JP2024054624A - Novel crystal, its method of manufacture and therapeutic drug containing the same - Google Patents
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Abstract
【課題】下部消化管への移行性が高く、血中移行性が抑制されて全身性副作用が低減されたＲＸＲアゴニストを得ること。【解決手段】下記式（１）で示される化合物の一水和物の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ－Ｋα）において、少なくとも回折角度２θ＝１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１４．０±０．２°、１９．１±０．２°、２１．０±０．２°及び２４．６±０．２°に回折ピークを有する結晶。TIFF2024054624000018.tif47166【選択図】図１[Problem] To obtain an RXR agonist that has high transferability to the lower gastrointestinal tract and reduced transferability into the bloodstream, resulting in reduced systemic side effects. [Solution] A crystal of a monohydrate of a compound represented by the following formula (1), which has diffraction peaks at at least diffraction angles 2θ=10.4±0.2°, 11.1±0.2°, 14.0±0.2°, 19.1±0.2°, 21.0±0.2°, and 24.6±0.2° in a powder X-ray diffraction pattern (Cu-Kα). TIFF2024054624000018.tif47166 [Selected Figure] Figure 1
Description
特許法第３０条第２項適用申請有り 令和４年２月１日、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．７０，１４６－１５４（２０２２）に掲載。 令和４年３月４日、日本薬学会第１４２年会Ｗｅｂ要旨集の２８Ｂ－ｐｍ１１Ｓ欄に掲載（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｏｎｆｉｔ．ａｔｌａｓ．ｊｐ／ｇｕｉｄｅ／ｅｖｅｎｔ－ｉｍｇ／ｐｈａｒｍ１４２／２８Ｂ－ｐｍ－１１／ｐｕｂｌｉｃ／ｐｄｆ？ｔｙｐｅ＝ｉｎ）。 令和４年３月２８日、日本薬学会第１４２年会にて、オンラインでスライドを用いて口頭発表。Application for application of Article 30,
本発明は、ＲＸＲアゴニストである化合物の一水和物結晶及びその製造方法に関する。また、当該結晶を含む医薬、特に炎症性腸疾患の治療薬に関する。 The present invention relates to a monohydrate crystal of a compound that is an RXR agonist and a method for producing the same. It also relates to a medicine containing the crystal, particularly a therapeutic drug for inflammatory bowel disease.
レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ：Retinoid X Receptor）は、核内受容体の１つであり、リガンドの結合に応じて下流遺伝子の転写を制御する。そのアゴニストであるベキサロテン（Bexarotene：下記化学式）は、皮膚浸潤性Ｔ細胞リンパ腫に適応されていることに加えて、そのドラッグリポジショニング研究として炎症性腸疾患などの疾患への有効性が報告されている。しかしながら、ベキサロテンには甲状腺機能の低下などの重篤な副作用があることが問題とされており、その医薬開発は停滞している。 The retinoid X receptor (RXR) is a nuclear receptor that controls the transcription of downstream genes in response to ligand binding. Its agonist, bexarotene (chemical formula below), has been applied to skin invasive T-cell lymphoma, and its effectiveness in diseases such as inflammatory bowel disease has been reported in drug repositioning studies. However, bexarotene has serious side effects such as decreased thyroid function, which has led to stalled pharmaceutical development.
その問題を解決すべく創出されたＮＥｔ－３ＩＢ（下記化学式）は、ＲＸＲ転写活性化能を維持しつつ、上記副作用を回避したことが報告されている（特許文献１、非特許文献１）。さらに、ＮＥｔ－３ＩＢは下部消化管への移行性が高いことから、炎症性腸疾患(ＩＢＤ：Inflammatory Bowel Disease)への有効性が報告されており（特許文献２、非特許文献２）、現在医薬開発が進められている。また、ＮＥｔ－３ＩＢの薬物動態については非特許文献３に説示されている。
NEt-3IB (chemical formula below), which was created to solve this problem, has been reported to avoid the above-mentioned side effects while maintaining RXR transcription activation ability (Patent Document 1, Non-Patent Document 1). Furthermore, since NEt-3IB has a high degree of migration to the lower gastrointestinal tract, it has been reported to be effective against inflammatory bowel disease (IBD) (
上記特許文献１、２及び非特許文献１～３のいずれにおいても、合成されたＮＥｔ－３ＩＢは無水物の結晶として得られていたことが元素分析の結果などによって示されている。そしてその結晶を用いて各種の生物学的な実験が実施された。
In all of the
ＮＥｔ－３ＩＢは下部消化管への移行性が高いことから、炎症性腸疾患の治療薬として有望であり、全身性の副作用の発生が抑制されることも知られているが、さらに副作用を低減するために血中移行性を抑制する方策が求められている。本発明は、このような課題を解決するためになされたものである。 NEt-3IB is a promising therapeutic agent for inflammatory bowel disease because it has a high degree of migration into the lower gastrointestinal tract, and is also known to suppress the occurrence of systemic side effects. However, measures to suppress migration into the bloodstream to further reduce side effects are needed. The present invention has been made to solve these problems.
上記課題は、下記式（１）で示される化合物（以下、「ＮＥｔ－３ＩＢ」と称することがある）の一水和物の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ－Ｋα）において、少なくとも回折角度２θ＝１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１４．０±０．２°、１９．１±０．２°、２１．０±０．２°及び２４．６±０．２°に回折ピークを有する結晶を提供することによって解決される。 The above problem is solved by providing a crystal of a monohydrate of a compound represented by the following formula (1) (hereinafter, sometimes referred to as "NEt-3IB"), which has diffraction peaks at least at diffraction angles 2θ = 10.4 ± 0.2°, 11.1 ± 0.2°, 14.0 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, and 24.6 ± 0.2° in a powder X-ray diffraction pattern (Cu-Kα).
このとき、前記粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度２θ＝１９．１±０．２°に最も高い強度の回折ピークを有することが好ましい。 In this case, it is preferable that the powder X-ray diffraction pattern has a diffraction peak with the highest intensity at a diffraction angle 2θ = 19.1 ± 0.2°.
また、上記課題は、式（１）で示される化合物が含水有機溶媒に溶解した溶液から前記結晶を析出させる析出工程を含む、前記結晶の製造方法を提供することによっても解決される。このとき、前記析出工程の後に、析出させた結晶を乾燥させて付着水を除去する乾燥工程を有することが好ましい。 The above problem can also be solved by providing a method for producing the crystals, the method including a precipitation step of precipitating the crystals from a solution in which the compound represented by formula (1) is dissolved in a water-containing organic solvent. In this case, it is preferable to have a drying step of drying the precipitated crystals to remove adhering water after the precipitation step.
本発明の好適な実施態様は、前記結晶を含む医薬、特に経口投与される炎症性腸疾患の治療薬である。このとき、前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎又はクローン病であることがより好適な実施態様である。またこのとき、前記結晶が、腸溶性カプセルに収容されてなるか、又は腸溶性コーティングで覆われてなることが好ましい。 A preferred embodiment of the present invention is a medicine containing the crystals, particularly a therapeutic drug for inflammatory bowel disease that is orally administered. In this case, a more preferred embodiment is that the inflammatory bowel disease is ulcerative colitis or Crohn's disease. In this case, it is also preferred that the crystals are contained in an enteric capsule or coated with an enteric coating.
本発明の一水和物結晶は、従来知られていた無水物の結晶に比べて、水溶性が格段に低いという特性を有する。したがって、当該結晶を経口投与した場合に、消化管において吸収されにくく全身性の副作用の発現を効果的に抑制しながら、下部消化管の炎症部位において効率的に薬効を奏することができる。また、本発明の結晶の製造方法によれば、本発明の一水和物結晶を簡便に高収率で得ることができる。 The monohydrate crystal of the present invention has the characteristic of being significantly less water-soluble than conventionally known anhydrous crystals. Therefore, when the crystal is orally administered, it is difficult to be absorbed in the digestive tract, effectively suppressing the occurrence of systemic side effects, and can efficiently exert its medicinal effect at the site of inflammation in the lower digestive tract. Furthermore, according to the method for producing the crystal of the present invention, the monohydrate crystal of the present invention can be easily obtained in high yield.
本発明は、下記式（１）で示される化合物（ＮＥｔ－３ＩＢ）の一水和物の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ－Ｋα）において、少なくとも回折角度２θ＝１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１４．０±０．２°、１９．１±０．２°、２１．０±０．２°及び２４．６±０．２°に回折ピークを有する結晶である。 The present invention relates to a crystal of a monohydrate of a compound (NEt-3IB) represented by the following formula (1), which has diffraction peaks at at least the diffraction angles 2θ=10.4±0.2°, 11.1±0.2°, 14.0±0.2°, 19.1±0.2°, 21.0±0.2°, and 24.6±0.2° in a powder X-ray diffraction pattern (Cu-Kα).
ＮＥｔ－３ＩＢは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストであり、ＲＸＲ転写を活性化することが知られており、医薬用途の検討が進められている。なかでも炎症性腸疾患に対しては、下部消化管への移行性が高いとともに、トリグリセリドの上昇などの全身性副作用の抑制が可能であるとして、ＮＥｔ－３ＩＢの特に有望な用途であると期待されている（特許文献２、非特許文献２を参照）。
NEt-3IB is a retinoid X receptor (RXR) agonist that is known to activate RXR transcription, and its medicinal uses are currently being investigated. In particular, NEt-3IB is expected to be particularly promising for inflammatory bowel disease, as it has a high rate of delivery to the lower gastrointestinal tract and can suppress systemic side effects such as elevated triglycerides (see
ＮＥｔ－３ＩＢの合成方法については、これまでに特許文献１や非特許文献１に記載された方法が知られている。それらの方法では、複数の反応を経て合成されたＮＥｔ－３ＩＢを、有機溶媒中で精製していた。例えば、特許文献１では酢酸エチルとｎ－ヘキサンの混合溶媒によるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製しているし、非特許文献１では塩化メチレンとｎ－ヘキサンの混合溶媒に溶解させてから再結晶させて精製している。このように有機溶媒に溶解させて精製作業を行っていたのは、ＮＥｔ－３ＩＢの水溶性が極めて低いためである。こうして精製されたＮＥｔ－３ＩＢは、無水物の結晶であった。 Methods for synthesizing NEt-3IB are known, as described in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1. In these methods, NEt-3IB, which is synthesized through multiple reactions, is purified in an organic solvent. For example, in Patent Document 1, purification is performed by flash column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane, and in Non-Patent Document 1, purification is performed by dissolving in a mixed solvent of methylene chloride and n-hexane and then recrystallizing. The reason why the purification process is performed by dissolving in an organic solvent in this way is that NEt-3IB has extremely low water solubility. The NEt-3IB purified in this way is an anhydrous crystal.
今回、本発明者らはＮＥｔ－３ＩＢの合成方法及び精製方法を検討する中で、含水有機溶媒中で再結晶することにより、一水和物の結晶が得られることを見出した。そして、当該一水和物結晶の水溶性（リン酸緩衝溶液中での溶解性）が、無水物結晶と比べて格段に低いことを見出した。下部消化管に生じた炎症を改善するためにＮＥｔ－３ＩＢを経口投与する場合には、炎症部位に有効量のＮＥｔ－３ＩＢを届けなければならないが、一方でそれよりも上流側の消化管ではできるだけＮＥｔ－３ＩＢの吸収を少なくして血中への移行を抑制し、全身性の副作用を抑制することが望ましい。したがって、副作用防止の観点からはＮＥｔ－３ＩＢの水溶性が低いことが好ましく、本発明者らにより正にその目的を達成できる結晶が見出された。 In the course of investigating methods for synthesizing and purifying NEt-3IB, the present inventors discovered that monohydrate crystals could be obtained by recrystallizing in a water-containing organic solvent. They also discovered that the water solubility of the monohydrate crystals (solubility in phosphate buffer solution) was significantly lower than that of the anhydrous crystals. When NEt-3IB is orally administered to improve inflammation in the lower gastrointestinal tract, an effective amount of NEt-3IB must be delivered to the site of inflammation, but it is desirable to minimize the absorption of NEt-3IB in the upstream gastrointestinal tract as much as possible to suppress its transfer into the bloodstream and suppress systemic side effects. Therefore, from the perspective of preventing side effects, it is preferable for NEt-3IB to have low water solubility, and the present inventors have discovered a crystal that can achieve this very purpose.
本発明の一水和物の結晶は、粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ－Ｋα）において、少なくとも回折角度２θ＝１０．４±０．２°、１１．１±０．２°、１４．０±０．２°、１９．１±０．２°、２１．０±０．２°及び２４．６±０．２°に回折ピークを有する。粉末Ｘ線回折パターンの測定方法は、後述の実施例１に記載したとおりである。実施例１で得られた回折パターンは、図１の「70% EtOH w/o drying」に示すとおりであり、より小さい強度の回折ピークを含めて表１に記載した。一方、従来公知の無水物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、図１の「70% EtOH w drying」に示すとおりであり、より小さい強度の回折ピークを含めて表２に記載した。両者の粉末Ｘ線回折パターンは相違するが、特に、回折角度２θ＝１９．１±０．２°に最も高い強度の回折ピークを有することが、本発明の一水和物の結晶の大きな特徴であり、この付近には無水物の結晶の主要な回折ピークは存在しない。 The monohydrate crystals of the present invention have diffraction peaks at diffraction angles 2θ = 10.4 ± 0.2°, 11.1 ± 0.2°, 14.0 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, and 24.6 ± 0.2° in the powder X-ray diffraction pattern (Cu-Kα). The method for measuring the powder X-ray diffraction pattern is as described in Example 1 below. The diffraction pattern obtained in Example 1 is as shown in "70% EtOH w/o drying" in Figure 1, and is listed in Table 1 including diffraction peaks of lower intensity. On the other hand, the powder X-ray diffraction pattern of the conventionally known anhydrous crystals is as shown in "70% EtOH w drying" in Figure 1, and is listed in Table 2 including diffraction peaks of lower intensity. The powder X-ray diffraction patterns of the two are different, but a major feature of the monohydrate crystals of the present invention is that they have the most intense diffraction peak at a diffraction angle of 2θ = 19.1 ± 0.2°, and there is no major diffraction peak of the anhydrous crystals in this vicinity.
本発明の一水和物を単結晶解析した結果は、実施例１の図３に記載したとおりである。空間群がＰ－１の三斜晶系結晶であり、格子定数は、ａ＝８．５２１Å、ｂ＝９．００３Å、ｃ＝１４．８８４Å、α＝１０２．５０８°、β＝１００．１１２°、γ＝１０６．５６４°である。ＮＥｔ－３ＩＢのカルボキシル基に隣接する位置に水分子が存在し、単位格子当たり、２分子のＮＥｔ－３ＩＢに対して２分子の水分子を含む結晶である。 The results of single crystal analysis of the monohydrate of the present invention are as shown in Figure 3 of Example 1. It is a triclinic crystal with a space group of P-1, and the lattice constants are a = 8.521 Å, b = 9.003 Å, c = 14.884 Å, α = 102.508°, β = 100.112°, and γ = 106.564°. Water molecules are present at positions adjacent to the carboxyl groups of NEt-3IB, and the crystal contains two water molecules for every two NEt-3IB molecules per unit cell.
本発明の一水和物結晶の熱分析（ＴＧ－ＤＴＡ）結果は、実施例１の図２のＡに示すとおりである。ＤＴＡ曲線では４５～７０℃の範囲で水の脱離に由来する吸熱ピークが観察され、ＴＧ曲線においても同じ温度範囲で重量減少が確認された。すなわち、本発明の一水和物結晶は加熱により脱水が可能である。こうして水が脱離した後に無水物結晶が得られることは実施例２に示すとおりである。また、１９０～２００℃にＤＴＡ曲線における鋭い吸熱ピークが観察され、これが結晶の融解に対応する。 The results of thermal analysis (TG-DTA) of the monohydrate crystal of the present invention are shown in Figure 2A of Example 1. In the DTA curve, an endothermic peak due to water desorption was observed in the range of 45 to 70°C, and weight loss was also confirmed in the TG curve in the same temperature range. In other words, the monohydrate crystal of the present invention can be dehydrated by heating. As shown in Example 2, anhydrous crystals are obtained after water is desorbed in this way. In addition, a sharp endothermic peak was observed in the DTA curve at 190 to 200°C, which corresponds to the melting of the crystals.
本発明の一水和物結晶の製造方法は特に限定されないが、複数の化学反応を経て合成されたＮＥｔ－３ＩＢから、再結晶して製造することが好ましい。具体的には、ＮＥｔ－３ＩＢを含水有機溶媒に溶解した溶液（以下、「含水有機溶媒のＮＥｔ－３ＩＢ溶液」と言う場合がある。）から前記結晶を析出させる析出工程を含む方法が好適である。ＮＥｔ－３ＩＢは水にほとんど溶けないので、水溶液からの再結晶は生産性に問題があるし、溶媒中に水が含まれていないと一水和物の結晶を得ることができない。再結晶溶媒中の水の含有量は、通常１～５０質量％である。用いられる有機溶媒は、水を溶解することができる低沸点の溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール、アセトン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ここで用いられる有機溶媒の沸点は、好適には３０～１５０℃であり、より好適には５０～１００℃である。安全性の観点から、炭素数が３以下のアルコール、特にエタノールが好適である。再結晶に際しては、加熱した含水有機溶媒中にＮＥｔ－３ＩＢを溶解させ、その後冷却することによって結晶を析出させることができる。一方、無水の有機溶媒を用いて再結晶した場合には、溶媒の種類にかかわらず無水物の結晶が得られる。なお、ＮＥｔ－３ＩＢの無水物の結晶（以下、「無水物結晶」と言う場合がある）を高湿度下におくことによって水和物を形成させることも可能であるが、生産性や結晶の純度の観点から、必ずしも好ましくない。 The method for producing the monohydrate crystal of the present invention is not particularly limited, but it is preferable to produce it by recrystallization from NEt-3IB synthesized through multiple chemical reactions. Specifically, a method including a precipitation step in which the crystals are precipitated from a solution in which NEt-3IB is dissolved in a water-containing organic solvent (hereinafter, sometimes referred to as "a NEt-3IB solution in a water-containing organic solvent" is preferable. Since NEt-3IB is almost insoluble in water, recrystallization from an aqueous solution has a problem in productivity, and if the solvent does not contain water, monohydrate crystals cannot be obtained. The content of water in the recrystallization solvent is usually 1 to 50 mass%. The organic solvent used is not particularly limited as long as it is a low-boiling solvent that can dissolve water, but examples of the organic solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol, acetone, and tetrahydrofuran. The boiling point of the organic solvent used here is preferably 30 to 150°C, more preferably 50 to 100°C. From the viewpoint of safety, alcohols with 3 or less carbon atoms, especially ethanol, are preferable. During recrystallization, NEt-3IB is dissolved in a heated aqueous organic solvent, and then cooled to precipitate crystals. On the other hand, when recrystallization is performed using an anhydrous organic solvent, anhydrous crystals are obtained regardless of the type of solvent. It is also possible to form a hydrate by placing anhydrous crystals of NEt-3IB (hereinafter sometimes referred to as "anhydrous crystals") under high humidity, but this is not necessarily preferred from the standpoint of productivity and crystal purity.
含水有機溶媒のＮＥｔ－３ＩＢ溶液から一水和物結晶を析出させる場合には、水を含まない有機溶媒から無水物結晶を析出させる場合に比べて、再結晶収率が格段に高い。この点からも、含水有機溶媒のＮＥｔ－３ＩＢ溶液から本発明の一水和物結晶を再結晶で得ることが好ましい。また、無水物結晶を医薬に用いる場合であっても、再結晶収率を高くするためには、一旦一水和物結晶を製造してから、それを加熱又は減圧して乾燥させることによって無水物結晶を得る方法が好ましい。 When the monohydrate crystals are precipitated from a NEt-3IB solution in a water-containing organic solvent, the recrystallization yield is significantly higher than when the anhydrous crystals are precipitated from an organic solvent that does not contain water. From this point of view, it is preferable to obtain the monohydrate crystals of the present invention by recrystallization from a NEt-3IB solution in a water-containing organic solvent. Even when the anhydrous crystals are used in medicines, in order to increase the recrystallization yield, it is preferable to first produce the monohydrate crystals, and then dry them by heating or reducing pressure to obtain the anhydrous crystals.
本発明の一水和物結晶の製造方法においては、前記析出工程の後に、析出させた結晶を乾燥させて付着水を除去する乾燥工程を有することが好ましい。結晶水が離脱しない温和な条件で付着水を除去して乾燥することが好ましい。具体的な乾燥温度は、３５℃以下であることが好ましく、３０℃以下であることがより好ましい。乾燥温度は、通常０℃以上である。乾燥する際の圧力は常圧（約１，０００ｈＰａ）であることが好ましいが、少し減圧しても構わない。減圧する場合の圧力は１００ｈＰａ以上であることが好ましく、５００ｈＰａ以上であることがより好ましい。 In the method for producing monohydrate crystals of the present invention, it is preferable to have a drying step after the precipitation step in which the precipitated crystals are dried to remove the adhering water. It is preferable to remove the adhering water and dry under mild conditions in which the crystal water does not escape. The specific drying temperature is preferably 35°C or lower, and more preferably 30°C or lower. The drying temperature is usually 0°C or higher. The pressure during drying is preferably normal pressure (about 1,000 hPa), but it is acceptable to reduce the pressure slightly. The pressure during reduction is preferably 100 hPa or higher, and more preferably 500 hPa or higher.
以上、ＮＥｔ－３ＩＢの一水和物結晶とその製造方法について説明した。当該結晶を得るための再結晶前のＮＥｔ－３ＩＢの製造方法は特に限定されず、特許文献１や非特許文献１に記載された公知の合成方法を採用することができる。しかしながら、本発明者らは、より廃棄物が少なく、用いる溶媒の種類も少ない、環境に配慮した製造方法を開発した。しかも、従来公知の方法よりも収率を向上させることができた。実施例１に記載しているＮＥｔ－３ＩＢの製造方法は、その代表例である。以下では、その新しいＮＥｔ－３ＩＢの製造方法について説明する。この方法はＮＥｔ－３ＩＢの製造方法に限定されるものではなく、他の化合物の製造方法としても使用可能なものである。 Above, the monohydrate crystals of NEt-3IB and the method for producing them have been described. The method for producing NEt-3IB before recrystallization to obtain the crystals is not particularly limited, and known synthesis methods described in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 can be adopted. However, the present inventors have developed an environmentally friendly production method that produces less waste and uses fewer types of solvents. Moreover, the yield can be improved compared to the conventionally known methods. The production method for NEt-3IB described in Example 1 is a representative example. Below, the new method for producing NEt-3IB is described. This method is not limited to the production method for NEt-3IB, and can also be used for the production of other compounds.
ＮＥｔ－３ＩＢの中間体の好適な製造方法は、下記式（Ｉ）に従い、化合物３ａを原料として、反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦをこの順に行う、レチノイドＸ受容体アゴニストの中間体である化合物７ａの製造方法であって；
反応Ｃにおいて、化合物３ａ及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得る、中間体の製造方法である。
A suitable method for producing an intermediate of NEt-3IB is a method for producing compound 7a, which is an intermediate of a retinoid X receptor agonist, by carrying out reactions C, D, E and F in this order using compound 3a as a raw material according to the following formula (I):
In reaction C, the reaction is allowed to proceed in a state in which an oil phase of a solution in which compound 3a and 1-halogeno-2-methylpropane are dissolved in an organic solvent and an aqueous phase of an aqueous solution in which an alkali metal hydroxide is dissolved are separated, thereby obtaining compound 4a;
In reaction D, compound 4a is hydrogenated to give compound 5a;
In reaction E, compound 5a is reacted with an alkyl ester or benzyl ester of a 6-halogenonicotinic acid to give compound 6a;
In reaction F, compound 6a is reacted with halogenated ethane to obtain compound 7a, which is a method for producing an intermediate.
［式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基である。化合物５ａはアンモニウム塩であってもよい。］ [In formula (I), R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group. Compound 5a may be an ammonium salt.]
このとき、反応Ｃにおいて、前記油相と前記水相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることが好ましい。 In this case, it is preferable to carry out reaction C in the presence of a phase transfer catalyst while the oil phase and the aqueous phase are separated.
また、他の好適な製造方法は、下記式（Ｉ）に従い、化合物３ａを原料として反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦをこの順に行う、ＲＸＲアゴニストの中間体である化合物７ａの製造方法であって；
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンが有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、反応を進行させて化合物７ａを得る、中間体の製造方法である。
Another suitable production method is a production method for compound 7a, which is an intermediate of an RXR agonist, by carrying out reactions C, D, E and F in this order using compound 3a as a raw material according to the following formula (I):
In reaction C, compound 3a is reacted with 1-halogeno-2-methylpropane to obtain compound 4a;
In reaction D, compound 4a is hydrogenated to give compound 5a;
In reaction E, compound 5a is reacted with an alkyl ester or benzyl ester of a 6-halogenonicotinic acid to give compound 6a;
In reaction F, the compound 7a is obtained by carrying out the reaction in a state in which alkali metal hydroxide particles are dispersed in a solution in which the compound 6a and halogenated ethane are dissolved in an organic solvent, which is a method for producing an intermediate.
［式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基である。化合物５ａはアンモニウム塩であってもよい。］ [In formula (I), R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group. Compound 5a may be an ammonium salt.]
このとき、反応Ｆにおいて、前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムであることが好ましい。また、反応Ｆにおいて、前記溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることも好ましい。 In this case, in reaction F, it is preferable that the alkali metal hydroxide is potassium hydroxide. It is also preferable that in reaction F, the reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst with alkali metal hydroxide particles dispersed in the solution.
上記中間体の製造方法において、前記相間移動触媒が、アルキルアンモニウムハライドであることが好ましい。前記有機溶媒が、炭素数５～７の脂環式エーテルであることも好ましい。反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの全てを、水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させることも好ましい。 In the above-mentioned method for producing an intermediate, the phase transfer catalyst is preferably an alkyl ammonium halide. It is also preferable that the organic solvent is an alicyclic ether having 5 to 7 carbon atoms. It is also preferable that all of the reactions C, D, E, and F are carried out using only a solvent selected from the group consisting of water, an alcohol having 1 to 3 carbon atoms, and an alicyclic ether having 5 to 7 carbon atoms.
また他の好適な製造方法は、下記式（Ｉ）に従い、化合物３ａを原料として反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦをこの順に行う、ＲＸＲアゴニストの中間体である化合物７ａの製造方法であって；
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得て；
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加して化合物５ａを得て；
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて化合物６ａを得て；
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得るに際し、
反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの全てを、水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させる、中間体の製造方法である。
Another suitable production method is a method for producing compound 7a, which is an intermediate of an RXR agonist, by carrying out reactions C, D, E and F in this order using compound 3a as a raw material according to the following formula (I):
In reaction C, compound 3a is reacted with 1-halogeno-2-methylpropane to obtain compound 4a;
In reaction D, compound 4a is hydrogenated to give compound 5a;
In reaction E, compound 5a is reacted with an alkyl ester or benzyl ester of a 6-halogenonicotinic acid to give compound 6a;
In reaction F, when compound 6a is reacted with halogenated ethane to obtain compound 7a,
This is a method for producing an intermediate, in which all of reactions C, D, E, and F are carried out using only a solvent selected from the group consisting of water, alcohols having 1 to 3 carbon atoms, and alicyclic ethers having 5 to 7 carbon atoms.
［式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基である。化合物５ａはアンモニウム塩であってもよい。］ [In formula (I), R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group. Compound 5a may be an ammonium salt.]
上記中間体の製造方法において、反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを、バッチ合成法及び／又は連続フロー合成法によって行うことが好ましい。 In the above-mentioned method for producing the intermediate, it is preferable that reactions C, D, E and F are carried out by a batch synthesis method and/or a continuous flow synthesis method.
他の好適な製造方法は、下記式（II）に従い、化合物１をニトロ化して化合物２を得る反応Ａ、及び化合物２のアミノ基を水酸基に変換して化合物３ａを得る反応Ｂをこの順に行って得られた化合物３ａを用いて反応Ｃを行う、前記中間体の製造方法である。
Another suitable production method is a method for producing the intermediate, which comprises carrying out reaction A, in which compound 1 is nitrated to obtain
また、他の好適な製造方法は、前記の方法で製造された化合物７ａを、下記式（III）に従って加水分解して化合物８ａからなるＲＸＲアゴニストを得る、ＲＸＲアゴニストの製造方法である。 Another suitable method for producing an RXR agonist is to hydrolyze compound 7a produced by the above method according to the following formula (III) to obtain an RXR agonist consisting of compound 8a.
［式（III）中、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基である。］ [In formula (III), R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group.]
他の好適な製造方法は、下記式（IV）に従い、化合物３及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４を得る、イソブトキシベンゼンの製造方法である。
Another suitable production method is a method for producing isobutoxybenzene, in which a reaction is carried out in a state in which the oil phase of a solution in which compound 3 and 1-halogeno-2-methylpropane are dissolved in an organic solvent and the aqueous phase of an aqueous solution in which an alkali metal hydroxide is dissolved are separated, according to the following formula (IV), to obtain
［式（IV）中、ニトロ基はベンゼン環の３位又は４位に結合している。］ [In formula (IV), the nitro group is bonded to the 3rd or 4th position of the benzene ring.]
このとき、前記油相と前記水相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることが好ましい。 In this case, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a phase transfer catalyst while the oil phase and the aqueous phase are separated.
また、他の好適な製造方法は、下記式（Ｖ）に従い、化合物６とハロゲン化物が有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、反応を進行させて化合物７を得る、三級アミンの製造方法である。 Another suitable production method is a method for producing a tertiary amine, in which a reaction is carried out in a solution in which compound 6 and a halide are dissolved in an organic solvent, with alkali metal hydroxide particles dispersed in the solution, to obtain compound 7, according to the following formula (V).
［式（Ｖ）中、アミノ基はベンゼン環の３位又は４位に結合しており、Ｒ１は炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基であり、Ｒ２は置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基である。］ [In formula (V), the amino group is bonded to the 3rd or 4th position of the benzene ring, R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group, and R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.]
このとき、前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムであることが好ましい。また、前記溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることも好ましい。 In this case, it is preferable that the alkali metal hydroxide is potassium hydroxide. It is also preferable that the reaction proceed in the presence of a phase transfer catalyst with alkali metal hydroxide particles dispersed in the solution.
以下、前記式（Ｉ）～（Ｖ）に含まれる反応Ａ～Ｇについて、それぞれ詳細に説明する。 Reactions A to G contained in the above formulas (I) to (V) are described in detail below.
［反応Ａ］
反応Ａでは、化合物１（２－イソプロピルアニリン）をニトロ化して化合物２（２－イソプロピル－５－ニトロアニリン）を得る。ニトロ化する方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができ、濃硫酸と濃硝酸の混酸を用いてニトロ化することもできる。しかしながら、反応スケールを大きくするにあたり、混酸の使用は危険を伴うこと、硝酸は揮発性であり等量計算が難しいことが問題となることがある。そのため、硝酸の代わりに硝酸塩を用いることが好ましい。硝酸塩としては、硝酸カリウムなどを用いることができる。また、濃硫酸を溶媒として用い、有機溶媒を使用せずに反応を進行させることが好ましい。反応終了後に精製しても構わないが、精製を経ることなく次の反応Ｂに用いることが、作業効率の観点から好ましい。化合物１のモル数に対して等モル数以上の硝酸又は硝酸塩を用い、過剰の硫酸を用いることが好ましい。反応温度は０～５０℃であることが好ましい。
[Reaction A]
In reaction A, compound 1 (2-isopropylaniline) is nitrated to obtain compound 2 (2-isopropyl-5-nitroaniline). The method of nitration is not particularly limited, and known methods can be adopted, and nitration can also be performed using a mixed acid of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid. However, when the reaction scale is increased, the use of mixed acid can be dangerous, and nitric acid is volatile and difficult to calculate the equivalent amount, which can be a problem. Therefore, it is preferable to use a nitrate instead of nitric acid. As the nitrate, potassium nitrate or the like can be used. It is also preferable to use concentrated sulfuric acid as a solvent and to proceed with the reaction without using an organic solvent. Although purification may be performed after the reaction is completed, it is preferable to use the compound in the next reaction B without purification from the viewpoint of work efficiency. It is preferable to use nitric acid or a nitrate in an amount equal to or more than the moles of compound 1, and to use an excess of sulfuric acid. The reaction temperature is preferably 0 to 50°C.
［反応Ｂ］
反応Ｂでは、化合物２（２－イソプロピル－５－ニトロアニリン）のアミノ基を水酸基に変換して化合物３ａ（２－イソプロピル－５－ニトロフェノール）を得る。反応Ａで得られた濃硫酸溶液に水と亜硝酸塩を添加することによってジアゾニウム塩を形成させ、それを加熱することによって、ザンドマイヤー反応によって目的物のフェノールを得ることができる。ジアゾニウム塩を形成させる際の反応温度は０～１０℃であることが好ましく、フェノールを形成させる際の反応温度は５０～１００℃であることが好ましい。濃硫酸に水を加えて形成される希硫酸の硫酸濃度は５～５０質量％が好ましい。また、亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウムなどを用いることができる。化合物１のモル数に対して等モル数以上の亜硝酸塩を用いることが好ましい。
[Reaction B]
In reaction B, the amino group of compound 2 (2-isopropyl-5-nitroaniline) is converted to a hydroxyl group to obtain compound 3a (2-isopropyl-5-nitrophenol). Water and a nitrite are added to the concentrated sulfuric acid solution obtained in reaction A to form a diazonium salt, which is then heated to obtain the target phenol by the Sandmeyer reaction. The reaction temperature when forming the diazonium salt is preferably 0 to 10°C, and the reaction temperature when forming phenol is preferably 50 to 100°C. The sulfuric acid concentration of the dilute sulfuric acid formed by adding water to concentrated sulfuric acid is preferably 5 to 50% by mass. In addition, sodium nitrite or the like can be used as the nitrite. It is preferable to use a nitrite having an equimolar amount to the molar amount of compound 1 or more.
反応Ｂにおいて、さらに有機溶媒を加えることによって、収率よく化合物３ａを得ることができる。当該有機溶媒は、化合物２及び化合物３ａを溶解することができればよく、特に限定されないが、環境にやさしく回収の容易な溶媒を用いることが好ましい。窒素元素や硫黄元素を含まず、炭素、水素及び酸素のみを含む溶媒が好ましく、エーテル、エステルなどを用いることができるが、各種の反応に対して安定な非プロトン性溶媒であるエーテルが好ましい。中でも蒸留などによる回収の容易さを考慮すれば、炭素数が４～８のエーテルが好ましく、炭素数５～７のエーテルがより好ましい。また、有機化合物の溶解性の観点からは、脂環式エーテルが好ましい。特に好ましいのは、炭素数が５～７の脂環式エーテルであり、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）などが例示され、ＣＰＭＥとＭＴＨＰが特に好ましい。反応Ｂの終了後に精製しても構わないが、精製を経ることなく次の反応Ｃに用いることが、作業効率の観点から好ましい。
In reaction B, compound 3a can be obtained in good yield by further adding an organic solvent. The organic solvent is not particularly limited as long as it can dissolve
［反応Ｃ］
反応Ｃにおいて、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンを反応させて化合物４ａを得る。これによって、水酸基がイソブトキシ基に変換される。この反応を進行させる方法は特に限定されないが、好適な方法は、化合物３ａ及び１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが有機溶媒に溶解した溶液の油相と、アルカリ金属水酸化物が溶解した水溶液の水相とが分離した状態で、反応を進行させて化合物４ａを得る方法である。
[Reaction C]
In reaction C, compound 3a is reacted with 1-halogeno-2-methylpropane to obtain compound 4a. As a result, the hydroxyl group is converted to an isobutoxy group. The method for proceeding with this reaction is not particularly limited, but a preferred method is a method for obtaining compound 4a by proceeding with the reaction in a state in which the oil phase of a solution in which compound 3a and 1-halogeno-2-methylpropane are dissolved in an organic solvent and the aqueous phase of an aqueous solution in which an alkali metal hydroxide is dissolved are separated.
前記好適な方法について、以下に詳しく説明する。この反応は、油相と水相とが分離した状態で反応を進行させることを特徴とする。当該油相には、化合物３ａと１－ハロゲノ－２－メチルプロパンが溶解している。１－ハロゲノ－２－メチルプロパンとしては、１－ブロモ－２－メチルプロパン、１－クロロ－２－メチルプロパン、１－ヨード－２－メチルプロパンなどを用いることができ、１－ブロモ－２－メチルプロパンが好ましい。１－ハロゲノ－２－メチルプロパンのモル数の化合物３ａのモル数に対する比率は１当量以上であることが好ましく、より好適には１．１当量以上である。当該比率は好適には５当量以下であり、より好適には３当量以下である。油相中の化合物３ａの濃度は特に限定されないが、好適には０．０１～１０ｍｏｌ／Ｌである。当該油相に用いられる溶媒は両者を溶解させることができるものであれば特に限定されないが、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものを用いることが好ましい。 The preferred method is described in detail below. This reaction is characterized in that the reaction proceeds in a state in which the oil phase and the aqueous phase are separated. Compound 3a and 1-halogeno-2-methylpropane are dissolved in the oil phase. As the 1-halogeno-2-methylpropane, 1-bromo-2-methylpropane, 1-chloro-2-methylpropane, 1-iodo-2-methylpropane, etc. can be used, and 1-bromo-2-methylpropane is preferred. The ratio of the number of moles of 1-halogeno-2-methylpropane to the number of moles of compound 3a is preferably 1 equivalent or more, more preferably 1.1 equivalent or more. The ratio is preferably 5 equivalents or less, more preferably 3 equivalents or less. The concentration of compound 3a in the oil phase is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 10 mol/L. The solvent used in the oil phase is not particularly limited as long as it can dissolve both, but it is preferable to use the same organic solvent as used in reaction B.
また、前記水相にはアルカリ金属水酸化物が溶解している。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられるが、水酸化カリウムが好適である。水相中のアルカリ金属水酸化物の濃度は特に限定されないが、好適には０．０５～２０ｍｏｌ／Ｌである。また、用いられるアルカリ金属水酸化物のモル数は、化合物３ａのモル数の１～１０倍であることが好ましい。また、反応Ｂで用いたのと同じ回収性に優れた有機溶媒を用いることができる。好適な反応温度は、５０～１００℃である。反応後は、油相を回収し、抽出操作や洗浄操作をするだけでよく、精製することなく次の反応Ｄに供することができる。 Alkali metal hydroxide is dissolved in the aqueous phase. Examples of alkali metal hydroxides that can be used include sodium hydroxide and potassium hydroxide, with potassium hydroxide being preferred. The concentration of the alkali metal hydroxide in the aqueous phase is not particularly limited, but is preferably 0.05 to 20 mol/L. The number of moles of the alkali metal hydroxide used is preferably 1 to 10 times the number of moles of compound 3a. The same organic solvent with excellent recovery properties as used in reaction B can be used. The preferred reaction temperature is 50 to 100°C. After the reaction, the oil phase is recovered and extraction and washing operations are all that are required, and the product can be used in the next reaction D without purification.
これらの油相と水相との界面で効率的に反応を進行させるために、反応液を撹拌することが好ましい。撹拌しながら反応させることによって油相と水相の界面が効率的に更新されて効率的に反応が進行する。撹拌方法としては、撹拌翼、スクリュー、スターラーなど公知の撹拌方法を採用することができる。マイクロリアクターの流路中でスラグ流を形成させる場合や、スタティックミキサーを用いる場合のように、撹拌せずに油相と水相の界面を更新させる方法を採用することもできる。 In order to efficiently proceed with the reaction at the interface between the oil and aqueous phases, it is preferable to stir the reaction liquid. By carrying out the reaction while stirring, the interface between the oil and aqueous phases is efficiently renewed, and the reaction proceeds efficiently. As a stirring method, known stirring methods such as a stirring blade, screw, and stirrer can be used. It is also possible to employ a method of renewing the interface between the oil and aqueous phases without stirring, such as when forming a slug flow in the flow channel of a microreactor or when using a static mixer.
また、前記油相と前記水相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に反応を進行させることも好ましい。相間移動触媒が存在することによって、反応速度が向上し、高収率で目的化合物を得ることができる。ここで、用いられる相間移動触媒は特に限定されないが、アルキルアンモニウムハライドが好適である。アルキルアンモニウムハライドとしては、モノアルキルアンモニウムハライド、ジアルキルアンモニウムハライド、トリアルキルアンモニウムハライド及びテトラアルキルアンモニウムハライドのいずれであっても構わないが、テトラアルキルアンモニウムハライドが好ましい。ハライドとしては、ブロマイドであってもクロライドであっても構わないがブロマイドが好ましい。テトラアルキルアンモニウムハライドとしては、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムアイオダイドなどが例示される。用いられる相間移動触媒のモル数は、化合物３ａのモル数の０．０１～１倍であることが好ましい。 It is also preferable to carry out the reaction in the presence of a phase transfer catalyst in a state in which the oil phase and the aqueous phase are separated. The presence of a phase transfer catalyst increases the reaction rate, and the target compound can be obtained in a high yield. The phase transfer catalyst used here is not particularly limited, but an alkyl ammonium halide is preferable. The alkyl ammonium halide may be any of monoalkyl ammonium halides, dialkyl ammonium halides, trialkyl ammonium halides, and tetraalkyl ammonium halides, but tetraalkyl ammonium halides are preferable. The halide may be bromide or chloride, but bromide is preferable. Examples of tetraalkyl ammonium halides include tetrabutyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium chloride, and tetrabutyl ammonium iodide. The number of moles of the phase transfer catalyst used is preferably 0.01 to 1 times the number of moles of compound 3a.
［反応Ｄ］
反応Ｄにおいて、化合物４ａに水素添加してニトロ基をアミノ基に還元して化合物５ａを得る。水素添加の方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができる。水素ガス及び遷移金属触媒を用いて水素添加することができる。用いられる遷移金属触媒としては、Ｐｄ触媒、例えばＰｄ／Ｃなどが好適に用いられる。反応溶媒としては、プロトン性有機溶媒が好ましく、炭素数が１～３のアルコールなどを用いることができ、エタノールが好適である。反応終了後に濾過することによって、触媒を除去することができる。反応後に生成物が溶解している有機溶媒を交換してもよい。この場合、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものに交換することが好ましい。また、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの酸を加えて、化合物５ａのアンモニウム塩を形成させてもよい。必要に応じて、有機溶媒を交換したり、塩を形成させたりしてから、精製することなく次の反応Ｅに供することができる。
[Reaction D]
In reaction D, compound 4a is hydrogenated to reduce the nitro group to an amino group to obtain compound 5a. The hydrogenation method is not particularly limited, and known methods can be adopted. Hydrogenation can be performed using hydrogen gas and a transition metal catalyst. As the transition metal catalyst used, a Pd catalyst, for example, Pd/C, etc., is preferably used. As the reaction solvent, a protic organic solvent is preferable, and an alcohol having 1 to 3 carbon atoms can be used, and ethanol is preferable. The catalyst can be removed by filtration after the reaction is completed. The organic solvent in which the product is dissolved may be replaced after the reaction. In this case, it is preferable to replace it with the same organic solvent as that used in reaction B. In addition, an acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid may be added to form an ammonium salt of compound 5a. If necessary, the organic solvent may be replaced or a salt may be formed, and then the product can be subjected to the next reaction E without purification.
［反応Ｅ］
反応Ｅにおいて、化合物５ａと６－ハロゲノニコチン酸のアルキルエステル又はベンジルエステルとを反応させて、カップリング反応によって化合物６ａを得る。用いられる化合物５ａは、そのまま用いてもよいし、化合物５ａをｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸の塩としてもよい。有機酸の塩とすることによって、化合物５ａの酸化を防止できるとともに、反応Ｅを進行させる酸触媒として利用することもできる。また、６－ハロゲノニコチン酸エステルとしては、クロロニコチン酸エステル、ブロモニコチン酸エステル、ヨードニコチン酸エステルのいずれを用いてもよいが、クロロニコチン酸エステルが好ましい。当該アルキルエステルは、炭素数１～６のアルカノールのエステルであり、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなどが例示され、中でも、エチルエステルが好ましい。化合物５ａのモル数に対する６－ハロゲノニコチン酸エステルのモル数は、１～２倍であることが好ましい。反応溶媒としては、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものを用いることが好ましい。エステル基の加水分解を防ぐためには、反応液を十分に脱水してから反応を進行させることが好ましい。反応温度は５０～１２０℃であることが好ましい。反応終了後には、反応溶媒を留去した後で、再結晶によって精製することが好ましい。再結晶に用いる溶媒としては炭素数が１～３のアルコールが好適であり、エタノールが特に好ましい。また、炭素数が１～３のアルコールに水を加えた混合溶媒で再結晶させることもできる。これによって、比較的簡便に精製することができる。
[Reaction E]
In reaction E, compound 5a is reacted with an alkyl ester or benzyl ester of 6-halogenonicotinic acid to obtain compound 6a by a coupling reaction. Compound 5a may be used as it is, or may be made into a salt of an organic acid such as p-toluenesulfonic acid. By making it into a salt of an organic acid, oxidation of compound 5a can be prevented and it can also be used as an acid catalyst to advance reaction E. As the 6-halogenonicotinic acid ester, any of chloronicotinic acid ester, bromonicotinic acid ester, and iodonicotinic acid ester may be used, but chloronicotinic acid ester is preferred. The alkyl ester is an ester of an alkanol having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methyl ester, ethyl ester, propyl ester, and butyl ester, among which ethyl ester is preferred. The number of moles of 6-halogenonicotinic acid ester relative to the number of moles of compound 5a is preferably 1 to 2 times. As the reaction solvent, it is preferable to use the same organic solvent as that used in reaction B. In order to prevent hydrolysis of the ester group, it is preferable to carry out the reaction after sufficiently dehydrating the reaction liquid. The reaction temperature is preferably 50 to 120°C. After the reaction is completed, it is preferable to purify the product by recrystallization after distilling off the reaction solvent. As the solvent used for recrystallization, an alcohol having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and ethanol is particularly preferable. Recrystallization can also be performed using a mixed solvent of an alcohol having 1 to 3 carbon atoms and water. This allows for relatively simple purification.
［反応Ｆ］
反応Ｆにおいて、化合物６ａとハロゲン化エタンを反応させて化合物７ａを得る。これによって、二級アミンをアルキル化して三級アミンを得ることができる。この反応を進行させる方法は特に限定されないが、好適な方法は、化合物６ａとハロゲン化エタンが有機溶媒に溶解した溶液中に、アルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で反応を進行させて化合物７ａを得る方法である。
[Reaction F]
In reaction F, compound 6a is reacted with halogenated ethane to obtain compound 7a. This allows a secondary amine to be alkylated to obtain a tertiary amine. There is no particular limitation on the method for proceeding with this reaction, but a preferred method is to obtain compound 7a by proceeding with the reaction in a state in which alkali metal hydroxide particles are dispersed in a solution in which compound 6a and halogenated ethane are dissolved in an organic solvent.
前記好適な方法について、以下に詳しく説明する。この反応は、油相と固相とが分離した状態で反応を進行させることが特徴である。当該油相には、化合物６ａとハロゲン化エタンを溶解させる。ハロゲン化エタンとしては、ヨードエタン、ブロモエタン、クロロエタンなどを用いることができるが、反応性の観点からはヨードエタン又はブロモエタンが好ましく、ヨードエタンが特に好ましい。化合物６ａのモル数に対するハロゲン化エタンのモル数の比率は１当量以上であることが好ましく、より好適には１．１当量以上である。当該比率は好適には２当量以下であり、より好適には１．５当量以下である。油相中の化合物３ａの濃度は特に限定されないが、好適には０．０１～１０ｍｏｌ／Ｌである。当該油相に用いられる溶媒は両者を溶解させることができるものであれば特に限定されないが、反応Ｂで用いられる有機溶媒と同じものを用いることが好ましい。エステル基の加水分解を防ぐためには、反応液を十分に脱水してから反応を進行させることが好ましい。 The preferred method is described in detail below. This reaction is characterized in that the reaction proceeds in a state in which the oil phase and the solid phase are separated. Compound 6a and halogenated ethane are dissolved in the oil phase. As the halogenated ethane, iodoethane, bromoethane, chloroethane, etc. can be used, but from the viewpoint of reactivity, iodoethane or bromoethane is preferred, and iodoethane is particularly preferred. The ratio of the number of moles of halogenated ethane to the number of moles of compound 6a is preferably 1 equivalent or more, more preferably 1.1 equivalents or more. The ratio is preferably 2 equivalents or less, more preferably 1.5 equivalents or less. The concentration of compound 3a in the oil phase is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 10 mol/L. The solvent used in the oil phase is not particularly limited as long as it can dissolve both, but it is preferable to use the same organic solvent as used in reaction B. In order to prevent hydrolysis of the ester group, it is preferable to thoroughly dehydrate the reaction solution before proceeding with the reaction.
反応Ｆでは、溶液中にアルカリ金属水酸化物の粒子が分散した状態で、反応を進行させる。アルカリ金属水酸化物は固体であり、その粒径は、球相当径で０．０１～１０ｍｍであることが好ましく、ハンドリング性を考慮すれば１～１０ｍｍであることがより好ましい。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが用いられるが、反応速度が向上し高収率で目的化合物が得られることから、水酸化カリウムが好適である。用いられるアルカリ金属水酸化物のモル数は、化合物６ａのモル数の１～１０倍であることが好ましい。好適な反応温度は、４０～１００℃である。反応後は、溶媒を留去するだけでよく、精製することなく次の反応Ｇに供することができる。 In reaction F, the reaction is allowed to proceed with alkali metal hydroxide particles dispersed in the solution. The alkali metal hydroxide is a solid, and its particle size is preferably 0.01 to 10 mm in equivalent sphere diameter, and more preferably 1 to 10 mm in consideration of handling. As the alkali metal hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. are used, but potassium hydroxide is preferred because it improves the reaction rate and produces the target compound in high yield. The number of moles of the alkali metal hydroxide used is preferably 1 to 10 times the number of moles of compound 6a. The preferred reaction temperature is 40 to 100°C. After the reaction, the solvent is simply removed by distillation, and the product can be used in the next reaction G without purification.
前記油相と前記固相とが分離した状態で、相間移動触媒の存在下に、反応を進行させることが好ましい。相間移動触媒が存在することによって、反応速度が向上し、高収率で目的化合物を得ることができる。ここで、用いられる相間移動触媒は特に限定されないが、反応Ｃで用いられるものを好適に用いることができる。用いられる相間移動触媒のモル数は、化合物６ａのモル数の０．０１～１倍であることが好ましい。 It is preferable to carry out the reaction in the presence of a phase transfer catalyst while the oil phase and the solid phase are separated. The presence of the phase transfer catalyst increases the reaction rate, and the target compound can be obtained in high yield. The phase transfer catalyst used here is not particularly limited, but the one used in reaction C can be suitably used. The number of moles of the phase transfer catalyst used is preferably 0.01 to 1 times the number of moles of compound 6a.
また、撹拌することによって反応を進行させることが好ましい。撹拌しながら反応させることによって油相と固相の界面が効率的に更新されて効率的に反応が進行する。撹拌方法としては、撹拌翼、スクリュー、スターラーなど公知の撹拌方法を採用することができる。マイクロリアクターの流路中やスタティックミキサー中に、小粒径の水酸化カリウム粒子が分散した反応液を流す場合のように、撹拌せずに油相と固相の界面を更新させる方法を採用することもできる。 It is also preferable to proceed with the reaction by stirring. By carrying out the reaction while stirring, the interface between the oil phase and the solid phase is efficiently renewed, and the reaction proceeds efficiently. As a stirring method, known stirring methods such as a stirring blade, screw, and stirrer can be used. It is also possible to adopt a method of renewing the interface between the oil phase and the solid phase without stirring, such as when a reaction liquid in which small potassium hydroxide particles are dispersed is passed through a flow channel of a microreactor or a static mixer.
［反応Ｇ］
反応Ｇは、前記式（III）で示される。反応Ｇにおいて、化合物７ａを加水分解して化合物８ａからなるＲＸＲアゴニストを得る。加水分解するためには、アルカリ触媒の存在下で水と反応させればよい。アルカリ触媒については、反応Ｆにおいて用いた水酸化カリウムが化合物７ａとともに含まれているので、さらに追加する必要はない。溶媒は、水でもよいが、化合物７ａの溶解性を向上させるために、水－アルコールの混合溶媒であることが好ましい。用いられるアルコールとしては、炭素数が１～３のアルコールが好ましく、エタノールが特に好適である。水とアルコールの混合比率は体積比率で１０／９０～９０／１０であることが好ましい。好適な反応温度は５０～１００℃である。反応終了後には、アルコールを留去してから、残存するアルカリ触媒を過剰の酸で中和して酸性水溶液にすることによって、化合物８ａの粗生成物を析出させる。これを再結晶することによって精製することができる。再結晶には、炭素数が１～３のアルコールと水の混合溶媒を用いることができる。なお、反応Ｆにおいて、反応液中に存在するアルカリの影響で、生成した化合物７ａが加水分解されて化合物８ａが生成することがある。このような場合には、一つの工程において、反応Ｆと反応Ｇが同時に進行していると考えられ、本発明に含まれる態様である。
[Reaction G]
Reaction G is represented by the above formula (III). In reaction G, compound 7a is hydrolyzed to obtain an RXR agonist consisting of compound 8a. To hydrolyze, it is sufficient to react with water in the presence of an alkali catalyst. As for the alkali catalyst, potassium hydroxide used in reaction F is contained together with compound 7a, so there is no need to add any more. The solvent may be water, but in order to improve the solubility of compound 7a, a mixed solvent of water and alcohol is preferable. As the alcohol used, an alcohol having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and ethanol is particularly preferable. The mixing ratio of water to alcohol is preferably 10/90 to 90/10 by volume ratio. The suitable reaction temperature is 50 to 100°C. After the reaction is completed, the alcohol is distilled off, and the remaining alkali catalyst is neutralized with excess acid to form an acidic aqueous solution, thereby precipitating a crude product of compound 8a. This can be purified by recrystallization. For recrystallization, a mixed solvent of alcohol having 1 to 3 carbon atoms and water can be used. In addition, in reaction F, the produced compound 7a may be hydrolyzed to produce compound 8a due to the influence of an alkali present in the reaction solution. In such a case, reaction F and reaction G are considered to proceed simultaneously in one step, and this embodiment is included in the present invention.
以上説明した、反応Ａから反応Ｇを順次行うことによって、原料化合物である２－イソプロピルアニリン（１）から、目的化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）を収率良く得ることができる。ただし、これらの反応を全て行わなければならない訳ではなく、反応Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦのみを行ってもよい。したがって、反応Ｃに用いる化合物３ａを反応Ａと反応Ｂの組み合わせ以外の方法で製造することもできる。また、反応Ｆによって得られた化合物７ａを用いて、化合物８ａ（ＮＥｔ－３ＩＢ）以外の化合物の合成に用いることもできる。化合物７ａのベンゼン環に置換基を導入してＲＸＲに対する活性をコントロールした化合物を製造することもできる。 By carrying out reactions A to G in sequence as described above, the target compound 8a (NEt-3IB) can be obtained in good yield from the raw material compound 2-isopropylaniline (1). However, it is not necessary to carry out all of these reactions, and only reactions C, D, E, and F may be carried out. Therefore, compound 3a used in reaction C can be produced by a method other than the combination of reactions A and B. Compound 7a obtained by reaction F can also be used to synthesize compounds other than compound 8a (NEt-3IB). Compounds with controlled activity against RXR can also be produced by introducing a substituent into the benzene ring of compound 7a.
上記合成反応において、反応Ａでは濃硫酸を溶媒として用いることが好ましい。反応Ｂ及びＣでは、水及び炭素数５～７の脂環式エーテルを溶媒として用いることが好ましい。反応Ｄでは、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルを溶媒として用いることが好ましい。反応Ｅ及びＦでは、炭素数５～７の脂環式エーテルを溶媒として用いることが好ましい。反応Ｇでは、水及び炭素数が１～３のアルコールを溶媒として用いることが好ましい。このように、Ａ～Ｇの全ての反応において、有機溶媒としては、炭素数が１～３のアルコール及び炭素数５～７の脂環式エーテルのみを用いることが好ましい。また、反応Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの全てを、水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させることが好ましい。さらに、Ｂ～Ｇの全ての反応においても、同様に水、炭素数が１～３のアルコール、及び炭素数５～７の脂環式エーテルからなる群から選択される溶媒のみを用いて進行させることが好ましい。これによって、溶媒の回収が容易になり、環境にやさしい製造プロセスを提供することができる。 In the above synthesis reactions, it is preferable to use concentrated sulfuric acid as a solvent in reaction A. It is preferable to use water and an alicyclic ether having 5 to 7 carbon atoms as a solvent in reactions B and C. It is preferable to use an alcohol having 1 to 3 carbon atoms and an alicyclic ether having 5 to 7 carbon atoms as a solvent in reaction D. It is preferable to use an alicyclic ether having 5 to 7 carbon atoms as a solvent in reactions E and F. It is preferable to use water and an alicyclic ether having 1 to 3 carbon atoms as a solvent in reaction G. Thus, in all reactions A to G, it is preferable to use only an alcohol having 1 to 3 carbon atoms and an alicyclic ether having 5 to 7 carbon atoms as an organic solvent. It is also preferable to proceed with all reactions C, D, E, and F using only a solvent selected from the group consisting of water, an alcohol having 1 to 3 carbon atoms, and an alicyclic ether having 5 to 7 carbon atoms. Furthermore, it is also preferable to proceed with all reactions B to G using only a solvent selected from the group consisting of water, an alcohol having 1 to 3 carbon atoms, and an alicyclic ether having 5 to 7 carbon atoms. This makes it easier to recover the solvent and provides an environmentally friendly manufacturing process.
本発明の実施例１では、溶媒としてシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を用い、原料化合物である２－イソプロピルアニリン（１）から、目的とする一水和物結晶８ｂ（ＮＥｔ－３ＩＢ・Ｈ２Ｏ）を、総収率３２％という高収率で得ることができた。本発明者らは、溶媒としてＣＰＭＥの代わりに４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）を用いて総収率５０％で目的結晶８ｂが得られることを実験的に確認している。また、溶媒としてＣＰＭＥの代わりに２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）を用いて総収率７％で目的結晶８ｂが得られることも実験的に確認している。 In Example 1 of the present invention, the target monohydrate crystal 8b (NEt-3IB.H 2 O) was obtained in a high yield of 32% from the raw material compound 2-isopropylaniline (1) using cyclopentyl methyl ether (CPME) as a solvent. The inventors have experimentally confirmed that the target crystal 8b can be obtained in a total yield of 50% by using 4-methyltetrahydropyran (MTHP) instead of CPME as a solvent. In addition, it has also been experimentally confirmed that the target crystal 8b can be obtained in a total yield of 7% by using 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF) instead of CPME as a solvent.
以上、ＮＥｔ－３ＩＢ又はその合成中間体の好適な製造方法について説明した。なお、これらの製造方法は、ＮＥｔ－３ＩＢの一水和物結晶を製造する目的に限られるものではない。 The above describes suitable methods for producing NEt-3IB or its synthetic intermediates. Note that these methods are not limited to the purpose of producing monohydrate crystals of NEt-3IB.
以上のようにして得られたＮＥｔ－３ＩＢの一水和物結晶を含む医薬が、本発明の好適な実施態様である。医薬の用途は特に限定されるものではないが、ＲＸＲアゴニストとしての効果が奏される用途が好適である。なかでも、前記一水和物結晶を含み、経口投与される炎症性腸疾患の治療薬が特に好適な実施態様である。本発明の一水和物結晶は、水溶性（厳密にはｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液中での溶解性）が、無水物結晶と比べて格段に低いので、上部消化管から吸収されて血中に移行し、全身性の副作用が発現するのを抑制することができる。このとき、前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎又はクローン病であることが特に好ましい。これらの炎症性腸疾患は下部消化管で炎症を生じることが多く、炎症部位に有効成分が到着するまでに上流の消化管からＮＥｔ－３ＩＢが吸収されるのを効果的に抑制することができる。 A pharmaceutical containing the monohydrate crystal of NEt-3IB obtained as described above is a preferred embodiment of the present invention. The use of the pharmaceutical is not particularly limited, but an application in which the effect as an RXR agonist is exerted is preferred. Among them, a therapeutic drug for inflammatory bowel disease that contains the monohydrate crystal and is orally administered is a particularly preferred embodiment. The monohydrate crystal of the present invention has a significantly lower water solubility (strictly speaking, solubility in a phosphate buffer solution of pH 7.4) than the anhydrous crystal, so that it can be absorbed from the upper gastrointestinal tract and transferred to the blood, and the occurrence of systemic side effects can be suppressed. In this case, it is particularly preferable that the inflammatory bowel disease is ulcerative colitis or Crohn's disease. These inflammatory bowel diseases often cause inflammation in the lower gastrointestinal tract, and it is possible to effectively suppress the absorption of NEt-3IB from the upstream gastrointestinal tract before the active ingredient arrives at the site of inflammation.
ＮＥｔ－３ＩＢの一水和物結晶を含む医薬の製剤形態は特に限定されない。前記医薬の有効成分としてＮＥｔ－３ＩＢの一水和物結晶とＮＥｔ－３ＩＢの無水物結晶の両方を含んでいても構わないが、一水和物結晶の含有量が、一水和物結晶と無水物結晶の合計含有量の５０質量％以上であることが好ましく、８０質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましい。ＮＥｔ－３ＩＢの投与量は特に限定されないが、１日当たり０．１μｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましい。 The formulation of the pharmaceutical containing the monohydrate crystal of NEt-3IB is not particularly limited. The pharmaceutical may contain both the monohydrate crystal of NEt-3IB and the anhydrous crystal of NEt-3IB as active ingredients, but the content of the monohydrate crystal is preferably 50% by mass or more of the total content of the monohydrate crystal and the anhydrous crystal, more preferably 80% by mass or more, and even more preferably 90% by mass or more. The dosage of NEt-3IB is not particularly limited, but is preferably 0.1 μg/kg body weight to 10 mg/kg body weight per day.
経口投与に適する医薬製剤としては、例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等を挙げることができる。上記の医薬組成物の製造に用いられる薬理学的及び製剤学的に許容しうる担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤及び保存剤等を挙げることができる。 Examples of pharmaceutical preparations suitable for oral administration include capsules, tablets, powders, fine granules, granules, etc. Examples of pharmacologically and pharma- ceutical acceptable carriers used in the manufacture of the above pharmaceutical compositions include excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, isotonicity agents, pH regulators, stabilizers, and preservatives.
前記一水和物の結晶が、腸溶性カプセルに収容されてなるか、又は腸溶性コーティングで覆われてなることが好ましい。そうすることによって、腸、特に大腸に対して、ＮＥｔ－３ＩＢを一水和物結晶の形態のまま到達させることができる。 It is preferable that the monohydrate crystals are contained in an enteric capsule or coated with an enteric coating. This allows NEt-3IB to reach the intestine, particularly the large intestine, in the form of monohydrate crystals.
以上のように、本発明の一水和物結晶を用いることによって、有効成分であるＮＥｔ－３ＩＢを下部消化管へ十分に移行させながらも、全身性の副作用の発生を抑制することができ、医薬、特に炎症性腸疾患の治療薬として有用である。 As described above, by using the monohydrate crystal of the present invention, it is possible to sufficiently transfer the active ingredient NEt-3IB to the lower gastrointestinal tract while suppressing the occurrence of systemic side effects, making it useful as a medicine, particularly as a therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
実施例１［ＮＥｔ－３ＩＢ一水和物結晶の合成］
ＲＸＲアゴニストであるＮＥｔ－３ＩＢの一水和物（８ｂ）を以下のとおり合成した。溶媒として、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を用いた。合成スキームを下記に示す。
Example 1 [Synthesis of NEt-3IB monohydrate crystals]
The monohydrate (8b) of NEt-3IB, an RXR agonist, was synthesized as follows. Cyclopentyl methyl ether (CPME) was used as the solvent. The synthesis scheme is shown below.
［反応Ａ：化合物２の合成］
メカニカルスターラーと温度計を装着した１Ｌの３頸フラスコに、濃硫酸１８０ｍＬを入れ、氷浴で５℃以下にまで冷却した。冷却した濃硫酸に、２－イソプロピルアニリン（１）１３．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１ｍＬ／分で添加し、２５０ｒｐｍで撹拌した。反応液中に析出した固体を、反応液の温度を室温まで上昇させて溶解させた後に、再度５℃以下にまで冷却した。反応液を２５０ｒｐｍで撹拌しながら、硝酸カリウム１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を１ｇ／分で添加し、ＨＰＬＣで確認しながら３０分間反応させて、化合物１の消失を確認し、２－イソプロピル－５－ニトロアニリン（２）を含む反応液を得た。化合物２のリテンションタイムは２．６４分であった。化合物２のＨＰＬＣでのエリア面積は９９％であった。ここで、当該エリア面積は、ＨＰＬＣでＵＶ検出器で検出された全ピークのうち、化合物２に由来するピークの面積に割合のことをいう。したがって、消失した化合物１のほとんどが化合物２になっていることがわかる。
[Reaction A: Synthesis of Compound 2]
180 mL of concentrated sulfuric acid was placed in a 1 L three-neck flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer, and cooled to 5 ° C. or less in an ice bath. 13.5 g (100 mmol) of 2-isopropylaniline (1) was added to the cooled concentrated sulfuric acid at 1 mL/min, and stirred at 250 rpm. The solid precipitated in the reaction solution was dissolved by increasing the temperature of the reaction solution to room temperature, and then cooled again to 5 ° C. or less. While stirring the reaction solution at 250 rpm, 10.1 g (100 mmol) of potassium nitrate was added at 1 g/min, and the reaction was allowed to proceed for 30 minutes while checking with HPLC, and the disappearance of compound 1 was confirmed, and a reaction solution containing 2-isopropyl-5-nitroaniline (2) was obtained. The retention time of
［反応Ｂ：化合物３ａの合成］
反応Ａで得られた反応液を、氷３００ｍＬを入れた２Ｌの４頸フラスコに加えた。反応Ａで用いたフラスコを水８２０ｍＬで洗浄し、得られた洗浄水を４頸フラスコに移し、５℃以下にまで冷却した後、２００ｒｐｍで撹拌しつつ、４００ｍｇ／分で亜硝酸ナトリウム粉末７．２５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸イオンが含まれていることをヨウ化カリウムデンプン紙にて確認した。反応液に尿素７５０ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）と、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）４００ｍＬを加え、２５０ｒｐｍで撹拌しつつ内温が８０℃になるまで加熱した。反応の進行をＨＰＬＣで確認した。化合物３ａのリテンションタイムは３．２５分であった。反応開始の１時間後に原料の消失を確認してから、反応液を室温まで空冷した。得られた反応液を分液漏斗に移し、水層を除去した。得られた有機層（ＣＰＭＥ溶液）を、２００ｍＬの水で３回洗浄してから、減圧下で１００ｍＬになるまで濃縮し、２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）の粗生成物を含むＣＰＭＥ溶液を得た。化合物３ａのＨＰＬＣでのエリア面積は６５％であった。
[Reaction B: Synthesis of Compound 3a]
The reaction solution obtained in reaction A was added to a 2L 4-neck flask containing 300 mL of ice. The flask used in reaction A was washed with 820 mL of water, and the resulting washing water was transferred to a 4-neck flask and cooled to 5° C. or less, and then 7.25 g (105 mmol) of sodium nitrite powder was added at 400 mg/min while stirring at 200 rpm. The presence of nitrite ions was confirmed with potassium iodide starch paper. 750 mg (12.5 mmol) of urea and 400 mL of cyclopentyl methyl ether (CPME) were added to the reaction solution, and the mixture was heated to an internal temperature of 80° C. while stirring at 250 rpm. The progress of the reaction was confirmed by HPLC. The retention time of compound 3a was 3.25 minutes. After confirming the disappearance of the raw materials 1 hour after the start of the reaction, the reaction solution was air-cooled to room temperature. The resulting reaction solution was transferred to a separatory funnel, and the aqueous layer was removed. The obtained organic layer (CPME solution) was washed three times with 200 mL of water and then concentrated under reduced pressure to 100 mL to obtain a CPME solution containing a crude product of 2-isopropyl-5-nitrophenol (3a). The HPLC area of compound 3a was 65%.
［反応Ｃ：化合物４ａの合成］
反応Ｂで得られた２－イソプロピル－５－ニトロフェノール（３ａ）を含む１００ｍＬのＣＰＭＥ溶液を入れた１Ｌの３頸フラスコに、水１００ｍＬと水酸化カリウム１３．５ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ１１の水溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）３．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、内温６０℃、２００ｒｐｍで２時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－メチルプロパン２０．６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加し、内温８０℃、２００ｒｐｍで撹拌した。撹拌操作中、水相と油相とは分離しており、ＨＰＬＣで確認しながら８時間反応させた。化合物４ａのリテンションタイムは８．２９分であった。原料の消失を確認した後、空冷し、反応液を分液漏斗に移し、ＣＰＭＥ層と水層を分離した。ＣＰＭＥ層を１００ｍＬの水で３回洗浄した後、ＣＰＭＥを減圧下で留去し、２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）を粗生成物として得た。化合物４ａのＨＰＬＣでのエリア面積は６７％であった。
[Reaction C: Synthesis of compound 4a]
In a 1L three-neck flask containing 100 mL of CPME solution containing 2-isopropyl-5-nitrophenol (3a) obtained in reaction B, 100 mL of water and 13.5 g (240 mmol) of potassium hydroxide were added to obtain an aqueous solution of pH 11. 3.22 g (10 mmol) of tetrabutylammonium bromide (TBAB) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 60° C. and 200 rpm for 2 hours. Next, 20.6 g (150 mmol) of 1-bromo-2-methylpropane was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 80° C. and 200 rpm. During the stirring operation, the aqueous phase and the oil phase were separated, and the reaction was carried out for 8 hours while checking with HPLC. The retention time of compound 4a was 8.29 minutes. After confirming the disappearance of the raw material, the mixture was air-cooled, and the reaction solution was transferred to a separatory funnel, and the CPME layer and the aqueous layer were separated. The CPME layer was washed three times with 100 mL of water, and then CPME was distilled off under reduced pressure to obtain 2-isobutoxy-1-isopropyl-4-nitrobenzene (4a) as a crude product, with an HPLC area of 67% for compound 4a.
［反応Ｄ：化合物５ａの合成］
反応Ｃで得られた２－イソブトキシ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（４ａ）の粗生成物及びエタノール２００ｍＬを１Ｌの擦り付き三角フラスコに入れ、フラスコ内を窒素ガスで置換した。Ｐｄ／Ｃを１．１９ｇ（化合物４ａを１００質量部に対して５質量部）を加え、前記窒素ガスを水素ガスで置換した後に、室温で撹拌を継続し、ＨＰＬＣで確認しながら２４時間反応させた。化合物５ａのリテンションタイムは１．８１分であった。反応終了後、フラスコ内を窒素置換したのち反応液をセライトで濾過し、エタノール１００ｍＬで洗浄した。得られた濾液に含まれる溶媒を減圧下で留去した後、ＣＰＭＥ１００ｍＬに溶解し、１Ｌの３頸フラスコに移した。このＣＰＭＥ溶液中の３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）の量を、検量線を用いてＨＰＬＣで定量し（１３．０ｇ：６８．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物１１．５ｇ（６０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌し、３－イソブトキシ－４－イソプロピルアニリン（５ａ）のｐ－トルエンスルホン酸塩（６８．６ｍｍｏｌ：総収率６９％）を含むＣＰＭＥ溶液を得た。
[Reaction D: Synthesis of compound 5a]
The crude product of 2-isobutoxy-1-isopropyl-4-nitrobenzene (4a) obtained in reaction C and 200 mL of ethanol were placed in a 1 L Erlenmeyer flask with a frosted surface, and the atmosphere in the flask was replaced with nitrogen gas. 1.19 g of Pd/C (5 parts by mass relative to 100 parts by mass of compound 4a) was added, and the nitrogen gas was replaced with hydrogen gas, and the mixture was stirred at room temperature and reacted for 24 hours while checking with HPLC. The retention time of compound 5a was 1.81 minutes. After the reaction, the atmosphere in the flask was replaced with nitrogen, and the reaction solution was filtered through Celite and washed with 100 mL of ethanol. The solvent contained in the obtained filtrate was distilled off under reduced pressure, and then the solution was dissolved in 100 mL of CPME and transferred to a 1 L three-neck flask. The amount of 3-isobutoxy-4-isopropylaniline (5a) in this CPME solution was quantified by HPLC using a calibration curve (13.0 g: 68.6 mmol), and 11.5 g (60.7 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour to obtain a CPME solution containing p-toluenesulfonate of 3-isobutoxy-4-isopropylaniline (5a) (68.6 mmol: total yield 69%).
［反応Ｅ：化合物６ａの合成］
反応Ｄで得られたＣＰＭＥ溶液を入れた１Ｌの３頸フラスコにメカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を装着した。このフラスコに、ＣＰＭＥ１００ｍＬを追加し、溶液を前記脱水器で十分に脱水した。ＣＰＭＥと水の共沸点は８５℃である。脱水が完了すると反応液の温度は１０５℃まで上昇した。その後、２００ｒｐｍで撹拌しつつ、６－クロロニコチン酸エチル１２．７ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流させた。反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら反応させ、２８時間後に反応を終了した。化合物６ａのリテンションタイムは９．２９分であった。反応の終了確認後、反応液を空冷したのち反応液を分液漏斗に移し、１００ｍＬの水で３回洗浄した。得られたＣＰＭＥ溶液から、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を１００ｍＬのエタノールに溶解し、再結晶により精製した。結晶析出後の溶液を用いて、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む溶液中で、再度再結晶を行った。こうして析出した固体を合わせて、化合物６ａ（Ｒ１がエチル）を１７．５ｇ（４９．１ｍｍｏｌ：総収率４９％）得た。
[Reaction E: Synthesis of Compound 6a]
A 1L three-neck flask containing the CPME solution obtained in reaction D was equipped with a mechanical stirrer, a thermometer, and a Dean-Stark dehydrator with a Dimroth. 100 mL of CPME was added to this flask, and the solution was thoroughly dehydrated with the dehydrator. The azeotropic point of CPME and water is 85°C. When dehydration was completed, the temperature of the reaction solution rose to 105°C. Thereafter, while stirring at 200 rpm, 12.7 g (68.6 mmol) of ethyl 6-chloronicotinate was added, and the mixture was heated to reflux. The reaction was allowed to proceed while checking the progress of the reaction by HPLC, and the reaction was terminated after 28 hours. The retention time of compound 6a was 9.29 minutes. After checking the completion of the reaction, the reaction solution was air-cooled, then transferred to a separatory funnel, and washed three times with 100 mL of water. The solvent was distilled off from the obtained CPME solution under reduced pressure, and the residue was dissolved in 100 mL of ethanol and purified by recrystallization. The solution after the crystal precipitation was used for recrystallization again in a solution containing 70% by mass of ethanol and 30% by mass of water. The thus precipitated solids were combined to obtain 17.5 g (49.1 mmol: total yield 49%) of compound 6a (R 1 is ethyl).
［反応Ｆ：化合物７ａの合成］
メカニカルスターラー、温度計、ジムロート付きディーン・スターク脱水器を１Ｌの３頸フラスコに装着し、そこに反応Ｅで得られた化合物６ａを１７．５ｇ（４９．１ｍｍｏｌ）とＣＰＭＥ２００ｍＬを加えた。溶液中の水を前記脱水器で十分に除いた後、水酸化カリウムのペレット（粒径約５ｍｍ）１１．０ｇ（１９６．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）１．５８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、内温５０℃、２００ｒｐｍで１時間撹拌した。その後、ヨードエタン９．２ｇ（５８．８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、内温６０℃で撹拌した。撹拌操作中、水酸化カリウムのペレットは元の大きさのままで反応溶液中に分散しており、ＨＰＬＣで確認しながら１４時間反応させた。化合物７ａのリテンションタイムは１９．７２分であった。化合物７ａのＨＰＬＣでのエリア面積は７１％であった。得られた反応液から溶媒を減圧下で留去し、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムとの混合物を得た。
[Reaction F: Synthesis of compound 7a]
A mechanical stirrer, a thermometer, and a Dimroth-equipped Dean-Stark dehydrator were attached to a 1L three-neck flask, and 17.5 g (49.1 mmol) of compound 6a obtained in reaction E and 200 mL of CPME were added thereto. After the water in the solution was sufficiently removed with the dehydrator, 11.0 g (196.0 mmol) of potassium hydroxide pellets (particle size about 5 mm) and 1.58 g (4.9 mmol) of tetrabutylammonium bromide (TBAB) were added, and the mixture was stirred for 1 hour at 200 rpm at an internal temperature of 50° C. under an argon atmosphere. Then, 9.2 g (58.8 mmol) of iodoethane was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 60° C. under an argon atmosphere. During the stirring operation, the potassium hydroxide pellets were dispersed in the reaction solution with the original size, and the reaction was allowed to proceed for 14 hours while being confirmed by HPLC. The retention time of compound 7a was 19.72 minutes. The area of compound 7a by HPLC was 71%. The solvent was distilled off from the resulting reaction solution under reduced pressure to obtain a mixture of crude compound 7a and potassium hydroxide.
［反応Ｇ：ＮＥｔ－３ＩＢ・Ｈ２Ｏ（８ｂ）の合成］
反応Ｆで用いた３頸フラスコに、エタノール５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて、化合物７ａの粗生成物と水酸化カリウムを溶解させた。その後、１００ｒｐｍで撹拌を継続し、反応の進行をＨＰＬＣで確認しながら内温８０℃で１時間反応させた。ＮＥｔ－３ＩＢのリテンションタイムは９．４０分であった。反応終了を確認後、反応液を空冷したのち、反応液を５００ｍＬのナスフラスコに移し、エタノールを減圧下で留去した。これに濃塩酸１０ｍＬを加えてｐＨを４とし、析出した固体を濾別し、５０ｍＬの水で洗浄してから、２５ｈＰａに減圧しながら４０℃で一晩乾燥させて、乾燥固体を得た。
[Reaction G: Synthesis of NEt-3IB·H 2 O (8b)]
50 mL of ethanol and 50 mL of water were added to the three-neck flask used in reaction F, and the crude product of compound 7a and potassium hydroxide were dissolved. Thereafter, stirring was continued at 100 rpm, and the reaction was allowed to proceed for 1 hour at an internal temperature of 80° C. while checking the progress of the reaction by HPLC. The retention time of NEt-3IB was 9.40 minutes. After checking the completion of the reaction, the reaction solution was air-cooled, and then transferred to a 500 mL eggplant flask, and ethanol was distilled off under reduced pressure. 10 mL of concentrated hydrochloric acid was added to this to adjust the pH to 4, and the precipitated solid was filtered off and washed with 50 mL of water, and then dried overnight at 40° C. while reducing the pressure to 25 hPa to obtain a dry solid.
こうして得られた乾燥固体１．００ｇを、スターラーバー、ジムロート、温度計をつけた３頸フラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。そこに、エタノール７０質量％と水３０質量％を含む混合溶媒を徐々に加え、アルゴン雰囲気下、還流条件で撹拌しながら完全に溶解させて飽和溶液を得た。その後引き続き４００ｒｐｍで撹拌しながら３０℃まで空冷して結晶を析出させた。析出後の結晶を濾別してから、２０～２５℃、常圧下で一晩乾燥させて付着水を除くことにより、１．０３ｇの一水和物結晶８ｂ（ＮＥｔ－３ＩＢ・Ｈ２Ｏ）を、淡褐色の針状結晶として得た。再結晶前後の固体の組成と質量から計算した再結晶収率は９８質量％であり、ほぼ定量的に一水和物結晶が得られた。得られた結晶の量に基づいて計算すると、原料化合物である２－イソプロピルアニリン（１）から、目的とする一水和物結晶８ｂ（ＮＥｔ－３ＩＢ・Ｈ２Ｏ）までの総収率は３２％であり、収率良く目的結晶を得ることができた。 1.00 g of the dry solid thus obtained was added to a three-neck flask equipped with a stirrer bar, Dimroth, and thermometer under an argon atmosphere. A mixed solvent containing 70% by mass of ethanol and 30% by mass of water was gradually added thereto, and the mixture was completely dissolved under reflux conditions under an argon atmosphere to obtain a saturated solution. The mixture was then cooled to 30° C. with stirring at 400 rpm to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered, and then dried overnight at 20-25° C. under normal pressure to remove the adhering water, thereby obtaining 1.03 g of monohydrate crystals 8b (NEt-3IB·H 2 O) as light brown needle-like crystals. The recrystallization yield calculated from the composition and mass of the solid before and after recrystallization was 98% by mass, and monohydrate crystals were obtained almost quantitatively. Based on the amount of the obtained crystals, the total yield from the raw material compound 2-isopropylaniline (1) to the desired monohydrate crystal 8b (NEt-3IB·H 2 O) was 32%, and the desired crystals were obtained in good yield.
得られた一水和物結晶の元素分析を行った結果、Ｃ：６７．３３質量％、Ｈ：７．９０質量％、Ｎ：７．４７質量％であり、ＮＥｔ－３ＩＢ・Ｈ２Ｏの理論値であるＣ：６７．３５質量％、Ｈ：８．０８質量％、Ｎ：７．４８質量％とよく一致した。これらの結果をまとめて表３に示す。 Elemental analysis of the obtained monohydrate crystals gave C: 67.33% by mass, H: 7.90% by mass, and N: 7.47% by mass, which were in good agreement with the theoretical values of C: 67.35% by mass, H: 8.08% by mass, and N: 7.48% by mass for NEt-3IB.H 2 O. These results are summarized in Table 3.
得られた一水和物結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定装置として、株式会社リガク製Ｘ線回折装置「RIGAKU-TTR III-MTA」を用いた。粉末とした結晶サンプルを０．７ｍｍのホウ素ケイ酸ガラスキャピラリーに充填した。Ｃｕ－Ｋα線とLynxeye検出器、Johanssonモノクロメーターを装備した透過ジオメトリ型回折計に、粉末サンプルを充填したキャピラリーに装着した。Oxford Cryosystems Cryostreamを使用してデータ収集前にサンプルの温度を制御した。可変温度回折データは、１５０～３８０Ｋの範囲で測定した。５°≦２θ≦６０°の角度範囲で、２°／分の速度で測定した。TOPAS-V5.0を用いてリートベルト解析による定量を行った。得られた粉末Ｘ線回折パターンを他の比較例の結果とともに図１に示す。図１中「70% EtOH w/o drying」と記載されているのが実施例１の粉末Ｘ線回折パターンである。また、ピークの角度（２θ）とその強度について表１に示す。 The obtained monohydrate crystals were subjected to powder X-ray diffraction measurement. The measurement device used was the Rigaku Corporation X-ray diffractometer "RIGAKU-TTR III-MTA". The powdered crystal sample was filled into a 0.7 mm borosilicate glass capillary. The capillary filled with the powder sample was attached to a transmission geometry diffractometer equipped with Cu-Kα radiation, a Lynxeye detector, and a Johansson monochromator. The temperature of the sample was controlled before data collection using Oxford Cryosystems Cryostream. Variable temperature diffraction data was measured in the range of 150-380 K. Measurements were performed at an angle range of 5°≦2θ≦60° at a rate of 2°/min. Quantitative analysis was performed using Rietveld analysis with TOPAS-V5.0. The obtained powder X-ray diffraction pattern is shown in Figure 1 together with the results of other comparative examples. In Figure 1, the powder X-ray diffraction pattern of Example 1 is indicated as "70% EtOH w/o drying". In addition, the peak angles (2θ) and their intensities are shown in Table 1.
得られた一水和物結晶の熱分析（ＴＧ－ＤＴＡ）曲線を図２のＡに示す。日立製作所製示差熱・熱重量同時測定装置「STA7200RV」を用い、窒素雰囲気下で３０℃から３００℃まで、５℃／分の昇温速度で測定した。ＤＴＡ曲線では４５～７０℃の範囲で水の脱離に由来する吸熱ピークが観察され、ＴＧ曲線においても同じ温度範囲で３．８７％の重量減少が確認された。これは水和した水の減少分であると考えられ、比較的低温で結晶水が離脱することが明らかになった。また、ＤＴＡ曲線において結晶融解に由来するピークが１９２．１℃に観察された。さらに、株式会社ラウンドサイエンス製融点測定装置「ＲＦＳ－１０」で測定された融点は１９４．９～１９６．２℃であった。融点については表３に示す。 The thermal analysis (TG-DTA) curve of the monohydrate crystal obtained is shown in Figure 2A. Using a Hitachi differential thermal and thermogravimetric simultaneous measurement device "STA7200RV", measurements were taken from 30°C to 300°C at a heating rate of 5°C/min under a nitrogen atmosphere. In the DTA curve, an endothermic peak due to water desorption was observed in the range of 45 to 70°C, and in the TG curve, a weight loss of 3.87% was confirmed in the same temperature range. This is thought to be the loss of hydrated water, and it became clear that water of crystallization is released at a relatively low temperature. In addition, a peak due to crystal melting was observed at 192.1°C in the DTA curve. Furthermore, the melting point measured using a Round Science melting point measurement device "RFS-10" was 194.9 to 196.2°C. The melting points are shown in Table 3.
得られた一水和物結晶の単結晶解析を、株式会社リガク製R-AXIS RAPID回折計を用い、グラファイト単色化Ｍｏ－Ｋα放射線を使用して測定した。結晶構造は直接法により解き、フーリエ変換により拡張し、Ｆ２については最小二乗法で最適化した。全ての非水素原子は異方性温度因子で精密化した。全ての水素原子は、環モデルを使用して最適化した。解析結果を図３に示す。単位格子当たり、２分子のＮＥｔ－３ＩＢに対して２分子の水分子を含んだ結晶であることが示されている。 Single crystal analysis of the resulting monohydrate crystal was performed using a Rigaku R-AXIS RAPID diffractometer with graphite monochromated Mo-Kα radiation. The crystal structure was solved by direct methods, extended by Fourier transformation, and optimized by least squares for F2. All non-hydrogen atoms were refined with anisotropic temperature factors. All hydrogen atoms were optimized using a ring model. The analysis results are shown in Figure 3. It shows that the crystal contains two water molecules for every two NEt-3IB molecules per unit cell.
得られた一水和物結晶の水溶性を評価した。得られた一水和物結晶を正確に量り、１５ｍＬ遠沈管に加えた。引き続き、富士フイルム和光純薬株式会社製のダルベッコ・リン酸緩衝溶液（Ｄ－ＰＢＳ：ｐＨ７．４）を加えて１０ｍＭとなるようにした。３０秒間ボルテックスし、引き続き３分間超音波照射を行った。その後３７℃の電気水浴にて震盪し、２時間後、４時間後、２４時間後に３ｍＬずつ採取し、シリンジフィルターを通すことで未溶解分を除去して均一溶液とした。濾液中のＮＥｔ－３ＩＢの濃度は株式会社島津製作所製紫外可視分光光度計「UV-1800」を用いて作成した検量線に基づいて計算した。実験を３回実施し、平均値から有意差検定を行った。結果を図５に示す。比較例で得られた無水結晶に比べて、水溶性が格段に低下していることがわかる。 The water solubility of the monohydrate crystals obtained was evaluated. The obtained monohydrate crystals were accurately weighed and added to a 15 mL centrifuge tube. Then, Dulbecco's phosphate buffer solution (D-PBS: pH 7.4) manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was added to make the solution 10 mM. The solution was vortexed for 30 seconds, followed by ultrasonic irradiation for 3 minutes. The solution was then shaken in an electric water bath at 37°C, and 3 mL of each solution was taken after 2 hours, 4 hours, and 24 hours. The undissolved matter was removed by passing the solution through a syringe filter to obtain a homogeneous solution. The concentration of NEt-3IB in the filtrate was calculated based on a calibration curve created using a UV-1800 ultraviolet-visible spectrophotometer manufactured by Shimadzu Corporation. The experiment was performed three times, and a significant difference test was performed from the average values. The results are shown in Figure 5. It can be seen that the water solubility is significantly reduced compared to the anhydrous crystals obtained in the comparative example.
比較例１
実施例１で得られた一水和物結晶８ｂ（ＮＥｔ－３ＩＢ・Ｈ２Ｏ）を、真空オーブン中において、温度４０℃、圧力２５ｈＰａの条件で一晩減圧乾燥し、無水物結晶（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、亜麻色の針状結晶として得た。
Comparative Example 1
The monohydrate crystal 8b (NEt-3IB·H 2 O) obtained in Example 1 was dried overnight under reduced pressure in a vacuum oven at a temperature of 40° C. and a pressure of 25 hPa to obtain anhydrous crystal (NEt-3IB) as flaxen needle crystal.
得られた無水物結晶の元素分析を行った結果、Ｃ：７０．７４質量％、Ｈ：７．５５質量％、Ｎ：７．８４質量％であり、ＮＥｔ－３ＩＢの理論値であるＣ：７０．７６質量％、Ｈ：７．９２質量％、Ｎ：７．８６質量％とよく一致した。結果をまとめて表３に示す。得られた無水物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。図１中「70% EtOH w drying」と記載されているのが比較例１の粉末Ｘ線回折パターンである。また、ピークの角度（２θ）とその強度について表２に示す。一水和物結晶を乾燥して得られた無水物結晶におけるピークの角度（２θ）は、無水溶媒から析出させて得られた比較例２～４の無水物結晶におけるピークの角度（２θ）と一致した。 Elemental analysis of the obtained anhydrous crystals showed that C was 70.74% by mass, H was 7.55% by mass, and N was 7.84% by mass, which was in good agreement with the theoretical values of NEt-3IB, C: 70.76% by mass, H: 7.92% by mass, and N: 7.86% by mass. The results are summarized in Table 3. The powder X-ray diffraction pattern of the obtained anhydrous crystals is shown in Figure 1. The powder X-ray diffraction pattern of Comparative Example 1 is indicated as "70% EtOH w drying" in Figure 1. The peak angles (2θ) and their intensities are shown in Table 2. The peak angles (2θ) of the anhydrous crystals obtained by drying the monohydrate crystals were consistent with the peak angles (2θ) of the anhydrous crystals of Comparative Examples 2 to 4 obtained by precipitating from anhydrous solvents.
得られた無水物結晶の熱分析（ＴＧ－ＤＴＡ）曲線を図２のＢに示す。実施例１とは異なり低温域での重量減少は観察されなかった。また、ＤＴＡ曲線から得られる融点を表３に示す。得られた無水物結晶の単結晶解析結果を図４に示す。また、水溶性評価結果を図５に示す。 The thermal analysis (TG-DTA) curve of the obtained anhydrous crystals is shown in Figure 2B. Unlike Example 1, no weight loss was observed in the low temperature range. The melting points obtained from the DTA curve are shown in Table 3. The results of single crystal analysis of the obtained anhydrous crystals are shown in Figure 4. The results of the water solubility evaluation are shown in Figure 5.
比較例２
反応Ａ～Ｆについては、実施例１と同様に行った。反応Ｇにおいて、エチルエステル（７ａ）をアルカリ条件下にて加水分解してから濃塩酸で中和し、析出した固体を濾別して水で洗浄してから乾燥するところまでは実施例１と同様に行った。乾燥して得られた固体の再結晶を、溶媒を富士フイルム和光純薬株式会社製エタノール（純度９９．５％）に代えた以外は実施例１と同様にして行った。その結果０．７９ｇ（再結晶収率７９％）の無水物結晶（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、淡褐色の針状結晶として得た。元素分析の結果と融点を表３に、粉末Ｘ線回折測定の結果を表２と図１に、熱分析（ＴＧ－ＤＴＡ）曲線を図２のＣに、水溶性の評価結果を図５に、それぞれ示す。
Comparative Example 2
Reactions A to F were carried out in the same manner as in Example 1. In reaction G, the ethyl ester (7a) was hydrolyzed under alkaline conditions, neutralized with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated solid was filtered, washed with water, and then dried in the same manner as in Example 1. The solid obtained by drying was recrystallized in the same manner as in Example 1, except that the solvent was changed to ethanol (purity 99.5%) manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd. As a result, 0.79 g (recrystallization yield 79%) of anhydrous crystals (NEt-3IB) were obtained as light brown needle crystals. The results of elemental analysis and melting point are shown in Table 3, the results of powder X-ray diffraction measurement are shown in Table 2 and FIG. 1, the thermal analysis (TG-DTA) curve is shown in FIG. 2 C, and the evaluation results of water solubility are shown in FIG. 5.
比較例３
比較例２において、エタノールの代わりに富士フイルム和光純薬株式会社製メタノール（純度９９．５％）を用いた以外は比較例２と同様にして結晶を析出させた。その結果０．７７ｇ（再結晶収率７７％）の無水物結晶（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、淡褐色の針状結晶として得た。元素分析、融点及び再結晶収率を表３に、粉末Ｘ線回折測定の結果を表２と図１に、熱分析（ＴＧ－ＤＴＡ）曲線を図２のＤに、それぞれ示す。
Comparative Example 3
Crystals were precipitated in the same manner as in Comparative Example 2, except that methanol (purity 99.5%) manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used instead of ethanol. As a result, 0.77 g (recrystallization yield 77%) of anhydrous crystals (NEt-3IB) were obtained as light brown needle-like crystals. The elemental analysis, melting point, and recrystallization yield are shown in Table 3, the results of the powder X-ray diffraction measurement are shown in Table 2 and FIG. 1, and the thermal analysis (TG-DTA) curve is shown in FIG. 2D.
比較例４
比較例２において、エタノールの代わりに富士フイルム和光純薬株式会社製イソプロパノール（純度９９．５％）を用いた以外は比較例２と同様にして結晶を析出させた。その結果０．７３ｇ（再結晶収率７３％）の無水物結晶（ＮＥｔ－３ＩＢ）を、淡褐色の針状結晶として得た。元素分析、融点及び再結晶収率を表３に、粉末Ｘ線回折測定の結果を表２と図１に、熱分析（ＴＧ－ＤＴＡ）曲線を図２のＥに、それぞれ示す。
Comparative Example 4
Crystals were precipitated in the same manner as in Comparative Example 2, except that isopropanol (purity 99.5%) manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used instead of ethanol. As a result, 0.73 g (recrystallization yield 73%) of anhydrous crystals (NEt-3IB) were obtained as light brown needle-like crystals. The elemental analysis, melting point, and recrystallization yield are shown in Table 3, the results of the powder X-ray diffraction measurement are shown in Table 2 and FIG. 1, and the thermal analysis (TG-DTA) curve is shown in FIG. 2E.
Claims (8)
The therapeutic agent according to claim 6 or 7, wherein the crystals are contained in an enteric capsule or coated with an enteric coating.
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