JP2024007795A - Ezetimibe/rosuvastatin-compounded tablet - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、エゼチミブ・ロスバスタチン配合錠に関わり、詳細には、エゼチミブ含有層及びロスバスタチン含有層の２層からなる２層錠において、ロスバスタチンの光分解物の生成を抑制した、有色のフィルムコーティングを施したエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠に関する。 The present invention relates to an ezetimibe/rosuvastatin combination tablet, and specifically, a two-layer tablet consisting of an ezetimibe-containing layer and a rosuvastatin-containing layer, which is coated with a colored film that suppresses the generation of photolytic products of rosuvastatin. Regarding ezetimibe and rosuvastatin combination tablets.
コレステロール吸収阻害剤（小腸コレステロールトランスポーター阻害剤）として知られているエゼチミブと、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られているロスバスタチンの両者を配合した配合錠が、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症治療薬として、先発製剤であるロス－ゼット（登録商標）配合錠が臨床的に使用されている（非特許文献１）。 A combination tablet containing both ezetimibe, known as a cholesterol absorption inhibitor (intestinal cholesterol transporter inhibitor), and rosuvastatin, known as an HMG-CoA reductase inhibitor, has been shown to be effective against hypercholesterolemia and familial hypercholesterolemia. Ros-Zet (registered trademark) combination tablets, which are original formulations, are clinically used as a therapeutic drug for cholesterolemia (Non-Patent Document 1).
この製品は、ロスバスタチンを含有する内核部を含有する有核錠の素錠であり、ロスバスタチンを内核部とする理由としては、（１）エゼチミブとロスバスタチンの接触の低減による安定性の確保と、（２）ロスバスタチンの光分解物の生成抑制としての遮光目的であると考えられている。
しかしながら、有核錠の調製は製剤学的に特殊な技術が必要であって、容易なものではない問題点が存在する。
そのうえ、ロスバスタチンの光分解物の生成を完全に抑制しているものとは言い難いものでもある。
This product is an uncoated tablet containing an inner core containing rosuvastatin.The reasons for using rosuvastatin as the inner core are (1) ensuring stability by reducing contact between ezetimibe and rosuvastatin; 2) It is thought that the purpose is to block light to suppress the production of photodecomposition products of rosuvastatin.
However, the preparation of dry-coated tablets requires special pharmaceutical techniques, and there are problems that are not easy.
Furthermore, it is difficult to say that it completely suppresses the production of photodecomposition products of rosuvastatin.
その点を解決するべくこれまでに、エゼチミブ含有層と、ロスバスタチン含有層からなる２層構造の錠剤も提供されているが（特許文献１、２）、その目的とするところは、個々の成分が分離していることにより、それらの相互作用を防ぎ、個々の含有層からエゼチミブ及びロスバスタチンを独立して放出することを確実にするものであり、ロスバスタチンの光分解物の生成を抑制するものではない。したがって、ロスバスタチンの光分解物の生成が認められるものでもある。 To solve this problem, tablets with a two-layer structure consisting of an ezetimibe-containing layer and a rosuvastatin-containing layer have been provided (Patent Documents 1 and 2); The separation prevents their interaction and ensures the independent release of ezetimibe and rosuvastatin from the individual containing layers, and does not inhibit the generation of photodecomposition products of rosuvastatin. . Therefore, the production of photolyzed products of rosuvastatin was also observed.
本発明は、エゼチミブ・ロスバスタチン配合錠において、ロスバスタチンの光分解物の生成を大幅に抑制することが可能なエゼチミブ含有層／ロスバスタチン含有層からなる２層錠を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a two-layer tablet consisting of an ezetimibe-containing layer/rosuvastatin-containing layer that can significantly suppress the production of photolyzed products of rosuvastatin in an ezetimibe/rosuvastatin combination tablet.
かかる課題を解決するべく本発明者らは鋭意検討した結果、エゼチミブ含有層と、ロスバスタチン含有層からなる２層構造の錠剤とし、フィルムコーティングを施すことにより上記の問題点を解決し得ることを見出した。
更に、フィルムコーティング基剤として、エゼチミブ及びロスバスタチンのそれぞれと配合性が良好であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を用い、また、フィルムコーティング層に色素を添加した有色のフィルムコーティング錠とすることにより、ロスバスタチンの光分解物の生成を大幅に抑制し得ることを見出した。
As a result of intensive studies to solve these problems, the present inventors found that the above problems could be solved by creating a tablet with a two-layer structure consisting of an ezetimibe-containing layer and a rosuvastatin-containing layer and applying a film coating. Ta.
Furthermore, by using polyvinyl alcohol (PVA), which has good compatibility with each of ezetimibe and rosuvastatin, as a film coating base, and by creating colored film-coated tablets with a pigment added to the film coating layer, rosuvastatin It has been found that the production of photodecomposition products can be significantly suppressed.
すなわち、エゼチミブ層及びロスバスタチン層を含有する２層からなる素錠に、有色のフィルムコーティングを施すこと、特にフィルムコーティング錠の調製に際して着色剤として、黄色三二酸化鉄、或いは三二酸化鉄を添加して作製した製剤においては光苛酷条件下における分解物の生成を抑制できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 That is, a plain tablet consisting of two layers containing an ezetimibe layer and a rosuvastatin layer is coated with a colored film, and in particular, yellow iron sesquioxide or iron sesquioxide is added as a coloring agent during the preparation of the film-coated tablet. It was discovered that the production of decomposition products under harsh photo conditions can be suppressed in the prepared formulation, and the present invention was completed.
したがって、本発明は具体的には、以下の態様からなるものである。
（１） エゼチミブ及びロスバスタチン、並びに医薬的に許容し得る添加剤を含有し、１層のエゼチミブ層と１層のロスバスタチン層からなる２層素錠に、有色のフィルムコーティングを施したことを特徴とする、エゼチミブ・ロスバスタチン配合錠；
（２） 医薬的に許容可能な添加剤が、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤である、上記（１）に記載のエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠；
（３） 賦形剤が、糖アルコール、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウムから選択されるものである、上記（２）に記載のエゼチミブ・ロスバスタチン配合；
（４） 結合剤が、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースから選択されるものである、上記（２）に記載のエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠；
（５） 崩壊剤が、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選択されるものである、上記（２）に記載のエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠；
（６） １層のエゼチミブ層が、エゼチミブ、乳糖水和物、ポビドン、結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する層からなる、上記（１）に記載のエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠；
（７） １層のロスバスタチン層が、ロスバスタチンカルシウム、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する層からなる、上記（１）に記載のエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠；
及び
（８） 有色のフィルムコーティングが、黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄により着色されたものである、上記（１）～（７）に記載の、エゼチミブ・ロスバスタチン配合錠。
Therefore, the present invention specifically consists of the following aspects.
(1) A two-layer uncoated tablet containing ezetimibe, rosuvastatin, and pharmaceutically acceptable additives, consisting of one ezetimibe layer and one rosuvastatin layer, coated with a colored film. ezetimibe/rosuvastatin combination tablet;
(2) The ezetimibe-rosuvastatin combination tablet according to (1) above, wherein the pharmaceutically acceptable additive is an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, or a surfactant;
(3) The ezetimibe/rosuvastatin combination according to (2) above, wherein the excipient is selected from sugar alcohol, lactose hydrate, crystalline cellulose, anhydrous lactose, corn starch, and calcium hydrogen phosphate;
(4) The ezetimibe-rosuvastatin combination tablet according to (2) above, wherein the binder is selected from polyvinyl alcohol, povidone, hypromellose, and hydroxypropyl cellulose;
(5) The disintegrant is selected from crystalline cellulose, corn starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, and crospovidone. The ezetimibe/rosuvastatin combination tablet described in (2) above;
(6) The ezetimibe-rosuvastatin combination tablet according to (1) above, wherein one ezetimibe layer consists of a layer containing ezetimibe, lactose hydrate, povidone, crystalline cellulose, and sodium lauryl sulfate;
(7) Ezetimibe according to (1) above, wherein the single rosuvastatin layer consists of a layer containing rosuvastatin calcium, D-mannitol, crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, and sodium lauryl sulfate. Rosuvastatin combination tablet;
and (8) the ezetimibe-rosuvastatin combination tablet according to (1) to (7) above, wherein the colored film coating is colored with yellow iron sesquioxide or iron sesquioxide.
本発明により、エゼチミブ及びロスバスタチンの両者を、エゼチミブ層及びロスバスタチン層の２層構造の錠剤として構成し、その上で有色のフィルムコーティングを施すことにより、含有されたロスバスタチンの安定性が確保され、光分解物の生成が抑制されることから、品質的に優れたエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠が提供できるものであり、その医療上の効果は多大なものである。 According to the present invention, both ezetimibe and rosuvastatin are constituted as a tablet with a two-layer structure of an ezetimibe layer and a rosuvastatin layer, and a colored film coating is applied thereon, thereby ensuring the stability of the contained rosuvastatin and making it transparent. Since the production of decomposition products is suppressed, it is possible to provide a combination tablet of ezetimibe and rosuvastatin with excellent quality, and its medical effects are significant.
本発明は、上記したように、その基本は、エゼチミブ及びロスバスタチン、並びに医薬的に許容し得る添加剤を含有し、１層のエゼチミブ層と１層のロスバスタチン層からなる２層素錠に、有色のフィルムコーティングを施したことを特徴とする、エゼチミブ・ロスバスタチン配合錠である。 As described above, the present invention is based on a two-layer uncoated tablet containing ezetimibe, rosuvastatin, and pharmaceutically acceptable additives, and containing a colored colored tablet. This is a combination tablet of ezetimibe and rosuvastatin, which is coated with a film.
本発明が提供するエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠にあっては、エゼチミブ及びロスバスタチンの配合量は、既に臨床的に使用されている先発製剤と同様の配合量であるのが好ましく、エゼチミブとして１０ｍｇ、それに対するロスバスタチンは、ロスバスタチンカルシウムとして２．６ｍｇ（ロスバスタチンとして２．５ｍｇ）或いは、ロスバスタチンカルシウムとして５．２ｍｇ（ロスバスタチンとして５ｍｇ）配合するのが良い。 In the ezetimibe/rosuvastatin combination tablet provided by the present invention, the amount of ezetimibe and rosuvastatin is preferably the same as that of the originator formulation already in clinical use, with 10 mg of ezetimibe and 10 mg of ezetimibe. Rosuvastatin is preferably blended in an amount of 2.6 mg as rosuvastatin calcium (2.5 mg as rosuvastatin) or 5.2 mg as rosuvastatin calcium (5 mg as rosuvastatin).
本発明が提供するエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠で使用される医薬的に許容可能な添加剤としては、具体的には、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。
賦形剤としては、例えば、糖アルコール、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。好ましくは乳糖水和物、糖アルコールであるＤ－マンニトール、結晶セルロース等を使用できる。
これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、賦形剤は組成物全重量に対して好ましくは５．０～８０．０重量％の範囲で含有される。
Specifically, the pharmaceutically acceptable additives used in the ezetimibe/rosuvastatin combination tablet provided by the present invention include commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, and interfaces. Activators, colorants, etc. can be used.
Examples of excipients include sugar alcohols, lactose hydrate, crystalline cellulose, anhydrous lactose, corn starch, calcium hydrogen phosphate, and the like. Preferably, lactose hydrate, D-mannitol which is a sugar alcohol, crystalline cellulose, etc. can be used.
These may be used alone or in combination of two or more. Although not particularly limited, the excipient is preferably contained in an amount of 5.0 to 80.0% by weight based on the total weight of the composition.
本発明で使用される医薬的に許容される結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メチルセルロース等が挙げられる。
これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール又はポビドンのうち少なくとも１種を含むことが好ましい。特に限定はされないが、結合剤は組成物全重量に対して０．１～１０．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。
Examples of the pharmaceutically acceptable binder used in the present invention include polyvinylpyrrolidone, povidone, hypromellose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, methylcellulose, and the like.
These may be used alone or in combination of two or more. Preferably, it contains at least one of hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, and povidone. Although not particularly limited, the binder is preferably contained in an amount of 0.1 to 10.0% by weight based on the total weight of the composition.
また、本発明で使用される崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。より好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれ、最も好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムである。
これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。特に限定はされないが、崩壊剤は組成物の全重量に対して好ましくは３．０～５０．０重量％の範囲で含有される。
In addition, examples of the disintegrant used in the present invention include crystalline cellulose, corn starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone. etc. More preferably, it is selected from low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, and crospovidone, and most preferably low-substituted hydroxypropylcellulose and croscarmellose sodium.
These may be used alone or in combination of two or more. Although not particularly limited, the disintegrant is preferably contained in an amount of 3.0 to 50.0% by weight based on the total weight of the composition.
また、本発明で使用される界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール等が挙げられる。好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤は製剤の全重量に対して好ましくは０．５～５．０重量％の範囲で組成物中に含有される。 Furthermore, examples of the surfactant used in the present invention include sucrose fatty acid ester, polysorbate, macrogol, sodium lauryl sulfate, lauromacrogol, and the like. Preferred is sodium lauryl sulfate. The surfactant is preferably contained in the composition in an amount in the range of 0.5 to 5.0% by weight based on the total weight of the formulation.
本発明で使用可能な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。滑沢剤は組成物の全重量に対して０．１～５．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。
Examples of lubricants that can be used in the present invention include magnesium stearate, calcium stearate, and sodium stearyl fumarate. Preferably it is magnesium stearate.
These may be used alone or in combination of two or more. The lubricant is preferably contained in an amount of 0.1 to 5.0% by weight based on the total weight of the composition.
本発明が提供するエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠は、有色のフィルムコーティングが施されたフィルムコーティング錠である。
本発明者らの検討によれば、フィルムコーティング基剤としては、エゼチミブ及びロスバスタチンとの配合性が良好なポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が好ましいことが判明した。
コーティング基剤としてのＰＶＡは、特にカラコン社（Colorcon社）が提供している OPADRY WHITE （登録商標）を用いるのがよい。
OPADRY WHITE （登録商標）は、ＰＶＡを主成分とし、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、酸化チタンを含有する完全処方化プレミックスコーティングシステムである。
The ezetimibe-rosuvastatin combination tablet provided by the present invention is a film-coated tablet coated with a colored film.
According to studies by the present inventors, it has been found that polyvinyl alcohol (PVA), which has good compatibility with ezetimibe and rosuvastatin, is preferable as a film coating base.
As PVA as a coating base, it is particularly preferable to use OPADRY WHITE (registered trademark) provided by Colorcon.
OPADRY WHITE® is a fully formulated premix coating system based on PVA and containing talc, sodium lauryl sulfate, glycerin fatty acid ester, and titanium oxide.
かかるフィルムコーティングは、具体的には、黄色三二酸化鉄、或いは三二酸化鉄により有色のフィルムコーティングとするのが良い。 Specifically, such a film coating is preferably made of yellow iron sesquioxide or a film coating colored with iron sesquioxide.
本発明が提供するエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠の調製は、具体的には以下のようにして行われる。
なお、以下の調製法はあくまで一調製方法を説明するものであり、種々の変更が可能であることは言うまでもない。
Specifically, the ezetimibe/rosuvastatin combination tablet provided by the present invention is prepared as follows.
It should be noted that the following preparation method is merely an explanation of one preparation method, and it goes without saying that various changes can be made.
本発明の配合錠である２層錠を構成するエゼチミブ含有層のためのエゼチミブ層混合末を、具体的には以下のようにして調製する。
すなわち、エゼチミブと、賦形剤及び崩壊剤の半量を流動層造粒乾燥機（例えば、フロイント産業社製：型式：FLO-5）に入れ、精製水に結合剤及び界面活性剤を溶解した結合液を噴霧して造粒し、乾燥後造粒末をパワーミル（例えば、ダルトン社製：型式：P-03）により破砕しで整粒し、残りの賦形剤及び崩壊剤と混合し、滑沢剤をさらに添加し混合し、エゼチミブ層用の混合末を調製する。
Specifically, the ezetimibe layer mixed powder for the ezetimibe-containing layer constituting the two-layer tablet that is the combination tablet of the present invention is prepared as follows.
That is, ezetimibe and half of the excipient and disintegrant were placed in a fluidized bed granulation dryer (for example, Freund Sangyo Co., Ltd. model: FLO-5), and the binder and surfactant were dissolved in purified water. The liquid is sprayed and granulated, and after drying, the granulated powder is crushed and sized using a power mill (for example, manufactured by Dalton, model: P-03), mixed with the remaining excipients and disintegrating agent, and then granulated. A thickening agent is further added and mixed to prepare a mixed powder for the ezetimibe layer.
一方、本発明の配合錠である２層錠を構成するロスバスタチン含有層のためのロスバスタチン層混合末を以下のようにして調製する。
すなわち、ロスバスタチンと添加剤である賦形剤、崩壊剤、界面活性剤等を流動層造粒乾燥機（例えば、フロイント産業社製：型式：FLO-5）に入れ、精製水に結合剤を溶解した結合液を噴霧して造粒し、乾燥後造粒末を上記と同様にパワーミル（例えば、ダルトン社製：型式：P-03）にて破砕しで整粒し、滑沢剤をさらに添加し混合し、ロスバスタチン層用の混合末を調製する。
On the other hand, a rosuvastatin layer mixed powder for the rosuvastatin-containing layer constituting the two-layer tablet that is the combination tablet of the present invention is prepared as follows.
That is, rosuvastatin and additives such as excipients, disintegrants, surfactants, etc. are placed in a fluidized bed granulation dryer (for example, Freund Sangyo Co., Ltd. model: FLO-5), and the binder is dissolved in purified water. After drying, the granulated powder is crushed and sized using a power mill (for example, manufactured by Dalton, model: P-03) in the same manner as above, and a lubricant is further added. and mix to prepare a mixed powder for the rosuvastatin layer.
上記で調製したエゼチミブ層用の混合末及びロスバスタチン層用の混合末を、積層打錠機（例えば、菊水製作所社製：型式：AQUARIUS G-A）を用いて打錠し、２層錠を調製した後、得られた素錠を、フィルムコーティング機（例えば、パウレック社製：型式：DRC-500）を用いてフィルムコート液を噴霧し、乾燥して本発明のエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠を調製する。 After compressing the mixed powder for the ezetimibe layer and the mixed powder for the rosuvastatin layer prepared above using a laminated tableting machine (for example, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd., model: AQUARIUS G-A) to prepare a two-layer tablet. The obtained uncoated tablet is sprayed with a film coating solution using a film coating machine (for example, manufactured by Powrex, model: DRC-500) and dried to prepare the ezetimibe-rosuvastatin combination tablet of the present invention.
以上のようにして調製された本発明のエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠は、エゼチミブ含有層及びロスバスタチン含有層の２層からなる２層錠の有色のフィルムコーティング錠であり、２層錠とすることによりエゼチミブとロスバスタチンの接触の低減が図られ、更に有色のフィルムコーティングによる遮光効果により、ロスバスタチンの光分解物の生成が抑制されるという特徴を有するものである。 The ezetimibe/rosuvastatin combination tablet of the present invention prepared as described above is a colored film-coated two-layer tablet consisting of two layers: an ezetimibe-containing layer and a rosuvastatin-containing layer. It is characterized by reducing the contact between rosuvastatin and rosuvastatin, and further suppressing the production of photodecomposition products of rosuvastatin due to the light-shielding effect of the colored film coating.
以下に本発明を具体的実施例、試験例等を記載することにより説明する。
なお、以下の実施例は本発明のエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠の一例を示すものであり、これに限定されるものではなく、種々の変形が可能であることは言うまでもない。
The present invention will be explained below by describing specific examples, test examples, etc.
Incidentally, the following example shows an example of the ezetimibe/rosuvastatin combination tablet of the present invention, and it goes without saying that the present invention is not limited thereto and that various modifications are possible.
本発明の処方例を表１に示した。 Prescription examples of the present invention are shown in Table 1.
＊１：ＨＰＣ ヒドロキシプロピルセルロース
＊２：Ｌ－ＨＰC 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
＊３：OPADRY WHITE（登録商標） 完全処方化プレミックスコーティングシステム／日本カラコン社製（ポリビニルアルコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、酸化チタンを含有）
*1: HPC hydroxypropyl cellulose *2: L-HPC low-substituted hydroxypropyl cellulose *3: OPADRY WHITE (registered trademark) fully formulated premix coating system/manufactured by Nippon Colorcon Co., Ltd. (polyvinyl alcohol, talc, sodium lauryl sulfate, Contains glycerin fatty acid ester and titanium oxide)
実施例１：着色コーティング（黄色三二酸化鉄）錠の調製
エゼチミブ、乳糖水和物及びクロスカルメロースナトリウムの半量を流動層造粒乾燥機（フロイント産業社製：型式：FLO-5）に入れ、ポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムを精製水に溶解した結合液を噴霧して造粒した後、乾燥した。造粒末をパワーミル（ダルトン社製：型式：P-03）にて粉砕した。得られた整粒末に残りのクロスカルメロースナトリウム及び結晶セルロースを加え、混合した。更にステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、エゼチミブ層混合末を得た。
Example 1: Preparation of colored coated (yellow iron sesquioxide) tablets Half of ezetimibe, lactose hydrate and croscarmellose sodium were placed in a fluidized bed granulation dryer (manufactured by Freund Sangyo, model: FLO-5). A binding solution in which polyvinylpyrrolidone and sodium lauryl sulfate were dissolved in purified water was sprayed to form granules, and then dried. The granulated powder was pulverized using a power mill (manufactured by Dalton, model: P-03). The remaining croscarmellose sodium and crystalline cellulose were added to the obtained sized powder and mixed. Furthermore, magnesium stearate was added and mixed to obtain an ezetimibe layer mixed powder.
別途、ロスバスタチンカルシウム、Ｄ－マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）、ラウリル硫酸ナトリウム及び結晶セルロースを動層造粒乾燥機（フロイント産業社製：型式：FLO-5）に入れ、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）を精製水に溶解した結合液を噴霧して造粒した後、乾燥した。造粒末をパワーミル（ダルトン社製：型式：P-03）にて粉砕した。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロスバスタチン層混合末を得た。 Separately, put rosuvastatin calcium, D-mannitol, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), sodium lauryl sulfate, and crystalline cellulose into a dynamic bed granulation dryer (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., model: FLO-5). A binding solution in which propylcellulose (HPC) was dissolved in purified water was sprayed to form granules, and then dried. The granulated powder was pulverized using a power mill (manufactured by Dalton, model: P-03). Magnesium stearate was added to the obtained sized powder and mixed to obtain a rosuvastatin layer mixed powder.
上記で得られたエゼチミブ層混合末及びロスバスタチン層混合末を用い、積層打錠機（菊水製作所社製：型式：AQUARIUS G-A）を用いて、エゼチミブ層：100mg、ロスバスタチン層：80mgとし、錠剤重量 180mg、直径 7.5mmにて打錠した。 Using the ezetimibe layer mixed powder and the rosuvastatin layer mixed powder obtained above, the ezetimibe layer: 100 mg, the rosuvastatin layer: 80 mg, and the tablet weight was 180 mg using a laminated tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd., model: AQUARIUS G-A). , and was compressed into tablets with a diameter of 7.5 mm.
得られた２層錠を、フィルムコーティング機（パウレック社製：型式：DRC-500）を用い、OPADRY WHITE（登録商標）完全処方化プレミックスコーティングシステム：日本カラコン社製（ポリビニルアルコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、酸化チタンを含有）及び黄色三二酸化鉄を精製水に分散させた液を噴霧し、乾燥して実施例１の着色フィルムコーティング錠を得た。 The obtained two-layer tablets were coated with OPADRY WHITE (registered trademark) fully formulated premix coating system manufactured by Nihon Colorcon Co., Ltd. (polyvinyl alcohol, talc, lauryl) using a film coating machine (manufactured by Powrex, model: DRC-500) A solution prepared by dispersing sodium sulfate, glycerin fatty acid ester, and titanium oxide) and yellow iron sesquioxide in purified water was sprayed and dried to obtain colored film-coated tablets of Example 1.
実施例２：着色コーティング（三二酸化鉄）錠の調製
実施例１と同様にして得られた二層錠を、フィルムコーティング機（パウレック社製：型式：DRC-500）を用い、OPADRY WHITE（登録商標）完全処方化プレミックスコーティングシステム：日本カラコン社製（ポリビニルアルコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、酸化チタンを含有）及び三二酸化鉄を精製水に分散させた液を噴霧し、乾燥して実施例２の着色フィルムコーティング錠を得た。
Example 2: Preparation of colored coated (iron sesquioxide) tablets A double-layered tablet obtained in the same manner as in Example 1 was coated with OPADRY WHITE (registered) using a film coating machine (manufactured by Powrex, model: DRC-500). Trademark) Completely formulated premix coating system: Spray a liquid made by Nippon Colorcon Co., Ltd. (contains polyvinyl alcohol, talc, sodium lauryl sulfate, glycerin fatty acid ester, and titanium oxide) and iron sesquioxide dispersed in purified water, and dry. Colored film-coated tablets of Example 2 were obtained.
比較例：白色コーティング錠の調製
実施例１と同様にして得られた二層錠を、フィルムコーティング機（パウレック社製：型式：DRC-500）を用い、OPADRY WHITE（登録商標）完全処方化プレミックスコーティングシステム：日本カラコン社製（ポリビニルアルコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、酸化チタンを含有）を精製水に分散させた液を噴霧し、乾燥し比較例の白色フィルムコーティング錠を得た。
Comparative example: Preparation of white coated tablets A double-layer tablet obtained in the same manner as in Example 1 was coated with OPADRY WHITE (registered trademark) fully formulated tablet using a film coating machine (manufactured by Powrex, model: DRC-500). Mix coating system: Spray a solution prepared by Nippon Colorcon Co., Ltd. (containing polyvinyl alcohol, talc, sodium lauryl sulfate, glycerin fatty acid ester, and titanium oxide) dispersed in purified water, and dry to obtain white film-coated tablets as a comparative example. Ta.
以上のようにして調製したフィルムコーティング錠の光安定性試験としてロスバスタチンの光分解物の生成の程度を検討した。 As a photostability test of the film-coated tablets prepared as described above, the degree of generation of photolytic products of rosuvastatin was examined.
試験例：光安定性試験
上記の実施例１及び２、並びに比較例で得られたフィルムコーティング錠のそれぞれをシャーレ（開放）に入れ、光安定性試験装置（型式：LTL-200A）内で、以下の条件の下で光照射を行った。
なお、比較参照例として素錠及び先発製剤も同様に試験した
条件：光量 D65、2500lx
温湿度 25℃/45%RH
期間：２０日（120万lx・hr）
Test example: Photostability test Each of the film-coated tablets obtained in Examples 1 and 2 and the comparative example above was placed in a Petri dish (open), and in a photostability tester (model: LTL-200A), Light irradiation was performed under the following conditions.
As a comparative reference example, uncoated tablets and original formulations were also tested in the same manner.Conditions: Light intensity D65, 2500lx
Temperature and humidity 25℃/45%RH
Period: 20 days (1.2 million lx・hr)
試験錠剤（検体）中のロスバスタチンに基づく分解物（類縁物質として光分解物Ａ及び光分解物Ｂ）の生成量を、ＨＰＬＣにより測定した。
その結果を下記表２に示した。
The amount of rosuvastatin-based decomposition products (photodegradation product A and photodegradation product B as related substances) produced in the test tablet (sample) was measured by HPLC.
The results are shown in Table 2 below.
注）N.D. 検出せず Note) N.D. Not detected
上記の表中に示した結果から判明するように、本発明の２層有色フィルムコーティング錠は、無色（白色）の２層フィルムコーティング錠（比較例）に比較して、光分解物の生成が抑制されており、市販の先発製剤に比較してもその安定性に優れていることが理解される。
また、フィルムコーティングを施さない素錠と対比してみると、コーティングを施すことで、光安定性が大幅に向上し、本発明の特異性がよく理解される。
As is clear from the results shown in the table above, the two-layer colored film-coated tablet of the present invention produces less photodecomposition products than the colorless (white) two-layer film-coated tablet (comparative example). It is understood that the stability of this product is superior to that of commercially available original preparations.
Furthermore, when compared with plain tablets without film coating, the coating significantly improves the photostability, which clearly shows the uniqueness of the present invention.
以上のように、本発明により、エゼチミブ及びロスバスタチンの両者を、エゼチミブ層及びロスバスタチン層の２層構造の錠剤として構成し、その上で有色のフィルムコーティングを施すことにより、ロスバスタチンの安定性が確保され、光分解物の生成が抑制されることから、品質的に優れたエゼチミブ・ロスバスタチン配合錠が提供され、その医療上の効果は多大なものである。 As described above, according to the present invention, the stability of rosuvastatin is ensured by configuring both ezetimibe and rosuvastatin as a tablet with a two-layer structure of an ezetimibe layer and a rosuvastatin layer, and applying a colored film coating thereon. Since the production of photolytic products is suppressed, ezetimibe/rosuvastatin combination tablets with excellent quality are provided, and their medical effects are significant.
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