JP2024058212A - Use of AMG517 for the Treatment of Autism Spectrum Disorders - Google Patents
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Abstract
【課題】社会性障害、例えば自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、並びに／または自閉スペクトラム症様症状を治療並びに／または予防するための、新たな医薬組成物および方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：TIFF2024058212000014.tif2563（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル等；Ｒ２は水素原子等；Ｒ３は置換若しくは非置換のアミノ等；－Ｘ－は－Ｏ－等である）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を含有する、社会性障害の治療および／または予防のための医薬組成物。【選択図】図１[Problem] To provide a new pharmaceutical composition and method for treating and/or preventing social disorders, such as autism spectrum disorder, fragile X syndrome, and/or autism spectrum disorder-like symptoms. [Solution] A pharmaceutical composition for treating and/or preventing social disorders, comprising a compound represented by formula (I): TIFF2024058212000014.tif2563 (wherein R1 is substituted or unsubstituted alkyl, etc.; R2 is a hydrogen atom, etc.; R3 is substituted or unsubstituted amino, etc.; -X- is -O-, etc.) or a pharma- ceutical composition for treating and/or preventing social disorders. [Selected Figure] Figure 1
Description
本発明は、社会性障害、例えば、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害を治療並びに／または予防するための、特に好ましくは自閉スペクトラム症を治療するための、新たな医薬組成物および方法に関する。 The present invention relates to new pharmaceutical compositions and methods for treating and/or preventing social disorders, such as autism spectrum disorders, fragile X syndrome, autism spectrum disorder-like symptoms, and/or disorders in social communication and/or social interaction, particularly preferably for treating autism spectrum disorders.
自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）は、複数の状況で社会的コミュニケーションおよび社会的相互関係における持続的障害があること、行動・興味または活動の限定された反復的な様式が２つ以上あること（情動的、反復的な身体の運動や会話、固執やこだわり、極めて限定され執着する興味、感覚刺激に対する過敏さまたは鈍感さなど）、そしてこれらの症状が発達早期から存在していることを特徴とする疾患である。世界で３８０万人（非特許文献１）、日本で３５万人以上の患者が存在し、患者１人あたりに必要な経済的負担は年間５００万円以上であるともいわれており（非特許文献２）、多くの場合、罹患期間は一生涯であることを考えるとその経済的影響は非常に大きい。しかしながら、現在のところ、ＡＳＤの中核症状に対する有効な治療薬は存在しない。ＡＳＤに対する治療としては、応用行動分析法などの行動療法が中心的であるが、行動療法には多大なる時間と人的リソースを要する上に、年齢が進むとともに効果が低下することが知られているため、その恩恵を享受できる患者は非常に限定される。以上のような背景からＡＳＤの中核症状に有効な治療薬は強く求められている。
現在ＡＳＤ治療薬の標的分子として、例えばオキシトシンやバソプレシンといった社会性行動との関連が知られている分子やその受容体が注目されている。
２０１６年にＲｕ－Ｒｏｎｇ Ｊｉらのグループが遺伝性ＡＳＤの原因遺伝子の１つであるＳＨＡＮＫ３の欠損によりＴＲＰＶ１の機能が低下することを報告した（非特許文献３）。ＡＳＤ患者で認められたＳＨＡＮＫ３遺伝子変異の多くはその機能を欠損もしくは低下させる変異であり、またＳＨＡＮＫ３欠損マウスはＡＳＤ様症状を示すことを考え合わせると、少なくとも一部のＡＳＤ患者においてＴＲＰＶ１受容体の機能が低下している可能性が推察される。しかし、ＴＲＰＶ１受容体とＡＳＤの関連を示す薬理学的な報告は未だ存在しない。
Autism spectrum disorder (ASD) is a disease characterized by persistent impairments in social communication and social interactions in multiple situations, two or more limited and repetitive patterns of behavior, interests, or activities (e.g., emotional, repetitive physical movements and conversations, fixations and obsessions, very limited and persistent interests, hypersensitivity or insensitivity to sensory stimuli), and the presence of these symptoms from early development. There are 3.8 million patients worldwide (Non-Patent Document 1) and more than 350,000 patients in Japan, and it is said that the economic burden required per patient is more than 5 million yen per year (Non-Patent Document 2), and considering that the duration of illness is often lifelong, the economic impact is very large. However, there is currently no effective treatment for the core symptoms of ASD. Behavioral therapy such as applied behavior analysis is the main treatment for ASD, but since behavioral therapy requires a lot of time and human resources and is known to be less effective with age, the number of patients who can benefit from it is very limited. In light of the above background, there is a strong demand for treatments that are effective against the core symptoms of ASD.
Currently, molecules known to be associated with social behavior, such as oxytocin and vasopressin, and their receptors are attracting attention as target molecules for ASD treatment drugs.
In 2016, Ru-Rong Ji et al. reported that the function of TRPV1 is reduced by the deficiency of SHANK3, one of the causative genes of hereditary ASD (Non-Patent Document 3). Considering that many of the SHANK3 gene mutations observed in ASD patients are mutations that cause the loss or reduction of its function, and that SHANK3-deficient mice show ASD-like symptoms, it is speculated that the function of the TRPV1 receptor may be reduced in at least some ASD patients. However, there are no pharmacological reports showing the relationship between the TRPV1 receptor and ASD.
Ｘ染色体の異常に起因するヒト脆弱Ｘ症候群（ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＦＸＳ）の患者では、しばしばＡＳＤで見られるような社会性障害症状を呈することが知られている（非特許文献４～６）。 It is known that patients with human fragile X syndrome (FXS), caused by an abnormality in the X chromosome, often exhibit social impairment symptoms similar to those seen in ASD (Non-Patent Documents 4-6).
ＡＭＧ５１７は、ＴＲＰＶ１（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｔｙｐｅ １）アンタゴニストである。非特許文献７～９、特許文献１および２には、ＡＭＧ５１７等のＴＲＰＶ１アンタゴニストが記載されているが、社会性障害およびＡＳＤについては記載も示唆もされていない。非特許文献８には、ＡＭＧ５１７の共結晶が記載されている。 AMG517 is a TRPV1 (transient receptor potential vanilloid type 1) antagonist. Non-Patent Documents 7 to 9 and Patent Documents 1 and 2 describe TRPV1 antagonists such as AMG517, but do not describe or suggest their use in treating social disorders or ASD. Non-Patent Document 8 describes a cocrystal of AMG517.
社会性障害、例えば、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害を治療並びに／または予防するための、特に好ましくは自閉スペクトラム症を治療するための、新たな医薬組成物および方法を提供する。 New pharmaceutical compositions and methods are provided for treating and/or preventing social disorders, such as autism spectrum disorders, fragile X syndrome, autism spectrum disorder-like symptoms, and/or disorders in social communication and/or social interaction, particularly preferably for treating autism spectrum disorders.
本発明者らは、社会性障害、例えば、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害を治療並びに／または予防するための、特に好ましくは自閉スペクトラム症を治療するための、医薬組成物および方法を鋭意検討し、好適な有効成分を見出した。 The present inventors have conducted extensive research into pharmaceutical compositions and methods for treating and/or preventing social disorders, such as autism spectrum disorders, fragile X syndrome, autism spectrum disorder-like symptoms, and/or disorders in social communication and/or social interactions, particularly preferably for treating autism spectrum disorders, and have found suitable active ingredients.
本発明は、例えば、以下に関する。 The present invention relates, for example, to the following:
（１）式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ２は、水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ３は水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；および、
－Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－である）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を含有する、社会性障害の治療および／または予防のための医薬組成物。
（２）Ｒ１が、１以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、１つのアルキルカルボニルで置換されたアミノであり；
－Ｘ－が、－Ｏ－である、上記（１）記載の医薬組成物。
（３）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体が、以下の化合物：
またはその製薬上許容される複合体である、上記（１）記載の医薬組成物。
（４）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体が、式（Ｉ－Ａ）：
で示される化合物またはその製薬上許容される複合体である、上記（１）記載の医薬組成物。
（５）製薬上許容される複合体が、製薬上許容される塩または共結晶である、上記（１）～（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）社会性障害が、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における障害である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）社会性障害が、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）社会性障害が、自閉スペクトラム症である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
一つの態様として、上記の医薬組成物は、自閉スペクトラム症の中核症状の治療および／または予防のための医薬組成物である。
一つの態様として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体の１回当たりの投与量が、０．１ｍｇ～１０００ｍｇである。
一つの態様として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体の１回当たりの投与量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇである。
(1) Formula (I):
(Wherein,
R 1 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R2 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted amino;
R3 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted amino; and
A pharmaceutical composition for treating and/or preventing a social disorder, comprising a compound represented by the formula: --X-- is --O-- or --N(H)--, or a pharma- ceutically acceptable complex thereof.
(2) R 1 is alkyl optionally substituted with one or more halogens;
R2 is a hydrogen atom;
R3 is amino substituted with one alkylcarbonyl;
The pharmaceutical composition according to the above (1), wherein --X-- is --O--.
(3) The compound of formula (I) or a pharma- ceutically acceptable complex thereof is selected from the group consisting of the following compounds:
or a pharma- ceutical composition according to (1) above, which is a pharma- ceutical composition comprising the compound according to any one of the preceding claims,
(4) The compound represented by formula (I) or a pharma- ceutical acceptable complex thereof is represented by formula (IA):
or a pharma- ceutically acceptable complex thereof.
(5) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4) above, wherein the pharma- ceutically acceptable complex is a pharma- ceutically acceptable salt or cocrystal.
(6) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (5) above, wherein the social disorder is a disorder in social communication and/or social interaction.
(7) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (5) above, wherein the social disorder is autism spectrum disorder, fragile X syndrome, and/or an autism spectrum disorder-like symptom.
(8) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (5) above, wherein the social disorder is an autism spectrum disorder.
In one embodiment, the pharmaceutical composition is for treating and/or preventing core symptoms of autism spectrum disorder.
In one embodiment, the dose of the compound represented by formula (I) or a pharma- ceutically acceptable complex thereof is 0.1 mg to 1000 mg per administration.
In one embodiment, the dose of the compound represented by formula (I) or a pharma- ceutically acceptable complex thereof is 0.01 mg/kg to 100 mg/kg per administration.
（１０１）必要とする患者に式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ２は、水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ３は水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；および、
－Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－である）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を投与することを含む、社会性障害の治療および／または予防方法。
（１０２）Ｒ１が、１以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、１つのアルキルカルボニルで置換されたアミノであり；
－Ｘ－が、－Ｏ－である、上記（１０１）記載の方法。
（１０３）
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体が、以下の化合物：
またはその製薬上許容される複合体である、請求項１記載の方法。
（１０４）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体が、式（Ｉ－Ａ）：
で示される化合物またはその製薬上許容される複合体である、上記（１）記載の方法。
（１０５）製薬上許容される複合体が、製薬上許容される塩または共結晶である、上記（１０１）～（１０４）のいずれかに記載の方法。
（１０６）社会性障害が、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における障害である、上記（１０１）～（１０５）のいずれかに記載の方法。
（１０７）社会性障害が、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状である、上記（１０１）～（１０５）のいずれかに記載の方法。
（１０８）社会性障害が、自閉スペクトラム症である、上記（１０１）～（１０５）のいずれかに記載の方法。
一つの態様として、上記の方法は、自閉スペクトラム症の中核症状の治療および／または予防のための方法である。
一つの態様として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体の１回当たりの投与量が、０．１ｍｇ～１０００ｍｇである。
一つの態様として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体の１回当たりの投与量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇである。
(101) administering to a patient in need thereof a compound of formula (I):
(Wherein,
R 1 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R2 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted amino;
R3 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted amino; and
A method for treating and/or preventing a social disorder, comprising administering a compound represented by the formula: --X-- is --O-- or --N(H)--, or a pharma- ceutically acceptable complex thereof.
(102) R 1 is alkyl optionally substituted with one or more halogens;
R2 is a hydrogen atom;
R3 is amino substituted with one alkylcarbonyl;
The method according to (101) above, wherein --X-- is --O--.
(103)
The compound of formula (I) or a pharma- ceutically acceptable conjugate thereof may be any of the following compounds:
or a pharma- ceutically acceptable conjugate thereof.
(104) The compound represented by formula (I) or a pharma- ceutically acceptable complex thereof is represented by formula (IA):
or a pharma- ceutical acceptable complex thereof.
(105) The method according to any one of the above (101) to (104), wherein the pharma- ceutically acceptable complex is a pharma- ceutically acceptable salt or cocrystal.
(106) The method according to any one of (101) to (105) above, wherein the social disorder is a disorder in social communication and/or social interaction.
(107) The method according to any one of (101) to (105) above, wherein the social disorder is autism spectrum disorder, fragile X syndrome, and/or an autism spectrum disorder-like symptom.
(108) The method according to any one of (101) to (105) above, wherein the social disorder is an autism spectrum disorder.
In one embodiment, the method is for the treatment and/or prevention of core symptoms of an autism spectrum disorder.
In one embodiment, the dose of the compound represented by formula (I) or a pharma- ceutically acceptable complex thereof is 0.1 mg to 1000 mg per administration.
In one embodiment, the dose of the compound represented by formula (I) or a pharma- ceutically acceptable complex thereof is 0.01 mg/kg to 100 mg/kg per administration.
本発明の医薬組成物および方法は、各種精神疾患、特に、社会性障害、例えば自閉症スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害の治療並びに／または予防のために有用である。 The pharmaceutical compositions and methods of the present invention are useful for the treatment and/or prevention of various psychiatric disorders, in particular social disorders, such as autism spectrum disorders, fragile X syndrome, autism spectrum disorder-like conditions, and/or disorders in social communication and/or social interaction.
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。 The term "consisting of" means having only the constituent elements. The term "including" means not being limited to the constituent elements and does not exclude unrecited elements.
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
Hereinafter, the present invention will be described with reference to the embodiments. Throughout this specification, it should be understood that the singular expression includes the plural concept unless otherwise specified. Therefore, it should be understood that the singular article (e.g., in the case of English, "a", "an", "the", etc.) includes the plural concept unless otherwise specified.
In addition, it should be understood that the terms used in this specification are used in the same sense as commonly used in the above field unless otherwise specified. Therefore, unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in this specification have the same meaning as commonly understood by those skilled in the art to which this invention belongs. In case of conflict, the present specification (including definitions) shall prevail.
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
The term "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. In particular, fluorine and chlorine atoms are preferred.
The term "alkyl" includes straight-chain or branched hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and even more preferably 1 to 4 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl, and n-decyl.
Preferred embodiments of "alkyl" include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and n-pentyl. More preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and tert-butyl.
「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、置換基群αが挙げられる。
置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、スルファニル、およびシアノ。
Substituents for the "substituted or unsubstituted alkyl" include the substituent group α.
Substituent group α: halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, sulfanyl, and cyano.
「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、置換基群βが挙げられる。
置換基群β：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群γで置換されていてもよいアルキル、置換基群γで置換されていてもよいアルケニル、置換基群γで置換されていてもよいアルキニル、置換基群γで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群γで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群γで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群γで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群γで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群γで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群γで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル。
置換基群γ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、スルファニル、シクロヘキシル、およびシアノ。
Substituents for the "substituted or unsubstituted amino" include the substituent group β.
Substituent group β: halogen, hydroxy, carboxy, alkyl which may be substituted with substituent group γ, alkenyl which may be substituted with substituent group γ, alkynyl which may be substituted with substituent group γ, alkylcarbonyl which may be substituted with substituent group γ, alkynylcarbonyl which may be substituted with substituent group γ, alkylsulfanyl which may be substituted with substituent group γ, alkylsulfinyl which may be substituted with substituent group γ, alkylsulfonyl which may be substituted with substituent group γ, alkenylsulfonyl which may be substituted with substituent group γ, alkynyloxycarbonyl which may be substituted with substituent group γ.
Substituent group γ: halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, sulfanyl, cyclohexyl, and cyano.
「社会性障害」としては、例えば、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係（reciprocal social interaction）における障害が挙げられ、例えば、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および自閉スペクトラム症様症状、例えば自閉スペクトラム症が挙げられる。
「自閉スペクトラム症（Autistic Spectrum Disorder：ASD）」とは、神経発達症群（神経発達障害群）の一種であり、自閉性障害、アスペルガー障害、特定不能の広汎性発達障害を包含する。その用語（定義）、障害の特徴、及び診断基準は、世界保健機関（WHO）の作成した「国際疾病分類（International Classification of Diseases：ICD）第11版」及び米国精神医学会による「DSM-5（登録商標）精神疾患の診断・統計マニュアル」等を参照することができる。なお、自閉スペクトラム症を的確に診断可能な基準であればよく、上記ICD-11及びDSM-5に特に限定されない。
自閉スペクトラム症の中核症状としては、自閉スペクトラム症患者における、「社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における持続的障害」および「行動、興味、または活動の限定された反復的な様式に関する症状」が挙げられ、例えば、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における持続的障害である。
「自閉スペクトラム症様症状」としては、自閉スペクトラム症の診断基準を満たさないものの、自閉スペクトラム症様の症状を示す場合を含む。「自閉スペクトラム症様症状」としては、さらに、他の疾患（例えば脆弱Ｘ症候群、レット症候群、結節性硬化症（TSC）等）に伴う自閉スペクトラム症様の症状を含む。「自閉スペクトラム症様症状」としては、例えば、「社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における（持続的な）障害」および「行動、興味、または活動の限定された反復的な様式に関する症状」が挙げられ、好ましくは、社会的コミュニケーションおよび／または社会的相互関係における（持続的な）障害である。
"Social disorders" include, for example, disorders in social communication and/or reciprocal social interaction, including, for example, autism spectrum disorders, fragile X syndrome, and autism spectrum disorder-like conditions, such as autism spectrum disorders.
"Autistic Spectrum Disorder (ASD)" is a type of neurodevelopmental disorder (neurodevelopmental disorder), and includes autistic disorder, Asperger's disorder, and pervasive developmental disorder not otherwise specified. The term (definition), characteristics of the disorder, and diagnostic criteria can be found in the International Classification of Diseases (ICD) 11th Edition created by the World Health Organization (WHO) and the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5 (registered trademark)) by the American Psychiatric Association. Note that any criteria that can accurately diagnose autistic spectrum disorder is sufficient, and is not limited to the above ICD-11 and DSM-5.
Core symptoms of autism spectrum disorder include "persistent impairment in social communication and/or social interaction" and "symptoms related to restricted and repetitive patterns of behavior, interests, or activities" in individuals with autism spectrum disorder, e.g., persistent impairment in social communication and/or social interaction.
"Autism spectrum disorder-like symptoms" include cases where the diagnostic criteria for autism spectrum disorder are not met, but symptoms similar to autism spectrum disorder are present. "Autism spectrum disorder-like symptoms" further include autism spectrum disorder-like symptoms associated with other diseases (e.g., fragile X syndrome, Rett syndrome, tuberous sclerosis complex (TSC), etc.). "Autism spectrum disorder-like symptoms" include, for example, "(persistent) impairment in social communication and/or social interaction" and "symptoms related to restricted and repetitive patterns of behavior, interests, or activities," and are preferably (persistent) impairment in social communication and/or social interaction.
「脆弱Ｘ症候群（Fragile X syndrome）」、および「レット症候群」の用語（定義）、障害の特徴、及び診断基準は、例えば、世界保健機関（WHO）の作成した「国際疾病分類（International Classification of Diseases：ICD）第11版」を参照することができる。 The terms (definitions), characteristics, and diagnostic criteria for "Fragile X syndrome" and "Rett syndrome" can be found, for example, in the 11th edition of the International Classification of Diseases (ICD) compiled by the World Health Organization (WHO).
本明細書において、文脈が別途指図しない限り、数値Ｘの前に「約（about）」と記載したときは、数値Ｘの＋／－１０％の範囲を含み、かつ、数値Ｘの有効数字を考慮し、最も近い有効数字に四捨五入される数値を含む。
例えば、約１ｍｇは、０．９ｍｇおよび１．４ｍｇを含む。
In this specification, unless the context dictates otherwise, the use of "about" before a numerical value X includes a range of +/- 10% of the numerical value X and includes a numerical value that takes into account significant digits of the numerical value X and is rounded to the nearest significant digit.
For example, about 1 mg includes 0.9 mg and 1.4 mg.
式（Ｉ）で示される化合物としては、例えばＡＭＧ５１７、ＡＭＧ８１６３、ＡＭＧ７９０５を含む。
ＡＭＧ５１７は、以下の式（Ｉ－Ａ）：
で示される化合物である。
ＡＭＧ８１６３は、以下の式で表される化合物である。
ＡＭＧ７９０５は、以下の式で表される化合物である。
AMG517 has the following formula (IA):
It is a compound represented by the formula:
AMG8163 is a compound represented by the following formula:
AMG7905 is a compound represented by the following formula:
式（Ｉ）で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および－Ｘ－の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。 Preferred embodiments of R 1 , R 2 , R 3 , and -X- in the compound represented by formula (I) are shown below. The compound represented by formula (I) includes all combinations of the specific examples shown below.
Ｒ１が、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ１が、置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ１が、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルである。
Ｒ１が、１以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキルである。
R 1 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl.
R 1 is a substituted or unsubstituted alkyl.
R 1 is alkyl which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group α.
R 1 is alkyl optionally substituted with one or more halogens.
Ｒ２が、水素原子、または置換若しくは非置換のアミノである。
Ｒ２が、水素原子、または置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノである。
Ｒ２が、水素原子である。
R2 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted amino.
R 2 is a hydrogen atom or an amino which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group β.
R2 is a hydrogen atom.
Ｒ３が、水素原子、または置換若しくは非置換のアミノである。
Ｒ３が、置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノである。
Ｒ３が、置換基群γから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノである。
Ｒ３が、アルキルカルボニルアミノである。
R3 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted amino.
R3 is amino which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group β.
R3 is alkylcarbonylamino which may be substituted with one or more groups selected from substituent group γ.
R3 is alkylcarbonylamino.
－Ｘ－が、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－である。
－Ｘ－が、－Ｏ－である。
－Ｘ－が、－Ｎ（Ｈ）－である。
-X- is -O- or -N(H)-.
-X- is -O-.
-X- is -N(H)-.
「製薬上許容される複合体」は、製薬上許容される塩、製薬上許容される共結晶、およびそれらの組み合わせを含む。 "Pharmaceutically acceptable complexes" include pharma- ceutically acceptable salts, pharma-ceutically acceptable cocrystals, and combinations thereof.
本明細書において「製薬上許容される塩」としては、塩基性塩として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩、鉄塩等の遷移金属塩；マグネシウム塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。 In this specification, examples of "pharmaceutical acceptable salts" include basic salts, such as alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and barium salts; transition metal salts such as zinc salts and iron salts; magnesium salts; ammonium salts; aliphatic amine salts such as trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, ethylenediamine salts, meglumine salts, and procaine salts; aralkylamine salts such as N,N-dibenzylethylenediamine; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, and isoquinoline salts; quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethylammonium salts, benzyltributylammonium salts, methyltrioctylammonium salts, and tetrabutylammonium salts; and basic amino acid salts such as arginine salts and lysine salts. Examples of acid salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, hydrobromide, hydroiodide, and perchlorate; organic acid salts such as formate, acetate, propionate, trifluoroacetate, citrate, lactate, tartrate, oxalate, maleate, fumarate, succinate, mandelate, glutarate, malate, benzoate, phthalate, and ascorbate; sulfonate salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate; and acidic amino acid salts such as aspartate and glutamate. These salts can be formed by a commonly used method.
式（Ｉ）で示される化合物の「製薬上許容される共結晶」としては、例えば、塩酸塩、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸、炭酸水素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸等の有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のスルホン酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との共結晶が挙げられる。別の態様として、例えば、塩酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、ケイ皮酸、カプロン酸、ソルビン酸等との共結晶が挙げられる。 Examples of "pharmaceutical acceptable co-crystals" of the compound represented by formula (I) include co-crystals with inorganic acids such as hydrochloride, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and perchloric acid; organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, and ascorbic acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isethionic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid; and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. In another embodiment, co-crystals with hydrochloric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, succinic acid, fumaric acid, citric acid, oxalic acid, benzoic acid, cinnamic acid, caproic acid, and sorbic acid are given.
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体は、溶媒和物、共結晶および／または結晶多形であってもよい。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物及び任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。本明細書における「溶媒和物」としては、当該化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。例えば、水和物、エタノール和物、酢酸メチル和物、酢酸エチルおよび２－プロパノール和物、酢酸n-プロピルおよび２－プロパノール和物、アセトニトリル和物、１，２－ジメトキシエタン和物、メチルイソブチルケトン和物が挙げられ、好ましくは、水和物、例えば一水和物、例えば三水和物が挙げられる。
The compound of formula (I) or a pharma- ceutically acceptable complex thereof may be a solvate, co-crystal and/or crystalline polymorph.
The solvate includes organic solvent solvates in which any number of organic solvent molecules are coordinated, and hydrates in which any number of water molecules are coordinated. In the present specification, the term "solvate" refers to a solvate of the compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and includes, for example, monosolvates, disolvates, monohydrates, dihydrates, etc. Examples of the solvate include hydrates, ethanol solvates, methyl acetate solvates, ethyl acetate and 2-propanol solvates, n-propyl acetate and 2-propanol solvates, acetonitrile solvates, 1,2-dimethoxyethane solvates, and methyl isobutyl ketone solvates, and preferably includes hydrates, for example, monohydrates, for example, trihydrates.
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体は、式（Ｉ）で示される化合物の可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体、ラセミ体またはそれらの混合物等）、プロドラッグまたはその製薬上許容される複合体として投与されてもよい。 The compound of formula (I) or a pharma- ceutically acceptable complex thereof may be administered as a possible isomer of the compound of formula (I) (e.g., keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotamer, racemate or mixtures thereof, etc.), a prodrug or a pharma-ceutically acceptable complex thereof.
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。 One or more hydrogen, carbon and/or other atoms of the compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively. Examples of such isotopes include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine, such as 2H , 3H , 11C , 13C , 14C , 15N , 18O , 17O , 31P , 32P , 35S , 18F , 123I and 36Cl , respectively. The compound of formula (I) also includes compounds replaced with such isotopes. The compounds replaced with such isotopes are also useful as pharmaceuticals, and include all radiolabeled compounds of the compound of formula (I). The present invention also includes a "radiolabeling method" for producing the "radiolabeled compound", and the "radiolabeled compound" is useful as a research and/or diagnostic tool in metabolism pharmacokinetic studies, binding assays.
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。 Radiolabeled compounds of formula (I) can be prepared by methods well known in the art. For example, tritium-labeled compounds of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a particular compound of formula (I) by catalytic dehalogenation using tritium. This method involves reacting a suitable halogen-substituted precursor of the compound of formula (I) with tritium gas in the presence of a suitable catalyst, such as Pd/C, in the presence or absence of a base. Other suitable methods for preparing tritium-labeled compounds can be found in "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)". 14 C-labeled compounds can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
本発明に用いられる化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、化合物の有効量、剤型及び／又は各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用又は手術用の医薬組成物とすることもできる。 A pharmaceutical composition can be prepared by mixing an effective amount of the compound used in the present invention with various pharmaceutical additives, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., suitable for the dosage form, as necessary. Furthermore, the pharmaceutical composition can also be made into a pharmaceutical composition for children, elderly people, seriously ill patients, or surgical patients by appropriately changing the effective amount of the compound, the dosage form, and/or various pharmaceutical additives.
本発明の医薬組成物の投与経路は、特に限定されず、経口、非経口のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。 The administration route of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and it can be administered either orally or parenterally. Parenteral administration methods include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, ophthalmic, otic, and vaginal administration.
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。 For oral administration, the drug may be administered in any of the commonly used dosage forms, such as solid preparations for internal use (e.g., tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.) and liquid preparations for internal use (e.g., suspensions, emulsions, elixirs, syrups, lemonades, spirits, aromatic perfumes, extracts, decoctions, tinctures, etc.), in accordance with the usual methods. Tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets, or orally disintegrating tablets, powders and granules may be dry syrups, and capsules may be soft capsules, microcapsules, or sustained-release capsules.
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
経皮投与用の医薬組成物としては、特に限定されないが、例えば、外用固形剤（例えば、外用散剤）、外用液剤（例えば、リニメント剤、ローション剤）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤（例えば、テープ剤（例えば、プラスター剤、硬膏剤）、パップ剤）などを含む。
In the case of parenteral administration, the compound can be suitably administered in any of the commonly used dosage forms, such as injections, drops, external preparations (e.g., eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, liniments, mouthwashes, enemas, ointments, plasters, jellies, creams, patches, poultices, external powders, suppositories, etc.) The injections may be emulsions such as O/W, W/O, O/W/O, and W/O/W types.
Pharmaceutical compositions for transdermal administration include, but are not limited to, solid preparations for external use (e.g., powders for external use), liquid preparations for external use (e.g., liniments, lotions), sprays (aerosols for external use, pump sprays), ointments, creams, gels, patches (e.g., tapes (e.g., plasters, plasters), poultices), and the like.
本発明の方法、剤、医薬組成物の態様としては、特に限定されず、症状の程度、患者の体重、年齢及び薬剤の投与形態等に応じて適宜決定できる。 The embodiments of the method, agent, and pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited and can be appropriately determined depending on the severity of symptoms, the patient's weight and age, and the dosage form of the drug, etc.
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。 A pharmaceutical composition can be prepared by mixing an effective amount of the compound of the present invention with various pharmaceutical additives suitable for the dosage form, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., as necessary. Furthermore, the pharmaceutical composition can be prepared as a pharmaceutical composition for children, elderly people, or seriously ill patients by appropriately changing the effective amount of the compound of the present invention, the dosage form, and/or various pharmaceutical additives. For example, a pharmaceutical composition for children can be administered to newborns (less than 4 weeks after birth), infants (4 weeks to less than 1 year after birth), toddlers (1 year to less than 7 years), children (7 years to less than 15 years), or patients aged 15 to 18 years. For example, a pharmaceutical composition for the elderly can be administered to patients aged 65 years or older.
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい。本発明の医薬組成物の投与量は、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば２．５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば例えば５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、例えば２．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、例えば２．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである。
経口投与する場合、例えば０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、例えば０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
例えば、１回当たりの投与量が、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば１ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば１ｍｇ～１００ｍｇである。
The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is desirably determined taking into consideration the age and body weight of the patient, the type and severity of the disease, the administration route, etc. The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 0.1 mg/kg to 1000 mg/kg, for example, 0.1 mg/kg to 500 mg/kg, for example, 0.1 mg/kg to 100 mg/kg, 0.1 mg/kg to 10 mg/kg, for example, 2.5 mg/kg to 100 mg/kg, for example, 5 mg/kg to 100 mg/kg, for example, 1 mg/kg to 10 mg/kg, for example, 1 mg/kg to 5 mg/kg, for example, 2.5 mg/kg to 5 mg/kg, for example, 2.5 mg/kg to 10 mg/kg.
In the case of oral administration, the dose is, for example, 0.05 to 100 mg/kg/day, preferably 0.1 to 10 mg/kg/day. In the case of parenteral administration, the dose varies greatly depending on the administration route, but is, for example, 0.005 to 10 mg/kg/day, preferably 0.01 to 1 mg/kg/day. This dose may be administered once or in divided doses several times a day.
For example, the dosage per administration is from 0.1 mg to 1000 mg, for example from 1 mg to 1000 mg, for example from 1 mg to 100 mg.
本発明の方法、医薬組成物等には、本発明が標的とする患者又は被験者を治療対象として特定することや用法用量、注意事項等の治療及び／又は予防のための指針について、医師などの予防又は治療に当たる医療従事者に対して指示を与えるために記載された添付文書やラベルを含むことができるが、これらの公的書類は紙媒体に限らず、インターネットを介して提供されることができ、また、公的書類以外にも、種々の他の情報源に基づいて医師などへ予防又は治療の指針を与えることができる。したがって、本発明は、添付文書やラベル以外の情報に基づいて使用される実施形態も包含するものであることが理解される。
本発明の方法、剤、医薬、医薬組成物の態様としては、他の精神疾患薬（デジタル薬を含む）および／または他の治療法（薬を用いない各種療法を含む）と組み合わせて用いてもよく、および、これらと組み合わせずに用いてもよい。
The method, pharmaceutical composition, etc. of the present invention may include a package insert or label written to specify the patient or subject targeted by the present invention as a treatment target, and to instruct medical professionals such as physicians in charge of prevention or treatment regarding guidelines for treatment and/or prevention, such as dosage and administration, precautions, etc., but these official documents are not limited to paper media and can be provided via the Internet, and in addition to official documents, guidelines for prevention or treatment can be provided to physicians, etc. based on various other information sources. Therefore, it is understood that the present invention also includes embodiments in which the product is used based on information other than the package insert or label.
In some embodiments, the methods, agents, medicaments, and pharmaceutical compositions of the present invention may be used in combination with other psychiatric medications (including digital medications) and/or other therapies (including various non-pharmacological therapies), or may be used without being combined therewith.
本発明の医薬組成物または方法は、好ましくは、下記から選択される１つまたは１つ以上の優れた特徴を有している。
ａ）社会性障害、例えば、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、自閉スペクトラム症様症状、並びに／または社会的コミュニケーションおよび／若しくは社会的相互関係における障害の治療並びに／または予防に有用である。好ましくは、自閉スペクトラム症の治療および／または予防に有用である。特に好ましくは、自閉スペクトラム症の中核症状の治療および／または予防に有用である。
ｂ）安全性が高い。例えば、有効薬効量および濃度が低く、安全性マージンの高い医薬品となりうる。また、副作用リスクの低い医薬品となりうる。
The pharmaceutical compositions or methods of the present invention preferably have one or more advantageous features selected from the following:
a) It is useful for the treatment and/or prevention of social disorders, such as autism spectrum disorders, fragile X syndrome, autism spectrum disorder-like symptoms, and/or disorders in social communication and/or social interaction. It is preferably useful for the treatment and/or prevention of autism spectrum disorders. It is particularly preferably useful for the treatment and/or prevention of core symptoms of autism spectrum disorders.
b) High safety. For example, the effective therapeutic dose and concentration are low, making it possible to produce a drug with a high safety margin. In addition, it can be a drug with a low risk of side effects.
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体は、公知の方法に沿って合成できる。たとえば、非特許文献７～９、特許文献１等を参考にすることができる。
（実施例）
The compound represented by formula (I) or a pharma- ceutically acceptable derivative thereof can be synthesized according to known methods, for example, Non-Patent Documents 7 to 9, Patent Document 1, etc. can be referred to.
(Example)
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。 The present invention will be described below based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
（実施例１：バルプロ酸モデルマウスによる薬効評価）
バルプロ酸モデルマウス（ＶＰＡモデル）は、ヒトにおいて妊娠中にバルプロ酸を服薬すると新生児がＡＳＤに罹患する確率が有意に上昇する臨床エビデンスに基づいたＡＳＤモデルマウスである。社会性障害や認知機能障害などのＡＳＤ様症状が認められることから、最も汎用されるＡＳＤモデルマウスの１つである。
先行研究（Hara Y, Ago Y, Higuchi M, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K. Oxytocin attenuates deficits in social interaction but not recognition memory in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism. Horm Behav. 2017 Nov；96:130-136. doi：10.1016/j.yhbeh.2017.09.013. Epub 2017 Sep 28. PMID：28942000.）に記載の通りに胎児期にバルプロ酸をICRマウスに投与し作製されたVPAモデルに対し、ＴＲＰＶ１アンタゴニストであるＡＭＧ５１７を単回投与し、VPAモデルの社会性障害に対する作用を検討した。社会性評価としては、Ｓｏｃｉａｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｔｅｓｔという方法を用いた。Ｓｏｃｉａｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｔｅｓｔでは、１つのケージの中に２匹のマウスをいれ、対象マウス（Ｔｅｓｔマウス）がもう１匹のマウス（Ｉｎｔｒｕｄｅｒマウス）に対して、社会性行動であるｓｎｉｆｆｉｎｇを何秒行うかを定量する。０．５％ ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，＃Ｃ５６７８）もしくはＡＭＧ５１７（TOCRIS BIOSCIENCE，＃５９９５）を皮下投与し、投与後1時間後から20分間の社会性行動量を定量化した。ＣＭＣの濃度は塩フォームで、ＡＭＧ５１７の用量についてはフリー体として算出した。
結果を図１に示す。２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇのＡＭＧ５１７を投与することで、用量依存的にｓｎｉｆｆｉｎｇ時間が増加する傾向が認められた。０．５％ ＣＭＣ投与群と比較して、５ｍｇ／ｋｇ投与群では有意にｓｎｉｆｆｉｎｇ時間が増加していた。つまり、ＡＭＧ５１７は社会性障害改善作用を有しており、ＡＳＤ治療薬として有用であると考えられる。
(Example 1: Evaluation of efficacy using valproic acid model mice)
The valproic acid model mouse (VPA model) is an ASD model mouse based on clinical evidence that taking valproic acid during pregnancy in humans significantly increases the probability of the newborn suffering from ASD. Since ASD-like symptoms such as social impairment and cognitive impairment are observed in the VPA model mouse, it is one of the most widely used ASD model mice.
As described in a previous study (Hara Y, Ago Y, Higuchi M, Hasebe S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K. Oxytocin attenuates deficits in social interaction but not recognition memory in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism. Horm Behav. 2017 Nov; 96: 130-136. doi: 10.1016/j.yhbeh.2017.09.013. Epub 2017 Sep 28. PMID: 28942000.), we administered a single dose of AMG517, a TRPV1 antagonist, to ICR mice in the fetal stage to create a VPA model, and examined the effect of AMG517 on social impairment in the VPA model. To evaluate sociality, we used a method called the Social Interaction Test. In the Social Interaction Test, two mice are placed in one cage, and the number of seconds that the subject mouse (Test mouse) sniffs the other mouse (Intruder mouse), which is a social behavior, is quantified. 0.5% CMC (carboxymethylcellulose; Sigma-Aldrich, #C5678) or AMG517 (TOCRIS BIOSCIENCE, #5995) is administered subcutaneously, and the amount of social behavior from 1 hour to 20 minutes after administration is quantified. The concentration of CMC is calculated in salt form, and the dose of AMG517 is calculated as the free form.
The results are shown in Figure 1. By administering 2.5 mg/kg and 5 mg/kg of AMG517, the sniffing time tended to increase dose-dependently. Compared with the 0.5% CMC administration group, the sniffing time was significantly increased in the 5 mg/kg administration group. In other words, AMG517 has a social disorder improving effect, and is considered to be useful as a therapeutic drug for ASD.
（製剤例）
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
(Formulation example)
The formulation examples shown below are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体は、任意の従来の経路により、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される複合体の形態の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。 The compound of formula (I) or a pharma- ceutically acceptable complex thereof may be administered as a pharmaceutical composition by any conventional route, e.g., orally, e.g., in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g., in the form of injection solutions or suspensions, topically, e.g., in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in the form of intranasal or suppositories. Pharmaceutical compositions containing the compound of formula (I) or a pharma-ceutically acceptable complex thereof in free form or in the form of a pharma-ceutically acceptable complex together with at least one pharma-ceutically acceptable carrier or diluent may be prepared by conventional mixing, granulation or coating methods. For example, oral compositions may be tablets, granules or capsules containing excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. and active ingredients, etc. Injectable compositions may be solutions or suspensions, which may be sterilized and may contain preservatives, stabilizers, buffers, etc.
本発明の、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を含有する医薬組成物、および式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を投与する方法は、社会性障害、例えば、自閉スペクトラム症、脆弱Ｘ症候群、および／または自閉スペクトラム症様症状の治療および／または予防に有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention containing the compound represented by formula (I) or a pharma- ceutical acceptable complex thereof, and the method of administering the compound represented by formula (I) or a pharma- ceutical acceptable complex thereof, are useful for treating and/or preventing social disorders, such as autism spectrum disorders, fragile X syndrome, and/or autism spectrum disorder-like symptoms.
Claims (8)
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ２は、水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；
Ｒ３は水素原子、または置換若しくは非置換のアミノであり；および、
－Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－である）で示される化合物またはその製薬上許容される複合体を含有する、社会性障害の治療および／または予防のための医薬組成物。 Formula (I):
(Wherein,
R 1 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl;
R2 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted amino;
R3 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted amino; and
A pharmaceutical composition for treating and/or preventing a social disorder, comprising a compound represented by the formula: --X-- is --O-- or --N(H)--, or a pharma- ceutically acceptable complex thereof.
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、アルキルカルボニルアミノであり；
－Ｘ－が、－Ｏ－である、請求項１記載の医薬組成物。 R 1 is alkyl optionally substituted with one or more halogens;
R2 is a hydrogen atom;
R3 is alkylcarbonylamino;
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein -X- is -O-.
またはその製薬上許容される複合体である、請求項１記載の医薬組成物。 The compound of formula (I) or a pharma- ceutically acceptable conjugate thereof may be any of the following compounds:
2. The pharmaceutical composition of claim 1, which is a pharma- ceutically acceptable complex thereof.
で示される化合物またはその製薬上許容される複合体である、請求項１記載の医薬組成物。 The compound of formula (I) or a pharma- ceutical acceptable conjugate thereof may be represented by the formula (IA):
2. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a compound represented by the formula:
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