JP2024011413A - Transdermal preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はテストステロンの高い安定性を示す経皮投与製剤に関する。 The present invention relates to transdermal formulations that exhibit high stability of testosterone.
テストステロンは、精巣において産生される男性ホルモン（アンドロゲン）である。アンドロゲンは、多くの重要な生理的働きを担っており、筋、骨、中枢神経系、前立腺、骨髄、および性機能等に影響を及ぼす。先天的または後天的なテストステロンの不足による性機能低下に加え、加齢に伴うテストステロンの濃度低下による疾患または症状、例えば男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつ等の治療として、注射剤やゲル剤およびリザーバー型製剤により、テストステロンの補充療法がおこなわれている。しかしながら、注射剤は、頻繁な通院が必要であることに加えて、生理的な血中濃度の維持が困難であり、ゲル剤の場合は、正確に投与することの困難性、および皮膚に投与した薬剤の他者への二次曝露等の課題が残されている。 Testosterone is a male hormone (androgen) produced in the testes. Androgens are responsible for many important physiological functions, affecting muscles, bones, central nervous system, prostate, bone marrow, and sexual function. In addition to decreased sexual function due to congenital or acquired testosterone deficiency, diseases or symptoms due to age-related decreases in testosterone concentration, such as andropause, metabolic syndrome, diabetes, insulin resistance, obesity, arteriosclerosis, osteoporosis, Testosterone replacement therapy is performed using injections, gels, and reservoir-type preparations to treat muscular weakness, cognitive decline, memory disorders, depression, and the like. However, injectables require frequent hospital visits, are difficult to maintain physiological blood levels, and gels are difficult to administer accurately, and are difficult to administer to the skin. Issues such as secondary exposure to other drugs remain.
その点、貼付剤、特にマトリックス型の経皮投与製剤の場合には、薬物を安定的に一定量投与でき、かつ、貼付と剥離という簡単な作業のみで所望の薬物の投与、および投与の中断または中止が可能であるため、他者への汚染の可能性は殆どない。テストステロンを配合したマトリックス型経皮投与製剤については、従来より油性基剤であるアクリレート共重合体を用いた貼付剤が検討されてきている〔特許文献１および特許文献２〕。しかしながらアクリレート共重合体で構成される粘着剤、ゴム系粘着剤、あるいはシリコン系粘着剤等の油性粘着剤は、製剤からの薬物放出性が低いため、薬物の放出性を高めようとすると製剤中に薬物の溶解剤、および薬物の吸収促進剤を多量に配合する必要があり、その結果、製剤物性が悪化するという問題があった。 In this regard, in the case of patches, especially matrix-type transdermal preparations, it is possible to stably administer a fixed amount of a drug, and the desired drug can be administered and the administration can be interrupted by simply applying and peeling it off. or discontinuation, so there is little possibility of contamination to others. Regarding matrix-type transdermal preparations containing testosterone, patches using an acrylate copolymer as an oily base have been studied [Patent Documents 1 and 2]. However, oil-based adhesives such as adhesives composed of acrylate copolymers, rubber-based adhesives, and silicone-based adhesives have low drug release properties from formulations. It is necessary to incorporate a large amount of a drug solubilizing agent and a drug absorption enhancer into the drug, resulting in a problem that the physical properties of the preparation deteriorate.
一方、ポリアクリル酸等の水溶性高分子を主基剤とし、種々の薬物を配合した水溶性の貼付剤が検討されてきており、テストステロンに関しても吸収促進剤として乳酸エステルを配合した製剤等が検討されている〔特許文献３〕。しかしながら、乳酸エステルを配合した製剤は皮膚刺激性が高く、安定性に関しても分解物の低減等、更なる改良が必要であった。 On the other hand, water-soluble patches containing various drugs based on water-soluble polymers such as polyacrylic acid have been studied, and for testosterone, preparations containing lactic acid ester as an absorption enhancer have been developed. This is being considered [Patent Document 3]. However, formulations containing lactic acid esters are highly irritating to the skin, and further improvements in stability, such as reduction of decomposition products, are required.
本発明は、上記従来技術の課題に鑑みてなされたものであり、その目的はテストステロンの高い安定性を示す経皮投与製剤を提供することにある。 The present invention has been made in view of the problems of the prior art described above, and its purpose is to provide a transdermal preparation that exhibits high stability of testosterone.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、テストステロン含有経皮投与製剤へ２－メルカプトベンズイミダゾールを含有することで分解生成物の総量およびテストステロンの分解物である６－ヒドロキシテストステロンの生成を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors conducted intensive research to solve the above problems, and found that by including 2-mercaptobenzimidazole in a testosterone-containing transdermal preparation, the total amount of decomposition products and 6- The present inventors have discovered that the production of hydroxytestosterone can be suppressed, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］
膏体中に、テストステロンおよび２－メルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤（以下、本発明の経皮投与製剤とも称する）。
［２］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．０１～１０重量％であり、かつ、２－メルカプトベンズイミダゾールの配合量が０．０１～５重量％である、［１］に記載の経皮投与製剤。
［３］
膏体中にポリアクリル酸またはその塩、架橋剤、およびプロピレングリコールを含む可塑剤をさらに含む、［１］または［２］に記載の経皮投与製剤。
［４］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
可塑剤がエタノール、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ―ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００から選択される１種または２種以上をさらに含む、［３］に記載の経皮投与製剤。
［５］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
可塑剤がエタノール、グリセリン、およびＤ－ソルビトールから選択される１種または２種以上をさらに含む、［３］に記載の経皮投与製剤。
［６］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり；
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；かつ、
可塑剤がプロピレングリコール、エタノール、およびグリセリンの組み合わせである、［３］に記載の経皮投与製剤。
［７］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり；
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；かつ、
可塑剤がプロピレングリコールおよびグリセリンの組み合わせである、［３］に記載の経皮投与製剤。
［８］
膏体重量に対してポリアクリル酸またはその塩の配合量が１～２０重量％であり、架橋剤の配合量が０．０２～５重量％であり、かつ、可塑剤の配合量が４５～９５重量％である、［３］～［７］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［９］
膏体中に吸収促進剤をさらに含む、［１］～［８］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１０］
吸収促進剤がパルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、およびセバシン酸ジエチルから選択される１種または２種以上の脂肪酸エステルである、［９］に記載の経皮投与製剤。
［１１］
吸収促進剤がラウリン酸メチルおよびミリスチン酸イソプロピルから選択される１種または２種の脂肪酸エステルである、［９］に記載の経皮投与製剤。
［１２］
膏体重量に対して吸収促進剤の配合量が０．１～１０重量％である、［９］～［１１］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１３］
膏体中に、テストステロン；２－メルカプトベンズイミダゾール；ポリアクリル酸；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；プロピレングリコール、エタノール、およびグリセリンの組み合わせ、またはプロピレングリコールおよびグリセリンの組み合わせ；ならびにラウリン酸メチルおよびミリスチン酸イソプロピルから選択される１種または２種の脂肪酸エステルを含む、［１］～［１２］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１４］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療のための、［１］～［１３］のいずれか１つに記載の経皮投与製剤。
［１５］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状である、［１４］に記載の経皮投与製剤。
That is, the present invention relates to the following.
[1]
A transdermal preparation containing testosterone and 2-mercaptobenzimidazole in a plaster (hereinafter also referred to as a transdermal preparation of the present invention).
[2]
The transdermal according to [1], wherein the amount of testosterone is 0.01 to 10% by weight and the amount of 2-mercaptobenzimidazole is 0.01 to 5% by weight based on the weight of the plaster. Administration formulation.
[3]
The percutaneous administration preparation according to [1] or [2], further comprising polyacrylic acid or a salt thereof, a crosslinking agent, and a plasticizer containing propylene glycol in the plaster.
[4]
polyacrylic acid or a salt thereof is one or more selected from polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and partially neutralized polyacrylic acid;
The crosslinking agent is one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, and synthetic hydrotalcite; and
The percutaneous administration formulation according to [3], wherein the plasticizer further contains one or more selected from ethanol, glycerin, 1,3-butylene glycol, polypropylene glycol, D-sorbitol, and polyethylene glycol 400.
[5]
polyacrylic acid or a salt thereof is one or more selected from polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and partially neutralized polyacrylic acid;
The crosslinking agent is one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, and synthetic hydrotalcite; and
The percutaneous administration formulation according to [3], wherein the plasticizer further contains one or more selected from ethanol, glycerin, and D-sorbitol.
[6]
polyacrylic acid or a salt thereof is polyacrylic acid;
the crosslinking agent is magnesium aluminate metasilicate; and
The transdermal preparation according to [3], wherein the plasticizer is a combination of propylene glycol, ethanol, and glycerin.
[7]
polyacrylic acid or a salt thereof is polyacrylic acid;
the crosslinking agent is magnesium aluminate metasilicate; and
The transdermal preparation according to [3], wherein the plasticizer is a combination of propylene glycol and glycerin.
[8]
The amount of polyacrylic acid or its salt is 1 to 20% by weight, the amount of crosslinking agent is 0.02 to 5% by weight, and the amount of plasticizer is 45 to 20% by weight based on the weight of the paste. The transdermal administration formulation according to any one of [3] to [7], which is 95% by weight.
[9]
The transdermal preparation according to any one of [1] to [8], further comprising an absorption enhancer in the plaster.
[10]
The transdermal preparation according to [9], wherein the absorption enhancer is one or more fatty acid esters selected from isopropyl palmitate, isopropyl myristate, methyl laurate, hexyl laurate, and diethyl sebacate. .
[11]
The transdermal preparation according to [9], wherein the absorption enhancer is one or two fatty acid esters selected from methyl laurate and isopropyl myristate.
[12]
The transdermal preparation according to any one of [9] to [11], wherein the absorption enhancer is blended in an amount of 0.1 to 10% by weight based on the weight of the paste.
[13]
From testosterone; 2-mercaptobenzimidazole; polyacrylic acid; magnesium aluminate metasilicate; a combination of propylene glycol, ethanol, and glycerin, or a combination of propylene glycol and glycerin; and methyl laurate and isopropyl myristate. The transdermal preparation according to any one of [1] to [12], which contains one or two selected fatty acid esters.
[14]
The transdermal preparation according to any one of [1] to [13], for preventing or treating diseases or symptoms caused by a decrease in testosterone concentration.
[15]
The disease or symptom caused by decreased testosterone concentration is selected from decreased sexual function, andropause, metabolic syndrome, diabetes, insulin resistance, obesity, arteriosclerosis, osteoporosis, muscle weakness, decreased cognitive function, memory impairment, and depression. The transdermal preparation according to [14], which is for one or more diseases or symptoms.
本発明によりテストステロンの高い安定性を示す経皮投与製剤を提供することができる。また、本発明は乳酸エステル等の皮膚刺激性が高い物質を用いる必要がないため、低い皮膚刺激性を示す経皮投与製剤を提供することができる。また、本発明の経皮投与製剤により、テストステロンの濃度低下による疾患または症状を効率的に予防または治療することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a transdermal preparation that exhibits high stability of testosterone. Furthermore, since the present invention does not require the use of substances with high skin irritation such as lactic acid esters, it is possible to provide a transdermal preparation that exhibits low skin irritation. Furthermore, the transdermal preparation of the present invention can efficiently prevent or treat diseases or symptoms caused by a decrease in testosterone concentration.
本明細書において、「含有する」または「含む」は、「配合する」と互換的に用いられてもよい。また、本明細書において、「含有量」と「配合量」は互換的に用いられてもよい。 In this specification, "contain" or "comprising" may be used interchangeably with "combining". Moreover, in this specification, "content" and "compounding amount" may be used interchangeably.
本発明の経皮投与製剤では、膏体中にテストステロンおよび２－メルカプトベンズイミダゾールを含み、通常はポリアクリル酸またはその塩、架橋剤、およびプロピレングリコールを含む可塑剤を含み、さらに任意に吸収促進剤およびその他の成分を含む。膏体は通常、膏体基剤と薬物としてのテストステロンを含有するペースト状の組成物である。本発明の経皮投与製剤では、ポリアクリル酸またはその塩および架橋剤を混合したものを主基剤と称し、さらにプロピレングリコールを含む可塑剤および２－メルカプトベンズイミダゾール、並びに任意にその他の成分を配合したものを膏体基剤と称する。 The transdermal preparation of the present invention contains testosterone and 2-mercaptobenzimidazole in the plaster, usually contains polyacrylic acid or its salt, a crosslinking agent, and a plasticizer including propylene glycol, and optionally further contains an absorption promoting agent. Contains agents and other ingredients. A plaster is usually a paste-like composition containing a plaster base and testosterone as a drug. In the transdermal preparation of the present invention, a mixture of polyacrylic acid or its salt and a crosslinking agent is referred to as the main base, and a plasticizer containing propylene glycol, 2-mercaptobenzimidazole, and optionally other ingredients are also added. The blended product is called a plaster base.
本発明の経皮投与製剤におけるテストステロンの配合量は、治療効果のある濃度であれば特に限定されるものではないが、膏体重量に対して通常０．０１～１０重量％、好ましくは０．２～４重量％、より好ましくは０．５～２重量％の範囲である。テストステロンの配合量が０．０１重量％未満であると、十分な薬物の経皮吸収性が得られず、他方、１０重量％を超えると、製剤中に溶解しない薬物が結晶化し、主薬放出性の低下および製剤物性の低下を引き起こす。 The amount of testosterone in the transdermal preparation of the present invention is not particularly limited as long as it has a therapeutic effect, but it is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.01 to 10% by weight based on the weight of the plaster. It ranges from 2 to 4% by weight, more preferably from 0.5 to 2% by weight. If the amount of testosterone blended is less than 0.01% by weight, sufficient transdermal absorption of the drug will not be obtained, while if it exceeds 10% by weight, the drug that is not dissolved in the formulation will crystallize, resulting in poor drug release. This causes a decrease in the physical properties of the formulation.
本発明の経皮投与製剤における２－メルカプトベンズイミダゾールは、テストステロンの分解を抑制する作用がある。 2-mercaptobenzimidazole in the transdermal preparation of the present invention has the effect of suppressing the decomposition of testosterone.
本発明の経皮投与製剤における２－メルカプトベンズイミダゾールの配合量は、膏体重量に対して通常０．０１～５重量％、好ましくは０．０５～３重量％、より好ましくは０．１～１重量％の範囲である。２－メルカプトベンズイミダゾールの配合量が０．０１重量％未満であると、薬物の安定性が低下し、配合量が５重量％を超える場合には、製剤コストが増加し、好ましくない。 The amount of 2-mercaptobenzimidazole in the transdermal preparation of the present invention is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 3% by weight, more preferably 0.1 to 3% by weight, based on the weight of the plaster. It is in the range of 1% by weight. If the amount of 2-mercaptobenzimidazole is less than 0.01% by weight, the stability of the drug decreases, and if the amount exceeds 5% by weight, the cost of the preparation increases, which is not preferable.
本発明の経皮投与製剤におけるポリアクリル酸またはその塩は、架橋剤により架橋体を形成することにより、膏体の粘着力を高める。ポリアクリル酸またはその塩としては、例えばポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物等が挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明では、ポリアクリル酸が好ましい。 The polyacrylic acid or its salt in the transdermal preparation of the present invention increases the adhesive strength of the plaster by forming a crosslinked body with a crosslinking agent. Examples of polyacrylic acid or a salt thereof include polyacrylic acid, sodium polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, and the like, and one or more of them can be used in combination. In the present invention, polyacrylic acid is preferred.
本発明の経皮投与製剤におけるポリアクリル酸またはその塩の配合量は、膏体重量に対して通常１～２０重量％、好ましくは３～１５重量％、より好ましくは５～１０重量％の範囲である。配合量が１重量％未満では十分な三次元の網目構造が形成されず、ゲルが軟弱なものとなり好ましくない。また、配合量が２０重量％を超えると、膏体層が固くなりすぎ粘着力の低下が起こり好ましくない。 The amount of polyacrylic acid or its salt blended in the transdermal preparation of the present invention is usually 1 to 20% by weight, preferably 3 to 15% by weight, more preferably 5 to 10% by weight based on the weight of the paste. It is. If the amount is less than 1% by weight, a sufficient three-dimensional network structure will not be formed and the gel will become soft, which is not preferable. Moreover, if the blending amount exceeds 20% by weight, the plaster layer becomes too hard and the adhesive strength decreases, which is not preferable.
本発明の経皮投与製剤における架橋剤は、ポリアクリル酸またはその塩の架橋体を形成させ、膏体の保形性を維持する働きがあり、難溶性多価金属塩から選ばれる。架橋剤としては、例えばジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイト等が挙げられ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明では、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上が好ましく、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムがより好ましい。 The crosslinking agent in the transdermal preparation of the present invention has the function of forming a crosslinked product of polyacrylic acid or its salt and maintaining the shape retention of the plaster, and is selected from sparingly soluble polyvalent metal salts. Examples of the crosslinking agent include dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, and synthetic hydrotalcite, and one or more of these can be used in combination. In the present invention, one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, and synthetic hydrotalcite are preferred, and magnesium aluminate metasilicate is more preferred.
本発明の経皮投与製剤における架橋剤の配合量は、膏体重量に対して通常０．０２～５重量％、好ましくは０．０５～４重量％、より好ましくは１～４重量％の範囲である。架橋剤の配合量が０．０２重量％未満であると、架橋体形成が不十分であり、膏体の保形性が悪化する。一方、架橋剤の配合量が５重量％を超えると架橋体形成が多くなり製剤の粘着性が悪化する。 The blending amount of the crosslinking agent in the transdermal preparation of the present invention is usually 0.02 to 5% by weight, preferably 0.05 to 4% by weight, more preferably 1 to 4% by weight based on the weight of the paste. It is. If the amount of the crosslinking agent is less than 0.02% by weight, the formation of a crosslinked body will be insufficient and the shape retention of the paste will deteriorate. On the other hand, if the amount of the crosslinking agent exceeds 5% by weight, the formation of crosslinked bodies increases and the adhesiveness of the preparation deteriorates.
本発明の経皮投与製剤は、通常、可塑剤としてプロピレングリコールを含む。プロピレングリコールは、可塑剤としての作用の他、基剤成分の溶解剤としても作用する。 The transdermal preparation of the present invention usually contains propylene glycol as a plasticizer. In addition to acting as a plasticizer, propylene glycol also acts as a solubilizer for the base component.
本発明においては、プロピレングリコールを他の可塑剤と組み合わせて配合することができる。他の可塑剤としては、例えばエタノール、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ－ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００等を挙げることができ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。エタノール、グリセリン、およびＤ－ソルビトールから選択される１種または２種以上が好ましく、エタノールおよびグリセリンから選択される１種または２種がより好ましい。可塑剤としては、プロピレングリコール、エタノール、およびグリセリンの組み合わせ、またはプロピレングリコールおよびグリセリンの組み合わせがとりわけ好ましい。 In the present invention, propylene glycol can be blended in combination with other plasticizers. Examples of other plasticizers include ethanol, glycerin, 1,3-butylene glycol, polypropylene glycol, D-sorbitol, and polyethylene glycol 400, and one or more of these may be used in combination. Can be done. One or more types selected from ethanol, glycerin, and D-sorbitol are preferred, and one or two types selected from ethanol and glycerin are more preferred. Particularly preferred plasticizers are combinations of propylene glycol, ethanol and glycerin, or propylene glycol and glycerin.
本発明の経皮投与製剤におけるプロピレングリコールを含む可塑剤の配合量は、膏体重量に対して通常４５～９５重量％、好ましくは５５～９５重量％、より好ましくは６５～９０重量％の範囲である。可塑剤の配合量が４５重量％未満であると、膏体の保形性が不十分となり、粘着物性が悪化する。また可塑剤を９５重量％を超えて配合しても、膏体の粘着性および保形性が不十分となり好ましくない。 The amount of the plasticizer containing propylene glycol in the transdermal preparation of the present invention is usually in the range of 45 to 95% by weight, preferably 55 to 95% by weight, more preferably 65 to 90% by weight based on the weight of the paste. It is. If the amount of plasticizer is less than 45% by weight, the shape retention of the paste will be insufficient and the adhesive properties will deteriorate. Further, even if the amount of plasticizer exceeds 95% by weight, the adhesiveness and shape retention of the paste will be insufficient, which is not preferable.
本発明の経皮投与製剤は、薬物の吸収量を増加させるために吸収促進剤を配合してもよい。吸収促進剤としては、例えばパルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、およびセバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル；エタノール；Ｎ―メチル－２－ピロリドン；ジメチルスルホキシド；ならびにクロタミトン等を配合することができ、それらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明では、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、およびセバシン酸ジエチルから選択される１種または２種以上の脂肪酸エステルが好ましく、ラウリン酸メチルおよびミリスチン酸イソプロピルから選択される１種または２種の脂肪酸エステルがより好ましく、ラウリン酸メチルがとりわけ好ましい。 The transdermal preparation of the present invention may contain an absorption enhancer to increase the amount of drug absorbed. Examples of absorption enhancers include fatty acid esters such as isopropyl palmitate, isopropyl myristate, methyl laurate, hexyl laurate, and diethyl sebacate; ethanol; N-methyl-2-pyrrolidone; dimethyl sulfoxide; and crotamiton. One type or a combination of two or more types thereof can be used. In the present invention, one or more fatty acid esters selected from isopropyl palmitate, isopropyl myristate, methyl laurate, hexyl laurate, and diethyl sebacate are preferred, and methyl laurate and isopropyl myristate are preferred. One or two types of fatty acid esters are more preferred, and methyl laurate is particularly preferred.
本発明の経皮投与製剤における吸収促進剤の配合量は、膏体重量に対して通常０．１～１０重量％、好ましくは０．１～５重量％、より好ましくは０．５～２重量％の範囲である。吸収促進剤の配合量が０．１重量％未満であると所望の吸収量が得られない。また、吸収促進剤の配合量が１０重量％を超えると、膏体の物性が悪化し、皮膚刺激性も強くなるため好ましくない。 The amount of the absorption enhancer in the transdermal preparation of the present invention is usually 0.1 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 2% by weight based on the weight of the paste. % range. If the amount of the absorption enhancer is less than 0.1% by weight, the desired amount of absorption will not be obtained. Moreover, if the amount of the absorption enhancer exceeds 10% by weight, the physical properties of the paste will deteriorate and the skin irritation will become stronger, which is not preferable.
その他、本発明の経皮投与製剤には、通常の外用剤等に一般的に配合される各種成分を配合してもよい。そのような成分としては、カルボキシメチルセルロース等の増粘剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤；パラオキシ安息香酸エステル等の防腐剤；ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤；Ｌ－メントール等の清涼化剤；軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物；酸化亜鉛等の無機充填剤；ハッカ油等の着香剤；ならびに黄色三二酸化鉄等の着色剤等を挙げることができ、これらを適宜適量配合することができる。 In addition, the transdermal preparation of the present invention may contain various components that are commonly included in ordinary external preparations. Such ingredients include thickeners such as carboxymethyl cellulose; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester; preservatives such as paraoxybenzoic acid ester; antioxidants such as dibutylhydroxytoluene; Cooling agents; silicon compounds such as light anhydrous silicic acid; inorganic fillers such as zinc oxide; flavoring agents such as peppermint oil; and coloring agents such as yellow iron sesquioxide, etc., and these may be blended in appropriate amounts. can do.
本発明の経皮投与製剤では、膏体は乳酸エステルを含まないことが好ましい。乳酸エステルとしては、例えば乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸ペンチル、乳酸ヘキシル、乳酸へプチル、乳酸オクチル、乳酸ノニル、乳酸デシル、乳酸ウンデシル、乳酸ラウリル、乳酸トリデシル、乳酸ミリスチル、乳酸ペンタデシル、乳酸セチル、乳酸ヘプタデシル、および乳酸オクタデシル等が挙げられる。 In the transdermal preparation of the present invention, the paste preferably does not contain lactic acid ester. Examples of lactic acid esters include methyl lactate, ethyl lactate, propyl lactate, butyl lactate, pentyl lactate, hexyl lactate, heptyl lactate, octyl lactate, nonyl lactate, decyl lactate, undecyl lactate, lauryl lactate, tridecyl lactate, myristyl lactate, and lactic acid. Examples include pentadecyl, cetyl lactate, heptadecyl lactate, and octadecyl lactate.
本発明の経皮投与製剤では、膏体は油性粘着剤を含まないことが好ましい。そのような油性粘着剤としては、例えば（メタ）アクリレート共重合体（例えばＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－４０９８等のアクリレート共重合体等）で構成される粘着剤、ゴム系粘着剤（例えばスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体等）、およびシリコン系粘着剤（例えばダウ・コーニング社製のＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４３０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４１０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４１０２、およびＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４２０２等）を挙げることができる。 In the transdermal preparation of the present invention, the paste preferably does not contain an oil-based adhesive. Such oil-based adhesives include, for example, adhesives composed of (meth)acrylate copolymers (for example, acrylate copolymers such as Duro-Tak 87-4098), rubber-based adhesives (for example, styrene, isoprene, styrene block copolymer, etc.), and silicone adhesives (for example, Dow Corning's BIO-PSA 7-4302, BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA 7-4102, and BIO-PSA 7-4202, etc.) ) can be mentioned.
本発明の経皮投与製剤は、テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療に有用である。そのような疾患または症状としては、例えば性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状等が挙げられる。本発明の経皮投与製剤は、好ましくは性機能低下または男性更年期障害の予防または治療に用いられる。 The transdermal preparation of the present invention is useful for preventing or treating diseases or symptoms caused by decreased testosterone levels. Such diseases or conditions are selected from, for example, hypogonadism, andropause, metabolic syndrome, diabetes, insulin resistance, obesity, arteriosclerosis, osteoporosis, muscle weakness, cognitive decline, memory impairment, and depression. Examples include one or more diseases or symptoms. The transdermal preparation of the present invention is preferably used for the prevention or treatment of hypogonadism or andropause.
本発明において、「予防」とは疾患または症状を発症していない個体に対して本発明の経皮投与製剤を投与する行為を意味している。また、「治療」とは既に疾患または症状を発症した個体に対して本発明の経皮投与製剤を投与する行為を意味している。従って、既に疾患または症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止、発作防止、または再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。 In the present invention, "prevention" refers to the act of administering the transdermal preparation of the present invention to individuals who have not developed a disease or symptom. Furthermore, "treatment" refers to the act of administering the transdermal preparation of the present invention to an individual who has already developed a disease or symptom. Therefore, the act of administering a drug to an individual who has already developed a disease or symptom in order to prevent the worsening of symptoms, attack, or recurrence is one form of "treatment."
本発明の経皮投与製剤は通常、前記疾患または症状を患うか、またはその恐れがある患者、例えばヒトまたは動物、好ましくはヒトに投与される。投与回数は、疾患または症状の重篤度、患者の年齢、体重、性別、および経皮投与製剤中のテストステロンの配合量等の条件によって適宜変化してよく、ヒトに投与する場合、本発明の経皮投与製剤は通常１日１回または複数回、例えば１日１～３回、１～２回、もしくは１回、または数日毎、例えば２～３日に１回交換される。 The transdermal formulation of the present invention is typically administered to a patient, such as a human or animal, preferably a human, suffering from or at risk of suffering from the above-mentioned disease or condition. The number of administrations may vary depending on conditions such as the severity of the disease or symptom, the patient's age, weight, sex, and the amount of testosterone in the transdermal preparation. Transdermal formulations are usually changed once or more times a day, eg, 1 to 3 times, 1 to 2 times, or once a day, or every few days, eg, once every 2 to 3 days.
本発明の経皮投与製剤では、膏体は支持体と剥離ライナーの間に展延または塗布される。本発明の経皮投与製剤において使用される支持体は、貼付後の製剤の剥離を抑制する点から、身体の動きに追従する柔軟性に富む薄いものが望ましい。例えば各種の不織布、織布、フィルム、およびシート等であれば特に制限はなく、具体的にはレーヨン、ポリエステル、ポリオレフィン、およびウレタン等の繊維を織布または不織布としたもの、あるいはポリマーフィルム、発泡体シート、およびこれらの積層フィルム等が使用される。 In the transdermal preparation of the present invention, the paste is spread or applied between the support and the release liner. The support used in the transdermal preparation of the present invention is preferably thin and flexible enough to follow the movements of the body in order to suppress peeling of the preparation after application. For example, there is no particular restriction as long as it is a variety of non-woven fabrics, woven fabrics, films, sheets, etc. Specifically, woven fabrics or non-woven fabrics made of fibers such as rayon, polyester, polyolefin, and urethane, polymer films, foamed body sheets, laminated films thereof, etc. are used.
膏体の表面を被覆する剥離ライナーとしては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、およびこれらをシリコンで離型処理したもの等が挙げられる。 Examples of the release liner that covers the surface of the plaster include polyethylene, polypropylene, polyester, and those obtained by releasing these materials with silicone.
また、本発明の経皮投与製剤は、粘着力が高いため、カバーシート等の接着補助手段は基本的に必要としないが、長期間に亘りヒトに適用する際には、皮膚への良好な接着性を維持するために、補助的にカバーシートを使用してもよい。カバーシートは製剤の支持体側に設けられ、その材質としては不織布、布、ネット、ニット、ガーゼ、およびフィルム等が挙げられる。それらの中でも固着部位での蒸れやかぶれを起こさないよう、ある程度通気性のあるものが好ましい。具体的なカバーシートの素材としては、ポリエステル（繊維）、ポリエチレン（繊維）、ポリプロピレン（繊維）、レーヨン、キュプラ、および麻等が挙げられる。また、カバーシートの粘着層に用いられる粘着剤としては、アクリル酸アルキルエステル等のアクリル系粘着剤、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体等のゴム系粘着剤、およびシリコン系粘着剤等が例示できる。 In addition, since the transdermal preparation of the present invention has high adhesive strength, it basically does not require adhesion aids such as a cover sheet. A cover sheet may be used supplementarily to maintain adhesion. The cover sheet is provided on the support side of the preparation, and its materials include nonwoven fabric, cloth, net, knit, gauze, and film. Among these, it is preferable to use one that has some degree of breathability so as not to cause stuffiness or rash at the fixed site. Specific materials for the cover sheet include polyester (fiber), polyethylene (fiber), polypropylene (fiber), rayon, cupro, hemp, and the like. Examples of adhesives used in the adhesive layer of the cover sheet include acrylic adhesives such as acrylic acid alkyl esters, rubber adhesives such as styrene/isoprene/styrene block copolymers, and silicone adhesives. can.
本発明のテストステロン含有経皮投与製剤を調製するには、例えば以下の方法によって製造することができる。まず、ポリアクリル酸またはその塩をプロピレングリコール等の可塑剤に加熱溶解する。冷却後、得られた液と、テストステロンとラウリン酸メチル等の吸収促進剤および２－メルカプトベンズイミダゾールを溶解し、架橋剤を分散させた可塑剤を撹拌混合し、膏体溶液（以下、非含水性膏体と称す。）を得る。この非含水性膏体を支持体上に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、所望の大きさに裁断して本発明の経皮投与製剤を得る。本発明の経皮投与製剤の場合、膏体の塗布量は５０～１０００ｇ／ｍ２である。 The testosterone-containing transdermal preparation of the present invention can be prepared, for example, by the following method. First, polyacrylic acid or its salt is heated and dissolved in a plasticizer such as propylene glycol. After cooling, the obtained liquid is stirred and mixed with a plasticizer in which testosterone, an absorption enhancer such as methyl laurate, and 2-mercaptobenzimidazole are dissolved, and a crosslinking agent is dispersed. ) is obtained. After this water-free paste is applied onto a support, it is further covered with a release liner and cut into a desired size to obtain the transdermal preparation of the present invention. In the case of the transdermal preparation of the present invention, the amount of plaster applied is 50 to 1000 g/m 2 .
以下に、本発明の態様を記載する。なお、以下の各態様を任意に選択して組み合わせた態様および以下の各態様と本明細書に記載のいずれかの態様等を任意に組み合わせた態様も本発明に包含される。 Aspects of the invention are described below. Note that the present invention also includes an embodiment in which each of the following embodiments is arbitrarily selected and combined, and an embodiment in which each of the following embodiments is arbitrarily combined with any of the embodiments described in this specification.
１．経皮投与製剤
［態様１］
膏体中に、テストステロンおよび２－メルカプトベンズイミダゾールを含む本発明の経皮投与製剤。
［態様２］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．０１～１０重量％であり、かつ、２－メルカプトベンズイミダゾールの配合量が０．０１～５重量％である、態様１に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様３］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．２～４重量％であり、かつ、２－メルカプトベンズイミダゾールの配合量が０．０５～３重量％である、態様１に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様４］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．５～２重量％であり、かつ、２－メルカプトベンズイミダゾールの配合量が０．１～１重量％である、態様１に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様５］
膏体中にポリアクリル酸またはその塩、架橋剤、およびプロピレングリコールを含む可塑剤をさらに含む、態様１～４のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様６］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上である、態様５に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様７］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸である、態様５に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様８］
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上である、態様５～７のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様９］
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上である、態様５～７のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１０］
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、態様５～７のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１１］
可塑剤がエタノール、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ―ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００から選択される１種または２種以上をさらに含む、態様５～１０のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１２］
可塑剤がエタノール、グリセリン、およびＤ－ソルビトールから選択される１種または２種以上をさらに含む、態様５～１０のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１３］
可塑剤がエタノールおよびグリセリンから選択される１種または２種をさらに含む、態様５～１０のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１４］
可塑剤がプロピレングリコール、エタノール、およびグリセリンの組み合わせである、態様５～１０のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１５］
可塑剤がプロピレングリコールおよびグリセリンの組み合わせである、態様５～１０のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１６］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
可塑剤がエタノール、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ―ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００から選択される１種または２種以上をさらに含む、態様５に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１７］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される１種または２種以上であり；
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
可塑剤がエタノール、グリセリン、およびＤ－ソルビトールから選択される１種または２種以上をさらに含む、態様５に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１８］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり；
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；かつ、
可塑剤がプロピレングリコール、エタノール、およびグリセリンの組み合わせである、態様５に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様１９］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり；
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；かつ、
可塑剤がプロピレングリコールおよびグリセリンの組み合わせである、態様５に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２０］
膏体重量に対してポリアクリル酸またはその塩の配合量が１～２０重量％であり、架橋剤の配合量が０．０２～５重量％であり、かつ、可塑剤の配合量が４５～９５重量％である、態様５～１９のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２１］
膏体重量に対してポリアクリル酸またはその塩の配合量が３～１５重量％であり、架橋剤の配合量が０．０５～４重量％であり、かつ、可塑剤の配合量が５５～９５重量％である、態様５～１９のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２２］
膏体重量に対してポリアクリル酸またはその塩の配合量が５～１０重量％であり、架橋剤の配合量が１～４重量％であり、かつ、可塑剤の配合量が６５～９０重量％である、態様５～１９のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２３］
膏体中に吸収促進剤をさらに含む、態様１～２２のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２４］
吸収促進剤がパルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、およびセバシン酸ジエチルから選択される脂肪酸エステル；エタノール；Ｎ―メチル－２－ピロリドン；ジメチルスルホキシド；ならびにクロタミトンから選択される１種または２種以上である、態様２３に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２５］
吸収促進剤がパルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、およびセバシン酸ジエチルから選択される１種または２種以上の脂肪酸エステルである、態様２３に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２６］
吸収促進剤がラウリン酸メチルおよびミリスチン酸イソプロピルから選択される１種または２種の脂肪酸エステルである、態様２３に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２７］
吸収促進剤がラウリン酸メチルである、態様２３に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２８］
膏体重量に対して吸収促進剤の配合量が０．１～１０重量％である、態様２３～２７のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様２９］
膏体重量に対して吸収促進剤の配合量が０．１～５重量％である、態様２３～２７のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様３０］
膏体重量に対して吸収促進剤の配合量が０．５～２重量％である、態様２３～２７のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様３１］
膏体が乳酸エステルを含まない、態様１～３０のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様３２］
膏体が（メタ）アクリレート共重合体を含まない、態様１～３１のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様３３］
膏体がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体を含まない、態様１～３２のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様３４］
膏体が油性粘着剤を含まない、態様１～３３のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様３５］
膏体中に、テストステロン、２－メルカプトベンズイミダゾール、ポリアクリル酸またはその塩、架橋剤、プロピレングリコールを含む可塑剤、および吸収促進剤を含む、態様１～３４のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様３６］
膏体がテストステロン、２－メルカプトベンズイミダゾール、ポリアクリル酸またはその塩、架橋剤、プロピレングリコールを含む可塑剤、および吸収促進剤からなる、態様３５に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様３７］
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり；
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；
可塑剤がプロピレングリコール、エタノール、およびグリセリンの組み合わせ、またはプロピレングリコールおよびグリセリンの組み合わせであり；かつ、
吸収促進剤がラウリン酸メチルおよびミリスチン酸イソプロピルから選択される１種または２種の脂肪酸エステルである、態様３５または３６に記載の経皮投与製剤。
［態様３８］
吸収促進剤がラウリン酸メチルである、態様３７に記載の経皮投与製剤。
［態様３９］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．０１～１０重量％であり、２－メルカプトベンズイミダゾールの配合量が０．０１～５重量％であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が１～２０重量％であり、架橋剤の配合量が０．０２～５重量％であり、可塑剤の配合量が４５～９５重量％であり、かつ、吸収促進剤の配合量が０．１～１０重量％である、態様３５～３８のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様４０］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．２～４重量％であり、２－メルカプトベンズイミダゾールの配合量が０．０５～３重量％であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が３～１５重量％であり、架橋剤の配合量が０．０５～４重量％であり、可塑剤の配合量が５５～９５重量％であり、かつ、吸収促進剤の配合量が０．１～５重量％である、態様３５～３８のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様４１］
膏体重量に対してテストステロンの配合量が０．５～２重量％であり、２－メルカプトベンズイミダゾールの配合量が０．１～１重量％であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が５～１０重量％であり、架橋剤の配合量が１～４重量％であり、可塑剤の配合量が６５～９０重量％であり、かつ、吸収促進剤の配合量が０．５～２重量％である、態様３５～３８のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
1. Transdermal administration preparation [Aspect 1]
A transdermal preparation of the present invention containing testosterone and 2-mercaptobenzimidazole in a plaster.
[Aspect 2]
The present invention according to aspect 1, wherein the amount of testosterone is 0.01 to 10% by weight and the amount of 2-mercaptobenzimidazole is 0.01 to 5% by weight based on the weight of the plaster. Transdermal formulation.
[Aspect 3]
The present invention according to aspect 1, wherein the amount of testosterone is 0.2 to 4% by weight and the amount of 2-mercaptobenzimidazole is 0.05 to 3% by weight based on the weight of the plaster. Transdermal formulation.
[Aspect 4]
The present invention according to aspect 1, wherein the amount of testosterone is 0.5 to 2% by weight and the amount of 2-mercaptobenzimidazole is 0.1 to 1% by weight based on the weight of the plaster. Transdermal formulation.
[Aspect 5]
The transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 1 to 4, further comprising polyacrylic acid or a salt thereof, a crosslinking agent, and a plasticizer containing propylene glycol in the paste.
[Aspect 6]
The percutaneous administration preparation of the present invention according to aspect 5, wherein the polyacrylic acid or its salt is one or more selected from polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and partially neutralized polyacrylic acid.
[Aspect 7]
The percutaneous administration preparation of the present invention according to aspect 5, wherein the polyacrylic acid or a salt thereof is polyacrylic acid.
[Aspect 8]
The present invention according to any one of aspects 5 to 7, wherein the crosslinking agent is one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, and synthetic hydrotalcite. transdermal formulation.
[Aspect 9]
Transdermal administration of the present invention according to any one of aspects 5 to 7, wherein the crosslinking agent is one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, and synthetic hydrotalcite. formulation.
[Aspect 10]
The transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 5 to 7, wherein the crosslinking agent is magnesium aluminate metasilicate.
[Aspect 11]
According to any one of aspects 5 to 10, the plasticizer further includes one or more selected from ethanol, glycerin, 1,3-butylene glycol, polypropylene glycol, D-sorbitol, and polyethylene glycol 400. A transdermal administration formulation of the present invention.
[Aspect 12]
The percutaneous administration formulation of the present invention according to any one of aspects 5 to 10, wherein the plasticizer further contains one or more selected from ethanol, glycerin, and D-sorbitol.
[Aspect 13]
The percutaneous administration formulation of the present invention according to any one of aspects 5 to 10, wherein the plasticizer further comprises one or two selected from ethanol and glycerin.
[Aspect 14]
The transdermal formulation of the invention according to any one of aspects 5 to 10, wherein the plasticizer is a combination of propylene glycol, ethanol, and glycerin.
[Aspect 15]
The transdermal formulation of the invention according to any one of aspects 5 to 10, wherein the plasticizer is a combination of propylene glycol and glycerin.
[Aspect 16]
polyacrylic acid or a salt thereof is one or more selected from polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and partially neutralized polyacrylic acid;
The crosslinking agent is one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, and synthetic hydrotalcite; and
Transdermal administration of the present invention according to aspect 5, wherein the plasticizer further comprises one or more selected from ethanol, glycerin, 1,3-butylene glycol, polypropylene glycol, D-sorbitol, and polyethylene glycol 400. formulation.
[Aspect 17]
polyacrylic acid or a salt thereof is one or more selected from polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and partially neutralized polyacrylic acid;
The crosslinking agent is one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, and synthetic hydrotalcite; and
The percutaneous administration formulation of the present invention according to aspect 5, wherein the plasticizer further contains one or more selected from ethanol, glycerin, and D-sorbitol.
[Aspect 18]
polyacrylic acid or a salt thereof is polyacrylic acid;
the crosslinking agent is magnesium aluminate metasilicate; and
The transdermal formulation of the present invention according to aspect 5, wherein the plasticizer is a combination of propylene glycol, ethanol, and glycerin.
[Aspect 19]
polyacrylic acid or a salt thereof is polyacrylic acid;
the crosslinking agent is magnesium aluminate metasilicate; and
The transdermal formulation of the present invention according to aspect 5, wherein the plasticizer is a combination of propylene glycol and glycerin.
[Aspect 20]
The amount of polyacrylic acid or its salt is 1 to 20% by weight, the amount of crosslinking agent is 0.02 to 5% by weight, and the amount of plasticizer is 45 to 5% by weight based on the weight of the paste. The transdermal formulation of the invention according to any one of aspects 5 to 19, which is 95% by weight.
[Aspect 21]
The amount of polyacrylic acid or its salt is 3 to 15% by weight, the amount of crosslinking agent is 0.05 to 4% by weight, and the amount of plasticizer is 55 to 15% by weight based on the weight of the paste. The transdermal formulation of the invention according to any one of aspects 5 to 19, which is 95% by weight.
[Aspect 22]
The amount of polyacrylic acid or its salt is 5 to 10% by weight, the amount of crosslinking agent is 1 to 4% by weight, and the amount of plasticizer is 65 to 90% by weight based on the weight of the paste. % of the present invention for transdermal administration according to any one of aspects 5 to 19.
[Aspect 23]
The percutaneous administration preparation of the present invention according to any one of aspects 1 to 22, further comprising an absorption enhancer in the plaster.
[Aspect 24]
Fatty acid esters in which the absorption enhancer is selected from isopropyl palmitate, isopropyl myristate, methyl laurate, hexyl laurate, and diethyl sebacate; ethanol; N-methyl-2-pyrrolidone; dimethyl sulfoxide; and crotamiton The transdermal administration formulation of the present invention according to aspect 23, which is one or more types.
[Aspect 25]
The transdermal method of the present invention according to aspect 23, wherein the absorption enhancer is one or more fatty acid esters selected from isopropyl palmitate, isopropyl myristate, methyl laurate, hexyl laurate, and diethyl sebacate. Administration formulation.
[Aspect 26]
24. The transdermal preparation of the present invention according to aspect 23, wherein the absorption enhancer is one or two fatty acid esters selected from methyl laurate and isopropyl myristate.
[Aspect 27]
The percutaneous administration formulation of the present invention according to aspect 23, wherein the absorption enhancer is methyl laurate.
[Aspect 28]
The transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 23 to 27, wherein the absorption enhancer is blended in an amount of 0.1 to 10% by weight based on the weight of the paste.
[Aspect 29]
The transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 23 to 27, wherein the amount of absorption enhancer blended is 0.1 to 5% by weight based on the weight of the paste.
[Aspect 30]
28. The transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 23 to 27, wherein the absorption enhancer is blended in an amount of 0.5 to 2% by weight based on the weight of the paste.
[Aspect 31]
The transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 1 to 30, wherein the paste does not contain a lactic acid ester.
[Aspect 32]
The transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 1 to 31, wherein the paste does not contain a (meth)acrylate copolymer.
[Aspect 33]
33. The transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 1 to 32, wherein the paste does not contain a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
[Aspect 34]
The transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 1 to 33, wherein the paste does not contain an oily adhesive.
[Aspect 35]
The book according to any one of aspects 1 to 34, wherein the paste contains testosterone, 2-mercaptobenzimidazole, polyacrylic acid or a salt thereof, a crosslinking agent, a plasticizer containing propylene glycol, and an absorption enhancer. Transdermal administration formulation of the invention.
[Aspect 36]
36. The transdermal preparation of the present invention according to aspect 35, wherein the plaster comprises testosterone, 2-mercaptobenzimidazole, polyacrylic acid or a salt thereof, a crosslinking agent, a plasticizer containing propylene glycol, and an absorption enhancer.
[Aspect 37]
polyacrylic acid or a salt thereof is polyacrylic acid;
the crosslinking agent is magnesium aluminate metasilicate;
the plasticizer is a combination of propylene glycol, ethanol, and glycerin, or a combination of propylene glycol and glycerin; and
37. The transdermal preparation according to aspect 35 or 36, wherein the absorption enhancer is one or two fatty acid esters selected from methyl laurate and isopropyl myristate.
[Aspect 38]
38. The transdermal formulation according to aspect 37, wherein the absorption enhancer is methyl laurate.
[Aspect 39]
The blending amount of testosterone is 0.01 to 10% by weight, the blending amount of 2-mercaptobenzimidazole is 0.01 to 5% by weight, and the blending amount of polyacrylic acid or its salt is 0.01 to 10% by weight based on the weight of the plaster. 1 to 20% by weight, the amount of crosslinking agent is 0.02 to 5% by weight, the amount of plasticizer is 45 to 95% by weight, and the amount of absorption enhancer is 0.1% by weight. The transdermal administration formulation of the invention according to any one of aspects 35 to 38, which is ˜10% by weight.
[Aspect 40]
The blending amount of testosterone is 0.2 to 4% by weight, the blending amount of 2-mercaptobenzimidazole is 0.05 to 3% by weight, and the blending amount of polyacrylic acid or its salt is 0.2 to 4% by weight based on the weight of the plaster. The amount of the crosslinking agent is 0.05 to 4% by weight, the amount of the plasticizer is 55 to 95% by weight, and the amount of the absorption enhancer is 0.1% by weight. The transdermal formulation of the invention according to any one of aspects 35 to 38, which is ˜5% by weight.
[Aspect 41]
The blending amount of testosterone is 0.5 to 2% by weight, the blending amount of 2-mercaptobenzimidazole is 0.1 to 1% by weight, and the blending amount of polyacrylic acid or its salt is 0.5 to 2% by weight based on the weight of the plaster. The amount of the crosslinking agent is 1 to 4% by weight, the amount of the plasticizer is 65 to 90% by weight, and the amount of the absorption enhancer is 0.5 to 2% by weight. % by weight, according to any one of aspects 35 to 38.
２．経皮投与製剤の用途
［態様４２］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療のための、態様１～４１のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様４３］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状である、態様４２に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様４４］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下または男性更年期障害である、態様４２に記載の本発明の経皮投与製剤。
［態様４５］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療のための医薬の製造における、態様１～４１のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤の使用。
［態様４６］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状である、態様４５に記載の使用。
［態様４７］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下または男性更年期障害である、態様４５に記載の使用。
［態様４８］
態様１～４１のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤を患者に投与することを含む、テストステロンの濃度低下による疾患または症状を予防または治療する方法。
［態様４９］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状である、態様４８に記載の方法。
［態様５０］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下または男性更年期障害である、態様４８に記載の方法。
［態様５１］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療における、態様１～４１のいずれか１つに記載の本発明の経皮投与製剤の使用。
［態様５２］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される１種または２種以上の疾患または症状である、態様５１に記載の使用。
［態様５３］
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下または男性更年期障害である、態様５１に記載の使用。
2. Use of transdermal preparation [Aspect 42]
The transdermal administration formulation of the present invention according to any one of aspects 1 to 41, for the prevention or treatment of diseases or symptoms due to decreased testosterone levels.
[Aspect 43]
The disease or symptom caused by decreased testosterone concentration is selected from decreased sexual function, andropause, metabolic syndrome, diabetes, insulin resistance, obesity, arteriosclerosis, osteoporosis, muscle weakness, decreased cognitive function, memory impairment, and depression. 43. The transdermal formulation of the invention according to aspect 42, which is for one or more diseases or conditions.
[Aspect 44]
43. The transdermal preparation of the present invention according to aspect 42, wherein the disease or symptom caused by a decrease in testosterone concentration is hypogonadism or andropause.
[Aspect 45]
Use of the transdermal preparation of the present invention according to any one of aspects 1 to 41 in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of diseases or conditions due to decreased testosterone levels.
[Aspect 46]
The disease or symptom caused by decreased testosterone concentration is selected from decreased sexual function, andropause, metabolic syndrome, diabetes, insulin resistance, obesity, arteriosclerosis, osteoporosis, muscle weakness, decreased cognitive function, memory impairment, and depression. The use according to aspect 45, which is one or more diseases or conditions.
[Aspect 47]
46. The use according to aspect 45, wherein the disease or condition due to decreased testosterone concentration is hypogonadism or andropause.
[Aspect 48]
A method for preventing or treating a disease or symptom caused by a decrease in testosterone concentration, the method comprising administering to a patient the transdermal administration formulation of the present invention according to any one of aspects 1 to 41.
[Aspect 49]
The disease or symptom caused by decreased testosterone concentration is selected from decreased sexual function, andropause, metabolic syndrome, diabetes, insulin resistance, obesity, arteriosclerosis, osteoporosis, muscle weakness, decreased cognitive function, memory impairment, and depression. 49. The method according to aspect 48, wherein the method is one or more diseases or conditions.
[Aspect 50]
50. The method according to aspect 48, wherein the disease or condition due to decreased testosterone concentration is hypogonadism or andropause.
[Aspect 51]
Use of the transdermal formulation of the invention according to any one of aspects 1 to 41 in the prevention or treatment of diseases or conditions due to decreased testosterone levels.
[Aspect 52]
The disease or symptom caused by decreased testosterone concentration is selected from decreased sexual function, andropause, metabolic syndrome, diabetes, insulin resistance, obesity, arteriosclerosis, osteoporosis, muscle weakness, decreased cognitive function, memory impairment, and depression. The use according to aspect 51, which is one or more diseases or conditions.
[Aspect 53]
52. The use according to aspect 51, wherein the disease or condition due to decreased testosterone concentration is hypogonadism or andropause.
次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の数値は特に断らない限り「重量％」である。 Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples. Note that the numerical values in the examples are "% by weight" unless otherwise specified.
実施例１
グリセリンおよび１／３量のプロピレングリコールを混和したのち、ポリアクリル酸を加えて加熱溶解した。冷却後、２／３量のプロピレングリコールにテストステロン、ラウリン酸メチル、および２－メルカプトベンズイミダゾールを溶解し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを分散させた液を加えて、撹拌混合し、非含水性膏体を得た。この非含水性膏体を支持体上に５００ｇ／ｍ２の塗布量にて均一に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、架橋後、所望の大きさに裁断して実施例１の経皮投与製剤を得た。各成分の配合量を表１に示す。
Example 1
After mixing glycerin and 1/3 amount of propylene glycol, polyacrylic acid was added and dissolved by heating. After cooling, a solution of testosterone, methyl laurate, and 2-mercaptobenzimidazole dissolved in 2/3 of propylene glycol and a dispersion of magnesium aluminate metasilicate was added thereto, and the mixture was stirred and mixed to form a non-hydrous paste. I got it. This non-water-containing paste was uniformly applied onto a support at a coating weight of 500 g/m 2 , then coated with a release liner, crosslinked, and cut into a desired size. A dosage formulation was obtained. Table 1 shows the amount of each component.
比較例１～９
実施例１の２－メルカプトベンズイミダゾールの代わりに、無添加（比較例１）、ジブチルヒドロキシトルエン（比較例２）、アスコルビン酸（比較例３）、トコフェロール（比較例４）、ピロ亜硫酸ナトリウム（比較例５）、ベンゾトリアゾール（比較例６）、エデト酸ナトリウム水和物（比較例７）、酢酸トコフェロール（比較例８）、およびイソアスコルビン酸（比較例９）をそれぞれ使用した以外は、表１および表２の配合量で実施例１と同様に作製した。
Comparative examples 1 to 9
In place of 2-mercaptobenzimidazole in Example 1, additive-free (Comparative Example 1), dibutylhydroxytoluene (Comparative Example 2), ascorbic acid (Comparative Example 3), tocopherol (Comparative Example 4), sodium pyrosulfite (Comparative Table 1 except that Example 5), benzotriazole (Comparative Example 6), sodium edetate hydrate (Comparative Example 7), tocopherol acetate (Comparative Example 8), and isoascorbic acid (Comparative Example 9) were used, respectively. It was prepared in the same manner as in Example 1 using the amounts shown in Table 2.
実施例２～９
２－メルカプトベンズイミダゾールとグリセリンの配合量を変更した以外は、表３および表４の配合量で実施例１と同様に作製した。
Examples 2 to 9
It was produced in the same manner as in Example 1 using the amounts shown in Tables 3 and 4, except that the amounts of 2-mercaptobenzimidazole and glycerin were changed.
実施例１０
グリセリンおよび１／３量のプロピレングリコールを混和したのち、ポリアクリル酸を加えて加熱溶解した。冷却後、２／３量のプロピレングリコールとエタノールの混液にテストステロン、ラウリン酸メチル、および２－メルカプトベンズイミダゾールを溶解し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを分散させた液を加えて、撹拌混合し、非含水性膏体を得た。この非含水性膏体を支持体上に５００ｇ／ｍ２の塗布量にて均一に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、架橋後、所望の大きさに裁断して実施例１０の経皮投与製剤を得た。各成分の配合量を表５に示す。
Example 10
After mixing glycerin and 1/3 amount of propylene glycol, polyacrylic acid was added and dissolved by heating. After cooling, testosterone, methyl laurate, and 2-mercaptobenzimidazole were dissolved in a mixed solution of 2/3 of propylene glycol and ethanol, and a solution in which magnesium aluminate metasilicate was dispersed was added, stirred and mixed. A hydrous plaster was obtained. This non-water-containing paste was uniformly coated onto a support at a coating weight of 500 g/m 2 , then coated with a release liner, crosslinked, and cut into a desired size. A dosage formulation was obtained. Table 5 shows the amount of each component.
実施例１１～１３
テストステロン、エタノール、およびグリセリンの配合量を変更した以外は、表５の配合量で実施例１０と同様に作製した。
Examples 11-13
It was produced in the same manner as in Example 10 with the blending amounts shown in Table 5, except that the blending amounts of testosterone, ethanol, and glycerin were changed.
試験例１ 安定性試験（製剤の着色の観察）
実施例１～９および比較例１～９で得られた製剤をアルミ袋などの包装材に入れ、６０℃、２週間（２Ｗ）の条件下で保存した。実施例１０～１３で得られた製剤については、６０℃、３週間（３Ｗ）の条件下で保存した。保存後の製剤を取り出し、製剤の着色状態を目視で観察した。その結果を表１～５に示す。
Test Example 1 Stability test (observation of coloration of formulation)
The preparations obtained in Examples 1 to 9 and Comparative Examples 1 to 9 were placed in packaging materials such as aluminum bags and stored at 60° C. for 2 weeks (2W). The preparations obtained in Examples 10 to 13 were stored at 60° C. for 3 weeks (3W). After storage, the preparation was taken out and the coloring state of the preparation was visually observed. The results are shown in Tables 1 to 5.
試験例２ 安定性試験（分解物量の測定）
実施例１～９および比較例１～９で得られた製剤の保存後（６０℃、２週間）の製剤中の分解物量をＨＰＬＣ法で測定した。実施例１０～１３で得られた製剤についても、保存後（６０℃、３週間）の製剤中の分解物量を同様に測定した。
Test example 2 Stability test (measurement of amount of decomposed products)
The amount of decomposition products in the formulations obtained in Examples 1 to 9 and Comparative Examples 1 to 9 after storage (60°C, 2 weeks) was measured by HPLC method. For the preparations obtained in Examples 10 to 13, the amounts of decomposed products in the preparations after storage (60° C., 3 weeks) were similarly measured.
ＨＰＬＣの測定条件
・カラム：Ｃ８カラム（４．６×１５０ｍｍ、３μｍ）
・移動相：（Ａ）水および（Ｂ）アセトニトリルを以下の表６のグラジエント条件で制御した。
- Mobile phase: (A) water and (B) acetonitrile were controlled under the gradient conditions shown in Table 6 below.
保存後の製剤中のテストステロン由来の分解物の総量および代表的な分解物である６－ヒドロキシテストステロンの量を求めた。その結果を表１～５に示す。 The total amount of testosterone-derived decomposition products and the amount of 6-hydroxytestosterone, a typical decomposition product, in the preparation after storage were determined. The results are shown in Tables 1 to 5.
２－メルカプトベンズイミダゾール無添加の比較例１や２－メルカプトベンズイミダゾールの代わりに抗酸化剤を添加した比較例２～９と比較して、２－メルカプトベンズイミダゾールを含有する実施例１は分解物の生成を抑制した。比較例３および９では、着色が観察されたが、実施例１では着色も観察されなかった。また、実施例１～１３の結果からわかるように、２－メルカプトベンズイミダゾールを０．０５重量％以上配合した製剤では、分解物をより抑制することが確認できた。 Compared to Comparative Example 1 without the addition of 2-mercaptobenzimidazole and Comparative Examples 2 to 9 in which an antioxidant was added instead of 2-mercaptobenzimidazole, Example 1 containing 2-mercaptobenzimidazole was a decomposition product. The generation of was suppressed. In Comparative Examples 3 and 9, coloring was observed, but in Example 1, no coloring was observed. Furthermore, as can be seen from the results of Examples 1 to 13, it was confirmed that decomposition products were more suppressed in formulations containing 0.05% by weight or more of 2-mercaptobenzimidazole.
本発明により、テストステロンの高い安定性を示す経皮投与製剤を提供することができる。本発明の経皮投与製剤は、例えばテストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療等に極めて有用である。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the present invention, it is possible to provide a transdermal preparation that exhibits high stability of testosterone. The transdermal preparation of the present invention is extremely useful, for example, in the prevention or treatment of diseases or symptoms caused by a decrease in testosterone concentration.
Claims (15)
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
可塑剤がエタノール、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ―ソルビトール、およびポリエチレングリコール４００から選択される１種または２種以上をさらに含む、請求項３に記載の経皮投与製剤。 polyacrylic acid or a salt thereof is one or more selected from polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and partially neutralized polyacrylic acid;
The crosslinking agent is one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, and synthetic hydrotalcite; and
4. The transdermal preparation according to claim 3, wherein the plasticizer further contains one or more selected from ethanol, glycerin, 1,3-butylene glycol, polypropylene glycol, D-sorbitol, and polyethylene glycol 400.
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される１種または２種以上であり；かつ、
可塑剤がエタノール、グリセリン、およびＤ－ソルビトールから選択される１種または２種以上をさらに含む、請求項３に記載の経皮投与製剤。 polyacrylic acid or a salt thereof is one or more selected from polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and partially neutralized polyacrylic acid;
The crosslinking agent is one or more selected from dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, and synthetic hydrotalcite; and
4. The transdermal preparation according to claim 3, wherein the plasticizer further contains one or more selected from ethanol, glycerin, and D-sorbitol.
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；かつ、
可塑剤がプロピレングリコール、エタノール、およびグリセリンの組み合わせである、請求項３に記載の経皮投与製剤。 polyacrylic acid or a salt thereof is polyacrylic acid;
the crosslinking agent is magnesium aluminate metasilicate; and
4. The transdermal formulation according to claim 3, wherein the plasticizer is a combination of propylene glycol, ethanol, and glycerin.
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり；かつ、
可塑剤がプロピレングリコールおよびグリセリンの組み合わせである、請求項３に記載の経皮投与製剤。 polyacrylic acid or a salt thereof is polyacrylic acid;
the crosslinking agent is magnesium aluminate metasilicate; and
4. The transdermal formulation according to claim 3, wherein the plasticizer is a combination of propylene glycol and glycerin.
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2022
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