JP2024065091A - 傷害および／または皮膚症状を処置するための組成物および方法 - Google Patents

傷害および／または皮膚症状を処置するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】皮膚損傷および/または創傷を処置する組成物および方法であって、同時に疼痛および/または美容的損傷を緩和しながら処置する組成物および方法を提供する。【解決手段】本開示は、皮膚の自然な特性および/または弾力を保持しながら、対象の皮膚上に位置する創傷、熱傷および/または皮膚症状の瘢痕化を遅延および/または阻害するための無水局所用組成物を提供する。無水局所用組成物は、MCT、モノラウリン、セチルエステル、海産油、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、および/または麻実油を含み得る。さらに、前記無水局所用組成物は、抗菌性質および/または特徴を有し得て、その結果、対象の皮膚に適用された場合に、創傷、熱傷および/または皮膚症状内の任意の病原体(例えば、細菌、ウイルス、真菌など)を阻害するように構成され得る。【選択図】なし

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、同一発明者による2022年10月28日出願の「海産油（marine oil）を含む無水物局所用ゲルコラーゲン非含有組成物」と題する米国仮特許出願63/420,202、2022年10月28日出願の「創傷、熱傷および皮膚症状の処置のための組み合わせ療法」と題する米国仮特許出願63/420,509、および2022年10月28日出願の「MCTおよび海産油を含む組成物」と題する米国仮特許出願63/420,412の優先権を主張し、これらの全内容は、すべての目的のために、引用により本明細書に包含される。
1.本発明の分野
本発明は、一般に、皮膚症状の処置に関する。より具体的には、皮膚損傷および/または創傷を処置するための組成物および方法であって、同時に疼痛および/または美容的損傷を緩和するものに関する。
2.先行技術の簡単な説明
タラ肝油、鮭油および、海藻などの藻類由来の油を含む海産油は、他の成分の中でも特に、炎症が根本原因である疾患および症状の処置に関連し得る様々な抗炎症性効果および免疫調節効果を有するオメガ3脂肪酸を含有する。炎症は、有害な刺激を取り除き、治癒過程を開始することを目的とする、身体の自己防衛の試みである。炎症は、急性炎症および慢性炎症の2種類に分けることができる。急性炎症は、組織損傷に反応して急速かつ迅速に開始する短期炎症である。急性炎症の例としては、急性気管支炎および急性虫垂炎がある。慢性炎症は、炎症過程における組織の破壊と修復が同時に起こることを特徴とする、炎症部位に存在する細胞のタイプの進行性変化を伴う、緩徐で長期の炎症反応である。慢性炎症の例としては、原因物質の除去失敗、自己抗原に対する自己免疫反応、持続する低強度の慢性刺激性などがあるが、これらに限定されるものではない。しかし、慢性炎症は、重度の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、癌、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)に成熟することがある。
オメガ-3脂肪酸は、出生前であっても、どの段階においても生命に不可欠である。それらは体のすべての細胞の膜に不可欠な構成要素であり、その存在は適切な細胞膜を維持するために必要である。また、それらはほとんどの生物学的機能の調節にも寄与している。
長鎖オメガ-3多価不飽和脂肪酸(PUFA)の最も豊富な食物源は魚油や藻類油などの海産油である。脂肪酸は食物脂肪の成分であり、実質的にはトリグリセリドの形態で貯蔵される。体はオメガ3およびオメガ6多価不飽和脂肪酸を産生できないため、食物源またはサプリメントから得なければならない。オメガ3ファミリーの4つの脂肪酸は、アルファ-リノレン酸(ALA)、ステアリドン酸(SDA)、エイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)である。ALAおよびSDAはナッツ類(例えば、クルミ)、一部の種の豆、麻実油および/またはオリーブ油に含まれている。EPAおよびDHAは、魚油を含む魚や、藻類やサプリメントに含まれている。これらのオメガ-3脂肪酸は、創傷、熱傷および皮膚症状の処置に有用である。
ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院(Brigham and Women’s Hospital)で最近行われた研究では、オメガ-3脂肪酸は実は、オリジナル脂肪酸そのものよりも10,000倍強力な化合物に変化することが明らかになった。これらの化合物には、体内の炎症反応を終息させるレゾルビンが含まれる。レゾルビンおよびプロテクチンはEPAおよびDHAに由来する酸素化代謝物であり、炎症反応の必要性が終われば、炎症細胞の除去および組織の回復に寄与する分子メカニズムの一部である。アスピリン処置により、EPAおよびDHAの、強力な抗炎症性シグナルを伝達するレゾルビンへの変換を向上させることが示されている。それらの効果が発揮されるメカニズムはまだ議論の余地があるが、これらの酸素化代謝物は、ナノモルおよびピコモル範囲の濃度でも強力な抗炎症性作用および免疫調節作用を有することから、重要な役割を果たしていると考えられる。組織が正常に戻ると、レゾルビンおよびプロテクチンは、さらに酸素化された代謝物、例えばリポイドおよびマレシンとともに、白血球および細胞デブリの除去を介して炎症の消散を促進する。
創傷、熱傷および皮膚症状の治癒は、熱傷および/または皮膚症状の部位だけで起こるのではなく、広義の創傷周囲からの助け、および急激なデブリードマンまたは血液駆動型酸化バースト(「呼吸バースト」としても知られる)による血流増加からの助けも必要であることを認識することが重要である。
治癒過程では、好中球と単球が傷害部位に動員され、病原性生物を破壊し、炎症性-増殖性移行を促進する。次の段階では、ケラチン生成細胞が増殖して表皮を形成する。線維芽細胞は損傷部位に移動し、血小板由来増殖因子(PDGF)やその他の増殖因子によって刺激されて増殖する。この段階では、線維芽細胞とそれに由来する筋線維芽細胞が、プラスミノーゲンをプラスミンに変換するプラスミノーゲン活性化因子を分泌することによってフィブリン血栓を分解し、これは、フィブリンを切断することで血栓を溶解する。線維芽細胞および筋線維芽細胞はまた、肉芽組織を形成するコラーゲンや他の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。肉芽組織の形成には、新しい血管の発達、傷害部位での再上皮化、および傷害が生じた皮膚の縁を近づけるための肉芽組織の収縮が伴う。最終段階では、線維芽細胞、マクロファージおよび内皮細胞が、肉芽組織を再構築する細胞外マトリックスタンパク質およびマトリックスメタロプロテイナーゼを分泌し、これにより、III型コラーゲンマトリックスをより強力でより組織化されたI型コラーゲンマトリックスに置き換える。
活性酸素種(ROS)は正常治癒反応のオーケストレーションにおいて中心的役割を果たす。これらは修復過程に関与する多くの免疫細胞および非リンパ系細胞への二次メッセンジャーとして作用し、傷害部位へのリンパ球細胞の動員および効果的な組織修復の調整に重要であると思われる。ROSはまた、傷害部位での血管の形成(血管新生)および傷害-治癒領域への血液の最適潅流を調節する能力を有する。ROSは、傷害部位に存在する病原体へROSバーストを誘導し、それにより、それらの破壊をもたらす食細胞を介して宿主の防御に作用する。さらに、この期間中、周囲環境への過剰なROS漏出は、さらなる静菌効果を有する。治癒におけるROSのこれらの重要な役割および、熱傷と皮膚症状を処置するための治療戦略の継続的な探求に照らして、ROSの操作は、これらの応答が停滞しているときにそれを改善するための有望な手段である。
最近の多くの研究では、ミトコンドリアのエネルギー代謝がマクロファージの極性化を含む炎症反応と強い相関を有することが証明されている。特に、古典的に活性化されたM1マクロファージは、過剰な酸素の存在下でも解糖およびさらなる乳酸発酵に依存する。対照的に、代替的に活性化されたM2マクロファージは、食物脂質からの脂肪酸がβ-酸化を介して基質アセチル-CoAの供給を助けることができる酸化的リン酸化(OXPHOS)を利用するようである。
MCT油は、ミトコンドリア呼吸を増強することによって、マクロファージを、抗炎症機能を発揮するように駆動する。MCT油は、非刺激M0様状態で酸素消費に影響を及ぼさなかった。しかし、興味深いことに、LPS(内毒素であるリポ多糖類)刺激後のM1様炎症状態下で、MCT油は基礎呼吸、最大呼吸およびATP産生に対してOCR(酸素消費率)を有意に増加させ、これは、MCTがM1状態における炎症反応を抑制するだけでなく、M2様再分極に向けたマクロファージ機能のスイッチを活発に上方制御することを示している。MCTは、中鎖脂肪酸(MCFAs)によるエネルギー消費の増加がマクロファージを抗肥満および抗炎症表現型を示すように駆動するといった以前の報告に従って、ミトコンドリア呼吸を上方制御することを介してマクロファージの抗炎症反応答を増強する。
全体として、MCTにより上方制御されたβ-酸化はマクロファージの抗炎症性M2様状態に寄与し、これは、炎症の予防および/または改善に役立つかもしれない。
MCTは抗炎症性マクロファージを刺激することで、炎症を減少させ、ROSの産生を助けるが、過剰なROSは消去されなければならない。フリーラジカルクエンチング(Free radical quenching)は、植物や海洋源(marine sources)由来のPUFAによって行われる。
特に、PUFAの親油性構造と分子空間寸法により、EPA脂肪酸が、フリーラジカルを消去するリポ蛋白質粒子と細胞脂質膜に効率的に挿入されることが可能になる。EPAとは対照的に、DHAは、それが豊富に存在する神経組織で必須の機能を果たし、ニューロンおよび網膜の膜の組織化に顕著な影響を及ぼす。
傷害部位に局所的に適用される、創傷、熱傷および皮膚障害を処置するための多くの製剤は、オイル、ゲル、軟膏またはペーストであり、オメガ-3脂肪酸を含む。処置を効果的に行うためには、製剤に含まれるオメガ-3脂肪が皮膚を通過しなければならない。しかし、これらの製剤は保持分(retentate)および浸透分(permeate)の画分に分かれているため、局所的に使用するのは困難である。浸透分は角質層を通過して表皮に入り、その後血流に入る(経皮)。
経皮組成物は、物理化学により角質層のバリアを改変させることで、低分子量の脂溶性活性医薬成分(API)が真皮内の血流に入るようにすることができる。APIが血流に入るには、APIが経細胞経路または細胞間経路のいずれかによって角質層を通過し、表皮を通過する必要がある。真皮は、皮下筋膜とも称される脂肪層である皮下組織の上にある。さらに、毛包は皮下組織に根を下ろし、真皮および表皮を通って上方に伸びている。
局所用組成物が皮膚を通過する第2の経路は、毛包によるものである(すなわち、毛包間経路)。毛包経路は、消費されなかった浸透分を真皮の下の皮膚脂肪層に沈着させる。細胞間経路または毛包経路を介して表皮を通過するAPIの効果と派生効果は異なる。
局所用オメガ-3脂肪酸の効果に関する研究はほとんどない。魚油から単離されたオメガ-3脂肪酸の局所適用に関する問題は、匂い(例えば、魚臭いおよび/または腐った脂肪)、脂っぽい皮膚、および表皮の最外層である角質層に関連するバリアである。長鎖脂肪はこのバリアを通り抜けて移動することは容易ではなく、たとえ外側のバリアを通過できたとしても、表皮の残りの部分と、表皮と真皮を隔てる「基底膜」を通り抜けて移動しなければならない。オメガ-3脂肪酸は、真皮でのみ血流に入ることができる。
さらに、褥瘡(pressure sore)および/または圧迫創傷(pressure wound)は、皮膚および/または皮膚の下の組織の損傷である。この種の創傷は、椅子に座りきりの人またはベッドに寝たきりの人によくできる。圧迫創傷は、皮膚表面の赤い部分から、筋肉や骨の深部まで達する重度の組織損傷までの範囲であり得る。皮膚の領域に一定の圧力がかかると、その領域への血液供給が減少し、時間が経つと皮膚が破壊され、開放創が形成されることがある。圧迫創傷は通常、骨と皮膚の間に組織がほとんどない骨領域上の皮膚に形成される。圧迫創傷が形成される一般的な場所は、仙骨と尾骨の上の腰部である。これらの「仙骨」創傷の処置には、創傷を清潔に保ち、創傷ドレッシング材で覆うことが含まれる。
褥瘡および/または創傷の最も一般的な形態の一つは圧迫潰瘍(pressure ulcer)である。圧迫潰瘍は、骨隆起部への圧力の直接的な結果として形成される創傷である。これらの損傷の75％は骨盤帯の周囲に生じ、正常な治癒を妨げる要因には、栄養不足、感染、浮腫、持続的な湿気、便および尿の汚れおよびずり応力(shearing force)などがある。仙骨の圧迫潰瘍の特異的危険因子には、臥床および便失禁がある。
残念なことに、圧迫創傷に苦しんでいる人に利用できる処置は不十分である。本開示は、これらの圧迫創傷を処置するための組成物および方法を提供することができる。
従って、必要とされているのは、皮膚の損傷および/または創傷を処置するのための組成物および方法であって、同時に疼痛および/または美容的損傷を緩和するものである。しかしながら、本発明がなされた時点で考慮された技術全体を考慮すると、先行技術の欠点をどのように克服できるかは、本発明の分野における当業者には明らかではなかった。
上記のような、長年の課題でありながらこれまで満たされていなかったニーズは、本明細書で開示され特許請求される新規で非自明な発明によって満たされる。ある態様において、本開示は、オメガ脂肪酸製品（product）を含む無水局所用組成物に関する。ある実施態様において、オメガ脂肪酸製品は、(a)少なくとも5重量％の海産油；(b)少なくとも5重量％の植物油；および(c)魚コラーゲンを含み得て、その結果、海産油および/または植物油が9重量％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する。本実施態様において、オメガ脂肪酸製品は抗菌性であり得て、その結果、該オメガ脂肪酸製品が少なくとも1.2cm2の真皮領域の阻害ゾーンを含み得る。
いくつかの実施態様において、無水局所用組成物は、麻実油、トリエチルシトレート、エチルリノレート、カプリル酸、モノラウリン、セチルエステル、アスコルビルパルミテート、蜜蝋、海塩、および/またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないものをさらに含み得る。いくつかの実施態様において、組成物は、増粘剤を含み得る。これらの他の実施態様において、組成物はまた、少なくとも0.5重量％のアスコルビルパルミテートを含み得る。
いくつかの実施形態において、植物油は、ココナッツ油、麻実油、レッドパームオレイン(red palm olein)および/またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないものを含み得る。いくつかの実施態様において、オメガ脂肪酸製品はまた、少なくとも1.0～最大3.0の真皮領域への浸透率を含み得る。これらの他の実施態様において、オメガ脂肪酸製品は、MRSA、PA27312、またはその両方を阻害するように構成されている。
本開示の別の態様は、オメガ脂肪酸製品を含む無水局所用組成物に関する。ある実施態様において、オメガ脂肪酸製品は、(a)少なくとも5重量％の海産油；(b)少なくとも10重量％の麻実油；および(c)少なくとも1重量％のセチルエステル、を含み得て、その結果、海産油、および/または麻実油が9重量％を超えるオメガ-3脂肪酸含油量を有し得る。本実施態様において、オメガ脂肪酸製品は抗菌性であり得て、その結果、オメガ脂肪酸製品が少なくとも2.1cm2の真皮領域の阻害ゾーンを構成し得る。
いくつかの実施態様において、組成物は、少なくとも0.8重量％のリドカインを含み得る。前記組成物はまた、少なくとも0.5重量％のアスコルビルパルミテートを含み得る。これらの他の実施態様において、前記組成物は、増粘剤をさらに含み得る。
いくつかの実施態様において、無水局所用組成物は、麻実油、モノラウリン、中鎖トリグリセリド(以下、「MCT」)、アスコルビルパルミテート、遊離脂肪酸(以下、「FFA」)および/またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないものをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、オメガ脂肪酸製品は、オメガ脂肪酸製品がせん断されたとき、オメガ脂肪酸製品が局所的な毛細管を形成しないような半固体状態を構成し得る。これらの他の実施形態において、オメガ脂肪酸製品はまた、MRSA、PA27312、またはその両方を阻害するように構成され得る。
さらに、本開示のさらなる態様は、オメガ脂肪酸製品を含む無水局所用組成物を合成する方法に関する。ある実施態様において、本方法は以下の工程を含み得る：(a)海産油を含む混合物を提供する工程；(b)該混合物を加熱容器および冷却容器にかけることで、コロイド状製品を得る工程；および(c)前記コロイド状生成物、その誘導体、またはその両方を使用して、オメガ脂肪酸製品を含む組成物を形成する工程を含み、その結果、前記オメガ脂肪酸製品は、(i)少なくとも5重量％の海産油；(ii)少なくとも5重量％の植物油；および(iii)魚コラーゲンを含み得る。本実施態様において、海産油および/または植物油は、9重量％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を含み得る。さらに、オメガ脂肪酸製品は抗菌性であり得て、その結果、該オメガ脂肪酸製品が少なくとも1.2cm2の真皮領域の阻害ゾーンを構成し得る。
いくつかの実施態様において、本方法は、混合物および/またはコロイド状生成物、またはその両方を凝集させるために増粘剤を使用する工程をさらに含み得る。これらの他の実施態様において、オメガ脂肪酸製品は、少なくとも1.0～最大3.0の真皮領域への浸透率を構成し得る。
いくつかの実施態様において、無水局所用組成物は、麻実油、トリエチルシトレート、エチルリノレート、カプリル酸、モノラウリン、セチルエステル、アスコルビルパルミテート、蜜蝋、海塩、および/またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないものをさらに含み得る。これらの他の実施態様において、無水局所用組成物は、少なくとも0.5重量％のアスコルビルパルミテートを含み得る。いくつかの実施態様において、植物油は、ココナッツ油、麻実油、レッドパームオレインおよび/またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないものを含み得る。
本開示の追加の態様および利点は、本開示の例示的な実施態様のみが示され、説明される以下の詳細な説明から、当業者に容易に明らかになるであろう。理解されるように、本開示は、他の異なる実施態様が可能であり、その幾つかの詳細は、全て本開示から逸脱することなく、様々な明白な点で修正が可能である。従って、図面および説明は、本質的に例示的なものとみなされ、制限的なものではない。
それに応じて、本発明は、以下に述べる開示に例示される構造、要素の組み合わせ、および各部の配置の特徴を含み、本発明の範囲は特許請求の範囲に示される。
本発明をより完全に理解するために、添付の図面と関連して取られる以下の詳細な説明を参照されたい：
図1は、本開示の実施態様による、コラーゲンインテグレーテッド(collagen-integrated)局所用組成物を形成する方法の工程を示すフローチャートである。
図2は、本開示の実施態様による、鎮痛剤を含むコラーゲン非含有局所用組成物を形成する方法の工程を示すフローチャートである。
図3は、本開示の実施態様による、コラーゲン非含有局所用組成物を形成する方法の工程を示すフローチャートである。
図4は、本開示の実施態様による、プラスチック製トットルボトル(plastic tottle bottle)内で高温流体CS1iが冷却されているときの、時間の関数としてのトットル表面温度の変化のグラフ表示である。
図5は、本開示の実施態様による、K7LH5の冷却曲線のグラフ表示である。
図6は、本開示の実施態様による、相転移の温度を示すK7LH5の冷却曲線のグラフ表示である。
図7は、本開示の実施態様による、79歳の男性の創傷の処置を示す画像であって、K7LH5による45日間の毎日の処理の前後のものである。
図8は、本開示の実施態様による、各細菌について約1010コロニー形成単位/ml(CFU/ml)からなる懸濁液を示す画像である。全ての細菌について104CFU/mlの濃度が達成されるまで連続希釈を行った。
図9は、本開示の実施態様による、実験前に生菌の正確な濃度を定量するために、回転する培地寒天プレートの表面上に懸濁液を少量(50μl)沈着させるスパイラルプレーターシステム(Spiral Plater System)を用いて、懸濁液の連続希釈液をこれらの微生物用の特定の培地上にプレーティングしたことを示す一連の画像である。
図10は、本開示の実施形態による、本明細書で以下に開示する実施例15の方法論の図式的例示である。
図11は、本開示の実施態様による、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)MRSA USA300、細菌濃度104の阻害ゾーンの面積を示すグラフである。
図12は、本開示の実施態様による、シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27312、細菌濃度104の阻害ゾーンの面積を示すグラフである。
図13は、本開示の実施態様による、デブリードマン前のベースラインと比較した、局所用組成物の処理適用後のS.アウレウス(S. aureus)MRSA USA300細菌数を示すグラフである。評価日ごとの処理の統計的結果の比較である。
図14は、本開示の実施態様による、無処理対照およびAQUACEL(登録商標)AGアドバンテージと比較した、局所用組成物の処理適用後のS.アウレウス(S. aureus)MRSA USA300細菌数を示すグラフである。
図15は、本開示の実施態様による、局所用組成物の処理適用後のシュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27312細菌数に感染した動物の、デブリードマン前のベースラインと比較した結果を示すグラフである。評価日ごとの処理の統計的結果の比較である。
図16は、本開示の実施態様による、無処理対照およびAQUACEL(登録商標)AGアドバンテージと比較した、局所用組成物の処理適用後4日目、8日目、および12日目に測定された、シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27312細菌数に感染した動物の結果を示すグラフである。
本発明の詳細な説明
以下の好ましい実施態様の詳細な説明では、その一部を構成する添付図面を参照し、その中に、本発明を実施することができる特定の実施態様を例示的に示す。当業者であれば、他の実施態様が利用され得ることを認識し、本発明の範囲から逸脱することなく構造変更がなされ得ることが当業者には明らかであることが理解される。図に示された要素/成分は、本開示の例示的な実施態様を示すものであり、本開示を不明瞭にしないことを意味する。本明細書で使用されるいかなる見出しも、組織的な目的のためだけのものであり、本明細書または特許請求の範囲を限定するために使用されてはならない。さらに、本明細書において説明される、様々な場所における特定の用語の使用は、例示のためであり、限定するものと解釈されるべきではない。
本開示における「一実施態様」、「好ましい実施態様」、「ある実施態様」、または「実施態様」への言及は、実施態様に関連して記載される特定の特徴、構造、特性または機能が、本開示の少なくとも1つの実施態様に含まれ、複数の実施態様に含まれ得ることを意味する。本明細書の様々な箇所に「一実施態様において」、「ある実施態様において」、「実施態様において」、「代替実施態様において」、または「いくつかの実施態様において」という表現が現れるが、必ずしもすべてが同じ実施態様(embodiment)または実施形態(embodiments)を指すわけではない。用語「含む(include)」、「含む(including)」、「含む(comprise)」、および「含む(comprising)」は、開放式用語(open term)であると理解されるものとし、その後に続くリストは例示であり、列挙された項目に限定されることを意味するものではない。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、内容が明確に指示しない限り、複数の参照語を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「または」という用語は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、一般に「および/または」を含む意味で使用される。
本明細書で使用される場合、用語「オメガ-3脂肪酸」および「オメガ-3脂肪」、「オメガ-3」および「オメガ-3'」は、複数形であれ単数形であれ、同義であり、互換的に使用され、オメガ-3脂肪酸を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「魚油」とは、魚の死骸、甲殻類、またはその他の海洋動物生物(marine animal life)から抽出された油を意味する。その油中にオメガ-3脂肪酸を含有する魚の例としては、サケ、マグロ、メカジキ、オヒョウ、アマダイ、タラ、アンチョビ、ミドリイガイ(green mussel)およびイワシが挙げられる。コールドプレス魚油および/または加熱処理魚油は、「魚油」という用語に包含される。油の原料となる甲殻類の非限定的な例としては、オキアミ、南極の甲殻類(オキアミ油の原料)およびニュージーランドの緑イ貝(green lipped mussel)(ペルナ・カナリクルス(Perna canaliculus)とも知られている)が挙げられる。
本明細書で使用される用語「コラーゲン非含有」および「コラーゲン非存在」、「非コラーゲン」またはそれらの同義語は、組成物が測定可能な量のコラーゲンおよび/または任意の動物由来のコラーゲン加水分解物を含まないことを意味し、相互に使用される。
本明細書で使用される用語「海産油」は、藻類油および魚油を含む。一部の専門家は、海産油を薬物および/または医薬品として考えるかもしれないが、本出願の文脈において使用されるように、また、本出願の目的においては、タラ肝油を含め、海産油は活性医薬成分とはみなされない。
本明細書で使用される用語「コラーゲン」および「魚コラーゲン」とは、少なくとも9個のアミノ酸を含む当技術分野で公知の任意のコラーゲンを意味する。コラーゲンおよび/または魚コラーゲンの非限定的な例は、深海魚(例えば、白身魚)コラーゲン;皮膚コラーゲン;骨コラーゲン;皮膚および骨コラーゲン、および/またはコラーゲン加水分解物であり得る。参照を容易にするために、本明細書に記載される例示的な実施態様は、海産油および/または深海魚に由来するコラーゲン加水分解物を意味するが、この説明は、他のコラーゲンおよび/または魚コラーゲンを除外するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される用語「藻類油(algal oil)」および「藻類油(algae oil)」は同義であり；これらの用語は、特定の海洋または淡水または養殖藻類、例えば、温室で栽培された藻類または他の供給源から栽培された藻類から作られた油を意味する。藻類の工業的発生源は、一般的に、開放された循環池またはガラスで囲まれた栽培容器(温室に似ているが、光をよりよく取り込むために垂直であることが多い)由来である。開放池は安価であるが、野生の藻類による汚染の可能性がある。ガラスで囲まれた栽培地には、特殊な高効率の藻類株が使用されている。有用な油は、海洋藻類、養殖藻類、ガラス育ち藻類(glass-raised algae)、植物プランクトンなどの海洋植生に由来する。
これらの魚油および藻類油はすべて、オメガ-3脂肪酸の供給源である。これらの油は、魚の肝臓から、または藻類から、当該技術分野で知られている技術を用いて抽出される。例えば、タラ肝油は、タラ、例えば大西洋タラ(Gadus morhua)または太平洋タラ(Gadus microcephalus)から得られる。大西洋タラ肝油も太平洋タラ肝油もどちらでも良いが、太平洋のタラ肝油が好ましいのは、ベーリング海の海水が重金属をほとんど含まない原始的なものだからである。太平洋タラ肝油は、一本釣りされた成魚の天然タラから採取される。太平洋タラ肝油または大西洋タラ肝油のいずれであっても、すぐに内臓を取り出された肝臓は、栄養素を保持するために船上で冷凍される。冷凍された肝臓は海岸側処理場(shore-side processing plant)に移され、レンダリングされ、ほとんど臭気のない市販のタラ肝油に圧搾される。魚や藻類の油に存在する栄養的に重要なオメガ-3脂肪酸には、ステアリドン酸(SDA、C18:4)(炭素数18、4多価不飽和脂肪酸)、エイコサペンタエン酸(EPA、C20:5)(炭素数20、5多価不飽和脂肪酸)およびドコサヘキサエン酸(DHA、C22:6)(炭素数22、6多価不飽和脂肪酸)などがある。
本明細書で使用される場合、用語「9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油」および/または「少なくとも9wt％のオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油」とは、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸を有する植物油を意味する。多くの植物油の組成範囲は知られている。例えば、キャノーラ油は、少なくとも5wt％～最大15wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含むα-リノレン酸含有量を有し得る。アマニ油は、少なくとも50wt％～最大60wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含むα-リノレン酸含有量を有し得て、および/または、麻実油は、少なくとも15wt％～最大25wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含むα-リノレン酸含有量を有し得る。
本明細書で使用される場合、「麻実油」および「ヘンプ油(hemp oil)」という用語は同義である。麻実油は、麻の実、例えばコールドプレスされた麻の実を圧搾することによって調製することができる。未精製の麻実油は、濃い緑色から澄んだ薄緑色で、ナッツのような風味がある。
本明細書で使用される場合、用語「モノグリセリド」は、反対の指示がない限り、式：R-C(O)-O CH2-CH(OH)-CH2OH［式中、Rは、7～11個の炭素原子を含むアルキル基であり得る］のモノグリセリドである。アルキル基は直線状であっても分枝状であってもよい。アルキル基は、炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合のような炭素-炭素多重結合を含まない。
本明細書で使用される場合、用語「モノラウリン」は、グリセロールモノラウレート、グリセリルラウレートまたは1-ラウロイル-グリセロールとしても知られている。これは、モノグリセリドである。これはグリセロールおよびラウリン酸から形成されるモノエステルである。化学式はC15H30O4である。グリセロールモノラウレートは2-ラウロイルグリセロールとも定義される。1-ラウロイルグリセロールが好ましい。
本明細書で使用される場合、用語「直鎖脂肪酸エステル」は、式：R1COOR2［式中、R1およびR2は独立して、直鎖アルキル基であり、R1およびR2の炭素原子数の合計は9～49の範囲であってもよい］を有する。例えば、R1およびR2は独立して、R1およびR2の炭素原子数の合計が11～49の範囲であり得る限り、独立して1～49個の炭素原子を含む。例としては、セチルエステルおよびワックスが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「セチルエステル(cetyl esters)」および「セチルエステル(cetyl ester)」は互換的に使用される。これらの用語は、本明細書で定義されるように、セチルアルコールとC14、C16もしくはC18脂肪酸またはそれらの混合物から形成される非分枝エステルを意味する。脂肪酸は飽和であっても不飽和であってもよい。例えば、非限定的な例としては、C14脂肪酸、C16脂肪酸、またはC18脂肪酸またはそれらの混合物とセチルアルコールとのエステルを含み得る。脂肪酸は飽和でも不飽和でもよい。セチルエステルは、マッコウクジラ(sperm whales)の鯨ろう（spermacetti）に含まれる天然ワックスと同様の組成と化学的性質を有する合成ワックスである。セチルエステルに含まれるエステルには、セチルパルミテート、セチルステアレート、ミリスチルミリステート、ミリスチルステアレート、セチルミリステートおよびステアリルステアレートがある。
本明細書で使用される場合、用語「遊離脂肪酸」とは、任意の添加されたFFA、ならびにトリグリセリドが遊離脂肪酸およびグリセリンに、または遊離脂肪酸およびモノグリセリドもしくはジグリセリドに加水分解された後に形成される直線状カルボン酸を意味する。工業的な加水分解は完全である(例えば、遊離脂肪酸およびグリセリン)。
本明細書で使用される場合、用語「海塩」とは、海水の蒸発から生成される塩を意味する。本明細書で使用される海塩は精製塩でも未精製塩でもよい。海塩の色や多様な風味は、塩が採取された海域に含まれる粘土や藻類によるものである。例えば、韓国やフランスからのブティック塩はピンクがかった灰色であり、インドからのものは黒色である。海塩の化学組成は通常、海水に溶解しているイオンと同じである。
本明細書で使用される場合、用語「コラーゲン」とは、動物の結合組織を構成する主タンパク質成分であって、コラーゲンの三重らせん構造を有することを特徴とするものを意味する。合計30種類以上のコラーゲンが報告されており、それぞれI型、II型などと称されている。I型コラーゲンは真皮、靭帯、腱、骨などの主成分であり；II型コラーゲンは関節軟骨の主成分である。III型コラーゲンは皮膚、肺、腸壁、および血管壁に存在する。さらに、IV型コラーゲンは主に基底膜に含まれ、これはすべての上皮組織の裏打ち構造である。I型コラーゲンは体内に最も多く存在するコラーゲンである。コラーゲンという用語には、様々な種類のコラーゲンが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「コラーゲン非含有」またはその同義語はまた、本明細書の組成物が、例えば、魚の皮から単離されたコラーゲンを酸、アルカリまたは酵素で加水分解することによって得られる低分子量(6～8kDa)コラーゲンであるコラーゲン加水分解物(以下、コラーゲンペプチドと称する)も含まないことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「油」は、単独で使用される場合、本明細書に記載される各組成物中に存在する全ての油の合計を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「植物油」は、「9重量％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油」とは区別され、オメガ-3脂肪酸を含まないか、または9.0重量％以下のオメガ-3脂肪酸を含む植物油を意味する。例として、ココナッツ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油(grapeseed oil)、オリーブ油、パーム油、ピーナツ油、ダイズ油、ヒマワリ油、綿実油、などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ココナッツ油」は、粗製ココナッツ油および精製されたココナッツ油を含む総称である。ココナッツ油は、ココナッツから採取された生の最小限の加工を施した油であり、本明細書で使用される場合、「粗製ココナッツ油」または場合によっては「バージンココナッツ油」を意味する。精製ココナッツ油は、精製、漂白、脱臭されたココナッツ油であり、本明細書では精製ココナッツ油または「RBDココナッツ油」と称する。精製ココナッツ油は、粗製ココナッツ油よりも融点が高い。特に断りのない限り、用語「ココナッツ油」には、粗製ココナッツ油および精製ココナッツ油の両方が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「パームオレイン」は用語「パーム油」と同義であり、両者は互換的に使用される。用語「パーム油」は、分画によって半固形パーム油から分離される液体部分である。本明細書で使用される場合、該用語は、レッドパームオレイン、スーパーレッドパームオレインを含む。液体部分は食用油として販売されており、固体部分は「パームステアリン」として知られている。パームオレインを再度分画し、C18:0(飽和C18脂肪酸)および一部のC16:0(飽和C16脂肪酸)の固体画分を冷やして除去するなどして、より液体画分を得る場合、それは「スーパーパームオレイン」または「CP6」(曇点6℃、分画が6℃で行われたことを意味する)として知られている。パームスーパーオレインは、パームオレインに比べて低温に耐えることができ、その後固体になる。パームオレインは熱帯諸国では食用油として一般的に使用されている。しかし、温帯気候の国々では、寒冷な気候のために濁り、結晶化しやすいという問題がある。この問題を克服するために、パームオレインはより多くの不飽和植物油とブレンドされることがある。このブレンドタイプは、幅広い気候で使用でき、より優れた低温安定性を有する。これらのブレンドは、非ブレンドタイプよりも安価である。米糠(例えば、ワックス)、落花生および/または菜種からの植物油をパームオレインとブレンドして、品質および安定性の点で優れたタイプを得ることができる。
本明細書で使用される場合、用語「無水」とは、本開示の組成物の含水率を意味する。本明細書で定義されているように、本組成物の含水率は、遊離水、すなわち基質に化学的に結合していない水に言及する。定義されているように、組成物は、5重量％未満の遊離水またはその任意の範囲を含有する。本発明の組成物は、該組成物の重量に対して、例えば、5wt％ 5重量％未満の含水率、例えば、4.5wt％、4wt％、または3.5wt％、または3wt％、または2.5wt％、または2wt％、または1.5wt％、1wt％または0.5wt％、および/またはその間の任意の範囲の含水率を有することができる。含水率は、当業者に公知の方法、例えば、カールフィッシャー滴定(Karl Fischer titration)などによって測定することができるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の組成物に関連する用語「均質な」とは、組成物全体にわたって実質的に均一に分布している組成物中の成分を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「浸透係数(penetration factor)」とは、本開示の製剤中に存在する、C8飽和脂肪酸およびC10飽和脂肪酸のトリグリセリド(トリグリセリドとして)の重量和/C10より大きい飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸を含む他のトリグリセリドの重量和を意味する。脂肪酸は、主にカルボキシル基で終わる炭化水素の長鎖で構成される。定義によれば、脂肪酸は式：R4COOH［式中、R4は、カルボキシル基COOHに結合したヒドロカルビル基などの有機基であってもよく、偶数個の炭素原子を含み、少なくとも6個の炭素原子および最大30個の炭素原子を含む］の分子である。炭素原子は、直鎖または分枝または芳香族、または芳香族と直鎖もしくは分枝鎖との組合せであってもよい。炭素原子間の結合がすべて単結合である場合、脂肪酸は飽和であり、炭素原子間の結合の1つまたはそれ以上が不飽和である場合、例えば炭素-炭素二重結合または三重結合である場合、または脂肪酸が芳香族官能基を含む場合、不飽和である。トリグリセリドは、定義上、3つの脂肪酸がグリセロール分子(トリアシルグリセロール)の3つのヒドロキシル基にエステル化されたものである。グリセロール分子にエステル化される脂肪酸は同一であっても異なっていてもよい。本明細書で使用される成分は天然物であり、および/または市販されているので、各組成物中の飽和脂肪酸のトリグリセリドおよび不飽和脂肪酸のトリグリセリドのwt％は、各製剤中に存在する種々の成分中の飽和脂肪酸のトリグリセリドおよび不飽和脂肪酸のトリグリセリドの重量％を合計することによって容易に決定することができる。省略表記として、これは(C8+10)/(他のトリグリセリドの合計)と称される。
本明細書で使用される場合、「浸透率(Penetration ratio)」および「浸透係数(Penetration factor)」、「浸透(permeation)」、「浸透(Penetration)」、「浸透係数(Permeation factor)」または「浸透(permeation)」、「浸透(Penetration)」および「浸透率(Permeation ratio)」は同義であり、互換的に使用される。この値は、当業者であれば、それほど難しいことなく計算することができる。
本明細書で使用される場合、用語「経皮」とは、単独または組み合わせて使用される場合、全身分布のために皮膚の3層を通して吸収などの完全な通過を意味する。
本明細書で使用される場合、反対の指示がない限り、「組成物」および「製剤」という用語は、単独でまたは例えば局所用などの他の用語と組み合わせて、同義であり、互換的に使用され得る。さらに、本明細書で使用される場合、反対の指示がない限り、用語「組成物」および「製剤」ならびに「本開示の組成物」および「本開示の製剤」ならびに「本明細書に記載の組成物」および「本明細書に記載の製剤」、ならびに「局所用組成物」および「局所用製剤」ならびに「本開示の局所用製剤」および「本開示の局所用組成物」などは、互換的かつ同義に使用されている。
本明細書で使用される場合、反対の指示がない限り、用語「薬物」および「医薬」および「有効成分」は同義であり、互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、用語「処置(Treatment)」または「処置する(treating)」は、創傷または皮膚症状または熱傷の症状の、完全な除去、ならびに臨床的または定量的に測定可能な治癒または軽減を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、創傷、熱傷および/または皮膚症状を処置するために対象に投与されたときに、それぞれ創傷、熱傷および/または皮膚症状に対して望ましい処置を行うのに十分な組成物の量を意味する。「治療有効量」は、特定の組成物、症状およびその種類と重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに応じて変動する。「有効量」を含む実際の量は、処置される特定の障害、障害の重症度、患者の大きさと健康状態、および投与経路を含むがこれらに限定されない多くの条件に応じて変動する。熟練した医師は、医学的技術分野で知られている方法を使用して適切な量を容易に決定することができる。
本明細書で使用される場合、用語「患者」または「対象」は動物を意味し、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、類人猿、ウサギ、ウシ、クマなどの任意の哺乳動物を含み得る。哺乳類の対象は、成人、小児、乳児、新生児を含むいかなる発達段階にあるものであり得る。
本明細書で使用される場合、反対の指示がない限り、パーセンテージは重量によるものであり、比率は重量比である。
本明細書で使用される場合、用語「成分(component)」および「成分(ingredient)」は同義であり、互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、用語「増粘剤(thickener)」および「増粘剤(thickening agent)」は同義であり、互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「薬物」および/または「医薬(pharmaceutical)」という用語は互換的に使用されるものであり、創傷、熱傷および/または皮膚症状の処置に使用される対象に局所的に適用された場合に生理学的効果を有する薬(medicine)または他の物質を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「約」、「およそ(approximately)」または「おおよそ(roughly)」は、当業者によって決定される特定の値に対して許容可能な誤差範囲内にあることを意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか(例えば、測定システムの限界)、(例えば、無水局所用組成物の製造などの特定の目的に必要とされる精度の程度)に部分的に依存する。本明細書において、「約」、「およそ(approximately)」または「おおよそ(roughly)」は、数値の±20％以内を意味する。
様々な範囲を含むすべての数値指定は、必要に応じて1.0、0.1、0.01または0.001の増分によって上下に変化する近似値である。必ずしも明示的に述べられているわけではないとしても、すべての数値指定の前に「約」という用語が付けられていると理解される。また、必ずしも明示的に述べられていない場合でも、本明細書に記載される化合物および構造は単なる例示であり、その等価物は当技術分野で知られており、本明細書に明示的に記載される化合物および構造の代わりに使用できるとも理解される。
「少なくとも」、「を超える」、または「以上」という用語が、一連の2つ以上の数値の最初の数値の前にある場合、「少なくとも」、「を超える」、または「以上」という用語は、その一連の数値の各数値に適用される。例えば、1、2または3以上は、1以上、2以上、または3以上に相当する。
「以下(no more than)」、「未満」または「以下(less than or equal to)」という用語が、一連の2つ以上の数値の最初の数値の前にある場合には「以下(no more than)」、「未満」または「以下(less than or equal to)」という用語は、その一連の数値の各数値に適用される。例えば、1、2、または3以下(less than or equal to 1, 2, or 3)は、1以下、2以下、または3以下に相当する。
無水局所用組成物
本開示は、少なくとも2つの組成物の組み合わせ療法であって、第1の組成物は、少なくとも2つの活性医薬成分を有し、少なくとも1～最大3までの浸透率を有する、コラーゲン非含有の無水局所用医薬組成物を含み得る、組み合わせ療法に関する。一実施態様において、組成物は、ALA、SDA、EPAおよび/またはDHAを含む海産油(例えば、魚油または藻類油)、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油(例えば、麻実油、キャノーラ油、またはアマニ油、直鎖状脂肪酸エステル(例えば、セチルエステルおよび/または10～50個の炭素原子を有するワックス)、式：R-C(O)-O CH2-CH(OH)-CH2OHのモノグリセリド(例えば、Rが7～11個の炭素原子のアルキル基であり得るモノラウリン)、および/または中鎖トリグリセリド(「MCT」)を含み得る。本実施態様において、局所用組成物は、少なくとも6wt％の量のモノグリセリド、および/または少なくとも40wt％の量のMCTを含み得る。
さらに、実施態様において、局所用組成物は、1未満の浸透率を含み得て、および/または、局所用組成物は、少なくとも1つの活性医薬成分(例えば、アスコルビルパルミテート)を含み得る。このように、(ALA＋SDA)の重量の和/(EPAおよびDHA)の重量の和の重量比は、少なくとも0.5wt％～最大21.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。本実施態様において、局所用組成物はまた、コラーゲン、ALA、SDA、EPAおよび/またはDHAも含み得る海産油(例えば、魚油および/または藻油)、少なくとも9wt％のオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油(例えば、麻実油、キャノーラ油、および/またはアマニ油)、直鎖状脂肪酸エステル(例えば、セチルエステルおよび/または10～50個の炭素原子を有するワックス)、式：R-C(O)-O CH2-CH(OH)-CH2OHのモノグリセリド(例えば、Rが7～11の炭素原子のアルキル基であり得るモノラウリン)を含み得る。本実施態様において、局所用組成物は、最大6wt％の量のモノグリセリドを含み得て、および/または、局所用組成物は、さらにMCTを含み得る。このように、MCT、海産油(例えば、タラ肝油)、モノグリセリド(例えば、モノラウリン)、直鎖状脂肪酸エステル(例えば、セチルエステル)、少なくとも9wt％のオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、および/またはアスコルビルパルミテートのwt％の合計は、少なくとも70wt％以上であり得る。
実施態様において、コラーゲンを含む局所用組成物およびコラーゲン非含有組成物の両方は、無水および/または均質であってもよい。このように、本実施態様において、局所用組成物は、臭気(例えば、魚油に見られる魚臭)を示さないことがある。さらに、人の皮膚に適用される場合、両方の局所用組成物は、人の皮膚(例えば、表皮層および/または真皮層)を保湿し得る。
ある実施形態において、本明細書で使用される麻実油は、麻実油がテトラヒドロカンナビノールを実質的に含まないように精製されてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、麻実油は、テトラヒドロカンナビノール(THC)を実質的に含まないカンナビス・サティバ(Cannabis sativa)の品種から製造されてもよい。製造過程において、種子油を圧搾する前にTHCを除去してもよい。実施形態において、局所用組成物の麻実油は、最大で1重量％のTHC、および/またはさらなる実施態様において、最大で0.1重量％のTHC、および/またはさらにさらなる実施態様において、THCがあるとしても最大で0.01重量％のTHCを含み得る。
一実施態様において、局所用組成物の麻実油のTHCは、検出不可能であってもよい(例えば、最大で10ppm)。さらに、麻実油は、オメガ-6脂肪酸であり得るガンマ-リノレン酸(すなわち、GLA)、およびオメガ-3脂肪酸であり得るアルファ-リノレン酸(すなわち、ALA)を含み得る。本実施態様において、麻実油はまた、オメガ-9油であるオレイン酸(例えば、C18：1)を14％含み得る。
一実施態様において、本開示の局所用組成物のMCTは、存在するC8飽和脂肪酸のトリグリセリドの重量での量が、存在する飽和C10脂肪酸のトリグリセリドの重量での量以上であってもよいように、飽和C8脂肪酸および/または飽和C10脂肪酸のトリグリセリドの混合物を含み得る。MCTは、飽和C8および/または飽和C10トリグリセリド以外の追加のトリグリセリドを含み得ると理解される。このように、MCTは、一般に長さが少なくともC6～最大C12の範囲の少なくとも3つの飽和脂肪酸鎖が結合したトリグリセリド骨格を含み得るが、当業者に理解されるように、異なる文脈では、より短いおよび/またはより長い鎖がこの用語に含まれていてもよい。このように、より長い鎖および/またはより短い鎖は、無視できる量、例えば、いくつかの実施形態では、通常、MCTの3重量％未満存在し得る。MCTのトリグリセリド骨格に結合している3つの中鎖脂肪酸は、同一であってもよいが、同一である必要はない。本明細書に記載の中鎖トリグリセリドを含む中鎖脂肪酸の非限定的な例は、C6(例えば、カプロン脂肪酸)、C8(例えば、カプリル脂肪酸)、C10(例えば、カプリン脂肪酸)、および/またはC12(例えば、ラウリン脂肪酸)、ならびにこれらの混合物を含み得る。
一実施態様において、局所組成物のMCTは、少なくとも60wt％の飽和C8トリグリセリドおよび/または最大40wt％のC10飽和トリグリセリドから、最大70wt％の飽和C8トリグリセリドおよび/または少なくとも30wt％の飽和C10トリグリセリドの混合物までの範囲の混合物を含み得る。別の実施態様において、局所用組成物のMCTは、少なくとも51wt％の飽和C8トリグリセリドおよび/または最大49wt％の飽和C10トリグリセリドから、最大70wt％の飽和C8トリグリセリドおよび/または少なくとも30wt％の飽和C10トリグリセリドの混合物を含み得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも55wt％の飽和C8トリグリセリドおよび/または最大45wt％の飽和C10トリグリセリドから、最大65wt％の飽和C8トリグリセリドおよび/または少なくとも35wt％のC10トリグリセリドを含み得る。さらに、本明細書に上述したように、本開示のMCTは、C6および/またはC4脂肪酸および/またはC12および/またはC14および/またはC16脂肪酸などの短鎖および/または長鎖脂肪酸の少量のトリグリセリドを含み得る。このようにして、短脂肪酸および/または長脂肪酸は少量(例えば、MCTの最大3wt％)存在し得る。いくつかの実施態様において、局所用組成物のMCTは、C12脂肪酸のトリグリセリドを含んでいなくてもよい。
一実施態様において、局所用組成物のMCTのC8脂肪酸およびC10脂肪酸の混合物において、存在するC8脂肪酸の重量での量は、存在するC10脂肪酸の重量での量以上であり得る。例えば、いくつかの実施態様において、C8脂肪酸とC10脂肪酸の重量比は、少なくとも1.8～少なくとも1.1の範囲であり得るが、別の実施態様においては、少なくとも1.6～少なくとも1.3の範囲であり得る。カプリン脂肪酸/カプリル脂肪酸は、典型的にはココナッツ油由来の天然物である。市販品は、少なくとも53重量％～少なくとも63重量％のC8および/または少なくとも47重量％～少なくとも37重量％のC10の範囲であり得る。したがって、実施態様において、C8脂肪酸とC10脂肪酸の重量比は、少なくとも53：47～少なくとも63：37の範囲であり得て、これは少なくとも1.13～少なくとも1.71の範囲の比であり得る。
一実施態様において、局所用組成物は、以下を含むがこれらに限定されない、乾燥重量％で存在する以下のイオンも含み得る:(1)ナトリウム、少なくとも30.8重量％;(2)カリウム、少なくとも1.1重量％;(3)マグネシウム、少なくとも3.7重量％;(4)カルシウム、少なくとも1.2重量％;(5)クロライド、少なくとも55.5重量％;および/または(6)スルフェート、少なくとも7.7重量％。このようにして、本明細書で使用される用語としての海塩は、最低限、前述のイオンを含み得る。しかし、合成海塩中のチタン、銀、コバルト、鉛などの微量元素は、海水中のそれらよりもはるかに高い可能性がある。差の大きさは104倍にもなり得る。未精製海塩はまた、少量のマグネシウムおよび/またはカルシウムハライドおよび/またはスルフェート、微量の藻類産物、塩耐性細菌および/または堆積粒子を含み得る。カルシウムおよび/またはマグネシウム塩は、かすかに苦味のある含意を与えることがあり、および/またはカルシウム塩および/またはマグネシウム塩は、未精製海塩を吸湿性(例えば、蓋をせずに保管すると空気中の水分を徐々に吸収する)にすることがある。藻類産物はまた、穏やかな「海の空気」のにおいの一因となることもあり、後者は有機臭素化合物によるものである。堆積物は、その割合が発生源によって異なり、塩にくすんだ灰色の外観を与える。これらの異なる種類の海塩のすべては、海塩という用語によって考慮される。
実施態様において、コラーゲンを含む局所用組成物(以下、「コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物」という)のコラーゲンは、海洋生物(例えば、冷水魚)由来であってもよい。このように、海洋生物は、汚染されていない水に由来することがあり、および/または陸上動物に関連する疾患を有しないことがある。
実施形態において、本開示において使用されるコラーゲンはまた、最大37℃(例えば、正常体温)のTg(例えば、ガラス転移温度)を含み得る。このように、冷水源からの任意の海洋コラーゲンが、局所用組成物のコラーゲン内で許容され得る。非限定的な例としては、魚コラーゲン(例えば、深海白身魚および/またはタラ)が挙げられ得る。このように、いくつかの実施態様において、動物由来のコラーゲン、ウシ、ブタ、および/またはウマのコラーゲンは、当該コラーゲンに含まれなくてもよい。
さらに、一実施態様において、局所用組成物は、米糠ワックスも含み得る。本実施態様において、局所用組成物の米糠ワックスは、局所用組成物内で増粘剤、結合剤、可塑剤、および/またはゲル化剤として作用し得る。
本明細書おいて上記で示されるように、本開示の局所用組成物は、コラーゲン非含有であってもよい(以下、「コラーゲン非含有局所用組成物」)。コラーゲン非含有ということは、組成物が測定可能な量のコラーゲンを含まないことを意味すると理解される。
一実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物は、少なくとも6wt％のwt％を有するモノグリセリド(例えばモノラウリン)を含み得る。いくつかの実施態様において、モノグリセリド(例えばモノラウリン)の量は、少なくとも6wt％～最大14wt％の範囲(その間のすべての値を包含する)を含むコラーゲン非含有局所用組成物中に存在し得る。いくつかの実施態様において、モノグリセリド(例えばモノラウリン)の量は、少なくとも7 wt％～最大11wt％の範囲(その間のすべての値を包含する)を含むコラーゲン非含有局所用組成物中に存在し得る。いくつかの実施態様において、モノグリセリド(例えばモノラウリン)の量は、少なくとも8wt％～最大10wt％の範囲(その間のすべての値を包含する)を含むコラーゲン非含有局所用組成物中に存在し得る。いくつかの実施態様において、モノグリセリド(例えばモノラウリン)の量は、少なくとも9.5重量％のコラーゲン非含有局所用組成物中に存在し得る。
本明細書で上記に示したように、一実施形態において、本開示のコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物および/またはコラーゲン非含有局所用組成物(以下、「本局所用組成物」)は、コロイド状オートミールを含まない(例えば、測定可能な量のコロイド状オートミールを含まない)ことができる。このように、本実施態様において、組成物は、少なくとも50wt％のMCTおよび/または少なくとも60wt％のMCTを有するMCTを含み得る。一実施態様において、少なくとも60wt％のMCTを含む組成物は、コロイド状オートミールを含まない、および/または少量のコロイド状オートミール(例えば、約0％～最大0.25wt％のコロイド状オートミール)を含むことができる。
浸透率の値が1.0未満であることは、組成物が皮膚に浸透するのが遅く、皮膚の表面に長時間保持されることを示す。浸透率が3.0以上であることは、組成物が皮膚に素早く浸透することを示し、1以上3未満の値は、浸透するのに数分または数時間など、皮膚への浸透が不確定であることを示す。値が高いほど浸透時間が早く、値が低いほど浸透時間が遅いことを示す。
拘束されることは望まないが、1以上3以下の浸透率は、組成物が真皮空間に吸収される(例えば、上皮吸収および/または真皮吸収である)ことを示し得ると考えられ、一方、3以上の値は、組成物が経皮空間に吸収される(例えば、経皮吸収)ことを示し得ると考えられる。
一実施態様において、本開示の局所用組成物は、「美容的にエレガントな」べたつかない表面皮膚感触を示し得ると同時に、本開示の局所用組成物はまた、皮膚の標的層に重要な成分を移行させることが可能であり得る。「美容的にエレガントな」とは、組成物が以下を含み得ることを意味する：(1)その油っぽい感触を有さず、滑らかなローションが皮膚に適用され得るように感じ得る；(2)添加された水分の非存在下で(TEWLの減少を介して)保湿し得る；(3)臭気(例えば、腐敗した脂肪のような(例えば、酸化した)、「魚臭い」匂いのような(例えば、トリメチルアミン))をほとんど有さないか、または有さない；(4)すりこみの間に表皮に浸透するように構成され得る；(5)すりこみ後の「絹のように滑らかな」皮膚感触を含み得る；(6)長時間持続する皮膚感触を含み得る；および/または(7)べたつきをほとんど有さないか、または有さない。
ある実施態様において、本発明の組成物の浸透係数は、組成物の性質の効果を有し得る。非限定的な例において、カンナビノイド、例えばカンナビジオール(「CBD」)などの鎮痛剤を、MCT(以下「中鎖トリグリセリド」)および/または浸透係数が1以上3未満のワックスを含む組成物に組み込むことが、疼痛を軽減する上で非常に効果的であることが見出された。このような組成物は、重度の疼痛からの即時および/または長期間の緩和を提供し得る。さらに、一実施態様において、本開示の局所用組成物は、組み合わせ療法において使用され得る。従って、本実施態様において、局所用組成物は、MCTを有するコラーゲン非含有の無水海産油組成物を含み得る。さらに、局所用組成物は、少なくとも2つの薬物を含み得る。
一実施態様において、局所用組成物は、米糠ワックスおよび/またはコロイド状オートミールを含有しなくてもよい。このようにして、局所用組成物は、海産油、例えば魚油または藻類、藻類油、9重量％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、MCT(中鎖トリグリセリド)、および/または1以上3未満の浸透係数を有するワックス、を含む無水局所用組成物に向けてもよい。さらに、本実施態様において、局所用組成物は、麻実油、キャノーラ油、またはアマニ油、モノグリセリド(例えば、モノラウリン)、および/または直鎖脂肪酸エステル(例えば、セチルエステル)を含み得る。従って、本実施態様において、局所用組成物は、少なくとも1～最大3の範囲(その間のすべての値を包含する)を含む浸透係数に基づいて、疼痛を軽減するのに非常に効果的であり得る。このように、局所用組成物は、重度の疼痛からの即時および/または長期間の緩和を提供し得る。さらに、いくつかの実施態様において、局所用組成物は、アスコルビルパルミテートも含み得る。
局所用組成物には、様々な鎮痛剤を利用することができる。例えば、一連の薬物、例えば、ブピバカイン(例えば、マーカイン)、ブピバカイン(例えば、センソルカイン(Sensorcaine))、クロロプロカイン(例えば、ネサカイン(Nesacaine))、リドカイン(例えば、キシロカイン)、メピバカイン(例えば、カルボカイン)、および/または同様のもの;NSAIDS(例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブ、メフェナム酸、エトリコキシブ、インドメタシン、アスピリン、および/または同様のもの)、モルヒネ、カンフル(camphor)、および/など。
カンナビノイドは、カンナビス植物に含まれている物質群である。テトラヒドロカンナビノール(THC)およびCBDは、カンナビノイドの2つの例である。本明細書で使用される場合、カンナビノイドという用語は、天然物および合成物を含む。
実施形態において、局所用組成物はCBDを含み得る。いくつかの実施態様において、薬物が十分に油溶性であるか、または十分に親油性である限り、鎮痛剤も使用され得る。親油性という用語は、非極性の水非混和性有機溶媒への排他的溶解性から、これらの溶媒および/または非水性水非混和性溶媒の両方への溶解性を有する複合体までの範囲の溶解性を有する化合物を包含し得る。本発明の局所用組成物の親油性のグラデーションは、n-オクタノール/水、および/またはn-オクタノール/緩衝液、および/またはn-オクタノール/食塩水を用いた分配係数を参照することにより確立することができる。一般に、少なくとも10および/または特に少なくとも100のn-オクタノール/食塩水の分配係数を有するそれらの鎮痛剤は、本発明の組成物が担体であり得る有用な薬物であり得る。例えば、いくつかの実施態様において、これらの薬物は、少なくとも0.2％から多くとも5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、これらの薬物は、0.5％の量で存在し得る。
有機塩は無水親油性組成物中で解離しないことがある。例えば、予想外なことに、塩化ベンゼトニウムは、カンフル(camphor)を0.3％を超えて添加した場合、親油性組成物に溶解し得ることが見出された。
ある実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、少なくとも1から多くとも3の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の浸透係数を含み得る。例えば、いくつかの実施態様において、浸透率は1.1、または1.2、または1.3、または1.4、または1.5、または1.6、または1.7、または1.8、または1.9、または2.0、または2.1、または2.2、または2.3、または2.4、または2.5、または2.6、または2.7、または2.8、または2.9、または3.0、またはその間の任意の値を含み得る。
ある実施態様において、本開示の局所用組成物は、MCT、海産油(例えば、魚油および/または藻類油)、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、MCT(例えば、 中鎖トリグリセリド)、モノグリセリド、(例えば、モノラウリン)、直鎖状脂肪酸エステル(例えば、セチルエステル)、および/または鎮痛薬物(例えば、カンナビノイド(例えば、CBD))を含み得る。
ある実施態様において、局所用組成物のMCTは、少なくとも35wt％の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも35wt％～最大65％の範囲の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも35wt％～最大75wt％の範囲の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも40wt％～最大75wt％の範囲の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも45wt％～最大75wt％の範囲の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも50wt％～最大75wt％の範囲の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも55wt％～最大75wt％の範囲の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも60wt％～最大75wt％の範囲の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも65wt％～最大75wt％の範囲の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、MCTは、少なくとも70wt％～最大75wt％の範囲の量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、MCTは、35wt％、または36wt％、または37wt％、または38wt％、または39wt％、または40wt％、または41wt％、または42wt％、または43wt％、または44wt％、または45wt％、または46wt％、または47wt％、または48wt％、または49wt％、または50wt％、または51wt％、または52wt％、または53wt％、または54wt％、または55wt％、または56wt％、または57wt％、または58wt％、または59wt％、または60wt％、または61wt％、または62wt％、または63wt％、または64wt％、または65wt％、または66wt％、または67wt％、または68wt％、または69wt％、または70wt％、または71wt％、または72wt％、または73wt％、または74wt％、または75wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
ある実施態様において、局所用組成物のMCTは、無水コラーゲン非含有組成物の機能に応じて変化し得る、および/または依存し得る。薬物から構成される無水コラーゲン非含有組成物の機能が、コラーゲン組成物の局所投与の前および皮膚の閉鎖後のコラーゲン組成物の局所投与の後に使用される、皮膚保護剤(以下、「皮膚保護剤局所組成物」)としてのものである場合、本実施態様において、使用されるMCTの量は、最大55wt％であり得る。いくつかの実施態様において、使用されるMCTの量は、少なくとも40wt％～最大52wt％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、使用されるMCTの量は、少なくとも45wt％～最大48wt％の範囲であり得る。
一方、コラーゲン非含有局所用組成物が、創傷、熱傷および/または皮膚症状の大きさを減少させるための治療薬としても使用される場合、実施態様において、MCTの存在量は少なくとも55wt％であり得る。より具体的には、これがMCTを添加する目的である場合、実施態様において、MCTの存在量は、少なくとも56wt％～最大75wt％の範囲であり得て、および/または別の実施態様において、少なくとも60wt％～最大73wt％の範囲であり得て、および/または別の実施態様において、少なくとも65wt％～最大68wt％の範囲であり得る。ある実施態様において、局所用組成物のMCTは、海産油と9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油との合計の約1.5倍～約2倍の重量で存在し得る。
海産油、例えば、タラ肝油は、本開示の組成物中に、少なくとも1wt％～最大13.56wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)、および/または別の実施態様において、少なくとも2wt％～最大13.56wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)、および/または別の実施態様において、少なくとも2wt％～最大13.56wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)、および/または別の実施態様において、少なくとも12wt％～最大13.56wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)、で存在し得て、および/または別の実施態様において、海産油は最大15wt％の量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、海産油、例えばタラ肝油は、1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2％、または2.3wt％、または2.4wt％、または5.5wt％、または5.6wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％、または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、または4.1wt％、または4.2wt％、または4.3wt％、または4.4wt％、または4.5wt％、または4.6wt％、または4.7wt％、または4,8wt％、または4.9wt％、または5.0wt％、または5.1wt、5.2wt％、5.3wt％、5.4wt％、または5.5wt％、または5.6wt％、または5.7wt％、または5.8wt％、5.9wt％、または6.0wt％、6.1wt％、または6.2wt％、または6.3wt％、または6.4wt％、または6.5wt％、または6.6wt％、または6.7wt％、または6.8％、または6.9％、または7.0wt％、または7.1wt％、または7.2wt％、または7.3wt％、または7.4wt％、または7.5wt％、または7.6wt％、または7.7wt％、または7.8wt％、または7.9wt％、または8.0wt％、または8.1wt％、または8.2wt％、または8.3wt％、または5.6wt％、または8.4wt％、または8.5wt％、または8.6wt％、または8.7wt％、または8.8wt％、または8.9wt％、または9.0wt％、または9.1wt％、または9.2wt％、または9.3wt％、または9.4wt％、または9.5wt％、または9.6wt％、または9.7wt％、または9.8wt％、または9.9wt％、または10.0wt％、10.1wt％、または10.2wt％、または10.3wt％、または10.4wt％、または10.5wt％、または10.6wt％、または10.7wt％、または10.8wt％、または10.9wt％、または11.0wt％、11.0wt％、または11.1wt％、または11.2wt％、または11.3wt％、または11.4wt％、または11.5wt％、または11.6wt％、または11.7wt％、または11.8wt％、または11.9wt％、または12.0wt％、または12.1wt％、または12.2wt％、または12.3wt％、または12.4wt％、または12.5wt％、または12.6wt％、または12.7wt％、または12.8wt％、または12.9wt％、または13.0wt％、または13.1wt％、または13.2wt％、または13.3wt％、または13.4wt％、または13.5wt％、または13.5wt％、または13.6wt％、13.7wt％、または13.8wt％、または13.9wt％、または14.0wt％、または14.1wt％、または14.2wt％、または14.3wt％、または14.4wt％、または14.5wt％、または14.6wt％、または14.7wt％、または14.8wt％、または14.9wt％、または15.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
海産油の存在量は様々であり、無水コラーゲン非含有組成物の機能に依存する。薬物から構成される無水コラーゲン非含有組成物の機能が、コラーゲン組成物の使用前および皮膚の閉鎖後のコラーゲン組成物の使用後に局所投与される皮膚保護剤(すなわち、皮膚保護剤局所用組成物)としてである場合、存在する海産油の量は、9wt％～約13.56wt％の範囲、および/または別の実施態様において、約11wt％～約13.56wt％の範囲、さらなる実施態様において、約12wt％～約13.56wt％の範囲であり得る。他方、コラーゲン非含有組成物が、創傷、熱傷および/または皮膚症状のサイズを減少される治療薬としても使用される場合、存在する海産油の量は、実施態様において、1wt％～約5wt％の範囲、および/または別の実施態様において、約1.5wt％～約4wt％の範囲、および/または別の実施態様において、約2wt％～約3wt％の範囲であり得る。
一実施態様において、組成物中に存在する(ALA＋SDA)の重量の和/(EPAおよびDHA)の重量の和の重量比(以下、「PUFA比」)は、約0.5～約1.5の範囲、および/または別の実施態様において、0.75～約1.25の範囲、および/または別の比では、約0.9～約1.1、および/または別の実施態様において、約1.0であり得る。
本開示のこれらの製剤において、モノラウリンなどのモノグリセリドの機能は、存在する場合、タラ肝油などの海産油の望ましくない匂いを低減するのを助けることであると考えられる。拘束されることを望むものではないが、モノラウリンなどのモノグリセリドは、海産油が皮膚に吸収されるのを助けることもあると考えられる。
コラーゲン非含有でゲル化の実施態様において、モノラウリンなどのモノグリセリドは、局所用組成物内に存在し得る。ある実施態様において、中で安定なゲルを形成するために、モノラウリンなどのモノグリセリドは、約6wt％、および/または6wt％を超える量で存在し得る。ある実施態様において、約6～約15wt％(その間のあらゆる値を包含する)、および/または別の実施態様において、約8～約12wt％(その間のあらゆる値を包含する)、および/または別の実施態様において、約9～約11wt％(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在し得る。コラーゲン環境において、局所用組成物のモノグリセリドは、組成物の約2～約5wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在し得る。コラーゲン非含有油の実施態様において、局所用組成物のモノグリセリドは、その固有の溶解度により、約0.6％以下に制限されてもよい。別の実施態様において、約0.6wt％で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、モノグリセリド、例えばモノラウリンは、0.01wt％、または0.1wt％、または0.2wt％ 0.3wt％、または0.4wt％、または0.5wt％、または0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、または0.9wt％、または1.0wt％、または1.1wt％、または1.2 1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2t％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％、または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、または4.1wt％、または4.2wt％、または4.3wt％、または4.4wt％、または4.5wt％、または4.6wt％、または4.7wt％、または4.8wt％、または4.9wt％、または5.0wt％、または5.1wt％、または5.2wt％、または5.3wt％、または5.4wt％、または5.5wt％、または5.6wt％、または5.7wt％、または5.8wt％、または5.9wt％、または6.0wt％、または6.1wt％、または6.2wt％、または6.3wt％、または6.4wt％、または6.5wt％、または6.6wt％、または6.7wt％、または6.8wt％、または6.9wt％、または7.0wt％、または7.1wt％、または7.2wt％、または7.3wt％、または7.4wt％、または7.5wt％、または7.6wt％、または7.7wt％、または7.8wt％、または7.9wt％、または8.0wt％、または8.1wt％、または8.2wt％、または8.3wt％、または8.4wt％、または8.5wt％、または8.6wt％、または8.7wt％、または8.8wt％、または8.9wt％、または9.0wt％、または9.1wt％、または9.2wt％、または9.3wt％、または9.4wt％、または9.5wt％、または9.6wt％、または9.7wt％、または9.8wt％、または9.9wt％、または10.0wt％、または10.1、または10.2wt％、または10.3wt％、または10.4wt％、または10.5wt％、または10.6wt％、または10.7wt％、または10.8 wt％、または10.9wt％、または11.1wt％、または11.2wt％、または11.3wt％、または11.4wt％、または11.5wt％、または11.6wt％、または11.7wt％、または11.8wt％、または11.9wt％、または12.0wt％、または12.1wt％、または12.2wt％、または12.3wt％、または12.4wt％、または12.5wt％、または12.6wt％、または12.7wt％、または12.8wt％、または12.9wt％、または13.0wt％、または13.1wt％、または13.2wt％、または13.3wt％、または13.4wt％、または13.5wt％、または13.6wt％、または13.7wt％、または13.8wt％、または13.9wt％、または14.0wt％、14.1wt％、または14.2wt％、または14.3wt％、または14.4wt％、または14.5wt％、または14.6wt％、または14.7wt％、または14.8wt％、または14.9wt％、または15wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
モノグリセリド(例えば、モノラウリン)の存在量は様々であり、無水コラーゲン非含有組成物の機能、および組成物がゲルまたは油であり得るかどうかに依存する。無水コラーゲン非含有組成物が油である場合、モノラウリンなどのモノグリセリドは、少なくとも3wt％存在し得る。さらに、薬物から構成される無水コラーゲン非含有組成物の機能が、コラーゲン組成物の投与前および/または皮膚の閉鎖後のコラーゲン組成物の使用後に使用される、皮膚保護剤(すなわち、皮膚保護剤局所用組成物)として使用される場合、モノラウリンなどのモノグリセリドの量もまた、少なくとも0.3wt％で存在し得る。他方で、組成物がゲルであってもよい場合、モノラウリンなどのモノグリセリドは、少なくとも6wt％、ある実施態様において、少なくとも約9wt％～最大約10.3wt％(9.5wt％および/または10.0wt％などの中間の値を包含する)で存在し得る。さらに、コラーゲン非含有組成物がまた、創傷、熱傷および/または皮膚症状の大きさを減少させるための治療薬として使用される場合、モノラウリンなどのモノグリセリドの存在量は、ある実施態様において、6wt％および/またはそれ以上の量の範囲であり得る。
拘束されることを望むものではないが、モノラウリンなどのモノグリセリドは、6wt％の濃度および/または6wt％を超える濃度で、吸収速度を有意に、例えば75％も遅くすると考えられる(当技術分野で知られているようなコラーゲン非含有タラ肝油組成物(例えば、WO2019/036578)に対して)。さらに、ある実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、角質層および/または表皮の残りの部分を一旦通過すると、実際に浸透促進剤となり得る。言い換えれば、これらのゲル化製剤は、角質層および表皮の残りの部分を通じてゆっくりと吸収され得る。すなわち、ゲルは緩慢に放出され得るが、一旦表皮に入ると、モノラウリンなどのモノグリセリドは、タラ肝油などの海産油および、9重量％を超えるオメガ3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば麻実油を真皮内に引きずり込むのを助けることができる。モノラウリンなどのモノグリセリドの濃度が6重量％以上である場合にのみ、ゲルは準安定であり、すなわち、厚い形態で安定であるが、わずかな混合で薄いゲルになり得る。激しく混ぜるとゲルが壊れることがある。壊れたゲルを透明になるまで再加熱すると、プロセスが再び開始されることがある。換言すれば、厚いゲルは、溶融されたゲルの全てにおいて再現可能である。
さらに、本明細書に記載の組成物において臭気を除去するのに役立つ別の成分は、直鎖状脂肪酸エステル、特にセチルエステルであり得る。一実施態様において、セチルエステルなどの直鎖状脂肪酸エステルは、約0.5wt％～約7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在し得て、および/または別の実施態様において、約1.0wt％～約6.5wt％の範囲の量で存在し得る。別の実施態様において、セチルエステルなどの直鎖状脂肪酸エステルは、組成物の約1.2wt％～約6wt％の範囲の量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、直鎖脂肪酸エステル、例えばセチルエステルは、0.5wt％、または0.6wt％、または0.7wt％、または0.8wt％、または0.9wt％、または1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％、または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、または4.1wt％、または4.2wt％、または4.3wt％、または4.4wt％、または4.5wt％、または4.6wt％、または4.7wt％、または4.8wt％、または4.9wt％、または5.0wt％、または5.1wt％、または5.2wt％、または5.3wt％、または5.4wt％、または5.5wt％、または5.6wt％、または5.7wt％、または5.8wt％、または5.9wt％、または6.0wt％、または6.1wt％、または6.2wt％、または6.3wt％、または6.4wt％、または6.5wt％、または6.6wt％、または6.7wt％、または6.8wt％、または6.9wt％、または7.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。さらに、製剤にセチルエステルを添加すると、絹のように滑らかな皮膚表面(仕上げ)が形成され、肌触りが非常に良好である。
存在し得るセチルエステルなどの直鎖状脂肪酸エステルの量は様々であり、無水コラーゲン非含有組成物の機能に依存する。薬物から構成される無水コラーゲン非含有局所組成物の機能が、コラーゲン組成物の投与前および皮膚閉鎖後のコラーゲン組成物の使用後に使用される皮膚保護剤(すなわち、皮膚保護性局所用組成物)として使用され得る場合には、モノラウリンのようなモノグリセリドなどの直鎖脂肪酸エステルの存在量は、約0.5重量％～約2.5重量％の範囲(その間のすべての値を包含する)、および/または他の実施態様において、約1％～約2.0重量％の範囲(その間のすべての値を包含する)を含み得る。他方、コラーゲン非含有組成物が、創傷、熱傷および/または皮膚症状の大きさを減少させるための治療薬としても使用される場合、直鎖状脂肪酸エステル、例えばセチルエステルの存在量は、ある実施態様において、約4wt％～約8.7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)、および/または別の実施態様において、約4.5wt％～約7.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)、および/または別の実施態様において、約5wt％～約6wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であり得る。
本明細書に記載の製剤に関しては、拘束されることを望むものではないが、モノグリセリド(例えばモノラウリン)は、皮膚表面に潜在的に酸化可能な脂肪のわずかな残留物のみを残して、角質層を介してオメガ-3脂肪酸を駆動するのに役立つと考えられる。セチルエステルなどの直鎖状脂肪酸エステルは、拘束されることを望むものではないが、潜在的に酸化可能な脂肪の上に遅乾性の臭気閉塞層を提供することができる。最終的には、最大30秒後には臭気がなくなる。
本明細書に記載の組成物中の魚油を減少させる更なる手段は、タラ肝油などの海産油の使用を少なくすることであり得る。麻実油など、オメガ-3脂肪酸含有量が9重量％を超える植物油もオメガ-3脂肪酸の別の供給源である。タラ肝油などの海産油は、非常に長鎖のオメガ-3脂肪酸(C>18)を供給することがあり;麻実油など、オメガ-3脂肪酸含有量が9wt％を超える植物油は、長鎖オメガ-3脂肪酸(C=18)を供給し得る。体内ではオメガ-3脂肪酸が酵素的に取り込まれ、鎖の長さが短くなるか長くなって、例えば、プロスタグランジンなどが作られる。オメガ-3脂肪酸がC18以下の場合、伸長過程は炎症性および抗炎症性化合物の両方を生成する。オメガ-3脂肪酸がC>18(例えば、C20以上)であれば、生成物はすべて抗炎症性である。
本開示の局所用組成物において、オメガ-3脂肪酸含有量が9重量％を超える植物油(例えば、麻実油)を使用することは有利である。さらに、例えば、ある実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、約1wt％～約40wt％の範囲(その間のすべての値を包含する)、および/または別の実施態様において、約1.5wt％～約40wt％の範囲(その間のすべての値を包含する)の量で存在し得る。さらに、海産油と植物油との組み合わせは、約35重量％のC=18+C>18の最も有効な比率、および/または別の実施態様においては、約1.0重量％～約30重量％の間のすべての値を包含する比率を提供し得る。例えば、いくつかの実施態様において、オメガ-3脂肪酸含有量が9wt％を超える植物油(例えば、麻実油)は、1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％、または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、または4.1wt％、または4.2wt％、または4.3wt％、または4.4wt％、または4.5wt％、または4.6wt％、または4.7wt％、または4.8wt％、または4.9wt％、または5.0wt％、または5.1wt％、または5.2wt％、または5.3wt％、または5.4wt％、または5.5wt％、または5.6wt％、または5.7wt％、または5.8wt％、または5.9wt％、または6.0wt％、または6.1wt％、または6.2wt％、または6.3wt％、または6.4wt％、または6.5wt％、または6.6wt％、または6.7wt％、または6.8wt％、または6.9wt％、または7.0wt％、または7.1wt％、または7.2wt％、または7.3wt％、または7.4wt％、または7.5wt％、または7.6wt％、または7.7wt％、または7.8wt％、または7.9wt％、または8.0wt％、または8.1wt％、または8.2wt％、または8.3wt％、または8.4wt％、または8.5wt％、または8.6wt％、または8.7wt％、または8.8wt％、または8.9wt％、または9.0wt％、または9.1wt％、または9.2wt％、または9.3wt％、または9.4wt％、または9.5wt％、または9.6wt％、または9.7wt％、または9.8wt％、または9.9wt％、または10.0wt％、または10.1wt％、または10.2wt％、または10.3wt％、または10.4wt％、または10.5wt％、または10.6wt％、または10.7wt％、または10.8wt％、または10.9wt％、または11.0wt％、または11.1wt％、または11.2wt％、または11.3wt％、または11.4wt％、または11.5wt％、または11.6wt％、または11.7wt％、または11.8wt％、または11.9wt％、または12.0wt％、または12.1wt％、または12.2wt％、または12.3wt％、または12.4wt％、または12.5wt％、または12.6wt％、または12.7wt％、または12.8wt％、または12.9wt％、または13.0wt％、または13.1wt％、または13.2wt％、または13.3wt％、または13.4wt％、または13.5wt％、または13.6wt％、または13.7wt％、13.8wt％、または13.9wt％、または14wt％、または15wt％、または16wt％、または17wt％、または18wt％のオメガ-3-脂肪酸、またはその間の任意の値で存在し得る。しかし、炎症性副生成物および/または抗炎症性生成物の間には臭気制御とのトレードオフもある。それにもかかわらず、本明細書に記載の組成物において、C18+C>18オメガ-3脂肪酸の組み合わせは、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の臭気を低下させるように構成され得る。従って、いくつかの実施態様において、C18+C>18 オメガ-3脂肪酸の組み合わせは、19wt％以上、または20wt％以上、または21wt％以上、または22wt％以上、または23wt％以上、または24wt％以上、または25wt％以上、または26wt％以上、または27wt％以上、または28wt％以上、または29wt％以上、または30wt％以上、または31wt％以上、または32wt％以上、または33wt％以上、または34wt％以上、または35wt％以上、または36wt％以上、または37wt％以上、または38wt％以上、または39wt％以上、または40wt％以上、またはその間の任意の値を含み得る。
約9wt％以上のオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油(例えば、麻実油)の量は、より少ない海産油(例えば、タラ肝油)が必要とされ得るような量である。従って、本明細書上述したように、少なくとも約9wt％のオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油(例えば、麻実油)をより多く利用することにより、存在するものが変化し、および/または、無水コラーゲン非含有組成物の機能に依存し得る。薬物から構成される無水コラーゲン非含有局所用組成物の機能が、コラーゲン組成物の使用前および皮膚の閉鎖後のコラーゲン組成物の使用後に投与され得る皮膚保護剤(すなわち、皮膚保護性局所用組成物)としてのものである場合、一実施態様において、約9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油(例えば、麻実油)は、約9wt％～約40wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または別の実施態様において、約16wt％～約35wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、さらなる実施態様において、約21wt％～約30wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)あってもよい。他方、コラーゲン非含有局所用剤が、創傷、熱傷または皮膚症状の大きさを減少させる治療薬としても使用される場合、海洋の存在量は、ある実施態様において、約1wt％～約5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または別の実施態様において、約1.5wt％～約4wt％(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または別の実施態様において、約2wt％～約3wt％(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。
実施形態において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油(例えば、麻実油)と海産油(例えば、タラ肝油)との重量比は、少なくとも約1：1である。この方法では、本実施態様において、本製剤内の重量比は、海産油の匂いを低減および/または除去するように構成され得る。ある実施態様において、重量比は、約1:1～約2.5:1の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または別の実施態様において、約1.01～約2:1の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または別の実施態様において、約1.01:1～約1.99:1の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。
ある実施態様において、麻実油などの9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、約5wt％～約20wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または別の実施態様において、約8wt％～約18wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、さらなる実施態様において、約12wt％～約16wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または別の実施態様において、約13wt％～約15wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または別の実施態様において、約14wt％で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、5wt％、または6wt％、または7wt％、または8wt％、または9wt％、または10wt％、または11wt％、または12wt％、または13wt％、または14wt％、または15wt％、または16wt％、または17wt％、または18wt％、または19wt％、または20wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
別の実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば麻実油の重量と、海産油、例えばタラ肝油とは、約1：2～約2：1の重量比以上で存在してもよく、および/または別の実施態様において、約1：1.5～約1.5：1の重量比以上で存在してもよく、および/または別の実施態様において、約1：1の重量比以上で存在してもよい(例えば、それらは両方とも海産油のそれとほぼ等しい重量の量で存在する)。例えば、いくつかの実施態様において、9wt％以上のオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば、麻実油と海産油との重量比は、1.0～約1.1の範囲であってもよく、および/または別の実施態様において、約1.0～約1.07の範囲であってもよく、および/または別の実施態様において、約1.0～約1.05の範囲であってもよく、および/または別の実施態様において、約1.03～約1.05の範囲であってもよい。
本明細書に記載の組成物において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油(例えば、麻実油)の相対量は、海産油よりも多い(または少ない)量で、より多くの炎症を促進する組成物またはより少ない炎症を促進する組成物の必要性に依存する。すでに炎症を起こしている皮膚には、より少ない炎症が好ましい。正常な皮膚に対しては、炎症と抗炎症のバランスが好ましい。なぜなら、身体は、より生物学的に活性な化合物への変換を必要とする脂肪酸鎖の長さを(酵素的に)選択するからである。これは予測不可能なレベルの複雑さであるため、脂肪酸鎖長の「ビュッフェテーブル(buffet table)」が提供されることもある。身体は、特定の個人にとって必要なものを選択する。麻実油(オメガ-6が豊富)を多く摂れば炎症が増加するかもしれないし、魚油(非常に長いオメガ-3が豊富)を多く摂れば炎症が減少されるかもしれない。
ある実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物の製剤中に存在する追加の成分は、アスコルビルパルミテート(「AP」)であり得る。これは、粘着剤のように作用する安定化高融点ワックスであってもよく、アスコルビルパルミテートは、組成物の約0.2～約1.0wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または別の実施態様において、約0.3wt％～約0.8wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または別の実施態様において、約0.4wt％～約0.6wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または別の実施態様において、約0.45wt％～約0.55wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、さらなる実施態様において、約0.5wt％で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、APは、0.20wt％、または0.21wt％、または0.22wt％、または0.23wt％、または0.24wt％、または0.25wt％、または0.26wt％、または0.27wt％、または0.28wt％、または0.29wt％、または0.30wt％、または0.31wt％、または0.32wt％、または0.33wt％、または0.34wt％、または0.35wt％、または0.36wt％、または0.37wt％、または0.38wt％、または0.39wt％、または0.40wt％、または0.41wt％、または0.42wt％、または0.43wt％、または0.44wt％、または0.45wt％、または0.46wt％、または0.47wt％、または0.48wt％、または0.49wt％、または0.50wt％、または0.51wt％、または0.52wt％、または0.53wt％、または0.54wt％、または0.55wt％、または0.56wt％、または0.57wt％、または0.58wt％、または0.59wt％、または0.60wt％、または0.61wt％、または0.62wt％、または0.63wt％、または0.64wt％、または0.65wt％、または0.66wt％、または0.67wt％、または0.68wt％、または0.69wt％、または0.70wt％、または0.71wt％、または0.72wt％、または0.73wt％、または0.74wt％、または0.75wt％、または0.76wt％、または0.77wt％、または0.78wt％、または0.79wt％、または0.80wt％、または0.81wt％、または0.82wt％、または0.83wt％、または0.84wt％、または0.85wt％、または0.86wt％、または0.87wt％、または0.88wt％、または0.89wt％、または0.90wt％、または0.91wt％、または0.92wt％、または0.93wt％、または0.94wt％、または0.95wt％、または0.96wt％、または0.97wt％、または0.98wt％、または0.99wt％、または1.00wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
ある実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油の重量は、コラーゲン非含有局所用組成物内の海産油の重量以上の量で存在し得る。ある実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油と海産油との重量比は、1：0.1～約1：1の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または別の実施態様において、約1：0.1～約1：07の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または別の実施態様において、約1：0.1～約1：0.5範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または別の実施態様において、約1：0.3～約1：0.5範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよい。
本開示のコラーゲン非含有局所用組成物の別の成分は、薬物が油溶性および/または親油性である限り、皮膚症状、創傷、または熱傷の処置に有用な薬物のための担体として使用され得る。本発明で使用される用語「親油性」とは、薬物が完全に純粋に親油性であるか、または親水性および親油性の両方の性質を有するが、親水性よりも親油性の性質が高いことを意味する。したがって、親油性という用語は溶解性を包含する。一般に、n-オクタノール/食塩水の分配係数が約10および/または特に100を超えるこれらの薬物は、魚コラーゲンを含有するか否かにかかわらず、本組成物が担体であり得る有用な薬物、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウムコカイン、ケタミン、プラモキシン、フェノール、およびそれらの薬学的に許容できる塩であり得る。存在する場合、薬物は全体として、局所麻酔剤に対して安全かつ有効であり、有効な量で存在し得る。ある実施態様において、麻酔薬はリドカインである。しかし、API(活性薬剤、Active Pharmaceutical Agent)は親油性である。他の非包括的な例としては、アムホテリシンBやイトラコナゾールなどの親油性塩が挙げられる。さらに、コラーゲン非含有組成物は、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウム、カンフル(camphor)、GABA、バルサルタンのようなスタチン、乾癬を処置するためのサリチル酸、抗炎症剤または抗菌剤としてのエチルリノレートなどの、麻酔剤以外の活性成分のための担体であってもよいし、メラトニンまたはグルタチオンなどの栄養補助食品のための担体であってもよい。
1つまたはそれ以上の薬物が存在してもよいが、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物であれ、組成物の1つは少なくとも2つの薬物を有していなければならない。ある実施態様において、合計の重量比は、2つおよび/またはそれ以上の薬物を含み得るコラーゲン非含有組成物である。存在する各薬物の量は、必要とされるあらゆる治療に対して、(ALA＋SDA)の重量/(EPAおよびDHA)の重量の和(以下、「PUFA比」)の治療有効量であってもよい。例えば、いくつかの実施態様において、組成物において、存在する薬物の総量は、約0.5wt％～約1.5 wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、他の実施態様において、約0.75wt％～約1.25wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の比率において、約0.9wt％～約1.1wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約1.0wt％であってもよい。
CBDなどのカンナビノイドは、鎮痛有効量で存在してもよい。ある実施態様において、約1wt％～約5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1.75wt％～約4.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約2.0wt％～約4.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約3.7wt％の量で存在してもよい。
さらに、組成物は、例示の前に説明するが、引用により包含される追加の任意成分を含み得る。
本明細書に列挙される成分の可能な組み合わせおよび並べ替えのすべてが、本コラーゲン非含有組成物の範囲内にあることが企図される。しかしながら、本明細書の組成物中に存在する全ての成分の合計は100wt％になる。ある実施態様において、MCT、海産油、モノグリセリド、直鎖状脂肪エステル、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、および薬物の総量の重量％の合計は、約80wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または、別の実施態様において、約85wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または、別の実施態様において、約90wt％～約100wt％範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または、別の実施態様において、約92wt％～約100wt％範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよい。例えば、いくつかの実施態様において、全ての成分の和は、合計で、80wt％、または81wt％、または82wt％、または83wt％、または84wt％、または85wt％、または86wt％、または87wt％、または88wt％、または89wt％、または90wt％、または91wt％、または92wt％、または93wt％、または94wt％、または95wt％、または96wt％、または97wt％、または98wt％、または99wt％、または100wt％、またはその間の任意の値であり得る。
本発明の製剤の別の実施態様は、コラーゲンが存在し得る無水局所用医薬組成物を含み得る。コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、オイル、ゲル、軟膏(salve)、ペースト、軟膏(ointment)、および/またはホイップ(whip)などの形態であってもよい。コラーゲンが存在し得る実施態様において、無水局所用組成物は、魚油または藻類油;9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば麻実油、キャノーラ油、またはアマニ油;モノグリセリド、例えばモノグリセリド;直鎖脂肪酸エステル、例えばセチルエステルおよび/またはワックス;中鎖トリグリセリド(「MCT」)、および/または魚コラーゲンおよび/または少なくとも1つの薬物および/または医薬(pharmaceutical)から構成されて、(ALA＋SDA)の重量の和/(EPAおよびDHA)の重量の和の重量比は、組成物中に約0.5～約1.5の範囲で存在し得る。
ある実施態様において、コラーゲンを含む本開示の組成物(すなわち、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物)は、1.0以下の浸透値を有していてもよく、および/または、別の実施態様において、0.5以下であるが0を超える浸透値を有していてもよい。ある実施態様において、浸透値は、約0.2～約0.45の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、別の実施態様において、約0.25～約0.40の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または、別の実施態様において、約0.30～約0.40の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよい。ある実施態様において、浸透値は、0.2、または0.21、または0.22、または0.23、または0.24、または0.25、または0.26、または0.27、または0.28、または0.29、または0.30、または0.31、または0.32、または0.33、または0.34、または0.35、または0.36、または0.37、または0.38、または0.39、または0.40、または0.41、または0.42、または0.43、または0.44、または0.45、またはその間の任意の値である。
本明細書で定義するコラーゲンは、組成物の30wt％以上の量で存在してもよい。それは、コラーゲンインテグレーテッド外用組成物中の任意の成分の中で最大の量で存在してもよい。一実施形態では、コラーゲンは、その間のあらゆる値を包含する約30wt％～約50wt％、および/または別の実施形態では、その間のあらゆる値を包含する約35wt％～約45wt％、および/または別の実施形態では、その間のあらゆる値を包含する約38wt％～約42wt％で存在してもよい。例えば、いくつかの実施形態において、それは、30wt％、または31wt％、または32wt％、または33wt％、または34wt％、または35wt％、または36wt％、または37wt％、または38wt％で存在し得る、 または39wt％、または40wt％、または41wt％、または42wt％、または43wt％、または44wt％、または45wt％、または46wt％、または47wt％、または48wt％、または49wt％、または50wt％、またはその間の任意の値であり得る。
魚コラーゲン(例えば、塩水魚および/または冷水魚)が存在してもよい場合、ある実施態様において、海塩は存在してもしなくてもよい。海塩が存在してもよい場合には、約0.5～約2.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1wt％～約2.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1.3wt％～約1.7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。ある実施態様において、0.5wt％、または0.6wt％、または0.7wt％、または0.8wt％、または0.9wt％、または1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、またはその間の任意の値で存在してもよい。
海塩は、無水マトリックス中のプロセス助剤であってもよい。本製剤において、存在する場合、それは粉砕海塩として添加される。海塩結晶の平均サイズは、少なくとも約0.4mm～最大約2.0mmの範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含み得る。以下に記載するように、粉砕海塩は、コラーゲンを油/ワックス混合物と混合し、室温まで冷却した後に添加されてもよい。海塩は、窒素ブランケットホイッピング中に添加されてもよい。海塩は、乾燥したコラーゲン/油/窒素ガス混合物を凍結/解凍安定な押出成形非晶質固体(例えば、パテ)にする働きをする。
海塩は、無水マトリックスおよび/または固体中の驚くべき加工助剤である。海塩を粉砕し、次に、コラーゲン添加後に後混合し、＜29℃(例えば、モノグリセリドが最初にゲルを形成する温度未満)まで冷却しなければならない。海塩は、乾燥したコラーゲン/油混合物を、押出成形非晶質固体(例えば、パテ)にする働きをする。この物理的特性は、処置が最適化されるように、治癒されていない創傷を処置する際に実施され得る。治癒されていない創傷は、予測できない裂け目および/または亀裂を含むことがある。すべての創傷表面に流れ込み得る無水混合物および/または固体もまた、創傷治癒に特に有利であり得る。
コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物において、ある実施態様において、MCTは、約6wt％～約12wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約7wt％～約11wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約7.5wt％～約11.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、MCTは、6.0wt％、または6.1wt％、または6.2wt％、または6.3wt％、または6.4wt％、または6.5wt％、または6.6wt％、または6.7wt％、または6.8wt％、または6.9wt％、または7.0wt％、または7.1wt％、または7.2wt％、または7.3wt％、または7.4wt％、または7.5wt％、または7.6wt％、または7.7wt％、または7.8wt％、または7.9wt％、または8.0wt％、または8.1wt％、または8.2wt％、または8.3wt％、または8.4wt％、または8.5wt％、または8.6wt％、または8.7wt％、または8.8wt％、または8.9wt％、または9.0wt％、または9.1wt％、または9.2wt％、または9.3wt％、または9.4wt％、または9.5wt％、または9.6wt％、または9.7wt％、または9.8wt％、または9.9wt％、または10.0wt％、または10.1wt％、または10.2wt％、または10.3wt％、または10.4wt％、または10.5wt％、または10.6wt％、または10.7wt％、または10.8wt％、または10.9wt％、または11.0wt％、11.0wt％、または11.1wt％、または11.2wt％、または11.3wt％、または11.4wt％、または11.5wt％、または11.6wt％、または11.7wt％、または11.8wt％、または11.9wt％、または12.0wt％、またはその間の任意の値であり得る。コラーゲン非含有組成物とは異なり、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物では、存在するMCTの量は組成物の機能に依存しないことがある。
コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物では、ある実施態様において、海産油は、約6wt％～約13.6wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約7wt％～約13wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約8wt％～約12wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約9wt％～約11wt％(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、海産油、例えばタラ肝油は、6.0wt％、または6.1wt％、または6.2wt％、または6.3wt％、または6.4wt％、または6.5wt％、または6.6wt％、または6.7wt％、または6.8wt％、または6.9wt％、または7.0wt％、または7.1wt％、または7.2wt％、または7.3wt％、または7.4wt％、または7.5wt％、または7.6wt％、または7.7wt％、または7.8wt％、または7.9wt％、または8.0wt％、または8.1wt％、または8.2wt％、または8.3wt％、または8.4wt％、または8.5wt％、または8.6wt％、または8.7wt％、または8.8wt％、または8.9wt％、または9.0wt％、または9.1wt％、または9.2wt％、または9.3wt％、または9.4wt％、または9.5wt％、または9.6wt％、または9.7wt％、または9.8wt％、または9.9wt％、または10.0wt％、または10.1wt％、または10.2wt％、または10.3wt％、または10.4wt％、または10.5wt％、または10.6wt％、または10.7wt％、または10.8wt％、または10.9wt％、または11.0wt％、11.0wt％、または11.1wt％、または11.2wt％、または11.3wt％、または11.4wt％、または11.5wt％、または11.6wt％、または11.7wt％、または11.8wt％、または11.9wt％、または12.0wt％、または12.1wt％、または12.2wt％、または12.3wt％、または12.4wt％、または12.5wt％、または12.6wt％、または12.7wt％、または12.8wt％、または12.9wt％、または13.0wt％、または13.1wt％、または13.2wt％、または13.3wt％、または13.4wt％、または13.5wt％、または13.6 wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。コラーゲン非含有組成物とは異なり、存在する海産油の量は組成物の機能に依存しない。
ある実施態様において、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物のMCTは、50wt％～約70wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、海産油は、約5wt％～約13.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、モノグリセリドは、6.0wt％～約14.6wt％(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、セチルエステルは、約0.5wt％～約4wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、9wt％を超えるオメガ3脂肪酸含有量を有する植物油は、約5wt％～約20wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、アスコルビルパルミテートは、約0.2wt％～約1.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。
別の実施態様において、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物では、MCTは、50wt％～約60wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、海産油は、約8wt％～13.6wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、モノグリセリドは、約7wt％～約14wt％であるが6wt％以上(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく;セチルエステルは、約0.5wt％～約3wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量有する植物油は、約8wt％～約18wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、アスコルビルパルミテートは、約0.3wt％～約0.8wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。追加の実施態様において、MCTは、約51wt％～約55wt％であるが50wt％以上(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく;海産油は、約10wt％～13.7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく;モノグリセリドは、約8.5wt％～約10.5wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく;セチルエステルは、約0.8wt％～約2.2wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく;9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、約12wt％～約16wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく;および/または、アスコルビルパルミテートは、約0.4wt％～約0.6wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。さらなる追加の実施態様において、MCTは、約52wt％～約54wt％であるが50wt％以上(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく;海産油は、約12wt％～13.8wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく;モノグリセリドは、約9wt％～約10wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく;セチルエステルは、約1wt％～約2wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく;9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、約13wt％～約56wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく;および/または、アスコルビルパルミテートは、約0.45wt％～約0.55wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。
上記の議論は、コロイド状オートミールまたは米糠ワックスを含んでいない可能性のある局所用組成物のゲルに関する。コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物がコロイド状オートミールおよび/または米糠ワックスのいずれか一方または両方を含む場合、その組成物は無水コラーゲン非含有局所用ゲルであってもよい。ただし、上記の一部の成分の量には若干の違いがある。
モノグリセリド(例えば、モノラウリン)に関しては、本明細書に記載のコメントおよび/または量は、これらの組成物にも適用可能である。さらに、本明細書の上記のアスコルビルパルミテートの量は、以下に記載するように、局所用組成物にも適用可能である。しかしながら、海産油、セチルエステルおよび/または9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油および/またはMCTの量は異なっていてもよい。さらに、浸透係数(例えば、拡散速度)は、3.0以上であってもよい。
局所用組成物がコロイド状オートミールおよび/または米糠ワックスを含み得る実施態様において、MCTの存在量は、60wt％～約75wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または、別の実施態様において、60wt％～約73wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または、別の実施態様において、60wt％～70wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよい。例えば、いくつかの実施態様において、MCTは、60wt％、または61wt％、または62wt％、または63wt％、または64wt％、または65wt％、または66wt％、または67wt％、または68wt％、または69wt％、または70wt％、または75wt％、または76wt％、または77wt％、または78wt％、または79wt％、または80wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
コロイド状オートミールまたは米糠ワックスを追加的に含む局所用組成物の実施態様において、セチルエステルなどの直鎖状脂肪酸エステルの量は、約4wt％～約7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約5wt％～約7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約5.5wt％～約6.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約5.7wt％～約5.9wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、それは、4wt％、または4.1wt％、または4.2wt％、または4.3wt％、または4.4wt％、または4.5wt％、または4.6wt％、または4.7wt％、または4.8wt％、または4.9wt％、または5.0wt％、または5.1wt％、または5.2wt％、または5.3wt％、または5.4wt％、または5.5wt％、または5.6wt％、または5.7wt％、または5.8wt％、または5.9wt％、または6.0wt％、または6.1wt％、または6.2wt％、または6.3wt％、または6.4wt％、または6.5wt％、または6.6wt％、または6.7wt％、または6.8wt％、または6.9wt％、0 7.0wt％、または7.1wt％、7.2wt％、7.3wt％、7.4wt％、7.5wt％、7.6wt％、7.7wt％、7.8wt％、7.9wt％、8.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
ある実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物は、米糠ワックスおよび/またはコロイド状オートミールをさらに含み得て、海産油の存在量は、約1wt％～約4wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約1.5wt％～約3.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約2.0wt％～約3.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約2.3wt％～約2.6wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約2.3wt％～約2.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。例えば、いくつかの実施態様において、海産油は、1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％、または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
ある実施態様において、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、米糠ワックスおよび/またはコロイド状オートミールをさらに含み得て、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油の量は、約1wt％～約4wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約1.5wt％～約3.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約2.0wt％～約3.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約2.3wt％～約2.6wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、2.3wt％～約2.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。例えば、いくつかの実施態様において、海産油は、1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
ある実施態様において、モノラウリンなどのモノグリセリドが存在する場合、本明細書に記載の局所用組成物におけるその機能は、タラ肝油などの海産油の望ましくない匂いを低減するのを助けることであるかもしれない。
ある実施態様において、モノグリセリドは、0.1～約15wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約2wt％～約6wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよい。別の実施態様において、モノグリセリドは、約3wt％～約5wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約3.5wt％～約4.5wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％、または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、または4.1wt％、または4.2wt％、または4.3wt％、または4.4wt％、または4.5wt％、または4.6wt％、または4.7wt％、または4.8wt％、または4.9wt％、または5.0wt％、または5.1wt％、または5.2wt％、または5.3wt％、または5.4wt％、または5.5wt％、または5.6wt％、または5.7wt％、または5.8wt％、または5.9wt％から6.0wt％(6.0wt％を除く)、またはその間の任意の値で存在し得る。コラーゲン非含有のものとは異なり、モノラウリンなどのモノグリセリドの存在量は、組成物の機能に依存しないことがある。
しかしながら、いくつかの実施態様において、セチルエステルなどの直鎖状脂肪酸エステルは存在しなくてもよい。ある実施態様において、セチルエステルなどの直鎖脂肪酸エステルは、存在する場合、約0.05wt％～約4wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1.0wt％～約3wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。別の実施態様において、直鎖状脂肪酸エステルは、局所用組成物内に存在する場合、約1.5wt％～約2.5wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、セチルエステルなどの直鎖脂肪酸エステルは、存在しなくてもよく、存在する場合は、0.05wt％、または0.1wt％、または0.2wt％、または0.3wt％、または0.4wt％、または0.5wt％、または0.6wt％、または0.7wt％、または0.8wt％、または0.9wt％、または1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％、または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。さらに、セチルエステルなどの直鎖状脂肪酸を製剤に添加することで、絹のように滑らかな皮膚表面(仕上がり)が得られ、手触りが非常に良い。さらに、セチルエステルなどの直鎖状脂肪酸の量は、組成物の機能に依存しない。
結合を望まないセチルエステルは、潜在的に酸化可能な脂肪の上に、遅乾性の臭気閉塞層を提供することができる。その結果、最終的には最大30秒後には無臭になることがある。
タラ肝油などの海産油は、非常に長鎖のオメガ-3脂肪酸(C>18)を提供することができ；麻実油などのオメガ-3％は、長鎖オメガ-3脂肪酸(C=18)を提供することができる。体内では酵素的にオメガ-3脂肪酸が取り込まれ、鎖長を短くしたり長くしたりして、例えばプロスタグランジンが作られる。オメガ-3脂肪酸がC18以下の場合、伸長加工助剤によって炎症性化合物と抗炎症性化合物の両方が生成される。オメガ-3脂肪酸がC>18(例えば、C20以上)である場合、生成物はすべて抗炎症性である。創傷には、例えば出血を制御するために炎症性化合物が必要であり、また、例えば血液ドレナージの抵抗を低減することによって血流を増加させるために抗炎症性化合物が必要である。
本開示のコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物では、海産油(例えば、タラ肝油)に加えて、植物油(例えば、麻実油)を使用することが有利であり得る。この組み合わせは、C18＋C＞18オメガ-3-脂肪酸の最も効果的な比率を提供し得る。しかしながら、炎症性副生成物と抗炎症性生成物との間には、臭気制御とのトレードオフも存在する。それにもかかわらず、本明細書に記載のコラーゲン組成物において、C18＋C＞18オメガ-3-脂肪酸の組み合わせは、青臭い魚臭匂いを低下させる。従って、麻実油などの9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油をより多く使用することにより、タラ肝油などの海産油がより少なくて済む可能性がある。従って、本明細書で上述したように、麻実油などの9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油を多く利用し、タラ肝油などの海産油の量を減少させることにより、本発明のコラーゲン製剤は、タラ肝油などの海産油の匂いを低減する。しかしながら、本明細書に存在するモノラウリンなどのモノグリセリド、およびセチルエステルなどの直鎖状脂肪酸エステルの量により、タラ肝油などの海産油の魚の匂いはかなり低減または除去される。本明細書に記載されるように、本明細書に記載の量の魚油組成物への、麻実油などの海産油、セチルエステルおよびMCTなどの直鎖状脂肪酸エステル、ならびにモノラウリンなどのモノグリセリドの添加は、魚臭を低減または完全に除去し、組成物が患者の皮膚に適用され得る場合、熱傷および/または皮膚症状または創傷はサイズが小さくなり、患者の皮膚は保湿される。
9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば麻実油は、約7wt％～約16wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約10wt％～約14wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約11wt％～約13wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、(例えば、麻実油)は、7.0wt％、または7.1wt％、または7.2wt％、または7.3wt％、または7.4wt％、または7.5wt％、または7.6wt％、または7.7wt％、または7.8wt％、または7.9wt％、または8.0wt％、または8.1wt％、または8.2wt％、または8.3wt％、または8.4wt％、または8.5wt％、または8.6wt％、または8.7wt％、または8.8wt％、または8.9wt％、または9.0wt％、または9.1wt％、または9.2wt％、または9.3wt％、または9.4wt％、または9.5wt％、または9.6wt％、または9.7wt％、または9.8wt％、または9.9wt％、または10.0wt％、または10.1wt％、または10.2wt％、または10.3wt％、または10.4wt％、または10.5wt％、または10.6wt％、または10.7wt％、または10.8wt％、または10.9wt％、または11.0wt％、または11.1wt％、または11.2wt％、または11.3wt％、または11.4wt％、または11.5wt％、または11.6wt％、または11.7wt％、または11.8wt％、または11.9wt％、または12.0wt％、または12.1wt％、または12.2wt％、または12.3wt％、または12.4wt％、または12.5wt％、または12.6wt％、または12.7wt％、または12.8wt％、または12.9wt％、または13.0wt％、または13.1wt％、または13.2wt％、または13.3wt％、または13.4wt％、または13.5wt％、または13.6wt％、または13.7wt％、または13.8wt％、または13.9wt％、または14wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば、麻実油は、存在してもよいが、その量は組成物の機能に依存されない。
ある実施態様において、麻実油などの9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油と、タラ肝油などの海産油との重量比は、約1：1を含み得る。ある実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量は、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中の海産油の量よりわずかに多く、その比率は、少なくとも0.8wt％～最大2.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、少なくとも0.9wt％～最大1.7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。ある実施態様において、局所用組成物は、コロイド状オートミールを含み得る。このように、コロイド状オートミールは、0.25wt％以下で存在してもよい。いくつかの実施態様において、コロイド状 オートミールは、0.01wt％～約0.25wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約0.03wt％～約0.20wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、いくつかの実施態様において、0.13wt％、または0.14wt％、または0.15wt％、または0.16wt％、または0.17wt％、または0.18wt％、または0.19wt％、または0.20wt％、または0.21wt％、または0.22wt％、または0.23wt％、または0.24wt％、または0.25wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の別の成分は、薬物および/または医薬を含み得る。ある実施態様において、本開示の組成物は、約0.05wt％～約0.15wt％(その間のあらゆる値を包含する)を形成してもよく、および/または、別の実施態様において、約0.08wt％～約0.12wt％(その間のあらゆる値を包含する)を形成してもよく、および/または、別の実施態様において、約0.10wt％を形成してもよい。本実施態様において、コロイド状オートミールは、薬物が油溶性の親油性である限り、皮膚症状、創傷、熱傷の処置に有用な薬物の担体として使用され得る。上述したように、本発明で使用される「親油性」は、薬物が完全に純粋に親油性であることを意味し、親水性と親油性の両方の性質を有するが、親水性よりも親油性の性質が強いことを意味する。従って、親油性という用語は、非極性の水非混和性有機溶媒への排他的溶解性から、これらの溶媒および非水性水非混和性溶媒の両方への溶解性を有する複合体までの範囲の溶解性を包含する。本発明の組成物の親油性のグラデーションは、n-オクタノール/水、n-オクタノール/緩衝液、n-オクタノール/食塩水を用いた分配係数を参照することにより確立することができる。一般に、約10を超える、特に100を超えるn-オクタノール/食塩水分配係数を有するこれらの薬物は、魚コラーゲンを含むか否かにかかわらず、本発明の組成物が担体であり得る有用な薬物であり得る。薬物の例としては、鎮痛有効量のリドカインなどの麻酔剤が挙げられる。
ある実施態様において、本開示の組成物は、組織を麻痺させ、皮膚症状および/または創傷に関連する疼痛を軽減する、安全かつ有効量の局所麻酔剤および/または鎮痛剤を含み得る。局所麻酔剤薬物の例としては、ベンゾカイン、リドカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウムコカイン、ケタミン、プラモキシン、フェノール、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。さらに、コラーゲン非含有組成物は、麻酔薬以外の活性成分、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウム、カンフル(camphor)、GABA、バルサルタンなどのスタチン；乾癬を治療するためのサリチル酸、抗炎症性抗細菌剤としてのリノール酸エチルなどのための担体であってもよく、それらは、メラトニン・グルタチオンなどの栄養補助食品、および/または当該技術分野で公知の任意の局所麻酔薬のための担体であってもよい。本開示の一実施形態において、組成物は、治療上活性な化合物のいずれか1つ以上と、薬学的および/または美容的に許容される希釈剤、賦形剤、および/または担体とを含み得る。コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中には1つまたはそれ以上の薬物が存在し得る。存在する各薬物の量は、それがどのような処置のために存在し得るかにかかわらず、治療有効量の薬物であってよく、例えば、いくつかの実施態様において、存在する薬物の総量は、約1.5wt％～約5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約1.75wt％～約40wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよく、および/または、別の実施態様において、約2.0wt％～約3.3wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってよい。
局所用組成物が米糠ワックスを含み得るある実施態様において、米糠ワックスは、約4wt％～約10wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約5wt％～約9wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約6～8wt％の範囲の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約7wt％で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、4.0wt％、または4.1wt％、または4.2wt％、または4.3wt％、または4.4wt％、または4.5wt％、または4.6wt％、または4.7wt％、または4.8wt％、または4.9wt％、または5.0wt％、または5.1wt％、または5.2wt％、または5.3wt％、または5.4wt％、または5.5wt％、または5.6wt％、または5.7wt％、または5.8wt％、または5.9wt％、または6.0wt％、または6.1wt％、または6.2wt％、または6.3wt％、または6.4wt％、または6.5wt％、または6.6wt％、または6.7wt％、または6.8wt％、または6.9wt％、または7.0wt％、または7.1wt％、または7.2wt％、または7.3wt％、または7.4wt％、または7.5wt％、または7.6wt％、または7.7wt％、または7.8wt％、または7.9wt％、または8.0wt％、または8.1wt％、または8.2wt％、または8.3wt％、または8.4wt％、または8.5wt％、または8.6wt％、または8.7wt％、または8.8wt％、または8.9wt％、または9.0wt％、または9.1wt％、または9.2wt％、または9.3wt％、または9.4wt％、または9.5wt％、または9.6wt％、または9.7wt％、または9.8wt％、または9.9wt％、または10.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
本明細書に列挙した成分の可能な組み合わせおよび順列のすべてが、本発明のコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の範囲内にあると考えられる。しかしながら、本明細書の組成物中に存在する全ての成分の和は100wt％となる。ある実施態様において、MCT、海産油、モノラウリンなどのモノグリセリド、セチルエステルなどの直鎖状脂肪酸、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、コラーゲン、および薬剤および/またはアスコルビルパルミテートの総量の、重量％の合計は、約75wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい、および/または、別の実施態様において、約80wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約85wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約90wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。
例えば、いくつかの実施態様において、コロイド状オートミールおよび/または米糠ワックスを含む局所用組成物では、MCTは、60wt％～約75wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、海産油は、約1wt％～約4wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、モノラウリンは、6.0wt％～約14wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、セチルエステルなどの直鎖脂肪酸エステルは、約4wt％～約7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、約1wt％～約4wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、アスコルビルパルミテートは、約0.2wt％～約1.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、コロイド状オートミールは、存在する場合、約0.01～約0.25wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、米糠ワックスは、存在する場合、約5wt％～約9wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよい。
別の実施態様において、MCTは、60wt％～約73wt％(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、海産油は、約1.5wt％～3.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、モノラウリンは、約7wt％～約14wt％であるが6wt％以上(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、セチルエステルなどの直鎖脂肪酸エステルは、約5wt％～約7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、約1.5wt％～約3.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、アスコルビルパルミテートは、約0.3wt％～約0.8wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、コロイド状オートミールは、存在する場合、約0.05wt％～約1.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、米糠ワックスは、存在する場合、約6wt％～約8wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよい。さらに追加の実施態様において、MCTは、60wt％～約70wt％(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、海産油は、約2wt％～3wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、モノラウリンは、約9wt％～約10wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、セチルエステルなどの直鎖脂肪酸エステルは、約5.5wt％～約6.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、約2wt％～約3wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、アスコルビルパルミテートは、約0.45wt％～約0.55wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、コロイド状オートミールは、存在する場合、合計75wt％、または76wt％、または77wt％、または78wt％、または79wt％、または80wt％、または81wt％、または82wt％、または83wt％、または84wt％、または85wt％、または86wt％、または87wt％、または88wt％、または89wt％、または90wt％、または91wt％、または92wt％、または93wt％、または94wt％、または95wt％、または96wt％、または97wt％、または98wt％、または99wt％、または100wt％、またはその間の任意の値である。
9wt%および/またはそれ未満のオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、本明細書に記載のいずれかの製剤中に存在し得て、ある実施態様において、これらの植物油は、パーム油(レッドパーム油、RBDパーム油、およびレッドパーム濃縮物を含むがこれらに限定されない)、精製ココナッツ油を含むココナッツ油、および/またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない群から選択され得る。植物油(製剤中に1つを超える植物油が存在する場合には、合計で)は、約2wt%～約20wt%の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約4wt%～約15wt%の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約6wt%～約10wt%の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約7wt%～約8wt%の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約7.46wt%で存在してもよい。植物油は、パーム油のような1つの成分、および/またはココナッツ油および/またはパーム油のような2つまたはそれ以上の成分の組み合わせを含み得る。植物油は、パーム油のような1つの成分、および/またはココナッツ油および/またはパーム油のような2つまたはそれ以上の成分の組み合わせを含み得る。ある実施態様において、ココナッツ油はパーム油と組み合わせて存在してもよい。この組み合わせにおいて、ココナッツ油は、少なくとも75wt％の植物油がパーム油(例えばRBDパーム油であるように、1wt％および/または1wt％未満の量で存在してもよい。この組み合わせにおいて、ココナッツ油は、約0.2wt％～約0.5wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約0.25wt％～約0.40wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約0.3wt％～約0.35wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約0.33wt％で存在してもよい。パーム油に関して、この組み合わせにおいて、それは、約3.5wt％～約19wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約4wt％～約15wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約5wt％～約13wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約6wt％～約10wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約6.5wt％～約8wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約7wt％～約7.5wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約7.11wt％で存在してもよい。
さらに、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中にはさらに保湿剤が存在してもよい。ある実施形態では、ラウリン酸トリグリセリドおよび/またはオレイン酸トリグリセリドは、本明細書に記載のいずれかの製剤に添加され得る保湿剤であり得る。しかし、ラウリン酸トリグリセリドはオレイン酸トリグリセリドよりも皮膚保湿剤として優れている可能性がある。本開示のある実施態様において、組成物(すなわち、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物)は、本明細書に記載の成分に加えて、治療的に活性な化合物および薬学的および/または美容的に許容できる希釈剤、賦形剤または担体のいずれか1つまたはそれ以上を含み得る。ある実施態様において、本開示の局所用組成物(すなわち、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物)は、薬物が油溶性または親油性である限り、皮膚症状または熱傷または創傷を処置するのに有用な薬物の担体として使用され得る。繰り返しになるが、上述のように、本開示で使用される「親油性」は、薬物が完全に純粋に親油性であること、および/または親水性および/または親油性特性の両方を有するが、親水性特性よりも親油性特性の方が大きいことを示し得る。したがって、親油性という用語は、非極性の水非混和性有機溶媒への排他的溶解性から、これらの溶媒および/または非水性水非混和性溶媒の両方への溶解性を有する複合体までの範囲の溶解性を包含し得る。
本発明の組成物の親油性のグラデーションは、n-オクタノール/水、および/またはn-オクタノール/緩衝液、および/またはn-オクタノール/食塩水を用いて分配係数を参照することによって確立することができる。一般に、約10を超える、特に100を超えるn-オクタノール/食塩水分配係数を有する薬物は、本発明の組成物が担体であり得る有用な薬物であり得る。薬物の例としては、鎮痛有効量のリドカインなどの麻酔剤が挙げられる。ある実施態様において、本開示の組成物は、組織を麻痺させ、皮膚症状または創傷に関連する疼痛を軽減する、安全かつ有効量の局所麻酔剤および/または鎮痛薬を含有し得る。局所麻酔薬の非限定的な例としては、ベンゾカイン、リドカイン、ブピバカイン、クロルプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、カンフル(camphor)、コカイン、ケタミン、プラモキシン、フェノール、およびこれらの薬学的に許容できる塩が挙げられ得る。薬物は、存在する場合、ある実施態様において、有効量の局所麻酔剤に有効であるように安全な量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、約0.5％～約1.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。ある実施態様において、麻酔薬はリドカインである。しかしながら、API(活性薬剤)は親油性である。他の非包括的な例としては、アムホテリシンBおよびイトラコナゾールなどの親油性塩が挙げられる。コラーゲン含有組成物およびコラーゲン非含有組成物の別の実施態様において、アスコルビルパルミテート(「AP」)が付加的に存在してもよい。
ある実施態様において、アスコルビルパルミテートが存在する場合、アスコルビルパルミテートは、組成物の約0.3～約0.6wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、組成物の約0.5wt％で存在してもよい。これは、アスコルビルパルミテートが沈殿するとき、立体障害がコラーゲンの孔を塞ぐのを防ぐような大きな頭部基を有する。
さらに、拘束されることを望むものではないが、アスコルビルパルミテートは、コラーゲンマトリックスおよびコラーゲン非含有マトリックスからの無水成分の液体漏出を停止および/または遅延させると考えられる。AP混合物は約160°F(71.1℃)で清澄化する。魚コラーゲンが添加されると、混合物はAPの凝固点未満でクエンチされる。APはトッツィーポップ(Tootsie Pop)のような形をしているため、コラーゲンの細孔に入ることは立体的に妨げられる。その代わりに、AP脂肪エステルが各コラーゲン顆粒の外側をコーティング(沈殿)すると考えられている。APとは異なり、蜜蝋やその他の増粘剤および他の直線状エステルが沈殿すると、それらは移動性グリースとなり、空気を置換しながらコラーゲン顆粒の細孔内部に浸透する。
上記に列挙した成分の他に、本開示のコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物および/またはコラーゲン非含有局所用組成物は、他の追加の任意成分を含有し得る。ある実施態様において、組成物は、潜在的な魚臭をさらに隠すために、香料および/または香水を含有し得る。香水または香料は、存在する場合、例えば、約0.01wt％～約1.5wt％(その間のあらゆる値を包含する)など、2wt％以下で存在し得る。油溶性香料には、バニラ、レモンオイル、ラベンダーなどの成分が含まれる。
さらに、ある実施態様において、必要に応じて、本開示のコラーゲンインテグレーテッド組成物および/またはコラーゲン非含有局所用組成物は、追加の増粘剤、例えば、蜜蝋、カンデリラワックス、カルナウバワックス、セレシンワックス、微結晶ワックス、オゾケライトワックス、PEG4000、PEG600、パラフィンワックス、ローレルワックス、米糠ワックス、ベジマイトワックスおよび他の高融点ワックスおよび/またはゲル化剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC))を含有し得る。コロイド状オートミールは、本明細書に記載の製剤のいずれにも追加的に存在し得る。コロイド状オートミールは、オート麦粒またはアヴィーナ・サティヴァ(Avena sativa)を微粉末に粉砕することにより製造される。これは、皮膚軟化剤であり得て、濃度が0.07wt％を超える場合(規制上限はない)、皮膚保護剤として2003年にFDAによって分類されている。また、抗炎症性質および抗酸化性質も有する。ある実施態様において、それは局所用組成物のコラーゲン非含有製剤中に存在し得る。別の実施態様において、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に存在し得る。オートミールは、保存中に分離するため、油組成物には含まれないことがある。これは、存在する場合、約1wt％以下の量のゲルで存在してもよく、例えば、いくつかの実施態様において、約0.7wt％～約0.8wt％(その間のあらゆる値を包含する)の量のゲルで存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約0.4～約0.6wt％(その間のあらゆる値を包含する)の量のゲルで存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5wt％以下の量のゲルで存在してもよい。別の実施態様において、約0.8wt％以下および/または約0.08wt％以下(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよい。
本開示のある実施態様において、コロイド状オートミールを含む組成物は、オートミールがセチルエステルと同じ戦術的な(tactical)皮膚感触の滑らかさを提供し得るため、セチルエステルを含有しなくてもよい。さらに、抗酸化剤の非限定的な例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ビタミンK、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸(eidetic acid)およびエデト酸塩(edetate salt)およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物には、多種多様な任意成分/原料を含めることができる。ある実施態様において、本発明の組成物は、吸収剤、研磨剤、固化防止剤、消泡剤、抗菌剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、充填剤、化学添加剤、殺生物剤、変性剤、美容収斂剤(cosmetic astringent)、薬物用収斂剤(drug astringent)、外用鎮痛剤、被膜形成剤、湿潤剤、乳白剤、香料、顔料、着色剤、精油、皮膚感覚物(skin sensates)、皮膚軟化剤、皮膚無痛化剤、pH調節剤、可塑剤、防腐剤、防腐強化剤、噴射剤、還元剤、追加の皮膚調整剤、皮膚浸透増強剤、皮膚保護剤、溶媒、懸濁化剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、日焼け止剤、保湿剤、例えばスクアレン、サンブロック(sunblock)、紫外線吸収剤または散乱剤、サンレスタンニング剤(sunless tanning agent)、抗酸化剤および/またはラジカルスカベンジャー、キレート剤、捕捉剤、抗ざ瘡剤、抗炎症剤、抗アンドロゲン、脱毛剤、角層除去剤(desquamation agent)/スクラブ剤、有機ヒドロキシ酸、ビタミンおよび/またはその誘導体、および/または当該技術分野で知られている天然抽出物を含み得るが、これらに限定されない。このような他の材料は当技術分野で知られている。このような材料の非限定的な例は、Harry's Cosmedcology, 7th Ed., Harry & Wilkinson (Hill Publishers, London 1982);Pharmaceutical Dosage Forms--Disperse Systems; Lieberman, Rieger & Banker, Vols. 1 (1988) & 2 (1989); Marcel Decker, Inc.;The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, 2nd. ad., deNavarre (Van Nostrand 1962-1965);およびThe Handbook of Cosmetic Science and Technology, 1st Ed. Knowlton & Pearce (Elsevier 1993)に記載されている。本明細書に記載の組成物は、ゲル、軟膏、クリーム、バーム、ホイップ、および/またはローションとして製剤化され得る。それらの形態のいずれか1つで投与されてもよく、および/または油浸ワイプおよび/またはスプレー、例えばエアゾールスプレー(バッグオンバルブエアゾールスプレーを含むが、これらに限定されない)として投与されてもよい。局所投与はまた、液体スプレー、エアゾールで、および/またはイオン泳動を介して、および/またはリポソーム、マイクロバブルおよび/またはマイクロカプセルの使用によって達成され得る。ゲル、軟膏、および/またはクリームは、添加剤を用いて、例えば、適切な増粘剤(例えば、ワックス、蜜蝋、PEG4000、PEG600、硬質パラフィン)および/またはゲル化剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)を添加した水性または油性ベースを用いて製剤化してもよい。ローションは、水性基剤および/または油性基剤などの添加剤と製剤化されてもよく、および/または一般に、1つまたはそれ以上の乳化剤(例えば、ウールワックスアルコール、脂肪酸グリコールエステル)を含有してもよい。本開示のゲルは、ヒトなどの哺乳動物の皮膚に局所的に適用される無水構造のゲルである。
ゲルは、安定化剤(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、カルボキシメチルセルロース)、分散剤(例えば、オレイン酸ナトリウム、プロピレングリコール)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、キトサン、アカシア、トラガカント、ペクチン)、増粘剤、および/または着色剤(例えば、染料、ラックス(lackes))、または皮膚軟化剤、例えば米糠ワックスを配合し得る。いくつかの実施態様において、例えば、局所用組成物は、プルロニックゲル、ポロキサマーゲル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび/またはそれらの混合物を含むセルロース誘導体を含有するヒドロゲル；ならびにポリアクリル酸(カーボポール)を含むヒドロゲルを含み得る。実施態様はまた、局所用化粧品および/または医薬製剤に従来使用されているクリーム/軟膏(例えば、セトマクロゴール乳化軟膏を基礎とするクリーム)を含み得る。上記担体は、アルギン酸塩(増粘剤または刺激剤として)、防腐剤、例えば、ベンジルアルコール、pHを制御する緩衝液、メラトニン、リン酸水素二ナトリウム/リン酸二水素ナトリウム、浸透圧を調整する剤、例えば、ナトリウムベンゼトニウム、および安定化剤、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウム、GABA、スタチン、例えば、バルサルタンを含み得て;および/または、それらは、栄養補助食品のための担体(例えば、EDTA);油溶性抗酸化剤、例えば、ビタミンE、および/またはアスタキサンチンであり得る。さらに、ある実施態様において、油溶性ビタミン、例えばビタミンDが添加されてもよい。油溶性香料、例えば、バニラ、レモン油およびラベンダーおよび/または油溶性着色剤も添加されてもよい。さらに、皮脂が添加されてもよい。本開示のある実施態様において、組成物は、1つまたはそれ以上の治療的に活性な化合物および、当該分野で知られている薬学的におよび/または美容的に許容できる希釈剤、賦形剤、および/または担体を含み得る。
ある実施態様において、本明細書に記載の製剤には、以下の他の添加剤が存在し得る。このように、本実施態様において、抗酸化剤および/または防腐剤が添加されてもよい。抗酸化剤の非限定的な例として、トコフェロール、アスコルビン酸、ビタミンK、ビタミンE、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸(eidetic acid)およびエデト酸塩(edetate salt)、スクアレン、および/またはこれらの混合物があるが、これらに限定されない。防腐剤の非限定的な例として、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、および/またはソルビン酸、および/またはこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、局所用組成物の製剤は、ある実施態様おいては油であってもよく、別の実施態様においては、ゲルであってもよく、他の実施態様においてはフォーム、軟膏(ここで、軟膏は0.8lbs./ft3を超える比重を有する)、ローション、および/またはホイップ(ここで、ホイップ製剤は0.8lbs./ft3以下の比重を有する)であり得る。本明細書上に記載されるように、ゲルを形成するために、モノグリセリドは、本開示のコラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも6wt％で存在してもよい。本開示のある実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物は、ゲルおよび/または油の形態であってもよく、一方、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、油の形態であってもよい。
ある実施態様において、本開示のコラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、当該技術分野において公知の技法を使用して調製され得る。本実施態様において、ゲルの形態のコラーゲン非含有組成物の場合、全ての成分は、容器中で、均質になるまで(例えば、成分が容器中に実質的に均一に分散するまで)、高温で一緒に混合され得る。ある実施態様において、組成物にアスコルビルパルミテートが存在しない場合、全ての成分は、約165°F(APなしの融点)以上の温度、例えば、約165°F～約200°Fの範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度、および/または、別の実施態様においては約180°F～約190°Fの範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度、および/または、別の実施態様においては、約175°F～約200°Fの範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度、および/または、別の実施態様においては約185℃～195℃の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度で可視渦なしで穏やかに混合され得る。組成物にアスコルビルパルミテートが存在する場合、ある実施態様において、成分は、約185°F以上(APおよび/または塩化ベンゼトニウムでの融点)～約200°F(その間のあらゆる値を包含する)の温度、および/または、別の実施態様において、約185°F～約195°F(その間のあらゆる値を包含する)の温度で可視渦なしで穏やかに混合され得る。容器は、ガラス瓶やビーカーなどの適当なガラス容器、管のような形状の瓶であるトットル、丸底フラスコなどでよい。混合物が均一になった後、混合物を室温まで冷却してもよい。いくつかの実施態様において、これは典型的には一晩、例えば12時間であってもよい。冷却している間に、相分離が起こることがある。例えば、これらの他の実施態様において、混合物が冷却された後、混合物は、浮遊油(例えば、「泥(mud)」と称することとする脂肪/ワックス混合物)中に存在する結晶を有し得る。泥はまた、泥を溶融させるのに十分であるが、APを溶融させてほぼ透明な液体を形成させることはできない温度まで再加熱されてもよい。ある実施態様において、泥は、標準的パドルミキサー中で、穏やかな撹拌、例えば、約2～約4rpm(その間のあらゆる値を包含する)、特に、3rpmで、約115°F～約120°Fの範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度、別の実施態様においては、約115°F～約130°Fの範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度、および/または、別の実施態様においては、約115°F～約200°Fの範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度、および/または、別の実施態様において、約118°F～約200°Fの範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度、約123°F～約200°Fの範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度まで加熱されてもよい。ある実施態様において、透明な液体が形成されると、それをポンプで充填機に送り込み、その混合物を密閉容器に充填し、静置時に液体が冷却されるようにすることができる。
ある実施態様において、本明細書に記載の非ゲル局所用組成物(例えば、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物)は、当技術分野で公知の技術(例えば、米国特許第10,463,699号および/またはWO 2019/200364号)によって調製されてもよく、これらの内容は、引用によりその全体が包含される。本実施態様において、油であるコラーゲン非含有製剤は、わずかに上昇した温度、例えば、約30℃～約60℃(その間のあらゆる値を包含する)、および/または、別の実施態様においては、約35℃～約50℃(その間のあらゆる値を包含する)、および/または、別の実施態様においては、約38℃～約43℃(その間のあらゆる値を包含する)で、種々の成分を、得られる混合物が均質になるまで混合し、次に、混合物を室温まで冷却させることによって調製され得る。ある実施態様において、コラーゲン、コラーゲンを除くすべての成分、および任意の海塩、および任意の香料を含む組成物は、成分を均質に溶融し、均質なペーストを形成するのに十分な温度で攪拌しながら混合され得る。一般に、組成物は、約130°F～約200°F範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度で加熱されてもよく、ある実施態様においては、および/または、別の実施態様においては、約150°F～約170°Fの範囲(その間のあらゆる値を包含する)の温度で加熱されてもよく、および/または、別の実施態様においては、約140°Fで加熱されてもよい。得られた混合物が均質である場合、コラーゲンは、130°Fを超える温度、例えば、約150°F～約170°F(その間のあらゆる値を包含する)の温度で添加され、コラーゲンは、他の成分と混合されてもよい。実質的に均質な場合、ある実施態様において、コラーゲンの細孔が油で満たされると、約10分～約20分かかることがあるが、組成物は室温まで冷却されてもよい。予期せぬことに、油に溶解しないハライド塩である塩化ベンゼトニウムは、カンフル(camphor)が製剤に含まれる場合にのみ、約185°Fで溶解するようになり得る。ある実施態様において、これは、角質層に浸透しないことがよく知られている塩が、溶質として角質層を通過して表皮に入るという予期せぬ利点を提供し得る。ある実施態様において、油は、窒素などの不活性ガスの存在下などの不活性雰囲気中で添加され得る。いくつかの実施態様において、組成物は、比重<0.8のコラーゲンマトリックスを形成するために、不活性ガスを取り込むことを含めて、組成物が実質的に均質になるまで再び混合されてもよい。
ある実施態様において、安定化された製剤を含み得る組成物は、本明細書に記載されているように局所適用用に製剤化され、単回または複数回の使用に適した気密容器に密封されてもよい。このような組成物は、本明細書に記載の皮膚症状、熱傷および/または創傷のいずれかを処置するために使用され得る。本開示の組成物はゲルであってもよく、クリームまたはローションにしてもよい。
ある実施態様において、組成物は、疼痛、特に、重度の疼痛、例えば慢性疼痛を軽減するのに有用であり得る。慢性疼痛は、対象にとって耐えられない疼痛と定義されることがある。たとえば、疼痛は対象にとって耐えられないものであるため、対象の体力や持久力が制限され、日常の作業や活動を行うことが困難になる場合がある。疼痛は鋭く感じたり、鈍く感じたりすることがあるが、数日、数週間、数か月など長期間続く。これは、慢性疼痛であることがある。これは、患部に灼熱感やうずくような痛みを引き起こすことがある。例としては、関節炎、または関節痛、背痛、頸部痛、腫瘍付近の癌性疼痛、頭痛(片頭痛を含む)、精巣痛(Testicular pain)(精巣痛(orchialgia))、瘢痕組織の持続的な疼痛、全体的な筋肉疼痛(線維筋痛症によるものなど)などがあるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、局所的に適用される場合の1つまたはそれ以上のコラーゲン組成物と1つまたはそれ以上のコラーゲン非含有組成物との組み合わせは、仙骨創傷を治療し、および/または潰瘍および/または創傷を治癒し得る。さらに、予期せぬことに、局所的に適用される場合の本開示の1つまたはそれ以上のコラーゲン組成物と1つまたはそれ以上のコラーゲン非含有組成物との組み合わせは、本明細書に記載の製剤を創傷、熱傷および/または皮膚症状に適用した後に、目に見える瘢痕を形成しない可能性がある。
ある実施態様において、予期せぬことに、塩化ベンゼトニウムは、海産油および、9%を超えるPUFAおよび/または0.3wt%以上のカンフル(camphor)を有する植物油と一緒に加熱されると、脂質不溶性ハライド塩が無水媒体に可溶となる。例えば、いくつかの実施態様において、組成物は、塩化ベンゼトニウムを3％のカンフル(camphor)とともに加熱して、凍結/解凍ストレス(例えば、約2℃で24時間、次いで約25℃)後でも透明なままである透明な液体にすることによって製造され得る。この5分間の間隔を空けることにより、創傷がしびれるまでの時間を確保することができる。異なる点は、塩化ベンゼトニウムは少なくとも1つのコラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物とともに感染組織に沈着し得るが、一方、塩化ベンゼトニウムは少なくとも1つのコラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物とともに残留し、表面応急消毒を保持することである。言い換えれば、油は生物学的に関連する塩を表皮に引きずり込んで感染を死滅させることができ、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物はまた、同じ塩で創傷を覆って創傷に新たな感染が侵入するのを防ぐように構成され得る。この組み合わせにより、少なくとも1つの病原体を死滅させ、および/または創傷が敗血症になるのを予防することができる。
実際的には、ある実施態様において、創傷処置は、最初にコラーゲン非含有局所用組成物を創傷部位に配置することによって実行され得て、この場合、コラーゲン非含有局所用組成物は、3以上の浸透率および/または4以上のオメガ-3の和の組合せを含み得る。次に、本実施態様において、創傷部位は、1.0以下の浸透率および/または4.0以上のオメガ-3の和を含むコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物(例えば、非晶質固体(例えば、パテ))で創傷部位を後処置し得る。
いくつかの実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物は、少なくとも3%のカンフル(camphor)、即効性局所用鎮痛剤、および/または0.7%のリドカイン、遅効性鎮痛剤を含み得る。カンフル(camphor)は、創傷部位を麻痺させるためではなく、「未使用」の超小型回路に突然血液が殺到したときに痛覚を防止するため、血管を加圧するため、および/または、すでに圧縮されていた超小型回路の直径を一時的に大きくするために添加され得る。血流のパルスおよび/または血管の直径の変化は一時的な疼痛を引き起こすかもしれない。パルスが過ぎると、疼痛は抑制される。
創傷治癒は、汚れた条件下での治癒速度に進化的に最適化されており、サイトカインと炎症カスケードが重なり合った迅速な炎症反応によって、創傷が迅速に治癒することで感染や将来の創傷破壊を防止する。
ある実施態様において、本開示のコラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、両者とも共通する特徴を有し；これらの組成物中のオメガ-3脂肪酸の重量の和は、4以上であってもよい。さらに、コラーゲン非含有組成物は、3以上の浸透率を有するが、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、1.0未満の浸透率(例えば、拡散速度)を有する。
ある実施態様において、本開示の局所用組成物(例えば、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物)は、創傷、熱傷、および/または皮膚症状を処置する過程において、瘢痕の形成を最小限にし得る。本実施態様において、局所用組成物は、創傷、当該技術分野で公知の少なくとも1つの熱傷、および/または当該技術分野で公知の少なくとも1つの皮膚症状を処置する過程において、当該技術分野で公知の少なくとも1つの瘢痕の形成を遅延および/または阻害するように構成され得る。瘢痕は、ほとんど全ての真皮傷害の後に生じる。瘢痕は、外観を損じ、審美的に不快であり、重度の掻痒、圧痛、疼痛、睡眠障害、不安、うつ病、および日常活動の破壊を引き起こすことがある。ある実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物は、血管新生を促進し、および/または瘢痕形成を最小化するように構成され得るような低い浸透係数を含み得る。このように、ある実施態様において、無水ゲル状コラーゲン非含有局所用組成物は、コラーゲン非含有局所用組成物が瘢痕形成を最小化するための制御因子の1つであり得るように、無水ゲル状コラーゲン非含有局所用組成物において、浸透係数(＞3.0)および(ALA＋SDA)/(EPA＋DHA)の比は、約0.5～1.5(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。
拘束されることを望むものではないが、本開示における組成物は、オメガ-3皮膚保護油および/またはゲル(すなわち、皮膚保護局所用組成物)を用いて上皮の成長を同時に促すことにより、コラーゲンでブーストされた肉芽の過剰な成長を止めることができると考えられる。この変化は、上皮組織の単層が創傷を覆っている(例えば、創傷床の上の目に見える光沢(例えば、脂肪が豊富な光の反射による)を除いて肉眼では見えない)ため、微細なものであるかもしれない。上皮単層は、付加されたコラーゲンを創床から分離することがある。上皮組織が負の電荷を持ち、および/または創傷床が正の電荷を持つことにより、創傷床上の上皮細胞が静電的に「引っ張られる」ことに注意することが重要である。ある実施態様において、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物に海塩が添加されてもよく、その結果、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物が、滲出液の伝導性を高め、および/またはそれによって電気的吸引移動を促すように構成され得る。
本開示のゲルでは、拘束されることを望むことなく、1を超えかつ3以下(その間のあらゆる値を包含する)の浸透係数を有する組成物を使用することによって、表皮を介した移動が遅くなると考えられる。ある実施態様において、ゲル状コラーゲン非含有局所用組成物および/またはゲル状コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の遅さは、ゲルの一部が毛包球(follicle bulb)を介して上皮バリアを通過する時間を許容し得る。毛包球には少なくとも3つの「バルジ」があり、そこで幹細胞が必要とされるまで休んでいる。刺激された創傷は、幹細胞の助けを求めるシグナルを発する。毛包中のゲルは幹細胞の子孫の成長に必要な成分を提供するかもしれない。子孫は毛包から出て、および/または基底膜を横切って顆粒層の表面に移動するように構成されるかもしれない。また、基底膜の上の基底細胞にある毛包内上皮にも散発性幹細胞が存在する。本開示のゲルは、上皮幹細胞の子孫の移動を刺激する。濾胞の子孫は基底細胞の子孫と混合し、共同で創傷周囲に移動し、発育中の肉芽床の表面に移動する。電気的吸引力により、混合した子孫細胞を創傷床表面全体に分布させ、局所用コラーゲンが創傷床を過剰増殖させるのを防ぐ。残留飽和脂肪は経路に「グリース」を与え、幹細胞が新たに出現する肉芽組織上を迅速に移動できるようにする。新しい上皮組織が新たに出現する肉芽組織を覆うと、肉芽の成長は停止する。
拘束されることは望まないが、細胞は様々な組成物を有限の速度で吸収すると考えられている。細胞を過飽和させた組成物は、飽和細胞を通過して血流に入る。本開示に記載のゲルを使用して、表皮細胞および/または真皮細胞による油の通過を遅らせることによって、より多くのゲル化組成物が表皮細胞および/または真皮細胞によって吸収され、通過して血流中に入る量が少なくなる。最終的な効果は、より多くのゲル化組成物を表皮細胞および/または真皮細胞に供給することである。
ある実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物内のゲルを用いて、吸収速度を意図的に遅くし、および/または局所用オメガ-3および局所用MCTの絶対量を増加させることにより、毛包幹細胞の移動が加速され得る。そして、加速された子孫の移動は、瘢痕化することなく治癒を加速する。このようにして、本実施態様において、最終的な効果は、外観を損じる瘢痕を残すことなく非治癒性創傷を治癒し得ること、および/または、目に見える瘢痕を残すことなく「意図的な」創傷(例えば、外科的な、例えば、乳房再建や豊胸術における)を治癒し得ることである。
上記に示すように、ある実施態様において、本開示の組成物は、創傷を処置するのに有用であり得て、創傷は、偶発的な傷害の結果であり得て、医療処置の結果であり得る。創傷は外科的切開であり得る。創傷は、美容外科手術の過程などにおける虚血性組織弁であることがある。創は、皮膚擦傷術、マイクロクリスタル・ピーリング、ケミカルピーリング、レーザーリサーフェイシング、などなどの他の美容外科手術の過程で生じたものである。創傷は慢性傷害であり得る。創傷は皮膚裂傷であり得る。創傷は、切り傷、かみそり負け、スクレープ、または切開によって生じたものであり得る。創傷は慢性創傷または慢性傷害であり得る。
本明細書で使用される場合、慢性傷害という用語は、急性損傷とは異なり、予想される方法および予測可能な時間で治癒しない創傷、熱傷および/または皮膚症状であり得る。慢性傷害は、創傷、熱傷および/または皮膚症状を取り囲む皮膚および/または組織の喪失を含む多くの症状によって、または治癒に要する時間の量よって認識され得る。創傷、熱傷および/または皮膚症状が慢性化すると、通常、治癒には集中的な医学的介入と処置が必要となる。慢性損傷には多くの種類があり、糖尿病、血管疾患、感染、不動症、外傷、手術、熱傷、放射線傷害、電気熱傷、化学熱傷など、慢性損傷の原因も様々である。慢性創傷は一生治らないこともあれば、何年もかかることもある。このような創傷は重度の精神的および肉体的ストレスを引き起こし、患者や医療システム全体に多大な経済的負担を強いることもある。
本開示に記載の局所用組成物は、慢性創傷の処置に有用であり得る。例えば、ある実施態様において、本開示における局所用組成物は、慢性創傷を治癒するために設計され得る。慢性創傷は、典型的には週に1回処置され得る。
急性創傷は、正常な治癒の段階を経て進行し、例えば、いくつかの実施態様においては最大4週間の妥当な時間内に創傷の終結をもたらす創傷であり得る。
いくつかの実施態様において、本発明の局所用組成物は、荒れた皮膚および/または他の皮膚障害の処置に有用であり得る。皮膚障害の非限定的な例としては、ざ瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎、脱毛症、酒さ、熱傷、荒れた皮膚、ツタウルシ(poison ivy)、帯状疱疹などが挙げられ得る。例えば、これらの他の実施態様において、本開示の組成物は、以下に記載の皮膚症状の処置に有用であり得る。
用語「ざ瘡」とは、皮膚の毛穴が詰まり、および/またはそれによって炎症を起こすいずれかの皮膚症状を含むことを意味する。ざ瘡という用語には、表在性のざ瘡(面皰、炎症を起こす丘疹、表在性嚢胞および膿疱を含む);および深いざ瘡(深い炎症を起こすモジュールおよび膿が詰まった嚢胞を含む)が含まれるが、これらに限定されない。特定のざ瘡状態には、尋常性ざ瘡(acne vulgaris)、面皰性ざ瘡(acne comedo)、丘疹性ざ瘡(papular acne)、月経前ざ瘡(premenstrual acne)、思春期前ざ瘡(preadolescent acne)、毒物性ざ瘡(acne venenata)、化粧品性ざ瘡(acne cosmetica)、ポマードざ瘡(pomade acne)、洗剤性ざ瘡(acne detergicans)、表皮剥離性ざ瘡(acne excoriee)、グラム陰性ざ瘡(gram negative acne)、酒さ性ざ瘡(acne rosacea)、須毛部仮性毛包炎(pseudofolliculitis barbae)、毛包炎、口周囲皮膚炎(perioral dermatitis)、および化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa.)が含まれるが、これらに限定されない。ざ瘡は、面皰、丘疹、膿疱、炎症を起こす結節、表在性の膿詰まった嚢胞、および(極端な場合には)管状化し、深く炎症を起こし、時には化膿性の嚢を特徴とする、一般的な炎症性毛嚢脂腺疾患である。ざ瘡は、ホルモン、角化、皮脂および細菌間の相互作用が関与し、何らかの形でざ瘡の経過と重症度を決定する。最も初期の顕微鏡的変化は毛包内角化症であると考えられており、毛嚢脂腺性毛包の閉塞を引き起こし、その結果、皮脂、ケラチン、微生物、特にプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)からなる面皰が形成される。P.アクネス由来のリパーゼは皮脂中のトリグリセリドを分解して遊離脂肪酸(FFA)を形成し、これが毛包壁を刺激する。皮脂分泌物の滞留と毛包の拡張は、嚢胞の形成につながることがある。
皮膚症状の非限定的な例としては、分化および/または増殖を伴う角化障害に関連する皮膚科的状態、特に尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡または多形性ざ瘡、結節嚢胞性ざ瘡(nodulocystic acne)、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡および/または二次性ざ瘡、例えば、日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡および/または職業性ざ瘡;角化障害の他の種類として、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエー病、掌蹠角化症、白板症および/または白板症様(luecoplakiform)状態および/または苔癬および/または扁平苔癬;炎症性または免疫アレルギー性要素を有する皮膚科障害、特に、皮膚、粘膜および/または爪のいずれかの乾癬の全ての形態、および/または乾癬性リウマチ、および/または皮膚アトピー、例えば、湿疹および/または呼吸器アトピー、皮膚乾燥、皮膚炎症、日光性紅斑症、皮膚アレルギーおよび/または当該技術分野で知られている表皮および/または真皮の他の皮膚疾患も含み得る。
乾癬は、ケラチン生成細胞の過形成により表皮が肥厚し、赤い鱗状斑が存在することを特徴とする皮膚疾患である。この慢性疾患の病変は通常、寛解と増悪を繰り返す。いくつかのパターンがあるが、斑状乾癬が最も一般的である。小児では体幹および四肢に雨粒状の病変が散在する滴状乾癬が最も多く、一方、膿疱性乾癬は通常、手のひらと足の裏に限局する。古典的な炎症性病変は、銀色の鱗屑で覆われた個別的な紅斑性丘疹および斑から、鱗屑を取り除くと出血する鱗屑性掻痒斑まで様々である。乾癬は、細胞増殖が個人の通常の速度の最大10倍に増加する状態であり得る。皮膚は人体の中で最も大きな部分で、3層の皮膚の中の細胞で構成されている。各皮膚層は一定の成長状態にあり、外層は通常の速度で自然に廃棄される主に死組織で形成されている。基礎的な層からの細胞の置換は、細胞分裂と成熟によって達成され、ここで、細胞は個人の年齢、性別、および/または健康状態に応じて異なる速度で上方および外側に移動する。乾癬は細胞のターンオーバーを増加させ、その結果、細胞成長と細胞死の速度を増加させる。この増加された細胞成長および細胞死の速度は、すべての組織成分の合成の増加に伴う損傷および/または障害をもたらし、さらに皮膚または他の組織にかかる負担および患部内の細胞の生体合成能力を上昇させる。
本明細書で使用される湿疹および皮膚炎という用語は、一般的に皮膚の重度の炎症を伴う皮膚症状であって、通常、掻痒を伴う病変の発赤、腫脹、滲出(oozing)、発錆(rusting)、および/または落屑を伴うものを意味する。湿疹は、(原因と皮膚が接触することによる)接触性皮膚炎や、生まれつき「アトピー」またはアレルギー性の個人のアトピー性皮膚炎の形をとることがある。頭皮に障害がある場合は、脂漏性皮膚炎として知られている。皮膚炎は、化学物質、植物、靴、衣服、金属化合物、さらには皮膚炎の処置に使用される薬によっても引き起こされる。アトピー性皮膚炎では、環境温度、湿度変化、細菌性皮膚感染、空気中のアレルゲン、および例えばウールなどの衣類がすべて皮膚炎を引き起こし得る。
本明細書で使用される脱毛症とは、頭皮およびその他の場所の毛髪の喪失をもたらす皮膚症状を意味する。通常、1つまたはそれ以上の小さな、丸い、滑らかな斑点から始まり、あらゆる年齢の男性および女性に発生する。1つまたは数個の小さな斑点での毛髪の喪失が一般的であるが、頭皮の毛髪すべてを失う(全頭脱毛症)、または全身の毛髪を失う(汎発性脱毛症)可能性もあるが、これはまれである。
皮膚疾患である酒さの起源は不明である。通常、顔の中央3分の1が冒され、皮膚の発赤、顕著な血管形成、丘疹、膿疱および腫脹、ならびに顔面紅潮および赤面症の素因を引き起こす。しかし、酒さは胸、首、背中、頭皮など体の他の部位にも起こることがある。皮膚近くの血管が拡張してそこから見えるようになり、結果として毛細血管拡張症になる。生じた丘疹や膿疱は十代のざ瘡に似ており、よく同じものと間違われる。ざ瘡とは異なり、酒さには黒ずみまたはホワイトヘッドはない。しかし、酒さはすべての年齢層および男女に発生する可能性があり、女性ではより頻繁に、男性ではより重篤になる傾向がある。顔の紅潮およびブラッシングが酒さの影響を受ける。不安、当惑またはストレスなどの感情的要因が酒さを誘起したり悪化させたりすることがある。さらに、再発は環境や気候の変化によって引き起こされることがあり、UVへの曝露は酒さを悪化させることが知られている。さらに、食事も酒さを悪化させることが知られている。辛い食べ物、アルコール飲料、熱い飲み物、喫煙は再発を引き起こすことが知られている。酒さは審美的な合併症だけではない。酒さは慢性疾患である可能性があるが、その進行を逆転させることはほとんど報告されていない。処置しないと状態は悪化し、広がる。酒さを処置しないと、赤い団子鼻と炎症を起こした頬を特徴とする鼻瘤と称される鼻の外観を損じる状態が引き起こされることがある。重度の鼻瘤の場合は手術が必要になることがあり、適時の処置により侵襲的手法を回避できることがある。進行性酒さのもう一つの問題は眼の問題である。酒さを患っている人は、結膜炎、眼の灼熱感やゴロゴロ感(grittiness)を経験することがある。未処置の場合、角膜を損傷して視力を損なう酒さ性角膜炎などの重篤な合併症を引き起こすことがある。他の皮膚症状には、乾燥/荒れた皮膚が含まれる。
熱傷は、一種の皮膚の完全性の破壊を伴う。熱傷は、この組織で生じ得る最も疼痛を伴うプロセスの一つであり、その回復と疼痛処置を助けるための調整された療法の確立が必要である。熱傷は、高温または低温への暴露、化学的化合物への暴露、電気、放射線への暴露、機械的摩擦など、いくつかの要因によって引き起こされる。熱傷の重症度とその危険性は、罹患組織の量と到達した深さによって評価される。罹患組織の量は、熱傷体表面の割合(BCS)で表される。この種の評価では、熱傷は小熱傷、中等度熱傷、大熱傷、巨大熱傷に分けられ、それぞれBCSの15％未満、15％～最大49％、50％～最大69％、70％超である。患部の広がりは、熱傷患者の年齢に応じて熱傷の比率を考慮したルンド・ブローダー法(Lund-Browder scheme)によって決定される。患部の広がりを決定するために最も使用されるもう一つのルールは、ウォレス・ルール(Wallace Rule)または9の法則(Rule of Nines)として知られているもので、これは前述のものよりも効率が悪いが、覚えやすく、緊急時に非常によく使用される技術である。このルールは、9または9の倍数に相当する値を患部に適用するもので、上半身に9％、頭部に9％、下半身に18％、胴体の顔に18％、生殖器に1％である。
第1度、第2度および/または第3度という分類は、熱傷の深さに相当する。第1度の傷害は、皮膚の最も外側の層(表皮)を影響する熱傷に相当し、血行動態の変化は生じないが、患部は水膨れや水疱がなく充血している。このタイプの傷害は、日光または加熱水による紅斑で観察される。第2度傷害は、真皮の一部としての表皮に影響を及ぼし、主に熱傷や過熱した液体による熱損傷に起因する水膨れまたは水疱の形成を特徴とする。第3度傷害は、皮膚の全層(表皮と真皮)を危険にさらし、多くの場合、皮下細胞組織、筋肉組織、骨組織など他の組織にも影響を及ぼすことがある。第3度熱傷は、熱傷の中でも最も重度のもので、変形を伴う損傷を生じる。より深いものであるため、疼痛を伴うメッセージを発する原因となる神経終末が除去される。これらの種の熱傷では、自然な回復プロセスに必要な構造や細胞小器官が除去されているため、破壊された組織を再構成するために移植が必要である。熱傷は皮膚を含む創傷であるため、前述の損傷した組織の再生および再構成という複雑なプロセスが発生する。損傷が体表面の10%および/または15%を超え始めると、患部の面積が大きくなるほど再上皮化の速度または程度は遅くなり、回復時間が大幅に長くなる。
熱傷外傷の直後、炎症過程が進行し、その結果、さまざまな薬剤が送達され、創傷表面上で活性化されたフィブリンおよび血小板の沈着が起こる。有機物質が豊富なマトリックスが生成され、これによって、細菌やその他の奇妙な物質が閉じ込められる可能性があり、外傷後に敗血症が起こることがあるため、症例を悪化させることが多い。この炎症過程において、大量の滲出液が熱傷部位から排出され、患者は激しい水分喪失に陥り、熱傷の広がりと深さによっては重度の脱水症例を引き起こすことがある。炎症過程は隣接組織に広がり、これらの組織の機能を最初は無傷で危険にさらす因子である。広範囲で深い熱傷は、解剖学的変化、代謝的変化、生理学的変化、内分泌学的変化および免疫学的変化など、罹患した局所をはるかに超えて拡大する変化を引き起こし、特別なケアを必要とする。著しい体液喪失、炎症性マルチメディエーターの送達および細菌による汚染が起こる。細菌および炎症性メディエーターが循環を介して中枢臓器に播種すると、心臓危険(cardiac endangerment)、消化管粘膜完全性障害、および極端な場合には多臓器不全を引き起こすことがある。
重度の熱損傷の後に起こる血液動態の変化には、心拍出量の減少や循環血漿量の減少が含まれ、そのすべてが血液循環低下性ショックに寄与する。炎症性メディエーター(サイトカイン、プロスタグランジン、一酸化窒素およびスーパーオキシドイオンを含む)は、組織のさらなる損傷を引き起こすことが示唆されている。このようなメディエーターは、局所的には有益であるにもかかわらず、著しく高いレベルに達すると望ましくない作用を引き起こすと考えられている。一例として、マクロファージや活性化白血球のタンパク質分解酵素やスーパーオキシドイオンの送達によって、組織により大きな損傷が引き起こされることがある。
このように、熱傷は一連の自然な器質的メカニズムのバランスが崩れる皮膚疾患であり、危険にさらされている組織のみに限定されるものではなく、影響を受ける可能性のある多数の臓器が関与する。さらに、大きな熱損傷は基礎代謝率の急激な増加を誘導する。火傷患者で観察される大量の体内窒素喪失は、主に熱傷皮膚からのタンパク質の滲出によるものであり、また、このような異化ストレス状況下では、体内タンパク質が、生体に必要な総エネルギーの15～20％の生産に使用される代謝基質となることもある。これらの異常に加えて、インスリンが正常かわずかに増加している状態で、カテコールアミン、コルチゾール、グルカゴンが増加し、ホルモンレベルが変化する。これらのホルモンの変化は、蛋白分解と脂肪分解の増加を促進する。このように、複合的なプロセス全体が不均衡を特徴とする。熱傷を負った哺乳動物の皮膚を素早く回復させることは、正常な器官機能を回復させるために最も重要である。
ある実施態様において、本開示の局所用組成物は、以下に記載されるように、当技術分野で公知の少なくとも1つのタイプの熱傷、当技術分野で公知の少なくとも1つのタイプの創傷、および/または当技術分野で公知の少なくとも1つのタイプの皮膚症状を処置するために使用され得る。
創傷、熱傷および皮膚症状の処置のために、本開示の組成物は、ゲルとして皮膚および/または創傷に直接適用され得る。あるいは、安定化製剤は、創傷ドレッシング材の形態で投与され、このように、本開示の局所用組成物は、創傷ドレッシング材上に適用され得、次いで、本開示の組成物を有する創傷ドレッシング材は、皮膚症状または創傷の場所の皮膚の領域を覆うように適用され得る。本明細書で使用される場合、用語「創傷ドレッシング材」および「ドレッシング材」は、保護、吸収、排出、細胞環境の改善などのために創傷のために調製され、創傷に適用される場合、広く任意の基質を意味し、フィルム(例えばポリウレタンフィルム)、ヒドロコロイド(例えば、ポリウレタンフォームに結合した親水性コロイド状粒子)、ヒドロゲル(例えば、少なくとも約60%の水を含む架橋ポリマー)、発泡体(親水性または疎水性)、アルギン酸カルシウム(例えばアルギン酸カルシウムからの繊維の不織布複合物)、シリコーン、コラーゲン、ケラチン、およびセロハン(例えば可塑剤入りセルロース)を含む、市販されている多数のタイプの基質および/またはバッキングのいずれかを含むことができる。例えば、いくつかの実施態様において、安定化製剤は、ドレッシング材ガーゼまたはECMマトリックスなどの固体接触層の表面に適用され、および/またはその中に組み込まれ得る。適切なガーゼのドレッシング材としては、例えば、様々な程度の吸収性を有する乾燥した織布および/または不織布のスポンジ、綿棒(swab)、バンデージおよび/またはラップ(wrap)が挙げられる。例示的な布組成物としては、例えば、綿、ポリエステル、および/またはレーヨンが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ガーゼおよび/または不織布ドレッシング材は、バルクで、接着縁の有無にかかわらず、無菌または非無菌で利用可能である。ある実施態様において、ドレッシング材はまた、例えば、食塩水、油、亜鉛塩、架橋コラーゲン、ペトロラタム、ゼロフォームおよび/またはスカーレットレッドが挙げられるがこれらに限定されない、1つまたはそれ以上の追加の薬学的に活性な化合物および/または担体剤を含み得る。
様々な処置が採用され得る。最も懸念される皮膚表面は、顔の皮膚表面、手および腕の皮膚表面、足および脚の皮膚表面、ならびに首および胸の皮膚表面など、通常衣服で覆われていない皮膚表面である傾向がある。特に、額、口周囲、顎、眼窩周囲、鼻、および/または頬の皮膚表面を含む顔の皮膚表面は、本明細書に記載の組成物で処置され得る。
ある実施態様において、処置方法は、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物を、対象が疼痛を感じる身体の領域、処置を必要とする皮膚の予め特定された領域、および/または荒れた皮膚の外観および/または他の皮膚障害の予防、処置、および/または低減を求める領域に適用することを含み得る。組成物(複数可)を適用するための多くのレジメンが存在する。本実施態様において、組成物(複数可)は、医師によって処方されるように、処置期間中、少なくとも1日1回、1日2回、および/またはより頻繁に毎日適用され得る。1日2回適用される場合、第1回目と2回目の適用は、少なくとも1～12時間間隔を空ける。例えば、いくつかの実施態様において、組成物(複数可)は、朝および/または夜寝る前に適用され得る。
ある実施態様において、処置期間は、理想的には、疼痛が消失するまで十分な時間としてもよく、および/または、いくつかの場合には、皮膚の外観の改善を提供するために1～3日長くしてもよい。処置期間は少なくとも1週間であってもよく、いくつかの実施態様において、処置期間は約4週間、8週間または12週間持続してもよい。ある実施態様において、処置期間は、複数の月(例:3～12カ月)および/または複数年にわたって延長してもよい。ある実施態様において、組成物は、少なくとも4週間、8週間または12週間の処置期間中、少なくとも1日1回適用し得る。ある実施態様において、組成物は、少なくとも4週間、8週間または12週間の処置期間中、1日2回適用し得る。処置レジメンは医師によって決定される。
ある実施態様において、任意の組み合わせにおける各組成物の有効量は、処理される領域に局所的に適用され得る。用量は個人や皮膚症状によって異なる。理想的な用量とは、組み合わせ療法の用量は、個人や皮膚症状によって異なる。理想的な用量は、皮膚が吸収するのと同量の組成物を提供し得る用量である。皮膚の表面上の組成物の過剰量もまた、適用され得、および/または追加の臭気を含み得る。非限定的な例において、本明細書に記載の組成物を使用した患者は、シャワーを浴びる直前に処置されるべき領域に組成物を適用することが、これらの組成物を投与する最も効果的な方法であり得ることが見出された。皮膚は吸収し得る全てを吸収し、シャワーは過剰分を洗い流す。ある実施態様において、任意の組み合わせの有効量の各組成物から得られる絹のように滑らかで無臭の仕上がりは、皮膚上に24時間保持され得る。
皮膚症状、熱傷および/または創傷を処置するための投与レジメンは、通常の診療の過程で医師によって決定され得、患者の年齢、体重、性別、病状、状態の重症度、投与経路、および/または使用される特定の組成物の活性、有効性、薬物動態学的および/または毒物学的プロファイルなどの薬理学的考察、ドレッシング材および/または薬物送達システムが使用されるかどうか、および/または組成物が薬物組み合わせの一部として投与されるかどうかなどの様々な要因に従って選択される。本組成物は、治療有効量で適用され得る。ある実施態様において、本開示に記載のコラーゲン非含有組成物の量は、創傷、皮膚症状および/または熱傷に適用されてよく、約0.1g//m2/日～約2g/m2/日であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2/日～約2g/m2であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2～約1g/m2であってもよい。さらに、組成物は、創傷を覆うために適用され得る。さらに、コラーゲン含有組成物は、ある実施態様において、約0.1g/m2～約2g/m2、および/または別の実施形態において、0.1g//m2～約2g/m2、および/または、別の実施態様においては、約0.5g/m2～約2g/m2/日、および/または、別の実施態様においては、約0.5g/m2/日～約1g/m2/日のコラーゲン組成物の量で、創傷に適用され得る。さらに、組成物は、創傷、皮膚症状および/または熱傷を覆うように適用され得る。
用量は、単回適用または分割適用で投与され得る。用量は1回投与されてもよく、および/または、適用は繰り返されてもよい。適用は、皮膚および/または創傷の治癒が促進されるまで毎週繰り返されてもよく、または、治癒が遅れるか、または治癒が停滞している場合には、繰り返し適用されてもよい。投与は、医師および/または医師の判断により、必要に応じて1～7日間隔で、および/またはそれ以上、適用され得る。
ある実施態様において、本明細書に記載の1つまたはそれ以上のコラーゲン非含有組成物および/または1つまたはそれ以上のコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の組み合わせは、少なくとも1つのタイプの圧迫創傷の処置に有効であり得る。
ある実施態様において、本開示に記載の、疼痛の領域に適用される組成物の量は、0.1g//m2/日～約2g/m2/日であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2～約2g/m2であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2～約1g/m2であってもよい。
1以上であるが約3未満の範囲の浸透率の効果の別の非限定的な例として、眼の下の隈を減少させるのに有用な組成物を挙げることができる。ある実施態様において、組成物はMCTを含み得る。コラーゲン非含有油/ゲルが、コラーゲン豊富ペーストの前に適用され得る理由を認識することは重要である。有効成分は、油/ゲル中に溶解され、その結果、表皮に深く浸透され得る。ペーストにおいて、ペーストの粘性のため、活性成分は移動することがある。このことは、コラーゲンが滲出液を吸収し得るまで、および/または溶解してコラーゲンの孔に入った油を解放し得るまで、有効成分が皮膚表面に留まることを意味する。正味の効果は、(油/ゲルから)表皮に入る活性成分のパルスに続いて、(溶解した加水分解コラーゲンからの放出によって)同じ活性成分が処置の間にゆっくりと放出されることであろう。
ある実施態様において、本開示はまた、キットであって、別個の容器(複数可)中の本明細書において上記に記載される少なくとも1つのコラーゲン非含有組成物、および別個の容器(複数可)中の本明細書において上記に記載される少なくとも1つのコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物、その使用のための説明資料(instructional material)および/または任意に、組成物を創傷、熱傷および/または皮膚症状に局所的に適用するために構成された、当該技術分野において公知の任意のアプリケーターを含み得る、キットを含み得る。
ある実施態様において、キットに含まれる説明資料は、創傷、熱傷および皮膚症状を処置するための説明書を含み得る。説明資料は、本明細書に記載のコラーゲン組成物およびコラーゲン非含油組成物が創傷、熱傷および/または皮膚症状に局所的に適用されることが必要とされ得る量、および/または頻度を記載する。
ある実施態様において、創傷、熱傷および/または皮膚症状の重症度に応じて、医師は、本明細書に記載の組成物を、1つまたはそれ以上の局所用組成物(これらの両方の内容は、引用によりその全体が本明細書に包含される)の組み合わせと共に利用され得る。創傷、熱傷、または皮膚症状が患者にとって非常に疼痛を伴う場合、本明細書に記載の組成物の成分として添加されるリドカインなどの鎮痛剤を含む第1の製剤が、創傷、熱傷および/または皮膚症状の部位に、創傷および/または皮膚症状に関連する疼痛を軽減するための有効量で適用され得る。これらの組成物は、創傷、熱傷および/または皮膚症状に関連する疼痛を軽減するのに役立つリドカインなどの鎮痛剤を含み得る本明細書に記載の組成物であってもよく、および/または前述の特許公報の1つまたはそれに記載のリドカインを含むコラーゲン非含有組成物の1つであってもよい。このような製剤は、疼痛を軽減する以外に、皮膚症状および/または創傷に関連する壊死組織の除去を助け得る。MCTの溶媒作用は、壊死組織を緩めるのに役立つ。余分な製剤や脱落組織(slough)は拭き取られ得る。
本組成物の適用後、ある実施態様において、医師および/または患者および/または使用者は、鎮痛剤が創傷床組織、熱傷組織および/または皮膚上の皮膚症状の部位を麻痺させるのに十分な時間待つことができる。本実施態様において、これは、約5分～約30分(その間のあらゆる値を包含する)かかり得る。ゆるんだ壊死組織および/または任意の未吸収組成物は、滅菌ガーゼおよび/またはワイプを用いて、皮膚症状の創傷床の部位から拭き取られ得る。任意に、ある実施態様において、メスを用いて、創傷の床または皮膚症状または熱傷の部位からさらに壊死組織を鋭く清拭してもよい。創傷が閉じ始め、および/または皮膚の状態が治され始め、および/または熱傷の部位が治癒し始めると、生存可能な新組織が既存の壊死組織に取って代わるため、鋭利なデブリードマンの必要性が減少されることがある。本実施態様において、その後、鎮痛剤製剤をガーゼなどの無菌材料で拭き取ってもよい。
ある実施態様において、特に創傷または皮膚症状または火傷が依然として疼痛を伴う可能性がある場合、鎮痛剤を含有する追加の製剤を、創傷、熱傷および/または皮膚症状の部位にさらに5～60分間適用して疼痛をさらに麻痺させ、次に、鎮痛剤製剤を拭き取ってもよい。本開示の組成物は、治療有効量で適用され得る。医師などの当業者は、創傷、熱傷および/または皮膚症状の重症度、患者の年齢、患者の健康状態、ならびに創傷、熱傷および/または皮膚症状のサイズ(その深さを含む)などの様々な要因に基づいて、その決定を行うことができる。ある実施態様において、本開示に記載の組成物の量、および/または、創傷、皮膚症状および/または熱傷に適用され得る量は、0.1g//m2～約2g/m2であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2～約2g/m2であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2～約1g/m2であってもよい。さらに、組成物は、創傷、皮膚症状および/または熱傷を覆うように適用され得る。
次に、ある実施態様において、コラーゲンインテグレーテッド局所製剤は次に、創傷、熱傷および/または皮膚症状を処置し、肉芽形成に効果的にするための有効な量で、創傷、熱傷および/または皮膚症状の部位に適用され得る。コラーゲン製剤は肉芽形成を促す。この組成物は非常に粘性が高いので、その適用は縞(例えば、創傷または皮膚症状上の別々の斑点)として沈着することがある。しかしながら、体温は、創傷床表面または熱傷表面または皮膚症状の表面の凹凸に流れ込み、隣接する縞と結合して、創傷床表面全体または皮膚症状または熱傷が位置する部位の表面の連続したコーティングを形成するまで、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物を軟化させることができる。本実施態様において、コラーゲン製剤は、次に、滅菌布および/またはガーゼまたはバンドエイドで覆われ得る。定期的に、例えば、いくつかの実施態様において、1週間に1回および/またはそれより早く、創傷、熱傷および/または皮膚症状の部位は、完全に肉芽形成されているかどうかを検査され得る。創傷、熱傷および/または皮膚症状の部位が完全に肉芽形成されていない場合、次に、ある実施態様において、古いコラーゲン製剤を保持させ、新しいコラーゲンを新鮮なコラーゲン製剤で再び覆うようにする。処置開始時には、創傷、熱傷または皮膚症状はより頻繁に検査され；創傷、熱傷および/または皮膚症状が治癒し、肉芽形成し始めると、検査およびコラーゲン組成物の新鮮なコラーゲン組成物への交換の頻度を減らしてもよい。医師などの当業者は、創傷、熱傷または皮膚症状の重症度、患者の年齢、患者の健康状態、および創傷、熱傷および/または皮膚症状のサイズ(その深さを含む)などの様々な要因に基づいて、その決定を行うことができる。古いコラーゲン製剤を本開示の新しいコラーゲン製剤に置き換える工程は、創傷または皮膚症状または熱傷の部位が完全に肉芽形成されるまで繰り返され得る。適用される量は、治療有効量である。ある実施態様において、コラーゲン組成物の量および創傷、皮膚症状または熱傷に適用される量は、0.1g//m2/日～約2g/m2/日であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2/日～約2g/m2/日であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2/日～約1g/m2/日であってもよい。さらに、組成物は、創傷、皮膚症状または熱傷を覆うように適用され得る。さらに、コラーゲン組成物の適用は、医師または熱傷を処置する人の指示に応じて、1日に1回、2回または3回適用され得る。この処置は、創傷、皮膚症状または熱傷の部位が完全に肉芽形成されるまで継続され得る。
創傷または皮膚症状または熱傷が完全に肉芽形成されると、および/または第1のコラーゲンの適用と同時に、鎮痛剤を含まない本明細書に記載の製剤であり得る皮膚局所用組成物が、創傷床表面または皮膚症状もしくは熱傷の表面の部位を取り囲む創傷周囲に適用され得る。非限定的な例において、皮膚保護局所用組成物は、皮膚保護局所用組成物がそこに局所的に適用され得るような、無水ゲル組成物であってもよい。本実施態様において、皮膚保護局所用組成物は、創傷、熱傷および/または皮膚症状の部位の周囲の創傷周囲、ならびに創傷周囲のようなその部位に隣接する無傷の皮膚を、その部位を感染および/またはROS種から保護するのに有効な量、および/または細菌などの病原体の成長を遅延させるのに有効な量で、完全に覆うように構成され得る。ある実施態様において、創傷周囲は皮膚保護局所用組成物で飽和される。本明細書で使用される組成物の過剰分は拭き取られる。
ある実施態様において、皮膚保護局所用組成物は、創傷の部位、特に、熱傷および/または皮膚症状の部位が閉じられた後であるが、リモデリングされていない、それに隣接する領域、例えば創傷周囲、または別の実施態様においては、該部位に接する領域、または、該部位に隣接し、かつ、近接する領域、例えば、該部位の周囲の直径6インチまでの領域に適用され得る。定期的に、創傷は検査され、熟練した医療従事者によりそう判断された場合、皮膚保護局所用組成物を前と同様に再適用される。この場合も、皮膚保護局所用組成物の除去および再適用の頻度は医師によって決定され、患者の健康状態および年齢、創傷または皮膚症状または熱傷のサイズ、および創傷、皮膚症状または熱傷からの排液、患者の性別などを含む多くの要因に依存する。
ある実施態様において、組成物は治療有効量で適用され得る。ある実施態様において、コラーゲン組成物の量および創傷、皮膚症状または熱傷に適用される量は、0.1g//m2/日～約2g/m2/日であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2/日～約2g/m2/日であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2/日～約1g/m2/日であってもよい。さらに、組成物は、創傷、皮膚症状または熱傷を覆うように適用され得る。さらに、コラーゲン組成物の適用は、医師または傷害を処置する人の指示に従って、1日に1回、2回または3回適用され得る。
さらに、ある実施態様において、皮膚保護局所用組成物は、毛髪の成長を刺激するために使用され得る。このような場合、幹細胞は活性化される(創傷部位のシグナルがあれば)。幹細胞は移動しないかもしれないが、その子孫は表皮を真皮から隔てる基底層を横切って移動し、最終的には創傷床に移動する。子孫は、肉芽形成創床を覆う表皮物質の非常に薄い膜を形成する。一旦形成されると、この上皮組織の単層は光を反射し(当業者には見える)、肉芽形成床を過剰な局所コラーゲンから分離する。局所用コラーゲンの吸収は阻害され、上皮組織は肥厚して表皮を形成し、瘢痕形成は最小限に抑えられ、創傷は治癒する。
ある実施態様において、吸収された皮膚保護局所用組成物を置き換える段階は、創傷が治癒し、リモデリングが完了するまで繰り返されてもよい。典型的には、皮膚保護局所用組成物の変化は、1日に約1回起こり得る。典型的には、創傷がリモデリングされるのに約2年かかるが、完全な治癒および/またはリモデリングの期間は、創傷のサイズ、患者の年齢および/または健康などの様々な要因に依存して変化し得る。
ある実施態様において、第1の工程の前に(例えば、鎮痛剤を含む本明細書に記載の組成物の適用前に)、皮膚保護局所用組成物を、皮膚症状または創傷に近接する領域に適用されてもよいが、皮膚症状または創傷には適用されない。皮膚保護局所用組成物は、魚油または藻類油などの海産油、9重量%を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、MCT(中鎖トリグリセリド)、モノラウリンなどのモノグリセリド、セチルエステルなどの直鎖状脂肪酸エステルおよび/またはワックスを含む本開示の無水ゲル組成物である。浸透係数は1以上3未満である。この組成物は油であってもよい。
ある実施態様において、皮膚保護局所用組成物(例えば、コラーゲン非含有局所用組成物)中には、MCTが、50wt％以上の量で存在し得る。ある実施態様において、MCTは、約50wt％～約70wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約50wt％～約60wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約51wt％～約55wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約52wt％～約54wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約53wt％で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、MCTは、50wt％、または51wt％、または52wt％、または53wt％、または54wt％、または55wt％、または56wt％、または57wt％、または58wt％、または59wt％、または60wt％、または61wt％、または62wt％、または63wt％、または64wt％、または65wt％、または66wt％、または67wt％、または68wt％、または69wt％、または70wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。ある実施態様において、MCTは、存在する海産油の重量の量の約3～約4倍存在し得る。さらなる実施態様において、MCTは、海産油と9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油のとの和の約1.5～約2倍の重量の量で存在し得る。
ある実施態様において、海産油(例えば、タラ肝油)は、本開示の皮膚保護局所用組成物中に、約5wt％～13.56wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約8wt％～13.56wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約10wt％～約13.56wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約12wt％～13.56wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、13.56wt％で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、海産油(例えば、タラ肝油)は、5.0wt％、または5.1wt％、または5.2wt％、または5.3wt％、または5.4wt％、または5.5wt％、または5.6wt％、または5.7wt％、または5.8wt％、または5.9wt％、または6.0wt％、または6.1wt％、または6.2wt％、または6.3wt％、または6.4wt％、または6.5wt％、または6.6wt％、または6.7wt％、または6.8wt％、または6.9wt％、または7.0wt％、または7.1wt％、または7.2wt％、または7.3wt％、または7.4wt％、または7.5wt％、または7.6wt％、または7.7wt％、または7.8wt％、または7.9wt％、または8.0wt％、または8.1wt％、または8.2wt％、または8.3wt％、または8.4wt％、または8.5wt％、または8.6wt％、または8.7wt％、または8.8wt％、または8.9wt％、または9.0wt％、または9.1wt％、または9.2wt％、または9.3wt％、または9.4wt％、または9.5wt％、または9.6wt％、または9.7wt％、または9.8wt％、または9.9wt％、または10.0wt％、または10.1wt％、または10.2wt％、または10.3wt％、または10.4wt％、または10.5wt％、または10.6wt％、または10.7wt％、または10.8wt％、または10.9 wt％、または11.0wt％、11.0wt％、または11.1wt％、または11.2wt％、または11.3wt％、または11.4wt％、または11.5wt％、または11.6wt％、または11.7wt％、または11.8wt％、または11.9wt％、または12.0wt％、または12.1wt％、または12.2wt％、または12.3wt％、または12.4wt％、または12.5wt％、または12.6wt％、または12.7wt％、または12.8wt％、または12.9wt％、または13.0wt％、または13.1wt％、または13.2wt％、または13.3wt％、または13.4wt％、または13.5wt％、または13.56wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
ある実施態様において、皮膚保護局所用組成物(例えば、コラーゲン非含有局所用組成物)中の(ALA+SDA)の重量の合計/(EPAおよびDHA)の重量の合計の重量比(以下、「PUFA比」)は、1:1を超え、一実施態様において、約1.4～約2.0の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約1.5～約1.9の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、1.6～約1.8の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約1.75であってもよい。
本開示の製剤において、モノラウリンなどのモノグリセリドの機能は、上述のように、本明細書に記載の製剤に存在する場合、タラ肝油などの海産油の望ましくない匂いを軽減するのを助けることである。拘束されることを望まないが、モノラウリンなどのモノグリセリドも、海産油が皮膚に吸収されるのを助けると考えられている。
ある実施態様において、モノラウリンは、油中の固有の溶解度によって0.6%以下に制限される。いくつかの実施態様において、それは約0.6重量%で存在し得る。例えば、モノラウリンなどのモノグリセリドは、0.1wt％、または0.2wt％、または0.3wt％、または0.4wt％、または0.5wt％、または0.6wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
さらに、本明細書に記載の組成物中の臭気の除去を助け得る、皮膚保護局所用組成物中の別の成分は、直鎖脂肪酸エステル、特にセチルエステルである。ある実施態様において、直鎖脂肪酸エステル、例えばセチルエステルは、約0.5wt％～約3wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約0.75wt％～約2wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1.0～約175wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。別の実施態様において、直鎖脂肪酸エステル、例えばセチルエステルは、組成物の約1.4wt％～約1.6質量％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1.50wt％の量で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、セチルエステルは、0.75wt％、または0.8wt％、または0.9wt％、または1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3 wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。さらに、本実施態様において、皮膚保護局所用組成物にセチルエステルを添加することにより、感触が非常に良好な絹のように滑らかな皮膚表面(仕上げ)を形成することができると考えられる。
コラーゲン非含有局所組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所組成物の両方における魚油および/または臭気を低減するさらなる手段は、タラ肝油などの海産油の使用を少なくすることである。9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば麻実油は、オメガ-3脂肪酸の別の供給源である。タラ肝油などの海産油は、非常に長鎖のオメガ-3脂肪酸(C>18)を提供し得て;9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば麻実油は、長鎖オメガ-3脂肪酸(C=18)を提供し得る。
本開示の組成物において、タラ肝油などの海産油に加えて、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば麻実油を使用することが有利であるかもしれない。この組み合わせは、C18 + C>18オメガ-3脂肪酸の最も有効な比率を提供し得る。しかしながら、炎症性副生成物と抗炎症性生成物との間には、臭気制御とのトレードオフ(trade-off)も存在する。それにもかかわらず、本明細書に記載の組成物において、ある実施態様において、C18＋C＞18オメガ-3-脂肪酸の組み合わせは、魚臭の匂いを低下させる。したがって、麻実油などの9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油をより多く使用することにより、タラ肝油などの海産油がより少なくて済む。したがって、本実施態様において、上述のように、麻実油などの9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油をより多く利用し、および/またはタラ肝油などの海産油の量を減らすことにより、本製剤は、タラ肝油などの海産油の匂いを軽減する。しかしながら、本明細書に存在するモノラウリンなどのモノグリセリドおよびセチルエステルなどの直鎖状脂肪酸エステルの量により、タラ肝油などの海産油のあらゆる魚臭はかなり軽減され、および/または除去され得る。本明細書に記載されるように、ある実施態様において、本明細書に記載の量の魚油組成物への、海産油、例えば麻実油、直鎖脂肪酸エステル、例えばセチルエステルおよび/またはMCTおよび/またはモノグリセリド、例えばモノラウリンの添加により、局所用組成物(複数可)は、潜在的な魚臭を軽減し得て、および/または完全に除去し得、および/または組成物が患者の皮膚に適用され得る場合、患者の眼の下の隈は、サイズが軽減され得、および/または患者の皮膚も保湿され得る。
ある実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、麻実油の量、約10wt％～約35wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約15wt％～約32wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、さらなる実施態様において、約20wt％～約30wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約24wt％～約27wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。例えば、いくつかの実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば、麻実油は、10.0wt％、または11.0wt％、または12.0wt％、または13.0wt％、または14wt％、または15wt％、または16wt％、または17wt％、または18wt％、または19wt％、または20wt％、または21wt％、または22wt％、または23wt％、または24wt％、または25wt％、または26wt％、または27wt％、または28wt％、または29wt％、または30wt％、または31wt％、または32wt％、または33wt％、または34wt％、または35wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
本明細書に列挙される成分の可能な組み合わせおよび順列はすべて、本発明の組成物の範囲内にあると考えられる。ある実施態様において、MCT、海産油、モノグリセリド(例えば、モノラウリン)、直鎖脂肪酸エステル(例えば、セチルエステル)、または9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油の重量％の合計は、約80wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約85wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約90wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約92wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。例えば、いくつかの実施態様において、成分は、総計で80wt％、または81wt％、または82wt％、または83wt％、または84wt％、または85wt％、または86wt％、または87wt％、または88wt％、または89wt％、または90wt％、または91wt％、または92wt％、または93wt％、または94wt％、または95wt％、または96wt％、または97wt％、または98wt％、または99wt％、または100wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
ある実施態様において、組成物中の存在する(ALA + SDA)の重量の合計/(EPAおよびDHA)の重量の合計の重量比 (以下、「PUFA比」)は、約0.5～約1.5の範囲であってもよく、および/または、別の実施態様において、0.75～約1.25の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、該比は、約0.9～約1.1(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約1.0であってもよい。
ある実施態様において、組成物は、本明細書で定義されるように、植物油をさらに含有し得る。1種類の植物油、または1種類を超える植物油が組成物に添加されてもよい。一実施態様において、植物油の総和は、約3wt％～約9wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約5wt％～約7wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。ある実施態様において、植物油はココナッツ油であり、および/または、別の実施態様において、植物油は、パーム油(例えば、RBDパーム油)であってもよく、および/または、別の実施態様において、植物油は、ココナッツ油およびパーム油の組み合わせであってもよく、特にRBDパーム油であってもよい。植物油がココナッツ油およびパーム油の組み合わせであり得る場合、ココナッツ油は、より多量に存在してもよく、ココナッツ油対パーム油重量比は、約1.2:1～約2:1の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であり、一実施態様において、約1.4:1～約1.8:1の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であり、別の実施態様において、約1.5:1～約1.7:1の範囲(その間のあらゆる値を包含する)である。
ある実施態様において、本開示の皮膚保護局所用組成物(例えば、コラーゲン非含有局所用組成物)は、無水油であってもよく、および/または、当技術分野で公知の技術(例えば、米国特許第10,463,699号および/またはWO 2019/200364)によって調製されてもよく、その両方の内容は引用により包含される。これらの油は、約30℃～約60℃(その間のすべての値を包含する)のようなわずかに上昇した温度で、および/または、他の実施態様においては、約35℃～約50℃(その間のすべての値を包含する)のようなわずかに上昇した温度で、および/または、他の実施態様においては、約38℃～約43℃(その間のすべての値を包含する)のようなわずかに上昇した温度で、結果として得られる混合物が均質になるまで、様々な成分を混合し、および/または、次に、高温組成物を容器に入れ、容器を密封し、そこで組成物を室温まで冷却させることによって調製され得る。ある実施態様において、組成物は充填機に送り込まれ、充填機は、液体が立った状態で冷却されるように、組成物を密封容器に充填する。組成物は、油、軟膏(ointment)、軟膏(salve)、ペースト、クリームおよび/またはホイップとして販売され得る。
ある実施態様において、処置方法は、油性組成物(複数可)(例えば、コラーゲン非含有局所用組成物)を眼の下の隈に適用され得る。本実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物を片方の手のひらの上に置き、綿棒をパーム油の溜りに転がし、次いで片方の眼の上、次いでもう片方の眼の上で転がしてもよい。組成物(複数可)は、医師の処方に従って、処置期間中、少なくとも1日1回、1日2回、またはより頻繁に毎日適用され得る。1日2回適用する場合、1回目と2回目の適用は、少なくとも1～12時間(その間のあらゆる値を包含する)離す。
ある実施態様において、コラーゲン非含有局所用組成物および/またはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、朝および/または夜寝る前に適用され得る。処置期間は、理想的には、皮膚の外観の改善を与えるのに十分な時間である。処置期間は、1日、または数日、または1週間またはそれ以上であってもよい。ある実施態様において、組成物は、数日、例えば1日、最大1週間またはそれ以上の処置期間中、少なくとも1日1回適用され得る。
ある実施態様において、眼の下の隈を処置するためのコラーゲン非含有局所用組成物の投薬レジメンは、通常の診療過程において医師によって決定され、患者の年齢、体重、性別、および健康状態、状態の重症度、投与経路、使用される特定の組成物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理学的考慮事項、ドレッシング材または薬物送達システムが使用されるかどうか、および組成物が薬物組み合わせの一部として投与されるかどうかを含む様々な因子に従って選択される。各組成物の有効量を眼の下の隈に局所的に適用される。用量は、個人および皮膚症状によって異なる。理想的な用量は、皮膚が吸収するのと同量の組成物を提供し得る用量である。さらに、いくつかの実施態様において、無臭の仕上がりは、皮膚上に24時間保持され得る。ある実施態様において、本開示に記載の、眼の下の隈に適用される量は、0.1g//m2～約2g/m2であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2～約2g/m2であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2～約1g/m2であってもよい。
コラーゲン非含有局所用組成物の第三の例は、10を超える浸透係数を含み得る。MCT、海産油、例えば魚油または藻類油、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、MCT(中鎖トリグリセリド)、モノグリセリド、例えばモノラウリン、直鎖脂肪酸エステル、例えばセチルエステルおよび/またはワックスを含む組成物において、MCTの存在量は、80重量%以上であってもよい。MCTは浸透促進剤としてよく知られている。これらの組成物は、不飽和脂肪を、表皮を通過させるために80%超のMCTが配合される(浸透係数>10)。このような高い浸透値を有する組成物は、健康な皮膚を維持するために有用であることが見出されている。
ある実施態様において、MCTは、80重量％、および/またはそれを超えて最大約91重量％(その間のあらゆる値を包含する)で存在し得る。例えば、ある実施態様において、MCTは、約80wt％～約91wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約80wt％～約90wt％(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよい。したがって、例えば、いくつかの実施態様において、MCTは、80wt％、または81wt％、または82wt％、または83wt％、または84wt％、または85wt％、または86wt％、または87wt％、または88wt％、または89wt％、または90wt％、または91wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
本非限定的な例において、MCTの量が非常に高いので、存在する他の成分は、MCTを含む他のほとんどの組成物よりも低い。例えば、いくつかの実施態様において、海産油、例えばタラ肝油は、5wt％未満、および4wt％未満で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、海産油、例えばタラ肝油は、約1wt％～約4wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1.5wt％～約3.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約2wt％～約2.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、海産油、例えばタラ肝油は、1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％、または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
同様に、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油は、5wt％未満で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、4wt％未満で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、海産油、例えば麻実油は、約1wt％～約4wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1.5wt％～約3.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約2wt％～約2.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油、例えば麻実油は、1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、または3.1wt％、または3.2wt％、または3.3wt％、または3.4wt％、または3.5wt％、または3.6wt％、または3.7wt％、または3.8wt％、または3.9wt％、または4.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
さらに、タラ肝油などの海産油と、3wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油の重量の合計は、最大10wt％であってもよく、および/または、別の実施態様において、最大8wt％であってもよく、および/または、別の実施態様において、6wt％未満であってもよい。
ある実施態様において、直鎖脂肪酸エステル、例えばセチルエステルは、約0.5wt％～約3wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく。および/または、別の実施態様において、約0.75wt％～約2wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1.0wt％～約1.75wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよい。別の実施態様において、直鎖脂肪酸エステル、例えばセチルエステルは、組成物の約1.4wt％～約1.6 wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)の量で存在してもよく、および/または、別の実施態様において、約1.50wt％の量で存在してもよい。例えば、いくつかの実施態様において、セチルエステルは、0.75wt％、または0.8wt％、または0.9wt％、または1.0wt％、または1.1wt％、または1.2wt％、または1.3wt％、または1.4wt％、または1.5wt％、または1.6wt％、または1.7wt％、または1.8wt％、または1.9wt％、または2.0wt％、または2.1wt％、または2.2wt％、または2.3wt％、または2.4wt％、または2.5wt％、または2.6wt％、または2.7wt％、または2.8wt％、または2.9wt％、または3.0wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。さらに、ある実施態様において、局所用組成物内の直鎖脂肪酸エステルは、触り心地が非常に良好な絹のように滑らかな皮膚表面(例えば、仕上げ)を形成することができる。
ある実施態様において、モノラウリンなどのモノグリセリドは、油中の固有の溶解度によって、0.6wt％以下に制限される。別の実施態様において、約0.6wt％で存在してもよい。例えば、モノグリセリド、例えばモノラウリンは、0.1wt％、または0.2wt％、または0.3wt％、または0.4wt％、または0.5wt％、または0.6wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
モノラウリンなどのモノグリセリドおよび直鎖脂肪酸エステルの機能は、本明細書に記載の他の組成物に関して記載されている通りである。しかしながら、タラ肝油などの海産油の量は非常に少ないので、タラ肝油からの匂いは、より多量の海産油を含有する他の組成物ほど強烈ではない。
本明細書に列挙した成分の可能な組み合わせおよび順列のすべてが、本組成物の範囲内にあることが企図される。しかしながら、本明細書中の組成物中に存在する全ての成分の合計は、100wt％に加算される。ある実施態様において、MCT、海産油、モノグリセリド、例えばモノラウリン、直鎖脂肪酸エステル、例えばセチルエステル、9wt％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有する植物油の重量％の合計は、約85wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約90wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよく、および/または、別の実施態様において、約92wt％～約100wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)であってもよい。例えば、いくつかの実施態様において、成分は総計85wt％、または86wt％、または87wt％、または88wt％、または89wt％、または90wt％、または91wt％、または92wt％、または93wt％、または94wt％、または95wt％、または96wt％、または97wt％、または98wt％、または99wt％、または100wt％、またはその間の任意の値で存在し得る。
この例の組成物は、無水油であってもよく、および/または当技術分野で公知の技術(例えば、米国特許第10,463,699号および/またはWO 2019/200364号)によって調製されてもよく、これらの両方の内容は、その全体が引用により包含される。これらの油は、わずかに上昇した温度、例えば、約30℃～約60℃(その間のあらゆる値を包含する)、および/または、別の実施態様において、約35℃～約50℃(その間のあらゆる値を包含する)、および/または、別の実施態様において、約38℃～約43℃(その間のあらゆる値を包含する)で、得られる混合物が均質になるまで、種々の成分を混合し、次に、高温の組成物を容器に入れ、これを密封し、ここで組成物を室温まで冷却させることによって製造され得る。ある実施態様において、組成物は充填機に送り込まれ、次に、密閉容器に組成物を充填し、その結果、液体が静置時に冷却されるようになり得る。組成物は、油、軟膏、ペースト、クリーム、および/またはホイップとして販売され得る。
本明細書に示されているように、80wt％以上のMCTを有する本組成物は、健康な皮膚の維持に有用であり得る。健康な皮膚を維持するために、本組成物は身体のあらゆる部分に塗り込まれ得る。ほとんどの対象、特に女性は、本組成物を顔、デコルテ、脚に塗布してもよい。本組成物(複数可)は、少なくとも1日1回、1日2回、および/またはより頻繁に毎日適用してもよい。ある実施態様において、本組成物(複数可)は、朝および/または夜寝る前に適用され得る。ある実施態様において、シャワー後に対象の身体に塗り込まれる。いくつかの実施態様において、局所用組成物は、健康な皮膚を提供および/または維持するための有効量で対象の身体に適用され得る。それは、皮膚症状および/または創傷から少なくとも約6インチまでの創傷および/または皮膚症状のサイズの直径の最大約2倍である近接領域に配置され、次に、その近接領域全体にわたって配置され得る。例えば、いくつかの実施態様において、創傷および/または皮膚症状および/または熱傷が四肢、指、および/または足指にある場合、皮膚保護局所用組成物は、それぞれ、四肢、指、および/または足指の実質的に残りの部分にわたって局所的に適用され得る。肩、背中、および/または胃にある場合は、皮膚保護局所用組成物は、それぞれ、肩、背中、および/または胃の実質的に残りの部分にわたって局所的に適用され得る。治療有効量で適用され得る。ある実施態様において、本開示に記載され、眼の下の隈に適用される組成物の量は、0.05g//m2/日～約1.0g/m2/日であってもよく、および/または、別の実施態様において、約0.25g/m2/日～約0.5g/m2/日であってもよい。
創傷、皮膚症状および/または熱傷の場合、ある実施態様において、組成物は、約約 0.1g//m2～約2g/m2の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で適用されてもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2～約2g/m2で適用されてもよく、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2～約1g/m2で適用されてもよい。その機能は、創傷または皮膚症状の近接領域の古い角質および死にかけた皮膚を剥離して、新しい、生存可能な皮膚症状を表面にもたらすことである。拘束されることを望むものではないが、この組成物が吸収されると、抗炎症性のオメガ-3油が微小血管系の炎症を軽減するのに役立つと考えられる。血管系、特にミクロキャピラリーは弛緩して、皮膚全体の血流を増加させる。増加した血流は、創傷をより早く癒すのに役立つ。
上記に列挙した成分の他に、いくつかの実施態様において、本明細書に記載の様々な組成物は、他の追加の任意成分を含有してもよい。さらに、必要に応じて、本開示の組成物は、追加の増粘剤、例えば、蜜蝋、カンデリラワックス、カルナウバワックス、セレシンワックス、微結晶ワックス、オゾケライトワックス、PEG4000、PEG600、パラフィンワックス、ローレルワックス、ベジマイトワックスおよび/または当該技術分野で公知の任意の他の高融点ワックスおよび/またはゲル化剤を含有し得る。
組成物には、安定化剤(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、カルボキシメチルセルロース)、増粘剤、例えば蜜蝋、カンデリラワックス、カルナウバワックス、セレシンワックス、微結晶ワックス、オゾケライトワックス、PEG4000、PEG600、パラフィンワックス、ローレルワックス、米糠ワックス、ベジマイトワックスおよび/または他の任意の高融点ワックス(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC))、および/または当技術分野で公知の着色剤(例えば、色素、ラックス)を配合してもよい。さらに、組成物は、麻酔剤以外の有効成分、例えば塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび/または塩化ベンザルコニウム、GABA、スタチン、例えばバルサルタンの担体であってもよく、および/または、栄養補助食品、例えばメラトニンまたはグルタチオンの担体であってもよく、および/または同様のものであり得る。本開示のいくつかの実施態様において、組成物は、当該技術分野で公知のいずれか1つまたはそれ以上の治療的に活性な化合物、および/または当該技術分野で公知のいずれか1つまたはそれ以上の薬学的および/または美容的に許容される希釈剤、賦形剤、および/または担体を含み得る。
本明細書に記載の製剤中に存在し得る他の添加剤。例えば、いくつかの実施態様において、当技術分野で公知の任意の抗酸化剤および/または防腐剤添加されてもよい。非限定的な例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ビタミンK、ビタミンE、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩(edetate salt)、スクアレン、および/またはこれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。防腐剤の非限定的な例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、および/またはソルビン酸を挙げることができる。
次に、皮膚症状、熱傷、および/または創傷は、ガーゼ、バンドエイド、または皮膚症状や創傷を感染から保護するために通常使用される他の被覆材やドレッシング材で覆うことができる。ある実施態様において、圧迫ラップで覆われる。別の実施態様において、特に出血がない場合、または創傷が紙による切り傷のような軽度の切り傷である場合、コラーゲン層が適用された後、創傷または皮膚症状は覆われない。
さらに、本開示の製剤は、創傷、熱傷および/または皮膚症状への本明細書に記載の製剤の適用後に、瘢痕化しない、および/または本開示の製剤は、瘢痕化を最小限に抑えるように構成され得る。
さらに、本開示の別の態様は、抗菌性の性質を含む無水局所用組成物に関する。ある実施態様において、抗菌性の性質を有するコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物は、MCT、植物油(例えば、ココナッツ油)、麻実油、海産油(例えば、タラ肝油)、トリエチルシトレート、エチルリノレート、カプリル酸(例えば、オクタン酸)、レッドパーム濃縮物、モノラウリン(例えば、グリセリルラウレート)、セチルエステル、アスコルビルパルミテート、蜜蝋、魚コラーゲン、および/または海塩を含み得るが、これらに限定されない。
ある実施態様において、MCTはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも5.0wt％～最大55.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、MCTは、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも8.0wt％を含み得る。さらに、本実施態様において、植物油はコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも0.2wt％～最大20.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、植物油は、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも10.0wt％を含み得る。
さらに、本実施態様において、植物油(例えば、麻実油)はコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも10.0wt％～最大30.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、麻実油は、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも12.0wt％を含み得る。海産油はコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも10.0wt％～最大30.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、海産油は、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも11.4wt％を含み得る。トリエチルシトレートはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも1.0wt％～最大10.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、トリエチルシトレートは、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも2.0wt％を含み得る。本実施態様において、エチルリノレートはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも1.0wt％～最大10.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、エチルリノレートは、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも2.0wt％を含み得る。
さらに、ある実施態様において、カプリル酸(例えば、オクタン酸)はコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも0.1wt％～最大3.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、カプリル酸は、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも1.3wt％を含み得る。レッドパーム濃縮物はコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも0.1wt％～最大9.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、レッドパーム濃縮物は、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも0.2wt％を含み得る。モノラウリン(例えば、グリセリルラウレート)はコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも0.4wt％～最大15.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、モノラウリンは、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも4.3wt％を含み得る。さらに、セチルエステルはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも0.5wt％～最大5.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、セチルエステルは、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも2.0wt％を含み得る。
さらに、ある実施態様において、アスコルビルパルミテートはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも0.1wt％～最大1.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、アスコルビルパルミテートは、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも0.5wt％を含み得る。蜜蝋はコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも1.0wt％～最大5.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、蜜蝋は、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも4.0wt％を含み得る。魚コラーゲンはコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも20wt％～最大60wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、魚コラーゲンは、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも41.4wt％を含み得る。海塩はコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に、少なくとも0.1wt％～最大1.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、海塩は、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の少なくとも0.9wt％を含み得る。本明細書中に列挙された成分の可能な組み合わせおよび/または順列の全てが、本発明のコラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の範囲内であると考えられる。しかしながら、本明細書において、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物中に存在する全ての成分の合計は、100wt％になり得る。
さらに、ある実施態様において、抗菌性の性質を有するコラーゲン非含有局所用組成物は、MCT、植物油(例えば、ココナッツ油)、麻実油、海産油(例えば、タラ肝油)、カプリル酸(例えば、オクタン酸)、レッドパーム濃縮物、パームオレイン、鎮痛剤(例えば、リドカイン)、モノラウリン(例えば、グリセリルラウレート)、セチルエステル、および/またはアスコルビルパルミテートを含み得るが、これらに限定されない。
ある実施態様において、MCTはコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも5.0wt％～最大55.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、MCTは、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも32.0wt％を含み得る。別の例において、いくつかの実施態様において、MCTは、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも53.0wt％を含み得る。さらに、本実施態様において、植物油はコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも0.2wt％～最大20.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、植物油は、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも0.3wt％を含み得る。
さらに、本実施態様において、麻実油はコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも10.0wt％～最大30.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、麻実油は、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも25.2wt％を含み得る。別の例において、いくつかの実施態様において、麻実油は、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも14.0wt％を含み得る。海産油(例えば、タラ肝油)はコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも10.0wt％～最大30.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、海産油は、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも25.2wt％を含み得る。別の例において、いくつかの実施態様において、海産油は、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも13.6wt％を含み得る。
さらに、ある実施態様において、カプリル酸(例えば、オクタン酸)はコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも0.1wt％～最大3.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、カプリル酸は、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも0.3wt％を含み得る。レッドパーム濃縮物はコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも0.1wt％～最大9.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、レッドパーム濃縮物は、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも0.3wt％を含み得る。パームオレインはコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも6.0wt％～最大16.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、パームオレインは、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも14.6wt％を含み得る。別の例において、いくつかの実施態様において、パームオレインは、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも7.1wt％を含み得る。
さらに、鎮痛剤(例えば、リドカイン)はコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも0.1wt％～最大1.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、鎮痛剤は、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも0.8wt％を含み得る。モノラウリン(例えば、グリセリルラウレート)はコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも0.4wt％～最大15.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、モノラウリンは、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも0.6wt％を含み得る。別の例において、いくつかの実施態様において、モノラウリンは、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも9.5wt％を含み得る。さらに、セチルエステルはコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも0.5wt％～最大5.0wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、セチルエステルは、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも1.0wt％を含み得る。別の例において、いくつかの実施態様において、セチルエステルは、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも2.0wt％を含み得る。
さらに、ある実施態様において、アスコルビルパルミテートはコラーゲン非含有局所用組成物中に、少なくとも0.1wt％～最大1.5wt％の範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含む量で存在し得る。例えば、いくつかの実施態様において、アスコルビルパルミテートは、コラーゲン非含有局所用組成物の少なくとも0.5wt％を含み得る。本明細書に記載された成分の可能なすべての組み合わせおよび/または順列は、本コラーゲン非含有局所用組成物の範囲内にあると考えられる。しかしながら、コラーゲン非含有局所用組成物中に存在するすべての成分の合計は、本明細書では100重量%に添加し得る。
ある実施態様において、レッドパーム油内のカプリル酸、MCT、オメガ-3、モノラウリン(例えば、オクタン酸)、魚コラーゲン(例えば、加水分解コラーゲン)および/またはスクアレンは抗菌性、抗真菌性、および/または抗ウイルス性を含み得て、その結果、局所用組成物は抗菌性、抗真菌性、および/または抗ウイルス性を含み得る。この態様において、モノラウリンは、免疫細胞応答のシグナルを発するように構成され得る。このように、局所用組成物が皮膚の少なくとも一部分について配置され得る場合、該局所用組成物は、皮膚内で免疫細胞応答を誘発し得る。このようにして、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物および/またはコラーゲン非含有局所用組成物は、大細菌(例えば、MRSA USA300および/またはPA27312)阻害を含み得る。例えば、いくつかの実施態様において、24時間で、局所製剤は、MRSA USA300細菌阻害の同様の領域を有し得、その全てが、スルファジアジン銀よりも有意に大きかった。
製剤化方法
図1に示すように、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物を製剤化するための方法100が示されている。描写された工程は、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物を形成するための好ましい順序の単なる例示である。工程は、そこに含まれる追加の工程の有無にかかわらず、別の順序で実施されてもよい。さらに、工程は、上記の説明において考慮されているように、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物の代替的な実施態様で実施され得る。
図1に示すように、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物を形成するための方法100は、少なくとも1つの容器に第1の液体プレミックスを提供する工程102から始まる。ある実施態様において、第1の液体プレミックスは、MCT、植物油、麻実油、海産油(例えば、タラ肝油)トリエチルシトレート、エチルリノレート、および/またはカプリル酸を含み得る。次の工程であるステップ104は、第1の液体プレミックス含む容器に、第1の固体プレミックスおよび/または第2の液体プレミックスを添加することを含む。このように、本実施態様において、第1の固体プレミックスは、モノラウリン、セチルエステル、アスコルビルパルミテートおよび/または蜜蝋を含み得る。この様に、第2の液体プレミックスは、レッドパーム濃縮物を含み得る。次に、ある実施態様において、工程106において、第1の液体プレミックス、第2の液体プレミックス、および/または第1の固体プレミックスが撹拌され、撹拌混合物が生成されるように、所定の時間(例えば、15分間)、所定の温度(例えば、165°F)で容器を撹拌および/または加熱してもよい。ある実施態様において、容器は、少なくとも10HzのRPMで撹拌され得る。工程108において、第2の固体プレミックスは撹拌された混合物と共に、容器に添加され得る。第2の固形プレミックスは、加水分解魚コラーゲンを含み得る。本実施態様において、第2の固形プレミックスが混合物に添加された後、容器は、少なくとも13Hz～最大20Hz(その間のあらゆる値を包含する)のRPMで撹拌され得る。このようにして、所定の温度を130°F以上に変化させ得る。
さらに、図1に示すように、ある実施態様において、方法100の工程110において、容器内の混合物は、容器が、変更された所定の温度で撹拌および/または加熱されている間に、一緒に撹拌されてもよい。本実施態様において、混合物は、少なくとも3分間撹拌されてもよい。次に、工程112において、容器内の撹拌された混合物に、第3の固形プレミックスを添加してもよい。本実施態様において、第3の固形プレミックスは海塩を含み得る。最後に、工程114において、第3の固形プレミックスおよび攪拌された混合物は、所定時間(例えば、少なくとも3分間)攪拌および/または撹拌されてもよい。このように、混合物は、その後、97°F以下で覆われてもよい。本実施態様において、混合物は、次に、少なくとも3日間、少なくとも1つの硬化ボウルに移されてもよい。さらに、本実施態様において、3日後に、混合物を少なくとも2分間撹拌しながら、N2を硬化ボウルに添加してもよい。さらに、本実施態様において、N2を注入した混合物を、少なくとも7日間、覆いおよび/または硬化させてもよい。したがって、少なくとも７日後、N2注入混合物はコラーゲン注入局所用組成物を含み得て、その結果、コラーゲン注入局所用組成物を少なくとも1つのドラムに移し得る。このようにして、少なくとも1つのドラムを少なくとも15分間N2でフラッシングすることができる。
図2に示すように、鎮痛剤(例えば、リドカイン)を含むコラーゲン非含有局所用組成物を製剤化するための方法200が示されている(例えば、リドカイン洗浄)。描写された工程は、鎮痛剤を含むコラーゲン非含有局所用組成物を形成するための好ましい順序の単なる例示である。工程は、そこに含まれる追加の工程の有無にかかわらず、別の順序で実施されてもよい。さらに、工程は、上記の説明で考慮されているように、鎮痛剤を含むコラーゲン非含有局所用組成物の代替的な実施形態で実施されてもよい。
図2に示すように、鎮痛剤(例えば、リドカイン)を含むコラーゲン非含有局所用組成物を形成するための方法200は、少なくとも1つの容器に第1の液体プレミックスを提供する工程202から始まる。ある実施態様において、第1の液体プレミックスは、MCT、麻実油、海産油(例えば、タラ肝油)、カプリル酸、および/またはパーム油(例えば、RBDパーム油-CP6)を含み得る。次の工程である工程204は、第1の液体プレミックスを含む容器に、第1の固体プレミックスおよび/または第2の液体プレミックスを添加することを含む。このように、本実施態様において、第1の固体プレミックスは、モノラウリン、セチルエステル、および/または鎮痛剤(例えば、リドカイン)を含み得る。この様に、第2の液体プレミックスは、レッドパーム濃縮物を含み得る。次に、ある実施態様において、工程206において、容器は、所定の時間(例えば、少なくとも15分間)、所定の温度(例えば、少なくとも140°F)で撹拌および/または加熱されることで、第1の液体プレミックス、第2の液体プレミックス、および/または第1の固体プレミックスが撹拌され、撹拌混合物が生成され得る。ある実施態様において、容器は、少なくとも13HzのRPMで撹拌され得る。本実施態様において、容器が所定温度(例えば、140°F)に達すると、加熱を停止することで、容器を冷却させてもよい。最後に、図2に示すように、方法200の工程208において、攪拌および/または加熱された混合物を含む容器は、鎮痛剤を含むコラーゲン非含有局所用組成物が形成され得るように、少なくとも5分間、N2でフラッシングされてもよい。この様に、その少なくとも1回の5分後に、鎮痛剤を含むコラーゲン非含有局所用組成物を含む容器を密封してもよい。
図3に示すように、コラーゲン非含有局所用組成物を製剤化するための方法300が示されている。描写された工程は、コラーゲン非含有局所用組成物を形成するための好ましい順序の単なる例示である。工程は、そこに含まれる追加の工程の有無にかかわらず、別の順序で実施されてもよい。さらに、工程は、上記の説明で計画されるように、コラーゲン非含有局所用組成物の代替的な実施形態で実施されてもよい。
図3に示すように、コラーゲン非含有局所用組成物を形成するための方法300は、少なくとも1つの容器に第1の液体プレミックスを提供する工程302から始まる。ある実施態様において、第1の液体プレミックスは、MCT、植物油、麻実油、海産油(例えば、タラ肝油)および/またはパーム油(例えば、RBDパーム油-CP6)を含み得る。次に、ある実施態様において、工程304において、容器を所定の温度(例えば、120°F)で所定の時間(例えば、15分間)撹拌および/または加熱されることで、第1の液体プレミックスが撹拌され、撹拌混合物が生成され得る。ある実施態様において、容器は、少なくとも7Hz～最大10Hzの範囲(その間のあらゆる値を包含する)を含むRPMで撹拌され得る。次の工程である工程306は、撹拌された混合物を含む容器に第1の固体プレミックスを添加することを含む。このように、本実施態様において、第1の固体プレミックスは、モノラウリン、セチルエステル、および/またはアスコルビルパルミテートを含み得る。この態様において、所定の温度は、温度が160°F以上となるように変更されてもよい。最後に、図3に示すように、方法300の工程308において、攪拌および/または加熱された混合物を含む容器は、少なくとも5分間、N2でフラッシングされ、その結果、コラーゲン非含有局所用組成物が形成され得る。この態様において、その少なくとも1回の5分後に、コラーゲン非含有局所用組成物を含む容器は密封されてもよい。
以下の実施例は、例示の目的で提供されるものであり、限定を意図するものではない。
実施例1
CS1iの調製
CS1iは、以下の成分を含む:

本発明は、本明細書において上記に記載されている通りに調製される。
MCT、麻実油、タラ肝油、モノラウリン、セチルエステル、ココナッツ油およびパーム油を、均質な混合物が得られるまでガラス容器内で185°Fまで混合しながら加熱する。次に、混合物をキッチンAIDミキサー(“1)中で1.5rpmで撹拌しながら93°Fまで冷却する。AP、モノラウリンおよびセチルエステルを順次凍結させる。混合物を室温まで一晩冷却する。得られた残留物は、油と凍結脂肪/ワックスの二相の縞のある混合物であり得る。次に、混合物を標準的なパドルミキサーで3rpm撹拌しながら120°Fに再加熱すると、凍結した脂肪/ワックス混合物は溶けるが、アスパルチルパルミテートは溶けない。120°F均質混合物を充填機に送り込み、充填機を用いて混合物を密封プラスチック容器に充填する。容器内で室温に冷えるとゲル状になる。
ゲル化は図4に示すように1分間で行われる。ホットメルトとコールドプラスチックは、脂肪/ワックスゲル化温度(約102°F)よりも低い温度で熱平衡に達する。
拘束されることを望むものではないが、作用メカニズムは以下の通りであると考えられている：
AP結晶は約122°Fの攪拌過程冷却中に形成される。APのレベルは形成される結晶核の数を決定する。AP核が少なすぎるとゲルは大きくなる。AP核が多すぎる場合、ゲルは小さすぎることがある。本開示で提供されるAPの範囲は適切な量であり、最良の結果は0.5重量%であることが見出された。混合物を攪拌せずに冷却すると、相分離が起こる。脂肪/ワックス混合物はAP核の融点未満の約118°Fで融解を開始し、脂肪/ワックス混合物は約120°Fですべて液体である。ホットメルトがコールドプラスチック容器に充填されると、脂肪/ワックス混合物の融点未満で新しい温度平衡が確立し、各AP核の周りにゲルが形成される。ゲル化された閉じたパッケージは、熟練した職人によく知られている方法でパッケージ密封後も熱を失い続ける。
比較例1
CS1cは、以下の成分を含有する:

Omeza Gel CS1cは、0.5%のコロイド状オートミール、皮膚保護活性成分、および0.25%のアスコルビルパルミテートを有する。アスコルビルパルミテートは、約40℃(潜在的な分布温度乱用)でゲルを安定させるための加工助剤である。
CS1cは、CS1iに関して本明細書で上述したように調製する。
CS1iは、CS1cおよびCS1よりも安定であり、貯蔵寿命が長い。

安定性の問題を解決するために、CS1にAPを追加した(CS1iとなる)。CS1およびCS1cの安定性は、3つの方法で失敗する：
約120°Fでの混合が低すぎると、コロイド状オートミールが分離する。
これは、1回限りの使用では両方の相を押出成形し、次に、擦り込まれ、適用時の濃度が一定になるので、シングルユースのパッケージでは許容される。しかし、マルチユースのパッケージでは、最初の使用と最後の使用とが同じ濃度ではないため、この欠陥は容認できない。
MCT>50%の場合、温度変動時(例えば、高温のトレーラートラック内)に油が容器の底に分離する可能性がある。油は0.92の比重を有する。ゲルの比重は約0.87である。マルチユースのパッケージが開封された後、残りの製品が狭い開口部のディスペンサー手段を通ってパッケージの出口に向かって移動する際にせん断が起こる。広口容器においては、ゲルへの「指」の挿入により、隣接する混合物がせん断される。せん断によりゲル部位間に毛細管が形成される。高密度の油は毛細管現象により低密度の表面に移され、消費者には分離した表面の油の欠陥として見える。
コロイド状オートミールの非存在下でのAPの予期せぬ添加は、せん断時に局所的な毛細管を形成させない均一なサイズのゲルを作ることによって、この問題を解決する。AP濃度が高くなるにつれて粘度は増加する。さらに、APの添加は、ゲル自体の化粧品としての優雅さを損なうことなく、マルチユースのパッケージの安定性の問題を解決した。
比較例2:
本明細書に記載の組成物であるCS1およびCS1jは、CS1iについて本明細書で上述したように調製する。コロイド状オートミールを含まないCS1iと、0.25wt％のコロイド状オートミールを含むCS1jおよび0.5wt％のコロイド状オートミールを含むCS1との安定性を比較することにより、コロイド状オートミールの効果を調べた。CS1jおよびCS1では、それぞれ約0.5wt%と0.25wt%のコロイド状オートミールでAPによる表面油分離が見られた。CS1iは安定している。
比較例2の解説
無水油/ワックス混合物の安定性を予測することは、共晶凝固温度が多数存在するため困難である。安定性は3つの方法で失敗する：
未溶解の固体(例えば、コロイド状オートミール)は、ゲル化中に沈殿することがある。重油は軽いゲルを通して沈み、パッケージの底に蓄積する。意外なことに、重油はせん断後の毛細管現象により、遊離油として表面に浸透することがある。
コロイド状オートミールは、ゲル化が3分以内に起これば懸濁させることができる。これは、高温で攪拌された溶融物を、混合温度が＜102°Fになるように冷たいパッケージでクエンチングすることによって達成される。生成したゲルはせん断されるまで安定である。せん断されるとゲルは分解し、製品は皮膚に塗り込まれる。
コロイド状オートミールゲルは、シングルユースのパッケージではうまく機能するかもしれない。マルチユースのパッケージでは、一見安定しているように見えるゲルが分注中にせん断され、せん断源に隣接して毛細管チャネルが発生する。消費者は、その後に適用する際に、許容できない浮遊した透明な油と、せん断されていないゲルを目にする。
広範な実験の結果、マルチユースのパッケージ(CS1i)ではコロイド状オートミールの除去とともに、0.5wt％のコロイド状オートミールのAPレベルが理想的であった。パッケージの貯蔵寿命は24か月である。150ユースの大型パッケージでもユースは観察されていない。
実施例2
K7caの調製
K7caは、以下の組成を有する:

構造化ゲルは、巨大なマクロ内部封入容積を持つ大きなミセル様構造を形成する。球状構造は、針状の米糠ワックス結晶と凍結したエステルの層で補強された界面活性剤の皮で形成される。この構造は、栄養補助食品、API、ミネラルなどの局所的な送達を可能にする。K7caは、栄養補助食品(GABA(ガンマアミノ酪酸)、メラトニンおよびグルタチオン)および揮発性化合物(カンフル(camphor)、カプリル酸)を組み合わせて、局所的に使用できるようにした例である。高い浸透係数(>3)により、鎮静作用のある機能性食品を皮膚に引き込み、同時に体温により光化合物を揮発させる。
正味の効果は、ユーザーをより早く眠りにつかせることである。
実施例2の解説
カンフル(camphor)およびカプリル酸は揮発性であり、K7caを胸部に適用すると、揮発成分が鼻や肺に吸い込まれる。カプリル酸は抗菌性化合物である。喘鳴がなくなり、鼻がすっきりする。呼吸が楽になり、患者は熟睡できる。
GABA、メラトニンおよびグルタチオンは、鎮静特性を有するとされる機能性食品である。呼吸を楽にし、心を落ち着かせる化合物を一緒に摂取することで、より深い睡眠が誘発される。
実施例3
K7LH5の調製
K7LH5は、以下の組成を有する:

K7LH5は、本明細書に記載の手順に従って調製する。
これは、オメガ3の合計＝1.0％、5％超のタラ肝油、および60％超かつ80％未満のMCTを有する最適化配合である。重要なのは、K7LH5には7%の米糠ワックス(4%超かつ10%未満)が含まれていることである。PUFA比は0.5超かつ1.5未満である。カプリル酸(C8 FFA)は、粘度を制御するための加工助剤として使用される(平均粘度約700,000cp±15%)。冷却後のホイッピング(キッチンエイドミキサーを約「8」で15秒間)により、粘度を67％低下させることができる。目的の粘度や比重に合わせてホイッピング時間を調整し得る。
図5は、5つの共晶温度を持つK7LH5の冷却曲線を示しており、それぞれ構造的支持を加えている(粘度の増加)。
図6は、3つのセチルエステルが凍結する一定温度のタイラインが見えるように、冷却をより詳細に示している。
固体のココナッツ脂肪(C12:0およびC14:0)は、一晩凝固させることで、最終的に安定した粘度に達成させる。
K7LH5は健康な皮膚のために設計されるものである。特に、最近治った創傷のリモデリングや瘢痕の減少に有利である。
例えば、ひどい熱傷を負った47歳の女性がK7LH5を適用した。5週間毎日使用したところ、K7LH5は大きなドナー部位を正常な皮膚色で正常な皮膚に変えた。彼女の移植された熱傷のリモデリングには時間がかかったが、7週間後には、皮膚の質感は正常(滑らかな手触り)であった。
別の例として、図7に示すように、79歳の男性は、4インチ接着されたエントリー部位を備えたペースメーカーを有していた。傷口は縫合やステープルではなく接着剤で閉じた。創傷の基部が感染し、局所用抗生物質で処置した。創傷は左側に描かれている。突出しており、不規則であった。4週間の毎朝の適用後、瘢痕の幅は2mm未満であった。瘢痕は毎朝正常な肌色をしていた;適用後、傷跡は通常の色に戻るまで毎日約8時間ピンク色であった。K7LH5による45日間の毎日の処理後、図7の右側に示されるように、突出した瘢痕組織は消失した。
別の例では、痩せている47歳の女性が、両脚にひどい熱傷を負い、その後、損傷を受けていない大腿部に大きな皮膚移植のドナー部位を作った。この患者は、K7LH5を下腿に1g/日、上腿に1g/日、総計4g/日適用した。彼女の足の面積を4*1.6m2(上脚+下脚*2脚)と仮定すると、使用量は4g/日/4*1.6m2 = 0.6g/m2となった。2ヵ月後、ドナー部位にも移植部位にも目に見える瘢痕はなかった(縫合穴の瘢痕が見えた以外は)。この例では、患者は自分の皮膚の優雅さに非常に満足していたため、熱傷部分だけでなく、両脚全体を毎日処置した。
可視光検査(キーエンスVHX-7000デジタルマイクロスコープ)により、米糠ワックスが長い針状結晶を形成することが明らかになった(周知)。以前に形成されたアスコルビルパルミテート核(以前は未知)の存在下で、針状結晶はミセルの界面活性剤「皮」(モノラウリン)の中、間、および周囲に形成され、冷却後のミセル構造の強度を強化する。正味の効果は、「漏出油」または他の「カーゴ」で満たされた頑丈な中空球体を作ることである。塗り込まれると油が放出され、ワックス状/界面活性剤の皮膜が適用部位に閉塞性水分バリア膜を形成する。
実施例3の解説
損傷した皮膚が治癒すると、体は組織を形成するのに必要な栄養素と酸素を創傷部位に運ぶために血管基盤を増強する。一時的なコラーゲン(瘢痕組織)が沈着して創傷を密閉する。一旦密閉されると、身体は過剰な血管を取り除き、一時的なコラーゲンを永久的なコラーゲンに置き換えるようシグナルを送る。医師はこの1-2年の過程をリモデリングと称している。瘢痕にストレスや緊張がかかると、例えば創傷部位を密閉するために瘢痕が収縮すると、瘢痕組織は好ましくない形で増加する。
K7LH5は隣接細胞にエネルギーを提供するために60％超のMCTを有する。MCTを供給された細胞は、デトリタスを除去するために体が使用するデブリ浄化生物であるマクロファージを産生する。米糠ワックスは、加熱容器から冷却容器に移送された直後に沈殿する。ワックスは、溶けたキャンドルワックスとは異なり、ワックス状の結晶になる。次にアスコルビルパルミテートが沈殿し、小さな結晶核の配列を形成する。AP核が形成されるとすぐに、米糠ワックスは結晶再編成を経て、AP核の周りに一連の長い針状結晶を形成する。初期のワックス状の沈殿物は血管壁から除去され、針状に変形する。冷却は、米糠ワックス針状物質をコーティングするパーム油からのトリパルミチン(PPP)が凍結するまで続ける。最終的に、モノラウリンは凍結し始め(発熱による温度上昇)、凍結していない油を封入する大きなミセルを形成する。界面活性剤は、米糠ワックスでコーティングされたAP核とトリパルミチン凍結脂肪によって強化され、液体油の周囲のより強力な膜を作る。
セチルステアレート、セチルミリステートおよびセチルラウレートを、強化された界面活性剤の膜の外側で順次凍結させることによって、構造はさらに強化される。[セチルエステルはモノラウリン膜の内側に沈殿することができる］。実際の場所は現時点では不明である。ココナッツ脂肪は一晩で凍結し、封入された油が「どろどろ」になる。粘度は700,000cp(非常に濃厚)まで増加する。冷たい製品を混合ボウルでホイッピングすると、粘度は700,000cpから200,000cpに低下し、その後一晩で500,000cpに回復する。ホイッピングにより比重が0.91から0.87に減少する。ホイッピングの長さは、当業者に周知の方法で、比重および粘度の仕様に適合するように調整する。
擦り込むと、封入された液体油が出る。浸透促進MCTは>60%であり、オメガ3の合計は1%であるため、擦り込みはほぼ瞬間的である。この結果、比較的非構造のゲルであるCS1i(1.59)の浸透係数より5倍大きい8.47の浸透係数が得られた。K7LH5は無水媒質中で安定なモノラウリンミセル形成のため構造化ゲルと称される。
K7LH5は素早く擦り込むが、絹のように滑らかな水分バリアワックス層が残る。
拘束されることを望むものではないが、起こると考えられているのは、各ミセルが破裂し、上皮に浸透する液体油を放出することである。ワックスで補強された界面活性剤の膜は、処理された無傷の皮膚の上に均質な閉塞層を形成し、経表皮水分損失(TEWL)を減少させる。セチルエステルの3つの連続した層は、閉塞性ワックス層の外側で巻き上げられ、閉塞性層を絹のように滑らかな手触りにする。23％超のワックスを有する配合で、絹のように滑らかな素晴らしい使用感を実現していることは、非常に注目に値する。
瘢痕は間接的に減少する。拘束されることを望まないが、閉塞層は創傷された/閉じた皮膚に潤いとしなやかさを保持し、これは、皮膚がせん断/ストレスを最小限に抑えることを可能にする。油分は角質細胞を潤滑し、ストレスに対する反応をさらに減少させる。維持レベルの栄養素/オメガ3/オメガ6は、一時的なコラーゲンから永久的なコラーゲンへの移行(低ストレス/ひずみ環境において)のための原材料を提供する。
最後に、低レベル(0.23％)のC8遊離脂肪酸は、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素が一時的なコラーゲンを分解できるように、皮膚のpHを緩衝するのに役立つ。このような複雑な仕組みはすべて、使用者には見えない。しかし、創傷、熱傷および/または皮膚症状に適用するのは簡単である：1.ボトルのポンプを押して1mlのK7LH5を取り出す；2.3～4秒間擦り込む；3.服を着る。
実施例4および5
本明細書に記載の方法に従って、さらなる実施例を調製した：



PM3jはカンフル(camphor)を活性成分とする睡眠補助剤である。C8 FFA(カプリル酸)は、環境温度では揮発性ではないが、大体ヒトの体温で活性化する。副鼻腔から粘液を取り除き、喘鳴やいびきを軽減するのに十分な量を上胸部に擦り込む。ある実施態様において、このPM3j組成物は上胸部に、約0.1g//m2/日～約2g/m2/日で擦り込み、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2/日～約2g/m2/日で擦り込み、および/または、別の実施態様において、約0.5g/m2/日～約1g/m2/日で擦り込む。
PM3jを上胸部に擦り込むと、カンフル(camphor)とC8 FFAが同時蒸発し、鼻に吸い込まれる。副鼻腔はきれいになり、肺の喘鳴は止まる。メカニズムは不明であるが、C8 FFAは、副鼻腔および肺の両方における低グレードの感染を減少させる抗菌剤であると考えられている。その結果、1.いびきが軽減し、2.より良い睡眠が得られ、3. 時間の経過とともに喘鳴が消失する。
K7dd1は、乾癬の鱗屑を患部から物理的に擦りむいた後、乾癬患者に適用する治療ローションである。K7dd1は、活性成分としてサリチル酸を使用する。米国の規制ではサリチル酸と他の活性成分との混合は認められていないため、CLOおよびリドカインは低レベル(例えば、活性成分レベル未満)である。米糠ワックスは、処置された皮膚の上に閉塞層を形成することでTEWLを減少させるために使用される。
治療有効量で、乾癬が皮膚に見られる領域に適用することができる。ある実施態様において、適用されるコラーゲン組成物の量を、0.1g//m2/日～約2g/m2/日で、および/または、別の実施態様においては、約0.5g/m2/日～約2g/m2/日で、および/または、別の実施態様においては、約0.5g/m2/日～約1g/m2/日で、皮膚がきれいになるまで適用できる。
実施例6
K7atの調製
K7atは、本明細書に記載の手順に従って調製する。

％は重量％である。
実施例7
コラーゲンマトリックス抗菌バリアの調製
以下の組成物は、本明細書に記載されるように調製する：



圧迫創傷は、静脈性潰瘍、糖尿病性足病変潰瘍および急性外科的創傷とは異なる。
以下のような重要な違いがある：(1)創傷が深く、トンネル型であることが多い；(2)創傷に疼痛を伴う；(3)デブリードマンにより、創傷が治癒することなく大きくなることが多い；(4)創傷は通常、糞便/尿汚染による匂いがする；(5)創傷部位を恒久的に除去し、保護することが困難である；(6)患者は高齢者に偏り、体の弱い人のための施設にいることが多い；(7)介護者が十分な訓練を受けていない医療従事者であることが多い；(8)カラフルな製品が衣類や寝具を汚すことが多い；および/または、(9)患者は通常、栄養不足である。
仙骨創傷用の製品は、次の違いを満たすように設計されなければならない：(1)色がない；(2)抗菌活性；(3)コラーゲンの利用可能性；(4)一時的な水分バリア；(5)研磨剤を含まない；(6)香料；(7)疼痛緩和；および/または(8)局所栄養。
CR21bおよびRG7dは、二液システムとして協働するように設計されている：(1)創傷をPUFA油でぬらす；(2) 疼痛や臭気を一時的に隠す；(3)徐放性コラーゲン、PUFA油、および徐放性鎮痛剤を創傷に詰める；(4)ビタミンA、D、Cおよび/またはEを提供する；(5)仙骨の創傷の上に一時的な半閉塞性の水分損失バリアを作る。
重要なことは、CR21bはモノラウリンおよびラウリン酸(ココナッツ脂肪酸由来)を含有する。モノラウリンおよびラウリン酸は相乗的に作用して、病原体集団を制御する。モノラウリンとラウリン酸の比率が2:1というのは、他の製剤の比率よりはるかに高いが、これは他のOmeza製剤がココナッツ遊離脂肪酸を使用していないからである。
RG7dは、PUFA比(1.75)を有する。RG7dには、リドカインおよび/またはカンフルという2つの鎮痛化合物が含まれている。RG7dは、透明な淡黄色の油である。CR21bは、応急処置用の消毒剤(塩化ベンゼトニウム)、皮膚保護剤(CLO)および鎮痛剤(例えば、リドカイン＆カンフル(camphor))である。
新しい表皮を形成するには、ビタミン、微量ミネラル、炭素(MCT由来)が必要である。これらの栄養素は、まず油/ゲル、次にペーストで局所的に提供される。相分離のため、これらを単一の流体に配合することはできない。
実施例8
乾癬用二液の調製
以下の組成物は、本開示に記載されているように調製する：




a. 乾癬は、皮膚細胞が蓄積して鱗屑を形成し、掻痒を伴う乾燥した斑点ができる疾患である。免疫系の機能不全によって引き起こされ、不治の病と考えられている。しかし、乾癬に罹患している人は、乾燥した鱗屑状の斑点をこすり落とし、その後、新しい鱗屑の形成を阻害する保湿鎮静ローションまたはジェルで生皮膚を治療すれば、無症状になる可能性がある。
b. サリチル酸は、死んだ皮膚や瀕死の皮膚を剥離するために広く使用されているベータヒドロキシ酸である。
乾癬クリーム(K7dd1)は、タラ肝油＜5％、コロイドオートミール無添加、1.8％のサリチルの構造化ゲルである。一時的掻痒を緩和に役立つ低レベルのリドカイン(0.4%)がある。
重要なことは、DD5は非常に低い(0.54)浸透係数を有し、K7dd1は非常に高い(11.68)浸透係数を有することである。DD5は、乾癬性皮膚に擦り込まれると、乾癬性鱗屑と損傷した皮膚の剥離を助ける。これは必然的に荒い作業となり、下層の皮膚は損傷を受ける。DD5を水で洗い流した後、K7dd1を剥離した部分に擦り込む。皮膚は治癒し、乾癬性掻痒は止まる。共同設計した製剤を2回に分けて使用することで、相性のよい無水保湿剤によって改善される過剰な剥離が可能になる。
このプロセスでは、皮膚表面の問題を、非吸収性のマイルドな研磨剤で、次いで、再発を阻害する速やかに吸収される鎮静剤で順次に処置する。
乾癬処置は、1.8～3.0%のサリチル酸を含有することが規則(OTC)により要求されている。構造化ゲル、高浸透係数担体は、サリチル酸を表皮ゾーンおよび/または真皮ゾーンの奥深くまで引き込むことで、より多くの表面損傷を防ぎ、新しい鱗屑の形成を防ぐのに役立つ。
正味の効果は、古い鱗屑を(化学的および機械的に)除去し、新しい鱗屑の発生を阻害することである。
実施例9
Omeza Burn Stuff RG10スプレーの調製
Omeza Burn Stuff Rg10スプレーは上記のように調製する。使用者は、慢性疼痛および/または熱傷緩和が即時に、および/または長期間持続すると報告している。
実施例10
Omeza CN9の調製：
CN9は、本明細書でゲルについて記述したように調製する。CN9は非構造化ゲルである。使用者は、慢性疼痛の緩和が即座に持続すると報告している。
実施例10の説明
CN9は、CBDを血流に運ぶために調製されるものである。CBDはMCTに容易に溶解する。拘束されることを望まないが、タラ肝油および麻実油はCBDを真皮に輸送するのに役立つ。リドカインおよびカンフル(camphor)は、OTC活性局所鎮痛化合物である。カンフル(camphor)は、冷却による疼痛の即時緩和を与えることができる。リドカインは、持続性ではあるが一時的な疼痛緩和を与えることできる。MCTおよびオメガ3は、炎症を軽減し、疼痛の根本原因に対処することにより、直接的および間接的に長期的な疼痛緩和を与える。併用することで、深部の疼痛緩和が可能である。
CN9は、オピオイドまたはその他のAPIを使用せずに、即時および長期の疼痛緩和を与えることができる。
Omeza RG7の調製:
RG7は、以下の組成を有する：
RG7は、油について本明細書に上述したように調製する。RG7は、眼の下の隈を軽減ように設計されている。眼の下の皮膚は非常に薄く、すぐに吸収されるとオメガは体全体に失われてしまうため(浸透係数=1.18)、眼袋の表面にとどまり、急速に浸透しないように設計されている。RG7のPUFA比も正常範囲外(1.75)である。
やり方は、片方の手のひらに0.2mlの油をとり、綿棒をそのたまりの中で転がす。シャワーを浴びた後、油分の多い綿棒を片方の眼の下の隈に転がし、もう片方の眼の下の隈に転がす。
油は数秒で眼の下の隈全体に広がる。油は、皮膚に擦り込むと5分を超える長い時間にわたって吸収されるが、眼の下の隈の場合、擦り込むことは決して適切ではない。1週間以内に、使用者の眼の下の隈は目に見えて小さくなり、約1～2ヶ月で新たな平衡に達する。
実施例11の解説
RG7は、透明な油なので、モノラウリンおよびセチルエステルは飽和レベルにある。MCTは50％超という急速な浸透性であるが、コナッツ油 + パーム油 + 麻実油 + タラ肝油 = 46.2％であり、油状の残留物が保証されている。オメガ6脂肪酸とオメガ3脂肪酸の重量比(n6/n3)は2である。浸透係数は低い(1.18)。
拘束されることを望むものではないが、RG7は眼の下の皮膚に栄養を与え、弱った眼の下の隈の皮膚を強化すると考えられている。眼の下には脂肪が蓄積する。また、蓄積された眼の下の脂肪の一部はMCTによって溶解され、眼から離れると考えられている。
実施例12
Omeza Gel Rg9の調製：
本明細書の油の教示に従って調製したRG9は、以下の組成を有する：
RG9は、組成物にココナッツ遊離脂肪酸を加える。拘束されることを望むものではないが、モノラウリンおよびラウリン酸(ココナッツFFAの主要脂肪酸)は相乗的な抗菌組成物を作り出すと信じられている。RG9は、油を皮膚に浸透させる高い浸透係数(5)を有するが、モノラウリンおよびラウリン酸は皮膚表面に残す。この組み合わせは、一時的に皮膚の下層を保護しながら、皮膚感染を軽減する。
実施例13
K7eおよび/またはK7e3の調製:
K7eおよびK7e3は、以下の組成を有する：
K7eおよびK7e3は両方とも、油について上述したように調製する。
K7eは顔の薄い皮膚に直ちに浸透するため、試験者たちはK7eを「ドライオイル」と表現している。損傷した皮膚とは逆に、健康な皮膚には高用量のオメガ3脂肪酸およびオメガ6脂肪酸は必要ないことが見出された。その代わり、健康な皮膚には、(ALA+SDA)/(EPA+DHA)の比が0.5～1.5の低用量(オメガ3の合計0.3～4.9%)が好まれた。利用者の報告では、より滑らかな皮膚、より柔らかい皮膚のきめ、より張りのある皮膚(強さ)である。
核となるK7e配合は、他の親油性有効成分、例えばリドカインやカンフル(鎮痛活性成分)を皮膚に運ぶのに適応可能である。リドカインおよびとカンフル(camphor)を添加した場合(K7e3)、極度の日焼けの使用者は、皮膚がはがれず、熱傷が永久に消えると報告している。
実施例13の解説
MCT油は、グルコースに代わる細胞エネルギー源である。拘束されることを望まないが、MCT油の摂取は炎症性の乳酸を作らないため、間接的に抗炎症性であると考えられている。拘束されることを望まないが、細胞によるMCTの消費によりM2マクロファージの産生が促進されるとも考えられている。M1(炎症性)およびM2(抗炎症性)は、体が必要とする信号に基づいて動的平衡状態にある。健康な皮膚では、MCT>80%により、デブリを除去するマクロファージの総濃度が増加すると考えられている。使用者の報告では、滑らかな皮膚、柔らかな皮膚のきめ、より張りのある皮膚(強さ)である。
リドカインおよびカンフル(camphor)を添加すると(K7e3)、極度の日焼けをした患者は、皮膚が剥がれず、熱傷が永久的に消失したと報告している。
カンフル(camphor)は遊離脂肪酸およびモノラウリンの浸透性を増加させるようであるが、その方法はよくわかっていない。カンフル(camphor)を様々な組成物に添加すると、皮膚表面の残留油が著しく減少する。
実施例14
OmezaゲルRG10の調製:
OmezaゲルRG10は、以下の組成を有する:
RG10は以下のように調製する：全成分を混合し、185°Fに加熱し、ここで、有機塩である塩化ベンゼトニウムをカンフル(camphor)>0.3wt%の存在下で溶解させる。均質になったら、混合物を室温まで冷却する。
しかし、抗菌塩が無水親油性油に溶解すると、溶質は角質層を通って引きずられ、そこで表皮および真皮の表面下の細菌を死滅させることができる。
実施例14の解説
RG10は塩化ベンゼトニウムを可溶化する。拘束されることを望まないが、高い浸透係数(4.0)が溶質を表皮と真皮に引きずり込み、そこで病原体を死滅させると考えられている。RG10は2.5％のココナッツ遊離脂肪酸および0.6％のモノラウリンも含有する。モノラウリンおよびラウリン酸も表皮および真皮に移行する(モノラウリンは溶質であるため(モノラウリンは0.6％超の濃度で沈殿する))。ベンゼトニウム溶質およびモノラウリン/ラウリン酸溶質は、病原体を死滅させる作用メカニズム(MOA)が異なる。病原体に対する複数のMOA攻撃は、単一のMOAよりも効果的であることはよく知られている。その結果、臨床的に重要な表面下の感染をより早く除去する。
実施例15
抗菌性の性質を有する局所用組成物：
これらの試験では、病原性分離株の新鮮培養を使用した。細菌株は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)MRSA USA300(MRSA USA300)およびシュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27312(PA27312)であった。凍結乾燥細菌培養物は、標準的な回収プロトコールに従って回収した。すべてのチャレンジ接種懸濁液は、培養プレートから直径3cmの成長領域を4.5mlの無菌リン酸緩衝液(PBS)に塗布することによって調製した。その結果、各細菌について約1010コロニー形成単位/ml(CFU/ml)の懸濁液が得られた。図8に示すように、すべての細菌について104CFU/mlの濃度になるまで連続希釈を行った。濃度は、過去の光学密度の測定値を用いて確認した。さらに、懸濁液の連続希釈液を、図9に示すように、回転培地寒天プレートの表面に少量(50μl)の懸濁液を堆積させて、実験前に生菌の正確な濃度を定量するスパイラルプラターシステムを用いて、これらの微生物のための特定の培地上にプレートした。各細菌について104CFU/mlの濃度で試験した。
実験設計
以下の製品(処置群)について試験した:
A. OMEZA(登録商標)コラーゲンマトリックス(すなわち、コラーゲンインテグレーテッド局所用組成物)
B. OMEZA(登録商標)皮膚保護剤(すなわち、コラーゲン非含有局所用組成物)
C. OMEZA(登録商標)リドカイン洗浄液(すなわち、鎮痛剤(例えば、リドカイン)を含むコラーゲン非含有局所用組成物)
D. 陽性対照(MRSA USA300にはムピロシン、PA27312にはスルファジアジン銀)
E. 陰性対照ペトロラタム
F. 陰性対照無菌PBS
方法論および方法
各細菌の処理ごとに5%ヒツジ血(TSAII)トリプシン大豆寒天(Tryptic soy agar)の3枚のプレートに、各接種物104CFU/ml(MRSA USA 300またはPA 27312)100μlを用いてチャレンジした。
3mmの無菌ガラスビーズを用いて各プレートの周りに接種物を広げた。
全接種TSAII血液培養培地プレート上に3つ(10mm)のパンチ生検を行い、それらの生検物を無菌ヘラで除去することで各プレート上にウェルを形成させた。
各処理液を約150～200μlずつ、接種TSA IIプレートのウェルに入れた。OMEZA(登録商標)コラーゲンマトリックス処理適用。OMEZA(登録商標)皮膚保護剤処理適用。OMEZA(登録商標)リドカイン洗浄液処理適用。陽性対照(ムピロシンまたはスルファジアジン銀)処理適用。陰性対照ペトロラタムまたは無菌PBS。
37℃で24時間プレートをインキュベートする前に、室温で約2～3時間、処理物を寒天に拡散させた(方法論図にこれらの手順の概要を図10に示す)。
培養期間後、ImageJ 1.41oソフトウエアを用いて細菌成長阻害ゾーン(もしあれば)を測定した。
収集されたデータに基づき、細菌の成長を阻害する能力が最も高い抗菌剤を決定した。
結果
IBM SSPS Statistics 26版およびANOVA統計解析を用いて、処理間の差異を決定した。付録1に生データを示す。
MRSA USA300. 細菌濃度10 4 CFU/ml
図13および図14と併せて図11に示すように、104CFU/ml濃度のMRSA USA300でチャレンジしたTSAIIプレートでは、陽性対照ムピロシンを添加したウェルが最も高い阻害ゾーンの面積(42.81±0.29cm2)を有し、他のすべての処理群よりも有意に(p≦0.05)高い面積を示した。
MRSA USA300(104CFU/mlの細菌濃度)を接種し、OMEZA(登録商標)コラーゲンマトリックス、OMEZA(登録商標)皮膚保護剤およびOMEZA(登録商標)リドカイン洗浄液でチャレンジしたプレートでは、阻害ゾーンはほぼ同じであり(それぞれ1.80±0.19cm2、1.79±0.29cm2および1.44±0.13cm2)、試験した陰性対照(ペトロラタムおよび無菌PBS)両方よりも統計的(p≦0.05)に有意に大きな面積を示している。
シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)ATCC27312。細菌濃度10 4 CFU/ml
104CFU/ml濃度のPA27312でチャレンジしたTSAIIプレートでは、陽性対照のスルファジアジン銀(2.21±0.44cm2)を除き、全ての処置群(OMEZA(登録商標)コラーゲンマトリックス、OMEZA(登録商標)リドカイン洗浄液ならびに陰性対照ペトロラタムおよび無菌PBSの両方)と比較して、最も高い有意な(p≦0.05)阻害ゾーン(2.45±0.35cm2)を有していた。陽性対照のスルファジアジン銀ならびにOMEZA(登録商標)皮膚保護剤は、OMEZA(登録商標)コラーゲンマトリックス、OMEZA(登録商標)リドカイン洗浄液ならびに陰性対照のペトロラタムおよび無菌PBSの両方と比較して、同様の有意な(p≦0.05)阻害ゾーンを示した。図15および図16と合わせて図12に示すように、PA27312を接種し、OMEZA(登録商標)コラーゲンマトリックスおよびOMEZA(登録商標)リドカインラベージで処理したプレートでは、試験した両方の陰性対照(ペトロラタムおよび無菌PBS)と比較して有意な阻害ゾーン(p≦0.05)を示した。
結論
試験の結果、MRSA USA300に対して最も大きな阻害ゾーンを示したのは陽性対照のムピロシンであった。すべてのOMEZA処置では、陰性対照(ペトロラタムおよび生理食塩水)と比較してより大きな阻害ゾーンを示した。OMEZA(登録商標)皮膚保護剤はPA27312に対して最大の阻害効果を示し、次いでスルファジジン銀であった。すべての処理で、陰性対照と比較してより大きな阻害ゾーンを示した。
上記の利点および上記の説明から明らかな利点は、効率的に達成される。本発明の範囲から逸脱することなく、上記構成に一定の変更を加えることができるので、前述の説明に含まれるか添付の図面に示されるすべての事項は、例示として解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではない。
引用による包含
Bettle III、Griscom。魚油局所用組成物。米国特許商標庁、U.S.10,463,699 B2、2019年11月5日。
Bettle III、Griscomら。創傷および皮膚障害を処置するためのタラ肝油を含む局所用組成物。WO 2019/200364 A1、世界知的所有権機関、2019年10月17日。
本明細書で言及されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が引用により包含されることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度まで、引用により本明細書に包含される。引用により包含される刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲において、本明細書は、そのような矛盾する資料に優先し、および/または優先されることが意図される。
また、以下の特許請求の範囲は、本明細書に記載された本発明の包括的および特定の特徴のすべて、および言語の問題として、その中間に位置すると言える本発明の範囲のすべての記述を網羅することを意図していることを理解されたい。

Claims (20)

  1. オメガ脂肪酸製品を含む無水局所用組成物であって、前記オメガ脂肪酸製品は、
    少なくとも5重量％の海産油;
    少なくとも5重量％の植物油;
    魚コラーゲン、
    を含み;
    ここで、前記海産油、植物油、またはその両方は、9重量％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有し;そして、
    前記オメガ脂肪酸製品は抗菌性であり、それによって、前記オメガ脂肪酸製品は、少なくとも1.2cm2の真皮領域の阻害ゾーンを構成する、無水局所用組成物。
  2. 麻実油、トリエチルシトレート、エチルリノレート、カプリル酸、モノラウリン、セチルエステル、アスコルビルパルミテート、蜜蝋、海塩およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれ以上のメンバーをさらに含む、請求項1に記載の無水局所用組成物。
  3. 前記組成物が、増粘剤を含む、請求項2に記載の無水局所用組成物。
  4. 前記組成物が、少なくとも0.5重量％のアスコルビルパルミテートを含む、請求項2に記載の無水局所用組成物。
  5. 前記植物油が、ココナッツ油、麻実油、レッドパームオレインおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれ以上のメンバーを含む、請求項1に記載の無水局所用組成物。
  6. 前記オメガ脂肪酸製品が、少なくとも1.0～最大3.0の、真皮領域への浸透率を構成する、請求項1に記載の無水局所用組成物。
  7. 前記オメガ脂肪酸製品が、MRSA、PA27312、またはその両方を阻害するように構成されている、請求項1に記載の無水局所用組成物。
  8. オメガ脂肪酸製品を含む無水局所用組成物であって、前記オメガ脂肪酸製品は、
    少なくとも5重量％の海産油;
    少なくとも10重量％の麻実油;
    少なくとも1重量％のセチルエステル、
    を含み;
    ここで、前記海産油、麻実油、またはその両方は、9重量％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有し;そして
    前記オメガ脂肪酸製品は抗菌性であり、それによって、前記オメガ脂肪酸製品は、少なくとも2.1cm2の真皮領域の阻害ゾーンを構成する、無水局所用組成物。
  9. 前記組成物が、少なくとも0.8重量％のリドカインをさらに含む、請求項8に記載の無水局所用組成物。
  10. 前記組成物が、増粘剤をさらに含む、請求項8に記載の無水局所用組成物。
  11. 麻実油、モノラウリン、中鎖トリグリセリド(以下、「MCT」)、アスコルビルパルミテート、遊離脂肪酸(以下、「FFA」)およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれ以上のメンバーをさらに含む、請求項8に記載の無水局所用組成物。
  12. 前記組成物が、少なくとも0.5重量％のアスコルビルパルミテートをさらに含む、請求項11に記載の無水局所用組成物。
  13. 前記オメガ脂肪酸製品が半固体状態を構成し、それによって、前記オメガ脂肪酸製品がせん断された場合、前記オメガ脂肪酸製品は、局所毛細管を形成しない、請求項8に記載の無水局所用組成物。
  14. 前記オメガ脂肪酸製品が、MRSA、PA27312、またはその両方を阻害するように構成されている、請求項8に記載の無水局所用組成物。
  15. オメガ脂肪酸製品を含む無水局所用組成物を合成する方法であって、
    海産油を含む混合物を提供すること;
    前記混合物を加熱容器および冷却容器にかけることで、コロイド状生成物を得ること;
    前記コロイド状生成物、その誘導体、またはその両方を用いて、オメガ脂肪酸製品を含む組成物を形成すること、
    を含み、
    ここで、前記オメガ脂肪酸製品は、(i)少なくとも5重量％の海産油;(ii)少なくとも5重量％の植物油;および(iii)魚コラーゲン、を含み;
    ここで、前記海産油、前記植物油、またはその両方は、9重量％を超えるオメガ-3脂肪酸含有量を有し;そして
    前記オメガ脂肪酸製品は抗菌性であり、それによって、前記オメガ脂肪酸製品は、少なくとも1.2cm2の真皮領域の阻害ゾーンを構成する、方法。
  16. 増粘剤を用いて、混合物、コロイド状生成物、またはその両方を凝集させる工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。
  17. 前記オメガ脂肪酸製品が、少なくとも1.0～最大3.0の真皮領域への浸透率を構成する、請求項15に記載の方法。
  18. 前記無水局所用組成物が、麻実油、トリエチルシトレート、エチルリノレート、カプリル酸、モノラウリン、セチルエステル、アスコルビルパルミテート、蜜蝋、海塩およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれ以上のメンバーをさらに含む、請求項15に記載の方法。
  19. 前記無水局所用組成物が、少なくとも0.5重量％のアスコルビルパルミテートを含む、請求項18に記載の方法。
  20. 前記植物油が、ココナッツ油、麻実油、レッドパームオレインおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれ以上のメンバーを含む、請求項15に記載方法。
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