orbital (LUMO). The oxidation-reduction process of organic radicals corresponds to the process of electron transfer in the SOMO. The reduction reaction of organic radicals by reducing agents such as ascorbic acid is more likely to occur the smaller the energy difference between the HOMO of the reducing agent and the SOMO of the organic radical. Therefore, the lower the energy level of the SOMO of an organic radical, the easier it is to be reduced.
本実施形態の式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物では、ピぺリジン環の窒素原子と式（１）または式（２）中の１つ以上のトリフルオロメチル基との間に、３つ以上の炭素原子が配置されている。このことにより、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物では、ニトロキシドラジカルとフッ素原子とが十分に離れた位置に配置され、ニトロキシドラジカルが、フッ素原子からの電子的な影響を受けにくいものとされている。したがって、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物では、電子吸引基であるフッ素原子に起因するニトロキシドラジカルのＳＯＭＯのエネルギーレベルの低下が生じない。よって、本実施形態の含フッ素化合物におけるニトロキシドラジカルのＳＯＭＯは、アスコルビン酸等の還元剤のＨＯＭＯとのエネルギー差が十分に大きい。したがって、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、生体内で還元されにくく、生体内での安定性が高い。 In the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) of this embodiment, three or more carbon atoms are arranged between the nitrogen atom of the piperidine ring and one or more trifluoromethyl groups in formula (1) or formula (2). As a result, in the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2), the nitroxide radical and the fluorine atom are arranged at positions sufficiently apart, and the nitroxide radical is unlikely to be electronically influenced by the fluorine atom. Therefore, in the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2), the energy level of the SOMO of the nitroxide radical caused by the fluorine atom, which is an electron-withdrawing group, does not decrease. Therefore, the energy difference between the SOMO of the nitroxide radical in the fluorine-containing compound of this embodiment and the HOMO of a reducing agent such as ascorbic acid is sufficiently large. Therefore, the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) is unlikely to be reduced in vivo and has high stability in vivo.
また、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物では、ピぺリジン環の２位および６位の炭素に、立体的に嵩高い置換基（式（１）および式（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）が結合している。これにより、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物では、ニトロキシドラジカルへの還元剤の接近が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４によって、立体的に遮蔽されて妨げられる。このことから、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、生体内で還元されにくく、生体内での安定性が高い。 Furthermore, in the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2), sterically bulky substituents (R 1 , R 2 , R 3 , R 4 in formula (1) and formula (2)) are bonded to the carbons at the 2- and 6-positions of the piperidine ring. As a result, in the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2), the approach of a reducing agent to the nitroxide radical is sterically shielded and prevented by R 1 , R 2 , R 3 , and R 4. For this reason, the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) is difficult to reduce in vivo and is highly stable in vivo.
しかも、本実施形態の式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、金属を含まない非金属化合物であるので、金属イオンを含む造影剤と比較して、生体内での安全性が高い。したがって、本実施形態の含フッ素化合物は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として好適である。
また、本実施形態の式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、ピぺリジン環を有する化合物であって、生体内での安全性が高い４－ヒドロキシ－２,２,６,６－テトラメチルピペリジン１－オキシルフリーラジカル（ＴＥＭＰＯＬ）に類似する構造を有する。このため、本実施形態の式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、例えば、ピロリジン環を有する含フッ素化合物と比較して、生体内での安定性が高いものと推定される。
Moreover, the fluorine-containing compound represented by formula (1) or (2) of this embodiment is a nonmetallic compound that does not contain metal, and therefore is safer in vivo than a contrast agent containing a metal ion. Therefore, the fluorine-containing compound of this embodiment is suitable as a material for a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus.
Furthermore, the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) of this embodiment is a compound having a piperidine ring, and has a structure similar to 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl free radical (TEMPOL), which is highly safe in vivo. For this reason, the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) of this embodiment is presumed to be more stable in vivo than, for example, a fluorine-containing compound having a pyrrolidine ring.
本実施形態の式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、（１－１）～（１－４）のいずれかである。式（１）または式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち１つ以上が（１－３）である、またはＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の一方または両方が（１－４）である。 In the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) of this embodiment, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are any of (1-1) to (1-4). At least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in formula (1) or formula (2) is (1-3), or one or both of R 1 and R 2 , R 3 and R 4 are (1-4).
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち１つ以上が（１－３）である場合、単一の１９Ｆ－ＭＲＩピークを示すフッ素原子数が多くなるため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち、２つまたは全部が（１－３）であることが好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち２つが（１－３）である場合、Ｒ１とＲ２のうちの一方、およびＲ３とＲ４のうちの一方が（１－３）であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち（１－３）でないものが（１－１）であることが好ましい。 When one or more of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are (1-3), the number of fluorine atoms showing a single 19 F-MRI peak increases, so it is preferable that two or all of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are (1-3). When two of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are (1-3), it is preferable that one of R 1 and R 2 and one of R 3 and R 4 are (1-3), and the one of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 that is not (1-3) is (1-1).
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の一方または両方が（１－４）である場合、単一の１９Ｆ－ＭＲＩピークを示すフッ素原子数が多くなるため、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の両方が（１－４）であることが好ましい。Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４のうち一方のみが（１－４）である場合、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４のうち（１－４）でないものは、（１－１）であってもよいし（１－２）であってもよい。 When one or both of R1 and R2 , R3 and R4 are (1-4), the number of fluorine atoms showing a single 19F -MRI peak increases, so it is preferable that both of R1 and R2 , R3 and R4 are (1-4). When only one of R1 and R2 , R3 and R4 is (1-4), the one that is not (1-4) among R1 and R2 , R3 and R4 may be (1-1) or (1-2).
（１－１）であるフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基は、適度に嵩高い。このため、ニトロキシドラジカルへの還元剤の接近を妨げることができる。また、（１－１）は、アルキル基の炭素数が１０以下であるので、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物の合成が容易となる。（１－１）が、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～５の鎖状アルキル基であると、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物の合成がより一層容易となり、好ましい。（１－１）は、具体的には、メチル基またはエチル基であることが好ましく、合成が容易であるため、メチル基であることがより好ましい。 The alkyl group (1-1) having 1 to 10 carbon atoms and substituted or unsubstituted with a substituent not containing a fluorine atom is suitably bulky. This makes it possible to prevent the approach of a reducing agent to the nitroxide radical. In addition, since the alkyl group (1-1) has 10 or less carbon atoms, the synthesis of the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) is facilitated. When (1-1) is a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and substituted or unsubstituted with a substituent not containing a fluorine atom, the synthesis of the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) becomes even easier, and is therefore preferred. Specifically, (1-1) is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group because of ease of synthesis.
（１－１）が、フッ素原子を含まない置換基で置換された炭素数１～１０のアルキル基である場合、フッ素原子を含まない置換基としては、例えば、メチル基またはエチル基を用いることができる。 When (1-1) is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with a substituent that does not contain a fluorine atom, the substituent that does not contain a fluorine atom can be, for example, a methyl group or an ethyl group.
（１－２）であるフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数５～７の環状アルキル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基は、適度に嵩高い。このため、ニトロキシドラジカルへの還元剤の接近を妨げることができる。また、（１－２）は、環状アルキル基の炭素数が５～７であるので、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物の合成が容易となる。（１－２）の環状アルキル基の炭素数は、合成が容易であるため、５または６であることが好ましい。（１－２）が、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換のシクロヘキシル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基であると、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物の合成がより一層容易となり、好ましい。（１－２）は、無置換のシクロヘキシル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基であることが最も好ましい。 (1-2) is a cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms, substituted or unsubstituted with a substituent not containing a fluorine atom, and the group formed by R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 , is moderately bulky. Therefore, it is possible to prevent the approach of a reducing agent to a nitroxide radical. In addition, (1-2) is a cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms, so that the synthesis of a fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) is easy. The carbon number of the cyclic alkyl group of (1-2) is preferably 5 or 6 because it is easy to synthesize. (1-2) is a cyclohexyl group substituted or unsubstituted with a substituent not containing a fluorine atom, and R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 , is a group formed by bonding to each other, so that the synthesis of a fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) is further facilitated, and is preferable. (1-2) is an unsubstituted cyclohexyl group, and is most preferably a group formed by R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 bonding to each other.
（１－２）が、フッ素原子を含まない置換基で置換された炭素数５～７の環状アルキル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基である場合、フッ素原子を含まない置換基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を用いることができる。 When (1-2) is a cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms substituted with a substituent not containing a fluorine atom, and R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 , are bonded to each other to form a group, the substituent not containing a fluorine atom can be, for example, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group.
（１－３）である１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数１～１０のアルキル基の有するフッ素原子は、ニトロキシドラジカルとの距離が適正である。このため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち１つ以上が（１－３）である式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、Ｔ１が十分に短く、かつＴ２を十分に確保できる。また、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が適正であるので、ニトロキシドラジカルが、フッ素原子からの電子的な影響を受けにくい。しかも、式（１－３）が嵩高いため、ニトロキシドラジカルへの還元剤の接近が立体的に遮蔽されて妨げられる。したがって、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、生体内で還元されにくく、生体内での安定性が高いものとなる。 The fluorine atom of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups (1-3) is at an appropriate distance from the nitroxide radical. Therefore, the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) in which one or more of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are (1-3) has a sufficiently short T1 and can sufficiently ensure T2. In addition, since the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is appropriate, the nitroxide radical is not easily affected by the electronic effects of the fluorine atom. Moreover, since formula (1-3) is bulky, the approach of a reducing agent to the nitroxide radical is sterically shielded and prevented. Therefore, the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) is not easily reduced in vivo and has high stability in vivo.
（１－３）は、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物の合成が容易となるため、１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数１～５の鎖状アルキル基であることが好ましい。さらに合成が容易となるため、（１－３）のアルキル基の炭素数は、１または２であることが好ましい。
（１－３）の有するトリフルオロメチル基の数は、１つ以上であり、単一の１９Ｆ－ＭＲＩピークが得られるため、１～３であることが好ましく、１つであることがより好ましい。（１－３）の有するトリフルオロメチル基が１つである場合、合成が容易であるため、末端に配置されていることが好ましい。
In order to facilitate the synthesis of the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2), (1-3) is preferably a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and one or more trifluoromethyl groups. In order to facilitate the synthesis, the number of carbon atoms in the alkyl group of (1-3) is preferably 1 or 2.
The number of trifluoromethyl groups in (1-3) is 1 or more, and since a single 19 F-MRI peak is obtained, it is preferably 1 to 3, and more preferably 1. When (1-3) has one trifluoromethyl group, it is preferably located at the terminal, since synthesis is easy.
（１－３）は、必要に応じて、トリフルオロメチル基とは別の置換基を有していてもよい。トリフルオロメチル基とは別の置換基としては、例えば、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）オキシ基、（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－イル）オキシ基を用いることができる。 (1-3) may have a substituent other than the trifluoromethyl group as necessary. Examples of the substituent other than the trifluoromethyl group that can be used include a 2,2,2-trifluoroethoxy group, a (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy group, and a ((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl)oxy group.
（１－４）である１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数５～７の環状アルキル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基の有するフッ素原子は、ニトロキシドラジカルとの距離が適正である。このため、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の一方または両方が（１－４）である式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、Ｔ１が十分に短く、かつＴ２を十分に確保できる。また、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が適正であるので、ニトロキシドラジカルが、フッ素原子からの電子的な影響を受けにくい。しかも、式（１－４）が嵩高いため、ニトロキシドラジカルへの還元剤の接近が立体的に遮蔽されて妨げられる。したがって、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、生体内で還元されにくく、生体内での安定性が高いものとなる。 The cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms and one or more trifluoromethyl groups (1-4), in which R 1 and R 2 or R 3 and R 4 are bonded to each other, has a fluorine atom that is at an appropriate distance from the nitroxide radical. Therefore, the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) in which one or both of R 1 and R 2 or R 3 and R 4 are (1-4) has a sufficiently short T1 and can sufficiently secure T2. In addition, since the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is appropriate, the nitroxide radical is not easily electronically influenced by the fluorine atom. Moreover, since formula (1-4) is bulky, the approach of a reducing agent to the nitroxide radical is sterically shielded and prevented. Therefore, the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) is not easily reduced in vivo and has high stability in vivo.
（１－４）は、式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物の合成が容易となるため、環状アルキル基の炭素数が５または６であることが好ましく、１つ以上のトリフルオロメチル基を有するシクロヘキシル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基であることがより好ましい。
（１－４）の有するトリフルオロメチル基の数は、１つ以上であり、単一の１９Ｆ－ＭＲＩピークが得られるため、１～２であることが好ましく、１つであることがより好ましい。（１－４）の有するトリフルオロメチル基が１つである場合、合成反応において目的の生成物が収率良く得られるため、ピぺリジン環の２位および／または６位の炭素から最も離れた炭素に結合されていることが好ましい。
In (1-4), the cyclic alkyl group preferably has 5 or 6 carbon atoms, and is more preferably a cyclohexyl group having one or more trifluoromethyl groups, in order to facilitate the synthesis of the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2), and is more preferably a group formed by bonding R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 to each other.
The number of trifluoromethyl groups possessed by (1-4) is 1 or more, and since a single 19 F-MRI peak is obtained, it is preferably 1 to 2, and more preferably 1. When (1-4) has one trifluoromethyl group, it is preferably bonded to the carbon farthest from the carbon at the 2-position and/or the 6-position of the piperidine ring, since the target product can be obtained in good yield in the synthesis reaction.
本実施形態の式（１）または式（２）で表される含フッ素化合物は、Ｒ１とＲ３とが同じであって、かつＲ２とＲ４とが同じであることが好ましい。このような含フッ素化合物は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤として用いた場合、単一の１９Ｆ－ＭＲＩピークを示す。このため、ケミカルシフトアーチファクトが抑制された高画質の１９Ｆ－ＭＲＩが得られる。 In the fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) of this embodiment, R 1 and R 3 are preferably the same, and R 2 and R 4 are preferably the same. When such a fluorine-containing compound is used as a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus, it shows a single 19 F-MRI peak. Therefore, high-quality 19 F-MRI with suppressed chemical shift artifacts can be obtained.
本実施形態の式（２）で表される含フッ素化合物において、Ｘは、水素原子、またはフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基のいずれかであり、水素原子、またはフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～５の鎖状アルキル基のいずれかであることが好ましい。
式（２）で表される含フッ素化合物におけるＸは、ピぺリジン環の４位とエーテル結合（－Ｏ－）により結合されている。式（２）で表される含フッ素化合物におけるＸは、エーテル結合により結合されているので、カルボニル基を有する式（１）で表される含フッ素化合物と比較して酸化還元反応に対する安定性が高い。このため、式（２）で表される含フッ素化合物は、式（１）で表される含フッ素化合物と比較して、生体内での安定性が高いものと推定される。
また、本実施形態の式（２）で表される含フッ素化合物では、Ｘのアルキル基の炭素数が１０以下であるので、式（２）で表される含フッ素化合物の合成が容易である。Ｘのアルキル基の炭素数が５以下であると、式（１）で表される含フッ素化合物の合成がより一層容易となり、好ましい。
In the fluorine-containing compound represented by formula (2) of the present embodiment, X is either a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent which does not contain a fluorine atom, and is preferably either a hydrogen atom or a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent which does not contain a fluorine atom.
X in the fluorine-containing compound represented by formula (2) is bonded to the 4-position of the piperidine ring via an ether bond (-O-). Since X in the fluorine-containing compound represented by formula (2) is bonded via an ether bond, it has higher stability against oxidation-reduction reactions than the fluorine-containing compound represented by formula (1) having a carbonyl group. Therefore, it is presumed that the fluorine-containing compound represented by formula (2) has higher stability in vivo than the fluorine-containing compound represented by formula (1).
In the fluorine-containing compound represented by formula (2) of this embodiment, the number of carbon atoms in the alkyl group of X is 10 or less, so that the fluorine-containing compound represented by formula (2) can be easily synthesized. When the number of carbon atoms in the alkyl group of X is 5 or less, the synthesis of the fluorine-containing compound represented by formula (1) becomes even easier, which is preferable.
式（１）で表される含フッ素化合物は、具体的には、下記式（１１）～（１６）（２３）（２４）で表されるいずれかの含フッ素化合物であることが好ましい。
式（２）で表される含フッ素化合物は、具体的には、下記式（１７）～（２２）（２５）で表されるいずれかの含フッ素化合物であることが好ましい。
Specifically, the fluorine-containing compound represented by formula (1) is preferably any one of the fluorine-containing compounds represented by the following formulae (11) to (16), (23) and (24).
Specifically, the fluorine-containing compound represented by formula (2) is preferably any one of the fluorine-containing compounds represented by the following formulae (17) to (22) and (25).
［含フッ素化合物の製造方法］
次に、式（１）または式（２）で表される本実施形態の含フッ素化合物の製造方法について、例を挙げて説明する。
本実施形態の含フッ素化合物の製造方法は、特に限定されるものではなく、従来公知の製造方法を用いて製造できる。
[Method of producing fluorine-containing compound]
Next, the method for producing the fluorine-containing compound of the present embodiment represented by formula (1) or formula (2) will be described with reference to an example.
The method for producing the fluorine-containing compound of the present embodiment is not particularly limited, and the compound can be produced using a conventionally known production method.
式（１）で表される本実施形態の含フッ素化合物は、例えば、以下に示す製造方法を用いて製造できる。
まず、ピぺリジン環の２位と６位にそれぞれ２つずつメチル基が結合され、４位に酸素原子が結合され、窒素原子にメチル基が結合された第１中間体化合物を合成する。次に、第１中間体化合物と、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に対応する（１－１）～（１－４）を有する化合物とを反応させる。このことにより、ピぺリジン環の２位と６位にそれぞれ（１－１）～（１－４）のいずれかであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が結合され、ピぺリジン環の窒素原子に水素原子が結合した第２中間体化合物とする。その後、第２中間体化合物のピぺリジン環の窒素原子に結合した水素原子を除去し、ニトロキシドラジカルに変換する。
以上の方法により、式（１）で表される含フッ素化合物が得られる。
The fluorine-containing compound of the present embodiment represented by formula (1) can be produced, for example, by the production method shown below.
First, a first intermediate compound is synthesized in which two methyl groups are bonded to the 2-position and 6-position of the piperidine ring, an oxygen atom is bonded to the 4-position, and a methyl group is bonded to the nitrogen atom. Next, the first intermediate compound is reacted with a compound having (1-1) to (1-4) corresponding to R 1 , R 2 , R 3 , and R 4. This results in a second intermediate compound in which R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 , each of which is (1-1) to (1-4), are bonded to the 2-position and 6-position of the piperidine ring, respectively, and a hydrogen atom is bonded to the nitrogen atom of the piperidine ring. Then, the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the piperidine ring of the second intermediate compound is removed, and the compound is converted to a nitroxide radical.
By the above method, the fluorine-containing compound represented by formula (1) can be obtained.
式（２）で表される本実施形態の含フッ素化合物は、例えば、以下に示す製造方法を用いて製造できる。
まず、上述した式（１）で表される含フッ素化合物の製造方法と同様にして、第２中間体化合物を合成する。次に、第２中間体化合物とジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとを反応させて、ピぺリジン環の窒素原子に保護基であるターシャリーブトキシカルボニル基（ｔ－Ｂｏｃ基）を結合し、第３中間体化合物とする。次に、水素化ホウ素ナトリウムを用いて第３中間体化合物を還元し、ピぺリジン環の４位に水酸基が結合した第４中間体化合物とする。
The fluorine-containing compound of the present embodiment represented by formula (2) can be produced, for example, by the production method shown below.
First, a second intermediate compound is synthesized in the same manner as in the production method of the fluorine-containing compound represented by formula (1) above. Next, the second intermediate compound is reacted with di-tert-butyl dicarbonate to bond a tertiary butoxycarbonyl group (t-Boc group), which is a protecting group, to the nitrogen atom of the piperidine ring to obtain a third intermediate compound. Next, the third intermediate compound is reduced using sodium borohydride to obtain a fourth intermediate compound in which a hydroxyl group is bonded to the 4-position of the piperidine ring.
次に、式（２）で表される含フッ素化合物におけるＸに対応する基を有する化合物と、第４中間体化合物とを反応させて、ピぺリジン環の４位に結合した酸素原子にＸに対応する基が結合した第５中間体化合物とする。その後、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸とを用いて、第５中間体化合物のピぺリジン環を形成している窒素原子から、保護基であるターシャリーブトキシカルボニル基を除去し、ニトロキシドラジカルに変換する。
以上の方法により、式（２）で表される含フッ素化合物が得られる。
Next, a compound having a group corresponding to X in the fluorine-containing compound represented by formula (2) is reacted with the fourth intermediate compound to obtain a fifth intermediate compound in which a group corresponding to X is bonded to the oxygen atom bonded to the 4-position of the piperidine ring. Thereafter, the tertiary-butoxycarbonyl group, which is a protecting group, is removed from the nitrogen atom forming the piperidine ring of the fifth intermediate compound using dichloromethane and trifluoroacetic acid, thereby converting it into a nitroxide radical.
By the above method, the fluorine-containing compound represented by formula (2) can be obtained.
式（２）で表される本実施形態の含フッ素化合物は、Ｘが水素原子である場合、例えば、以下に示す方法を用いて製造できる。
上述した方法により式（１）で表される含フッ素化合物を製造する。そして、式（１）で表される含フッ素化合物と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させて、ピぺリジン環の４位に水酸基が結合した式（２）で表される含フッ素化合物とする。
The fluorine-containing compound of the present embodiment represented by formula (2) can be produced, for example, by the method shown below, when X is a hydrogen atom.
The fluorine-containing compound represented by formula (1) is produced by the above-mentioned method. Then, the fluorine-containing compound represented by formula (1) is reacted with sodium borohydride to obtain a fluorine-containing compound represented by formula (2) in which a hydroxyl group is bonded to the 4-position of the piperidine ring.
「造影剤」
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物を含有する。本実施形態の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤である。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物を、公知の製剤化技術を用いて、例えば、固形製剤、粉末製剤、液剤等の形態に製剤化する方法により、製造できる。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物の他に、必要に応じて、賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、電解質等の公知の製剤に使用される添加物を１種または２種以上含むものであってもよい。
本実施形態の造影剤は、本発明の含フッ素化合物を含有するため、生体内での安定性が高い。また、本実施形態の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。
"Contrast agents"
The contrast agent of this embodiment contains the fluorine-containing compound of this embodiment. The contrast agent of this embodiment is a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis in which fluorine is used as a detection nucleus.
The contrast agent of this embodiment can be produced by a method of formulating the fluorine-containing compound of this embodiment into a formulation such as a solid formulation, powder formulation, or liquid formulation using a known formulation technique.
The contrast agent of the present embodiment may contain, in addition to the fluorine-containing compound of the present embodiment, one or more additives used in known pharmaceutical preparations, such as excipients, stabilizers, surfactants, buffers, electrolytes, etc., as necessary.
The contrast agent of the present embodiment contains the fluorine-containing compound of the present invention, and therefore has high stability in vivo. Furthermore, when the contrast agent of the present embodiment is used as a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus, highly sensitive magnetic resonance images can be obtained.
以上、本発明の実施形態について詳述したが、各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は一例であり、本発明の趣旨から逸脱しない範囲内で、構成の付加、省略、置換、及びその他の変更が可能である。 Although the embodiments of the present invention have been described in detail above, the configurations and combinations thereof in each embodiment are merely examples, and additions, omissions, substitutions, and other modifications of the configurations are possible without departing from the spirit of the present invention.
「実施例１」
（化合物１１の合成）
＜１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリドン（１－７）の合成＞
アルゴン気流下、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－４－オン１５．５２４ｇ（１００ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド２３．２８８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍｌを混合し、９０℃に加熱した。ギ酸５．７０ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、１００℃で１２時間加熱し、反応させた。
"Example 1"
(Synthesis of Compound 11)
<Synthesis of 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidone (1-7)>
Under an argon atmosphere, 15.524 g (100 mmol) of 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-one, 23.288 g (150 mmol) of paraformaldehyde, and 100 ml of toluene were mixed and heated to 90° C. 5.70 ml (150 mmol) of formic acid was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was heated at 100° C. for 12 hours to react.
反応溶液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム２．０００ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えて、一時間攪拌した後、吸引濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を減圧蒸留（７０－７２℃／２ｍｍＨｇ）し、目的物である式（１－７）で示される１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリドンを得た（収量１３．５３２ｇ、収率８０％）。 The reaction solution was cooled to room temperature, 2.000 g (50 mmol) of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred for one hour. The mixture was then filtered by suction and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate was distilled under reduced pressure (70-72°C/2 mmHg) to obtain the target compound, 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidone, represented by formula (1-7) (yield: 13.532 g, 80%).
＜３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－１５－オン（２－１）の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により得られた１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリドン（１－７）１．６９５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン４．１０ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ｍｌに溶解し、塩化アンモニウム３．２０９ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。反応混合物を６０℃で５時間攪拌し、室温まで冷却した後に水を加え、１Ｎ－塩酸で中和した。ジエチルエーテルで抽出した後、水槽を１０％炭酸カリウム水溶液でＰＨ９に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
<Synthesis of 3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecan-15-one (2-1)>
Under an argon atmosphere, 1.695 g (10.0 mmol) of 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidone (1-7) obtained by the above reaction and 4.10 ml (30.0 mmol) of 4-(trifluoromethyl)cyclohexanone were dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO), and 3.209 g (60.0 mmol) of ammonium chloride was added over 20 minutes. The reaction mixture was stirred at 60° C. for 5 hours, cooled to room temperature, and then water was added and neutralized with 1N hydrochloric acid. After extraction with diethyl ether, the pH of the water bath was adjusted to 9 with a 10% aqueous potassium carbonate solution, and extraction with ethyl acetate was performed. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的物である式（２－１）で示される３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－１５－オンを得た（収量１．５９６ｇ、収率４３％）。 The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1) to obtain the target compound, 3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecan-15-one, represented by formula (2-1) (yield: 1.596 g, 43%).
＜３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－１５－オキソ－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ－７－イルオキシ（１１）の合成＞
上記の反応により得られた３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－１５－オン（２－１）１．５９６ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物０．１３２ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、エタノール（ＥｔＯＨ）５ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。３０％過酸化水素水１５ｍｌ（１４３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２４時間攪拌し、反応させた。
<Synthesis of 3,11-bis(trifluoromethyl)-15-oxo-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadec-7-yloxy (11)>
1.596 g (4.30 mmol) of 3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecan-15-one (2-1) obtained by the above reaction, 0.132 g (0.40 mmol) of sodium tungstate dihydrate, and 5 ml of ethanol (EtOH) were mixed and cooled in an ice bath. 15 ml (143 mmol) of 30% hydrogen peroxide solution was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours to react.
反応溶液に炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的物である式（１１）で示される３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－１５－オキソ－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ－７－イルオキシを得た（収量０．９９６ｇ、収率６０％）。 Potassium carbonate was added to the reaction solution, which was then extracted with chloroform and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1) to obtain the target compound, 3,11-bis(trifluoromethyl)-15-oxo-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadec-7-yloxy, represented by formula (11) (yield: 0.996 g, 60%).
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１１）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１１）で示される化合物の純度は９５．８％であった。 Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=386 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (11). In addition, the purity of the compound represented by formula (11) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 95.8%.
「実施例２」
（化合物１２の合成）
４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンに代えて、３－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、目的物である式（１２）で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１２）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１２）で示される化合物の純度は９４．５％であった。
"Example 2"
(Synthesis of Compound 12)
The target compound represented by formula (12) was synthesized in the same manner as in Example 1, except that 3-(trifluoromethyl)cyclohexanone was used instead of 4-(trifluoromethyl)cyclohexanone.
Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=386 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (12). In addition, the purity of the compound represented by formula (12) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 94.5%.
「実施例３」
（化合物１３の合成）
４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンに代えて、３－（トリフルオロメチル）シクロペンタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、目的物である式（１３）で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１３）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１３）で示される化合物の純度は９５．３％であった。
"Example 3"
(Synthesis of Compound 13)
The target compound represented by formula (13) was synthesized in the same manner as in Example 1, except that 3-(trifluoromethyl)cyclopentanone was used instead of 4-(trifluoromethyl)cyclohexanone.
Mass spectrometry of the obtained compound confirmed a peak at m/z=358 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (13). In addition, the purity of the compound represented by formula (13) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 95.3%.
「実施例４」
（化合物１４の合成）
４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンに代えて、４，４，４－トリフルオロ－２－ブタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、目的物である式（１４）で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１４）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１４）で示される化合物の純度は９５．２％であった。
"Example 4"
(Synthesis of Compound 14)
The target compound represented by formula (14) was synthesized in the same manner as in Example 1, except that 4,4,4-trifluoro-2-butanone was used instead of 4-(trifluoromethyl)cyclohexanone.
Mass spectrometry of the obtained compound confirmed a peak at m/z=306 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (14). In addition, the purity of the compound represented by formula (14) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 95.2%.
「実施例５」
（化合物１５の合成）
４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンに代えて、５，５，５－トリフルオロ－２－ペンタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、目的物である式（１５）で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１５）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１５）で示される化合物の純度は９６．０％であった。
"Example 5"
(Synthesis of Compound 15)
The target compound represented by formula (15) was synthesized in the same manner as in Example 1, except that 5,5,5-trifluoro-2-pentanone was used instead of 4-(trifluoromethyl)cyclohexanone.
Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=334 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (15). In addition, the purity of the compound represented by formula (15) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 96.0%.
「実施例６」
（化合物１６の合成）
４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンに代えて、１，１，１，７，７，７－ヘキサフルオロ－４－ヘプタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、目的物である式（１６）で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１６）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１６）で示される化合物の純度は９６．４％であった。
"Example 6"
(Synthesis of Compound 16)
The target compound represented by formula (16) was synthesized in the same manner as in Example 1, except that 1,1,1,7,7,7-hexafluoro-4-heptanone was used instead of 4-(trifluoromethyl)cyclohexanone.
Mass spectrometry of the obtained compound confirmed a peak at m/z=498 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (16). In addition, the purity of the compound represented by formula (16) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 96.4%.
「実施例７」
（化合物１７の合成）
＜３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－１５－ヒドロキシ－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ－７－イルオキシ（１７）の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により合成した３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－１５－オキソ－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ－７－イルオキシ（１１）１．１５８ｇ（３．００ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）１０ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム０．０５７ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で６時間攪拌し、反応させた。
"Example 7"
(Synthesis of Compound 17)
<Synthesis of 3,11-bis(trifluoromethyl)-15-hydroxy-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadec-7-yloxy (17)>
Under an argon atmosphere, 1.158 g (3.00 mmol) of 3,11-bis(trifluoromethyl)-15-oxo-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadec-7-yloxy (11) synthesized by the above reaction was dissolved in 10 ml of ethanol (EtOH) and cooled in an ice bath. 0.057 g (1.50 mmol) of sodium borohydride was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours to react.
反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物である式（１７）で示される３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－１５－ヒドロキシ－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ－７－イルオキシを得た（収量０．９０９ｇ、収率７８％）。 Saturated saline was added to the reaction solution, which was then extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1) to obtain the target compound, 3,11-bis(trifluoromethyl)-15-hydroxy-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadec-7-yloxy, represented by formula (17) (yield: 0.909 g, 78%).
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１７）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１７）で示される化合物の純度は９６．０％であった。 Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=388 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (17). In addition, the purity of the compound represented by formula (17) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 96.0%.
「実施例８」
（化合物１８の合成）
３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－１５－オキソ－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ－７－イルオキシ（１１）に代えて、式（１４）で示される化合物を用いたこと以外は、実施例７と同様にして、目的物である式（１８）で示される化合物を合成した。
"Example 8"
(Synthesis of Compound 18)
The target compound represented by formula (18) was synthesized in the same manner as in Example 7, except that the compound represented by formula (14) was used instead of 3,11-bis(trifluoromethyl)-15-oxo-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadec-7-yloxy (11).
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１８）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１８）で示される化合物の純度は９５．５％であった。 Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=308 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (18). In addition, the purity of the compound represented by formula (18) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 95.5%.
「実施例９」
（化合物１９の合成）
３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－１５－オキソ－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ－７－イルオキシ（１１）に代えて、式（１６）で示される化合物を用いたこと以外は、実施例７と同様にして、目的物である式（１９）で示される化合物を合成した。
"Example 9"
(Synthesis of Compound 19)
The target compound represented by formula (19) was synthesized in the same manner as in Example 7, except that the compound represented by formula (16) was used instead of 3,11-bis(trifluoromethyl)-15-oxo-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadec-7-yloxy (11).
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（１９）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（１９）で示される化合物の純度は９６．４％であった。 Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=500 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (19). In addition, the purity of the compound represented by formula (19) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 96.4%.
「実施例１０」
（化合物２０の合成）
＜ｔｅｒｔ－ブチル－１５－オキソ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－７－カルボン酸エステル（２－２）の合成＞
上記の反応により合成した３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－１５－オン（２－１）３．７１２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却した。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）２．９２ｍｌ（２１．０ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）２．２９２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌し、反応させた。
"Example 10"
(Synthesis of Compound 20)
<Synthesis of tert-butyl-15-oxo-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane-7-carboxylate (2-2)>
3.712 g (10.0 mmol) of 3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecan-15-one (2-1) synthesized by the above reaction was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran (THF) and cooled in an ice bath. 10 ml of a tetrahydrofuran solution of 2.92 ml (21.0 mmol) of triethylamine (Et 3 N) and 2.292 g (10.5 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate (Boc 2 O) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to react.
反応溶液を減圧下で濃縮し、ヘキサンを加えた。得られた固体を濾別後、ヘキサンで洗浄し、目的物である式（２－２）で示されるｔｅｒｔ－ブチル－１５－オキソ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－７－カルボン酸エステルを得た（収量３．８１９ｇ、収率８１％）。 The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and hexane was added. The resulting solid was filtered and washed with hexane to obtain the target product, tert-butyl-15-oxo-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane-7-carboxylate, represented by formula (2-2) (yield: 3.819 g, 81%).
＜ｔｅｒｔ－ブチル－１５－ヒドロキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－７－カルボン酸エステル（２－３）の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により得られたｔｅｒｔ－ブチル－１５－オキソ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－７－カルボン酸エステル（２－２）３．８１９ｇ（８．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）１０ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム０．１５３ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で６時間攪拌し、反応させた。
<Synthesis of tert-butyl-15-hydroxy-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane-7-carboxylate (2-3)>
Under an argon atmosphere, 3.819 g (8.10 mmol) of tert-butyl-15-oxo-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane-7-carboxylate (2-2) obtained by the above reaction was dissolved in 10 ml of ethanol (EtOH) and cooled in an ice bath. 0.153 g (4.05 mmol) of sodium borohydride was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours to react.
反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、目的物である式（２－３）で示されるｔｅｒｔ－ブチル－１５－ヒドロキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－７－カルボン酸エステルを得た（収量３．２６０ｇ、収率８５％）。 Saturated saline was added to the reaction solution, which was then extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. It was then concentrated under reduced pressure to obtain the target product, tert-butyl-15-hydroxy-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane-7-carboxylate, represented by formula (2-3) (yield: 3.260 g, 85%).
＜ｔｅｒｔ－ブチル－１５－メトキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－７－カルボン酸エステル（２－４）の合成＞
アルゴン気流下、５５％水素化ナトリウム０．３６０ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍｌを加え、氷浴にて冷却した。上記の反応により得られたｔｅｒｔ－ブチル－１５－ヒドロキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－７－カルボン酸エステル（２－３）３．２６０ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを２０分間かけて加え、３０分攪拌した。さらに、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）１．１７２ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを１０分間かけて加え、室温で１２時間攪拌し、反応させた。
<Synthesis of tert-butyl-15-methoxy-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane-7-carboxylate (2-4)>
Under an argon stream, 5 ml of tetrahydrofuran (THF) was added to 0.360 g (8.26 mmol) of 55% sodium hydride, and cooled in an ice bath. 10 ml of a tetrahydrofuran solution of 3.260 g (6.89 mmol) of tert-butyl-15-hydroxy-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane-7-carboxylate (2-3) obtained by the above reaction was added over 20 minutes, and stirred for 30 minutes. Furthermore, 10 ml of a tetrahydrofuran solution of 1.172 g (8.26 mmol) of methyl iodide (MeI) was added over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours to react.
反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～４：１）で精製し、目的物である式（２－４）で示されるｔｅｒｔ－ブチル－１５－メトキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－７－カルボン酸エステルを得た（収量２．５３７ｇ、収率６３％）。 Water was added to the reaction solution, which was then extracted with diethyl ether and dried over magnesium sulfate. It was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate = 9:1 to 4:1) to obtain the target product, tert-butyl-15-methoxy-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane-7-carboxylate, represented by formula (2-4) (yield: 2.537 g, 63%).
＜１５－メトキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン（２－５）の合成＞
上記の反応により得られたｔｅｒｔ－ブチル－１５－メトキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－７－カルボン酸エステル（２－４）２．５３７ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）３．１ｍｌ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌し、反応させた。
<Synthesis of 15-methoxy-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane (2-5)>
2.537 g (5.20 mmol) of tert-butyl-15-methoxy-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane-7-carboxylate (2-4) obtained by the above reaction was dissolved in 15 ml of dichloromethane, 3.1 ml (40.0 mmol) of trifluoroacetic acid (TFA) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours to cause a reaction.
反応溶液を減圧下で濃縮後、水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、目的物である式（２－５）で示される１５－メトキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカンを得た（収量１．７９３ｇ、収率８９％）。 After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water was added and the organic layer was neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. After extraction with diethyl ether, the organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure to obtain the target product, 15-methoxy-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane represented by formula (2-5) (yield: 1.793 g, 89%).
＜３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－１５－メトキシ－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ－７－イルオキシ（２０）の合成＞
上記の反応により得られた１５－メトキシ－３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン（２－５）１．７９３ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物０．１６５ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、エタノール（ＥｔＯＨ）５ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。３０％過酸化水素水１５ｍｌ（１４３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２４時間攪拌し、反応させた。
<Synthesis of 3,11-bis(trifluoromethyl)-15-methoxy-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadec-7-yloxy (20)>
1.793 g (4.63 mmol) of 15-methoxy-3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecane (2-5) obtained by the above reaction, 0.165 g (0.50 mmol) of sodium tungstate dihydrate, and 5 ml of ethanol (EtOH) were mixed and cooled in an ice bath. 15 ml (143 mmol) of 30% hydrogen peroxide solution was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours to react.
反応溶液に炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的物である式（２０）で示される３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－１５－メトキシ－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ－７－イルオキシを得た（収量１．０２５ｇ、収率５５％）。 Potassium carbonate was added to the reaction solution, which was then extracted with chloroform and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1) to obtain the target compound, 3,11-bis(trifluoromethyl)-15-methoxy-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadec-7-yloxy, represented by formula (20) (yield: 1.025 g, 55%).
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２０）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２０）で示される化合物の純度は９６．７％であった。 Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=402 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (20). In addition, the purity of the compound represented by formula (20) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 96.7%.
「実施例１１」
（化合物２１の合成）
４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンに代えて、４，４，４－トリフルオロ－２－ブタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、式（１４）で示される化合物のピぺリジン環の窒素原子に水素原子が結合した中間体化合物を合成した。
そして、３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－１５－オン（２－１）に代えて、上記中間体化合物を用い、ヨウ化メチルに代えて、１－ブロモブタンを用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、目的物である式（２１）で示される化合物を合成した。
"Example 11"
(Synthesis of Compound 21)
An intermediate compound in which a hydrogen atom is bonded to the nitrogen atom of the piperidine ring of the compound represented by formula (14) was synthesized in the same manner as in Example 1, except that 4,4,4-trifluoro-2-butanone was used instead of 4-(trifluoromethyl)cyclohexanone.
The target compound represented by formula (21) was synthesized in the same manner as in Example 10, except that the intermediate compound was used instead of 3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecan-15-one (2-1) and 1-bromobutane was used instead of methyl iodide.
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２１）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２１）で示される化合物の純度は９６．０％であった。 Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=364 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (21). In addition, the purity of the compound represented by formula (21) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 96.0%.
「実施例１２」
（化合物２２の合成）
４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンに代えて、１，１，１，７，７，７－ヘキサフルオロ－４－ヘプタノンを用いたこと以外は、実施例１と同様にして、式（１６）で示される化合物のピぺリジン環の窒素原子に水素原子が結合した中間体化合物を合成した。
そして、３，１１－ビス（トリフルオロメチル）－７－アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカン－１５－オン（２－１）に代えて、上記中間体化合物を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、目的物である式（２２）で示される化合物を合成した。
"Example 12"
(Synthesis of Compound 22)
An intermediate compound in which a hydrogen atom is bonded to the nitrogen atom of the piperidine ring of the compound represented by formula (16) was synthesized in the same manner as in Example 1, except that 1,1,1,7,7,7-hexafluoro-4-heptanone was used instead of 4-(trifluoromethyl)cyclohexanone.
The target compound represented by formula (22) was synthesized in the same manner as in Example 10, except that the intermediate compound was used instead of 3,11-bis(trifluoromethyl)-7-azadispiro[5.1.5.3]hexadecan-15-one (2-1).
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２２）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２２）で示される化合物の純度は９５．５％であった。 Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=514 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (22). In addition, the purity of the compound represented by formula (22) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 95.5%.
「実施例１３」
（化合物２３の合成）
＜２，２，６－トリメチル－６－（２，２，２－トリフルオロメチル）ピペリジン－４－オン（２－６）の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により得られた１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリドン（１－７）１．６９５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オン１．８９１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍｌに溶解し、塩化アンモニウム１．６０５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加え、反応させた。
"Example 13"
(Synthesis of Compound 23)
<Synthesis of 2,2,6-trimethyl-6-(2,2,2-trifluoromethyl)piperidin-4-one (2-6)>
Under an argon atmosphere, 1.695 g (10.0 mmol) of 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidone (1-7) obtained by the above reaction and 1.891 g (15.0 mmol) of 4,4,4-trifluorobutan-2-one were dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO), and 1.605 g (30.0 mmol) of ammonium chloride was added over 20 minutes to react.
反応混合物を６０℃で５時間攪拌し、室温まで冷却した後、水を加え、１Ｎ－塩酸で中和した。ジエチルエーテルで抽出後、水槽を１０％炭酸カリウム水溶液でＰＨ９に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的物である式（２－６）で示される２，２，６－トリメチル－６－（２，２，２－トリフルオロメチル）ピペリジン－４－オンを得た（収量０．２９０ｇ、収率１３％）。 The reaction mixture was stirred at 60°C for 5 hours, cooled to room temperature, water was added, and neutralized with 1N hydrochloric acid. After extraction with diethyl ether, the aqueous solution was adjusted to pH 9 with 10% aqueous potassium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1) to obtain the target compound, 2,2,6-trimethyl-6-(2,2,2-trifluoromethyl)piperidin-4-one represented by formula (2-6) (yield: 0.290 g, 13%).
＜２，２，６－トリメチル－４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロメチル）ピペリジン－１－オキシル（２３）の合成＞
上記の反応により得られた２，２，６－トリメチル－６－（２，２，２－トリフルオロメチル）ピペリジン－４－オン（２－６）０．２９０ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物０．０６６ｇ（０．２００ｍｍｏｌ）、エタノール（ＥｔＯＨ）５ｍｌを混合し、氷浴にて冷却した。３０％過酸化水素水２ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２４時間攪拌し、反応させた。
<Synthesis of 2,2,6-trimethyl-4-oxo-6-(2,2,2-trifluoromethyl)piperidine-1-oxyl (23)>
0.290 g (1.30 mmol) of 2,2,6-trimethyl-6-(2,2,2-trifluoromethyl)piperidin-4-one (2-6) obtained by the above reaction, 0.066 g (0.200 mmol) of sodium tungstate dihydrate, and 5 ml of ethanol (EtOH) were mixed and cooled in an ice bath. 2 ml (19 mmol) of 30% hydrogen peroxide solution was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours to react.
反応溶液に炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的物である式（２３）で示される２，２，６－トリメチル－４－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロメチル）ピペリジン－１－オキシルを得た（収量０．２１９ｇ、収率７１％）。 Potassium carbonate was added to the reaction solution, which was then extracted with chloroform and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1) to obtain the target compound, 2,2,6-trimethyl-4-oxo-6-(2,2,2-trifluoromethyl)piperidine-1-oxyl, represented by formula (23) (yield: 0.219 g, 71%).
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２３）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２３）で示される化合物の純度は９５．９％であった。 Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=238 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (23). In addition, the purity of the compound represented by formula (23) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 95.9%.
「実施例１４」
（化合物２４の合成）
４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンに代えて、１，１，１，７，７，７－ヘキサフルオロ－４－ヘプタノンを用いたこと以外は、実施例１３と同様にして、目的物である式（２４）で示される２，２－ジメチル－４－オキソ－６，６－ビス（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－１－オキシルを合成した。
"Example 14"
(Synthesis of Compound 24)
The target compound, 2,2-dimethyl-4-oxo-6,6-bis(3,3,3-trifluoropropyl)piperidine-1-oxyl represented by formula (24), was synthesized in the same manner as in Example 13, except that 1,1,1,7,7,7-hexafluoro-4-heptanone was used instead of 4,4,4-trifluorobutan-2-one.
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２４）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２４）で示される化合物の純度は９６．６％であった。 Mass spectrometry of the compound obtained confirmed a peak at m/z=334 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (24). In addition, the purity of the compound represented by formula (24) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 96.6%.
「実施例１５」
（化合物２５の合成）
＜２，２－ジメチル－４－ヒドロキシ－６，６－ビス（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－１－オキシル（２５）の合成＞
アルゴン気流下、上記の反応により合成した２，２－ジメチル－４－オキソ－６，６－ビス（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－１－オキシル（２４）０．３３４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）５ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム０．０１９ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で６時間攪拌し、反応させた。
"Example 15"
(Synthesis of Compound 25)
<Synthesis of 2,2-dimethyl-4-hydroxy-6,6-bis(3,3,3-trifluoropropyl)piperidine-1-oxyl (25)>
Under an argon atmosphere, 0.334 g (1.00 mmol) of 2,2-dimethyl-4-oxo-6,6-bis(3,3,3-trifluoropropyl)piperidine-1-oxyl (24) synthesized by the above reaction was dissolved in 5 ml of ethanol (EtOH) and cooled in an ice bath. 0.019 g (0.50 mmol) of sodium borohydride was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours to react.
反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物である式（２５）で示される２，２－ジメチル－４－ヒドロキシ－６，６－ビス（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－１－オキシルを得た（収量０．２６９ｇ、収率８０％）。 Saturated saline was added to the reaction solution, which was then extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1) to obtain the target compound, 2,2-dimethyl-4-hydroxy-6,6-bis(3,3,3-trifluoropropyl)piperidine-1-oxyl, represented by formula (25) (yield: 0.269 g, 80%).
得られた化合物の質量分析を行ったところ、ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋）にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式（２５）で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した式（２５）で示される化合物の純度は９５．２％であった。 Mass spectrometry of the obtained compound confirmed a peak at m/z=336 (M + ). From this, it was confirmed that the synthesized compound was the compound represented by formula (25). In addition, the purity of the compound represented by formula (25) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 95.2%.
「比較例１」
下記式（Ａ１）で示されるトリフルオロメチルベンゼンを用意した。
「比較例２」
（化合物Ａ２の合成）
式（Ａ１）で示されるトリフルオロメチルベンゼンと、下記式（Ａ２）で示される４－ヒドロキシ－２,２,６,６－テトラメチルピペリジン１－オキシルフリーラジカル（ＴＥＭＰＯＬ）（東京化成株式会社製）とを、モル比（（Ａ１）：（Ａ２））で１：１の割合で混合し、比較例２の化合物とした。
"Comparative Example 1"
Trifluoromethylbenzene represented by the following formula (A1) was prepared.
"Comparative Example 2"
(Synthesis of Compound A2)
Trifluoromethylbenzene represented by formula (A1) and 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl free radical (TEMPOL) represented by the following formula (A2) (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were mixed in a molar ratio ((A1):(A2)) of 1:1 to obtain a compound of Comparative Example 2.
このようにして得られた実施例１～実施例１５、比較例１および比較例２の化合物について、それぞれ以下に示す方法により、１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）を測定した。その結果を表１に示す。 The 19 F spin-lattice relaxation time (T1) of each of the thus obtained compounds of Examples 1 to 15, Comparative Example 1, and Comparative Example 2 was measured by the method described below. The results are shown in Table 1.
（１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）の測定）
化合物を５０ｍＭの濃度で重クロロホルム溶液に溶解し、５００ＭＨｚのＮＭＲ装置を用いて、反復回転法により、以下に示す条件で１９Ｆ核の縦緩和時間（Ｔ１）を測定した。
（測定条件）
ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（ＪＯＥＬ社製）
測定温度：３６℃
パルス系列：ｄｏｕｂｌｅ＿ｐｕｌｓｅ
ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ＿ｄｅｌａｙ：１０［ｓ］
ｔａｕ＿ｉｎｔｅｒｖａｌ：４，３，２，１，０．８，０．６，０．４，０．２，０．１［ｓ］，８０，６０，４０，２０，１０，８，６，４，２［ｍｓ］
積算回数：１６回
(Measurement of 19F spin-lattice relaxation time (T1))
The compound was dissolved in a deuterated chloroform solution at a concentration of 50 mM, and the longitudinal relaxation time (T1) of the 19 F nucleus was measured by a repeated rotation method using a 500 MHz NMR apparatus under the conditions shown below.
(Measurement condition)
NMR device: JNM-ECA500 (manufactured by JOEL)
Measurement temperature: 36°C
Pulse sequence: double_pulse
relaxation_delay: 10 [s]
tau_interval: 4, 3, 2, 1, 0.8, 0.6, 0.4, 0.2, 0.1 [s], 80, 60, 40, 20, 10, 8, 6, 4, 2 [ms]
Number of times: 16
また、実施例１～実施例１５の化合物、および上記式（Ａ３）で示される比較例３の化合物について、それぞれ以下に示す方法により、半占軌道（ＳＯＭＯ）のエネルギー準位を算出した。その結果を表１に示す。 The half occupied molecular orbital (SOMO) energy levels of the compounds of Examples 1 to 15 and the compound of Comparative Example 3 represented by the above formula (A3) were calculated by the method described below. The results are shown in Table 1.
（ＳＯＭＯのエネルギー準位の算出）
米国Ｇａｕｓｓｉａｎ社製のＧａｕｓｓｉａｎ０９を使用して、化合物の分子軌道計算を実施した。汎関数としてＢ３ＬＹＰ、基底関数として６－３１＋Ｇ（ｄ，ｐ）を用いた密度汎関数法（ＤＦＴ）による構造最適化計算により、半占軌道（ＳＯＭＯ）のエネルギー準位を算出した。
(Calculation of SOMO Energy Levels)
Molecular orbital calculations of the compounds were carried out using Gaussian 09 manufactured by Gaussian Corporation, USA. Energy levels of half occupied molecular orbitals (SOMOs) were calculated by structural optimization calculations using density functional theory (DFT) with B3LYP as the functional and 6-31+G(d,p) as the basis function.
表１に示すように、実施例１～実施例１５の化合物は、比較例１および比較例２の化合物と比較して、１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）が短いものであった。
また、実施例１～実施例１５の化合物は、比較例３の化合物と比較して、半占軌道（ＳＯＭＯ）のエネルギー準位が高いものであった。
As shown in Table 1, the compounds of Examples 1 to 15 had shorter 19 F spin-lattice relaxation times (T1) than the compounds of Comparative Examples 1 and 2.
Moreover, the compounds of Examples 1 to 15 had higher half occupied molecular orbitals (SOMO) energy levels than the compound of Comparative Example 3.
これは、比較例３（化合物Ａ３）は、ピロリジン環の２位および５位の炭素とフッ素原子との間に、１つの炭素原子しか存在しておらず、実施例１～実施例１５の化合物と比較して、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が近いためである。その結果、比較例３（化合物Ａ３）に含まれるニトロキシドラジカルは、フッ素原子からの電子的な影響を受けやすく、フッ素原子の電子吸引基としての効果により、ＳＯＭＯのエネルギーレベルが低下されたものと推定される。 This is because in Comparative Example 3 (Compound A3), there is only one carbon atom between the fluorine atom and the carbons at the 2- and 5-positions of the pyrrolidine ring, and the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is shorter than in the compounds of Examples 1 to 15. As a result, the nitroxide radical contained in Comparative Example 3 (Compound A3) is susceptible to electronic influence from the fluorine atom, and it is presumed that the energy level of the SOMO is lowered due to the effect of the fluorine atom as an electron-withdrawing group.
また、実施例１および比較例１の化合物について、それぞれ５ｍＭの重クロロホルム溶液と、１０ｍＭの重クロロホルム溶液とを調整し、以下の撮像条件でＴ１強調画像（ファントム画像）を得た。
（撮像条件）
撮像装置：ＭＲＩ ＢｉｏＳｐｅｃ１１７／１１（Ｂｕｒｋｅｒ社製）
パルスシークエンス：ＲＡＲＥＶＴＲ
繰り返し時間：ＴＲ＝１５００ｍｓ
エコー時間：ＴＥ＝１２ｍｓ
積算回数：３６回
総撮像時間：１６分３３秒
Further, for the compounds of Example 1 and Comparative Example 1, 5 mM deuterated chloroform solutions and 10 mM deuterated chloroform solutions were prepared, respectively, and T1 weighted images (phantom images) were obtained under the following imaging conditions.
(Imaging conditions)
Imaging device: MRI BioSpec117/11 (manufactured by Burker)
Pulse sequence: RAREVTR
Repetition time: TR = 1500 ms
Echo time: TE = 12 ms
Number of shots: 36 Total shooting time: 16 minutes 33 seconds
図１は、実施例１（化合物１１）の１９Ｆ－ＭＲＩの１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）強調画像である。図２は、比較例１（化合物Ａ１）の１９Ｆ－ＭＲＩの１９Ｆスピン－格子緩和時間（Ｔ１）強調画像である。
図１に示す実施例１（化合物１１）の画像は、５ｍＭの重クロロホルム溶液の場合であっても、１０ｍＭの重クロロホルム溶液の場合であっても、図２に示す比較例１（化合物Ａ１）の画像と比較して、高輝度であった。
また、図１より、実施例１（化合物１１）を、フッ素を検出核とするＭＲＩ診断用の造影剤として用いることにより、十分に臨床応用可能である高感度の画像が得られることが確認できた。
Fig. 1 is a 19 F-MRI 19 F spin-lattice relaxation time (T1) weighted image of Example 1 (compound 11), and Fig. 2 is a 19 F-MRI 19 F spin-lattice relaxation time (T1) weighted image of Comparative Example 1 (compound A1).
The image of Example 1 (Compound 11) shown in FIG. 1 had higher brightness than the image of Comparative Example 1 (Compound A1) shown in FIG. 2, regardless of whether it was a 5 mM deuterated chloroform solution or a 10 mM deuterated chloroform solution.
In addition, from FIG. 1, it was confirmed that by using Example 1 (compound 11) as a contrast agent for MRI diagnosis using fluorine as a detection nucleus, a highly sensitive image that is sufficiently suitable for clinical application can be obtained.
Claims (9)
（一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、下記（１－１）～（１－４）のいずれかであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち１つ以上が下記（１－３）である、またはＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の一方または両方が（１－４）である。）
（一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、下記（１－１）～（１－４）のいずれかであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち１つ以上が下記（１－３）である、またはＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の一方または両方が（１－４）である。Ｘは、水素原子、またはフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基のいずれかである。）
（１－１）フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数１～１０のアルキル基である。
（１－２）フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数５～７の環状アルキル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基である。
（１－３）１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数１～１０のアルキル基である。
（１－４）１つ以上のトリフルオロメチル基を有する炭素数５～７の環状アルキル基であって、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が、互いに結合して形成された基である。 A fluorine-containing compound represented by the following general formula (1) or (2):
In the general formula (1), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are any of the following (1-1) to (1-4), and one or more of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the following (1-3), or one or both of R 1 and R 2 , R 3 and R 4 are (1-4).
(In the general formula (2), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are any of the following (1-1) to (1-4), and one or more of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the following (1-3), or one or both of R 1 and R 2 , R 3 and R 4 are (1-4). X is either a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent not containing a fluorine atom.)
(1-1) An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent that does not contain a fluorine atom.
(1-2) A cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with a substituent not containing a fluorine atom, in which R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 are bonded to each other.
(1-3) An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups.
(1-4) A cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms and having one or more trifluoromethyl groups, in which R 1 and R 2 , or R 3 and R 4 are bonded to each other to form a group.
請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の含フッ素化合物を含有する造影剤。 It is a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis that uses fluorine as a detection nucleus.
A contrast agent comprising the fluorine-containing compound according to any one of claims 1 to 8.
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